CN1556811A - 控制炎性细胞因子的6,7-二氢-5H-吡唑[1,2-a]吡唑-1-酮 - Google Patents

控制炎性细胞因子的6,7-二氢-5H-吡唑[1,2-a]吡唑-1-酮 Download PDF

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Abstract

本发明涉及能防止炎性细胞因子的细胞外释放的化合物，所述化合物包括所有对映体和非对映体形式及其可药用的盐，并具有右式(I)：其中R包括醚或胺；R1是：a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的杂芳基；每个R2单元独立地选自：a)氢；b)－(CH2)jO(CH2)nR8；c)－(CH2)jNR9aR9b；d)－(CH2)jCO2R10；e)－(CH2)jOCO2R10；f)－(CH2)jCON(R10)2；g)－(CH2)jOCON(R10)2；h)两个R2单元可结合形成羰基单元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自独立地是氢、C1－C4烷基及其混合物；R9a和R9b可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5的指数，n是0至5的指数；Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氢或C1－C4烷基。

Description

控制炎性细胞因子的6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮
发明领域
本发明涉及6，7-二氢-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-酮，其能抑制炎性细胞因子的细胞外释放，所述细胞因子是造成一种或多种人类或高等哺乳动物疾病状态的因素。本发明还涉及包括所述6，7-二氢-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-酮的组合物和预防、缓和或控制酶的方法，所述酶被认为是造成本发明所述的疾病状态的活性组分。
发明背景
白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是已知的重要生物学物质，统称为“细胞因子”。这些分子被理解为介导与感染性试剂的免疫学识别相关的炎性反应。
这些促进炎性的细胞因子被认为是在许多疾病状态或综合症状中的重要媒介物，因此是造成人类疾病状态的进展和显示的原因，所述疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠疾病(IBS)、败血性休克、心肺功能紊乱、急性呼吸系统疾病、恶病质。
所以长期迫切需要化合物和包括化合物的药物组合物，其能阻碍、缓和、控制、减轻或防止能产生细胞因子的细胞释放细胞因子。
发明概述
本发明满足了上述需要，其中已令人吃惊地发现某些双环吡唑啉酮及其衍生物可有效抑制炎性细胞因子尤其是白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)从细胞中的释放，因此可预防、缓和或控制酶，所述酶被认为是造成本发明所述的疾病状态的活性组分。
本发明的第一方面涉及化合物，包括所有对映体形式和非对映体形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式：
其中R是：
a)-O[CH2]kR3；或
b)-NR4aR4b；
R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或亚烷基芳基、取代的或未取代的杂芳基或亚烷基杂芳基；指数k是0至5；
R4a和R4b各自独立地是：
a)氢；或
b)-[C(R5aR5b)]mR6；
每个R5a和R5b独立地是氢、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直链的、支链的或环状的烷基及其混合物；R6是氢、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R7是氢、水溶性阳离子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指数m是0至5；
R1是：
a)取代的或未取代的芳基；或
b)取代的或未取代的杂芳基；
每个R2单元独立地选自：
a)氢；
b)-(CH2)jO(CH2)nR8；
c)-(CH2)jNR9aR9b；
d)-(CH2)jCO2R10；
e)-(CH2)jOCO2R10；
f)-(CH2)jCON(R10)2；
g)-(CH2)jOCON(R10)2；
h)两个R2单元可接合(被放在一起以)形成羰基单元；
i)及其混合物；
R8、R9a、R9b和R10各自独立地是氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5的指数，n是0至5的指数；
Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氢或C1-C4烷基。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其能将本发明的化合物递送至人类或高等哺乳动物，所述组合物包括：
a)一种或多种有效量的依照本发明的化合物；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
本发明的还一方面涉及控制一种或多种炎性细胞因子介导的或炎性细胞因子调控的哺乳动物疾病或状况的方法，所述方法包括步骤：给人或高等哺乳动物施用有效量的组合物，所述组合物包括一种或多种依照本发明的化合物。
本发明的另一方面涉及本发明化合物的形式，其在正常生理条件下将释放如本文所述的化合物。
对于本领域技术人员来说，通过阅读下列详细描述和所附的权利要求书，本发明的这些和其它一些目的、特征和优点将变得显而易见。除非另外指明，本文中所述的所有百分数、比率和比例均按重量计。除非另外指明，本文所述的温度均以摄氏度(℃)计。所有文献在相关部分被引用，并引入本发明以供参考；任何文献的引用不应被解释为对其作为本发明的现有技术的认可。
发明详述
本发明涉及能介导、控制或抑制某些细胞因子，尤其是炎性细胞因子的细胞外释放的化合物，所述细胞因子在刺激中发挥作用，导致或显现多种疾病、疾病状态或综合病症。
为了本发明的目的，本文所用术语“烃基”是指包括碳原子和氢原子的任何有机单元或部分。被包括在术语烃基中的是本发明如下所述的杂环。各种未取代的非杂环烃基单元的实施例包括戊基、3-乙基辛基、1，3-二甲基苯基、环己基、顺-3-己基、7，7-二甲基双环[2.2.1]-庚烷-1-基和萘-2-基。
被包括在“烃基”定义中的是芳香的(芳基)和非芳香的碳环，其非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基(环己烷/环己基)、环己烯基、环庚基、双环-[0.1.1]-丁基、双环-[0.1.2]-戊基、双环-[0.1.3]-己基(苧烷基)、双环-[0.2.2]-己基、双环-[0.1.4]-戊基(蒈烷基)、双环-[2.2.1]-庚基(降冰片烷基)、双环-[0.2.4]-辛基(石竹烯基)、螺戊烷基、二环戊烷螺基、十氢萘基、苯基、苄基、萘基、茚基、2H-茚基、薁基、菲基、蒽基、芴基、苊烯基、1，2，3，4-四氢萘基等。
术语“杂环”包括芳香的(杂芳基)和非芳香的杂环，其非限制性实施例包括：吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、2H-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、异噁唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、s-三嗪基、4H-1，2-呃嗪基、2H-1，3-呃嗪基、1，4-呃嗪基、吗啉基、氮杂蒎基(azepinyl)、氧杂蒎烷基(oxepinyl)、4H-1，2-二氮杂蒎基(diazepinyl)、茚基2H-茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、苯并噁唑基、2H-1-苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、2H-1，4-苯并噁嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基等，每个基团可以是取代的或未取代的。
被术语“亚烷基芳基”定义的单元的实施例是具有下式的苄基单元：
而被术语“亚烷基杂芳基”定义的单元的实施例是具有下式的2-吡啶甲基单元：
术语“取代的”用于整个说明书。术语“取代的”在本文中是指包括部分或单元，其能置换烃基部分的一个氢原子、两个氢原子或三个氢原子。“取代的”也可包括置换两个相邻碳原子上的氢原子以形成新的部分或单元。例如，需要单个氢原子置换的取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子的置换包括羰基、肟基等。相邻碳原子的两个氢原子置换包括环氧基等。三个氢原子置换包括氰基等。环氧化物单元是需要相邻碳上氢原子置换的取代单元的实施例。术语“取代的”被用于本说明书全文，表示烃基部分尤其是芳族环、烷基链可具有一个或多个被取代基置换的氢原子。当部分被描述为“取代的”时，任何数目的氢原子可被置换。例如，4-羟基苯基是“取代的芳族碳环”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是“取代的C8烷基单元”，3-胍基丙基是“取代的C3烷基单元”，2-羧基吡啶基是“取代的杂芳基单元”。如下是当烃基单元被描述为“取代的”时可置换氢原子的单元的非限制性实施例。
i)      -[C(R12)2]p(CH＝CH)qR12；其中p是0至12；q是0至12；
ii)     -C(Z)R12；
iii)    -C(Z)2R12；
iv)     -C(Z)CH＝CH2；
v)      -C(Z)N(R12)2；
vi)     -C(Z)NR12N(R12)2；
vii)    -CN；
viii)   -CNO；
ix)     -CF3、-CCl3、-CBr3；
Z)      -N(R12)2；
xi)     -NR12CN；
xii)    -NR12C(Z)R12；
xiii)   -NR12C(Z)N(R12)2；
xiv)    -NHN(R12)2；
xv)     -NHOR12；
xvi)    -NCS；
xvii)   -NO2；
xviii)  -OR12；
xix)    -OCN；
xx)     -OCF3、-OCCl3、-OCBr3；
xxi)    -F、-Cl、-Br、-I及其混合物；
xxii)   -SCN；
xxiii)  -SO3M；
xxiv)   -OSO3M；
xxv)    -SO2N(R12)2；
xxvi)   -SO2R12；
xxvii)  -P(O)H2；
xxviii) -PO2；
xxix)   -P(O)(OH)2；
xxx)    及其混合物；
其中R12是氢、取代的或未取代的C1-C20直链的、支链的或环状的烷基、C6-C20芳基、C7-C20亚烷基芳基及其混合物；M是氢或成盐阳离子；Z是＝O、＝S、＝NR11及其混合物。适合的成盐阳离子包括钠、锂、钾、钙、镁、铵等。
本发明的第一方面涉及具有下式的化合物：
其是2-R1-取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-酮。
本发明的第二方面涉及具有下式的化合物：
其是2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-硫酮。
本发明的第三方面涉及具有下式的化合物：
其是2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-基亚烯胺(ideneamine)及其衍生物。
R是在总(一般/总)骨架的嘧啶-4-基部分的2位上的取代基，所述R单元是：
a)具有式O[CH2]kR3的醚；或
b)具有式NR4aR4b的伯胺或仲胺单元；
其中R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的环状烃基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或亚烷基芳基、取代的或未取代的杂芳基或亚烷基杂芳基；指数k是0至5。
如下是依照本发明的R单元的各方面，其中R是具有式O[CH2]kR3的醚。然而，配制人员不被限定于本发明示例的迭代(iteration)和实施例。
A)R单元包括具有式OR3的醚-(指数k等于0)，R3是取代的或未取代的芳基。
i)R的这方面的一个迭代包括具有式-OR3的醚，R3是取代的或未取代的芳基。这个迭代包括R的如下非限制性实施例：苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2，4-二氟苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、2，4-三氟甲基苯氧基等。
ii)R的这方面的另一迭代包括具有式-OR3的醚，R3是取代的或未取代的芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2，4-二甲基苯氧基、2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、4-乙基苯氧基等。
iii)R的这方面的还一个迭代包括具有式-OR3的醚，R3是取代的或未取代的芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：(2-甲氧基)苯氧基、(3-甲氧基)苯氧基、(4-甲氧基)苯氧基、3-[(N-乙酰)氨基]苯氧基、3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基等。
B)R单元包括具有下式的醚-OR3(指数k等于0)，R3是取代的或未取代的杂芳基。
i)R的这方面的第一迭代包括具有式-OR3的醚，R3是未取代的杂芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等。
ii)R的这方面的第二迭代包括具有式-OR3的醚，R3是取代的杂芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：2-氨基嘧啶-4-基等。
C)R单元包括具有式-OCH2R3的醚(指数k等于1)，R3是取代的或未取代的芳基。
i)R的这方面的第一迭代包括具有式-OCH2R3的醚，R3是取代的或未取代的杂芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2-氨基嘧啶-4-基、4-氨基嘧啶-6-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等。
ii)R的这方面的第二迭代包括其中R是具有式-OCH2R3的醚，R3是取代的或未取代的亚烷基杂芳基-芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：吡啶-3-基乙基、(2-甲基-2-吡啶-3-基)乙基等。
D)R单元包括具有式-OR3的醚(指数k等于1)，R3是取代的或未取代的C1-C4烷基。
i)R的这方面的第一迭代是具有式-OR3的醚，R3是未取代的C1-C4直链的、支链的或环状的烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：甲基、乙基、异丙基、(S)-1-甲基丙基等。
ii)R的这方面的第二迭代是具有式-OR3的醚，R3是取代的C1-C4直链的、支链的或环状的烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：2-甲氧基乙基、(S)-1-甲基-3-甲氧基丙基等。
如下是依照本发明的R单元的各种方面，其中R是具有式-NR4aR4b的胺，R4a和R4b各自独立地是：
a)氢；或
b)-[C(R5aR5b)]mR6；
每个R5a和R5b独立地是氢或C1-C4直链的、直链的-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；环状的烷基及其混合物；R6是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2，R7是氢、水溶性阳离子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指数m是0至5。然而，配制人员不被限制于本发明示例的迭代和实施例。
A)R单元包括手性的氨基，其中R4a是氢，R5a是氢，R5b是甲基，所述单元具有下式：
和所显示的立体化学构型。
i)R的这方面的第一迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的苯基。这一迭代包括如下非限制性实施例：(S)-1-甲基-1-苯基甲氨基、(S)-1-甲基-1-(4-氟代苯基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲基苯基)甲基-氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲氧苯基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(2-氨基苯基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(4-氨基苯基)甲氨基等。
ii)R的这方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的杂芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：(S)-1-甲基-1-(吡啶-2-基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-3-基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-4-基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(呋喃-2-基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲氨基等。
iii)R的这方面的第三迭代是包括R6的胺，所述R6是C1-C4取代的或未取代的烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：(S)-1-甲基丙基氨基、(S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙氨基。
B)R单元包括手性的氨基团，其中R4a是氢，R5a和R5b分别是C1-C4烷基，所述单元具有下式：
Figure A0281838000231
和当R5a、R5b和R6不同时，其具有所显示的立体化学。
i)R的这方面的第一迭代是胺，所述胺没有手性中心，其非限制性实施例包括1，1-二甲基乙胺、1，1-二甲基苄胺等。
ii)R的这方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的C1-C4烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：(S)-1-甲基-2-羟基-2-甲基丙胺、(S)-1-甲基-2-羟基-2-甲基丁胺等。
C)R单元包括亚烷基芳基胺，其中R4a是氢，R4b的R5a和R5b是氢，R6是取代的或未取代的芳基，所述单元具有下式：
Figure A0281838000241
其中R11是氢或本发明如上所定义的“取代单元”。
i)这方面的第一迭代包括R单元的如下非限制性实施例：苄基氨基、(2-氨基苯基)甲氨基、(4-氟代苯基)甲氨基、(4-甲氧苯基)甲氨基、(4-丙烷磺酰苯基)甲氨基等。
ii)这方面的第二迭代包括R单元的如下非限制性实施例：(2-甲基苯基)甲氨基、(3-甲基苯基)-甲氨基、(4-甲基苯基)甲氨基等。
D)R单元包括胺，其中R4a是氢，R4b包括R5a和R5b，其中R5a等于氢，R5b等于-CO2R7或-CON(R7)2；所述单元具有下式：
Figure A0281838000242
i)R的这方面的第一迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的苯基。这一迭代包括如下非限制性实施例：
其中R11是氢或本发明如上定义的“取代基”。
ii)R的这方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：
或 或
R1单元选自：
a)取代的或未取代的芳基；或
b)取代的或未取代的杂芳基。
R1单元的第一方面包括卤素取代的苯基单元，其非限制性实施例包括4-氟代苯基、2，4-二氟代苯基、4-氯苯基等。
每个R2单元独立地选自：
a)氢；
b)-(CH2)jO(CH2)nR8；
c)-(CH2)jNR9aR9b；
d)-(CH2)jCO2R10；
e)-(CH2)jOCO2R10；
f)-(CH2)jCON(R10)2；
g)-(CH2)jOCON(R10)2；
h)两个R2单元可结合形成羰基单元；
i)及其混合物；
R8、R9a、R9b和R10各自独立地是氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5的指数，n是0至5的指数。
本发明的第一方面涉及R2，其包括具有下式的骨架：
Figure A0281838000251
其中，每个R2单元是氢。
本发明的第二方面涉及具有下式的骨架：
其中R8是氢或C1-C4烷基。
本发明的第三方面涉及具有下式的骨架：
其中R9a和R9b各自独立地是氢、甲基，或R9a和R9b可结合形成哌啶或吗啉环。
本发明的第四方面涉及具有下式的骨架：
Figure A0281838000262
其中一个R2是-CO2R10，另一个R2单元是氢；一个R10是氢或甲基。
Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氢或C1-C4烷基。本发明的第一方面涉及Z单元，其包括氧原子，其提供了2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-酮，第二方面涉及Z单元，其包括硫原子，其提供了2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-硫酮，本发明的第三方面涉及Z单元，其包括NR11单元，从而提供2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-基亚烯基胺及其衍生物。
依照本发明的第一类炎性细胞因子释放抑制化合物具有下式的总骨架：
Figure A0281838000263
其中R单元是具有式-OR3的醚，其中R1和R3描述于本发明的下表I。
                            表1
    编号   R1     R
    1   4-氟代苯基     苯氧基
    2   4-氟代苯基     2-氟代苯氧基
    3   4-氟代苯基     3-氟代苯氧基
    4   4-氟代苯基     4-氟代苯氧基
    5   4-氟代苯基     2，6-二氟代苯氧基
    6   4-氟代苯基     2-氰基苯氧基
    7   4-氟代苯基     3-氰基苯氧基
    8   4-氟代苯基     2-三氟甲基苯氧基
    9   4-氟代苯基     4-三氟甲基苯氧基
    10   4-氟代苯基     N-甲基哌啶(甲基哌啶)-4-基
    11   4-氟代苯基     4-甲基苯氧基
    12   4-氟代苯基     2，4-二甲基苯氧基
    13   4-氟代苯基     3-N-乙酰氨基苯氧基
    14   4-氟代苯基     吡喃-4-基氧基
    15   4-氟代苯基     4-甲氧基苯氧基
    16   4-氟代苯基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
    17   2，4-二氟代苯基     苯氧基
    18   2，4-二氟代苯基     2-氟代苯氧基
    19   2，4-二氟代苯基     3-氟代苯氧基
    20   2，4-二氟代苯基     4-氟代苯氧基
    21   2，4-二氟代苯基     2，6-二氟代苯氧基
    22   2，4-二氟代苯基     2-氰基苯氧基
    23   2，4-二氟代苯基     3-氰基苯氧基
    24   2，4-二氟代苯基     2-三氟甲基苯氧基
    25   2，4-二氟代苯基     4-三氟甲基苯氧基
    26   2，4-二氟代苯基     N-甲基哌啶-4-基
    27   2，4-二氟代苯基     4-甲基苯氧基
    28   2，4-二氟代苯基     2，4-二甲基苯氧基
    29   2，4-二氟代苯基     3-N-乙酰氨基苯氧基
    30   2，4-二氟代苯基     吡喃-4-基氧基
    31   2，4-二氟代苯基     4-甲氧基苯氧基
    32   2，4-二氟代苯基     3-苯基[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
    33   3-三氟甲基苯基     苯氧基
    34   3-三氟甲基苯基     2-氟代苯氧基
    35   3-三氟甲基苯基     3-氟代苯氧基
    36   3-三氟甲基苯基     4-氟代苯氧基
    37   3-三氟甲基苯基     2，6-二氟代苯氧基
    38   3-三氟甲基苯基     2-氰基苯氧基
    39   3-三氟甲基苯基     3-氰基苯氧基
    40   3-三氟甲基苯基     2-三氟甲基苯氧基
    41   3-三氟甲基苯基     4-三氟甲基苯氧基
    42   3-三氟甲基苯基     N-甲基哌啶-4-基
    43   3-三氟甲基苯基     4-甲基苯氧基
    44   3-三氟甲基苯基     2，4-二甲基苯氧基
    45   3-三氟甲基苯基     3-N-乙酰氨基苯氧基
    46   3-三氟甲基苯基     吡喃-4-基氧基
    47   3-三氟甲基苯基     4-甲氧基苯氧基
    48   3-三氟甲基苯基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
类似物1至48和包括这类的其它与它们类似的物质可通过本发明下述的步骤被合适地制备。在如下的实施例中，R1是4-氟代苯基，然而，配制人员可合适地替换任何与这一步骤相容的原料尤其是苯基乙酸甲酯、4-氯苯基乙酸甲酯和3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯。
                      I类中间体的总图示
试剂和条件：(a)LDA，THF；-78℃，1小时。
Figure A0281838000292
试剂和条件：(b)CrO3，CH2Cl2；室温，16小时。
实施例1
2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧-丙酸甲酯(3)
如下是用于制备2-甲硫基-嘧啶-4-碳醛1，改编自H.Bredereck等人，Chem.Ber.，97，第3407至3417页(1964)的步骤，该文献引入本文以供参考。
在惰性气氛下向12L三颈烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙酰(801g)和丙酮醛二甲基乙缩醛(缩醛/乙缩醛)(779g)。将混合物加热回流18小时，在此过程中温度从约109℃下降至约80℃。冷却溶液，加入甲醇(4L)以溶解粗残余物。然后将溶液冷却至20℃并加入硫脲(892g，11.7mol)。在将混合物搅拌约15分钟后，在保持溶液的温度在18℃至28℃范围内的同时，在1小时内以4等份加入甲醇钠(741g，13.7mol)。混合物在室温下搅拌5小时，冷却至20℃，然后在保持反应温度在17℃至29℃范围内的同时，在1.25小时内加入甲基碘(2kg)。在室温下持续搅拌18小时。在35℃@40托下加热除去甲醇和未反应的甲基碘，得到约4.46kg深色残余物，将其在14L水和5L乙酸乙酯之间进行分配。水部分用乙酸乙酯二次萃取，合并有机层，在真空下浓缩，得到685g油，其通过二氧化硅纯化得到522g 4-二甲氧基甲基-2-甲硫基-嘧啶。
然后，将得到的上述二甲基乙缩醛在1M HCl中在60℃下加热3小时，水解为游离醛。中和处理后，用乙酸乙酯萃取产品得到347g粗产物，将其用二氧化硅纯化得到401g 2-甲硫基-嘧啶-4-碳醛，1。
2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-羟基丙酸甲酯(2)的制备：向冷的(-78℃)二异丙酰胺锂(21.4mL的2M THF溶液，42.8mmol)的THF(70mL)溶液中滴加4-氟代苯基乙酸甲酯(6.0g，35.7mmol)的THF(30mL)溶液。将溶液在-78℃下搅拌1小时，然后将2-甲硫基-嘧啶-4-碳醛，1，(6.0g，39.3mmol)的THF(30mL)溶液滴加至反应混合物。在-78℃下持续搅拌45分钟，然后将反应溶液倾倒至饱和NH4Cl水溶液中而骤冷反应。用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空下浓缩。粗残余物用二氧化硅(33％EtOAc/己烷)纯化，得到8.7g(76％)的目标产物，其是(1∶1)非对映体混合物。
2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧-丙酸甲酯(3)的制备：向CrO3的CH2Cl2(300mL)的悬浮液中加入吡啶。在室温下，将混合物剧烈搅拌1小时。将上述制备的粗2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-羟基丙酸甲酯2的CH2Cl2(50mL)的溶液滴加到铬悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用醚(1L)稀释，并通过硅藻土填料过滤。在真空下浓缩滤液，所得残余物用二氧化硅(25％EtOAc/己烷)纯化，得到3.7g(43％收率)黄色固体目标产物。
如下的实施例涉及使用吡唑烷形成6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮环系，然而，配制人员可使用取代的环状肼试剂以得到其它具有R2环单元的骨架，所述R2单元不是氢，包括3-甲基吡唑烷。
                    II类中间体的总方案
试剂和条件：(c)吡啶；90℃，16小时。
Figure A0281838000302
试剂和条件：(d)Oxone，MeOH/THF/H2O，室温，1小时。
实施例2
2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1- 酮(5)
2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1- 酮(4)的制备：向吡唑烷(7.8g，54.16mmol)的吡啶(100mL)溶液中加入2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧-丙酸甲酯，3，(11.5g，36.1mmol)。将反应混合物在90℃加热16小时。真空下除去溶剂，所得残余物用二氧化硅(100％EtOAc，随后是10％MeOH/EtOAc)纯化，得到3.9g(37％收率)的黄色固体目标产物。
2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1- 酮(5)的制备：向2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮，4，(1.3g，3.8mmol)的THF∶甲醇(56mL 1∶1的混合物)溶液中滴加Oxone(过一硫酸钾)(9.34g，15.2mmol)的水(42mL)溶液。将反应物在室温下搅拌1小时，用NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，干燥，在真空下浓缩而得到粗目标产物，其无需进一步纯化就可使用。
如下是一个步骤，其中II类中间体化合物可用于制备I类炎性细胞因子释放抑制剂。
实施例3
2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑- [1，2-a]吡唑-1-酮(6)
试剂和条件：(e)苯酚，NaH，THF，1.5小时，室温。
2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑- 1-酮(6)的制备：向苯酚(0.66g，7.08mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(0.24g，5.91mmol)，随后加入上述本发明制备的粗2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮5(0.25g，0.67mmol)的THF(2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，用NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥，在真空下浓缩得到粗产物，用二氧化硅(100％EtOAc，随后是10％ MeOH/EtOAc)纯化，得到0.35g(38％收率)黄色固体目标产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)，7.40(ddd，J＝5.4，5.4Hz，2H)，7.35-7.22(m，3H)，7.10(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝6.8Hz，1H)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H)，3.86(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)；C22H18FN4O2(M+H)+的HRMS计算值为389.1414；检测值为389.1407。这一化合物对应表I的类似物1。
来自I类化合物的第一方面的如下化合物可通过本发明的上述步骤制备。
N-(3-{4-[2-(4-氟代苯基)-3-氧-6，7-二氢-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氧基}-苯基)-乙酰胺；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.11(s，1H)，8.66(d，J＝5.1Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.41-7.34(m，4H)，7.17(t，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝5.1Hz，6.92-6.80(m，1H)，3.84(t，J＝6.9Hz，2H)，3.81(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46(m，2H)，2.06(s，3H)；C24H20FN5O3(M+H)+的HRMS计算值为446.1628；检测值为446.1606。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2，4-二甲基苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.14-7.00(m，5H)，6.88(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，4.02(t，J＝7.2Hz，2H)，3.86(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)；C24H21FN4O2(M+H)+的HRMS计算值为417.1727；检测值为417.1727。
2-(2，4-二氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.60-7.46(m，3H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，7.01(t，J＝8.1Hz，1H0，6.91-6.83(m，2H)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H)，3.92(t，J＝6.9Hz，2H)，2.59(t，J＝6.9Hz，2H)：MS(M+H)+407.2。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.21-7.10(m，5H)，6.91(d，J＝5.1Hz，1H)，4.42-4.35(m，2H)，4.10-4.04(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)；MS(M+H)+406.9。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2，6-二氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.15-7.07(m，5H)，6.98(d，J＝5.1Hz，1H)，4.31(t，J＝8.2Hz，2H)，4.09(t，J＝8.2Hz，2H)，2.70(dt，J＝8.2，8.2Hz，2H)；MS(M+H)+425.2。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41-7.23(m，6H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，6.94(d，J＝5.1Hz，1H)，4.27(t，J＝8.2Hz，2H)，4.00(t，J＝8.2Hz，2H)，2.66(dt，J＝8.2，8.2Hz，2H)；MS(M+H)+407.2。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49-7.38(m，3H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04-6.98(m，3H)，6.94(d，J＝5.1Hz，1H)，4.13(t，J＝6.9Hz，2H)，3.97(t，J＝6.9Hz，2H)，2.66(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)；MS(M+H)+406.9。
依照本发明的I类炎性细胞因子释放抑制化合物的第二方面具有下式的总骨架：
Figure A0281838000331
其中R单元是具有式-NR4a[CHR5b]R6的胺，其中R1、R4a、R5b和R6被描述于本发明如下的表II中。R5b的立体化学构型是当R5b或R6不是氢时所显示的构型。
                                        表II
    编号     R1     R4a     R5b     R6
    49     4-氟代苯基     H     H     苯基
    50     4-氟代苯基     H     H     4-氟代苯基
    51     4-氟代苯基     H     H     2-氨基苯基
    52     4-氟代苯基     H     H     2-甲基苯基
    53     4-氟代苯基     H     H     4-甲基苯基
    54     4-氟代苯基     H     H     4-甲氧苯基
    55     4-氟代苯基     H     H     4-(丙硫基)苯基
    56     4-氟代苯基     H     H     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
    57     4-氟代苯基     H     H     吡啶-2-基
    58     4-氟代苯基     H     H     吡啶-3-基
    59     4-氟代苯基     H     甲基     苯基
    60     4-氟代苯基     H     甲基     4-氟代苯基
    61     4-氟代苯基     H     甲基     2-氨基苯基
    62     4-氟代苯基     H     甲基     2-甲基苯基
    63     4-氟代苯基     H     甲基     4-甲基苯基
    64     4-氟代苯基     H     甲基     4-甲氧苯基
    65     4-氟代苯基     H     甲基     4-(丙硫基)苯基
    66     4-氟代苯基     H     甲基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
    67     4-氟代苯基     H     甲基     吡啶-2-基
    68     4-氟代苯基     H     甲基     吡啶-3-基
    69     4-氟代苯基     H     H     H
    70     4-氟代苯基     H     H     甲基
    71     4-氟代苯基     H     H     乙基
    72     4-氟代苯基     H     H     乙烯基
    73     4-氟代苯基     H     H     环丙基
    74     4-氟代苯基     H     H     环己基
    75     4-氟代苯基     H     H     甲氧基甲基
    76     4-氟代苯基     H     H     甲氧基乙基
    77     4-氟代苯基     H     H     1-羟基-1-甲基乙基
    78     4-氟代苯基     H     H     -CO2H
    79     4-氟代苯基     H     甲基     H
    80     4-氟代苯基     H     甲基     甲基
    81     4-氟代苯基     H     甲基     乙基
    82     4-氟代苯基     H     甲基     乙烯基
    83     4-氟代苯基     H     甲基     环丙基
    84     4-氟代苯基     H     甲基     环己基
    85     4-氟代苯基     H     甲基     甲氧基甲基
    86     4-氟代苯基     H     甲基     甲氧基乙基
    87     4-氟代苯基     H     甲基     1-羟基-1-甲基乙基
    88     4-氟代苯基     H     甲基     -CO2H
    89     3-三氟甲基苯基     H     甲基     苯基
    90     3-三氟甲基苯基     H     甲基     4-氟代苯基
    91     3-三氟甲基苯基     H     甲基     2-氨基苯基
    92     3-三氟甲基苯基     H     甲基     2-甲基苯基
    93     3-三氟甲基苯基     H     甲基     4-甲基苯基
    94     3-三氟甲基苯基     H     甲基     4-甲氧苯基
    95     3-三氟甲基苯基     H     甲基     4-(丙硫基)苯基
    96     3-三氟甲基苯基     H     甲基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
    97     3-三氟甲基苯基     H     甲基     吡啶-2-基
    98     3-三氟甲基苯基     H     甲基     吡啶-3-基
    99     3-三氟甲基苯基     H     甲基     H
    100     3-三氟甲基苯基     H     甲基     甲基
    101     3-三氟甲基苯基     H     甲基     乙基
    102     3-三氟甲基苯基     H     甲基     乙烯基
    103     3-三氟甲基苯基     H     甲基     环丙基
    104     3-三氟甲基苯基     H     甲基     环己基
    105     3-三氟甲基苯基     H     甲基     甲氧基甲基
    106     3-三氟甲基苯基     H     甲基     甲氧基乙基
  107   3-三氟甲基苯基     H     甲基     1-羟基-1-甲基乙基
  108   3-三氟甲基苯基     H     甲基     -CO2H
利用如化合物5的中间体作为方便的起始点，类似物49至108和包括在这类描述范围内的其它物质可用本文下述的步骤制备。在如下的实施例中，R1是4-氟代苯基，然而，配制人员可合适地替换与这一步骤相容的原料尤其是苯乙酸甲酯、4-氯苯基-乙酸甲酯和3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯。
Figure A0281838000361
试剂和条件：(a)(S)-(a)-甲基苄胺，甲苯，140℃，12小时。
实施例4
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(S)-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑 [1，2-a]吡唑-1-酮(7)
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(S)-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑 [1，2-a]吡唑-1-酮(7)的制备：将上边制备的本发明的粗2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮，5(0.86g，2.3mmol)和(S)-(-)-α-甲基-苯胺(10.5mL，81.6mmol)的溶液溶于甲苯(18mL)。将所得混合物在140℃加热12小时，冷却至室温，在真空下除去溶剂。所得残余物用二氧化硅(1∶1 EtOAc/己烷)纯化得到目标产物，其为表II中的类似物59。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42-7.34(m，7H)，7.04(ddd，J＝9.0，6.9，2.1Hz，2H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H)，5.68(bd s，1H)，5.10(m，1H)，3.97(dt，J＝7.5，7.5，7.5Hz，2H)，2.45(bd s，2H)，1.67(m，2H)，1.60(d，J＝7.5Hz，3H)；C24H22FN5O(M+H)+的HRMS计算值为416.1887；检测值为416.1897。
I类物质的第二方面的下列化合物可通过本文上述步骤制备。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(N’-甲基-N’-苯肼基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.29-7.25(m，2H)，7.06(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(t，7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝5.1Hz，1H)，4.00(t，J＝6.9Hz，4H)，3.39(s，3H)，2.48-2.33(m，2H)；MS(M+H)+417.2。
(R)-{4-[2-(4-氟代苯基)-3-氧-6，7-二氢-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基乙酸甲酯；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝8.4Hz，7.54-7.24(m，7H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，6.47(d，J＝4.8Hz，1H)，5.65-5.58(m，2H)，4.05-4.00(m，2H)，3.79(s，3H)，3.78-3.68(m，2H)，1.67(m，2H)；MS(M+H)+460.0。
2-(4-氟代苯基)-3-(2-苄基氨基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝4.5Hz，1H)，7.45-7.29(m，9H)，7.06(dd，J＝9.0，8.4Hz，2H)，6.47(d，J＝5.4Hz，1H)，4.70(d，J＝6.0Hz，2H)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H)，3.80-3.65(m，2H)，2.65-2.52(m，2H)；MS(M+H)+402.1。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝4.8Hz，7.46-7.40(m，2H)，7.05(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，6.38(dd，J＝4.8，3.0Hz，1H)，5.11(bd s，1H)，4.13-3.96(m，5H)，2.73(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)，1.66-1.55(m，2H)，1.24(d，J＝6.3Hz，3H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)；C20H22FN5O(M+H)+的HRMS计算值为368.1886；检测值为386.1880。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(烯丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.0，5.4Hz，2H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，6.43(d，J＝5.1Hz，1H)，6.00(dddd，J＝7.2，7.2，7.2，5.1Hz，1H)，5.45(bd s，1H)，5.28(dd，J＝17.1，1.5Hz，1H)，5.20(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，4.13-4.04(m，6H)，2.71(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)；C19H18FN5O(M+H)+的HRMS计算值为352.1573；检测值为352.1582。
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[1-(S)-(4-甲基苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝5.4Hz，1H)，7.40(dd，.J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.28-7.27(m，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，7.04(t，J＝9.0Hz，2H)，6.41(d，J＝5.4Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.02-3.96(m，4H)，2.52-2.45(m，2H)，2.36(s，3H)，1.60(d，J＝6.9Hz，3H)；C25H24FN5O(M+H)+的HRMS计算值为430.2043；检测值为430.2057。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-环己基-乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝4.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.0，5.7Hz，2H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，6.37(d，J＝5.1Hz，1H)，5.12(bd s，1H)，4.14-4.02(m，4H)，3.99-3.92(m，1H)，2.73(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)，1.88-1.63(m，4H)，1.54-1.40(m，1H)，1.28-1.03(m，6H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)；C24H28FN5O(M+H)+的HRMS计算值为421.2279；检测值为421.2264。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(R)-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43-7.23(m，7H)，7.05(t，J＝8.4Hz，2H)，6.43(d，J＝5.4Hz，1H)，5.13(m，1H)，4.16-3.94(m，2H)，2.58-2.38(m，2H)，1.63(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(M+H)+416.0。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝6.9，3.3Hz，2H)，7.08(t，J＝6.6Hz，2H)，6.45(d，J＝5.7Hz，1H)，4.12-4.02(m，4H)，2.77(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)，1.52(s，9H)；MS(M+H)+368.1。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-羟基-1，2-二甲基丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(m，1H)，7.40(dd，J＝9.0，5.7Hz，2H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，6.55(d，J＝5.4Hz，1H)，4.24-4.10(m，5H)，2.83(dt，J＝8.4，8.4Hz，2H)，1.51-1.36(m，9H)；MS(M+H)+398.1。
2-(4-氟代苯基)-3-[(2-环丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(m，1H)，7.42(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.12(t，J＝8.7Hz，2H)，6.52(d，J＝5.4Hz，1H)，4.27(m，2H)，4.15(t，J＝8.4Hz，2H)，2.88-2.81(m，1H)，2.77(dt，J＝8.4，8.4Hz，2H)，0.93-0.87(m，2H)，0.71-0.66(m，2H)；MS(M+H)+352.0。
2-(4-氟代苯基)-3-[(2-环丙基甲基)氨基嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，6.41(d，J＝5.1Hz，1H)，5.55(bd s，1H)，4.15-4.05(m，4H)，3.31(t，J＝5.4Hz，2H)，2.78(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)，1.18(m，1H)，0.60(m，2H)，0.30(m，2H)；MS(M+H)+366.0。
2-(4-氟代苯基)-3-[(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.06(t，J＝8.7Hz，2H)，6.42(d，J＝5.4Hz，1H)，4.20-4.03(m，4H)，3.68-3.41(m，4H)，3.42(s，3H)，2.74(dt，J＝6.9，6.9 Hz，2H)；MS(M+H)+370.0。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-甲氧基-1-(S)-甲基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.1，5.4Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，6.39(d，J＝4.8Hz，1H)，5.49(d，J＝7.8Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.13(t，J＝6.9Hz，2H)，4.06(t，J＝6.9Hz，2H)，3.46(d，J＝4.8Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.72(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)，1.30(s，3H)；MS(M+H)+384.0。
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[1-(S)-(4-氟代苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝5.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.8，5.1Hz，2H)，7.07(t，J＝7.8Hz，2H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，5.12(m，1H)，4.18-3.98(m，2H)，2.61-2.45(m，2H)，1.64(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(M+H)+433.9。
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.69-8.51(m，2H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.42(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.33-7.26(m，1H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，5.77(bd s，1H)，4.69(d，J＝6.3Hz，2H)，4.02(t，J＝6.9Hz，2H)，3.80(m，2H)，2.62(dt，J＝8.7，8.7Hz，2H)；MS(M+H)+403.1。
依照本发明的第二类炎性细胞因子释放抑制化合物具有下式的总骨架：
其中R单元是具有式-OR3的醚，R9a和R9b可结合形成本发明如下表III所述的环。
                                       表III
    编号   R1     R3     R9a/R9b环
    109   4-氟代苯基     苯氧基     吗啉基
    110   4-氟代苯基     2-氟代苯氧基     吗啉基
    111   4-氟代苯基     3-氟代苯氧基     吗啉基
    112   4-氟代苯基     4-氟代苯氧基     吗啉基
    113   4-氟代苯基     2，6-二氟代苯氧基     吗啉基
    114   4-氟代苯基     2-氰基苯氧基     吗啉基
    115   4-氟代苯基     3-氰基苯氧基     吗啉基
    116   4-氟代苯基     2-三氟甲基苯氧基     吗啉基
    117   4-氟代苯基     4-三氟甲基苯氧基     吗啉基
    118   4-氟代苯基     2-甲基苯氧基     吗啉基
    119   4-氟代苯基     4-甲基苯氧基     吗啉基
    120   4-氟代苯基     2，4-二甲基苯氧基     吗啉基
    121   4-氟代苯基     3-N-乙酰氨基苯氧基     吗啉基
    122   4-氟代苯基     2-甲氧基苯氧基     吗啉基
    123   4-氟代苯基     4-甲氧基苯氧基     吗啉基
    124   4-氟代苯基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基     吗啉基
    125   4-氟代苯基     苯氧基     哌啶-1-基
    126   4-氟代苯基     2-氟代苯氧基     哌啶-1-基
    127   4-氟代苯基     3-氟代苯氧基     哌啶-1-基
    128   4-氟代苯基     4-氟代苯氧基   哌啶-1-基
    129   4-氟代苯基     2，6-二氟代苯氧基   哌啶-1-基
    130   4-氟代苯基     2-氰基苯氧基   哌啶-1-基
    131   4-氟代苯基     3-氰基苯氧基   哌啶-1-基
    132   4-氟代苯基     2-三氟甲基苯氧基   哌啶-1-基
    133   4-氟代苯基     4-三氟甲基苯氧基   哌啶-1-基
    134   4-氟代苯基     2-甲基苯氧基   哌啶-1-基
    135   4-氟代苯基     4-甲基苯氧基   哌啶-1-基
    136   4-氟代苯基     2，4-二甲基苯氧基   哌啶-1-基
    137   4-氟代苯基     3-N-乙酰氨基苯氧基   哌啶-1-基
    138   4-氟代苯基     2-甲氧基苯氧基   哌啶-1-基
    139   4-氟代苯基     4-甲氧基苯氧基   哌啶-1-基
    140   4-氟代苯基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基   哌啶-1-基
    141   4-氟代苯基     苯氧基   哌嗪-1-基
    142   4-氟代苯基     2-氟代苯氧基   哌嗪-1-基
    143   4-氟代苯基     3-氟代苯氧基   哌嗪-1-基
    144   4-氟代苯基     4-氟代苯氧基   哌嗪-1-基
    145   4-氟代苯基     2，6-二氟代苯氧基   哌嗪-1-基
    146   4-氟代苯基     2-氰基苯氧基   哌嗪-1-基
    147   4-氟代苯基     3-氰基苯氧基   哌嗪-1-基
    148   4-氟代苯基     2-三氟甲基苯氧基   哌嗪-1-基
    149   4-氟代苯基     4-三氟甲基苯氧基   哌嗪-1-基
    150   4-氟代苯基     2-甲基苯氧基   哌嗪-1-基
    151   4-氟代苯基     4-甲基苯氧基   哌嗪-1-基
    152   4-氟代苯基     2，4-二甲基苯氧基   哌嗪-1-基
    153   4-氟代苯基     3-N-乙酰氨基苯氧基   哌嗪-1-基
    154   4-氟代苯基     2-甲氧基苯氧基   哌嗪-1-基
    155   4-氟代苯基     4-甲氧基苯氧基   哌嗪-1-基
    156   4-氟代苯基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基   哌嗪-1-基
    157   4-氟代苯基     苯氧基   吡咯烷-1-基
    158   4-氟代苯基     2-氟代苯氧基 吡咯烷-1-基
    159   4-氟代苯基     3-氟代苯氧基 吡咯烷-1-基
    160   4-氟代苯基     4-氟代苯氧基 吡咯烷-1-基
    161   4-氟代苯基     2，6-二氟代苯氧基 吡咯烷-1-基
    162   4-氟代苯基     2-氰基苯氧基 吡咯烷-1-基
    163   4-氟代苯基     3-氰基苯氧基 吡咯烷-1-基
    164   4-氟代苯基     2-三氟甲基苯氧基 吡咯烷-1-基
    165   4-氟代苯基     4-三氟甲基苯氧基 吡咯烷-1-基
    166   4-氟代苯基     2-甲基苯氧基 吡咯烷-1-基
    167   4-氟代苯基     4-甲基苯氧基 吡咯烷-1-基
    167   4-氟代苯基     2，4-二甲基苯氧基 吡咯烷-1-基
    169   4-氟代苯基     3-N-乙酰氨基苯氧基 吡咯烷-1-基
    170   4-氟代苯基     2-甲氧基苯氧基 吡咯烷-1-基
    171   4-氟代苯基     4-甲氧基苯氧基 吡咯烷-1-基
    172   4-氟代苯基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 吡咯烷-1-基
如下是制备属于依照本发明的II类的第一方面的化合物的方案。第一阶段包括利用III类中间体以在分子中引入R1单元(在本实施例中是4-氟代苯基)。酮中间体如化合物11可被用于下一序列以在吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮环系的6位引入选定的氨基单元。
           III类中间体的总方案
试剂和条件：(a)NaH，DMF，室温，12小时。
Figure A0281838000431
试剂和条件：(b)SOCl2，MeOH，0℃至室温，18小时。
试剂和条件：(c)NaOH，CH2Cl2/水，室温，18小时。
Figure A0281838000433
试剂和条件：(d)O3，CH2Cl2，DMS；-78℃，室温，18小时。
实施例5
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-氧-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(11)
4-亚甲基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯(8)的制备：向NaH(3.81g，95.4mmol)的DMF(80mL)悬浮液中滴加N-Cbz-N’-Boc-肼(12.1g，45.4mmol)的DMF(20mL)溶液。将反应混合物搅拌约20分钟，滴加3-氯-2-氯甲基-丙烯(5.8mL，50mmol)，在室温下搅拌反应物，直至TLC显示反应结束，大约12小时。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配，水层再用溶剂萃取几次。将合并的有机层干燥、过滤并浓缩，得到澄清油状目标产物，其无需进一步纯化就可使用。
4-亚甲基-吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯(9)的制备：在0℃下，向粗4-亚甲基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯，8(30g)的甲醇(300mL)溶液中滴加亚硫酰氯。将反应物温热至室温，并继续搅拌18小时。将反应物在真空下浓缩得到黄色油，其静置后结晶得到23g(97％收率)的盐酸盐形式的目标产物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-亚甲基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(10)的制备：将氢氧化钠(0.12g，3mmol)在快速搅拌下溶于1∶2的水/二氯甲烷溶液(30mL)，随后在室温下加入4-亚甲基-吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯9(0.62g，2.8mmol)。加入(4-氟代苯基)乙酰氯(0.39mL，4.2mmol)，将反应物搅拌18小时，然后反应混合物用水(10mL)稀释并分层。水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥并过滤。真空浓缩得到粗产品，其用二氧化硅(1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化得到0.54g(62％收率)目标产物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-氧-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(11)的制备：在-78℃下，将臭氧鼓泡引入2-[2-(4-氟代苯基)-乙酰]-4-亚甲基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，10(0.28g，0.8mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，直到溶液呈蓝色。移去臭氧源，加入二甲基亚砜(0.23mL)，将反应溶液加热至室温并搅拌18小时。真空下除去溶剂，所得油用二氧化硅(1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.15g(53％收率)澄清油状目标产物。
III类合成中间体，例如化合物11，可被用作模板以引入所需的6位氨基部分，如下边的实施例所概述。
                        IV类中间体总方案
将6-氨基单元引入至包括II类类似物的第一方面的化合物中。
Figure A0281838000441
试剂和条件：(e)Na(OAc)3BH，HOAc，THF；室温，12小时。
试剂和条件：(f)H2；Pd/C，MeOH。
实施例6
2-(4-氟代苯基)-1-(4-吗啉-4-基-吡唑烷-1-基)-乙烯酮(13) 2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-吗啉-4-基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(12)的制备：在室温下，向2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-氧-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，11(0.14g，0.4mmol)和吗啉(0.038mL，0.43mmol)的THF溶液中加入Na(OAc)3BH(0.125g，0.6mmol)和HOAc(0.022mL，0.4mmol)。将溶液搅拌12小时，然后在乙醚和NaHCO3之间分配。水层用醚萃取数次，合并有机层，干燥并在真空下浓缩得到澄清油状物，将其再次溶解于醚，加入一当量的盐酸乙醚，得到白色固体形式。过滤收集固体，分离得到100mg(60％收率)盐酸盐形式的目标产物。
2-(4-氟代苯基)-1-(4-吗啉-4-基-吡唑烷-1-基)-乙烯酮(13)的制备：将2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-吗啉-4-基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯盐酸盐，12(100mg，0.2mmol)溶于甲醇，并加入Pd/C(5mg)。然后，将溶液在Parr氢化装置中氢化3天，然后过滤除去催化剂，滤液在真空下浓缩，得到55mg(81％收率)棕褐色固体的目标产物。
一旦所选的6-氨基单元位于在2-R1-取代的-吡唑[1，2-a}吡唑-1-酮骨架中的位置上，包括所选的R单元的最终类似物的片断可利用会聚的合成步骤被组装。这一步骤利用具有下式的V类中间体化合物：
由此将期望的-OR3单元引入至骨架中，所述V类中间体可依照本发明如下方案中概述的步骤而制备。
                  V类中间体的总方案
试剂和条件：(a)SOCl2，MeOH；室温，12小时。
Figure A0281838000461
试剂和条件：(b)Oxone，MeOH/THF/H2O；室温，12小时。
试剂和条件：(c)苯酚，NaH，THF；室温，12小时。
试剂和条件：(d)NaOH MeOH/H2O；室温，1.5小时。
试剂和条件：(e)草酰氯，CH2Cl2/DMF；室温，2小时。
实施例7
2-苯氧基-嘧啶-4-碳酰氯(18)
2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯(14)的制备：向2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(15g，88mmol)的甲醇(200mL)悬浮液中滴加亚硫酰氯(25mL)。将溶液加热至室温并搅拌12小时。然后在真空下浓缩溶液，剩下的黄色固体可被二氯甲烷溶解并再浓缩，得到19g(97％收率)盐酸盐形式的白色固体目标产物。
2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯(15)的制备：在0℃下，将Oxone(211.7g，344mmol)水溶液(1L)滴加入2-甲基-硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯，14(19g，86.1mmol)的1∶1甲醇/THF(1L)溶液中。将反应溶液加热至室温并搅拌1.5小时。所得悬浮液在二氯甲烷和水之间分配。加入NaOH使水相呈碱性，并用溶剂再萃取。干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩，得到18.4g黄色油状目标产物。
2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸甲酯(16)的制备：在室温下，将NaH(3.5g 60％悬浮液，87.4mmol)加入苯酚(8.23g，87.4mmol)的THF(100mL)溶液中。将2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯，15(6.3g，29.1mmol)溶于THF(60mL)中，并滴加至苯酚溶液中。将反应物搅拌12小时，然后通过加入NH4Cl饱和水溶液而骤冷反应物。水相用二氯甲烷萃取，对合并的有机层进行干燥，过滤，在真空下浓缩得到粗油状物，将其用二氧化硅(乙酸乙酯/己烷2∶3)纯化，得到1.72g(25％收率)的白色固体目标产物。
2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸(17)的制备：在室温下，向2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸甲酯，16(1.72g，74.8mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入50％NaOH溶液(10mL)。搅拌1.5小时后，在真空下除去溶剂，剩余水相用乙酸乙酯萃取。然后小心地用浓HCl酸化水相，形成的白色固体用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，干燥并在真空下浓缩，得到0.95g(60％收率)白色固体目标产物。
2-苯氧基-嘧啶-4-碳酰氯(18)的制备：向包含几滴DMF的2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸，17(0.19g，0.89mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入草酰氯(0.1mL)。将溶液在室温下搅拌2小时并在真空下浓缩，得到目标产物，其无需进一步纯化就可使用。
制备包括依照本发明的II类类似物的第一方面的化合物的最后顺序可通过本发明如下概述的步骤完成。这一步骤包括会聚步骤，其中第一部分包括选定的R1单元和6位氨基单元如中间体13，而第二部分包括已经被引入嘧啶环的最终R单元，例如中间体18。
试剂和条件：(g)NaOH：CH2Cl2/水，室温，12小时。
试剂和条件：(h)NaH，DMF；0℃，2小时。
实施例8
2-(4-氟代苯基)-6-吗啉-4-基-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑 [1，2-a]吡唑-1-酮(20)
2-(4-氟代苯基)-1-[4-吗啉-4-基-2-(2-苯氧基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]乙 烯酮(19)的制备：在室温下，将2-苯氧基嘧啶-4-碳酰氯，18(0.07g，0.28mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液滴加入包含NaOH(0.0112g，0.28mmol)的2-(4-氟代苯基)-1-(4-吗啉-4-基-吡唑烷-1-基)乙酮，13(0.06g，0.18mmol)的2∶5水/CH2Cl2溶液(7mL)中。将溶液搅拌18小时并用附加的2∶5水/CH2Cl2稀释。分层，用附加的二氯甲烷萃取水相。合并有机层，干燥，过滤并在真空下浓缩，得到褐色固体，其通过制备性HPLC纯化，得到0.021g(23％收率)油状固体的目标产物。
2-(4-氟代苯基)-6-吗啉-4-基-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑 [1，2-a]吡唑-1-酮(20)的制备：在0℃下，向2-(4-氟代苯基)-1-[4-吗啉-4-基-2-(2-苯氧基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]乙烯酮，19(0.2g，0.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(0.024g，0.6mmol)，将所得溶液搅拌2小时。真空下除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，并用水萃取，干燥，再浓缩，得到37mg(20％收率)黄色固体目标产物。
II类的第一方面的下列化合物可通过本发明上述步骤制备。
2-(4-氟代苯基)-6-吗啉-4-基-3-[2-(4-氟代苯氧基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.61(s，4H)，2.58(s，4H)，3.70-3.99(m，4H)，4.23-4.25(m，1H)，6.94(d，1H，J＝5.1Hz)，7.10(t，2H，J＝8.7Hz)，7.26-7.41(m，6H)，8.50(d，1H，J＝5.1Hz).ESI+MS：m/z(相对强度)491.9(100，M++H).C26H23F2N5O3 0.5H2O的分析计算值：C，62.39；H，4.83；N，13.99。检测值：C，62.02；H，4.38；N，13.62。
II类类似物的第二方面涉及具有下式的化合物：
其中R是上式中所示的氨基单元。表IV的类似物包括具有式-NHC(HR5b)R6的R单元，其中R4a是氢，R1、R5a、R6、R9a和R9b如本发明所述。
                                       表IV
  编号   R1     R5b     R6 R9a R9b
  173   4-氟代苯基     H     苯基 H H
  174   4-氟代苯基     H     4-氟代苯基 H H
  175   4-氟代苯基     H     2-氨基苯基 H H
  176   4-氟代苯基     H     2-甲基苯基 H H
  177   4-氟代苯基     H     4-甲基苯基 H H
  178   4-氟代苯基     H     4-甲氧苯基 H H
  179   4-氟代苯基     H     4-(丙硫基)苯基 H H
  180   4-氟代苯基     H     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 H H
  181   4-氟代苯基     H     吡啶-2-基 H H
  182   4-氟代苯基     H     吡啶-3-基 H H
  183   4-氟代苯基     甲基     苯基 H H
  184   4-氟代苯基     甲基     4-氟代苯基 H H
  185   4-氟代苯基     甲基     2-氨基苯基 H H
  186   4-氟代苯基     甲基     2-甲基苯基 H H
  187   4-氟代苯基     甲基     4-甲基苯基 H H
  188   4-氟代苯基     甲基     4-甲氧苯基 H H
  189   4-氟代苯基     甲基     4-(丙硫基)苯基 H H
  190   4-氟代苯基     甲基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 H H
  191   4-氟代苯基     甲基     吡啶-2-基 H H
  192   4-氟代苯基     甲基     吡啶-3-基 H H
  193   4-氟代苯基     H     苯基 甲基 甲基
  194   4-氟代苯基     H     4-氟代苯基 甲基 甲基
  195   4-氟代苯基     H     2-氨基苯基 甲基 甲基
  196   4-氟代苯基     H     2-甲基苯基 甲基 甲基
  197   4-氟代苯基     H     4-甲基苯基 甲基 甲基
  198   4-氟代苯基     H     4-甲氧苯基 甲基 甲基
  199   4-氟代苯基     H     4-(丙硫基)苯基 甲基 甲基
  200   4-氟代苯基     H     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 甲基 甲基
  201   4-氟代苯基     H     吡啶-2-基 甲基 甲基
  202   4-氟代苯基     H     吡啶-3-基 甲基 甲基
  203   4-氟代苯基     甲基     苯基 甲基 甲基
  204   4-氟代苯基     甲基     4-氟代苯基 甲基 甲基
  205   4-氟代苯基     甲基     2-氨基苯基 甲基 甲基
  206   4-氟代苯基     甲基     2-甲基苯基 甲基 甲基
  207   4-氟代苯基     甲基     4-甲基苯基 甲基 甲基
  208   4-氟代苯基     甲基     4-甲氧苯基 甲基 甲基
  209   4-氟代苯基     甲基     4-(丙硫基)苯基 甲基 甲基
  210   4-氟代苯基   甲基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 甲基 甲基
  211   4-氟代苯基   甲基     吡啶-2-基 甲基 甲基
  212   4-氟代苯基   甲基     吡啶-3-基 甲基 甲基
  213   4-氟代苯基   -CO2CH3     苯基 H H
  214   4-氟代苯基   -CO2CH3     4-氟代苯基 H H
  215   4-氟代苯基   -CO2CH3     2-氨基苯基 H H
  216   4-氟代苯基   -CO2CH3     2-甲基苯基 H H
  217   4-氟代苯基   -CO2CH3     4-甲基苯基 H H
  218   4-氟代苯基   -CO2CH3     4-甲氧苯基 H H
  219   4-氟代苯基   -CO2CH3     4-(丙硫基)苯基 H H
  220   4-氟代苯基   -CO2CH3     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 H H
  221   4-氟代苯基   -CO2CH3     吡啶-2-基 H H
  222   4-氟代苯基   -CO2CH3     吡啶-3-基 H H
  223   4-氟代苯基   -CO2CH3     苯基 甲基 甲基
  224   4-氟代苯基   -CO2CH3     4-氟代苯基 甲基 甲基
  225   4-氟代苯基   -CO2CH3     2-氨基苯基 甲基 甲基
226  4-氟代苯基 -CO2CH3     2-甲基苯基 甲基 甲基
227  4-氟代苯基 -CO2CH3     4-甲基苯基 甲基 甲基
228  4-氟代苯基 -CO2CH3     4-甲氧苯基 甲基 甲基
229  4-氟代苯基 -CO2CH3     4-(丙硫基)苯基 甲基 甲基
230  4-氟代苯基 -CO2CH3     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 甲基 甲基
231  4-氟代苯基 -CO2CH3     吡啶-2-基 甲基 甲基
232  4-氟代苯基 -CO2CH3     吡啶-3-基 甲基 甲基
包括II类类似物的第二方面的化合物，其中R是氨基单元，可通过本发明如下概述的方案进行制备，其起始于普通中间体11。对于如下实施例，R9a和R9b分别为甲基，R是(S)-(1-苯基)乙基氨基。
Figure A0281838000521
试剂和条件：(a)Na(OAc)3BH，HOAc，THF；室温，12小时。
Figure A0281838000522
试剂和条件：(b)H2；Pd/C，MeOH。
Figure A0281838000531
试剂和条件：(c)NaOH：CH2Cl2/水，室温，12小时。
试剂和条件：(d)NaH，DMF；0℃至室温，2小时。
Figure A0281838000533
试剂和条件：(e)Oxone，MeOH/THF/H2O；室温，12小时。
试剂和条件：(f)甲苯，140℃，12小时。
实施例9
6-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢 -5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(26)
4-二甲基氨基-2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(21)的制备：在室温下，向2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-氧-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，11(3.6g，10mmol)和二甲胺(10mL 2M溶液，20mmol)的THF溶液中加入Na(OAc)3BH(3.1g，15mmol)和HOAc(0.6g，10mmol)。将溶液搅拌12小时，然后在乙醚和NaHCO3之间分配。水层用醚萃取数次，合并有机层，干燥并在真空下干燥至澄清油状物，将其再溶解于醚，并加入一当量的盐酸乙醚，得到白色固体形式。该固体通过过滤收集，得到盐酸盐形式的目标产物。
1-(4-二甲基氨基-吡唑烷-1-基)-2-(4-氟代苯基)-乙烯酮(22)的制备：将4-二甲基氨基-2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-1-羧酸苄基酯盐酸盐，21(4.22g，10mmol)溶于甲醇，并加入Pd/C(100mg)。然后，将溶液在Parr氢化装置中氢化18小时，然后过滤除去催化剂，将滤液在真空下浓缩，得到目标产物。
1-[4-二甲基氨基-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-1-基]-2-(4-氟代苯 基)-乙烯酮(23)的制备：向1-(4-二甲基氨基-吡唑烷-1-基)-2-(4-氟代苯基)-乙烯酮，22(2.5g，10mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入2-甲硫基-嘧啶-4-碳酰氯(3.7g，20mmol)，随后滴加1.0N氢氧化钠水溶液(35mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌12小时。反应物用二氯甲烷(100mL)稀释，并用水(100mL)洗涤。水层用二氯甲烷(100mL)反萃取。合并的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤并在真空下浓缩。所得粗物质用二氧化硅(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化，得到目标产物。
6-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑 [1，2-a]吡唑-1-酮(24)的制备：将1-[4-二甲基氨基-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-1-基]-2-(4-氟代苯基)-乙烯酮，23(4.0g，10mmol)溶于THF(75mL)中。然后，在-30℃下，通过套管将溶液滴加于NaH(0.440g 60％矿物油分散体，11mmol)的悬浮液。将反应物在3小时内逐渐升温至0℃。反应物用NH4Cl(饱和水溶液)(15mL)骤冷。在室温下搅拌混合物，然后在真空下浓缩。残余物用四氢呋喃(250mL)稀释，通过硅藻土过滤混合物。在真空下浓缩滤液，得到油状物。粗产物用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％、10％、20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到目标产物。
6-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑 [1，2-a]吡唑-1-酮(25)的制备：向6-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮，24(3.9g，10mmol)的THF∶甲醇(150mL 1∶1混合物)溶液中滴加Oxone(过硫酸钾)(24.3g，39.5mmol)的水溶液(100mL)。将反应物在室温下搅拌1小时，用NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，干燥，并在真空下干燥，得到粗目标产物，其无需进一步纯化就可使用。
6-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-苯基乙基氨基)-嘧啶-4-基]- 6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(26)的制备：将本文上述所制备的粗6-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮25(4.2g，10mmol)和(S)-(-)-α-甲基-苄基胺(45.2mL，351mmol)的溶液溶于甲苯(100mL)。将所得混合物在140℃加热12小时，然后冷却至室温，并在真空下除去溶剂。所得残余物用二氧化硅(1∶1 EtOAc/己烷)纯化得到目标产物。
依照本发明的III类炎性细胞因子释放抑制化合物具有下式的总骨架：
其第一方面涉及具有下式的醚类似物：
其中R和R1单元在本发明如下的表IV中被定义。
                  表IV
    编号     R1     R
    233     4-氟代苯基     苯氧基
    234     4-氟代苯基     2-氟代苯氧基
    235     4-氟代苯基     3-氟代苯氧基
    236     4-氟代苯基     4-氟代苯氧基
    237     4-氟代苯基     2，6-二氟代苯氧基
    238     4-氟代苯基     2-氰基苯氧基
    239     4-氟代苯基     3-氰基苯氧基
    240     4-氟代苯基     2-三氟甲基苯氧基
    241     4-氟代苯基     4-三氟甲基苯氧基
    242     4-氟代苯基     2-甲基苯氧基
    243     4-氟代苯基     4-甲基苯氧基
    244     4-氟代苯基     2，4-二甲基苯氧基
    245     4-氟代苯基     3-N-乙酰氨基苯氧基
    246     4-氟代苯基     2-甲氧基苯氧基
    247     4-氟代苯基     4-甲氧基苯氧基
    248     4-氟代苯基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
    249     3-氟代苯基     苯氧基
    250     3-氟代苯基     2-氟代苯氧基
    251     3-氟代苯基     3-氟代苯氧基
    252     3-氟代苯基     4-氟代苯氧基
    253     3-氟代苯基     2，6-二氟代苯氧基
    254     3-氟代苯基     2-氰基苯氧基
    255     3-氟代苯基     3-氰基苯氧基
    256     3-氟代苯基     2-三氟甲基苯氧基
    257     3-氟代苯基     4-三氟甲基苯氧基
    258     3-氟代苯基     2-甲基苯氧基
    259     3-氟代苯基     4-甲基苯氧基
    260     3-氟代苯基     2，4-二甲基苯氧基
    261     3-氟代苯基     3-N-乙酰氨基苯氧基
    262     3-氟代苯基     2-甲氧基苯氧基
    263     3-氟代苯基     4-甲氧基苯氧基
    264     3-氟代苯基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
    265     3-三氟甲基苯基     苯氧基
    266     3-三氟甲基苯基     2-氟代苯氧基
    267     3-三氟甲基苯基     3-氟代苯氧基
    268     3-三氟甲基苯基     4-氟代苯氧基
    269     3-三氟甲基苯基     2，6-二氟代苯氧基
    270     3-三氟甲基苯基     2-氰基苯氧基
    271     3-三氟甲基苯基     3-氰基苯氧基
    272     3-三氟甲基苯基     2-三氟甲基苯氧基
    273     3-三氟甲基苯基     4-三氟甲基苯氧基
    274     3-三氟甲基苯基     2-甲基苯氧基
    275     3-三氟甲基苯基     4-甲基苯氧基
    276     3-三氟甲基苯基     2，4-二甲基苯氧基
    277     3-三氟甲基苯基     3-N-乙酰氨基苯氧基
    278     3-三氟甲基苯基     2-甲氧基苯氧基
    279     3-三氟甲基苯基     4-甲氧基苯氧基
    280     3-三氟甲基苯基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
包括III类化合物的第一方面的化合物可通过如下概述的方案进行制备，其利用中间体8作为方便的原料。
Figure A0281838000571
试剂和条件：(a)O3，CH2Cl2，THF；-78℃，20分钟，室温，12小时。
试剂和条件：(b)BH3：DMS，THF；-78℃，40分钟。
试剂和条件：(c)(CH3)3CCOCl，吡啶，DMAP；室温，12小时。
试剂和条件：(d)SOCl2，MeOH；0℃至室温，12小时。
Figure A0281838000583
试剂和条件：(e)Et3N，0℃；RCO2H，室温；EDCI，CH2Cl2；0℃至室温，12小时。
Figure A0281838000584
试剂和条件：(f)H2：Pd/C，MeOH；室温，6小时。
试剂和条件：(g)NaOH：CH2Cl2/水，室温，12小时。
试剂和条件：(h)NaH，DMF；0℃至室温，3小时。
试剂和条件：(i)Oxone，MeOH/THF/H2O；室温，12小时。
Figure A0281838000593
试剂和条件：(j)苯酚，碱，0℃至室温，1小时。
实施例10
2-(4-氟代苯基)-6-羟基-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a] 吡唑-1-酮(36)
4-氧-吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯(27)的制备：将4-亚甲基-吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯，8(23.9g，75.1mmol)溶于二氯甲烷(200mL)。将溶液冷却至-78℃，并用氧气净化5分钟。将臭氧通过溶液，直至溶液呈深蓝色(大约20分钟)。溶液用氧气和氩气净化，然后加入40mL二甲基硫醚。除去冷却浴，将溶液在室温下搅拌12小时。然后在真空下浓缩反应溶液，所得油状物用二氧化硅(3∶1至2∶1的己烷/乙酸乙酯)纯化，得到13.5g(56％收率)粘稠的澄清油状目标产物。
4-羟基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯(28)的制备：将4-氧-吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯，27(5.0g，15.6mmol)溶于四氢呋喃(150mL)，将溶液冷却至-78℃。用注射器滴加5.0M硼烷-二甲基硫醚络合物的醚溶液(6.24mL，31.2mmol)。40分钟后，在-78℃下，通过缓慢加入饱和氯化铝水溶液(20mL)而骤冷反应物。移除冷却浴，在剧烈搅拌下将混合物温热至室温。在真空下除去溶剂，残余物用二氯甲烷稀释(200mL)。混合物用水(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、水和盐水洗涤。合并的水层用二氯甲烷(200mL)、水(150mL)、NaCl(饱和溶液)(200mL)萃取，然后用硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，得到4.66g(93％收率)澄清的粘稠油状的目标产物。
4-(2，2-二甲基丙酰氧基)吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯(29)的制 备：将4-羟基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯，28(1.42mg，4.40mmol)溶于吡啶(22mL)中。加入4-二甲基氨基-吡啶(10mg)，随后加入三甲基乙酰氯(1.63mL，13.2mmol)。将反应物在室温下搅拌12小时。然后在真空下浓缩混浊的反应混合物，得到白色残余物。将二氯甲烷(75mL)加入残余物，混合物用1.0N盐酸水溶液(75mL)洗涤。水层用二氯甲烷(75mL)萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(75mL)、水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，然后干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗产物。粗产物用二氧化硅(4∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.76g(98％收率)澄清的粘稠油状的目标产物。
4-(2，2-二甲基丙酰氧基)吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯(30)的制备：将4-(2，2-二甲基丙酰氧基)吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯，29(1.76g，4.33mmol)溶于甲醇(40mL)，将溶液冷却至0℃。滴加亚硫酰氯(3.16mL，43.3mmol)，将反应物温热至室温，并继续搅拌12小时。在真空下浓缩反应溶液，得到1.45g(98％收率)盐酸盐形式的黄白色固体目标产物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-(2，2-二甲基丙酰氧基)-吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯 (31)的制备：将4-(2，2-二甲基丙酰氧基)-吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯，30(1.45g，4.23mmol)溶于二氯甲烷(21mL)。将溶液冷却至0℃，用注射器滴加三乙基胺(1.30mL，9.31mmol)。移除冷浴，将反应物升温至室温，并继续搅拌20分钟。加入4-氟代苯基乙酸(848mg，5.50mmol)。搅拌5分钟后，将反应混合物用套管转移至1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐的二氯甲烷(21mL)溶液，将溶液温度保持在0℃。搅拌反应物，并在12小时内逐渐温热至室温。反应物用5％Na2CO3水溶液(2×50mL)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(50mL)萃取数次，合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物用二氧化硅(2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.71g(91％收率)白色固体目标产物。
2，-二甲基-丙酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯(32)的制备：将2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-(2，2-二甲基丙酰氧基)-吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯，31(1.71g，3.86mmol)溶于甲醇(40mL)。烧瓶用氮气冲洗，并装入10％钯碳(300mg)。在1个大气压的氢气下，在室温下将反应烧瓶剧烈搅拌6小时。烧瓶用氮气冲洗，反应混合物通过硅藻土填料过滤，用乙酸乙酯(100mL)漂洗。滤液在真空下浓缩，得到1.18g(98％收率)褐色固体目标产物。
2，2-二甲基-丙酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-2-(甲硫基-嘧啶-4-羰基)-吡唑烷 -4-基酯(33)的制备：向2，2-二甲基-丙酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯，32(427mg，1.79mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入2-甲硫基-嘧啶-4-碳酰氯(676mg，3.58mmol)，随后滴加1.0N氢氧化钠水溶液(6mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌12小时。反应物用二氯甲烷(25mL)稀释，并用水(25mL)洗涤。水层用二氯甲烷(25mL)反萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤，并在真空下浓缩。所得粗物质用二氧化硅(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化，得到464mg(96.6％收率)的棕色粘稠油状目标产物。
2，-二甲基-丙酸6-(4-氟代苯基)-7-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-5-氧-2，3-二氢- 1H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-2-基酯(34)的制备：将2，2-二甲基-丙酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-2-(甲硫基-嘧啶-4-羰基)-吡唑-4-基酯，33(300mg，0.651mmol)溶于THF(6mL)。然后，在-30℃下，将该溶液用套管滴加于NaH(29mg 60％矿物油分散体，0.716mmol)悬浮液中。在3小时内将反应物逐渐温热至0℃。用NH4Cl(饱和水溶液)(1mL)骤冷反应物。在室温下搅拌混合物，然后在真空下浓缩。残余物用四氢呋喃(50mL)稀释，通过硅藻土过滤混合物。在真空下浓缩滤液，得到橙色油状物。粗产物用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％、10％、20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到87mg(30％收率)黄色固体目标产物。
2，2-二甲基-丙酸6-(4-氟代苯基)-7-(2-甲烷(甲硫基/甲烷)-硫基-嘧啶-4- 基)-5-氧-2，3-二氢-1H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-2-基酯(35)的制备：将2，2-二甲基-丙酸6-(4-氟代苯基)-7-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-5-氧-2，3-二氢-1H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-2-基酯34(96mg，0.217mmol)溶于氯仿(2mL)。将溶液冷却至0℃，然后将3-氯过苯甲酸(117mg，约77％纯度，0.521mmol)的氯仿溶液(3mL)滴加于黄色悬浮液。在0℃下，将反应物搅拌3小时，然后在室温下搅拌12小时。黄色反应溶液用NaHSO3(饱和水溶液)(2×15mL)洗涤。分层，水层用氯仿(2×15mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3(饱和水溶液)(20mL)洗涤，干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到50mg(48％收率)黄色油状目标产物。
2-(4-氟代苯基)-6-羟基-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a] 吡唑-1-酮(36)的制备：在0℃下，将2，2-二甲基-丙酸6-(4-氟代苯基)-7-(2-甲烷-硫基-嘧啶-4-基)-5-氧-2，3-二氢-1H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-2-基酯，35(50mg，0.105mmol)的THF溶液(1mL)用套管缓慢滴加于苯酚钠的THF(1mL)溶液中。移除冷却浴，在室温下将反应物搅拌1小时。用NH4Cl(饱和水溶液)(500μL)骤冷反应物。在真空下浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯(15mL)稀释溶解。溶液用水和5％Na2CO3(20mL)水溶液洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(25mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤，并在真空下浓缩。粗物质用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％、10％、20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到9mg(21％收率)黄色固体目标产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，2H)，7.31-7.27(m，3H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，6.80(d，J＝5.2Hz，1H)，5.41(br s，1H)，4.82(m，1H)，4.23(d，J＝12.4Hz，1H)，3.95-3.85(m，2H)，3.76(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)；C22H18FN4O3(MH+)的HRMS m/z计算值为405.1363，检测值为405.1365。
该步骤可被用于制备第一方面的III类类似物，其中R8是C1-C4烷基。通过下列步骤将中间体28转变为IV类中间体如甲氧基类似物37，这使得配制人员可组装III类6-烷氧基环类似物。
Figure A0281838000621
试剂和条件：CH3I，Ag2O；DMF；避光，室温，12小时。
实施例11
4-甲氧基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯(37)的制备：将4-甲氧基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁酯28(2.55g，7.91mmol)溶于二甲基甲酰胺(40mL)。加入甲基碘(1.97mL，31.6mmol)，随后加入氧化银(3.67g，15.8mmol)。用箔盖上烧瓶，并在避光情况下搅拌12小时。将反应混合物倒入醚(150mL)中。在室温下剧烈搅拌混合物并通过硅藻土填料过滤。滤液用水(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到2.58g(97％收率)黄色澄清油状目标产物。
III类类似物的第二方面涉及具有在包括羰基单元的吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮环系的6位上具有R2取代基的骨架，所述羰基单元选自-(CH2)jCO2R10、-(CH2)jOCO2R10、-(CH2)jCON(R10)2和-(CH2)jOCON(R10)2，其中R10与本文上述定义相同。依照III类的第二方面，类似物的非限制性实施例具有下式：
Figure A0281838000631
表VII举例说明了本发明的这一方面，其中两个R10单元可结合形成环。
                                     表VII
    编号   R1     R3 R10环
    281   4-氟代苯基     苯基 吗啉-1-基
    282   4-氟代苯基     4-氟代苯基 吗啉-1-基
    283   4-氟代苯基     2-氨基苯基 吗啉-1-基
    284   4-氟代苯基     2-甲基苯基 吗啉-1-基
    285   4-氟代苯基     4-甲基苯基 吗啉-1-基
    286   4-氟代苯基     4-甲氧苯基 吗啉-1-基
    287   4-氟代苯基     4-(丙硫基)苯基 吗啉-1-基
    288   4-氟代苯基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 吗啉-1-基
    289   4-氟代苯基     吡啶-2-基 吗啉-1-基
    290   4-氟代苯基     吡啶-3-基 吗啉-1-基
    291   4-氟代苯基     苯基 哌啶-1-基
    292   4-氟代苯基     4-氟代苯基 哌啶-1-基
    293   4-氟代苯基     2-氨基苯基 哌啶-1-基
    294   4-氟代苯基     2-甲基苯基 哌啶-1-基
    295   4-氟代苯基     4-甲基苯基 哌啶-1-基
    296   4-氟代苯基     4-甲氧苯基 哌啶-1-基
    297   4-氟代苯基     4-(丙硫基)苯基 哌啶-1-基
    298   4-氟代苯基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 哌啶-1-基
    299   4-氟代苯基     吡啶-2-基 哌啶-1-基
    300   4-氟代苯基     吡啶-3-基 哌啶-1-基
    301   4-氟代苯基     苯基 哌嗪-1-基
    302   4-氟代苯基     4-氟代苯基 哌嗪-1-基
    303   4-氟代苯基     2-氨基苯基 哌嗪-1-基
    304   4-氟代苯基     2-甲基苯基 哌嗪-1-基
    305   4-氟代苯基     4-甲基苯基 哌嗪-1-基
    306   4-氟代苯基     4-甲氧苯基 哌嗪-1-基
    307   4-氟代苯基     4-(丙硫基)苯基 哌嗪-1-基
    308   4-氟代苯基     3-苯并[1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基 哌嗪-1-基
    309   4-氟代苯基     吡啶-2-基 哌嗪-1-基
    310   4-氟代苯基     吡啶-3-基 哌嗪-1-基
如本文上面所述，用于制备包括在III类第-方面的化合物的步骤包括最后的步骤，其中O-保护单元-尤其是C(O)C(CH3)3在相同的步骤中被除去，该步骤将-OR3单元加入骨架中，例如将35转化为36。如下述步骤，第二方面的类似物被用于制备类似物，其中6位上的R2单元之一是如本发明所述的III类的第二方面的羰基单元。
如下方案以本发明上述制备的中间体11开始。
试剂和条件：(a)BH3：DMS，THF；-78℃，1小时。
Figure A0281838000651
试剂和条件：(b)p-硝基苯基氯仿，CH2Cl2，吡啶，0℃，1小时，室温，12小时。
试剂和条件：(c)吗啉，CH2Cl2，室温，1.5小时。
Figure A0281838000653
试剂和条件：(d)H2，Pd/C；MeOH：，室温，2.5小时。
试剂和条件：(e)1N NaOH，CH2Cl2。
试剂和条件：(b)NaH.THF，DMF：-10℃，1小时，0℃，2小时。
实施例12
吗啉-4-羧酸6-(4-氟代苯基)-5-氧-7-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-2，3-二氢- 1H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-2-基酯(43)
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-羟基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(38)的制备：将2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-氧-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，11(1.0g，2.81mmol)溶于THF(30mL)中，将溶液冷却至-78℃。滴加5.0M硼烷-二甲基硫醚络合物的醚溶液(1.2mL，5.61mmol)。在-78℃，经1小时后，通过缓慢加入NH4Cl(饱和水溶液)(10mL)而骤冷反应物。然后移去冷却浴，剧烈搅拌混合物，同时温热至室温。在真空下除去THF，残余物用水(50mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，干燥，过滤并在真空下浓缩，得到黄色油状物，其用二氧化硅(1∶1至1∶2己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化，得到731mg(73％收率)澄清的粘稠的油状物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-(4-硝基-苯氧基羰基氧基)-吡唑烷-1-羧酸苄基酯 (39)的制备：将2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-羟基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，38(366mg，1.02mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。将溶液冷却至0℃，加入一份对-硝基苯基氯甲酸酯(411mg，2.04mmol)。在0℃搅拌溶液，加入吡啶(198μL，2.45mmol)。在0℃继续搅拌1小时，随后在室温下搅拌12小时。用水(40mL)稀释反应物，并用二氯甲烷(40mL)萃取。有机层用0.5N NaOH(2×40mL)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质用二氧化硅(3∶1至2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到462mg(86％收率)白色泡沫目标产物。
吗啉-4-羧酸1-苯氧基羰基-2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯(40)的 制备：将2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-(4-硝基-苯氧基羰基氧基)-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，39(462mg，0.882mmol)溶于二氯甲烷(9mL)。加入吗啉(770μL，8.82mmol)，反应物立刻变为浅黄色。在室温下，搅拌约1.5小时后，用二氯甲烷(20mL)稀释反应物，并用5％Na2CO3溶液(2×20mL)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机层，并用水、盐水洗涤，然后干燥。真空下除去溶剂，得到414mg澄清油目标产物。
吗啉-4-羧酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯(41)的制备：将吗啉-4-羧酸1-苯氧基羰基-2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯，40(512mmg，1.09mmol)溶于甲醇(10mL)，用氮气冲洗烧瓶，然后装入10％钯碳(103mg)。剧烈搅拌反应混合物，并在1大气压，室温情况下氢化2.5小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)漂洗，并在真空下浓缩，得到354mg白色粉末目标产物。
吗啉-4-羧酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-2-(2-苯氧基嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-4- 基酯(42)的制备：将吗啉-4-羧酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯，41(354mg，1.05mmol)和2-苯氧基嘧啶-4-碳酰氯，18(345mg，1.47mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。室温下，在剧烈搅拌下滴加1.0N NaOH(3mL)。反应继续进行12小时，然后加入附加的酰基氯(酸氯化物/酰基氯)，18，并继续搅拌3小时。加入附加的酰基氯，18(83mg)，并继续搅拌附加的12小时。然后，用二氯甲烷(50mL)稀释反应物，并用水(50mL)洗涤。合并的有机相用NaHCO3(饱和的)(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物。粗物质用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到348mg(61％收率)粘稠油目标产物。
吗啉-4-羧酸6-(4-氟代苯基)-5-氧-7-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-2，3-二氢- 1H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-2-基酯(43)的制备：将吗啉-4-羧酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-2-(2-苯氧基嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-4-基酯，42(154mg，0.287mmol)的二甲基甲酰胺溶液(3mL)滴加至-10℃的氢化钠(16.4mg 60％矿物油分散体，0.410mmol)的四氢呋喃悬浮液(3mL)。1小时后，在-10℃，经2小时将反应物温热至0℃。然后，通过缓慢加入饱和NH4Cl(400μL)溶液而骤冷橙色溶液。移除冷却浴，将溶液温热至室温。反应混合物在真空下浓缩，所得残余物溶于THF(25mL)，并通过硅藻土填料过滤。滤液在真空下浓缩，残余物通过制备性HPLC纯化，得到47mg(32％收率)黄色固体目标产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝4.9Hz，1H)，7.47-7.18(m，9H)，7.08(t，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝4.9Hz，1H)，5.66(m，1H)，4.16(m，2H)，4.02(d，J＝12.9Hz，1H)，3.87(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.79-3.30(m，8H)；C27H25FN5O5(MH+)的HRMS m/z计算值为518.1840；检测值为518.1815。
III类类似物的第三方面涉及具有下式的氨基类似物：
其中R单元是具有式-NH[CHR5b]R6的胺，R1、R5b、R6和R8描述于本文下表VIII。
                                       表VIII
  编号   R1   R5b     R6   R8
  311   4-氟代苯基   H     苯基   甲基
  312   4-氟代苯基   H     4-氟代苯基   甲基
  313   4-氟代苯基   H     2-氨基苯基   甲基
  314   4-氟代苯基   H     2-甲基苯基   甲基
  315   4-氟代苯基   H     4-甲基苯基   甲基
  316   4-氟代苯基   H     4-甲氧苯基   甲基
  317   4-氟代苯基   H     4-(丙硫基)苯基   甲基
  318   4-氟代苯基   H     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基   甲基
  319   4-氟代苯基   H     吡啶-2-基   甲基
  320   4-氟代苯基   H     吡啶-3-基   甲基
  321   4-氟代苯基   H     H   甲基
  322   4-氟代苯基   H     甲基   甲基
  323   4-氟代苯基   H     乙基   甲基
  324   4-氟代苯基   H     乙烯基   甲基
  325   4-氟代苯基   H     环丙基   甲基
  326   4-氟代苯基   H     环己基   甲基
  327   4-氟代苯基   H     甲氧基甲基   甲基
  328   4-氟代苯基   H     甲氧基乙基   甲基
  329   4-氟代苯基   H     1-羟基-1-甲基乙基   甲基
  330   4-氟代苯基   H     -CO2H   甲基
  331   4-氟代苯基   甲基     苯基   甲基
  332   4-氟代苯基   甲基     4-氟代苯基   甲基
  333   4-氟代苯基   甲基     2-氨基苯基   甲基
  334   4-氟代苯基   甲基     2-甲基苯基   甲基
  335   4-氟代苯基   甲基     4-甲基苯基   甲基
  336   4-氟代苯基   甲基     4-甲氧苯基   甲基
  337   4-氟代苯基   甲基     4-(丙硫基)苯基   甲基
  338   4-氟代苯基   甲基     3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基   甲基
  339   4-氟代苯基   甲基     吡啶-2-基   甲基
  340   4-氟代苯基   甲基     吡啶-3-基   甲基
  341   4-氟代苯基   甲基     H   甲基
  342   4-氟代苯基   甲基     甲基   甲基
  343   4-氟代苯基   甲基     乙基   甲基
  344   4-氟代苯基   甲基     乙烯基   甲基
  345   4-氟代苯基   甲基     环丙基   甲基
  346   4-氟代苯基   甲基     环己基   甲基
  347   4-氟代苯基   甲基     甲氧基甲基   甲基
  348   4-氟代苯基   甲基     甲氧基乙基   甲基
  349   4-氟代苯基   甲基     1-羟基-1-甲基乙基   甲基
  350   4-氟代苯基   甲基     -CO2H   甲基
包括本发明的III类第三方面的类似物可使用本发明下面概述的步骤制备，其以中间体28开始。
试剂和条件：(a)CH3I，Ag2O，DMF，避光，室温，12小时。
试剂和条件：(b)SOCl2，MeOH；0℃至室温，12小时。
Figure A0281838000703
试剂和条件：(c)RCOCl，NaOH；室温，6小时。
Figure A0281838000704
试剂和条件：(6)H2：Pd/C，MeOH；室温，3小时。
Figure A0281838000705
试剂和条件：(e)NaOH：CH2Cl2/水，室温，4小时。
Figure A0281838000711
试剂和条件：(h)NaH，DMF；0℃至室温，2小时。
试剂和条件：(g)间-氯过苯甲酸；CH2Cl2；室温，30分钟。
试剂和条件：(h)甲苯：120℃，2小时。
实施例13
2-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-3-[2-(2-(S)-甲氧基-1-甲基乙基氨基)-嘧啶-4- 基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(51)
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-甲氧基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(44)的制备：将2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-羟基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，28(2.55g，7.91mmol)溶于二甲基甲酰胺(40mL)。加入甲基碘(1.97mL，31.6mmol)，随后加入氧化银(3.67g，15.8mmol)。用箔盖上烧瓶，在避光下搅拌过夜。将反应混合物倒入醚(150mL)中。在室温下剧烈搅拌反应物，并通过硅藻土填料过滤。滤液用水(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到2.58g(97％收率)黄色澄清油目标产物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-(4-甲氧基)-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(45)的制备：将2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-甲氧基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，44(2.57g，7.64mmol)溶于甲醇(75mL)中，将溶液冷却至0℃。滴加亚硫酰氯(5.58ml，76.4mmol)，将反应物温热至室温，过夜。在真空下浓缩反应溶液，得到2.07g(99％收率)灰白色固体盐酸盐形式的目标产物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-甲氧基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(46)的制备：将2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-(4-甲氧基)-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，45(8.81g，32.3mmol)溶于二氯甲烷(150mL)。加入4-氟代苯基乙酰氯(5.31g，38.8mmol)，随后加入0.5N氢氧化钠水溶液(150mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌6小时。用二氯甲烷(200mL)稀释反应物，并用水(200mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的有机层用5％碳酸钠水溶液(250mL)和盐水(250mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到12.0g的粘稠褐色油目标产物。
2-(4-氟代苯基)-1-(4-甲氧基-吡唑烷-1-基)-乙烯酮(47)的制备：将2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-甲氧基-吡唑烷-1-羧酸甲酯，46(12.0g，32.2mmol)溶于甲醇(300mL)。用氮气冲洗烧瓶，并加入10％钯碳(1.2g)。将反应混合物在室温下，在1大气压的氢气下剧烈搅拌3小时。用氮气冲洗烧瓶，通过硅藻土填料过滤反应混合物，再用乙酸乙酯(100mL)漂洗。滤液在真空下浓缩，得到7.67g粘稠的澄清油目标产物。
2-(4-氟代苯基)-1-[4-甲氧基-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]-乙烯 酮(48)的制备：将2-(4-氟代苯基)-1-(4-甲氧基-吡唑烷-1-基)-乙烯酮，47(7.67g，32.2mmol)和2-甲硫基-嘧啶-4-碳酰氯(9.11g，48.3mmol)溶于二氯甲烷(150mL)。通过加料漏斗稳定地加入0.5N氢氧化钠水溶液(150mL)，将混合物在室温下剧烈搅拌4小时。用5％碳酸钠水溶液(1L)稀释反应物。用二氯甲烷(6×200mL)萃取混合物。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到红色油。粗物质用二氧化硅(1∶1至1∶3己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化，得到10.3g棕色粘稠油目标产物。
2-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2- a]吡唑-1-酮(49)的制备：将2-(4-氟代苯基)-1-[4-甲氧基-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]-乙酮，48(2.04g，5.22mmol)的1∶1二甲基甲酰胺/四氢呋喃(30mL)溶液滴加至0℃下的氢化钠(230mg 60％矿物油分散体，5.75mmol)的二甲基甲酰胺悬浮液(60mL)中。2小时后，在0℃下，通过缓慢加入饱和氯化铝水溶液(5mL)而骤冷亮红色溶液。移除冷却浴，将溶液温热至室温。在真空下浓缩反应混合物，所得残余物用乙酸乙酯(175mL)稀释。用饱和氯化铝水溶液(150mL)洗涤混合物。水层用乙酸乙酯(4×75mL)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％、10％、20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到1.1g(57％收率)橙色油目标产物。
2-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2- a]吡唑-1-酮(50)的制备：将2-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮，49(1.10g，2.95mmol)用二氯甲烷(60mL)稀释。将3-氯过苯甲酸(662mg，约77％纯度，2.95mmol)一次加入到黄色悬浮液中。20分钟后，加入附加的3-氯过苯甲酸(240mg，1.07mmol)。10分钟后，将澄清的黄色反应溶液倒入10％亚硫酸氢钠水溶液(60mL)。分层，水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到948mg相应的黄色固体亚砜和砜的混合物。该混合物用于下一步。
2-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-3-[2-(2-(S)-甲氧基-1-甲基乙基氨基)-嘧啶-4- 基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(51)的制备：将2-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮掺加剂，50(948mg，2.44mmol)和(S)-2-氨基-1-甲氧基丙烷(652mg，7.32mmol)用甲苯(16mL)稀释。将混合物在120℃加热2小时。将橙色溶液冷却至室温，然后真空下浓缩，得到橙色残余物。粗产物用二氧化硅(5％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到550mg荧光黄固体目标产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.03(t，J＝8.8Hz，2H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H)，5.39(br d，J＝8.0Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.30-4.02(m，5H)，3.45(d，J＝4.6Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.39(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)；C21H25FN5O3(MH+)的HRMS m/z计算值为414.1941，检测值为414.1945。
利用中间体10，其包括6-亚甲基单元，使用本文上述的相同步骤可制得到如下类似物：
2-(4-氟代苯基)-6-亚甲基-3-[2-(2-(S)-苯基-1-甲基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮，52；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.60(d，3H，J＝6.9Hz)，4.52(dd，2H，J＝15.9，24Hz)，5.08-5.15(m，2H)，5.26(s，1H)，6.03(s，1H)，6.38(d，1H，J＝5.1Hz)，7.00-7.05(m，2H)，7.22-7.42(m，8H)，8.16(d，1H，J＝5.1Hz).HRMS：C25H22FN5O的精确质量：428.1887(M++H)，检测值：428.1871。
依照本发明如下的方案，中间体10也可在标准条件下被氧化，使用OsO4得到中间体53：
Figure A0281838000741
其可被用于制备如下化合物：
2-(4-氟代苯基)-6-羟基-6-羟基甲基-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮，54；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.41-3.52(m，2H)，3.72-3.86(m，3H)，3.94(d，1H，J＝11.1Hz)，5.23(t，1H，J＝5.7Hz)，5.71(s，1H)，7.06(d，1H，J＝4.8Hz)，7.18-7.34(m，5H)，7.40-7.50(m，4H)，8.69(d，1H，J＝4.8Hz).ESI＝MS：m/z(相对强度)435.32(100，M++H)C23H19FN4O4 0.5H2O的分析计算值：C，62.30；H，4.55；N，12.63。检测值：C，62.33；H，4.13；N，12.41。
本发明的其它化合物可通过本发明上面公开的步骤或其修改后的步骤而制备，其包括如下化合物：
2-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-(2-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2，4-二甲基苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(2，4-二氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(4-氯代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[1-(R，S)-(4-氟代苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-{4-[2-(4-氟代苯基)-3-氧-6，7-二氢-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙酸；
2-{4-[2-(4-氟代苯基)-3-氧-6，7-二氢-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-N，N-二甲基丙酰胺；
2-(4-氟代苯基)-3-(2-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[(2-甲氧基丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(1-(丙烷-1-磺酰基)哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-{2-(4-甲氧基苄基氨基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮。
本发明的类似物(化合物)以几个类别被排列，以辅助配制人员使用合理的合成策略来制备本发明未清楚地示例的类似物。类别排列并非暗示本发明所述的任何组合物或物质的功效的高低。
已发现，本发明所列出的和如上描述的化合物在许多情况下，以低于1微摩尔(μM)的含量显示活性(在本发明如下所描述的或本发明引用的基于细胞的检测中所得的IC50)。
本发明的化合物能有效地阻止从细胞中产生炎性细胞因子，因而缓和、减轻、控制、减少、延缓或防止一种或多种疾病状态或综合症状，其与一种或多种细胞因子的细胞外释放相关。炎性疾病状态包括涉及如下非限制性实施例的那些病症：
i)白介素-1(IL-1)：被暗示是造成多种疾病状态，尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎、以及与结缔组织退化相关的其它疾病状态的分子。
ii)环氧合酶-2(COX-2)：细胞因子抑制剂被认为是可引发的COX-2表达的抑制剂，已证明所述可引发的COX-2表达由于细胞因子而增加。参见M.K.O’Banion等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，89，4888(1998)。
iii)肿瘤坏死因子-α(TNF-α)：这一炎性前期的细胞因子被认为是在许多疾病状态或综合症状中的重要媒介，所述病状或综合症状包括类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠疾病(IBS)、败血性休克、心肺功能紊乱、急性呼吸系统疾病和恶病质。
配制人员欲治疗的每种疾病状态或条件可能需要不同含量或量的本发明所述的化合物以得到治疗水平。通过本领域技术人员已知的任何测试方法，配制人员可确定这个量。
本发明还涉及化合物的形式，其在正常人或高等哺乳动物生理学条件下可释放本发明所述的化合物。这方面的一个迭代包括本发明所述的类似物的可药用盐。如果化合物自身是缓和本发明所述的疾病过程的活性物质种类，为了递送模式、赋形剂等的相容性的目的，配制人员可选择本类似物的一种盐形式而不选另一种。
与这个方面相关的是本发明的类似物的“前药”的多种前体。希望将本发明的化合物配制化学物质，其自身对本发明所述的细胞因子活性没有作用，但当它们被递送至人或高等哺乳动物体内时，它们为本类似物的形式，能通过身体正常功能(尤其是存在于胃、血浆中的酶)的催化而发生化学反应，所述化学反应可释放母体类似物。术语“前药”涉及这些物质种类，其在体内被转化为活性药物。
制剂
本发明也涉及包括依照本发明的炎性细胞因子释放抑制化合物的组合物或制剂。一般地，本发明的组合物包括：
a)有效量的一种或多种本发明的双环吡唑啉酮及其衍生物，其能有效地抑制炎性细胞因子地释放；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
为了本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”在本发明的说明书全文中可互换使用，所述术语是指“能用于实施配制安全有效的药物组合物的成分”。
配制人员将会理解，赋形剂主要用于递送安全、稳定和官能化药物，不仅作为总递送媒介的一部分，也是用于使受体有效吸收活性成分的工具。赋形剂可以简单和直接地作为惰性填充剂发挥作用，或者如本发明使用的赋形剂可以是pH稳定系统或包衣物质的一部分，以保证成分安全地递送至胃。配制人员也可利用如下事实，即本发明的化合物具有改进的细胞效力、药动学性质以及改进的口服生物利用度。
本发明还涉及包括前体或“前药”形式的依照本发明的炎性细胞因子释放抑制化合物的组合物或制剂。通常，本发明的这些包括前体的组合物包括：
a)有效量的一种或多种依照本发明的双环吡唑啉酮衍生物，其在体内起作用以释放相应的类似物，该类似物可有效抑制炎性细胞因子的释放；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
使用方法
本发明还涉及用于控制一种或多种引发炎症的细胞因子的量的方法，所述细胞因子包括白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)，从而控制、介导或缓和被细胞外炎性细胞因子的量影响的疾病状态的方法。本方法包括步骤，即对人或高等哺乳动物施以有效量的包括一种或多种依照本发明的炎性细胞因子抑制剂的组合物。
因为本发明的炎性细胞因子抑制剂能以某一方式递送，其中可达到多于一个的控制位点，所以可同时调节多于一种的疾病状态。通过控制或抑制炎性细胞因子抑制剂来调节过度的细胞因子活性，受此影响的疾病的非限制性实施例包括骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
方法
可对于本发明的化合物的功效进行评估，例如，可通过任何配制人员选用的方法获得细胞因子抑制常数测量、Ki和IC50值。
合适的检测方法的非限制性实施例包括：
i)紫外-可见光基质酶检测，描述于L.Al Reiter，Int.J.PeptideProtein Res.，43，87-96(1994)。
ii)荧光基质酶检测，描述于Thornberry et al.，Nature，356，768-774(1992)。
iii)PBMC细胞检测，描述于2001年3月20日公布的Batchelor等人的美国专利6,204,261 B1。
上述所有参考文献均引入本文以供参考。
此外，肿瘤坏死因子，TNF-α的抑制可通过使用脂多糖(LPS)模拟人单核细胞(THP-1)而测试，其描述于：
i)K.M.Mohler等人，“Protection Against a Lethal Dose of Endotoxinby an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing”Nature，370，第218至第220页(1994)。
ii)公布于2001年10月2日的Cirillo等人的美国专利6,297,381 B1，其引入本发明以供参考并在本发明如下的相关部分复制。
细胞因子产生的抑制可通过测量在脂多糖模拟THP细胞中的TNF-α的抑制而观察到。所有的细胞和试剂在RPMI 1640中用苯酚红和L-谷氨酰胺(谷酰氨/谷氨酰胺)稀释，并补充以附加的L-谷氨酰胺(总量：4mM)、青霉素和链霉素(各50单位/mL)和牛胎儿血清(FBS 3％)(GIBCO，均为最终浓度)。在无菌条件下进行检测，只有测试化合物制剂是非无菌的。最初的原料溶液在DMSO中制备，随后稀释到RPMI 1640中，比期望的最终检测浓度高2倍。将融合的THP.1细胞(2×106细胞/mL，最终浓度；American Type Culture Company，Rockville，Md.)加入到96孔聚丙烯圆底培养基板(Costar 3790；无菌)，其包含125μL测试化合物(2倍浓度)或DMSO赋形剂(对照，空白)。DMSO浓度最终不应超过0.2％。细胞混合物在37℃，5％CO2中预培养30分钟，然后用脂多糖(LPS，最终浓度1μg/mL；Sigma L-2630，得自大肠杆菌血清型0111.B4；在-80℃，以1mg/mL原料在内毒素筛选的稀释H2O赋形剂)刺激。空白物(未刺激的)接受H2O赋形剂；最终培养体积是250μL。如上所述，继续培养(4小时)。在室温下，将板以1600rpm的转速离心分离5分钟，结束检测(4033g)；将上清液转移至干净的96孔板，并在-80℃下储存，直至用可商购的ELISA套盒(Biosource #KHC3015，Camarillo，Ca.)进行人TNF-α分析。IC50的计算值就是导致最大TNF-α产量下降50％的测试化合物的浓度。
尽管己用具体实施方案来说明和描述了本发明，但显而易见的是，本领域的技术人员可在不背离本发明的精神和保护范围的情况下作出许多其它的变化和修改。因此有意识地在附加的权利要求书中包括所有这些在本发明范围内的变化和修改。

Claims (18)

1.化合物，所述化合物包括所有对映体和非对映体形式和其可药用的盐，并具有下式：
Figure A028183800002C1
其中R是：
a)-O[CH2]kR3；或
b)-NR4aR4b；
R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基或亚烷基芳基、取代的或未取代的杂芳基或亚烷基杂芳基；所述指数k是0至5；
R4a和R4b各自独立地是：
a)氢；或
b)-[C(R5aR5b)]mR6；
每个R5a和R5b独立地是氢、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直链的、支链的或环状的烷基及其混合物；R6是氢、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R7是氢、水溶性阳离子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；所述指数m是0至5；
R1是：
a)取代的或未取代的芳基；或
b)取代的或未取代的杂芳基；
每个R2单元独立地选自：
a)氢；
b)-(CH2)jO(CH2)nR8；
c)-(CH2)jNR9aR9b；
d)-(CH2)jCO2R10；
e)-(CH2)jOCO2R10；
f)-(CH2)jCON(R10)2；
g)-(CH2)jOCON(R10)2；
h)两个R2单元可结合形成羰基单元；
i)及其混合物；
R8、R9a、R9b和R10各自独立地是氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5的指数，n是0至5的指数；
Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氢或C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中R是具有式-OR3的单元，其中R3选自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基，4-氟代-苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙酰-氨基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、和3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。
具有下式的氨基单元：
或具有下式的氨基单元：
其中R6选自氢、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基-苯基、4-(丙硫基)苯基、3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基。
3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中R是具有式-OR3的单元，其中R3选自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代-苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙酰-氨基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基，和3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。
具有下式的氨基单元：
或具有下式的氨基单元：
Figure A028183800004C4
其中R6选自氢、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基-苯基、4-(丙硫基)苯基、3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基；R8是氢或C1-C4烷基，所述指数j和n各自等于0。
4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A028183800005C1
其中R是具有式-OR3的醚单元，其中R3选自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代-苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙酰-氨基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基和3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。
具有下式的氨基单元：
或具有下式的氨基单元：
其中R6选自氢、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基-苯基、4-(丙硫基)苯基、3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基；R9a和R9b各自独立地是氢或C1-C4烷基，所述指数j等于0。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R9a和R9b可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环，所述指数j等于0。
6.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中每个R2单元独立地选自：
a)氢；
b)-(CH2)jO(CH2)nR8；
c)-(CH2)jNR9aR9b；
d)-(CH2)jCO2R10；
e)-(CH2)jOCO2R10；
f)-(CH2)jCON(R10)2；
g)-(CH2)jOCON(R10)2；
h)两个R2单元可结合形成羰基单元；
i)及其混合物；
R8、R9a、R9b和R10各自独立地是氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5的指数，n是0至5的指数；
R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基或亚烷基芳基、取代的或未取代的杂芳基或亚烷基杂芳基；所述指数k是0至5。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R8、R9a、R9b和R10各自独立地是氢、C1-C4烷基及其混合物。
8.如权利要求6或7所述的化合物，其中R8、R9a、R9b和R10各自独立地是氢、甲基及其混合物。
9.如权利要求6至8中任一项所述的化合物，其中R3选自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代-苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙酰-氨基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基和3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。
10.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中每个R2单元独立地选自：
a)氢；
b)-(CH2)jO(CH2)nR8；
c)-(CH2)jNR9aR9b；
d)-(CH2)jCO2R10；
e)-(CH2)jOCO2R10；
f)-(CH2)jCON(R10)2；
g)-(CH2)jOCON(R10)2；
h)两个R2单元可结合形成羰基单元；
i)及其混合物；
R8、R9a、R9b和R10各自独立地是氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5的指数，n是0至5的指数；
R4a是氢或-[C(R5aR5b)]mR6；
每个R5a和R5b独立地是氢、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直链的、支链的或环状的烷基及其混合物；R6是氢、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基杂环、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R7是氢、水溶性阳离子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；所述指数m是0至5。
11.如权利要求11所述的化合物，其中R2是氢，R4a是氢；且R5a和R5b各自是氢，R6选自氢、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基-苯基、4-(丙硫基)苯基、3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
12.如权利要求11所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A028183800008C1
13.如权利要求10至12中任一项所述的化合物，其中R5b是甲基；R6选自-OH、-NH2、-CO2H、-CO2CH3和-CONH2。
14.如权利要求10至12中任一项所述的化合物，其中R5b是甲基；R6选自甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基-苯基、4-(丙硫基)苯基、3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
15.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
N-(3-{4-[2-(4-氟代-苯基)-3-氧-6，7-二氢-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氧基}-苯基)-乙酰胺；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2，4-二甲基苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(2，4-二氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2，6-二氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；和
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮。
34.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(S)-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(N’-甲基-N’-苯基肼基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
(R)-{4-[2-(4-氟代苯基)-3-氧-6，7-二氢-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基乙酸甲酯；
2-(4-氟代苯基)-3-(2-苄基氨基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(烯丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[1-(S)-(4-甲基苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-环己基-乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(R)-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-羟基-1，2-二甲基丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[(2-环丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[(2-环丙基甲基)氨基嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[1-(S)-(4-氟代苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；和
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮。
16.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
2-(4-氟代苯基)-6-吗啉-4-基-3-[2-(4-氟代苯氧基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
6-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-苯基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-6-羟基-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
吗啉-4-羧酸6-(4-氟代苯基)-5-氧-7-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-2，3-二氢-1H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-2-基酯；
2-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-3-[2-(2-(S)-甲氧基-1-甲基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-6-亚甲基-3-[2-(2-(S)-苯基-1-甲基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-6-羟基-6-羟基甲基-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-(2-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2，4-二甲基苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(2，4-二氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(4-氯代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[1-(R，S)-(4-氟代苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-{4-[2-(4-氟代苯基)-3-氧-6，7-二氢-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙酸；
2-{4-[2-(4-氟代苯基)-3-氧-6，7-二氢-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-N，N-二甲基丙酰胺；
2-(4-氟代苯基)-3-(2-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[(2-甲氧基丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(1-(丙烷-1-磺酰基)哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；和
2-(4-氟代苯基)-3-{2-(4-甲氧基苄基氨基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮。
17.药物组合物，所述组合物包括：
a)有效量的一种或多种双环吡唑啉酮，其包括所有对映体和非对映体形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式：
其中R是：
a)-O[CH2]kR3；或
b)-NR4aR4b；
R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基或亚烷基芳基、取代的或未取代的杂芳基或亚烷基杂芳基；所述指数k是0至5；
R4a和R4b各自独立地是：
a)氢；或
b)-[C(R5aR5b)]mR6；
每个R5a和R5b独立地是氢，或C1-C4直链的、支链的或环状的烷基及其混合物；R6是氢、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基杂环、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R7是氢、水溶性阳离子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；所述指数m是0至5；
R1是：
a)取代的或未取代的芳基；或
b)取代的或未取代的杂芳基；
每个R2单元独立地选自：
a)氢；
b)-(CH2)jO(CH2)nR8；
c)-(CH2)jNR9aR9b；
d)-(CH2)jCO2R10；
e)-(CH2)jOCO2R10
f)-(CH2)jCON(R10)2；
g)-(CH2)jOCON(R10)2；
h)两个R2单元可结合形成羰基单元；
i)及其混合物；
R8、R9a、R9d和R10各自独立地是氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5的指数，n是0至5的指数；
Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氢或C1-C4烷基；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
18.控制人类和高等哺乳动物炎性细胞因子的细胞外释放的方法，所述方法包括将药物组合物施用于所述人类或高等哺乳动物的步骤，所述药物组合物包括：
a)有效量的一种或多种双环吡唑啉酮，其包括所有对映体和非对映体形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式：
Figure A028183800013C1
其中R是：
a)-O[CH2]kR3；或
b)-NR4aR4b；
R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基杂环、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基或亚烷基芳基、取代的或未取代的杂芳基或亚烷基杂芳基；所述指数k是0至5；
R4a和R4b各自独立地是：
a)氢；或
b)-[C(R5aR5b)]mR6；
每个R5a和R5b独立地是氢、或C1-C4直链的、支链的或环状的烷基及其混合物；R6是氢、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R7是氢、水溶性阳离子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；所述指数m是0至5；
R1是：
a)取代的或未取代的芳基；或
b)取代的或未取代的杂芳基；
每个R2单元独立地选自：
a)氢；
b)-(CH2)jO(CH2)nR8；
c)-(CH2)jNR9aR9b；
d)-(CH2)jCO2R10；
e)-(CH2)jOCO2R10；
f)-(CH2)jCON(R10)2；
g)-(CH2)jOCON(R10)2；
h)两个R2单元可结合形成羰基单元；
i)及其混合物；
R8、R9a、R9b和R10各自独立地是氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5的指数，n是0至5的指数；
Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氢或C1-C4烷基；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
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