CN1250551C - 控制炎性细胞因子的螺环－6,7－二氢－5h－吡唑[1,2－a]吡唑－1－酮 - Google Patents

控制炎性细胞因子的螺环－6,7－二氢－5h－吡唑[1,2－a]吡唑－1－酮 Download PDF

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Abstract

本发明涉及能防止炎性细胞因子的细胞外释放的化合物，所述化合物包括所有对映体和非对映体形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式：其中R包括醚或胺；R1是：a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的杂芳基；在相同碳原子上的两个R2单元可结合形成具有4至7个原子的螺环，R2单元的余量独立地选自：a)氢；b)-O(CH2)jR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；和g)两个R2单元可结合形成羰基单元；R8、R9a、R9b和R10各自独立地是氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5的指数，指数n是3至5。

Description

控制炎性细胞因子的螺环-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-A]吡唑-1-酮
发明领域
本发明涉及螺[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-酮]，其能抑制炎性细胞因子的细胞外释放，所述细胞因子是造成一种或多种人或高等哺乳动物疾病状态的原因。本发明还涉及包括所述6，7-二氢-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-酮的组合物和预防、缓和或控制酶的方法，所述酶被认为是造成本发明所述的疾病状态的活性组分。
发明背景
白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是已知的重要生物学物质，统称为“细胞因子”。这些分子被认为能介导与感染性试剂的免疫学识别相关的炎性反应。
这些促进炎性的细胞因子被认为是在许多疾病状态或综合症状中的重要媒介物，因此是造成人类疾病状态的进展和显示的原因，所述疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠疾病(IBS)、败血性休克、心肺功能紊乱、急性呼吸系统疾病、恶病质。
所以长期迫切需要化合物和包括化合物的药物组合物，其能阻碍、缓和、控制、减轻或防止能产生细胞因子的细胞释放细胞因子。
发明概述
本发明满足了前述需求，其中已令人惊讶地发现某些螺-双环吡唑啉酮及其衍生物可有效抑制来自细胞的炎性细胞因子，尤其是白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)，从而可防止、缓和或控制酶，所述酶被认为是造成本发明所述的疾病状态的活性组分。
本发明的第一方面涉及化合物，所述化合物包括其所有对映体形式和非对映体形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式：
Figure C0281822900091
其中R是：
a)-O[CH2]kR3；或
b)-NR4aR4b；
R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或亚烷基芳基、取代的或未取代的杂芳基或亚烷基杂芳基；指数k是0至5；
R4a和R4b各自独立地是：
a)氢；或
b)-[C(R5aR5b)2]mR6；
每个R5a和R5b独立地是氢、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直链的、支链的或环状的烷基及其混合物；R6是氢、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R7是氢、水溶性阳离子或C1-C4烷基；指数m是0至5；
R1是：
a)取代的或未取代的芳基；或
b)取代的或未取代的杂芳基；
一个-[C(R2)2]-环单元的至少两个R2单元可结合形成具有4至7个原子的螺环，R2单元的余量独立地选自：
a)氢；
b)-(CH2)kO(CH2)iR8；
c)-(CH2)jNR9aR9b；
d)-(CH2)jCO2R10；
e)-(CH2)jOCO2R10；
f)-(CH2)jCON(R10)2；和
g)两个R2单元可结合形成羰基单元；
R8、R9a、R9b和R10各自独立地是氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5的指数；指数k是0至5；指数n是3至5。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其能将本发明的化合物递送至人类或高等哺乳动物，所述组合物包括：
a)一种或多种有效量的依照本发明的化合物；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
本发明的还一方面涉及控制一种或多种炎性细胞因子介导的或炎性细胞因子调控的哺乳动物疾病或状况的方法，所述方法包括给人或高等哺乳动物施用有效量的组合物，所述组合物包括一种或多种依照本发明的化合物。
对于本领域技术人员来说，通过阅读下列详细描述和所附的权利要求书，本发明的这些和其它的目的、特征和优点将变得显而易见。除非另外指明，本文中所述的所有百分数、比率和比例均按重量计。除非另外指明，本文所述的温度均以摄氏度(℃)计。所有在相关部分被引用的文献均引入本文以供参考；任何文献的引用不应被解释为关于本发明的
现有技术的认可。
发明详述
本发明涉及能介导、控制或抑制某些细胞因子尤其是炎性细胞因子的细胞外释放的化合物，所述细胞因子在刺激过程中发挥作用，可导致或显现多种疾病、疾病状态或综合病症。
对于本发明的目的，本发明中术语“烃基”是指包括碳原子和氢原子的任何有机单元或部分。被包括在术语烃基中的是本文下述的杂环。各种未取代的非杂环烃基单元的实施例包括戊基、3-乙基辛基、1，3-二甲基苯基、环己基、顺式-3-己基、7，7-二甲基双环[2.2.1]-庚烷-1-基和萘-2-基。
被包括在“烃基”定义中的是芳香的(芳基)和非芳香的碳环，其非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、环己烯基、环庚基、双环-[0.1.1]-丁基、双环-[0.1.2]-戊基、双环-[0.1.3]-己基(香柏基(thujanyl))、双环-[0.2.2]-己基、双环-[0.1.4]-庚基(蒈烷基)、双环-[2.2.1]-庚基(降冰片烷基(norboranyl))、双环-[0.2.4]-辛基(石竹烯基)、螺戊基、二环戊烷螺基、十氢萘基、苯基、苄基、萘基、茚基、2H-茚基、薁基、菲基、蒽基、芴基、苊烯基、1，2，3，4-四氢萘基等。
术语“杂环”包括芳香的(杂芳基)和非芳香的杂环，其非限制性实施例包括：吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、2H-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、异噁唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-吡喃-2～酮-基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、均-三嗪基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、吗啉基、氮杂蒎基(azepinyl)、氧杂蒎烷基、4H-1，2-二氮杂蒎基(diazepinyl)、茚基2H-茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、苯并噁唑基、2H-1-苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、2H-1，4-苯并噁嗪毒、吡咯烷基、吡咯啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基等，每个基团可以是取代的或未取代的。
被术语“亚烷基芳基”定义的单元的实施例是具有下式的苄基单元：
Figure C0281822900111
而被术语“亚烷基杂芳基”定义的单元的实施例是具有下式的2-吡啶甲基单元：
对于本发明的目的，术语“螺环的”和“螺增环的”在整个本说明书中可互换使用，是指在单一碳原子上结合的两个环，例如：
Figure C0281822900113
术语“取代的”用于整个说明书。术语“取代的”在本发明中是指包括的部分或单元，其能置换烃基部分的一个氢原子、两个氢原子或三个氢原子。取代的也可包括置换两相邻碳原子上的氢原子以形成新的部分或单元。例如，需要单个氢原子置换的取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子的置换包括羰基、肟基等。两个氢原子从相邻碳原子的置换包括环氧基等。三个氢原子置换包括氰基等。环氧单元是需要相邻碳上氢原子置换的取代单元的实施例。术语“取代的”用于整个本说明书，以表明烃基部分尤其是芳族环、烷基链可具有一个或多个氢原子被取代基置换。当部分被描述为“取代的”时，任何数目的氢原子可被置换。例如，4-羟基苯基是“取代的芳族碳环”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是“取代的C8烷基单元，3-胍基丙基是“取代的C3烷基单元”，2-羧基吡啶基是“取代的杂芳基单元”。如下是当杂芳基单元被描述为“取代的”时可作为置换氢原子的单元的非限制性实施例。
i)   -[C(R12)2]p(CH＝CH)qR12；其中p是0至12；q是0至12；
ii)  -C(Z)R12；
iii) -C(Z)2R12；
iv)  -C(Z)CH＝CH2；
v)   -C(Z)N(R12)2；
vi)  -C(Z)NR12N(R12)2；
vii) -CN；
viii)-CNO；
ix)  -CF3、-CCl3、-CBr3；
Z)   -N(R12)2；
xi)  -NR12CN；
xii) -NR12C(Z)R12；
xiii)-NR12C(Z)N(R12)2；
xiv) -NHN(R12)2；
xv)  -NHOR12；
xvi) -NCS；
xvii)-NO2；
xviii)-OR12；
xix)  -OCN；
xx)   -OCF3、-OCCl3、-OCBr3；
xxi)  -F、-Cl、-Br、-I及其混合物；
xxii) -SCN；
xxiii)-SO3M；
xxiv) -OSO3M；
xxv)  -SO2N(R12)2；
xxvi) -SO2R12；
xxvii)-P(O)H2；
xxviii)-PO2；
xxix)-P(O)(OH)2；
xxx)及其混合物；
其中R12是氢、取代的或未取代的C1-C20直链的、支链的或环状的烷基、C6-C20芳基、C7-C20亚烷基芳基及其混合物；M是氢或成盐阳离子；Z是＝O、＝S、＝NR11及其混合物。适合的成盐阳离子包括钠、锂、钾、钙、镁、铵等。
本发明的化合物包括两部分的螺环骨架；第一部分是10至12个原子的稠合环，例如6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮稠合环系。第二部分是包括4至7个原子的环，所述环连接于稠合环以形成最终螺环系。
为了定义本发明的环系，如下提供了用于整个本说明书的环计数体系，以描述被本发明包括的化合物及其变体。
如上的骨架是螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-R1-取代的-3-[2-R-取代的-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]。
如下是方式的实施例，其中本发明的环系以所述方式在本发明被提到。
Figure C0281822900141
本发明化合物的一般定义具有下式：
其中指数n表示存在的-[C(R2)2]-环单元的数，因此也是每个类似物的包括B环的原子数。“C环”由两个R2单元在相同碳原子上形成，可由B环的任何碳原子的任何两个R2单元而形成。
本发明的第一方面涉及环骨架，其包括具有下式的6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮稠合环系：
Figure C0281822900151
其中如图所示，C-环可连接于环位置5、6或7中的任何一个。
6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮稠合环方面的第一实施方案包括螺[1，3-二氧戊环]环系，其具有例如下式：
Figure C0281822900152
其中1，3-二氧戊环连接于6位吡唑环碳原子。这一实施方案的其它迭代包括连接于5位的1，3-二氧戊环，例如：
以及连接于7位的1，3-二氧戊环，其具有下式：
6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮稠合环方面的第二实施方案包括螺[1，3-二噁烷]环系，其具有例如下式：
这一实施方案也包括迭代，其中螺[1，3-二噁烷]环连接于5和7环位置。
6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮稠合环方面的第三实施方案包括螺[1，3-二硫戊环(dithiolane)]环系，其具有例如下式：
这一实施方案也包括迭代，其中螺[1，3-二硫戊环]环连接于5和7环位置。
然而，本发明环系的其它方面涉及具有B环的骨架，所述B环包括6个原子(n＝4)或7个原子(n＝5)，其通过下式示例于本发明：
上述两个实施例中的第一环系如稠合环组分包括5，6，7，8-四氢-吡唑[1，2-a]哒嗪-1-酮体系，第二骨架如其稠合环组分包括6，7，8，9-四氢-5H-吡唑[1，2-a][1，2]哒嗪-1-酮环系。这些环系中的每个都是本发明环骨架的不同方面的组分。
在涉及环骨架的第一方面的边界和界限之内，如本发明如上所阐明，B环包括5个原子，C环是[1，3]二氧戊环、[1，3]二噁烷或[1.3]二硫戊环。与所述C环连接的碳，例如任何标号为5、6或7的碳原子，涉及该第一方面的实施方案。
本发明的第二方面涉及炎性细胞因子释放抑制剂，其中指数n等于4，例如，所述骨架具有下式：
Figure C0281822900181
其为螺[5，6，7，8-四氢-吡唑[1，2-a]哒嗪-1-酮]环系，其中C-环可连接于环位置5、6、7或8的碳原子中的任意一个。在涉及环骨架的第二方面的边界和界限内，如本发明如上所阐明，B环包括6个原子，C环是[1，3]二氧戊环、[1，3]二噁烷或[1.3]二硫戊环。与所述C环连接的碳，例如任何标号为5、6、7或8的碳原子，涉及该第二方面的实施方案。
本发明的第三方面涉及炎性细胞因子释放抑制剂，其中指数n等于5，例如，所述骨架具有下式：
其为螺[6，7，8，9-四氢-5H-吡唑[1，2-a][1，2]哒嗪-1-酮]环系，其中C环可连接于环位置5、6、7、8或9的碳原子中的任意一个。在涉及环骨架的第二方面的边界和界限内，如本发明如上所阐明，B环包括7个原子，C环是[1，3]二氧戊环、[1，3]二噁烷或[1.3]二硫戊环。与所述C环连接的碳，例如任何标号为5、6、7、8或9的碳原子，涉及该第三方面的实施方案。
本发明的化合物包括连接于A环3位的嘧啶环。R单元是一般骨架中嘧啶-4-基部分的2位的取代基，所述R单元是：
a)具有下式-O[CH2]kR3的醚；或
b)具有下式-NR4aR4b的氨基单元；
其中R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或亚烷基芳基、取代的或未取代的杂芳基或亚烷基杂芳基；指数k是0至5。
如下是依照本发明的R单元的各方面，其中R是具有下式-O[CH2]kR3的醚。
A)R单元包括具有下式-OR3的醚(指数k等于O)，R3是取代的或未取代的芳基。
i)R的这方面的一个迭代包括具有式-OR3的醚，R3是取代的或未取代的芳基。这个迭代包括R的如下非限制性实施例：苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2，4-二氟苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、2，4-三氟甲基苯氧基等。
ii)R的这方面的另一迭代包括具有下式-OR3的醚，R3是取代的或未取代的芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2，4-二甲基苯氧基、2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、4-乙基苯氧基等。
iii)R的这方面的还一个迭代包括具有下式-OR3的醚，R3是取代的或未取代的芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：(2-甲氧基)苯氧基、(3-甲氧基)苯氧基、(4-甲氧基)苯氧基、3-[(N-乙酰)氨基]苯氧基、3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基等。
B)R单元包括具有下式-OR3的醚(指数k等于O)，R3是取代的或未取代的杂芳基。
i)R的这方面的第一迭代包括具有下式-OR3的醚，R3是未取代的杂芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等。
ii)R的这方面的第二迭代包括具有式-OR3的醚，R3是取代的杂芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：2-氨基嘧啶-4-基等。
C)R单元包括具有下式-OCH2R3的醚(指数k等于1)，R3是取代的或未取代的芳基。
i)R的这方面的第一迭代包括具有式-OCH2R3的醚，R3是取代的或未取代的杂芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2-氨基嘧啶-4-基、4-氨基嘧啶-6-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等。
ii)R的这方面的第二迭代是其中R是具有式-OCH2R3的醚，R3是取代的或未取代的亚烷基杂芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：吡啶-3-基乙基、(2-甲基-2-吡啶-3-基)乙基等。
D)R单元包括具有式-OR3的醚(指数k等于1)，R3是取代的或未取代的C1-C4烷基。
i)R的这方面的第一迭代是具有式-OR3的醚，R3是未取代的C1-C4直链的、支链的或环状的烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：甲基、乙基、异丙基、(S)-1-甲基丙基等。
ii)R的这方面的第二迭代是具有式-OR3的醚，R3是取代的C1-C4直链的、支链的或环状的烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：2-甲氧基乙基、(S)-1-甲基-3-甲氧基丙基等。然而，配制人员不被限定于本发明示例的迭代和实施例。如下是依照本发明的R单元的各种方面，其中R是具有下式-NR4aR4b的胺，R4a和R4b各自独立地是：
a)氢；或
b)-[C(R5aR5b)2]mR6；
每个R5a和R5b独立地是氢、C1-C4直链的、支链的或环状的烷基及其混合物；R6是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R7是氢、水溶性阳离子或C1-C4烷基；指数m是0至5。
A)R单元包括手性的氨基基团，其中R4a是氢，R5a是氢，R5b是甲基，
所述单元具有下式：
Figure C0281822900211
和所显示的立体化学。
i)R的这方面的第一迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的苯基。这一迭代包括如下非限制性实施例：(S)-1-甲基-1-苯基甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(4-氟代苯基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲基苯基)甲基-氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲氧苯基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(2-氨基苯基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(4-氨基苯基)甲基氨基等。
ii)R的这方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的杂芳基。这一迭代包括如下非限制性实施例：
(S)-1-甲基-1-(吡啶-2-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-3-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-4-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(呋喃-2-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基氨基等。
iii)R的这方面的第三迭代是包括R6的胺，所述R6是C1-C4取代的或未取代的烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：
(S)-1-甲基丙基氨基、(S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基氨基。
B)R单元包括手性的氨基基团，其中R4a是氢，R5a和R5b分别是C1-C4烷基，所述单元具有下式：
和当R5a、R5b和R6不同时，该单元具有所显示的立体化学构型。
i)R的这方面的第一迭代是胺，所述胺没有手性中心，其非限制性实施例包括1，1-二甲基乙胺、1，1-二甲基苄胺等。
ii)R的这方面的第二迭代是胺，所述胺包括R6，其是取代的或未取代的C1-C4烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：
(S)-1-甲基-2-羟基-2-甲基丙胺、(S)-1-甲基-2-羟基-2-甲基丁胺等。
C)R单元包括亚烷基芳基胺，其中R4a是氢，R4b的R5a和R5b是氢，R6是取代的或未取代的芳基，所述单元具有下式：
其中R11是氢或本发明如上所定义的“取代单元”。
i)这方面的第一迭代包括R单元的如下非限制性实施例：苄基氨基、(2-氨基苯基)甲基氨基、(4-氟代苯基)甲基氨基、(4-甲氧苯基)甲基氨基、(4-丙烷磺酰苯基)甲基氨基等。
ii)这方面的第二迭代包括R单元的如下非限制性实施例：(2-甲基苯基)甲基氨基、(3-甲基苯基)-甲基氨基、(4-甲基苯基)甲基氨基等。
D)R单元包括胺，其中R4a是氢；R4b包括R5a和R5b，其中R5a等于氢，R5b等于-CO2R7或-CON(R7)2；所述单元具有下式：
Figure C0281822900222
i)R的这方面的第一迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的苯基。这一迭代包括如下非限制性实施例：
Figure C0281822900231
其中R11是氢或本发明如上定义的“取代基”。
ii)R的这方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的烷基。这一迭代包括如下非限制性实施例：
Figure C0281822900232
然而，配制人员不被限定于本发明示例的迭代的和实施例。
R1单元选自：
a)取代的或未取代的芳基；或
b)取代的或未取代的杂芳基。
R1单元的第一方面包括卤素取代的苯基单元，其非限制性实施例包括4-氟代苯基、2，4-二氟代苯基、4-氯苯基等。
R2单元包括本发明之骨架的螺增环。此外，R2单元包括具有下式-[C(R2)2]-的取代的或未取代的亚甲基单元。当R2单元不是骨架的5至7原子螺环部分的一部分时，每个R2单元独立地选自：
a)氢；
b)-(CH2)kO(CH2)jR8；
c)-(CH2)jNR9aR9b；
d)-(CH2)jCO2R10；
e)-(CH2)jOCO2R10：
f)-(CH2)jCON(R10)2；
g)两个R2单元可结合形成羰基单元；
h)及其混合物；
R8、R9a、R9b和R10各自独立地是氢、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；两个R10单元可结合形成包括3至7个原子的碳环或杂环；j是0至5的指数，n是3至5的指数；
如本发明如上所述，指数n的值表示“B环”的大小。本发明骨架的第一方面涉及B环，其中n等于3，例如包括6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮环系的化合物，其非限制性实施例包括：
Figure C0281822900241
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-{2-(S)-[(2-甲氧基-1-甲基)乙基氨基]-嘧啶-4-基}-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；和
Figure C0281822900242
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]。
第一方面的第二实施方案涉及吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮环系，其包括螺[1，3-doxoxane]，其非限制性实施例包括：
Figure C0281822900251
螺[1，3-二噁烷[2-61-2-(4-氟代苯基)-3-{2-(S)-[(α-甲基)苄基氨基]-嘧啶-4-基}-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；和
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(苯氧基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]。
包括本发明的炎性细胞因子释放抑制类似物的化合物可被分为几个非限制性类型。几个类似物类型如下所阐明。
依照本发明的I类炎性细胞因子释放抑制化合物的第一方面具有下式的一般骨架：
Figure C0281822900261
其为6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮的2’，6-螺[1，3-二氧戊环]衍生物，其中R单元具有下式：
本发明如下的表I提供了R1、R5b和R6的非限制性实施例。
                            表1
  编号   R1   R5b   R6
  1   4-氟代苯基   甲基   甲基
  2   4-氟代苯基   甲基   乙基
  3   4-氟代苯基   甲基   丙基
  4   4-氟代苯基   甲基   乙烯基
  5   4-氟代苯基   甲基   环丙基
  6   4-氟代苯基   甲基   环己基
  7   4-氟代苯基   甲基   甲氧基甲基
  8   4-氟代苯基   甲基   甲氧基乙基
  9   4-氟代苯基   甲基   1-羟基-1-甲基乙基
  10   4-氟代苯基   甲基   -CO2H
  11   4-氟代苯基   甲基   苯基
  12   4-氟代苯基   甲基   4-氟代苯基
  13   4-氟代苯基   甲基   2-氨基苯基
  14   4-氟代苯基   甲基   2-甲基苯基
  15   4-氟代苯基   甲基   4-甲基苯基
  16   4-氟代苯基   甲基   4-甲氧苯基
17 4-氟代苯基 甲基 4-(丙磺酰基)苯基
  18   4-氟代苯基   甲基   3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
  19   4-氟代苯基   甲基   吡啶-2-基
  20   4-氟代苯基   甲基   吡啶-3-基
依照本发明的I类炎性细胞因子释放抑制化合物的第二方面包括具有下式的骨架：
Figure C0281822900271
其为6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮的2’，6-螺[1，3-二噁烷]衍生物。I类的第二方面涉及化合物，其中R具有下式：
Figure C0281822900272
本发明如下的表II提供了R1、R5b和R6的非限制性实施例。
表II
  编号   R1   R5b   R6
  21   4-氟代苯基   甲基   甲基
  22   4-氟代苯基   甲基   乙基
  23   4-氟代苯基   甲基   丙基
  24   4-氟代苯基   甲基   乙烯基
  25   4-氟代苯基   甲基   环丙基
  26   4-氟代苯基   甲基   环己基
  27   4-氟代苯基   甲基   甲氧基甲基
  28   4-氟代苯基   甲基   甲氧基乙基
  29   4-氟代苯基   甲基   1-羟基-1-甲基乙基
  30   4-氟代苯基   甲基   -CO2H
  31   4-氟代苯基   甲基   苯基
  32   4-氟代苯基   甲基   4-氟代苯基
  33   4-氟代苯基   甲基   2-氨基苯基
  34   4-氟代苯基   甲基   2-甲基苯基
  35   4-氟代苯基   甲基   4-甲基苯基
  36   4-氟代苯基   甲基   4-甲氧苯基
  37   4-氟代苯基   甲基   4-(丙磺酰基)苯基
  38   4-氟代苯基   甲基   3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
  39   4-氟代苯基   甲基   吡啶-2-基
  40   4-氟代苯基   甲基   吡啶-3-基
Figure C0281822900281
试剂和条件：(a)NaH
Figure C0281822900291
试剂和条件：(b)SOCl2，MeOH
试剂和条件：(c)NaOH，CH2Cl2/水，室温，18小时。
Figure C0281822900293
试剂和条件：(d)O3，CH2Cl2，DMS；-78℃，室温，18小时。
Figure C0281822900294
试剂和条件：(e)乙二醇，TsOH，甲苯，回流18小时。
Figure C0281822900301
试剂和条件：(f)H2：Pd/C，MeOH；室温，4小时。
Figure C0281822900302
试剂和条件：(g)NaOH：CH2Cl2/水，室温，12小时。
试剂和条件：(h)NaH，DMF；0℃至室温，3小时。
Figure C0281822900304
试剂和条件：(i)Oxone，MeOH/THF/H2O；室温，2小时。
试剂和条件：(j)(α)-(-)-甲基苄基胺，100℃，3小时。
实施例1
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-3-[2-(1-苯基乙 基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮](10)
4-亚甲基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯(1)的制备：向NaH(3.81g，95.4mmol)的DMF(80mL)悬浮液中滴加N-Cbz-N’-Boc-肼(12.1g，45.4mmol)的DMF(20mL)溶液。将混合物搅拌约20分钟，滴加3-氯-2-氯甲基-丙稀(5.8mL，50mmol)，然后将反应物在室温下搅拌，直到通过TLC结束反应。反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配，水层再用溶剂萃取几次。干燥合并的有机层、过滤并浓缩，得到澄清油目标产物，其无需进一步纯化就可使用。
4-亚甲基-吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯(2)的制备：在0℃下，向粗4-亚甲基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯1(30g)的甲醇(300mL)溶液中滴加亚硫酰氯。反应物被温热至室温，并继续搅拌18小时。反应物在真空下浓缩得到黄色油，其放置后结晶得到23g(97％收率)盐酸盐形式的目标产物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-亚甲基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(3)的制 备：将氢氧化钠(0.12g，3mmol)在快速搅拌下溶于1∶2的水/二氯甲烷溶液(30mL)，随后在室温下加入4-亚甲基-吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯，2(0.62g，2.8mmol)。加入(4-氟代苯基)乙酰氯(0.39mL，4.2mmol)，反应物被允许搅拌18小时，然后反应混合物用水(10mL)稀释并使其分层。水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥并过滤。真空浓缩得到粗产品，其用二氧化硅(1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化得到0.54g(62％收率)目标产物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-氧代-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(4)的制 备：在-78℃下，将臭氧鼓泡引入到2-[2-(4-氟代苯基)-乙酰]-4-亚甲基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，3(0.28g，0.8mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，直到溶液呈蓝色。移去臭氧源，加入二甲基亚砜(0.23mL)，将反应溶液温热至室温，并搅拌18小时。真空下去除溶剂，所得油用二氧化硅(1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.15g(53％收率)澄清油目标产物。
螺[1，3-二氢戊环[2’，4]-2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-1-羧酸 苄基酯](5)的制备：向装着Dean-Stark分水器的烧瓶中装入2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-氧代-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，4(4.0g，11.2mmol)、乙二醇(6.26mL，112mmol)、甲苯磺酸(400mg)和甲苯(40mL)。将混合物加热回流3天，然后在真空下浓缩得到棕色油，将其溶于CH2Cl2，用NaHCO3洗涤，干燥并浓缩，得到棕色油状物。所得粗产物用二氧化硅(乙酸乙酯/己烷1∶3)纯化，得到2.68g(59.7％收率)目标产物。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-1-吡唑烷-1-基-乙烯酮(6) 的制备：将螺[1，3-二氧戊环[2’，4]-2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-1-羧酸苄基酯]，5(400mg，1mmol)溶于甲醇并加入Pd/C(40mg)。然后将溶液在Parr氢化装置内氢化4小时，然后过滤移除催化剂，滤液在真空下浓缩得到265mg(99％收率)浅褐色固体目标产物。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-1-[2-(2-甲磺酰基-嘧啶- 4-羰基)-吡唑烷-1-基]-乙酮](7)的制备：向螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-1-吡唑烷-1-基-乙酮，6(265mg，1mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入2-甲磺酰基-嘧啶-4-碳酰氯(375mg，2mmol)，随后滴加1.0N氢氧化钠水溶液(3.5mL)。混合物在室温下剧烈搅拌3天。反应物用二氯甲烷(10mL)稀释并用水(10mL)洗涤。水层用二氯甲烷(10mL)反萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并在真空下浓缩。所得粗物质用二氧化硅(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化，得到314mg(75％收率)澄清油目标产物。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4- 基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮](8)的制备：将螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-1-[2-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-1-基]-乙酮]，7(314mg，0.75mmol)溶于THF(5mL)。然后在0℃下将这一溶液通过套管滴加于NaH悬浮液(45mg的60％矿物油分散液，1.1mmol)。反应物被允许逐渐温热至室温，然后在真空下移除THF。所得残余物溶于二氯甲烷中，并用水洗涤。水层用更多溶剂反萃取，合并有机层，干燥并在真空下浓缩，得到粗产物，其用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％、至10％、至20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到44mg(19.6％收率)黄色固体目标产物。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4- 基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1.2-a]吡唑-1-酮](9)的制备：向螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]，8(44mg，0.1mmol)的THF：甲醇/水(5mL的2∶1∶2混合物)溶液中滴加Oxone(过一硫酸钾)(270mg，0.4mmol)的水溶液。反应物被允许温热至室温，在CH2Cl2和水之间分配，水层用溶剂再萃取，然后合并有机层，干燥并在真空下浓缩，得到45mg(95％收率)的粗目标产物，其为亚砜和砜的混合物，无需进一步纯化就可使用。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[(2-(S)-(α)-甲基-苄 基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮](10)的制备：将本发明如上制备的粗螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]，9的溶液(100mg，0.23mmol)和(S)-(-)-α-甲基-苄胺(2mL)溶于甲苯(2mL)。将所得混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，并在真空下除去溶剂。所得残余物用二氧化硅(1∶1EtOAc/己烷)纯化得到77mg(70％收率)黄色固体目标产物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.60(d，3H，J＝6.9Hz)，3.92-4.09(m，8H)，5.15(q，1H，J＝5.1，6.9Hz)，5.67(d，1H，J＝5.1Hz)，6.41(d，1H，J＝5.1Hz)，7.01-7.07(m，2H)，7.26-7.43(m，7H)，8.18(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI＝MS：m/z(相对强度)474.27(100，M++H)。分析C26H24FN5O30.25H2O的计算值：C65.33；H5.17；N14.65。检测值：C65.22；H4.58；N14.19。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基-2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.31(d，3H，J＝6.6Hz)，3.42(s，3H)，3.48(d，3H，J＝4.8Hz)，4.07-4.11(m，6H)，4.16(d，2H，J＝3.6Hz)，4.20-4.30(m，1H)，6.44(d，1H，J＝5.1Hz)，7.04-7.10(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)，8.15(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI＝MS：m/z(相对强度)442.25(100，M++H)分析C22H24FN5O40.25H2O的计算值：C59.25；H5.54；N15.70检测值：C59.37；H5.17；N15.52。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.61-3.86(m，8H)，4.51(d，2H，J＝5.89Hz)，6.29(d，1H，J＝5.2Hz)，6.87-7.09(m，2H)，7.11-7.25(m，7H)，7.99(d，1H，J＝5.2Hz)。HRMS：m/z(相对强度)C25H22FN5O3计算值：460.1785(M++H)，检测值：460.1775。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基-2-羟基-2-甲基丙基-氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.25-1.31(m，9H)，4.05-4.11(m，9H)，5.48(d，1H，J＝8.7Hz)，6.43(d，1H，J＝5.1Hz)，7.03-7.09(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)，8.17(d，1H，J＝5.1Hz)；HRMS：C23H26FN5O4的计算值：456.2047(M++H)，检测值：456.2059。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(环丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.59-0.64(m，2H)，0.87(q，2H，J＝12.3，6Hz)，2.78-2.82(m，1H)，4.06-4.11(m，6H)，4.23(s，2H)，5.50(s，1H)，6.50(d，1H，J＝5.1Hz)，7.04-7.10(m，2H)，7.42-7.47(m，2H)，8.23(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI＝MS：m/z(相对强度)410.24(100，M++H)。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-氟代-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.96-4.10(m，8H)，4.74(d，2H，J＝6.3Hz)，5.73(s，1H)，6.47(d，1H，J＝5.1Hz)，7.03-7.16(m，4H)，7.26-7.45(m，4H)，8.22(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI+MS：m/z(相对强度)478.1(100，M++H)。分析C25H21F2N5O30.75H2O的计算值：C61.16；H4.62；N14.26。检测值：C61.26；H4.39；N14.13。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-氟代-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.96-4.05(m，8H)，4.69(d，2H，J＝6.3Hz)，5.79(s，1H)，6.49(d，1H，J＝5.1Hz)，6.98-7.16(m，4H)，7.28-7.45(m，4H)，8.23(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI+MS：m/z(相对强度)478.1(100，M++H)。分析：C25H21F2N5O30.5H2O的计算值：C61.72；H4.56；N14.40。检测值：C61.84；H4.21；N14.28。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-三氟甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.95-4.08(m，8H)，4.91(d，2H，J＝6.0Hz)，5.79(s，1H)，6.50(d，1H，J＝5.1Hz)，7.06(t，2H，J＝8.7Hz)，7.39-7.44(m，3H)，7.52-7.57(m，2H)，7.72(d，1H，J＝7.8Hz)，8.23(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI+MS：m/z(相对强度)528.2(100，M++H)。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-三氟甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.94-4.04(m，8H)，4.75(d，2H，J＝6.3Hz)，5.79(s，1H)，6.50(d，1H，J＝5.1Hz)，7.03-7.08(m，2H)，7.39-7.62(m，6H)，8.24(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI+MS：m/z(相对强度)528.24(100，M++H)。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-氟代-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.90-4.03(m，8H)，4.75(d，2H，J＝6.0Hz)，5.86(s，1H)，6.49(d，1H，J＝5.1Hz)，7.02-7.08(m，2H)，7.39-7.50(m，4H)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，8.23(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI+MS：m/z(相对强度)528.24(40，M++H)。
I类化合物的第二方面包括的类似物可通过在如本发明所述中间体5的制备中以1，3-丙二醇取代乙二醇得到中间体11而制备。
Figure C0281822900361
试剂和条件：(a)丙二醇，TsOH，甲苯，回流18小时。
螺[5’，5’-二甲基-1，3-二噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基苄基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.92(s，3H)，1.13(s，3H)，1.61(d，3H，J＝6.9Hz)，3.45-3.58(m，5H)，3.84(brs，1H)，4.07-4.11(m，1H)，4.31(d，1H，J＝11.4Hz)，5.18(quint，1H，J＝6.6Hz)，5.64(d，1H，J＝6.9Hz)，6.41(d，1H，J＝4.8Hz)，7.04(t，2H，J＝8.7Hz)，7.28-7.42(m，7H)，8.18(d，1H，J＝4.8Hz)。ESI＝MS：m/z(相对强度)516.2(100，M++H)分析C29H30FN5O3的计算值：C67.56；H5.86；N13.58。检测值：C67.46；H5.44；N13.42。
螺[5’，5’-二甲基-1，3-二噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基-2-甲氧基-乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(s，3H)，1.14(s，3H)，1.32(d，3H，J＝6.6Hz)，3.43(s，3H)，3.48(d，2H，J＝4.5Hz)，3.61(dd，4H，J＝16.5，11.4Hz)，4.25(d，4H，J＝10.2Hz)，5.43(d，1H，J＝7.5Hz)，6.42(d，1H，J＝5.1Hz)，7.03-7.09(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)，8.19(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI＝MS：m/z(相对强度)484.1(100，M++H)。
依照本发明的II类炎性细胞因子释放抑制化合物的第一方面是具有下式的一般骨架的醚：
Figure C0281822900362
其为6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮的2’，6-螺[1，3-二氧戊环]衍生物，其中R单元具有下式-OR3。本发明下面的表III提供了R1和R3的非限制性实施例。
                              表III
  编号   R1   R3
  41   4-氟代苯基   苯基
  42   4-氟代苯基   2-氟代苯基
  43   4-氟代苯基   3-氟代苯基
  44   4-氟代苯基   4-氟代苯基
  45   4-氟代苯基   2，6-二氟代苯基
  46   4-氟代苯基   2-氰基苯基
  47   4-氟代苯基   3-氰基苯基
  48   4-氟代苯基   2-三氟甲基苯基
  49   4-氟代苯基   4-三氟甲基苯基
  50   4-氟代苯基   2-甲基苯基
  51   4-氟代苯基   4-甲基苯基
  52   4-氟代苯基   2，4-二甲基苯基
  53   4-氟代苯基   3-N-乙酰氨基苯基
  54   4-氟代苯基   2-甲氧苯基
  55   4-氟代苯基   4-甲氧苯基
  56   4-氟代苯基   2-(甲磺酰基)苯基
  57   4-氟代苯基   4-(甲磺酰基)苯基
  58   4-氟代苯基   2-(丙磺酰基)苯基
  59   4-氟代苯基   4-(丙磺酰基)苯基
  60   4-氟代苯基   3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
依照本发明的II类炎性细胞因子释放抑制化合物的第二方面包括具有下式的一般骨架：
其为6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮的2’，6-螺[1，3-二噁烷]衍生物，
其中R单元具有下式-OR3。本发明下边的表IV提供了R1和R3的非限制性实施例。
                        表IV
  编号   R1   R3
  61   4-氟代苯基   苯基
  62   4-氟代苯基   2-氟代苯基
  63   4-氟代苯基   3-氟代苯基
  64   4-氟代苯基   4-氟代苯基
  65   4-氟代苯基   2，6-二氟代苯基
  66   4-氟代苯基   2-氰基苯基
  67   4-氟代苯基   3-氰基苯基
  68   4-氟代苯基   2-三氟甲基苯基
  69   4-氟代苯基   4-三氟甲基苯基
  70   4-氟代苯基   2-甲基苯基
  71   4-氟代苯基   4-甲基苯基
  72   4-氟代苯基   2，4-二甲基苯基
  73   4-氟代苯基   3-N-乙酰氨基苯基
  74   4-氟代苯基   2-甲氧苯基
  75   4-氟代苯基   4-甲氧苯基
  76   4-氟代苯基   2-(甲磺酰基)苯基
  77   4-氟代苯基   4-(甲磺酰基)苯基
  78   4-氟代苯基   2-(丙磺酰基)苯基
  79   4-氟代苯基   4-(丙磺酰基)苯基
  80   4-氟代苯基   3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
包括本发明的II类类似物的化合物通过汇集合成而制备，其中R单元在形成最终的6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮骨架之前在嘧啶环上就位。如下方案概述了化合物16的合成，和在制备II类化合物的过程中的中间体实施例。
制备嘧啶醚中间体的一般方案
Figure C0281822900391
试剂和条件：(a)SOCl2，MeOH；室温，12小时。
Figure C0281822900392
试剂和条件：(b)Oxone，MeOH/THF/H2O；室温，12小时。
Figure C0281822900401
试剂和条件：(c)苯酚，NaH，THF；室温，12小时。
试剂和条件：(d)NaOHMeOH/H2O；室温，1.5小时。
试剂和条件：(e)草酰氯，CH2Cl2/DMF；室温，2小时。
实施例2
2-苯氧基-嘧啶-4-碳酰氯(16)
2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸甲酯(12)的制备：向2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(15g，88mmol)的甲醇(200mL)悬浮液中滴加亚硫酰氯(25mL)。将溶液温热至室温并搅拌12小时。然后，溶液在真空下浓缩，剩下的黄色固体可被二氯甲烷溶解并再浓缩，得到19g(97％收率)盐酸盐形式的白色固体目标产物。
2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸甲酯(13)的制备：在0℃下，将Oxone(211.7g，344mmol)水溶液(1L)滴加入2-甲基-硫烷基-嘧啶-4-羧酸甲酯，12(19g，86.1mmol)的1∶1的甲醇/THF(1L)溶液中。将反应溶液温热至室温并搅拌1.5小时。所得悬浮液在二氯甲烷和水之间分配。加入NaOH使水相呈碱性，并用溶剂再萃取。干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩，得到18.4g黄色油目标产物。
2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸甲酯(14)的制备：在室温下，将NaH(3.5g 60％悬浮液，87.4mmol)加入到苯酚(8.23g，87.4mmol)的THF(100mL)溶液中。将2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸甲酯，13(6.3g，29.1mmol)溶于THF(60mL)中，并滴加到苯酚溶液中。将反应物搅拌12小时，然后通过加入NH4Cl饱和溶液而终止反应。水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，在真空下浓缩，得到粗油，将其用二氧化硅(乙酸乙酯/己烷2∶3)纯化，得到1.72g(25％收率)白色固体目标产物。
2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸(15)的制备：在室温下，向2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸甲酯，14(1.72g，74.8mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入50％NaOH溶液(10mL)。搅拌1.5小时后，真空下去除溶剂，剩余水相用乙酸乙酯萃取。然后，小心地用浓HCl酸化水相，形成的白色固体用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，干燥并在真空下浓缩，得到0.95g(60％收率)白色固体目标产物。
2-苯氧基-嘧啶-4-碳酰氯(16)的制备：向包含几滴DMF的2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸，15(0.19g，0.89mmol)的二氯甲烷溶液(10Ml)中加入草酰氯(0.1Ml)。将溶液在室温下搅拌2小时，并在真空下浓缩，得到目标产物，其无需进一步纯化就可使用。
Figure C0281822900411
试剂和条件：(a)NaOH：CH2Cl2/水，室温，12小时。
试剂和条件：(b)NaH，DMF；0℃，2小时。
实施例3
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4- 基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(18)
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-1-[2-(2-苯氧基-嘧啶-4- 羰基)吡唑烷-1-基]乙烯酮(17)的制备：室温下，将2-苯氧基-嘧啶-4-碳酰氯，16(0.066g，0.28mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液滴加于包含NaOH(0.0112g，0.28mmol)的螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-1-吡唑烷-1-基-乙烯酮，6(0.05g，0.18mmol)的2∶5水/CH2Cl2悬浮液(7mL)。将溶液搅拌18小时，并用附加的2∶5水/CH2Cl2稀释。分层，水相用附加的二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥，过滤并在真空下浓缩得到目标产物。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4- 基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(18)的制备：0℃下，向螺[1，3-二氧戊环-[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-1-[2-(2-苯氧基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]乙烯酮，17(0.19g，0.4mmol)的DMF溶液(10mL)中加入NaH(0.024g，0.6mmol)，将所得溶液搅拌2小时。真空下去除溶剂，残余物溶于二氯甲烷，并用水萃取，干燥，并再浓缩得到目标产物。
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[(2-氟代-苯氧基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.87(s，2H)，3.98-4.12(m，6H)，6.96(d，1H，J＝5.4Hz)，7.09-7.15(m，2H)，7.25-7.43(m，6H)，8.50(d，1H，J＝5.4Hz)。ESI=MS：m/z(相对强度)465.2(100，M++H)。分析：C24H18F2N4O40.5H2O的计算值：C60.89；H4.05；N11.83。检测值：C61.26；H3.72；N11.63。
包括II类第二方面的化合物可通过在本发明上边概述的汇集合成反应中用中间体11取代中间体6而制备。
螺[1，3-二噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.75-1.94(m，2H)，3.82-3.98(m，6H)，4.24(s，2H)，6.91(d，1H，J＝5.4Hz)，7.08-7.14(m，2H)，7.24-7.42(m，5H)，7.48-7.54(m，2H)，8.49(d，1H，J＝5.4Hz)。ESI＝MS：m/z(相对强度)460.9(100，M++H)。分析：C25H21FN4O4H2O的计算值：C62.76；H4.85；N11.71。检测值：C62.57；H4.22；N11.57。
依照本发明的III类炎性细胞因子释放抑制化合物的第一方面是具有下式一般骨架的醚：
Figure C0281822900431
其为6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮的2’，6-螺[1，3-二硫戊环]衍生物，其中R单元具有下式-OR3。本发明如下的表V提供了R和R1的非限制性实施例。
                  表V
  编号   R   R1
  81   苯氧基   4-氟代苯基
  82   2-氟代苯氧基   4-氟代苯基
  83   3-氟代苯氧基   4-氟代苯基
  84   4-氟代苯氧基   4-氟代苯基
  85   2，6-二氟代苯氧基   4-氟代苯基
  86   2-氰基苯氧基   4-氟代苯基
  87   3-氰基苯氧基   4-氟代苯基
  88   2-三氟甲基苯氧基   4-氟代苯基
  89   4-三氟甲基苯氧基   4-氟代苯基
  90   2-甲基苯氧基   4-氟代苯基
  91   4-甲基苯氧基   4-氟代苯基
  92   2，4-二甲基苯氧基   4-氟代苯基
  93   3-N-乙酰氨基苯氧基   4-氟代苯基
  94   2-甲氧基苯氧基   4-氟代苯基
  95   4-甲氧基苯氧基   4-氟代苯基
  96   3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基   4-氟代苯基
  97   苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  98   2-氟代苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  99   3-氟代苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  100   4-氟代苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  101   2，6-二氟代苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  102   2-氰基苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  103   3-氰基苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  104   2-三氟甲基苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  105   4-三氟甲基苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  106   2-甲基苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  107   4-甲基苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  108   2，4-二甲基苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  109   3-N-乙酰氨基苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  110   2-甲氧基苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  111   4-甲氧基苯氧基   3-(三氟甲基)苯基
  112   3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基   3-(三氟甲基)苯基
  113   苯氧基   4-氯苯基
  114   2-氟代苯氧基   4-氯苯基
  115   3-氟代苯氧基   4-氯苯基
  116   4-氟代苯氧基   4-氯苯基
  117   2，6-二氟代苯氧基   4-氯苯基
  118   2-氰基苯氧基   4-氯苯基
  119   3-氰基苯氧基   4-氯苯基
  120   2-三氟甲基苯氧基   4-氯苯基
  121   4-三氟甲基苯氧基   4-氯苯基
  122   2-甲基苯氧基   4-氯苯基
  123   4-甲基苯氧基   4-氯苯基
  124   2，4-二甲基苯氧基   4-氯苯基
  125   3-N-乙酰氨基苯氧基   4-氯苯基
  126   2-甲氧基苯氧基   4-氯苯基
  127   4-甲氧基苯氧基   4-氯苯基
  128   3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基   4-氯苯基
如下方案提供了制备依照本发明的II类化合物的方法。
Figure C0281822900451
试剂和条件：(a)
Figure C0281822900452
试剂和条件：(b)
试剂和条件：(c)
Figure C0281822900462
试剂和条件：(c)
实施例4
螺[1，3-二硫戊环 [2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4- 基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮](22)
1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-4-酮(19)的制备：向2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-氧代-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，4(1g，4.5mmol)的甲醇溶液(30mL)中加入Pd/C(100mg)。将装有氢气的气球置于烧瓶上，将混合物搅拌3小时。过滤溶液以除去催化剂，在真空下浓缩得到0.8g黄色油目标产物，其无需进一步纯化就可使用。
螺[1，3-二硫戊环 [2’，4]-2-[(4-氟代苯基)-1-吡唑烷-1-基]乙烯 酮](20)的制备：向1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-4-酮，19(0.4g，1.8mmol)和1，2-乙二醇(0.23mL，2.7mmol)的二氯甲烷溶液(13mL)中加入醚合三氟化硼(0.4mL)。反应物被允许搅拌18小时，然后用0.1NHCl、盐水萃取溶液，干燥并在真空下浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化就可使用。
螺[1，3-二硫戊环 [2’，4]-2-(4-氟代苯基)-1-[2-(2-苯氧基嘧啶-4- 羰基)吡唑烷-1-基]-乙烯酮](21)的制备：向螺[1，3-二硫戊环[2’，4]-2-[(4-氟代苯基)-1-吡唑烷-1-基]-乙烯酮]，20(0.25g，0.83mmol)和NaOH(0.05g，1.2mmol)的5∶3二氯甲烷/水(8mL)悬浮液中加入2-苯氧基-嘧啶-4-碳酰氯，16(0.295g，1.2mmol)。反应溶液在室温下搅拌18小时，然后分层，有机层用20％NaHCO3、盐水洗涤，干燥，并在真空下浓缩得到粗残余物，其通过制备性HPLC纯化，得到0.35g目标产物。
螺[1，3-二硫戊环 [2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4- 基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮](22)的制备：在-5℃下，将NaH(0.42g，1.1mmol)加入螺[1，3-二硫戊环[2’，4]-2-(4-氟代苯基)-1-[2-(2-苯氧基嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]-乙酮]，21(0.35g，0.7mmol)的DMF溶液(5mL)中，将反应物在低温下搅拌1小时。反应溶液用二氯甲烷稀释并用0.1NHCl洗涤。将酸层调至碱性并用二氯甲烷萃取，合并有机层，用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩得到0.1g(30％收率)目标产物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.35-3.50(m，4H)，4.09(s，2H)，4.46(s，2H)，6.93(d，1H，J＝5.1Hz)，7.10-7.17(m，2H)，7.23-7.43(m，5H)，7.48-7.53(m，2H)，8.52(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI＝MS：m/z(相对强度)478.9(100，M++H)分析C24H19FN4O2S20.5H2O的计算值：C，59.12；H，4.13；N，11.49。检测值：C，58.87；H，3.95；N，11.91。
如下是依照本发明的其它化合物的非限制性实施例。
螺[1，3-二噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[(2-(S)-(α)-甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1，1-二甲基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(2-甲基苯基)甲基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]。
本发明的类似物(化合物)以几个类别被排列，以辅助配制人员使用合理的合成策略来制备本发明未清楚示例的类似物。类别排列并非暗示本发明所述的任何物质组合物功效的提高或降低。
本发明如上所列出和描述的化合物已被发现在许多情况下在低于1微摩尔(μM)的量上具有活性(在本发明如下所描述的基于细胞的检测中的IC50，或本发明参照的其它值)。
本发明的化合物能有效地阻止从细胞中产生炎性细胞因子，从而缓和、减轻、控制、减少、延缓或防止一种或多种疾病状态或综合症状，所述疾病状态或综合症状与一种或多种细胞因子的细胞外释放相关。炎性疾病状态包括那些涉及如下的非限制性实施例的疾病状态：
i)白介素-1(IL-1)：被暗示是造成多种疾病状态的分子，所述疾病包括(特别是)类风湿性关节炎、骨关节炎以及与结缔组织退化相关的其它疾病状态。
ii)环氧合酶-2(COX-2)：细胞因子释放抑制剂被认为是诱导型COX-2表达的抑制剂，其已被发现可通过细胞因子而增加。M.K.O’Banion等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，89，4888(1998)。
iii)肿瘤坏死因子-α(TNF-α)：这一促进炎症细胞因子被认为是在许多疾病状态或综合症状中的重要媒介，所述疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠疾病(IBS)、败血性休克、心肺功能紊乱、急性呼吸系统疾病和恶病质。
配制人员欲治疗的每种疾病状态或状况需要不同含量或量的本发明所述的化合物以达到治疗水平。配制人员可通过本领域技术人员已知的任何测试方法决定这个量。
本发明还涉及本化合物的形式，其在人或高等哺乳动物的正常生理学条件下释放本发明所述的化合物。这方面的一个迭代包括本发明所述的类似物的可药用盐。配制人员为了与递送模式、赋形剂等相容的目的，可选择本类似物的一种盐形式而不选另一种，只要该化合物自身是能缓和本发明所述的疾病进展的活性物质种类。
与这个方面相关的是本发明类似物的“前药”的各种前体形式。希望能将本发明的化合物配制为其自身对本发明所述细胞因子活性没有抑制性的化学种类，但当其被递送至人或高等哺乳动物体内时将发生由身体正常功能催化的化学反应，而成为本类似物的形式，所述催化包括由存在于胃、血浆中的酶所产生的催化，所述化学反应释放出母体类似物。术语“前药”涉及这些类别，其在体内被转化为活性药物。
制剂
本发明也涉及组合物或制剂，其包括依照本发明的炎性细胞因子释放抑制化合物。一般地，本发明的组合物包括：
a)有效量的一种或多种依照本发明的双环吡唑啉酮衍生物及其衍生物，所述物质能有效地抑制炎性细胞因子的释放；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
对于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”在本发明的整个说明书中可互换使用，所述术语是指“能用于实施配制安全有效的药物组合物的成分”。
配制人员将会理解，赋形剂主要用于递送安全、稳定和官能化的药物，它不仅作为总递送赋形剂中的一部分，也是用于使受体有效吸收活性成分的工具。赋形剂可以简单直接地发挥作用，用作惰性填充剂，或者赋形剂如本发明所使用的，可以是部分的pH稳定系统或包衣，以保证成分安全地递送至胃。配制人员也可利用如下事实，即本发明的化合物具有改进的细胞效力、药动学性质以及改进的口服生物利用度。
本发明还涉及包括前体或“前药”形式的依照本发明的炎性细胞因子释放抑制化合物的组合物或配剂。通常，本发明的这些包括前体的组合物包括：
a)有效量的一种或多种依照本发明的双环吡唑啉酮衍生物，其在体内用于释放相应的类似物，所述类似物可有效抑制炎性细胞因子的释放；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
使用方法
本发明还涉及用于控制一种或多种引发炎症的细胞因子的量和因此控制、介导或缓和被细胞外炎性细胞因子的量影响的疾病状态的方法，所述细胞因子包括白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)。本方法包括给人或高等哺乳动物施用有效量的包括一种或多种依照本发明的炎性细胞因子抑制剂的组合物。
因为本发明的炎性细胞因子抑制剂能以一定方式递送，其中可以到达多于一个的控制位点，所以可同时调节多于一种的疾病状态。通过炎性细胞因子抑制剂的控制或抑制，从而调节过度的细胞因子活动而被影响的疾病的非限制性实施例包括骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
方法
本发明的化合物可被评估功效，例如，可通过任何配制人员选用的方法来测量细胞因子抑制常数Ki和IC50值。
合适的检测方法的非限制性实施例包括：
i)紫外-可见光基质酶检测，L.AlReiter，描述于Int.J.PeptideProtein Res.，43，87-96(1994)。
ii)荧光基质酶检测，Thornberry等人，描述于Nature，356，768-774(1992)。
iii)PBMC细胞检测，描述于2001年3月20日公布的Batchelor等人的美国专利6,204,261 B1。
上述所有文献均引入本文以供参考。
此外，肿瘤坏死因子TNF-α的抑制可通过使用脂多糖(LPS)模拟人单核细胞(THP-1)而被测量，其描述于：
i)K.M.Mohler等人，“Protection Against a Lethal Dose ofEndotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis FactorProcessing”，Nature，370，第218至第220页(1994)。
ii)公布于2001年10月2日的Cirillo等人的美国专利6,297,381B1，该文献引入本发明以供参考，并在本发明下面的相关部分复述。
细胞因子产生的抑制可通过测量在脂多糖模拟THP细胞中的TNF-α的抑制而观察到。所有的细胞和试剂都在RPMI1640中用苯酚红和L-谷氨酰胺稀释，补充以附加的L-谷氨酰胺(总量：4mM)、青霉素和链霉素(各50单位/mL)、以及胎牛血清(FBS3％)(GIBCO，均为最终浓度)。检测在无菌条件下进行，只有测试化合物制剂是非无菌的。最初的原料溶液制备于DMSO，随后稀释为RPMI1640，比期望的最终检测浓度高2倍。铺满的THP.1细胞(2×106细胞/mL，最终浓度；American Type Culture Company，Rockville，Md.)被加入到包含125μL测试化合物(2倍浓度)或DMSO赋形剂(对照物，空白)的96孔聚丙烯圆底培养基板(Costar3790；无菌)。DMSO浓度最终不应超过0.2％。细胞混合物在37℃，5％CO2中预培养30分钟，然后用脂多糖(LPS，最终浓度1μg/mL；SigmaL-2630，得自大肠杆菌血清型0111.B4；在-80℃，以1mg/mL原料在内毒素筛选的稀释的H2O赋形剂)刺激。空白物(未刺激的)接受H2O赋形剂；最终培养体积是250μL。如上所述地继续培养(4小时)。将板在室温下离心5分钟，转速为1600rpm(4033g)，然后结束检测；将上清液转移至干净的96孔板并在-80℃储存，直至用市售的ELISA套盒(Biosource#KHC3015，Camarillo，Ca.)分析人TNF-α。所计算的IC50值就是导致最大TNF-α产量下降50％的测试化合物的浓度。
尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但显而易见的是，本领域的技术人员可以在不背离本发明的精神和保护范围的情况下作出许多其它的变化和修改。因此有意识地在附加的权利要求书中涵盖在本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (18)

1.一种化合物，包括其所有对映体和非对映体及其可药用的盐，所述化合物具有下式：
其中R是：
a)-OR3；或
b)-NR4aR4b；
R3是芳基，它可以是未取代的或者被卤原子所取代；
R4a和R4b各自独立地选自：
a)氢；或
b)-[C(R5aR5b)]mR6；
每个R5a和R5b独立地是氢，或C1-C4直链的、支链的或环状的烷基；
R6是氢、-OR7、C1-C4烷基、芳基，所述芳基可以是未取代的或被卤原子、甲基或三氟甲基取代；
R7是氢或C1-C4烷基；
所述指数m是0至5；
R1是芳基，它可以是未取代的或者被卤原子所取代；
两个X基团是相同的，选自氧或硫原子。
2.如权利要求1所述的化合物，它具有下式：
Figure C028182290002C2
其中，
R1是4-氟苯基；
R是具有式-OR3的取代基，其中R3选自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，6-二氟代苯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是4-氟苯基，R是具有下式的取代基：
Figure C028182290003C1
其中，R6选自氢、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基或4-甲基苯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是4-氟苯基，R是具有下式的取代基：
Figure C028182290003C2
其中，R6选自氢、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基或4-甲基苯基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是4-氟苯基，R是具有下式的取代基：
其中，R5a和R5b各自是C1-C4烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、苯基、4-氟代苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基；
当R5a、R5b和R6不同时，所述R取代基具有显示的立体化学构型。
6.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure C028182290004C1
其中，
R1是4-氟苯基；
R是具有式-OR3的取代基，其中R3选自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基或2，6-二氟代苯基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于X是硫原子，R1是4-氟苯基，R是具有下式的取代基：
Figure C028182290004C2
R6选自氢、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基或4-甲基苯基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于X是硫原子，R1是4-氟苯基，R是或具有下式的取代基：
R6选自氢、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基或4-甲基苯基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于X是硫原子，R1是4-氟苯基，R是下式的取代基：
Figure C028182290004C4
其中，
R5a和R5b各自是C1-C4烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、苯基、4-氟代苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基；
当R5a、R5b和R6不同时，所述R单元具有显示的立体化学构型。
10.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure C028182290005C1
其中，R3是未取代的或者被卤原子取代的芳基。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于R3选自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基或者2，6-二氟代苯基
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物具有下式：
其中每个R5a和R5b独立地是氢、C1-C4直链的、支链的或环状的烷基；
R6是氢、-OR7、C1-C4烷基、芳基，所述芳基可以是未取代的或被卤原子、甲基或三氟甲基取代的芳基；
R7是氢、C1-C4烷基、芳基，所述芳基是未取代的或被卤原子、甲基或三氟甲基取代；
所述指数m是0至5。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R6选自氢、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、苯基、4-氟代苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基。
14.如权利要求12所述的化合物，其特征在于R5a和R5b各自独立地是氢或C1-C4烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于R5a是氢、R5b是甲基。
16.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中R5b是甲基；R6选自甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、苯基、4-氟代苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基。
17.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[(2-(S)-()-甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基-2-甲氧基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基-2-羟基-2-甲基丙基-氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(环丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-氟代-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-氟代-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-三氟甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-三氟甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-氟代-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[5’，5’-二甲基-1，3-二噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基苄基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[5’，5’-二甲基-1，3-二噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基-2-甲氧基-乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二氧戊环[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[(2-氟代-苯氧基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二噻噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[(2-(S)-()-甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1，1-二甲基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；
螺[1，3-二噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；和
螺[1，3-二噁烷[2’，6]-2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(2-甲基苯基)甲基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]。
18.一种药物组合物，所述组合物包括：
a)有效量的权利要求1-17中任一项所述的化合物、其对映体和非对映体形式及其可药用的盐；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
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