CN1906200A - 新化合物 - Google Patents

新化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1906200A
CN1906200A CNA2004800406429A CN200480040642A CN1906200A CN 1906200 A CN1906200 A CN 1906200A CN A2004800406429 A CNA2004800406429 A CN A2004800406429A CN 200480040642 A CN200480040642 A CN 200480040642A CN 1906200 A CN1906200 A CN 1906200A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
cumarone
piperidines
spiral shell
propan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800406429A
Other languages
English (en)
Inventor
安德鲁·巴克斯特
纳菲扎尔·霍赛恩
斯维特拉纳·伊瓦诺瓦
玛格丽特·门索尼德斯-哈斯马
奥斯汀·皮姆
詹姆斯·鲁伯森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1906200A publication Critical patent/CN1906200A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、t、R3、R4、R5、R6、R7和R8如说明书中定义，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途。

Description

新化合物
本发明涉及新化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途。
各类疾病和病症包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化症的免疫和炎症应答中，趋化因子起着重要的作用。这些分泌性小分子是一个日益增长的8-14kDa蛋白质超家族的成员，其特征为保守的四个半胱氨酸基序。可将这个趋化因子超家族主要分为呈现特性结构基序的两组，即Cys-X-Cys(C-X-C)以及Cys-Cys(C-C)家族。根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列类似性来区分这两个家族。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)的几种有效化学引诱物和活化剂。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞但不包括嗜中性粒细胞的有效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的)、嗜伊红粒细胞趋化蛋白(eotaxin)和巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所有这些受体代表用于药物开发的好的靶标。
因此，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐或其溶剂合物：
其中
m是0、1、2、3或4；
各个R1独立地代表卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或氨基磺酰；
X代表化学键、-CH2-或-O-，Y代表化学键、-CH2-或-O-，和Z代表化学键、-O-、-NH-或-CH2-，条件是在任何时候X、Y和Z中仅有一个可代表化学键并且条件是X和Y不能同时代表-O-；
n是0、1或2；
各个R2独立地代表卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
q是0或1；
t是0、1、2、3、4或5；
各个R3独立地代表卤素、氰基、硝基、羟基、-C(O)H、-NR9R10、-CH2C(O)NR11R12、-CH2NHC(O)R13、-NHSO2R14、SO2NR15R16、-CH2-R17、C1-C6烷基羰基、苯基羰基、C3-C6环烷基，或选自下述的基团：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、苯基和包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系，各个基团任选地被至少一个选自卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧羰基的取代基取代；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R9和R10各自独立地代表氢或C1-C6烷基；
R11和R12各自独立地代表氢或C1-C6烷基，或R11和R12与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和杂环，所述杂环可任选地被至少一个选自羟基的取代基取代；
R13和R14各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基；和
R15和R16各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R15和R16与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和杂环，所述杂环可任选地被至少一个选自羟基的取代基取代；
R17是含有至少一个氮原子的5至7-员饱和杂环，该环可任选地被一个或多个氧基团取代。
在本说明书中，除非另有说明，烷基、链烯基或炔基取代基团或者取代基团中的部分可以是直链或支链的。卤代烷基取代基团将包含至少一个卤素原子，例如1个、2个、3个或4个卤素原子。在R2取代的环中，R2可以与任何合适的环碳原子包括(CH2)q的碳原子相连。另外，在R3的定义中，应理解的是所述饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系可具有脂环族或芳香族性质。不饱和环体系将是部分或完全不饱和的。另外，当R11和R12或R15和R16代表4-至7-员饱和杂环时，应理解的是仅有的杂原子是与R11和R12，或R15和R16相连的氮原子。
在本发明的一个实施方案中，m是0或1，优选1。
各个R1独立地代表卤素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、羟基、C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)或氨基磺酰。
在本发明的一个实施方案中，各个R1独立地代表卤素、C1-C6优选C1-C4烷基或C1-C6优选C1-C4卤代烷基。
在另一实施方案中，各个R1独立地代表氟、氯、甲基或三氟甲基，具体是氯。
特别感兴趣的X和Y的组合包括任何下述一种或多种情况：
  X   Y
  化学键   O
  O   化学键
  CH2   化学键
  化学键   CH2
  CH2   O
  O   CH2
  CH2   CH2
在本发明的一个实施方案中，X和Y具有如下所示的含义：
  X   Y
  化学键   O
  O   化学键
  CH2   化学键
  化学键   CH2
特别感兴趣的X、Y和Z的组合包括任何下述一种或多种情况：
  X   Y   Z
  化学键   O   CH2
  O   化学键   CH2
  CH2   化学键   O
  化学键   CH2   O
  CH2   O   化学键
  CH2   CH2   化学键
在本发明的一个实施方案中，Z代表-O-或-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，X、Y和Z具有如下所示的含义：
  X   Y   Z
  化学键   O   CH2
  O   化学键   CH2
  CH2   化学键   O
  化学键   CH2   O
各个R2独立地代表卤素(例如氯、氟、溴或碘)、C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C1-C6优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)。
在本发明的一个实施方案中，n是0或n是1且R2代表卤素，优选是氟。
在本发明的一个实施方案中，t是0或1或2或3或4或5或者上述两种或多种情况的组合。
在另一个实施方案中，t是1、2或3。
各个R3独立地代表卤素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、羟基、-C(O)H、-NR9R10、-CH2C(O)NR11R12、-CH2NHC(O)R13、-NHSO2R14、-SO2NR15R16、-CH2-R17、C1-C6优选C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、苯基羰基、C3-C6优选C5-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、或选自下述的基团：
C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、
C2-C6优选C2-C4链烯基(例如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、己-1-烯基、或2-甲基-戊-2-烯基)、
C2-C6优选C2-C4炔基(例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、戊(pent)-1-炔基、戊-1，3-二炔基或己-1-炔基)、
C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)、
苯基和包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如，独立地为1个、2个、3个或4个环杂原子)的饱和或不饱和的5-至6-、7-、8-、9-或10-员杂环体系，
各个基团任选地被至少一个选自如下的取代基(例如，独立地1个、2个、3个或4个取代基)取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、羧基、C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)和C1-C6优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基或正己氧羰基)。
R3中的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系可以是单环或多环(例如双环)的，它们的例子包括吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、异_唑基、噻二唑基、_二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基以及任何两种或三种这些基团的组合。
在本发明的一个实施方案中，各个R3独立地代表卤素、氰基、硝基、羟基、-C(O)H、-NR9R10、-CH2C(O)NR11R12、-CH2NHC(O)R13、-NHSO2R14、-SO2NR15R16、-CH2-R17、C1-C4烷羰基、苯基羰基、C5-C6环烷基、
或选自下述的基团：C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、苯基和包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如，独立地1个、2个、3个或4个取代基)的饱和或不饱和的5-至6-员杂环体系(例如异_唑基、吡咯基、吗啉基、哌啶基、或_二唑基)，各个基团可任选地被至少一个选自如下的取代基(例如，独立地1个、2个、3个或4个取代基)取代：卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧羰基。
在本发明的一个实施方案中，各个R3独立地代表卤素、氰基、硝基、羟基、-C(O)H、-NR9R10、-CH2C(O)NR11R12、-CH2NHC(O)R13、-NHSO2R14、-SO2NR15R16、C1-C4烷基羰基、苯基羰基、C5-C6环烷基、或选自下述的基团：C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、苯基和包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如，独立地为一个、两个、三个或四个环杂原子)的饱和或不饱和的5-至6-员杂环体系(例如异_唑基、吡咯基、吗啉基、哌啶基、或_二唑基)，各个基团可任选地被至少一个选自如下的取代基(例如，独立地1个、2个、3个或4个取代基)取代：卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧羰基。
在另一个实施方案中，各个R3独立地代表氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、-C(O)H、-NR9R10、-CH2C(O)NR11R12、-CH2NHC(O)R13、-NHSO2R14、-CH2-R17、甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基、环己基、或选自下述的基团：C1-C4烷基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、苯基和包含1、2、或3个独立选自氮和氧的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员杂环体系(例如异_唑基、吡咯基、吗啉基、哌啶基、或_二唑基)，各个基团可任选地被1、2、或3个独立选自卤素(优选氟)、羟基、C1-C4烷基(优选C1-C2烷基)和C1-C2烷氧羰基的取代基取代。
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C1-C6优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)。
在本发明的一个实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢原子或甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R4、R5、R6和R7各自代表氢原子和R8代表甲基。
在本发明的一个实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8各自代表氢原子。
R9和R10各自独立地代表氢或C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的一个实施方案中，R9和R10各自代表氢。
R11和R12各自独立地代表氢或C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R11和R12与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)，所述杂环还任选地被至少一个选自羟基的取代基(例如，独立地1个、2个、3个或4个取代基)取代。
在本发明的一个实施方案中，R11和R12各自独立地代表氢或C1-C4烷基，或R11和R12与它们相连的氮原子一起形成5-至6-员饱和杂环，所述杂环还任选地被1个或2个羟基取代。
在另一个实施方案中，R11和R12各自独立地代表氢或C1-C2烷基，或R11和R12与它们相连的氮原子一起形成5-员饱和杂环，所述杂环还任选地被1个羟基取代。
R13和R14各自独立地代表氢或C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，优选甲基。
R15和R16各自独立地代表氢或C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R15和R16与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)，所述杂环还任选地被至少一个选自羟基的取代基(例如，独立地1个、2个、3个或4个取代基)取代。
R17是含有至少一个(例如1个或2个)氮原子的5至7-员饱和杂环，该环可任选地被一个或多个(例如1个或2个)氧基团取代。在一个实施方案中，R17是含有2个氮原子的5至7-员饱和杂环并且该环被2个氧基团取代(例如咪唑啉-2，4-二酮)。
在本发明的一个实施方案中：
m是0、1、2、3或4；
各个R1独立地代表卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或氨基磺酰(sulphonamido)(-SO2NH2)；
X代表化学键、-CH2-或-O-，和Y代表化学键、-CH2-或-O-，和Z代表化学键、-O-、-NH-或-CH2-，条件是在任何时候X、Y和Z中仅有一个可代表化学键并且条件是X和Y不能同时代表-O-；
n是0、1或2；
各个R2独立地代表卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
q是0或1；
t是0、1、2、3、4或5；
各个R3独立地代表卤素、氰基、硝基、羟基、-C(O)H、-NR9R10、-CH2C(O)NR11R12、-CH2NHC(O)R13、-NHSO2R14、SO2NR15R16、C1-C6烷基羰基、苯基羰基、C3-C6环烷基、或选自下述的基团：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、苯基和包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系，各个基团任选地被至少一个选自卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧羰基的取代基取代；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R9和R10各自独立地代表氢或C1-C6烷基；
R11和R12各自独立地代表氢或C1-C6烷基，或R11和R12与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和杂环，所述杂环还任选地被至少一个选自羟基的取代基取代；
R13和R14各自独立地代表氢或C1-C6烷基；和
R15和R16各自独立地代表氢或C1-C6烷基，或R15和R16与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和杂环，所述杂环还任选地被至少一个选自羟基的取代基取代；
或其可药用盐或其溶剂合物。
在本发明的一个实施方案中：
m是1；
R1代表卤素(优选氯)；
X代表化学键、-CH2-或-O-，Y代表化学键、-CH2-或-O-，且Z代表-CH2-或-O-，条件是X、Y和Z彼此间不相同；
n是0；
q是1；
t是0、1、2、3、4或5；
各个R3独立地代表氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、-C(O)H、-NR9R10、-CH2C(O)NR11R12、-CH2NHC(O)R13、-NHSO2R14、-CH2-R17、甲羰基、乙羰基、苯基羰基、环己基、或选自下述的基团：C1-C4烷基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、苯基和包含1、2、或3个独立选自氮和氧的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员杂环体系，各个基团可任选地被1、或2个独立选自卤素(优选氟)、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧羰基的取代基取代；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢；
R9和R10各自独立地代表氢；
R11和R12各自独立地代表氢或甲基，或R11和R12与它们相连的氮原子一起形成5-员饱和杂环，所述杂环可任选地被1个羟基取代；
R13和R14各自独立地代表甲基；和
R17是含有2个氮原子的5至7-员饱和杂环并且该环被2个氧基团取代。
本发明化合物的例子包括：
(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-(2-甲氧基苯氧基)丙-2-醇盐酸盐，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}苯酚，
(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-[2-(2-羟基乙氧基)苯氧基]丙-2-醇盐酸盐，
2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)-N-甲基乙酰胺三氟乙酸盐(盐)，
(3S)-1-[(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)乙酰基]吡咯烷-3-醇，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H.3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基-2-羟丙基]氧基}苄基)乙酰胺，
2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺，
2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-4-羟基苯基)-N-甲基乙酰胺三氟乙酸盐(盐)，
2-(4-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-2-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺，
(2S)-1-(2-氨基-5-甲氧基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇二(三氟乙酸盐)，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-4-羟基苯基)甲磺酰胺三氟乙酸盐，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)甲磺酰胺三氟乙酸盐，
(2S)-1-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(3-乙炔基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，4-二氯-3，5-二甲基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(4-氯-2-异_唑基-5-基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(4-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)(苯基)甲酮，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3，4，6-四氯苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-环己基-5-甲基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-苯氧基丙-2-醇，
(2S)-1-(2-溴苯氧基)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯甲醛，
5-叔丁基-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯甲醛，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(1，1′:3′，1″-三联苯-2′-基氧基)丙-2-醇，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-5-甲氧基苯基)乙酮，
1-(5-溴-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)乙酮，
(2S)-1-(4-氯-2-异丙基-5-甲基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3-二甲基-4-硝基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，4-二氯苯氧基)丙-2-醇，
(2E)-3-(4-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧}-3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-甲基-3-硝基苯氧基)丙-2-醇，
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯甲醛，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-氟苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(3-氟苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(4-氟苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(2-氯苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(3-氯苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(4-氯苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(3-溴苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(4-溴苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙-2-醇，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-4，5-二甲氧基苯基)乙酮，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯氧基]丙-2-醇，
(2S)-1-(4-氯-3-乙基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基]丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(羟基甲基)苯氧基]丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(2-羟基乙基)苯氧基]丙-2-醇，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苄腈，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苄腈，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-吗啉-4-基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3，6-三氯苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)丙-2-醇，
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-3-甲基苯甲醛，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-硝基苯氧基]丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，4-二氯-3，5-二甲基-6-硝基苯氧基)丙-2-醇，
1-(3，5-二氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)丙-1-酮，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(4-乙基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-乙基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(3-乙基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(3-吗啉-4-基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)苯氧基]丙-2-醇，
4-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苄腈，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]丙-2-醇，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2羟基丙氧基]苄基}咪唑啉-2，4-二酮，
(2S)-{2-氯-5-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙氧基]苯氧基}乙酸，
(2S)-{2，4-二氯-5-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙氧基]苯氧基}乙酸，
以及可药用盐和任何一种这些物质的溶剂合物。
本发明还提供了一种制备如上所定义的式(I)化合物或可药用盐或其溶剂合物的方法，该方法包括：
(a)将下式化合物，
Figure A20048004064200251
其中m、R1、n、R2、q、X、Y和Z如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
Figure A20048004064200252
其中t、R3、R4、R5、R6、R7、R8如式(I)中所定义；或者
(b)在合适的碱(例如三乙胺或碳酸钾)存在下，将下式化合物，
Figure A20048004064200261
其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
其中t和R3如式(I)中所定义；或者
(c)当t至少为1且R3代表-NHSO2R14时，在合适的碱(如吡啶)存在下，将下式化合物，
Figure A20048004064200263
其中t’是0、1、2、3或4，R3’如式(I)中除-NHSO2R14之外的R3定义，且m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
Figure A20048004064200264
其中L1代表离去基团(例如卤素原子如氯)和R14如式(I)中所定义；
(d)当t至少为1且R3代表-CH2-R17，其中R17是含有2个氮原子的5至7-员饱和杂环并且该环被2个氧基团取代时，在还原剂(例如NaCNBH4)存在下，将下式化合物，
Figure A20048004064200271
其中t’是0、1、2、3或4，R3’如式(I)中除-CH2-R17之外的R3定义，且m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中所定义，与甘氨酸烷基酯(例如甘氨酸乙酯)反应，然后与异氰酸金属盐(例如异氰酸钾)反应；
并且任选地在(a)、(b)、(c)或(d)之后形成可药用盐或溶剂合物。
本发明方法可便利地在溶剂中进行，例如在有机溶剂，如醇类(例如甲醇或乙醇)、烃(例如甲苯)或四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷或乙腈中，在例如0℃或以上的温度下，例如0、5、10、15或20℃至100、110或120℃的温度范围内进行。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)化合物可以商业购得，是文献中已知的化合物或可以使用已知的技术制备。
本领域普通技术人员应意识到在本发明方法中，反应物中诸如羟基或氨基的官能基团会需要由保护基团保护。因此，在合适的阶段，式(I)化合物的制备方法可能涉及一种或多种保护基团的去除。
官能基团的保护和脱保护描述于由J.W.F.McOmie编辑的“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”(Plenum Press(1973))和“Protective Groups inOrganic Synthesis”(第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999))。
上述式(I)化合物可转化为其可药用盐或溶剂合物，优选酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物可以立体异构体的形式存在。应理解的是，本发明包含式(I)化合物的所有几何和光学异构体(包括阻转异构体)和其混合物包括外消旋体的用途。互变异构体及其混合物的用途也构成本发明的一个方面。特别希望是对映异构体纯形式的化合物。
式(I)化合物具有药物的活性，特别是作为趋化因子受体(特别是MIP-1α趋化因子受体)活性调节剂的活性，并且可用于治疗自身免疫性、炎性、增生性或过度增生性疾病和免疫调节疾病(包括移植器官或组织的排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS))。
这些疾病的实例为：
(1)(呼吸道)气道疾病包括：慢性阻塞性肺病(COPD)，如不可逆COPD；哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)}；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎、和假膜性鼻炎和结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)和血管运动性鼻炎；肉样瘤病；农夫肺以及相关疾病；纤维化肺和特发性间质性肺炎；
(2)(骨和关节)类风湿性关节炎、血清反应阴性脊椎关节病(如强直性脊柱炎、银屑病关节炎和莱特氏病)，贝赫切特(氏)病，斯耶格伦(氏)综合征以及全身性硬化症；
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大泡天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤酸性细胞过多、葡萄膜炎、局部性脱发症以及春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、食物相关的变态反应，其在远离消化道起作用(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(5)(其他组织和疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性狼疮、全身性红斑狼疮、桥本(氏)甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸性细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风、塞泽里综合征和先天性血小板减少紫癜；
(6)(同种异体移植物排斥)慢性和急性的下列移植，例如，肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；
(7)癌症，特别是非小细胞型肺癌(NSCLC)和鳞状肉瘤；
(8)与趋化因子水平升高有关的血管生成性疾病；和
(9)囊性纤维化，中风，心脏、脑部和外周四肢中的再灌注损伤，和败血病。
因此，本发明提供了用于治疗的如前所述定义的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供了如前所述定义的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书中，除非相反的具体指示，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应相应地解释。
本发明还提供了一种治疗炎性疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者给予治疗有效量的如前所述定义的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗气道疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者给予治疗有效量的如前所述定义的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂合物。
对于上述治疗应用，给药剂量理应随着使用的化合物、给药方式、需要的治疗和显示出的病症而变化。式(I)化合物的每日剂量可以是0.001mg/kg-30mg/kg。
式(I)化合物和可药用盐及其溶剂合物可以单独使用，但通常以药物组合物的形式给予，其中式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与可药用佐剂、稀释剂或载体混合。取决于给药方式，所述药物组合物优选包含0.05-99％w(重量百分比)、更优选0.05-80％w、更优选0.10-70％w和更进一步优选0.10-50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如前所述定义的式(I)化合物，或其可药用盐或溶剂合物，以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了一种制备本发明药物组合物的方法，其包括将如前所述定义的式(I)化合物，或其可药用盐或溶剂合物与可药用佐剂、稀释剂或载体进行混合。
所述药物组合物可以例如乳膏、溶液、悬浮液、七氟代烷气雾剂和干粉剂的形式局部给药(例如给药到皮肤、或肺和/或气道)；或者例如以片剂、胶囊、糖浆、粉末或颗粒的形式通过口服全身给药；或者以溶液或悬浮液的形式通过胃肠外给药；或者通过皮下给药；或以栓剂的形式通过直肠给药；或透皮给药。
本发明现在通过以下非限制性实施例进行说明，其中1H NMR谱记录于Varian Unity Inova 400。氯仿-d(δH 7.27ppm)、丙酮-d6(δH 2.05ppm)、DMSO-d6(δH 2.50ppm)、或甲醇-d4(δH 4.87ppm)的中心溶剂峰作为内标。低分辨质谱和精确质量测定记录于安装了APCI/ESI电离室的Hewlett-Packard 1100LC-MS系统中。所有的溶剂和商业试剂均是试验级，使用前未作任何处理。化合物的命名由ACD/Name和ACD/Name Batch产生。实施例中使用的简称或术语具有下述含义：
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DME：1，2-二甲氧基乙烷
实施例
中间体化合物：5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]
方法A：该化合物按照如下文献所述制备：Effland，R.C；Gardner，B.A；Strupczewski，J.，J.Heterocyclic Chem.，1981，18，811-814。
方法B：
Figure A20048004064200301
i)1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸，1，1-二甲基乙基酯
在20℃下，将叔丁醇钾(31g)加入搅拌的三甲基氧化锍碘化物(trimethylsulfoxonium iodide)(60.8g)的1，2-二甲氧基乙烷(250ml)混悬液中。放置1小时后，在0℃下，用30分钟的时间将该混合物分次加入搅拌的4-氧代-1-哌啶羧酸，1，1-二甲基乙基酯(50g)的1，2-二甲氧基乙烷(50ml)溶液中。再放置2小时之后，加入水(500ml)并用叔丁基甲醚(2×500ml)萃取。分别用饱和碳酸氢钠溶液(250ml)洗涤有机萃取物、合并、用无水硫酸镁干燥、过滤并减压蒸发。残留的油与甲苯(100ml)共蒸发，得到固体的小标题化合物(43.25g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46(9H，s)，1.43-1.48(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.69(2H，s)，3.38-3.47(2H，m)，3.70-3.75(2H，m).
(ii)5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1’-羧酸，1，1-二甲基酯
在氮气下，在0℃，用15分钟的时间将异丙基氯化镁的四氢呋喃(2M，106.6ml)溶液滴加到搅拌的2-溴-4-氯-1-氟苯(42.5g)的无水四氢呋喃(250ml)溶液中。放置15分钟后，加入1-氧代-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸，1，1-二甲基乙基酯(43.2g)的无水四氢呋喃(50ml)溶液，然后加入溴化铜(I)二甲基硫硫化物络合物(0.4g)。将该混合物在40℃搅拌18小时，冷却到20℃，然后用水(300ml)稀释并用叔丁基甲醚(2×300ml)萃取。有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残留的油溶解于1，2-二甲氧基丙烷(200ml)中。加入叔丁醇钾(22.8g)并在40℃搅拌该混合物16小时，然后在50℃搅拌24小时。再加入叔丁醇钾(5.7g)并在50℃持续搅拌2小时，然后在55℃搅拌4小时。加入水(500ml)并用叔丁基甲醚(2×300ml)萃取该混合物。有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到油状小标题化合物(47.45g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47(9h，s)，1.67(2H，td)，1.85-1.93(2H，m)，2.94(2H，s)，3.39(2H，td)，3.65-3.80(2H，m)，6.67(1H，d)，7.06(1H，d)，7.10(1H，s).
iii)5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将浓盐酸(23ml)加入5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1’-羧酸，1，1-二甲基酯(46.43g)的四氢呋喃(230ml)溶液中。在50℃搅拌该混合物6小时，冷却到20℃，然后用水(230ml)稀释并用叔丁基甲醚(2×230ml)萃取。通过加入50wt.％氢氧化钠溶液将水相调节到pH＞10并用叔丁基甲醚(3×300ml)萃取。有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残留的油溶解于四氢呋喃(240ml)，加入浓盐酸(12ml)并在20℃搅拌该混合物16小时。过滤沉淀的固体，并将其溶解于水(100ml)中。通过加入50wt.％氢氧化钠溶液将该溶液调节到pH＞10并用叔丁基甲醚(3×100ml)萃取，得到固体的标题化合物(13.3g，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.69-1.76(2H，m)，1.83-1.87(2H，m)，2.78-2.84(2H，m)，2.98-3.03(4H，m)、6.65(1H，d)，7.04(1H，d)，7.13(1H，s).
实施例1
(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-(2-甲氧基苯氧基)丙-2-醇盐酸盐
步骤I：
(2S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)]环氧乙烷
在室温下将(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(777mg，3.0mmol)、2-甲氧基苯酚(372.5mg，3.0mmol)和Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)在DMF中的混合物搅拌过夜。将该反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(0-30％乙酸乙酯的石油醚(petroleum spirit 40-60溶液)，得到小标题化合物(425mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.08-6.88(m，4H)；4.26(dd，J＝3.6，11.4Hz，1H)；4.08(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.43(m，1H)；2.92(t，J＝4.8Hz，1H)；2.77(dd，J＝2.7，5.0Hz，1H).
APCI-MS：m/z 222(MI+).
步骤II：
(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-(2-甲氧基苯氧基)丙-2-醇
在80℃下，将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](150mg，0.67mmol)和(2S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]环氧乙烷(121mg，0.67mmol)在乙醇(2mL)中的混合物搅拌过夜。真空除去挥发性物质，残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)，得到标题化合物(190mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.10(m，1H)；7.05(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.98-6.93(m，2H)；6.90(m，2H)；6.67(d，J＝8.5Hz，1H)；4.18(m，1H)；4.05(d，J＝5.0Hz，2H)；3.88(s，3H)；2.98(s，2H)；2.84(m，1H)；2.75(m，1H)；2.60(m，4H)；1.99(m，2H)；1.80(m，2H).
APCI-MS：m/z 403(MH+).
实施例2
2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}苯酚
在0℃下，向(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-(2-甲氧基苯氧基)丙-2-醇(180mg，0.444mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入1M BBr3的CH2Cl2(1.32mL，1.32mmol)溶液。加完后，在0℃搅拌该反应混合物1.5h。加入甲醇(1mL)并在0℃搅拌该反应混合物10分钟，然后真空浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯中并依次用NaHCO3溶液和H2O洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(0-1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)，得到标题化合物(150mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.14(m，1H)；7.04(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)；6.94(m，1H)；6.85-6.74(m，3H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；4.18(m，1H)；4.04(dd，J＝4.0，9.9Hz，1H)；3.95(dd，J＝5.9，9.9Hz，1H)；3.04(s，2H)；2.79-2.57(m，6H)；2.00-1.82(m，4H).
APCI-MS：m/z 390(MH+).
实施例3
(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-[2-(2-羟基乙氧基)苯氧基]丙-2-醇盐酸盐
在83℃下，将2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}苯酚(50mg，0.128mmol)、氯乙醇(103mg，1.28mmol)和K2CO3(207mg，1.5mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物搅拌4h。将该反应混合物冷却到室温并在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)，得到标题化合物(40mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.13(m，1H)；7.06-6.97(m，3H)；6.94-6.90(m，2H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；4.17(m，1H)；4.10-4.03(m，3H)；3.96(dd，J＝6.2，9.9Hz，1H)；3.89-3.85(m，2H)；3.02(s，2H)；2.76-2.56(m，6H)；1.98-1.78(m，4H).
APCI-MS：m/z 434(MH+).
实施例4
2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)-N-甲基乙酰胺三氟乙酸盐(盐)
步骤1：
N-甲基-2-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺
在室温下，将2-(2-羟基苯基)-N-甲基乙酰胺(1.00g，6.1mmol)(按照已知的方法制备(Bernd，Peschke，Eur.J.Med.Chem.，2000，35，599-618))、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(1.58g，6.1mmol)和碳酸铯(2.37g，7.3mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(15ml)中的混合物搅拌过夜。用水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取，合并有机层并用硫酸钠干燥，真空除去挥发性物质。残留物经乙酸乙酯/庚烷重结晶纯化；得到小标题化合物(390mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.30-7.23(m，2H)；7.00-6.96(m，1H)；6.89(d，J＝8.3Hz，1H)；5.97(br.s，1H)；4.37(dd，J＝2.6，11.1Hz，1H)；4.05-3.99(m，1H)；3.58(br.s，2H)；3.41-3.36(m，1H)；2.94(t，J＝4.4Hz，1H)；2.86-2.83(m，1H)；2.75(d，J＝4.9Hz，3H).
APCI-MS：m/z 222(MH+)
步骤II：
2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)-N-甲基乙酰胺三氟乙酸盐
将N-甲基-2-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(23mg，0.1mmol)和5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](22mg，0.1mmol)在乙醇(15mL)中混合物回流加热过夜，真空除去挥发性物质。残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)，得到小标题化合物(25mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.63-7.52(m，3)；7.44(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)；7.37-7.28(m，2H)；7.08(d，J＝8.5Hz，1H)；4.82-4.72(m，1H)；4.46-4.35(m，2H)；4.10-3.96(m，2H)；3.96-3.69(m，6H)；3.47(br.s，2H)；3.05(s，3H)；2.63-2.45(m，4H).
APCI-MS：m/z 445(MH+)
实施例5
(3S)-1-[(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)乙酰基]吡咯烷-3-醇
步骤I：
(3S)-1-[(2-羟基苯基)乙酰基]吡咯烷-3-醇
在室温下搅拌(2-羟基苯基)乙酸(304mg，2.0mmol)和N，N-羰基二咪唑(405mg，2.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物45分钟。加入(3S)-吡咯烷-3-醇(435mg，5.0mmol)的DMF(1.5mL)溶液，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。将该反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到小标题化合物(205mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.68(s，1H)；7.13-7.03(m，3H)；6.77(m，1H)；4.40(m，1H)；3.80-3.45(m，6H)；2.10-1.84(m，2H).
APCI-MS：m/z 222(MH+).
步骤II：
(3S)-1-({2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰基)吡咯烷-3-醇
在室温下，将(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(228mg，0.88mmol)、(3S)-1-[(2-羟基苯基)乙酰基]吡咯烷-3-醇(196mg，0.88mmol)和Cs2CO3(344mg，1.05mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌过夜。将该反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到小标题化合物(35mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.26-7.15(m，.2H)；6.97-6.88(m，2H)；4.48-4.30(m，2H)；3.94-3.45(m，8H)；2.86(t，J＝4.8Hz，1H)；2.73(m，1H)；2.16-1.86(m，2H).
APCI-MS：m/z 278(MH+).
步骤III：
(3S)-1-[(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)乙酰基]吡咯烷-3-醇
在80℃下，将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](26mg，0.115mmol)和(3S)-1-({2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰基)吡咯烷-3-醇(32mg，0.115mmol)在乙醇(2mL)中的混合物搅拌过夜。真空除去挥发性物质，残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)，得到标题化合物(33mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.24(m，1H)；7.19(d，J＝7.3Hz，1H)；7.14(s，1H)；7.05(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)；6.97(d，J＝8.2Hz，1H)；6.91(t，J＝7.3Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；4.46(m，0.5H)；4.42(m，0.5H)；4.15(m，1H)；4.05(m，1H)；3.97(dd，J＝5.9，9.8Hz，1H)；3.75-3.47(m，6H)；3.00(s，2H)；2.74-2.52(m，6H)；2.14-1.80(m，6H).
APCI-MS：m/z 501(MH+).
实施例6
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H.3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基-2-羟丙基]氧基}苄基)乙酰胺
步骤I：
N-(2-羟基苄基)乙酰胺
在室温下，用乙酸酐(613mg，6.0mmol)处理2-甲氧基苄基胺(822mg，6.0mmol)的甲醇(10mL)溶液2小时。真空除去挥发性物质。将残留物溶解于CH2Cl2，冷却到0℃，缓慢加入1M BBr3的CH2Cl2溶液(12mL，12.0mml)。加完之后，在室温下搅拌该反应混合物过夜，冷却到0℃，加入甲醇(3mL)，放置10分钟后真空除去挥发性物质。将残留物溶解于乙酸乙酯中，依次用NaHCO3溶液和H2O洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(0-50％乙酸乙酯的溶剂油溶液)，得到小标题化合物(400mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.16-7.06(m，2H)；6.81-6.74(m，2H)；4.18(s，2H)；1.99(s，3H).
APCI-MS：m/z 166(MH+).
步骤II：
N-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苄基}乙酰胺
在室温下，将N-(2-羟基苄基)乙酰胺(382mg，2.31mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(599mg，2.31mmol)和Cs2CO3(901mg，2.77mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌过夜。将该反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(0-80％乙酸乙酯的溶剂油溶液)，得到小标题化合物(333mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.32-7.22(m，2H)；6.95(m，1H)；6.87(m，1H)；6.34(br.s，1H)；4.55-4.354(m，3H)；4.03(dd，J＝5.1，11.2Hz，1H)；3.39(m，1H)；2.95(m，1H)；2.86(m，1H)；1.98(s，3H).
APCI-MS：m/z 222(MH+).
步骤III：
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H.3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基-2-羟丙基]氧基}苄基)乙酰胺
在80℃下，将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](64mg，0.284mmol)和N-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苄基}乙酰胺(63mg，0.284mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物搅拌过夜。真空除去挥发性物质，残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)，得到标题化合物(85mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.28-7.21(m，2H)；7.14(s，1H)；7.04(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.97(d，J＝8.1Hz，1H)；6.91(t，J＝7.4Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；4.39(s，2H)；4.18(m，1H)；4.09(dd，J＝3.9，9.8Hz，1H)；3.98(dd，J＝5.9，9.8Hz，1H)；3.02(s，2H)；2.79-2.58(m，6H)；1.99-1.80(m，7H).
APCI-MS：m/z 445(MH+).
实施例7
2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺
步骤I
2-(2，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺
在室温下，将(2，4-二甲氧基苯基)乙酸(577mg，3.0mmol)和N，N-羰基二咪唑(608mg，3.75mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌45分钟，加入40％甲胺水溶液(4.5mL)并在室温下搅拌该反应混合物经过周末(over theweek-end)。将该反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(0-80％乙酸乙酯的溶剂油溶液)，得到小标题化合物(460mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.12(d，J＝7.8Hz，1H)；6.48(m，2H)；5.64(br.s，1H)；3.83(s，3H)；3.81(s，3H)；3.25(s，2H)；2.73(d，J＝4.8Hz，3H).
APCI-MS：m/z 210(MH+).
步骤II：
2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺
向2-(2，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺(445mg，2.12mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中缓慢加入1M BBr3的CH2Cl2溶液(6.4mL，6.4mmol)。加完后，在0℃搅拌该反应混合物2.5h，加入甲醇(2mL)，放置15分钟后，真空除去挥发性物质。将残留物溶解于乙酸乙酯中，依次用NaHCO3溶液和H2O洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到小标题化合物(16mg)以及2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺(30mg)。
2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.87(d，J＝8.2Hz，1H)；6.56(d，J＝2.6Hz，1H)；6.38(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)；6.08(br.s，1H)；3.78(s，3H)；3.49(s，2H)；2.83(d，J＝4.8Hz，3H).
APCI-MS：m/z 182(MH+).
2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，6.50(d，J＝2.4Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，5.92(d，J＝4.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.48(s，2H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H).
APCI-MS：m/z 182(MH+).
步骤III：
2-{4-甲氧基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}-N-甲基乙酰胺
在室温下，将2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺(15mg，0.076mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(20mg，0.076mmol)和Cs2CO3(30mg，0.091mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物搅拌过夜。将该反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(0-100％乙酸乙酯的溶剂油溶液)，得到小标题化合物(18mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.17(d，J＝8.2Hz，1H)；6.52-6.46(m，2H)；5.90(br.s，1H)；4.33(dd，J＝2.6，11.1Hz，1H)；3.97(dd，J＝5.2，11.1Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.49(s，2H)；3.36(m，1H)；2.93(t，J＝4.7Hz，1H)；2.82(dd，J＝2.6，4.7Hz，1H)；2.74(d，J＝4.9Hz，3H).
APCI-MS：m/z 252(MH+).
步骤IV：
2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺
在80℃下，将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](16mg，0.0716mmol)和2-{4-甲氧基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}-N-甲基乙酰胺(18mg，0.0716mmol)在乙醇(1mL)中的混合物搅拌过夜。真空除去挥发性物质，残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)，得到标题化合物(16mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.23(s，1H)；7.20(d，J＝8.3Hz，1H)；7.14(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；6.73(d，J＝8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝2.4Hz，1H)；6.59(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)；4.25(m，1H)；4.14(dd，J＝3.9，9.7Hz，1H)；4.05(dd，J＝5.7，9.7Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.55(s，2H)；3.11(s，2H)；2.86-2.64(m，9H)；2.03(m，2H)；1.94(m，2H).
APCI-MS：m/z 475(MH+).
实施例8
2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-4-羟基苯基)-N-甲基乙酰胺三氟乙酸盐(盐)
在0℃下，向2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧}-4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺(12mg，0.025mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中缓慢加入1M BBr3的CH2Cl2溶液(0.075mL)。加完后，在0℃搅拌该反应混合物80分钟，加入0.3mL甲醇，放置10分钟后，真空除去挥发性物质，残留物经HPLC处理(10-55％CH3CN水溶液，0.1％CF3CO2H)，得到标题化合物(7mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.20(s，1H)；7.10(m，1H)；7.01(d，J＝8.1Hz，1H)；6.74(m，1H)；6.43(s，1H)；6.39(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)；4.40(m，1H)；4.00(m，2H)；3.69(m，2H)；3.53-3.34(m，6H)；3.13(s，2H)；2.69(s，3H)；2.29-2.06(m，4H).
APCI-MS：m/z 461(MH+).
实施例9
2-(4-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-2-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺
步骤I：
2-{2-甲氧基-4-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-N-甲基乙酰胺
在室温下，将(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(37mg，0.143mmol)、2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺(28mg，0.143mmol)和碳酸铯(58mg，0.178mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌过夜。将该反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的CH2Cl2溶液)，得到小标题化合物(21mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.12(d，J＝8.3Hz，1H)；6.55(d，J＝2.3Hz，1H)；6.48(dd，J＝2.3，8.0Hz，1H)；5.58(brs，1H)；4.26(dd，J＝2.9，11Hz，1H)；3.95(dd，J＝5.8，11.0Hz，1H)；3.82(s，3H)；3.42(s，2H)；3.36(m，1H)；2.93(t，J＝4.7Hz，1H)；2.77(dd，J＝2.6，4.9Hz，1H)；2.74(d，J＝4.9Hz，3H).
APCI-MS：m/z 252(MH+).
步骤II：
2-(4-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-2-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺
在80℃下，将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](16mg，0.071mmol)和2-{2-甲氧基-4-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-N-甲基乙酰胺(18mg，0.071mmol)在乙醇(2mL)中的混合物搅拌过夜。真空除去挥发性物质，残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的CH2Cl2溶液，0.2％NH4OH)，得到标题化合物(20mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.7.13 8s，1H)；7.07(d，J＝8.3Hz，1H)；7.04(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.58(d，J＝2.2Hz，1H)；6.51(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)；4.16-4.09(m，1H)；4.01(dd，J＝4.1，9.7Hz，1H)；3.93(dd，J＝5.8，9.7Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.40(s，2H)；3.00(s，2H)；2.78-2.52(m，9H)；1.98-1.78(m，4H).
APCI-MS：m/z 475(MH+).
实施例10
(2S)-1-(2-氨基-5-甲氧基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇二(三氟乙酸盐)(盐)
步骤I：
N-(2-羟基-4甲氧基苯基)乙酰胺
在室温下，将溶解于THF(1.5L)中的2-硝基-5-甲氧基苯酚(从3-甲氧基苯酚制备，R.J.Maleski，Synthetic Communications，1993，23，343-348)(48.5g，0.287mol)用10％钯碳(10g)氢化过夜直至消耗掉20.3L氢气。过滤并蒸发之后，将残留物悬浮于脱气水(1.7L)中并在搅拌下加入乙酸酐(42.5mL)。将该混合物加热到60℃保持1小时，然后冷却到室温。真空除去挥发性物质，固体用水充分洗涤并真空干燥，得到红砖色晶体(41.7g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.98(s，1H)；7.34(br.s，1H)；6，81(d，1H)；6.58(d，1H)；6.44(dd，1H)；3.78(s，3H)；2，26(s，3H)
步骤II：
N-{4-甲氧基-2[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺
将N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酰胺(18.12g，0.1mol)和(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(25.92g，0.1mol)溶解于干燥DMF(75mL)中并在冰浴中在氮气(N2)下搅拌。加入碳酸铯(35.8g，0.11mol)并在室温下在氮气下持续搅拌过夜。将该混合物倒入乙酸乙酯(1L)和水(250mL)中。有机相用水(3×250mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到橙色固体粗产物(29g)，乙醇(100mL)重结晶并经乙醚洗涤，得到白色晶体。经蒸发和2-丙醇重结晶之后，从母液中得到了更多的白色晶体。总产量15g(63％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(d，1H)；7.64(bs，1H)；6.53(dd，1H)；6.50(d，1H)；4.34(dd，1H)；3.92(dd，1H)；3.79(s，3H)；3.38(m，1H)；2.96(t，1H)；2.78(dd，1H)；2.20(s，3H)
步骤III：
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
在80℃下，将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](200mg，0.894mmol)和N-{4-甲氧基-2[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(212mg，0.894mmol)在乙醇(5mL)中的混合物搅拌过夜。真空除去挥发性物质，残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)，得到标题化合物(400mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.74(d，J＝8.9Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.04(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.61(d，J＝2.7Hz，1H)；6.51(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)；4.17(m，1H)；4.08(dd，J＝3.4，10.0Hz，1H)；3.98(dd，J＝6.3，9.9Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.03(s，2H)；2.72(m，4H)；2.62(m，2H)；2.15(s，3H)；1.95(m，2H)；1.84(m，2H).
APCI-MS：m/z 461(MH+).
步骤IV：
(2S)-1-(2-氨基-5-甲氧基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇二(三氟乙酸盐)(盐)
将N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.23g，0.5mmol)的1M HCl(10ml)水溶液回流加热5h。然后真空浓缩该反应混合物，并经HPLC纯化，得到无色固体(0.175g，54％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.28(s，1H)，7.15(dd，J＝8.5，2.3Hz，2H)，7.07(br.s，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.53(d，J＝8.6Hz，1H)，6.09(s、1H)，4.33(m，1H)，4.02(m，2H)，3.72(s，3H)，3.66-3.22(m，6H)，3.11(s，2H)，2.22-1.95(m，4H).
APCI-MS：m/z 419(MH+).
实施例11
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-4-羟基苯基)甲磺酰胺三氟乙酸盐(盐)
步骤I
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺
向冷(0℃)的N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺(参见实施例10)(380mg，0.82mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中缓慢加入1M三溴化硼(BBr3)的二氯甲烷溶液(2.47mL，2.47mmol)。加完后，除去冰浴，并在室温下搅拌该反应混合物2小时30分钟。将该反应混合物冷却到0℃，缓慢加入甲醇(2mL)并搅拌10分钟。真空除去挥发性物质。残留物溶解于大量体积的乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液和水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)，得到标题化合物(155mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.57(d，J＝8.7Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.04(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；6.48(d，J＝2.5Hz，1H)；6.32(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)；4.17(m，1H)；4.06(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)；3.93(dd，J＝6.2，9.8Hz，1H)；3.03(s，2H)；2.70(m，4H)；2.59(m，2H)；2.13(s，3H)；1.95(m，2H)；1.84(m，2H).
APCI-MS：m/z 447(MH+).
步骤II：
4-氨基-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯酚二(三氟乙酸盐)(盐)
在100℃下，将N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺(135mg，0.3mmol)在1M盐酸(3mL)中搅拌2h。将该反应混合物真空浓缩。经制备HPLC纯化后，得到白色无定形固体的小标题化合物(150mg)。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)：δ7.21(bs，1H)；7.18(d，J＝8.8Hz，1H)；7.11(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)；6.74(d，J＝8.4Hz，1H)；6.62(d，J＝2.4Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)；4.58-4.49(m，1H)；4.13(d，J＝4.8Hz，2H)；3.8-3.6(m，2H)；3.6-3.4(m，2H)；3.48(d，J＝13.2Hz，1H)；3.45(d，J＝13.2Hz，1H)；3.16(s，2H)；2.31-2.17(m，4H)
APCI-MS：m/z 405(MH+)
步骤III：
向搅拌的4-氨基-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯酚二(三氟乙酸盐)(43mg，0.11mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入吡啶(100μl)。将该混合物冷却到0℃，并加入甲磺酰氯(12mg，0.11mmol)。在室温下搅拌该反应混合物1小时，然后真空浓缩，并经半制备HPLC纯化，得到无色固体(24mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.63(s，1H)，9.53(br.s，1H)，8.53(s，1H)，7.30(s，1H)，7.16(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，6.79(d，J＝8.5Hz，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，6.37(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.00(br.s，1H)，4.34(br.s，1H)，3.89(m，2H)，3.64-3.15(m，8H)，3.11(s，1H)，2.86(s，3H)，2.23-2.00(m，4H)
APCI-MS：m/z 483(MH+).
实施例12
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)甲磺酰胺三氟乙酸盐(盐)
向搅拌的(2S)-1-(2-氨基-5-甲氧基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇二(三氟乙酸盐)(65mg，0.1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入吡啶(50μl)。将该混合物冷却到0℃，并加入甲磺酰氯(11.4mg，0.1mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜，用水(10ml)洗涤。真空除去溶剂。经半制备HPLC纯化，得到无色固体(9mg，15％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.58(br.s，1H)，9.49(br.s，1H)，8.63(s，1H)，7.29(s，1H)，7.16(m，2H)，6.79(m，1H)，6.62(d，J＝2.6Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.01(br.s，1H)，4.35(br.s，1H)，4.05-3.89(m，2H)，3.75(s，3H)，3.67-3.15(m、6H)，3.10(s，2H)，2.87(s，3H)，2.24-1.95(m，4H)
APCI-MS：m/z 497(MH+).
实施例13
(2S)-1-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
在室温下，将4-溴-2-氟苯酚(100uL，0.5M的二甲基甲酰胺溶液)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(100uL，0.5M的二甲基甲酰胺溶液)和碳酸铯(13mg，0.04mmol)的浆液搅拌过夜，然后分配于水和二氯甲烷之间。蒸发有机相，将得到的粗(2S)-2-[(4-溴-2-氟苯氧基)甲基]-环氧乙烷溶解于乙醇(400uL)中，并加入5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](100uL，0.5M的二甲基甲酰胺溶液)。将该混合物回流过夜，并蒸发掉溶剂。在C18上进行纯化，乙腈/水0.1％三氟乙酸作为流动相。收集纯的馏分，合并并蒸发，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。
APCI-MS m/z：471[MH+]
下述实施例14至64按照实施例13中所述方法类似的方法制备。
实施例14
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(3-乙炔基苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：398[MH+]
实施例15
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，4-二氯-3，5-二甲基苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：470[MH+]
实施例16
(2S)-1-(4-氯-2-异_唑基-5-基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：475[MH+]
实施例17
(4-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)(苯基)甲酮
APCI-MS m/z：478[MH+]
实施例18
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3，4，6-四氯苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：510[MH+]
实施例19
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-环己基-5-甲基苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：470[MH+]
实施例20
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-苯氧基丙-2-醇
APCI-MS m/z：374[MH+]
实施例21
(2S)-1-(2-溴苯氧基)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：453[MH+]
实施例22
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯甲醛
APCI-MS m/z：402[MH+]
实施例23
5-叔丁基-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯甲醛
APCI-MS m/z：458[MH+]
实施例24
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(1，1′:3′，1″-三联苯-2′-基氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：526[MH+]
实施例25
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-5-甲氧基苯基)乙酮
APCI-MS m/z：446[MH+]
实施例26
1-(5-溴-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)乙酮
APCI-MS m/z：495[MH+]
实施例27
(2S)-1-(4-氯-2-异丙基-5-甲基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：464[MH+]
实施例28
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3-二甲基-4-硝基苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：447[MH+]
实施例29
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，4-二氯苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：442[MH+]
实施例30
(2E)-3-(4-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
APCI-MS m/z：502[MH+]
实施例31
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-甲基-3-硝基苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：433[MH+]
实施例32
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯甲醛
APCI-MS m/z：436[MH+]
实施例33
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-氟苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：392[MH+]
实施例34
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(3-氟苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：392[MH+]
实施例35
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(4-氟苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：392[MH+]
实施例36
(2S)-1-(2-氯苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：408[MH+]
实施例37
(2S)-1-(3-氯苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：408[MH+]
实施例38
(2S)-1-(4-氯苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：408[MH+]
实施例39
(2S)-1-(3-溴苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：453[MH+]
实施例40
(2S)-1-(4-溴苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：453[MH+]
实施例41
(2S)-1-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：444[MH+]
实施例42
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙-2-醇
APCI-MS m/z：442[MH+]
实施例43
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-4，5-二甲氧基苯基)乙酮
APCI-MS m/z：476[MH+]
实施例44
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯氧基]丙-2-醇
APCI-MS m/z：514[MH+]
实施例45
(2S)-1-(4-氯-3-乙基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：436[MH+]
实施例46
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基]丙-2-醇
APCI-MS m/z：467[MH+]
实施例47
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(羟基甲基)苯氧基]丙-2-醇
APCI-MS m/z：404[MH+]
实施例48
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(2-羟基乙基)苯氧基]丙-2-醇
APCI-MS m/z：418[MH+]
实施例49
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苄腈
APCI-MS m/z：399[MH+]
实施例50
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苄腈
APCI-MS m/z：399[MH+]
实施例51
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-吗啉-4-基苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：459[MH+]
实施例52
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：455[MH+]
实施例53
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3，6-三氯苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：476[MH+]
实施例54
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：422[MH+]
实施例55
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-3-甲基苯甲醛
APCI-MS m/z：450[MH+]
实施例56
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-硝基苯氧基]丙-2-醇
APCI-MS m/z：517[MH+]
实施例57
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，4-二氯-3，5-二甲基-6-硝基苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：514[MH+]
实施例58
1-(3，5-二氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)丙-1-酮
APCI-MS m/z：498[MH+]
实施例59
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(4-乙基苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：402[MH+]
实施例60
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-乙基苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：402[MH+]
实施例61
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(3-乙基苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：402[MH+]
实施例62
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(3-吗啉-4-基苯氧基)丙-2-醇
APCI-MS m/z：459[MH+]
实施例63
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)苯氧基]丙-2-醇
APCI-MS m/z：456[MH+]
实施例64
4-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苄腈
APCI-MS m/z：399[MH+]
实施例65
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]丙-2-醇
步骤I：
2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯酚
向4-叔丁基-2-甲氧基苯磺酰氯(258mg，0.99mmol)的DMF(6ml)溶液中加入吡咯烷(70mg，0.99mmol)并在室温下搅拌该溶液30分钟，然后真空浓缩。将残留物溶解于二甲苯(10ml)，然后加入AlCl3(525mg，3.39mmol)的二甲苯(5ml)混合物。在70℃搅拌所得混合物18h。冷却之后，将该混合物倒入搅拌的冰冻水中，并用乙醚(2×30ml)萃取。乙醚层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到120mg小标题化合物。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ7.64(1H，m)；7.41(1H，m)；6.95(2H，m)；3.22(4H，m)；1.85(4H，m)
APCI-MS m/z：228.1[MH+]
步骤II：
1-({2-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基(phebyl)}磺酰基)吡咯烷
按照实施例1步骤1所述由2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯酚制备。
APCI-MS m/z：284.2[MH+]
步骤III：
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]丙-2-醇
按照实施例1步骤2所述由1-({2-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基(phebyl)}磺酰基)吡咯烷制备。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ7.83(1H，m)；7.55(1H，m)；7.16(H，s)；7.09(3H，m)；6.75(1H，d；J＝9Hz)；4.57(1H，m)；4.18(2H，m)；3.7(1H，m)；3.59(2H，m)；3.35(6H，m)；3.10(1H，M)；2.33(2H，m)；2.14(2H，m)；1.80(4H，m).
APCI-MS m/z：507[MH+]
实施例66
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2羟基丙氧基]苄基}咪唑啉-2，4-二酮
步骤I：
2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲醛
将水杨醛(486mg，3.99mmol)和(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(900mg，3.47mmol)溶解于DMF(5ml)中并加入Cs2CO3(1.28g，3.94mmol)。在室温下搅拌该反应混合物12。加入水(100ml)，并用DCM(2×50ml)萃取该混合物。合并的有机萃取物用水(2×50ml)洗涤。真空除去挥发性物质，得到小标题化合物(76％，710mg)，其直接用于下一步骤。
APCI-MS：m/z 179(MH+)
步骤II：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]1’-基)-2-羟丙基]氧基}苯甲醛
在80℃下，加热5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](889mg，3.99mmol)和2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲醛(710mg，3.99mmol)在EtOH(30ml)中的混合物12小时。真空除去挥发性物质，残留物经快速层析纯化(硅胶，CH2Cl2∶MeOH，10∶1)，得到小标题化合物(60％，933mg)。
APCI-MS：m/z 402(MH+)
步骤III：
N-(2-{[(2S)-3(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]1’-基)-2-羟丙基]氧基}苯甲醛)甘氨酸乙酯
在室温下，将2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]1’-基)-2-羟丙基]氧基}苯甲醛(933mg，2.41mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(335mg，2.41mmol)和NaCNBH4(302mg，4.28mmol)在EtOH/THF(1∶1，30ml)中的混合物在pH4(通过加入乙酸调节)下搅拌1.5h。真空除去挥发性物质，残留物经快速层析纯化(硅胶，CH2Cl2∶MeOH，10∶1)，得到小标题化合物(37％，435mg)。
APCI-MS：m/z 490(MH+)
步骤IV：
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2羟基丙氧基]苄基}咪唑啉-2，4-二酮
将N-(2-{[(2S)-3(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]1’-基)-2-羟丙基]氧基}苯甲醛)甘氨酸乙酯(435mg，0.89mmol)溶解于1M HCl(0.975ml)中并加入KOCN(109mg，1.33mmol)。将该反应混合物加热到90℃并保持10分钟。加入浓HCl(1.11ml)，然后在100℃加热该反应混合物0.5h。真空除去挥发性物质，残留物经快速层析(硅胶，CH2Cl2∶MeOH，10∶1)和HPLC纯化，得到标题化合物(35％，152mg)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.28-7.34(m，2H)；6.92-7.19(m，4H)；6.67-6.73(m，1H)；4.55-4.60(m，2H)；3.95-4.5(m，3H)；3.80-3.85(m，2H)；3.05-3.15(m，2H)；2.65-2.85(m，6H)；1.56-1.95(m，4H).
APCI-MS：m/z 486(MH+)
实施例67
(2S)-{2-氯-5-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙氧基]苯氧基}乙酸
步骤I：
(2S)-2-[(4-氯-3-甲氧基苯氧基)甲基]环氧乙烷
在50℃，将水中的亚硝酸钠(5g)加入2-氯-5-氨基-苯甲醚(10g)的硫酸(3％，50ml)溶液中。搅拌1h，然后回流加热1h。将该溶液冷却，并用乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥并真空浓缩。向所得的胶状物中加入(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(1.6g)和碳酸铯(2g)的THF(10ml)溶液，并在50℃搅拌该混合物过夜。浓缩该混合物，加入水并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空除去挥发性物质。经柱层析(乙酸乙酯∶异己烷1∶4)纯化，得到橙色油状的标题化合物(0.42g)。
GCMS：m/z 214(MH+)
步骤II：
(2S)-{2-氯-5-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙氧基]苯氧基}乙酸
在60℃下，将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](0.6g)和(2S)-2-[(4-氯-3-甲氧基苯氧基)甲基]环氧乙烷(1g)在乙醇(10mL)中的混合物搅拌过夜。真空除去挥发性物质，残留物经柱层析(乙酸乙酯∶异己烷∶乙醇1∶1∶0-20∶0∶1)纯化，得到胶状物(0.6g)。将该胶状物溶解于DCM(10ml)中，并在室温下用BBr3(1M的DCM溶液；2ml)处理1h。加入甲醇(1ml)并搅拌1h，然后真空浓缩以留下苯酚中间体。将该苯酚(0.6g)加入碳酸钾(0.5g)和溴乙酸甲酯(0.24g)在THF(10ml)中的混合物中，并回流加热4h。将该混合物冷却并加入甲醇(10ml)，然后加入氢氧化锂(20mg)。在室温下搅拌该混合物3h，然后真空浓缩。加入甲醇(2ml)并过滤该混合物，滤液经反相HPLC纯化(Xterra，梯度的75-5％氨水(0.2％aq.)的乙腈溶液)，得到白色固体的标题化合物(40mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.30(d，1H)；7.23(s，1H)，7.1(dd，1H)；6.74(d，1H)；6.54-6.57(m，2H)；4.71(s，2H)；3.90-4.02(m，2H)；3.82(tt，1H)；3.00(s，2H)；2.50-2.80(m，6H)；1.70-1.90(m，4H)
APCI-MS：m/z 480(M-H+)
实施例68
(2S)-{2，4-二氯-5-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙氧基]苯氧基}乙酸
步骤I：
(2，4-二氯-5-羟基苯氧基)乙酸甲酯
在80℃，加热4，6-二氯间苯二酚(2g)、碳酸钾(1.54g)和溴乙酸甲酯(1.71g)在DMF(10ml)中的混合物24h。将所得混合物冷却并加入水(200ml)。将固体(二烷基化产物)滤除，然后用HCl溶液酸化水相，用乙醚萃取，干燥有机相并真空浓缩。经RPHPLC纯化(Xterra，梯度的95-5％氨水(0.2％aq.)的乙腈溶液)，得到固体的小标题化合物(0.65g)。
APCI-MS：m/z 250(M+H-)
步骤II：
(2S)-{2，4-二氯-5-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙氧基]苯氧基}乙酸
在室温下，将(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(0.4g)、(2，4-二氯-5-羟基苯氧基)乙酸甲酯(0.39g)和Cs2CO3(0.58g)在DMF(2ml)中的混合物搅拌过夜。加入水，通过过滤分离出(2，4-二氯-5-环氧乙基甲氧基-苯氧基)-乙酸甲基酯(0.22g)并真空干燥。加入5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](0.16g)的乙醇(5ml)溶液并在70℃加热2h。将该混合物冷却，并加入水(1ml)，然后加入LiOH(2eq)。搅拌3h。RPHPLC(Xterra，梯度的95-5％氨水(0.2％aq.)：乙腈)处理得到白色固体的标题化合物(0.1g)。
1H NMR(DMSO 300MHz)δ7.40(s，1H)；7.22(d，J＝2.1Hz，1H)；7.09(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)；6.75(d，J＝8.5Hz，1H)；6.64(s，1H)；4.93(s，1H)；4.22(s，2H)；4.01-3.85(m，3H)；2.99(s，2H)；2.66-2.35(m，6H)；1.87-1.67(m，4H)
APCI-MS：m/z 514(M-H+)
THP-1趋化性测定
简介
本方法在人单核细胞系THP-1上测量MIP-1α趋化因子引起的趋化反应。评价化合物对标准浓度的MIP-1α趋化因子引起的趋化反应的抑制能力。
方法
THP-1细胞的培养
将冻存细胞在37℃快速解冻，并重悬于25cm细颈瓶中，瓶中含有5ml的RPMI-1640培养基，添加Glutamax和10％热灭活胎牛血清且不含抗生素(RPMI+10％HIFCS)。在第3天，弃去培养基，更换新鲜培养基。
THP-1细胞通常在添加10％热灭活胎牛血清和glutamax且无抗生素的RPMI-1640培养基中培养。细胞的理想生长要求每3天传代一次，并且最少传代培养密度为4×105细胞/ml。
趋化性测定
将细胞从细颈瓶中移出，并在RPMI+10％HIFCS+glutamax中离心清洗。然后将细胞以密度2×107细胞/ml重悬于新鲜培养基(RPMI+10％HIFCS+glutamax)中，向其中加入钙黄绿素-AM(5μl的储存液稀释到1ml，终浓度为5×10-6M)。轻微混合后，细胞在37℃的CO2培养箱中孵育30分钟。然后用培养基将细胞稀释到50ml，并在400×g离心清洗两次。标记细胞然后以1×107细胞/ml的细胞浓度重新悬浮，并与等体积的MIP-1α拮抗剂(10-10M至10-6M终浓度)在37℃的湿度CO2培养箱中孵育30分钟。
趋化性用Neuroprobe 96孔趋化性板进行测定，使用8μm滤器(目录号101-8)。将添加了不同浓度拮抗剂或载体的30微升化学引诱物加到板的下层孔中，重复制备3次。然后小心地将滤器放置其上，将25μl的与相应浓度拮抗剂或载体预孵育的细胞加到滤器表面。该板然后在37℃的湿度CO2培养箱中孵育2小时。吸附除去保持在表面的细胞，整块板在2000rpm离心10分钟。移去滤器，迁移到下层孔中的细胞通过细胞结合的钙黄绿素-AM荧光进行定量。细胞迁移减去试剂空白后以荧光单位进行表示，通过将荧光数值与已知数目的标记细胞荧光数值进行比较，将数值标准化为迁移百分率。当将迁移细胞的数目与载体进行比较时，拮抗剂的效果计算为抑制％。

Claims (19)

1.下式化合物，或其可药用盐或溶剂合物
其中
m是0、1、2、3或4；
各个R1独立地代表卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或氨基磺酰；
X代表化学键、-CH2-或-O-，Y代表化学键、-CH2-或-O-，和Z代表化学键、-O-、-NH-或-CH2-，条件是在任何时候X、Y和Z中仅有一个可代表化学键并且条件是X和Y不能同时代表-O-；
n是0、1或2；
各个R2独立地代表卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
q是0或1；
t是0、1、2、3、4或5；
各个R3独立地代表卤素、氰基、硝基、羟基、-C(O)H、-NR9R10、-CH2C(O)NR11R12、-CH2NHC(O)R13、-NHSO2R14、SO2NR15R16、-CH2-R17、C1-C6烷基羰基、苯基羰基、C3-C6环烷基、或选自下述的基团：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、苯基和包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系，各个基团任选地被至少一个选自卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧羰基的取代基取代；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R9和R10各自独立地代表氢或C1-C6烷基；
R11和R12各自独立地代表氢或C1-C6烷基，或R11和R12与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和杂环，所述杂环可任选地被至少一个选自羟基的取代基取代；
R13和R14各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基；和
R15和R16各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R15和R16与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和杂环，所述杂环可任选地被至少一个选自羟基的取代基取代；
R17是含有至少一个氮原子的5至7-员饱和杂环，该环可任选地被一个或多个氧代基团取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中X和Y具有下表所示的含义：   X   Y   化学键   O   O   化学键   CH2   化学键   化学键   CH2
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Z代表-O-或-CH2-。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中q是1。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中m是1且R1代表卤素。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中各个R3独立地代表卤素、氰基、硝基、羟基、-C(O)H、-NR9R10、-CH2C(O)NR11R12、-CH2NHC(O)R13、-NHSO2R14、-SO2NR15R16、-CH2-R17、C1-C4烷基羰基、苯基羰基、C5-C6环烷基，或选自下述的基团：C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、苯基和包含1个、2个、3个或4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员杂环体系，各个基团任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自如下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧羰基。
7.根据权利要求6的化合物，其中所述饱和或不饱和的5-至6-员杂环体系是异_唑基、吡咯基、吗啉基、哌啶基或_二唑基。
8.根据权利要求1的化合物，选自：
(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-(2-甲氧基苯氧基)丙-2-醇盐酸盐，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}苯酚，
(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-[2-(2-羟基乙氧基)苯氧基]丙-2-醇盐酸盐，
2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)-N-甲基乙酰胺三氟乙酸盐(盐)，
(3S)-1-[(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)乙酰基]吡咯烷-3-醇，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H.3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基-2-羟丙基]氧基}苄基)乙酰胺，
2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺，
2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-4-羟基苯基)-N-甲基乙酰胺三氟乙酸盐(盐)，
2-(4-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧}-2-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺，
(2S)-1-(2-氨基-5-甲氧基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇二(三氟乙酸盐)，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-4-羟基苯基)甲磺酰胺三氟乙酸盐，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)甲磺酰胺三氟乙酸盐，
(2S)-1-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(3-乙炔基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，4-二氯-3，5-二甲基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(4-氯-2-异_唑-5-基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(4-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)(苯基)甲酮，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3，4，6-四氯苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-环己基-5-甲基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-苯氧基丙-2-醇，
(2S)-1-(2-溴苯氧基)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯甲醛，
5-叔丁基-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯甲醛，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(1，1′：3′，1″-三联苯-2′-基氧基)丙-2-醇，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-5-甲氧基苯基)乙酮，
1-(5-溴-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)乙酮，
(2S)-1-(4-氯-2-异丙基-5-甲基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3-二甲基-4-硝基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，4-二氯苯氧基)丙-2-醇，
(2E)-3-(4-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2-羟丙基]氧基}-3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-甲基-3-硝基苯氧基)丙-2-醇，
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯甲醛，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-氟苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(3-氟苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(4-氟苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(2-氯苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(3-氯苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(4-氯苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(3-溴苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(4-溴苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(2-叔丁基-5-甲基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙-2-醇，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-4，5-二甲氧基苯基)乙酮，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯氧基]丙-2-醇，
(2S)-1-(4-氯-3-乙基苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基]丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(羟基甲基)苯氧基]丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(2-羟基乙基)苯氧基]丙-2-醇，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苄腈，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苄腈，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-吗啉-4-基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3，6-三氯苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)丙-2-醇，
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}-3-甲基苯甲醛，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-硝基苯氧基]丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，4-二氯-3，5-二甲基-6-硝基苯氧基)丙-2-醇，
1-(3，5-二氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苯基)丙-1-酮，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(4-乙基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-乙基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(3-乙基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(3-吗啉-4-基苯氧基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)苯氧基]丙-2-醇，
4-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟丙基]氧基}苄腈，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]丙-2-醇。
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2羟基丙氧基]苄基}咪唑啉-2，4-二酮，
(2S)-{2-氯-5-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙氧基]苯氧基}乙酸，
(2S)-{2，4-二氯-5-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙氧基]苯氧基}乙酸，
以及任何一种这些化合物的可药用盐和溶剂合物。
9.一种制备如权利要求1所限定的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物的方法，该方法包括：
(a)将下式化合物，
Figure A2004800406420008C1
其中m、R1、n、R2、q、X、Y和Z如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
其中t、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中所定义；或者
(b)在合适的碱存在下，将下式化合物，
其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
其中t和R3如式(I)中所定义；或者
(c)当t至少为1且R3基团代表-NHSO2R14时，在合适的碱存在下，将下式化合物，
其中t，是0、1、2、3或4，R3’如式(I)中除-NHSO2R14之外的R3定义，且m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
其中L1代表离去基团和R14如式(I)中所定义；
(d)当t至少为1且R3基团代表-CH2-R17，其中R17是含有2个氮原子的5至7-员饱和杂环并且该环被2个氧代基团取代时，在还原剂存在下，将下式化合物，
Figure A2004800406420010C1
其中t’是0、1、2、3或4，R3’如式(I)中除-CH2-R17之外的R3定义，且m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中所定义，与甘氨酸烷基酯反应，然后与异氰酸金属盐反应；
并且任选地在(a)、(b)或(c)之后形成可药用盐或溶剂合物。
10.药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物，以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
11.一种制备权利要求10所述药物组合物的方法，包括将权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物与可药用佐剂、稀释剂或载体混合。
12.用于治疗的权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物，。
13.权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗其中调节趋化因子受体活性是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
14.权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
15.权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
16.权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
17.权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗多发性硬化症的药物中的用途。
18.一种治疗炎性疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物。
19.一种治疗气道疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物。
CNA2004800406429A 2003-11-20 2004-11-15 新化合物 Pending CN1906200A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE03030905 2003-11-20
SE0303090A SE0303090D0 (sv) 2003-11-20 2003-11-20 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1906200A true CN1906200A (zh) 2007-01-31

Family

ID=29729113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800406429A Pending CN1906200A (zh) 2003-11-20 2004-11-15 新化合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7498338B2 (zh)
EP (1) EP1687311A1 (zh)
JP (1) JP2007512323A (zh)
KR (1) KR20060111518A (zh)
CN (1) CN1906200A (zh)
AU (1) AU2004291455B2 (zh)
BR (1) BRPI0416745A (zh)
CA (1) CA2546028A1 (zh)
IL (1) IL175437A0 (zh)
NO (1) NO20062900L (zh)
NZ (1) NZ547259A (zh)
SE (1) SE0303090D0 (zh)
WO (1) WO2005049620A1 (zh)
ZA (1) ZA200604020B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303090D0 (sv) 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
US20070225344A1 (en) * 2006-02-08 2007-09-27 Ariamala Gopalsamy Sulfonamide derivatives to treat infection with hepatitis C virus
EP2069355A4 (en) * 2006-07-19 2010-03-24 Astrazeneca Ab NOVEL TRICYCLIC SPIROPIPERIDINE COMPOUNDS, THEIR SYNTHESIS AND THEIR USE AS MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
WO2008103126A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Astrazeneca Ab Novel combination of compounds to be used in the treatment of airway diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (copd) and asthma
WO2008103125A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Astrazeneca Ab Novel combination of compounds to be used in the treatment of airway diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (copd) and asthma
WO2009011654A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclic spiropiperidines
WO2009011655A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Astrazeneca Ab Splropiperidine compounds, a process of their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in the treatment of airway diseases, inflammatory diseases, copd or asthma
WO2009061881A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Glaxo Group Limited Spirodihydrobenzofurans as modulators of chemokine receptors
GB0909768D0 (en) * 2009-06-08 2009-07-22 Nanyang Polytechnic Novel compounds and uses thereof
WO2023044364A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Enko Chem, Inc. Protoporphyrinogen oxidase inhibitors

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010201A (en) 1974-04-12 1977-03-01 The Upjohn Company Organic compounds
US4166119A (en) 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4166120A (en) 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing benzoylpropyl-spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4263317A (en) 1979-09-06 1981-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran]s
US5366986A (en) 1988-04-15 1994-11-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
DE3930262A1 (de) 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
JPH11505236A (ja) 1995-05-18 1999-05-18 ビイク グルデン ロンベルク ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング フェニルジヒドロベンゾフラン
AU5803398A (en) * 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
US5962462A (en) 1996-12-13 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
CA2278309A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
BR9908351A (pt) 1998-02-04 2001-11-20 Banyu Pharma Co Ltd Compostos, processo para a preparação dosmesmos, e, composição farmacêutica
US6288083B1 (en) 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2389034A1 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Cor Therapeutics, Inc. Pyridyl-containing spirocyclic compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
WO2001064213A1 (en) 2000-03-02 2001-09-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
WO2002102387A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
WO2003037271A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals,Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2503720A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
ATE555087T1 (de) 2002-11-27 2012-05-15 Incyte Corp 3-aminopyrrolidinderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren
SE0302755D0 (sv) 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20070021498A1 (en) 2004-10-14 2007-01-25 Nafizal Hossain Novel tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303090D0 (sv) 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303280D0 (sv) 2003-12-05 2003-12-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
US7354925B2 (en) 2004-03-29 2008-04-08 Pfizer Inc. Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanamide compounds as ORL1-receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0416745A (pt) 2007-01-16
AU2004291455B2 (en) 2008-01-24
KR20060111518A (ko) 2006-10-27
AU2004291455A1 (en) 2005-06-02
ZA200604020B (en) 2007-12-27
JP2007512323A (ja) 2007-05-17
CA2546028A1 (en) 2005-06-02
US20070129393A1 (en) 2007-06-07
SE0303090D0 (sv) 2003-11-20
IL175437A0 (en) 2006-09-05
NZ547259A (en) 2009-04-30
NO20062900L (no) 2006-08-21
WO2005049620A1 (en) 2005-06-02
US7498338B2 (en) 2009-03-03
EP1687311A1 (en) 2006-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1229343C (zh) 趋化因子受体活性调节剂
CN1144791C (zh) 三唑化合物及其作为多巴胺d3配体的应用
CN1088702C (zh) 二取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途
CN1038839C (zh) 一类环胺化合物的制备方法
CN1064362C (zh) 嘧啶并[5,4－d]嘧啶,含这种化合物的药物,其用途和其制备方法
CN1261433C (zh) 用作神经激肽受体拮抗剂的1,3,8－三氮杂－螺[4.5]癸－4－酮衍生物
CN1067071C (zh) 咔啉衍生物
CN1142910C (zh) 酰胺化合物
CN1476434A (zh) 新化合物
CN1665502A (zh) Mchir拮抗剂
CN1088207A (zh) 嘧啶化合物
CN1934097A (zh) 炔基化哌嗪化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用
CN1898235A (zh) 作为gpcr受体激动剂的杂环衍生物
CN1057262A (zh) 环酰胺衍生物
CN1060841A (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN1227231C (zh) 作为抗糖尿病药的醚和酰胺类化合物及制备方法
CN1658874A (zh) 用作组胺h3拮抗剂的(1－4－哌啶基)苯并咪唑衍生物
CN1918160A (zh) 用作趋化因子受体活性调节剂的新颖三环螺环衍生物
CN101065356A (zh) 2－芳基甲酰胺－含氮杂环化合物
CN1274685C (zh) 苯并咪唑衍生物调节趋化因子受体
CN1787818A (zh) 趋化因子受体活性的氨基环丁基酰胺调节剂
CN1250542C (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺
CN1761670A (zh) 新化合物
CN1035178C (zh) 芳酰胺衍生物
CN1906200A (zh) 新化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20070131