KR20060111518A - 신규 화합물 - Google Patents

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KR20060111518A
KR20060111518A KR1020067009802A KR20067009802A KR20060111518A KR 20060111518 A KR20060111518 A KR 20060111518A KR 1020067009802 A KR1020067009802 A KR 1020067009802A KR 20067009802 A KR20067009802 A KR 20067009802A KR 20060111518 A KR20060111518 A KR 20060111518A
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benzofuran
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propan
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KR1020067009802A
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앤드류 백스터
나피잘 호세인
스베틀라나 이바노바
마르게라이트 멘소니데스-하르세마
오스텐 핌
제임스 류버슨
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112006035060396-PCT00112
상기 식 중, m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, t, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 명세서에 정의된 바와 같다.
케모카인, 염증성 질환, 기도 질환

Description

신규 화합물 {Novel Compounds}
본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약학적 조성물 및 그들의 치료 용도에 관한 것이다.
케모카인은 천식 및 알레르기 질환을 포함하는 다양한 질환 및 장애에서 면역 및 염증 반응뿐만 아니라 류마티스 관절염 및 죽상동맥경화증과 같은 자가면역 병리학에서 중요한 역할을 한다. 상기 작은 분비된 분자는 보존된 4개의 시스테인 모티프를 특징으로 하는 8-14 kDa 단백질의 성장하는 상과이다. 케모카인 상과는 특징적 구조 모티프를 나타내는 Cys-X-Cys (C-X-C)과 및 Cys-Cys (C-C)과의 두 주요 그룹으로 나뉠 수 있다. 이들은 시스테인 잔기의 NH-근위 쌍 사이의 단일 아미노산 삽입 및 시퀀스 유사성으로 구분된다.
C-X-C 케모카인은 수개의 유효한 화학 유인 물질 및 중성구의 활성제, 예컨대 인터류킨-8 (IL-8) 및 중성구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)를 포함한다.
C-C 케모카인은 단핵 세포 및 림프구의 유효한 화학 유인 물질을 포함하지만, 중성구, 예컨대 인간 단핵 세포 화학 주성 단백질 1-3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (활성화시 조절, 정상 T 발현 및 분비됨 (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)), 에오탁신 및 대식 세포 염증 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β)를 포함하지 않는다.
연구 결과, 케모카인의 활동은 G-단백질 연결 수용체의 아과에 의해 매개된다는 것이 밝혀졌으며, 이들 가운데에는 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4로 명명된 수용체가 있다. 상기 수용체는 약물 발달을 위한 우수한 표적을 나타내는데, 이는 상기 수용체를 조정하는 제제가 상기한 바와 같은 질환 및 장애의 치료에 유용할 것이기 때문이다.
따라서 본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물이 제공된다.
Figure 112006035060396-PCT00001
상기 식 중,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 술폰아미도를 나타내며;
X는 결합, -CH2- 또는 -O-를 나타내고, Y는 결합, -CH2- 또는 -O-를 나타내며, Z는 결합, -O-, -NH- 또는 -CH2-를 나타내되, 단, X, Y 및 Z 중 단지 하나만이 임의의 한 시점에서 결합을 나타내고, X 및 Y는 동시에 -O-를 나타내지 않으며;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬을 나타내며;
q는 0 또는 1이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, -C(O)H, -NR9R10, -CH2C(O)NR11R12, -CH2NHC(O)R13, -NHSO2R14, -SO2NR15R16, -CH2-R17, C1-C6 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리 시스템으로부터 선택된 기를 나타내고 (각각의 기는 임의로 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨);
R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬을 나타내고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R17은 하나 이상의 질소 원자를 함유하며 하나 이상의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리이다.
본원에서, 달리 지시되지 않는 한, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환기 또는 치환기 중 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 할로알킬 치환기는 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 할로겐 원자를 포함할 것이다. R2로 치환된 고리에서, R2는 (CH2)q의 탄소 원자를 포함하는 임의의 적합한 고리 탄소 원자에 부착될 수 있다. 또한, R3의 정의에서, 포화 또는 불포화 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리 시스템은 지환족 또는 방향족 특성을 가질 수 있다는 것을 인지해야 한다. 불포화 고리 시스템은 부분적으로 또는 전체적으로 불포화일 것이다. 또한, R11 및 R12 또는 R15 및 R16이 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내는 경우, 유일하게 존재하는 헤테로 원자는 R11 및 R12, 또는 R15 및 R16이 부착된 질소 원자임을 인지해야 한다.
본 발명의 일 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, 특히 1이다.
각각의 R1은 독립적으로 할로겐 (예를 들어 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 히드록실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시) 또는 술폰아미도를 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬을 나타낸다.
다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 불소, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, 특히 염소를 나타낸다.
특히 중요한 X 및 Y의 조합은 이하의 임의의 하나 이상을 포함한다.
X Y
결합 O
O 결합
CH2 결합
결합 CH2
CH2 O
O CH2
CH2 CH2
본 발명의 일 실시양태에서, X 및 Y는 하기 나타낸 의미를 갖는다.
X Y
결합 O
O 결합
CH2 결합
결합 CH2
특히 중요한 X, Y 및 Z의 조합은 이하의 임의의 하나 이상을 포함한다.
X Y Z
결합 O CH2
O 결합 CH2
CH2 결합 O
결합 CH2 O
CH2 O 결합
CH2 CH2 결합
본 발명의 일 실시양태에서, Z는 -O- 또는 -CH2-를 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, X, Y 및 Z는 하기 나타낸 의미를 갖는다.
X Y Z
결합 O CH2
O 결합 CH2
CH2 결합 O
결합 CH2 O
각각의 R2는 독립적으로 할로겐 (예를 들어 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸)을 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, n은 0 또는 1이고, R2는 할로겐, 특히 불소를 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5, 또는 이들의 둘 이상의 조합이다.
다른 실시양태에서, t는 1, 2 또는 3이다.
각각의 R3은 독립적으로 할로겐 (예를 들어 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 니트로, 히드록실, -C(O)H, -NR9R10, -CH2C(O)NR11R12, -CH2NHC(O)R13, -NHSO2R14, -SO2NR15R16, -CH2-R17, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐 (예를 들어 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐), 페닐카르보닐, C3-C6, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실),
또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C2-C6, 바람직하게는 C2-C4 알케닐 (예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 헥스-1-에닐 또는 2-메틸-펜트-2-에닐), C2-C6, 바람직하게는 C2-C4 알키닐 (예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐, 펜타-1,3-디이닐 또는 헥스-1-이닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥속시),
페닐, 및
질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로 원자 (예를 들어 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 고리 헤테로 원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 5원 내지 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로시클릭 고리 시스템으로부터 선택된 기를 나타내며,
각각의 기는 할로겐 (예를 들어 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n- 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥속시) 및 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시카르보닐 (예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐 또는 n-헥속시카르보닐)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 치환체)로 임의로 치환된다.
R3 중 포화 또는 불포화 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리 시스템은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어 비시클릭)일 수 있으며, 그의 예로는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸리디닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐 및 이들의 임의의 2 이상의 조합을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, -C(O)H, -NR9R10 , -CH2C(O)NR11R12 , -CH2NHC(O)R13 , -NHSO2R14 , -SO2NR15R16, -CH2-R17, C1-C4 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C5-C6 시클로알킬, 또는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로 원자 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 고리 헤테로 원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리 시스템 (예컨대 이속사졸릴, 피롤릴, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 옥사디아졸릴)으로부터 선택된 기를 나타내며, 각각의 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 치환체)로 임의로 치환된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, -C(O)H, -NR9R10, -CH2C(O)NR11R12, -CH2NHC(O)R13, -NHSO2R14, -SO2NR15R16, C1-C4 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C5-C6 시클로알킬, 또는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로 원자 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 고리 헤테로 원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리 시스템 (예컨대 이속사졸릴, 피롤릴, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 옥사디아졸릴)으로부터 선택된 기를 나타내며, 각각의 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 치환체)로 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 히드록실, -C(O)H, -NR9R10, -CH2C(O)NR11R12, -CH2NHC(O)R13, -NHSO2R14, -CH2-R17, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 페닐카르보닐, 시클로헥실, 또는 C1-C4 알킬, 에테닐, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 페닐, 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 고리 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리 시스템 (예컨대 이속사졸릴, 피롤릴, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 옥사디아졸릴)으로부터 선택된 기를 나타내며, 각각의 기는 할로겐 (특히 불소), 히드록실, C1-C4 알킬 (특히 C1-C2 알킬) 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환된다.
R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸)을 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소 원자를 나타내고 R8은 메틸기를 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소 원자를 나타낸다.
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 수소를 나타낸다.
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세 개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리 (예를 들어 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
본 발명의 일 실시양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 또는 두 개의 히드록실기로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
다른 실시양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나의 히드록실기로 임의로 치환될 수 있는 5원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는n-헥실), 특히 메틸을 나타낸다.
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타내거나, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세 개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리 (예를 들어 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
R17은 하나 이상 (예를 들어 하나 또는 두 개)의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는, 하나 이상 (예를 들어 하나 또는 두 개)의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 7 원 포화 헤테로시클릭 고리이다. 일 실시양태에서, R17은 두 개의 옥소기로 치환된, 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리 (예를 들어 이미다졸린-2,4-디온)이다.
본 발명의 일 실시양태에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 술폰아미도 (-SO2NH2)를 나타내며;
X는 결합, -CH2- 또는 -O-를 나타내고, Y는 결합, -CH2- 또는 -O-를 나타내며, Z는 결합, -O-, -NH- 또는 -CH2-를 나타내되, 단, X, Y 및 Z 중 단지 하나만이 임의의 한 시점에 결합을 나타낼 수 있고, X 및 Y는 동시에 -O-를 나타내지 않으며;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬을 나타내며;
q는 0 또는 1이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, -C(O)H, -NR9R10, -CH2C(O)NR11R12, -CH2NHC(O)R13, -NHSO2R14, -SO2NR15R16, C1-C6 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리 시스템으로부터 선택된 기를 나타내고 (각각의 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨);
R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬을 나타내고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 일 실시양태에서:
m은 1이고;
R1은 할로겐 (특히 염소)을 나타내며;
X는 결합, -CH2- 또는 -O-를 나타내고, Y는 결합, -CH2- 또는 -O-를 나타내며, Z는 -CH2- 또는 -O-를 나타내되, 단, X, Y 및 Z 서로 상이하며;
n은 0이고;
q는 1이며;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R3은 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 히드록실, -C(O)H, -NR9R10, -CH2C(O)NR11R12, -CH2NHC(O)R13, -NHSO2R14, -CH2-R17, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 페닐카르보닐, 시클로헥실, 또는 C1-C4 알킬, 에테닐, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 페닐, 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 고리 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고 리 시스템으로부터 선택된 기를 나타내고 (각각의 기는 할로겐 (특히 불소), 히드록실, C1-C2 알킬 및 C1-C2 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환됨);
R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소를 나타내며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소를 나타내고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나의 히드록실기로 임의로 치환될 수 있는 5원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 메틸을 나타내며;
R17은 두 개의 옥소기로 치환된, 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리이다.
본 발명의 화합물의 예는 다음을 포함한다:
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-메톡시페녹시)프로판-2-올 하이드로클로라이드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페놀,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-(2-히드록시에톡시)페녹시]프로판-2-올 하이드로클로라이드,
2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)-N-메틸아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염),
(3S)-1-[(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세틸]피롤리딘-3-올,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일-2-히드록시프로필]옥시}벤질)아세트아미드,
2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드,
2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)-N-메틸아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염),
2-(4-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-2-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드,
(2S)-1-(2-아미노-5-메톡시페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트),
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트,
(2S)-1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-에티닐페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,4-디클로로-3,5-디메틸페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(4-클로로-2-이속사졸-5-일페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
(4-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)(페닐)메탄온,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,3,4,6-테트라클로로페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-시클로헥실-5-메틸페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-페녹시프로판-2-올,
(2S)-1-(2-브로모페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤즈알데히드,
5-tert-부틸-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리 딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤즈알데히드,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,1':3',1''-터페닐-2'-일옥시)프로판-2-올,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-메톡시페닐)에탄온,
1-(5-브로모-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)에탄온,
(2S)-1-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,3-디메틸-4-니트로페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,4-디클로로페녹시)프로판-2-올,
에틸 (2E)-3-(4-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-3-메톡시페닐)아크릴레이트,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-메틸-3-니트로페녹시)프로판-2-올,
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤즈알데히드,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-플 루오로페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-플루오로페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(2-클로로페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
(2S)-1-(3-클로로페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
(2S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
(2S)-1-(3-브로모페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
(2S)-1-(4-브로모페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
(2S)-1-(2-tert-부틸-5-메틸페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판-2-올,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)- 2-히드록시프로필]옥시}-4,5-디메톡시페닐)에탄온,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판-2-올,
(2S)-1-(4-클로로-3-에틸페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페녹시]프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-(히드록시메틸)페녹시]프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-(2-히드록시에틸)페녹시]프로판-2-올,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조니트릴,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조니트릴,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-모르폴린-4-일페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3- (2,3,6-트리클로로페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)프로판-2-올,
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-3-메틸벤즈알데히드,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[4-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-니트로페녹시]프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,4-디클로로-3,5-디메틸-6-니트로페녹시)프로판-2-올,
1-(3,5-디클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)프로판-1-온,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4-에틸페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-에틸페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-에틸페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-모르폴린-4-일페녹시)프로판-2-올,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2- (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]프로판-2-올,
4-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조니트릴,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일술포닐)페녹시]프로판-2-올,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]벤질}이미다졸린-2,4-디온,
(2S)-{2-클로로-5-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]페녹시}아세트산,
(2S)-{2,4-디클로로-5-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]페녹시}아세트산,
및 상기 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매 화합물.
본 발명은 또한 이하의 단계를 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112006035060396-PCT00002
Figure 112006035060396-PCT00003
(상기 식 중, m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, t, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다); 또는
(b) 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨)의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계;
Figure 112006035060396-PCT00004
Figure 112006035060396-PCT00005
(상기 식 중, m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7, R8, t 및 R3은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다); 또는
(c) t가 1 이상이고, R3 기가 -NHSO2R14를 나타내는 경우, 적합한 염기 (예를 들어 피리딘)의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112006035060396-PCT00006
Figure 112006035060396-PCT00007
(상기 식 중, t'는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R3'는 상기 화학식 I에서 R3에 대해 정의된 바와 같고 (-NHSO2R14 제외), L1은 이탈기 (예를 들어 염소 등의 할로겐 원자)를 나타내고, m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7, R8 및 R14는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다);
(d) t가 1 이상이고 R3기가 -CH2-R17 (여기서 R17은 2 개의 옥소기로 치환된, 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리임)를 나타내는 경우, 환원제 (예를 들어 NaCNBH4)의 존재하에 하기 화학식 VIII의 화합물을 알킬 글리시네이트 (예를 들어 에틸 글리시네이트)와 반응시키고, 이어서 금속 이소시아네이트 (예를 들어 칼륨 이소시아네이트)와 반응시키는 단계
Figure 112006035060396-PCT00008
(상기 식 중, t'는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R3'는 상기 화학식 I에서 R3에 대해 정의된 바와 같고 (-CH2-R17 제외), m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다);
및 임의로는 (a), (b), (c) 또는 (d) 단계 후에 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 형성하는 단계.
본 발명의 방법은 용매, 예를 들어 유기 용매, 예컨대 알코올 (예를 들어 메탄올 또는 에탄올), 탄화수소 (예를 들어 톨루엔) 또는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서, 예를 들어 0 ℃ 이상, 예컨대 0, 5, 10, 15 또는 20 내지 100, 110 또는 120 ℃ 범위의 온도에서 용이하게 수행될 수 있다.
화학식 II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물은 구입할 수 있거나 문헌에 공지되어 있고, 또는 공지의 기술로 제조할 수도 있다.
당업자라면 본 발명의 방법에 있어서 시약 중 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노기가 보호기로 보호될 필요가 있을 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조에는, 적합한 단계에서 하나 이상의 보호기를 제거하는 것을 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물, 바람직하게는 산 부가염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 (회전장애 이성질체 포함) 및 라세미체를 포함하는 그의 혼합물의 용도를 포함한다는 것이 인지될 것이다. 호변 이성질체 및 그의 혼합물의 용도 또한 본 발명의 일 양태를 구성한다. 거울상 이성질체적으로 순수한 형태가 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 약제, 특히 케모카인 수용체 (특히 MIP-1α 케모카인 수용체) 활성의 조절자로서 활성을 가지며, 자가면역, 염증, 증식 및 과대증식 질 환의 치료, 및 이식된 장기 또는 조직의 거부를 포함하는 면역 매개 질환 및 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)의 치료에 사용될 수 있다.
상기 병의 예는 다음과 같다:
(1) (호흡기도) 만성 폐쇄 폐병 (COPD), 예컨대 비가역성 COPD; 천식, 예컨대 기관지, 알레르기, 내인, 외인 및 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 만기 천식 및 기도 과민성); 기관지염; 급성, 알레르기성, 위축성 비염, 및 태지 비염 (rhinitis caseosa), 비후 비염, 화농 비염 (rhinitis purulenta), 건조 전비염 및 약물 비염을 포함하는 만성 비염; 크룹기관지염, 섬유소염 및 가막비염 및 선병 비염 (scrofoulous rhinitis)을 포함하는 막성비염; 신경성 비염 (건초열) 및 혈관운동비염을 포함하는 계절성 비염; 사코이드증, 농부폐 및 관련 질환, 폐섬유증 및 특발성 간질폐렴;
(2) (뼈 및 관절) 류마티스 관절염, 음성 혈청 척추관절병증 (강직척추염, 건선 관절염 및 라이터병 포함), 베체트병, 쇼그렌병 및 전신경화증;
(3) (피부) 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염 및 기타 습진 피부염, 지루 피부염, 편평태선, 천포창, 수포 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 피부혈관염, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형탈모증 및 봄철결막염;
(4) (위장관) 복강 질환, 직장염, 호산성 위창자염, 비만세포증, 크론병, 궤양대장염, 창자로부터 떨어져 효과를 나타내는 식품 관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 및 습진;
(5) (기타 조직 및 전신 질환) 다발경화증, 죽상동맥경화증, 후천성 면역 결 핍 증후군 (AIDS), 전신 홍반루푸스, 전신 루푸스, 홍반성 루푸스, 하시모또 갑상선염, 중증근육무력증, I형 당뇨병, 콩팥증후군, 호산구 증가증 근막염, 과대 IgE 증후군, 나병종나병, 세자리 증후군 및 특발성 혈소판감소성 자반증;
(6) (동종이식거부) 예를 들어 콩팥, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막 이식 이후 급성 및 만성; 및 만성 이식편대숙주병;
(7) 암, 특히 비-소세포폐암 (NSCLC) 및 편평 육종;
(8) 혈관생성이 증가된 케모카인 농도와 관련되는 질환; 및
(9) 낭성섬유증, 뇌졸중, 심장, 뇌, 말초 사지 내 재관류 손상 및 패혈증.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다.
본원에서, "치료"의 용어는 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 "예방"을 또한 포함한다. "치료적인" 및 "치료적"의 용어는 상응하게 파악되어야 한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 치료적 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 더 나아가 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 치료적 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 기도 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 치료 용도를 위해, 투여량은 물론 사용된 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 지시된 장애에 따라 다를 것이다. 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 0.001 mg/kg 내지 30 mg/kg 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매 화합물은 그들 자체로 사용될 수 있으나, 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염/용매 화합물 (활성 성분)이 약학적으로 허용가능한 보조약, 희석제 및 담체와 조합된 약학적 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 전체 조성물의 중량％로서, 바람직하게는 0.05 내지 99 ％w (중량％), 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 ％w, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 ％w, 더더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 ％w의 활성 성분을 포함할 것이다.
본 발명은 또한, 약학적으로 허용가능한 보조약, 희석제 또는 담체와 조합된, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조약, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
약학적 조성물은 국소적으로 (예를 들어 피부에 또는 폐 및(또는) 기도에), 예를 들어 크림, 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제형의 형태로; 또는 전신적으로, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해; 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여에 의해; 또는 피하 투여에 의해; 또는 좌약의 형태로 직장 투여에 의해; 또는 경피적으로 투여될 수 있다.
이하의 예시적 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 실시예에서, 1H NMR 스펙트럼은 바리안 유니티 이노바 (Varian Unity Inova) 400으로 기록하였다. 클로로포름-d (δH 7.27 ppm), 아세톤-d6 (δH 2.05 ppm), DMSO-d6 (δH 2.50 ppm) 또는 메탄올-d4 (δH 4.87 ppm)의 중앙 용매 피크를 내부 표준물로 사용하였다. 저해상도 질량 스펙트럼 및 정밀 질량 측정을 APCI/ESI 이온화 챔버가 장착된 휴렛-패커드 (Hewlett-Packard) 1100 LC-MS 시스템 상에 기록하였다. 모든 용매 및 시판 시약은 실험실 등급이며, 얻은 상태로 사용하였다. 화합물에 사용된 명명법은 ACD/명칭 및 ACD/명칭 배치로 생성하였다. 실시예에 사용된 약어 또는 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
DME: 1,2-디메톡시에탄
중간체 화합물: 5- 클로로 -3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]
방법 A: 문헌 [Effland, R. C; Gardner, B. A; Strupczewski, J., J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 811-814]에 기재된 바와 같이 상기 화합물을 제조 하였다.
방법 B:
Figure 112006035060396-PCT00009
i) 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
20 ℃에서 1,2-디메톡시에탄 (250 ml) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (60.8 g)의 교반된 현탁액에 칼륨 t-부톡사이드 (31 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 30 분에 걸쳐 0 ℃에서 1,2-디메톡시에탄 (50 ml) 중 4-옥소-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (50 g)의 교반된 용액에 나누어 첨가하였다. 추가로 2 시간 후, 물 (500 ml)을 첨가하고 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 500 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 개별적으로 포화 중탄산나트륨 용액 (250 ml)으로 세척하고 취합한 후 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 톨루엔 (100 ml)으로 공-증발시켜 고체인 부제 (sub-title) 화합물을 수득하였다 (43.25 g, 81 ％).
Figure 112006035060396-PCT00010
(ii) 5- 클로로스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'- 카르복실산 , 1,1-디메틸 에 스테르
테트라히드로푸란 중 이소-프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (2M, 106.6 ml)을 0 ℃에서 질소 하에 무수 테트라히드로푸란 (250 ml) 중 2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 (42.5 g)의 교반된 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 15분 후, 무수 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (43.2 g)의 용액을 첨가한 후 구리(I) 브로마이드 디메틸 술파이드 착체 (0.4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반하고 20 ℃로 냉각한 후 물 (300 ml)로 희석시키고 tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 300 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 1,2-디메톡시프로판 (200 ml)에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드 (22.8g)를 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 추가로 칼륨 tert-부톡사이드 (5.7 g8 g 첨가하고 50 ℃에서 2 시간 동안 교반을 지속한 후 55 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 (500 ml)을 첨가하고 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 300 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 증발시켜 오일로서 부제 화합물을 수득하였다 (47.45 g, 67 ％).
Figure 112006035060396-PCT00011
iii) 5- 클로로스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]
테트라히드로푸란 (230 ml) 중 5-클로로스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]- 1'-카르복실산, 1,1-디메틸 에스테르 (46.43 g)의 용액에 진한 염산 (23 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 6 시간 동안 교반하고, 20 ℃로 냉각한 후, 물 (230 ml)로 희석시키고 tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 230 ml)로 추출하였다. 수성상을 50 중량％ 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH >10로 조정하고 tert-부틸 메틸 에테르 (3 x 300 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 테트라히드로푸란 (240 ml)에 용해시키고, 진한 염산 (12 ml)을 첨가한 후 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 물 (100 ml)에 용해시켰다. 용액을 50 중량％ 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH >10로 조정하고tert-부틸 메틸 에테르 (3 x 100 ml)로 추출하여 고체인 표제 화합물을 얻었다. (13.3 g, 45 ％)
Figure 112006035060396-PCT00012
실시예 1
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2- 메톡시페녹시 )프로판-2-올 하이드로클로라이드
단계 I:
(2S)-2-[(2- 메톡시페녹시 )] 옥시란
DMF 중 (2S)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트 (777 mg, 3.0 mmol), 2-메톡시페놀 (372.5 mg, 3.0 mmol) 및 Cs2CO3 (1.3 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 실온 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (석유 휘발유 40-60 중 0-30％ 에틸 아세테이트) 부제 화합물 (425 mg)을 얻었다.
Figure 112006035060396-PCT00013
단계 II:
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2- 메톡시페녹시 )프로판-2-올
에탄올 (2 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (150 mg, 0.67 mmol) 및 (2S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]옥시란 (121 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 0-1％ 메탄올, 0.2％ NH4OH) 표제 화합물을 수득하였다 (190 mg).
Figure 112006035060396-PCT00014
실시예 2
2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 }페놀
디클로로메탄 (4 ml) 중 (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-메톡시페녹시)프로판-2-올 (180 mg, 0.444 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (1.32 ml, 1.32 mmol) 중 1M BBr3 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (1 ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 NaHCO3 수용액 및 H2O로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 0-1.5％ 메탄올, 0.2％ NH4OH) 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg).
Figure 112006035060396-PCT00015
실시예 3
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-(2- 히드록시에톡시 )페녹시]프로판-2-올 하이드로클로라이드
DMF (1.5 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페 리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페놀 (50 mg, 0.128 mmol), 클로로에탄올 (103 mg, 1.28 mmol) 및 K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 83 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 0-2.5％ 메탄올, 0.2％ NH4OH) 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg).
Figure 112006035060396-PCT00016
실시예 4
2-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 } 페닐 )-N- 메틸아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 1:
N- 메틸 -2-{2-[(2S)- 옥시란 -2- 일메톡시 ] 페닐 } 아세트아미드
1-메틸피롤리딘-2-온 (15 ml) 중 공지 기술 (문헌 [Bernd, Peschke, Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 599-618] 참조)에 따라 제조된 2-(2-히드록시페닐)-N-메틸아세트아미드 (1.00 g, 6.1 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (1.58 g, 6.1 mmol) 및 탄산세슘 (2.37 g, 7.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 취합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헵탄으로부터 재결정하여 정제하여 부제 화합물 (390 mg)을 수득하였다.
Figure 112006035060396-PCT00017
단계 II:
2-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시} 페닐 )-N- 메틸아세트아미드 트리플루오로아세테이트
에탄올 (15 ml) 중 N-메틸-2-{2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (23 mg, 0.1 mmol) 및 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (22 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 환류하에 하룻밤 동안 가열하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1％ 트리플루오로아세트산)로 정제하여 부제 화합물 (25 mg)을 수득하였다.
Figure 112006035060396-PCT00018
실시예 5
(3S)-1-[(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 } 페닐 )아세틸] 피롤리딘 -3-올
단계 I:
(3S)-1-[(2- 히드록시페닐 )아세틸] 피롤리딘 -3-올
DMF (5 ml) 중 (2-히드록시페닐)아세트산 (304 mg, 2.0 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (405 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 45 분간 교반하였다. DMF (1.5 ml) 중 (3S)-피롤리딘-3-올 (435 mg, 5.0 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 0-3％ 메탄올 ) 부제 화합물을 수득하였다 (205 mg).
Figure 112006035060396-PCT00019
단계 II:
(3S)-1-({2-[(2S)- 옥시란 -2- 일메톡시 ] 페닐 }아세틸) 피롤리딘 -3-올
DMF (5 ml) 중 (2S)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트 (228 mg, 0.88 mmol), (3S)-1-[(2-히드록시페닐)아세틸]피롤리딘-3-올 (196 mg, 0.88 mmol) 및 Cs2CO3 (344 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 0-3％ 메탄올) 부제 화합물을 수득하였다 (35 mg).
Figure 112006035060396-PCT00020
단계 III:
(3S)-1-[(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 } 페닐 )아세틸] 피롤리딘 -3-올
에탄올 (2 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (26 mg, 0.115 mmol) 및 (3S)-1-({2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세틸)피롤리딘-3-올 (32 mg, 0.115 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 0-2％ 메탄올, 0.2％ NH4OH) 표제 화합물을 수득하였다 (33 mg).
Figure 112006035060396-PCT00021
실시예 6
N-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일-2-히드록시프로필] 옥시 }벤질) 아세트아미드
단계 I:
N-(2- 히드록시벤질 ) 아세트아미드
메탄올 (10 ml) 중 2-메톡시벤질아민 (822 mg, 6.0 mmol)을 실온에서 아세트 산 무수물 (613 mg, 6.0 mmol)로 2 시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 0 ℃로 냉각한 후, CH2Cl2 (12 ml, 12.0 mmol) 중 BBr3의 1M 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가가 종결되면 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 0 ℃로 냉각한 후, 메탄올 (3 ml)을 첨가하고 10 분 후 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3 수용액 및 H2O로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (석유 휘발유 중 0-50％ 에틸 아세테이트) 부제 화합물을 수득하였다 (400 mg).
Figure 112006035060396-PCT00022
단계 II:
N-{2-[(2S)- 옥시란 -2- 일메톡시 ]벤질} 아세트아미드
DMF (5 ml) 중 N-(2-히드록시벤질)아세트아미드 (382 mg, 2.31 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트 (599 mg, 2.31 mmol) 및 Cs2CO3 (901 mg, 2.77 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (석유 휘발 유 중 0-80％ 에틸 아세테이트) 부제 화합물을 수득하였다 (333 mg).
Figure 112006035060396-PCT00023
단계 III:
N-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일-2-히드록시프로필]옥시}벤질) 아세트아미드
에탄올 (1.5 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (64 mg, 0.284 mmol) 및 N-{2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤질}아세트아미드 (63 mg, 0.284 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 0-1％ 메탄올, 0.2％ NH4OH) 표제 화합물을 수득하였다 (85 mg).
Figure 112006035060396-PCT00024
실시예 7
2-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 }-4- 메톡시페닐 )-N- 메틸아세트아미드
단계 I
2-(2,4- 디메톡시페닐 )-N- 메틸아세트아미드
DMF (10 ml) 중 (2,4-디메톡시페닐)아세트산 (577 mg, 3.0 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (608 mg, 3.75 mmol)의 혼합물을 실온에서 45 분간 교반하고 수성 40％ 메틸 아민 (4.5 ml)을 첨가한 후 반응 혼합물을 주말 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (석유 휘발유 중 0-80％ 에틸 아세테이트) 부제 화합물을 수득하였다 (460 mg).
Figure 112006035060396-PCT00025
단계 II:
2-(2-히드록시-4- 메톡시페닐 )-N- 메틸아세트아미드
CH2Cl2 (10 ml) 중 2-(2,4-디메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드 (445 mg, 2.12 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (6.4 ml, 6.4 mmol) 중 1M BBr3 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가가 종결된 후 반응 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 메탄올 (2 ml)을 첨가하고 15 분 후 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3 수용액 및 H2O로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 0-5％ 메탄올) 2-(4-히드록시-2-메톡시페 닐)-N-메틸아세트아미드 (30 mg)와 함께 부제 화합물을 수득하였다 (16 mg).
2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드:
Figure 112006035060396-PCT00026
2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드:
Figure 112006035060396-PCT00027
단계 III:
2-{4- 메톡시 -2-[(2S)- 옥시란 -2- 일메톡시 ] 페닐 }-N- 메틸아세트아미드
DMF (1.5 ml) 중 2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드 (15 mg, 0.076 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (20 mg, 0.076 mmol) 및 Cs2CO3 (30 mg, 0.091 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (석유 휘발유 중 0-100％ 에틸 아세테이트) 부제 화합물을 수득하였다 (18 mg).
Figure 112006035060396-PCT00028
단계 IV:
2-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4- 메톡시페닐 )-N- 메틸아세트아미드
에탄올 (1 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (16 mg, 0.0716 mmol) 및 2-{4-메톡시-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}-N-메틸아세트아미드 (18 mg, 0.0716 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 0-1％ 메탄올, 0.2％ NH4OH) 표제 화합물을 수득하였다 (16 mg).
Figure 112006035060396-PCT00029
실시예 8
2-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 }-4- 히드록시페닐 )-N- 메틸아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
CH2Cl2 (1 ml) 중 2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'- 피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드 (12 mg, 0.025 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (0.075 ml) 중 1M BBr3 용액을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 종결되면 반응 혼합물을 0 ℃에서 80 분간 교반하고 0.3 ml 메탄올을 첨가하고 10 분 후 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물에 HPLC를 실시하여 (H2O 중 10-55％ CH3CN, 0.1％ CF3CO2H) 표제 화합물을 수득하였다 (7 mg).
Figure 112006035060396-PCT00030
실시예 9
2-(4-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 }-2- 메톡시페닐 )-N- 메틸아세트아미드
단계 I:
2-{2- 메톡시 -4-[(2S)- 옥시란 -2- 일메톡시 ]-N- 메틸아세트아미드
DMF (2 ml) 중 (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (37 mg, 0.143 mmol), 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드 (28 mg, 0.143 mmol) 및 탄산세슘 (58 mg, 0.178 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2 중 0-1％ 메탄올) 부제 화합물을 수득하였다 (21 mg).
Figure 112006035060396-PCT00031
단계 II:
2-(4-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 }-2- 메톡시페닐 )-N- 메틸아세트아미드
에탄올 (2 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (16 mg, 0.071 mmol) 및 2-{2-메톡시-4-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]-N-메틸아세트아미드 (18 mg, 0.071 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2 중 0-1％ 메탄올, 0.2％ NH4OH) 표제 화합물을 수득하였다 (20 mg).
Figure 112006035060396-PCT00032
실시예 10
(2S)-1-(2-아미노-5- 메톡시페녹시 )-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올 비스 ( 트리플루오로아세테이트 ) (염)
단계 I:
N-(2-히드록시-4 메톡시페닐 ) 아세트아미드
THF (1.5 L)에 용해시킨 2-니트로-5-메톡시페놀 (3-메톡시페놀로부터 제조, 문헌 [R. J. Maleski, Synthetic Communications, 1993, 23, 343-348] 참조) (48.5 g, 0.287 mol)을 20.3 L의 수소가 소비될 때까지 10％ 탄소상 팔라듐 (10 g)으로 상온에서 하룻밤 동안 수소화시켰다. 여과 및 증발 후 잔류물을 탈기된 물 (1.7 L) 중에 현탁시키고 교반하에 아세트산 무수물 (42.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 1 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 고체를 물로 철저히 세척한 후 진공하에 건조시켜 벽돌색 결정을 수득하였다 (41.7 g, 80 ％).
Figure 112006035060396-PCT00033
단계 II:
N-{4- 메톡시 -2[(2S)- 옥시란 -2- 일메톡시 ] 페닐 } 아세트아미드
N-(2-히드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드 (18.12 g, 0.1 mol) 및 (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (25.92 g, 0.1 mol)를 무수 DMF (75 ml)에 용해시키고 빙냉조 상 질소 (N2) 하에 교반하였다. 탄산세슘 (35.8 g, 0.11 mol)을 첨가하고 상온에서 N2 하에 교반을 하룻밤 동안 지속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 L) 및 (250 ml)에 부었다. 유기상을 물 (3 x 250 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후 여과하고 진공하에 농축시켜 오렌지색 고체인 조 생성물을 얻고 (29 g), 이를 에탄올 (100 ml)로부터 재결정하고 에테르로 세척하여 백색 결정을 수득하였다. 증발 및 2-프로판올로부터 재결정 후 모액으로부터 보다 백색의 결정을 수득하였다. 총 수율 15 g (63％).
Figure 112006035060396-PCT00034
단계 III:
N-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 }-4- 메톡시페닐 ) 아세트아미드
에탄올 (5 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (200 mg, 0.894 mmol) 및 N-{4-메톡시-2[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (212 mg, 0.894 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 0-2％ 메탄올, 0.2％ NH4OH) 표제 화합물을 수득하였다 (400 mg).
Figure 112006035060396-PCT00035
단계 IV:
(2S)-1-(2-아미노-5- 메톡시페녹시 )-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올 비스( 트리플루오로아세테이트 ) (염)
1M HCl (10 ml) 수용액 중 N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 (0.23 g, 0.5 mmol)의 용액을 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, HPLC로 정제하여 무색 고체를 얻었다 (0.175 g, 54％).
Figure 112006035060396-PCT00036
실시예 11
N-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 }-4- 히드록시페닐 ) 메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 I
N-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 }-4- 히드록시페닐 ) 아세트아미드
디클로로메탄 (8 ml) 중 N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 (실시예 10 참조) (380 mg, 0.82 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액에 디클로로메탄 (2.47 ml, 2.47 mmol) 중 보론 트리브로마이드 (BBr3)의 1M 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가가 종결되면 빙냉조를 비우고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 10분간 교반하면서 메탄올 (2 ml)을 서서히 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 큰 부피의 에틸 아세 테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨 (NaHCO3) 수용액 및 물로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 0-3％ 메탄올, 0.2％ NH4OH) 표제 화합물을 수득하였다 (155 mg).
Figure 112006035060396-PCT00037
단계 II:
4-아미노-3-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 }페놀 비스 ( 트리플루오로아세테이트 ) (염)
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 (135 mg, 0.3 mmol)를 100 ℃에서 1M 염산 (3 ml) 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 백색 무정형 고체인 부제 화합물 (150 mg)을 수득하였다.
Figure 112006035060396-PCT00038
단계 III:
디클로로메탄 (10 ml) 중 4-아미노-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페놀 비스(트리플루오로아세테이트) (43 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (100 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 메탄술포닐 클로라이드 (12 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시키고, 준-분취용 HPLC로 정제하여 무색 고체를 얻었다 (24 mg, 37 ％).
Figure 112006035060396-PCT00039
실시예 12
N-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 }-4- 메톡시페닐 ) 메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
디클로로메탄 (10 ml) 중 (2S)-1-(2-아미노-5-메톡시페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트) (65 mg, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (50 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 메탄술포닐 클로라이드 (11.4 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 물 (10 ml)로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 준-분취용 HPLC로 정제하여 무색 고체를 수득하였다 (9 mg, 15 ％).
Figure 112006035060396-PCT00040
실시예 13
(2S)-1-(4- 브로모 -2- 플루오로페녹시 )-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올
4-브로모-2-플루오로페놀 (100 ㎕, 디메틸포름아미드 중 0.5 M), (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (100 ㎕, 디메틸포름아미드 중 0.5 M) 및 탄산세슘 (13 mg, 0.04 mmol)의 슬러리를 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기상을 증발시키고 생성된 조 (2S)-2-[(4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸]-옥시란을 에탄올 (400 ㎕)에 용해시키고 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (100 ㎕, 디메틸포름아미드 중 0.5 M)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 이동상으로 아세토니트릴/물 0.1％ 트리플루오로아세트산을 사용하여 C18 상에서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여 고이게 하고 증발시켜 트리플루오로아세테이트 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006035060396-PCT00041
실시예 13에 기재된 방법과 유사한 방법으로 이하의 실시예 14 내지 64를 제조하였다.
실시예 14
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3- 에티닐페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00042
실시예 15
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,4- 디클로로 -3,5- 디메틸페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00043
실시예 16
(2S)-1-(4- 클로로 -2- 이속사졸 -5- 일페녹시 )-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00044
실시예 17
(4-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시} 페닐 )( 페닐 ) 메탄온
Figure 112006035060396-PCT00045
실시예 18
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,3,4,6- 테트라클로로페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00046
실시예 19
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2- 시클로헥실 -5- 메틸페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00047
실시예 20
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3- 페녹시프로판 -2-올
Figure 112006035060396-PCT00048
실시예 21
(2S)-1-(2- 브로모페녹시 )-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00049
실시예 22
2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 } 벤즈알데히드
Figure 112006035060396-PCT00050
실시예 23
5- tert -부틸-2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 } 벤즈알데히드
Figure 112006035060396-PCT00051
실시예 24
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,1':3',1''-터페닐-2'- 일옥시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00052
실시예 25
1-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5- 메톡시페닐 ) 에탄온
Figure 112006035060396-PCT00053
실시예 26
1-(5- 브로모 -2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 } 페닐 ) 에탄온
Figure 112006035060396-PCT00054
실시예 27
(2S)-1-(4- 클로로 -2-이소프로필-5- 메틸페녹시 )-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00055
실시예 28
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,3-디메틸-4- 니트로페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00056
실시예 29
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,4- 디클로로페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00057
실시예 30
에틸 (2E)-3-(4-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 }-3- 메톡시페닐 ) 아크릴레이트
Figure 112006035060396-PCT00058
실시예 31
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2- 메틸 -3- 니트로페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00059
실시예 32
5- 클로로 -2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 } 벤즈알데히드
Figure 112006035060396-PCT00060
실시예 33
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2- 플루오로 페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00061
실시예 34
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3- 플루오로페 녹시)프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00062
실시예 35
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00063
실시예 36
(2S)-1-(2- 클로로페녹시 )-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00064
실시예 37
(2S)-1-(3- 클로로페녹시 )-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00065
실시예 38
(2S)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]- 1'-일)프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00066
실시예 39
(2S)-1-(3- 브로모페녹시 )-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00067
실시예 40
(2S)-1-(4- 브로모페녹시 )-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00068
실시예 41
(2S)-1-(2- tert -부틸-5- 메틸페녹시 )-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00069
실시예 42
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-( 트리플루오로메틸 )페녹시]프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00070
실시예 43
1-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4,5- 디메톡시페닐 ) 에탄온
Figure 112006035060396-PCT00071
실시예 44
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2,3,5,6- 테트라플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ]프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00072
실시예 45
(2S)-1-(4- 클로로 -3- 에틸페녹시 )-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00073
실시예 46
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일) 페녹시 ]프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00074
실시예 47
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-( 히드록시메틸 ) 페녹시 ]프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00075
실시예 48
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-(2- 히드록시에틸 ) 페녹시 ]프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00076
실시예 49
3-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 } 벤조니트릴
Figure 112006035060396-PCT00077
실시예 50
2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 } 벤조니트릴
Figure 112006035060396-PCT00078
실시예 51
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-모르폴린-4-일 페녹 시)프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00079
실시예 52
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,3- 디플루오로 -6- 니트로페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00080
실시예 53
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,3,6-트리 클로로페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00081
실시예 54
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00082
실시예 55
5- 클로로 -2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 }-3- 메틸벤즈알데히드
Figure 112006035060396-PCT00083
실시예 56
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[4-(4- 메틸피페리딘 -1-일)-2- 니트로페녹시 ]프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00084
실시예 57
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,4- 디클로로 -3,5-디메틸-6- 니트로페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00085
실시예 58
1-(3,5- 디클로로 -2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 } 페닐 )프로판-1-온
Figure 112006035060396-PCT00086
실시예 59
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4- 에틸페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00087
실시예 60
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2- 에틸페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00088
실시예 61
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3- 에틸페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00089
실시예 62
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-모르폴린 -4- 일페녹시 )프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00090
실시예 63
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페녹시 ]프로판-2-올
Figure 112006035060396-PCT00091
실시예 64
4-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필] 옥시 } 벤조니트릴
Figure 112006035060396-PCT00092
실시예 65
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-( 피롤리딘 -1-일 술포 닐) 페녹시 ]프로판-2-올
단계 I:
2-( 피롤리딘 -1- 일술포닐 )페놀
DMF (6 ml) 중 4-tert-부틸-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (258 mg, 0.99 mmol)의 용액에 피롤리딘 (70 mg, 0.99 mmol)을 첨가하고 용액을 상온에서 30 분간 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크실렌 (10 ml)에 용해시킨 후 크실렌 (5 ml) 중 AlCl3 (525 mg, 3.39 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각 후 혼합물을 교반된 빙냉수에 붓고 에테르 (2 x 30 ml)로 추출하였다. 에테르 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켜 120 mg의 부제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006035060396-PCT00093
단계 II:
1-({2-[(2R)- 옥시란 -2- 일메톡시 ] 페닐 } 술포닐 ) 피롤리딘
실시예 1의 단계 1에 기재된 바와 같이 2-(피롤리딘-1-일술포닐)페놀로부터 제조하였다.
Figure 112006035060396-PCT00094
단계 III:
(2S)-1-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-( 피롤리딘 -1-일 술포 닐) 페녹시 ]프로판-2-올
실시예 1의 단계 2에 기재된 바와 같이 1-({2-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]페닐}술포닐)피롤리딘으로부터 제조하였다.
Figure 112006035060396-PCT00095
실시예 66
1-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2- 히드 록시프로폭시 ]벤질} 이미다졸린 -2,4- 디온
단계 I:
2-[(2S)- 옥시란 -2- 일메톡시 ] 벤즈알데히드
살리실알데히드 (486 mg, 3.99 mmol) 및 (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (900 mg, 3.47 mmol)를 DMF (5 ml)에 용해시키고 Cs2CO3 (1.28 g, 3.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 x 50 ml)으로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 물 (2 x 50 ml)로 세척하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 부제 화합물을 수득하였으며 (76 ％, 710 mg), 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112006035060396-PCT00096
단계 II:
2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]1 '-일)-2-히드록시프로필] 옥시 } 벤즈알데히드
EtOH (30 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (889 mg, 3.99 mmol) 및 2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈알데히드 (710 mg, 3.99 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, CH2Cl2:MeOH, 10:1) 부제 화합물을 수득하였다 (60 ％, 933 mg).
Figure 112006035060396-PCT00097
단계 III:
에틸 N-(2-{[(2S)-3(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]1 '-일)-2-히드록시프로필] 옥시 } 벤즈알데히드 ) 글리시네이트
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤즈알데히드 (933 mg, 2.41 mmol) 및 EtOH/THF (1:1, 30 ml) 중 에틸 글리시네이트 하이드로클로라이드 (335 mg, 2.41 mmol) 및 NaCNBH4 (302 mg, 4.28 mmol)의 혼합물을 pH 4 (아세트산을 첨가하여 조정)에서 실온하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, CH2Cl2:MeOH, 10:1) 부제 화합물을 수득하였다 (37 ％, 435 mg).
Figure 112006035060396-PCT00098
단계 IV:
1-(2-{[(2S)-3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)- 2-히드록시프로폭시 ]벤질} 이미다졸린 -2,4- 디온
에틸 N-(2-{[(2S)-3(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤즈알데히드)글리시네이트 (435 mg, 0.89 mmol)를 1M HCl (0.975 ml)에 용해시키고 KOCN (109 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃로 10 분간 가열하였다. 진한 HCl (1.11 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃로 0.5 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물 을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2:MeOH, 10:1) 및 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (35 ％, 152 mg).
Figure 112006035060396-PCT00099
실시예 67
(2S)-{2- 클로로 -5-[3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시] 페녹시 }아세트산
단계 I:
(2S)-2-[(4- 클로로 -3- 메톡시페녹시 ) 메틸 ] 옥시란
황산 (3％, 50 ml) 중 2-클로로-5-아미노-아니솔 (10 g)의 용액에 물 중 질산나트륨 (5 g)을 50 ℃에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 냉각시키고 건조 (Na2SO4)된 에틸 아세테이트로 추출한 후 진공하에 농축시켰다. 생성된 검에 THF (10 ml) 중 (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (1.6 g) 및 탄산세슘 (2 g)을 첨가하고 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 취합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트:이소헥산 1:4) 오렌지색 오일인 표제 화합물을 수득하였다 (0.42 g).
Figure 112006035060396-PCT00100
단계 II:
(2S)-{2- 클로로 -5-[3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2- 히드록시프로폭시 ] 페녹시 }아세트산
에탄올 (10 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (0.6 g) 및 (2S)-2-[(4-클로로-3-메톡시페녹시)메틸]옥시란 (1 g)의 혼합물을 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트:이소헥산:에탄올, 1:1:0에서 20:0:1) 검을 얻었다 (0.6 g). 이 검을 DCM (10 ml)에 용해시키고 실온에서 1 시간 동안 BBr3 (DCM 중 1M; 2 ml)로 처리하였다. 메탄올 (1 ml)을 첨가하고 1 시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켜 페놀 중간체를 얻었다. 이 페놀 (0.6 g)을 THF (10 ml) 중 탄산칼륨 (0.5 g) 및 메틸 브로모아세테이트 (0.24 g)의 혼합물에 첨가하고 4 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 메탄올 (10 ml)에 이어 수산화리튬 (20 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 메탄올 (2 ml)을 첨가하고 혼합물을 여과한 후 여액을 역상 HPLC (Xterra, 75-5％ 구배, 아세토니트릴 중 수성 암모니아 (0.2％ aq.))로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (40mg).
Figure 112006035060396-PCT00101
실시예 68
(2S)-{2,4- 디클로로 -5-[3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2- 히드록시프로폭시 ] 페녹시 }아세트산
단계 I:
메틸 (2,4- 디클로로 -5- 히드록시페녹시 )아세테이트
DMF (10 ml) 중 4,6-디클로로레조르시놀 (2 g), 탄산칼륨 (1.54 g) 및 메틸 브로모아세테이트 (1.71 g)의 혼합물을 80 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 물 (200 ml)을 첨가하였다. 고체 (비스-알킬화 생성물)를 여과해낸 후 수성물을 HCl 수용액으로 산성화시키고 이를 에테르로 추출하고 유기물을 건조시키고 진공하에 농축시켰다. RPHPLC (Xterra, 95-5％ 구배, 아세토니트릴 중 암모니아 (0.2％ aq.))로 정제하여 고체인 부제 화합물을 수득하였다 (0.65 g).
Figure 112006035060396-PCT00102
단계 II:
(2S)-{2,4- 디클로로 -5-[3-(5- 클로로 -1'H,3H- 스피로 [1- 벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2- 히드록시프로폭시 ] 페녹시 }아세트산
DMF (2 ml) 중 (2S)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트 (0.4 g), 메틸 (2,4-디클로로-5-히드록시페녹시)아세테이트 (0.39 g) 및 Cs2CO3 (0.58 g)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 여과에 의해 (2,4-디클로로- 5-옥시라닐메톡시-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (0.22 g)를 단리한 후 진공하에 건조시켰다. 에탄올 (5 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (0.16 g)을 첨가하고 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 방냉하고 물 (1 ml)에 이어 LiOH (2eq)를 첨가하였다. 3 시간 동안 교반하였다. RPHPLC (Xterra, 95-5％ 구배, 암모니아 (0.2％ aq.):아세토니트릴)에 의해 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (0.1 g).
Figure 112006035060396-PCT00103
THP -1 화학 주성 측정
서론
본 측정은 인간의 단핵 세포 세포주 THP-1 중 MIP-1α 케모카인에 의해 유도된 화학 주성 반응을 측정한다. 화합물들은 표준 농도의 MIP-1α 케모카인에 대한 화학 주성 반응을 억제하는 그들의 능력을 평가받는다.
방법
THP -1 세포의 배양
냉동된 부분 표본으로부터 37 ℃에서 신속히 세포를 해동시키고 항생제 없이 글루타맥스 (Glutamax) 및 10 ％ 열불활성화 소태아혈청이 보충된 RPMI-1640 배지 (RPMI+10%HIFCS) 5 ml를 함유하는 25 cm 플라스크에 재현탁시켰다. 3일째에 배지를 버리고 새로운 배지로 교체하였다.
THP-1 세포는 항생제없이 10 ％ 열불활성화 소태아혈청 및 글루타맥스가 보충된 RPMI-1640 배지 중에서 통상적으로 배양하였다. 세포의 최적 성장은 이들이 매 3일마다 이동하고 최소 계대배양 밀도가 4 x 105 세포/ml일 것을 요구한다.
화학 주성 측정
플라스크로부터 세포를 제거하고 RPMI + 10 ％ HIFCS + 글루타맥스 중에서 원심분리하여 세척하였다. 이어서 세포를 새로운 배지 (RPMI + 10 ％ HIFCS + 글루타맥스) 중에 2 x 107 세포/ml로 재현탁시키고, 여기에 칼세인-AM (calcein-AM; 5 ㎕의 스톡 용액을 1 ml로 하여 5 x 10-6 M의 최종 농도로 함)을 첨가하였다. 온화하게 혼합한 후 세포를 CO2 배양기 중에서 30 분 동안 37 ℃에서 배양하였다. 이어서 세포를 배지로 50 ml로 희석하고 400 xg로 원심분리하여 2회 세척하였다. 이어서 표지된 세포를 1 x 107 세포/ml의 세포 농도로 재현탁시키고 동일 부피의 MIP-1α 길항제 (10-10 M 에서 10-6 M 최종 농도)로 가습 CO2 배양기 중에서 37 ℃에서 30 분 동안 배양하였다.
화학 주성은 8 ㎛ 필터 (cat no. 101-8)를 사용하여 뉴로프로브 (Neuroprobe) 96-웰 화학 주성 플레이트를 사용하여 수행하였다. 다양한 농도의 길항제 또는 매개체가 보충된 화학 유인 물질 30 ㎕를 플레이트의 낮은 웰에 3회 첨가하였다. 이어서 필터를 상부에 조심스럽게 위치시키고, 이어서 상응하는 농도 의 길항제 또는 매개체로 미리 배양된 25 ㎕의 세포를 필터의 표면에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 가습 CO2 배양기 중에서 37 ℃에서 2 시간 동안 배양하였다. 이어서 표면에 남은 세포를 흡착시켜 제거하고 전체 플레이트를 2000 rpm에서 10 분간 원심분리하였다. 이어서 필터를 제거하고 낮은 웰로 이동한 세포를 세포 연관 칼세인-AM의 형광에 의해 정량하였다. 이어서 시약 블랭크를 뺀 후 세포 이동을 형광 단위로 나타내고, 형광값을 알고 있는 숫자의 표지된 세포의 형광값과 비교하여 ％이동으로 값을 표준화시켰다. 이동한 세포의 숫자를 매개체와 비교하는 경우 길항제의 효과는 ％억제로 산출된다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물.
    [화학식 I]
    Figure 112006035060396-PCT00104
    상기 식 중,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 술폰아미도를 나타내며;
    X는 결합, -CH2- 또는 -O-를 나타내고, Y는 결합, -CH2- 또는 -O-를 나타내며, Z는 결합, -O-, -NH- 또는 -CH2-를 나타내되, 단, X, Y 및 Z 중 단지 하나만이 임의의 한 시점에서 결합을 나타내고, X 및 Y는 동시에 -O-를 나타내지 않으며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬을 나타내며;
    q는 0 또는 1이고;
    t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, -C(O)H, -NR9R10, -CH2C(O)NR11R12, -CH2NHC(O)R13, -NHSO2R14, -SO2NR15R16, -CH2-R17, C1-C6 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리 시스템으로부터 선택된 기를 나타내고 (각각의 기는 임의로 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨);
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬을 나타내고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내며;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내며;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R17은 하나 이상의 질소 원자를 함유하며 하나 이상의 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리이다.
  2. 제1항에 있어서, X 및 Y가 하기 표에 나타낸 의미를 갖는 화합물.
    X Y 결합 O O 결합 CH2 결합 결합 CH2
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 -O- 또는 -CH2-를 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고 R1이 할로겐을 나타내 는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, -C(O)H, -NR9R10, -CH2C(O)NR11R12, -CH2NHC(O)R13, -NHSO2R14, -SO2NR15R16, -CH2-R17, C1-C4 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C5-C6 시클로알킬, 또는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, 페닐, 및 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 고리 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리 시스템으로부터 선택된 기 (각각의 기는 임의로 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 치환체로 치환됨)를 나타내는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리 시스템이 이속사졸릴, 피롤릴, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 옥사디아졸릴인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물.
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-메 톡시페녹시)프로판-2-올 하이드로클로라이드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페놀,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-(2-히드록시에톡시)페녹시]프로판-2-올 하이드로클로라이드,
    2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)-N-메틸아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염),
    (3S)-1-[(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세틸]피롤리딘-3-올,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일-2-히드록시프로필]옥시}벤질)아세트아미드,
    2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드,
    2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)-N-메틸아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염),
    2-(4-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-2-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드,
    (2S)-1-(2-아미노-5-메톡시페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트),
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트,
    (2S)-1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-에티닐페녹시)프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,4-디클로로-3,5-디메틸페녹시)프로판-2-올,
    (2S)-1-(4-클로로-2-이속사졸-5-일페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
    (4-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)(페닐)메탄온,
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    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-시클로헥실-5-메틸페녹시)프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-페녹시프로판-2-올,
    (2S)-1-(2-브로모페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤즈알데히드,
    5-tert-부틸-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤즈알데히드,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,1':3',1''-터페닐-2'-일옥시)프로판-2-올,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-메톡시페닐)에탄온,
    1-(5-브로모-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)에탄온,
    (2S)-1-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,3-디메틸-4-니트로페녹시)프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,4-디클로로페녹시)프로판-2-올,
    에틸 (2E)-3-(4-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-3-메톡시페닐)아크릴레이트,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-메틸-3-니트로페녹시)프로판-2-올,
    5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤즈알데히드,
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    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올,
    (2S)-1-(2-클로로페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
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    (2S)-1-(3-브로모페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
    (2S)-1-(4-브로모페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
    (2S)-1-(2-tert-부틸-5-메틸페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판-2-올,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4,5-디메톡시페닐)에탄온,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판-2-올,
    (2S)-1-(4-클로로-3-에틸페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페녹시]프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-(히드록시메틸)페녹시]프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-(2-히드록시에틸)페녹시]프로판-2-올,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조니트릴,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조니트릴,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-모르폴린-4-일페녹시)프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,3-디플루오로-6-니트로페녹시)프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,3,6-트리클로로페녹시)프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)프로판-2-올,
    5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-3-메틸벤즈알데히드,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[4-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-니트로페녹시]프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,4-디클로로-3,5-디메틸-6-니트로페녹시)프로판-2-올,
    1-(3,5-디클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)프로판-1-온,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4-에틸페녹시)프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-에틸페녹시)프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-에틸페녹시)프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-모르폴린-4-일페녹시)프로판-2-올,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]프로판-2-올,
    4-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조니트릴,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일술포닐)페녹시]프로판-2-올,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]벤질}이미다졸린-2,4-디온,
    (2S)-{2-클로로-5-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]페녹시}아세트산,
    (2S)-{2,4-디클로로-5-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]페녹시}아세트산,
    및 상기 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매 화합물.
  9. 이하의 단계를 포함하는, 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 제조 방법.
    (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
    [화학식 II]
    Figure 112006035060396-PCT00105
    [화학식 III]
    Figure 112006035060396-PCT00106
    (상기 식 중, m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, t, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다); 또는
    (b) 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계;
    [화학식 IV]
    Figure 112006035060396-PCT00107
    [화학식 V]
    Figure 112006035060396-PCT00108
    (상기 식 중, m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7, R8, t 및 R3은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다); 또는
    (c) t가 1 이상이고, R3 기가 -NHSO2R14를 나타내는 경우, 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계
    [화학식 VI]
    Figure 112006035060396-PCT00109
    [화학식 VII]
    Figure 112006035060396-PCT00110
    (상기 식 중, t'는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R3'는 상기 화학식 I에서 R3에 대해 정의된 바와 같고 (-NHSO2R14 제외), L1은 이탈기를 나타내고, m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7, R8 및 R14는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다);
    (d) t가 1 이상이고 R3기가 -CH2-R17 (여기서 R17은 2 개의 옥소기로 치환된, 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리임)를 나타내는 경우, 환원제의 존재하에 하기 화학식 VIII의 화합물을 알킬 글리시네이트와 반응시키고, 이어서 금속 이소시아네이트와 반응시키는 단계
    [화학식 VIII]
    Figure 112006035060396-PCT00111
    (상기 식 중, t'는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R3'는 상기 화학식 I에서 R3에 대해 정의된 바와 같고 (-CH2-R17 제외), m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다);
    및 임의로는 (a), (b) 또는 (c) 단계 후에 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 형성하는 단계.
  10. 약학적으로 허용가능한 보조약, 희석제 또는 담체와 조합된, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조약, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제10항에 기재된 약학적 조성물의 제조 방법.
  12. 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물.
  13. 케모카인 수용체 활성의 조절이 이로운 인간의 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 용도.
  14. 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 용도.
  15. 만성 폐쇄 폐병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능 한 염 또는 용매 화합물의 용도.
  16. 천식의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 용도.
  17. 다발경화증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 용도.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 치료적 유효량을, 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환의 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 치료적 유효량을, 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기도 질환의 치료 방법.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303090D0 (sv) 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
EP1981845A2 (en) * 2006-02-08 2008-10-22 Wyeth Sulfonamide derivatives to treat infection with hepatitis c virus
WO2008010765A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity
EP2120935A4 (en) * 2007-02-23 2011-06-22 Astrazeneca Ab NOVEL COMBINATION OF COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF AIRWAY DISEASES, IN PARTICULAR CHRONIC OBSTRUCTIVE BRONCHOPNEUMOPATHY (COPD) AND ASTHMA
EP2125728A4 (en) * 2007-02-23 2011-06-22 Astrazeneca Ab NOVEL COMBINATION OF COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF AIRWAY DISEASES, IN PARTICULAR CHRONIC OBSTRUCTIVE BRONCHOPNEUMOPATHY (COPD) AND ASTHMA
WO2009011655A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Astrazeneca Ab Splropiperidine compounds, a process of their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in the treatment of airway diseases, inflammatory diseases, copd or asthma
WO2009011653A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Astrazeneca Ab A process for the preparation of intermediates and their us in the synthesis of spiropiperidine compounds
WO2009061881A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Glaxo Group Limited Spirodihydrobenzofurans as modulators of chemokine receptors
GB0909768D0 (en) * 2009-06-08 2009-07-22 Nanyang Polytechnic Novel compounds and uses thereof
WO2023044364A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Enko Chem, Inc. Protoporphyrinogen oxidase inhibitors

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010201A (en) * 1974-04-12 1977-03-01 The Upjohn Company Organic compounds
US4166119A (en) 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4166120A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing benzoylpropyl-spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4263317A (en) * 1979-09-06 1981-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran]s
US5366986A (en) 1988-04-15 1994-11-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
DE3930262A1 (de) 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5902824A (en) 1995-05-18 1999-05-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenyldihydrobenzofuranes
US5962462A (en) * 1996-12-13 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025605A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
EP1003743A4 (en) 1997-01-21 2001-04-11 Merck & Co Inc 3,3-DISBSTITUED PIPERIDINE LIKE MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
EE200000458A (et) 1998-02-04 2002-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tsüklilise amiini N-atsüülderivaadid
US6288083B1 (en) 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2389034A1 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Cor Therapeutics, Inc. Pyridyl-containing spirocyclic compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
AU2001243394A1 (en) 2000-03-02 2001-09-12 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
WO2002102387A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
US20050143372A1 (en) 2001-10-30 2005-06-30 Shomir Ghosh Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
SE0202133D0 (sv) * 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7247725B2 (en) 2002-10-30 2007-07-24 Merck & Co., Inc. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
JP4828829B2 (ja) * 2002-11-27 2011-11-30 インサイト・コーポレイション ケモカイン受容体のモジュレーターとしての３−アミノピロリジン誘導体
SE0302755D0 (sv) * 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20070021498A1 (en) * 2004-10-14 2007-01-25 Nafizal Hossain Novel tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303090D0 (sv) 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303280D0 (sv) 2003-12-05 2003-12-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) * 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
BRPI0509307A (pt) 2004-03-29 2007-09-04 Pfizer compostos de alfa aril ou heteroaril metil beta piperidino propanamida como antagonistas do receptor orl1

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Publication number Publication date
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IL175437A0 (en) 2006-09-05
CA2546028A1 (en) 2005-06-02

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