DE60218704T2

DE60218704T2 - 6,7-dihydro-5h-pyrazolo1,2-a pyrazol-1-one zur kontrolle von entzündungsfördernden cytokinen

Info

Publication number: DE60218704T2
Application number: DE60218704T
Authority: DE
Inventors: Michael Phillip Loveland CLARK; Matthew John Cincinnati LAUFERSWEILER; Jane Far-Jine Mason DJUNG; Michael George Alpharetta NATCHUS; Biswanath Cincinnati DE
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 2001-09-20
Filing date: 2002-09-20
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2022-09-21
Also published as: CZ2004358A3; DK1427728T3; AR037237A1; HUP0402500A2; PT1427732E; HUP0402500A3; ATE332901T1; MA27066A1; AU2002334641B2; PE20030446A1; BR0212905A; BR0212673A; NZ531063A; ZA200401403B; CA2461073A1; DE60213108T2; EP1427727A1; ZA200401260B; CN1555375A; PE20030474A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2α]pyrazol-1-one], die die extrazelluläre Freisetzung von inflammatorischen Cytokinen hemmen, wobei die Cytokine für einen oder mehrere Krankheitszustände des Menschen oder höherer Säugetiere verantwortlich sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf Zusammensetzungen, die die 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2α]pyrazol-1-one umfassen, und eine Verfahren zum Verhindern, Abschwächen oder auf andere Weise Kontrollieren von Enzymen, von denen bekannt ist, dass sie die Wirkkomponenten sind, die für die hierin beschriebenen Krankheitszustände verantwortlich sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) gehören zu den wichtigen biologischen Substanzen, die gemeinsam als „Cytokine" bekannt sind. Es ist bekannt, dass diese Moleküle die inflammatorische Reaktion vermitteln, die mit der immunologischen Erkennung infektiöser Mittel verbunden ist.
Diese entzündungsfördernden Cytokine werden als wichtige Vermittler in vielen Krankheitszuständen oder -syndromen genannt, inter alia, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, inflammatorische Darmerkrankung (IBS), septischer Schock, Herz-Lungen-Dysfunktion, akute Atemwegserkrankung, Kachexie, und sind daher verantwortlich für den Fortschritt und die Manifestation von menschlichen Krankheitszuständen.
Es besteht daher ein seit langem wahrgenommener Bedarf nach Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen umfassen, die die Freisetzung von Cytokinen von Zellen, die sie produzieren, blockieren, mindern, kontrollieren, mildern oder verhindern können.
US-A-3,449,359 offenbart Diazabicyclo-[3.3.0]-octan-2,6-dione, die entzündungshemmende Aktivität besitzen.
ZUSAMMNFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung erfüllt die oben erwähnten Notwendigkeiten insofern, als überraschenderweise festgestellt wurde, dass bestimmte bicyclische Pyrazolone und Derivate davon bei der Hemmung der Freisetzung inflammatorischer Cytokine, inter alia, Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF), von Zellen und dadurch bei der Verhinderung, Abschwächung oder anderweitigen Bekämpfung von Enzymen wirksam sind, von denen angenommen wird, dass sie Wirkkomponenten sind, die für die hierin beschriebenen Krankheitszustände verantwortlich sind.
Der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, einschließlich aller Enantiomer- und Diasteriomerformen und pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, wobei die Verbindungen die folgende Formel haben:
worin R für Folgendes steht:

a) -O[CH₂]_kR³ oder
b) -NR^4aR^4b;

³

₁

₄

^4a

^4b

a) Wasserstoff oder
b) -[C(R^5aR^5b )]_mR⁶ sind;

^5a

^5b

⁷

₂

⁷

₂

₁

₄

⁶

⁷

₂

⁷

₂

₁

₄

⁷

₁

₄

¹

a) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder
b) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist;

²

a) Wasserstoff;
b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸;
c) -(CH₂)_jNR^9aR^9b;
d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰;
e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰ ^;
f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂;
g) -(CH₂)_jOCON(R¹⁰)₂;
h) wobei zwei R²-Einheiten zusammengefasst werden können, um eine Carbonyleinheit zu bilden;
i) und Mischungen davon;

⁸

^9a

^9b

¹⁰

₁

₄

^9a

^9b

¹⁰

Z O, S, NR¹¹ oder NOR¹¹ ist; R¹¹ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an einen Menschen oder ein höheres Säugetier abgeben können, wobei die Zusammensetzungen Folgendes umfassen:

a) eine effektive Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen und
b) ein oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Bindemittel.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen zur Steuerung der extrazellulären Freisetzung inflammatorischer Cytokine in Menschen oder höheren Säugetieren.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die unter normalen physiologischen Bedingungen die Verbindungen wie hierin beschrieben freisetzen.
Beim Durchlesen der nachfolgenden detaillierten Beschreibung und der beiliegenden Ansprüche werden dem Fachmann diese und andere Zwecke, Merkmale und Vorteile deutlich. Alle hier verwendeten Prozentsätze, Verhältnisse und Proportionen sind auf Gewichtsbasis zu verstehen, wenn nicht anders angegeben. Alle Temperaturangaben erfolgen in Grad Celsius (°C), sofern nicht anders angegeben.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die in der Lage sind, die extrazelluläre Freisetzung bestimmter Cytokine, insbesondere inflammatorischer Cytokine, abzuschwächen, zu kontrollieren oder auf andere Weise zu hemmen, wobei die Cytokine bei der Stimulierung, Verursachung oder Manifestation einer großen Vielfalt von Krankheiten, Krankheitszuständen oder Syndromen eine Rolle spielen.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist der Ausdruck „Hydrocarbyl" hierin definiert als eine beliebige organische Einheit oder Komponente, die aus Kohlenstoffatomen und Wasserstoffatomen besteht. Enthalten in dem Ausdruck Hydrocarbyl sind die heterocyclischen Verbindungen, die hierin unten stehend beschrieben sind. Beispiele verschiedener unsubstituierter nicht-heterocyclischer Hydrocarbyl-Einheiten schließen Pentyl, 3-Ethyloctanyl, 1,3-Dimethylphenyl, Cyclohexyl, cis-3-Hexyl, 7,7-Dimethylbicyclo[2.2.1]-heptan-1-yl und Naphth-2-yl ein.
Enthalten in der Definition von „Hydrocarbyl" sind die aromatischen (Aryl) und nicht-aromatischen carbocyclischen Ringe, wobei nicht beschränkende Beispiele davon Cyclopropyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl, Cyclohexan, Cyclohexenyl, Cycloheptanyl, Bicyclo-[0.1.1]-butanyl, Bicyclo-[0.1.2]-pentanyl, Bicyclo-[0.1.3]-hexanyl (Thujanyl), Bicyclo-[0.2.2]-hexanyl, Bicyclo-[0.1.4]-heptanyl (Caranyl), Bicyclo-[2.2.1]-heptanyl (Norboranyl), Bicyclo-[0.2.4]-octanyl (Caryophyllenyl), Spiropentanyl, Diclyclopentanspiranyl, Decalinyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indenyl, 2H-Indenyl, Azulenyl, Phenanthryl, Anthryl, Fluorenyl, Acenaphthylenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalenyl und dergleichen einschließen.
Der Ausdruck „heterocyclische Verbindung" schließt sowohl aromatische (Heteroaryl) als auch nicht aromatische heterocyclische Ringe ein, wobei nicht beschränkende Beispiele davon Folgende einschließen: Pyrrolyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Pyrrolyl, Pyrazolyl, 2H-Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Isoxazolyl, Oxazoyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, 2H-Pyran-2-on-yl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, s-Triazinyl, 4H-1,2-Oxazinyl, 2H-1,3-Oxazinyl, 1,4-Oxazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, Oxepinyl, 4H-1,2-Diazepinyl, Indenyl, 2H-Indenyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Indolyl, 3H-Indolyl, 1H-Indolyl, Benzoxazolyl, 2H-1-Benzopyranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Quinazolinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Chinoxalinyl, Furanyl, Thiophenyl, Benzimidazolyl und dergleichen, wobei jedes davon substituiert oder unsubstituiert sein kann.
Ein Beispiel einer Einheit, die durch den Ausdruck „Alkylenaryl" definiert ist, ist eine Benzyleinheit mit der Formel:
während ein Beispiel einer Einheit, die durch den Ausdruck „Alkylenheteroaryl" definiert ist, eine 2-Picolyleinheit ist mit der Formel:
Der Begriff „substituiert" wird in der gesamten Spezifikation verwendet. Der Begriff „substituiert" ist hierin definiert als „Komponenten oder Einheiten umfassend, die ein Wasserstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder drei Wasserstoffatome einer Hydrocarbyl-Einheit ersetzen können. Substituiert kann auch den Ersatz von Wasserstoffatomen an zwei benachbarten Kohlenstoffen einschließen, um eine neue Komponente oder Einheit zu bilden." Eine substituierte Einheit, die den Ersatz eines einzelnen Wasserstoffatoms erfordert, schließt beispielsweise Halogen, Hydroxyl und dergleichen ein. Ein Ersatz von zwei Wasserstoffatomen schließt Carbonyl, Oximino und dergleichen ein. Ein Ersatz zweier Wasserstoffatome von benachbarten Kohlenstoffatomen schließt Epoxy und dergleichen ein. Der Ersatz von drei Wasserstoffen schließt Cyano und dergleichen ein. Eine Epoxideinheit ist ein Beispiel einer substituierten Einheit, die den Ersatz eines Wasserstoffatoms auf benachbarten Kohlenstoffen erfordert. Der Ausdruck substituiert wird in der gesamten vorliegenden Spezifikation verwendet, um anzuzeigen, dass eine Hydrocarbyl-Einheit, inter alia, aromatischer Ring, Alkylkette, ein oder mehrere der Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt haben kann. Wenn eine Einheit als „substituiert" beschrieben wird, kann eine beliebige Anzahl der Wasserstoffatome ersetzt sein. 4-Hydroxyphenyl ist beispielsweise ein „substituierter aromatischer carbocyclischer Ring", (N,N-Dimethyl-5-amino)octanyl ist eine" substituierte C₈-Alkyleinheit, 3-Guanidinopropyl ist eine „substituierte C₃-Alkyleinheit" und 2-Carboxypyridinyl ist eine „substituierte Heteroaryleinheit." Die folgenden sind nicht beschränkende Beispiele für Einheiten, die als ein Ersatz für Wasserstoffatome dienen können, wenn eine Hydrocarbyl-Einheit als „substituiert" beschrieben wird.

i) -[C(R¹²)₂]_p(CH=CH)_qR¹²; worin p von 0 bis 12 ist; q von 0 bis 12 ist;
ii) -C(Z)R¹²;
iii) -C(Z)₂R¹²;
iv) -C(Z)CH=CH₂;
v) -C(Z)N(R¹²)₂;
vi) -C(Z)NR¹²N(R¹²)₂;
vii) -CN;
viii) -CNO;
ix) -CF₃, -CCl₃, -CBr₃;
Z) -N(R¹²)₂;
xi) -NR¹²CN;
xii) -NR¹²C(Z)R¹²;
xiii) -NR¹²C(Z)N(R¹²)₂;
xiv) -NHN(R¹²)₂;
xv) -NHOR¹²;
xvi) -NCS;
xvii) -NO₂;
xviii) -OR¹²;
xix) -OCN;
xx) -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃;
xxi) -F, -Cl, -Br, -I und Mischungen davon;
xxii) -SCN;
xxiii) -SO₃M;
xxiv) -OSO₃M;
xxv) -SO₂N(R¹²)₂;
xxvi) -SO₂R¹²;
xxvii) -P(O)H₂;
xxviii) -PO₂;
xxix) -P(O)(OH)₂;
xxx) und Mischungen davon;

¹²

₁

₂₀

₆

₂₀

₁

₂₀

¹¹

Der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel:
die 2-R¹-substituierte-3-(2-R-substituiertes-Pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2α]pyrazol-1-one sind.
Der zweite Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel:
die 2-R¹-substituierte-3-(2-R-substituiertes-Pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-thione sind.
Der dritte Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel:
die 2-R¹-substituierte-3-(2-R-substituiertes-Pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-ylidenamine und Derivate davon sind.
R ist ein Substituent an der Position 2 des Pyrimidin-4-yl-Abschnitts des allgemeinen Gerüsts, die R-Einheit ist:

a) ein Ether mit der Formel -O[CH₂]_kR³ oder
b) eine primäre oder sekundäre Aminoeinheit mit der Formel -NR^4aR^4b;

³

₁

₄

Die folgenden sind die verschiedenen Aspekte der erfindungsgemäßen R-Einheiten, worin R ein Ether mit der Formel -O[CH₂]_kR³ ist. Jedoch ist der Hersteller nicht auf die hierin beispielhaft angegebenen Iterationen und Beispiele beschränkt.

A) R-Einheiten, die Ether mit der Formel -OR³ (der Index k ist gleich 0) umfassen, und R³ ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl. i) Eine Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit der Formel -OR³ und R³ ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele von R ein: Phenoxy, 2-Fluorphenoxy, 3-Fluorphenoxy, 4-Fluorphenoxy, 2,4-Difluorphenoxy, 3-Trifluormethylphenoxy, 4-Trifluormethylphenoxy, 2,4-Trifluormethylphenoxy und dergleichen. ii) Eine andere Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit der Formel -OR³ und R³ ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: 2-Methylphenoxy, 3-Methylphenoxy, 4-Methylphenoxy, 2,4-Dimethylphenoxy, 2-Cyanophenoxy, 3-Cyanophenoxy, 4-Cyanophenoxy, 4-Ethylphenoxy und dergleichen. iii) Eine weitere Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit der Formel -OR³ und R³ ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: (2-Methoxy)phenoxy, (3-Methoxy)phenoxy, (4-Methoxy)phenoxy, 3-[(N-Acetyl)amino]phenoxy, 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl und dergleichen.
B) R-Einheiten, die Ether mit der Formel -OR³ (der Index k ist gleich 0) umfassen, und R³ ist substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl. i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit der Formel -OR³ und R³ ist unsubstituiertes Heteroaryl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl und dergleichen. ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit der Formel -OR³ und R³ ist substituiertes Heteroaryl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: 2-Aminopyrimidin-4-yl und dergleichen.
C) R-Einheiten, die Ether mit der Formel -OCH₂R³ (der Index k gleich l) umfassen, und R³ ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl. i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit der Formel -OCH₂R³ und R³ ist substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, 2-Aminopyrimidin-4-yl, 4-Aminopyrimidin-6-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl und dergleichen. ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R, worin R ein Ether mit der Formel -OCH₂R³ ist und R³ substituiertes oder unsubstituiertes Alkylenheteroarylaryl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: Pyridin-3-ylethyl, (2-Methyl-2-pyridin-3-yl)ethyl und dergleichen.
D) R-Einheiten, die Ether mit der Formel -OR³ (der Index k gleich l) umfassen, und R³ ist substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₄-Alkyl. i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R ist ein Ether mit der Formel -OR³ und R³ ist unsubstituiertes lineares, verzweigtes oder cyc lisches C₁-C₄-Alkyl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: Methyl, Ethyl, Isopropyl, (S)-1-Methylpropyl und dergleichen. ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R ist ein Ether mit der Formel -OR³ und R³ ist ein substituiertes lineares, verzweigtes oder cyclisches C₁-C₄-Alkyl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: 2-Methoxyethyl, (S)-1-Methy-3-methyloxypropyl und dergleichen.

Die folgenden sind die verschiedenen Aspekte der erfindungsgemäßen R-Einheiten, worin R ein Amin mit der Formel -NR^4aR^4b ist, R^4a und R^4b jeweils unabhängig sind:

a) Wasserstoff oder
b) -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶ sind;

^5a

^5b

⁷

₂

⁷

₂

₁

₄

⁶

⁷

₂

⁷

₂

₁

₄

⁷

₁

₄

A) R-Einheiten, die chirale Aminogruppen umfassen, worin R^4a Wasserstoff ist, R^5a Wasserstoff ist und R^5b Methyl ist, wobei die Einheiten die folgende Formel haben:
und die angegebene Stereochemie. i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das ein R⁶ umfasst, das substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: (S)-1-Methyl-1-phenylmethylamino, (S)-1-Methyl-1-(4-fluorphenyl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(4-methylphenyl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(2-aminophenyl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(4-aminophenyl)methylamino und dergleichen. ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das ein R⁶ umfasst, das substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: (S)-1-Methyl-1-(pyridin-2-yl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(pyridin-3-yl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(pyridin-4-yl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(furan-2-yl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)methylamino und dergleichen. iii) Eine dritte Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das ein R⁶ umfasst, das substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₄-Alkyl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: (S)-1-Methylpropylamino, (S)-1-Methyl-2-(methoxy)ethylamino.
B) R-Einheiten, die chirale Aminogruppen umfassen, worin R^4a Wasserstoff ist, R^5a und R^5b jeweils C₁-C₄-Alkyl sind, wobei die Einheiten die folgende Formel haben:
und die angegebene Stereochemie, wenn R^5a, R^5b und R⁶ nicht gleich sind. i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das kein chirales Zentrum hat, nicht beschränkende Beispiele davon schließen 1,1-Dimethylethylamin, 1,1-Dimethylbenzylamin und dergleichen ein. ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das ein R⁶ umfasst, das substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₄-Alkyl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: (S)-1-Methyl-2-hydroxy-2-methylpropylamin, (S)-1-Methyl-2-hydroxy-2-methylbutylamin und dergleichen.
C) R-Einheiten, die Alkylenarylamine umfassen, worin R^4a Wasserstoff ist, sowohl R^5a als auch R^5b von R^4b Wasserstoff sind, R⁶ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, wobei die Einheit die folgende Formel hat:
worin R¹¹ Wasserstoff oder eine „substituierte Einheit" wie hierin oben stehend definiert ist. i) Eine erste Iteration dieses Aspekts umfasst die folgenden nicht beschränkenden Beispiele von R-Einheiten: Benzylamino, (2-Aminophenyl)methylamino; (4-Fluorphenyl)methylamino, (4-Methoxyphenyl)methylamino; (4-Propansulfonylphenyl)methylamino und dergleichen. ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts umfasst die folgenden nicht beschränkenden Beispiele von R-Einheiten: (2-Methylphenyl)methylamino; (3-Methylphenyl)-methylamino; (4-Methylphenyl)methylamino und dergleichen.
D) R-Einheiten, die Amine umfassen, worin R^4a Wasserstoff ist, R^4b R^5a gleich Wasserstoff und R^5b gleich -CO₂R⁷ oder -CON(R⁷)₂ umfasst; wobei die Einheit die folgende Formel hat:
i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das ein R⁶ umfasst, das substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein:
worin R¹¹ Wasserstoff oder ein „Substitut" wie hierin oben stehend definiert ist. ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das ein R⁶ umfasst, das substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein:

R¹-Einheiten sind ausgewählt aus:

a) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl; oder
b) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl.

Der erste Aspekt der R¹-Einheiten umfasst mit Halogen substituierte Phenyleinheiten, von denen nicht beschränkende Beispiele 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Chlorphenyl und dergleichen einschließen.
Jede R²-Einheit ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

⁸

^9a

^9b

¹⁰

₁

₄

^9a

^9b

¹⁰

Der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung bezüglich R² umfasst Gerüste mit der Formel:
worin jede R²-Einheit Wasserstoff ist.
Ein zweiter Aspekt betrifft Gerüste mit der Formel:
worin R⁸ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist.
Ein dritter Aspekt betrifft Gerüste mit der Formel:
worin R^9a und R^9b jeweils unabhähgig voneinander Wasserstoff, Methyl sind oder R^9a und R^9b zusammengefasst werden können, um einen Piperidin- oder Morpholinring zu bilden.
Ein vierter Aspekt betrifft Gerüste mit der Formel:
worin ein R² -CO₂R¹⁰ ist und die anderen R²-Einheiten Wasserstoff sind; ein R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist.
Z O, S, NR¹¹ oder NOR¹¹ ist; R¹¹ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist. Der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf Z-Einheiten umfasst Sauerstoffatome, die 2-R¹-substituierte-3-(2-R-substituiertes-Pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2α]pyrazol-1-one bereitstellen, der zweite Aspekt betrifft Z-Einheiten, die Schwefelatome umfassen, die 2-R¹-substituierte-3-(2-R-substituiertes-Pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-thione bereitstellen, und der dritte Aspekt der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf Z-Einheiten umfasst NR¹¹-Einheiten, wodurch 2-R¹substituierte-3-(2-R-substituiertes-Pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-ylidenamine und Derivate davon bereitgestellt werden.
Die erfindungsgemäßen, die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen der ersten Kategorie haben das allgemeine Gerüst mit der Formel:
worin R-Einheiten Ether mit der Formel -OR³ sind, worin R⁷ und R³ nachstehend in Tabelle I beschrieben sind.
Tabelle I
Die Analoge 1–48 und andere ähnliche, die diese Kategorie umfassen, können angemessen durch das nachstehend umrissene Verfahren hergestellt werden. In dem folgenden Beispiel ist R⁷ 4-Fluorphenyl, jedoch kann der Hersteller stattdessen jedes mit diesem Verfahren kompatible Ausgangsmaterial zweckdienlich einsetzen, inter alia, Methylphenylacetat, Methyl-4-chlorphenylacetat und Methyl-3-(trifluormethyl)phenylacetat.
Allgemeines Schema für Zwischenverbindung Typ I
Reagenzien und Bedingungen: (a) LDA, THF; –78°C, 1 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (b) CrO₃, CH₂Cl₂; Raumtemperatur 16 Std.
Beispiel 1
2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-3-oxo-propionsäuremethylester (3)
Es folgt ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methylsulfanylpyrimidin-4-carbaldehyd, 1, abgeleitet von dem Verfahren von H. Bredereck et al., Chem. Ber., 97, S. 3407–3417 (1964), durch Bezugnahme hierin eingeschlossen.
Zu einem 121 fassenden Dreihalskolben unter inerter Atmosphäre werden N,N-Dimethylformamiddimethylacetyl (801 g) und Pyruvinaldehyddimethylacetal (779 g) gegeben. Die Mischung wird für 18 Stunden unter Rückflusskühlung erwärmt, während welcher Zeit die Temperatur von ungefähr 109°C auf ungefähr 80°C sinkt. Die Lösung wird gekühlt, und Methanol (4 l) wird zugegeben, um den rohen Rückstand zu lösen. Die Lösung wird dann auf 20°C abgekühlt, und Thioharnstoff (892 g, 11,7 mol) wird zugegeben. Nach dem Rühren der Mischung für ungefähr 15 Minuten wird Natriummethoxid (741 g, 13,7 mol) in 4 gleichen Teilen über 1 Stunde zugegeben, während die Temperatur der Lösung im Bereich von 18–28°C gehalten wird. Die Mischung wird für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 20°C abgekühlt, dann wird Methyliodid (2 kg) über 1,25 Stunden zugegeben, während die Reaktionstemperatur im Bereich von 17–29°C gehalten wird. Das Rühren wird für 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Methanol und nicht umgesetztes Methyliodid werden durch Erwärmen der Lösung auf 35°C bei 40 torr entfernt, um ungefähr 4,46 kg eines dunklen Rückstands zu ergeben, der zwischen 141 Wasser und 5 1 Ethylacetat aufgeteilt wird. Die Wasserfraktion wird ein zweites Mal mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten werden kombiniert und in vacuo konzentriert, um 685 g eines Öls zu ergeben, das über Silica zu 522 g 4-Dimethoxymethyl-2-methylsulfanylpyrimidin gereinigt wird.
Das vorstehend gewonnene Dimethylacetal wird dann durch dreistündiges Erwärmen auf 60°C in 1 M HCl zu dem freien Aldehyd hydrolysiert. Aufbereitung zur Neutralität mit Ethylacetat zum Extrahieren des Produkts ergibt 347 g Rohprodukt, das über Silica gereinigt wird, um 401 g 2-Methylsulfanylpyrimidin-4-carbaldehyd, 1, zu ergeben.
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-hydroxypropionsäuremethylester (2):
Zu einer kalten (–78°C) Lösung von Lithiumdiisopropylamid (21,4 ml von 2 M Lösung in THF, 42,8 mMol) in THF (70 ml) wird eine Lösung von Methyl-4-fluorphenylacetat (6,0 g, 35,7 mMol) in THF (30 ml) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird bei –78°C 1 Stunde lang gerührt, wonach eine Lösung von 2-Methylsulfanylpyrimidin-4-carbaldehyd, 1, (6,0 g, 39,3 mMol) in THF (30 ml) tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben wird. Das Rühren wird für 45 Minuten bei –78°C forgesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch durch Gießen der Reaktionslösung in wässriges gesättigtes NH₄Cl abgeschreckt. Die Wasserphase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden kombiniert, getrocknet (MgSO₄), gefiltert und in vacuo konzentriert. Der rohe Rückstand wird über Silica gereinigt (33 % EtOAc/Hexane), um 8,7 g (76 %) des gewünschten Produkts als eine Mischung (1:1) von Diastereomeren zu ergeben.
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxopropionsäuremethylester (3):
Zu einer Suspension von CrO₃ in CH₂Cl₂ (300 ml) wird Pyridin gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang kräftig gerührt. Eine Lösung des vorstehend hergestellten, rohen 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-3-hydroxypropionsäuremethylesters, 2, in CH₂Cl₂ (50 ml) wird tropfenweise zu der Chromsuspension gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, mit Ether (1 l) verdünnt und durch einen Celite-Filter gefiltert. Das Filtrat wird in vacuo konzentriert, und der resultierende Rückstand wird über Silica gereinigt (25 % EtOAc/Hexane), um 3,7 g (43 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff zu ergeben.
Das folgende Beispiel betrifft die Bildung von 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringsystemen unter Verwendung von Pyrazolidin, jedoch kann der Hersteller substituierte cyclische Hydrazin-Reagenzien verwenden, um andere Gerüste mit R²-Ringeinheiten zu erzielen, die nicht Wasserstoff sind, inter alia 3-Methylpyrazolidin.
Allgemeines Schema für Zwischenverbindung Typ II
Reagenzien und Bedingungen: (c) Pyridin; 90°C, 16 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (d) Oxone^®, MeOH/THF/H₂O; Raumtemperatur 1 Std.
Beispiel 2
2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on (5)
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on (4):
Zu einer Lösung von Pyrazolidin (7,8 g, 54,16 mMol) in Pyridin (100 ml) wird 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxopropionsäuremethylester, 3, (11,5 g, 36,1 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 16 Stunden auf 90°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, und der resultierende Rückstand wird über Silica gereinigt (100 % EtOAc, gefolgt von 10 % MeOH/EtOAc), um 3,9 g (37 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff zu ergeben.
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on (5):
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on, 4, (1,3 g, 3,8 mMol) in THF:Methanol (56 ml einer 1:1-Mischung) wird tropfenweise eine Lösung von Oxone^® (Kaliumperoxymonosulfat) (9,34 g, 15,2 mMol) in Wasser (42 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit wässrigem NaHCO₃ verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert, getrocknet und in vacuo konzentriert, um das gewünschte Rohprodukt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Es folgt ein Verfahren, wobei Zwischenverbindungen vom Typ II zur Herstellung der die Freisetzung inflammatorischen Cytokins hemmenden Stoffe von Kategorie I verwendet werden können.
Beispiel 3
2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on (6)
Reagenzien und Bedingungen: (e) Phenol, NaH, THF, 1,5 Std. Raumtemperatur.
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on (6):
Zu einer Lösung von Phenol (0,66 g, 7,08 mMol) in THF (5 ml) wird NaH (0,24 g, 5,91 mMol) gegeben, gefolgt von einer Lösung des rohen 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on, 5, die vorstehend zubereitet wurde, (0,25 g, 0,67 mMol) in THF (2 ml). Das Reaktionsgemisch wird für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit wässrigem NaHCO₃ verdünnt und zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert, über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, das über Silica gereinigt wird (100 % EtOAc, gefolgt von 10 % MeOH/EtOAc), um 0,35 g (38 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff bereitzustellen. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H), 7,40 (ddd, J = 5,4, 5,4 Hz, 2H), 7,35-7,22 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); HRMS berechnet für C₂₂H₁₈FN₄O₂ (M + H)⁺ 389,1414; gefunden 389,1407. Diese Verbindung entspricht Analog 1 von Tabelle I.
Die folgenden Verbindungen vom ersten Aspekt von Kategorie I können nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
N-(3-{4-[2-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]-pyrimidin-2-yloxy}-phenyl)-acetamid; ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 10,11 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz, 6,92-6,80 (m, 1H), 3,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,06 (s, 3H); HRMS berechnet für C₄H₂₀FN₅O₃ (M + H)⁺ 446,1628; gefunden 446,1606.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(2,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,44 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,14-7,00 (m, 5H), 6,88 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); HRMS berechnet für C₂₄H₂₁FN₄O₂ (M + H)⁺ 417,1727; gefunden 417,1727.
2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,60-7,46 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 1H0, 6,91-6,83 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H): MS (M + H)⁺ 407,2.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃); δ 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,21-7,10 (m, 5H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,42-4,35 (m, 2H), 4,10-4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); MS (M + H)⁺ 406,9.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(2,6-difluorphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,15-7,07 (m, 5H), 6,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,70 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); MS (M + H)⁺ 425,2.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(2-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41-7,23 (m, 6H), 7,11 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); MS (M + H)⁺ 407,2.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(3-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49-7,38 (m, 3H), 7,11 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,04-6,98 (m, 3H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M + H)⁺ 406,9.
Die erfindungsgemäßen, die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen eines zweiten Aspekts der Kategorie I haben das allgemeine Gerüst mit der Formel:
worin R-Einheiten Amine mit der Formel -NR^4a[CHR^5b]R⁶ sind und R¹, R^4a, R^5b und R⁶ nachstehend in Tabelle II beschrieben sind. Die Stereochemie von R^5b ist die Konfiguration, die dargestellt wird, wenn R^5b oder R⁶ nicht Wasserstoff ist.
Tabelle II
Bei Verwendung von Zwischenverbindungen wie Verbindung 5 können als geeigneter Ausgangspunkt die Analoge 49–108 und andere, die in der Beschreibung dieser Kategorie eingeschlossen sind, auf geeignete Weise mit dem nachstehend dargelegten Verfahren hergestellt werden. In dem folgenden Beispiel ist R¹ 4-Fluorphenyl, jedoch kann der Hersteller statt dessen jedes mit diesem Verfahren kompatible Ausgangsmaterial zweckdienlich einsetzen, inter alia, Methylphenylacetat, Methyl-4-chlorphenylacetat und Methyl-3-(trifluormethyl)phenylacetat.
Reagenzien und Bedingungen: (a) (S)-(α)-Methylbenzylamin, Toluol, 140°C, 12 Std.
Beispiel 4
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(S)-(1-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on (7)
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(S)-(1-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on (7):
Eine Lösung von dem rohen 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on, 5, vorstehend zubereitet, (0,86 g, 2,3 mMol) und (S)-(-)-α-Methylbenzylamin (10,5 ml, 81,6 mMol) wird in Toluol (18 ml) gelöst. Die resultierende Mischung wird 12 Stunden lang auf 140°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der resultierende Rückstand wird über Silica (1:1 EtOAc/Hexane) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben, das Analog 59 von Tabelle II entspricht. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 7H), 7,04 (ddd, J = 9,0, 6,9, 2,1 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,68 (bd s, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,97 (dt, J = 7,5, 7,5, 7,5 Hz, 2H), 2,45 (bd s, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,60 (d, J = 7,5 Hz, 3H); HRMS berechnet für C₂₄H₂₂FN₅O (M + H)⁺ 416,1887; gefunden 416,1897.
Die folgenden Verbindungen vom zweiten Aspekt von Kategorie I können nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(N'-methyl-N'-phenylhydrazin)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,85 (t, 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,39 (s, 3H), 2,48-2,33 (m, 2H); MS (M + H)⁺ 417,2.
(R)-{4-[2-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-yl]-pyrimidin-2-ylamino}-phenylessigsäuremethylester; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 7,54-7,24 (m, 7H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,65-5,58 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78-3,68 (m, 2H), 1,67 (m, 2H); MS (M + H)⁺ 460,0.
2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-benzylaminopyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 9H), 7,06 (dd, J = 9,0, 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80-3,65 (m, 2H), 2,65-2,52 (m, 2H); MS (M + H)⁺ 402,1.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-methylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,17 (d, J = 4,8 Hz, 7,46-7,40 (m, 2H), 7,05 (dt, J = 8,7, 2,4 Hz, 2H), 6,38 (dd, J = 4,8, 3,0 Hz, 1H), 5,11 (bd s, 1H), 4,13-3,96 (m, 5H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H); HRMS berechnet für C₂₀H₂₂FN₅O (M + H)⁺ 368,1886; gefunden 386,1880.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(allylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,00 (dddd, J = 7,2, 7,2, 7,2, 5,1 Hz, 1H), 5,45 (bd s, 1H), 5,28 (dd, J = 17,1, 1,5 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 6H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); HRMS berechnet für C₁₉H₁₈FN₅O (M + H)⁺ 352,1573; gefunden 352,1582.
2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-methylphenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,28-7,27 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 4H), 2,52-2,45 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS berechnet für C₂₅H₂₄FN₅O (M + H)⁺ 430,2043; gefunden 430,2057.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-cyclohexyl-ethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (bd s, 1H), 4,14-4,02 (m, 4H), 3,99-3,92 (m, 1H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,88-1,63 (m, 4H), 1,54-1,40 (m, 1H), 1,28-1,03 (m, 6H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS berechnet für C₂₄H₂₈FN₅O (M + H)⁺ 421,2279; gefunden 421,2264.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(1-(R)-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43-7,23 (m, 7H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,16-3,94 (m, 2H), 2,58-2,38 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M + H)⁺ 416,0.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(tert-butylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,9, 3,3 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,12-4,02 (m, 4H), 2,77 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H); MS (M + H)⁺ 368,1
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(2-hydroxy-1,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,99 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,24-4,10 (m, 5H), 2,83 (dt, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 1,51-1,36 (m, 9H); MS (M + H)⁺ 398,1.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[(2-cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,17 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,15 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,77 (dt, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 0,93-0,87 (m, 2H), 0,71-0,66 (m, 2H); MS (M + H)⁺ 352,0.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[(2-cyclopropylmethyl)aminopyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,55 (bd s, 1H), 4,15-4,05 (m, 4H), 3,31 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,78 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,60 (m, 2H), 0,30 (m, 2H); MS (M + H)⁺ 366,0.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[(2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,20-4,03 (m, 4H), 3,68-3,41 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 2,74 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M + H)⁺ 370,0.
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(2-methoxy-1-(S)-methylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,72 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,30 (s, 3H); MS (M + H)⁺ 384,0.
2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-fluorphenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 2H), 2,61-2,45 (m, 2H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M + H)⁺ 433,9.
2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 8,69-8,51 (m, 2H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,77 (bd s, 1H), 4,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,62 (dt, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H); MS (M + H)⁺ 403,1.
Die erfindungsgemäßen, die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen der zweiten Kategorie haben das allgemeine Gerüst mit der Formel:
worin R-Einheiten Ether mit der Formel -OR³ sind und R^9a und R^9b zusammengefasst werden, um einen Ring zu bilden, wie nachfolgend in Tabelle III beschrieben.
Tabelle III
Folgendes ist ein Schema zur Herstellung von Verbindungen, die zum ersten Aspekt von Kategorie II gemäß der vorliegenden Erfindung gehören. Die erste Stufe umfasst die Verwendung von Zwischenverbindungen von Typ III, um die R¹-Einheit (4-Fluorphenyl in dem vorliegenden Beispiel) in das Molekül einzubringen. Ketone als Zwischenverbindungen, wie Verbindung 11, können in der nächsten Sequenz verwendet werden, um die ausgewählte Aminoeinheit in der Position 6 des Pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringsystems einzubringen.
Allgemeines Schema für Zwischenverbindung Typ III
Reagenzien und Bedingungen: (a) NaH, DMF, Raumtemperatur, 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (b) SOCl₂, MeOH, 0°C bis zu Raumtemperatur, 18 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (c) NaOH, CH₂Cl₂/Wasser, Raumtemperatur 18 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (d) O₃, CH₂Cl₂, DMS; –78°C bis Raumtemperatur 18 Stunden.
Beispiel 5
2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-oxo-pyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester (11)
Herstellung von 4-Methylenpyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-tert-butylester (8):
Zu einer Suspension aus NaH (3,81 g, 95,4 mMol) in DMF (80 ml) wird tropfenweise eine Lösung aus N-Cbz-N'-Boc-hydrazin (12,1 g, 45,4 mMol) in DMF (20 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird ungefähr 20 Minuten gerührt, und 3-Chlor-2-chlormethylpropen (5,8 ml, 50 mMol) wird tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion laut TLC abgeschlossen ist, ungefähr 12 Stunden. Die Umsetzungslösung wird zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt, wobei die Wasserschicht mehrere weitere Male mit Lösungsmittel extrahiert wird. Die kombinierten organischen Schichten werden getrocknet, gefiltert und konzentriert, um das gewünschte Produkt als ein klares Öl zu bieten, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Herstellung von 4-Methylenpyrazolidin-1-carbonsäure-1-benzylester (9):
Zu einer Lösung aus rohem 4-Methylenpyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-tert-butylester, 8, (30 g) in Methanol (300 ml) wird Thionylchlorid tropfenweise bei 0°C hinzugegeben. Die Umsetzung wird auf Raumtemperatur erhitzt und weitere 18 Stunden gerührt. Konzentration der Umsetzung in vacuo bietet ein gelbes Öl, das durch Stehen kristallisiert, um 23 g (97 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als das HCl-Salz bereitzustellen.
Herstellung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-methylenpyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester (10):
Natriumhydroxid (0,12 g, 3 mMol) wird in einer 1:2 Wasser/Methylenchlorid-Lösung (30 ml) mit schnellem Rühren gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4-Methylen-pyrazolidin-1-carbonsäure-1-benzylester, 9, (0,62 g, 2,8 mMol) bei Raumtemperatur. (4-Fluorphenyl)acetylchlorid (0,39 ml, 4,2 mMol) wird hinzugegeben und die Umsetzung wird 18 Stunden gerührt, anschließend wird die Umsetzungsmischung mit Wasser (10 ml) verdünnt und die Schichten werden sich trennen gelassen. Die wässrige Schicht wird mit Methy lenchlorid extrahiert, die organischen Schichten werden kombiniert, getrocknet und gefiltert. Konzentration in vacuo bietet das Rohprodukt, das über Silica (1:3 Ethylacetat/Hexan) gereinigt wird, um 0,54 g (62 % Ausbeute) des gewünschten Produkts bereitzustellen.
Herstellung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester (11):
Ozongas wird in eine Lösung aus 2-[2-(4-Fluorphenyl)-acetyl]-4-methylen-pyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester, 10, (0,28 g, 0,8 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) bei –78°C geperlt, bis die Lösung eine blaue Farbe behält. Die Ozonquelle wird entfernt und Dimethylsulfoxid (0,23 ml) wird hinzugefügt und die Umsetzungslösung wird auf Raumtemperatur aufwärmen und 18 Stunden rühren gelassen. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und das resultierende Öl über Silica (1:3 Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 0,15 g (53 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als ein klares Öl zu bieten.
Synthetische Zwischenverbindungen von Typ III, zum Beispiel Verbindung 11, können als Vorlage zum Einbringen der gewünschten Aminoeinheit an Position 6, wie im Beispiel unten aufgezeigt, verwendet werden.
Allgemeines Schema für Zwischenverbindungen Typ IV:
Einbringung einer 6-Aminoeinheit in das Gerüst von Verbindungen, die den ersten Aspekt von Analogen der Kategorie II einschließen.
Reagenzien und Bedingungen: (e) Na(OAc)₃BH, HOAc, THF; Raumtemperatur 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (f) H₂; Pd/C, MeOH.
Beispiel 6
2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-morpholin-4-pyrazolidin-1-yl)-ethanon (13)
Herstellung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-morpholin-4-yl-pyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester (12):
Zu einer Lösung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester, 11, (0,14 g, 0,4 mMol) und Morpholin (0,038 ml, 0,43 mMol) in THF bei Raumtemperatur werden Na(OAc)₃BH (0,125 g, 0,6 mMol) und HOAc (0,022 ml, 0,4 mMol) gegeben. Die Lösung wird 12 Stunden gerührt, dann zwischen Diethylether und NaHCO₃ geteilt. Die wässrige Schicht wurde mehrmals mit Ether extrahiert, und die organischen Schichten wurden kombiniert, getrocknet und in vacuo zu einem klaren Öl konzentriert, das erneut in Ether gelöst wird, und ein Äquivalent von Ether-HCl wird zugegeben, und es bildet sich ein weißer Feststoff Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, und 100 mg (60 % Ausbeute) des gewünschten Produkts werden als das HCL-Salz isoliert.
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-morpholin-4-yl-pyrazolidin-1-yl)ethanon (13):
2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-morpholin-4-yl-pyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester-HCl-Salz, 12, (100 mg, 0,2 mMol) wird in Methanol gelöst, und Pd/C (5 mg) wird zugegeben. Die Lösung wird dann mit einem Parr^®-Hydriergerät 3 Tage lang hydriert, wonach der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat in vacuo konzentriert wird, um 55 mg (81 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
Sobald die ausgewählte 6-Aminoeinheit auf dem 2-R¹-substituiert-Pyrazolo[1,2-α}pyrazol-1-on-Gerüst in Position ist, können Segmente der letztendlichen Ana loge, die die ausgewählten R-Einheiten umfassen, mit einem konvergierenden Syntheseschritt zusammengefügt werden. Dieser Schritt nutzt Zwischenverbindungen vom Typ V mit der allgemeinen Formel:
wodurch die gewünschte -OR³-Einheit in das Gerüst eingebracht wird, wobei die Zwischenverbindungen vom Typ V gemäß dem im nachstehenden Schema dargelegten Verfahren hergestellt werden können.
Allgemeines Schema für Zwischenverbindung Typ V
Reagenzien und Bedingungen: (a) SOCl₂, MeOH; Raumtemperatur 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (b) Oxone^®, MeOH/THF/H₂O; Raumtemperatur 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (c) Phenol, NaH, THF; Raumtemperatur 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (d) NaOH MeOH/H₂O; Raumtemperatur 1,5 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (e) Oxalylchlorid, CH₂Cl₂/DMF; Raumtemperatur 2 Std.
Beispiel 7
2-Phenoxypyrimidin-4-carbonylchlorid (18)
Herstellung von 2-Methylsulfanylpyrimidin-4-carbonsäuremethylester (14):
Zu einer Suspension von 2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure (15 g, 88 mMol) in Methanol (200 ml) wird tropfenweise Thionylchlorid (25 ml) hinzugefügt. Die Lösung wird sich auf Raumtemperatur erwärmen und 12 Stunden lang rühren gelassen. Die Lösung wird dann in vacuo konzentriert und der gelbe Feststoff, der zurückbleibt, kann mit Methylenchlorid aufgenommen und erneut konzentriert werden, um 19 g (97 % Ausbeute) des HCl-Salzes des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
Herstellung von 2-Methansulfonylpyrimidin-4-carbonsäuremethylester (15):
Eine wässrige Lösung (1 l) aus Oxone^® (211,7 g, 344 mMol) wird tropfenweise bei 0°C zu einer Lösung aus 2-Methyl-sulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäuremethylester, 14, (19 g, 86,1 mMol) in 1:1 Methanol/THF (1 l) gegeben. Die Umsetzungslösung wird sich auf Raumtemperatur erwärmen und 1,5 Stunden rühren gelassen. Die resultierende Suspension wird zwischen Methylenchlorid und Wasser getrennt. Die wässrige Phase wird durch die Zugabe von NaOH alkalisch gemacht und erneut mit Lösungsmittel extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert, um 18,4 g des gewünschte Produkts als ein gelbes Öl bereitzustellen.
Herstellung von 2-Phenoxypyrimidin-4-carbonsäuremethylester (16):
NaH (3,5 g einer 60 % Suspension, 87,4 mMol) wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus Phenol (8,23 g, 87,4 mMol) in THF (100 ml) gegeben. 2-Methansulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäuremethylester, 15, (6,3 g, 29,1 mMol) wird in THF (60 ml) gelöst und tropfenweise zu der Lösung aus Phenol gegeben. Die Umsetzung wird 12 Stunden rühren gelassen, dann durch die Zugabe von gesättigtem wässrigem NH₄Cl gelöscht. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die kombinierten organischen Schichten werden getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert, um ein Rohöl bereitzustellen, das über Silica (Ethylacetat/Hexan 2:3) gereinigt wird, um 1,72 g (25 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
Herstellung von 2-Phenoxypyrimidin-4-carbonsäure (17):
Zu einer Lösung aus 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonsäuremethylester, 16, (1,72 g, 74,8 mMol) in Methanol (50 ml) wird eine 50 %ige NaOH-Lösung (10 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach Rühren für 1,5 Stunden wird das Lösungsmittel in vacuo entfernt und die restliche wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase kann dann vorsichtig mit konzentrierter HCI angesäuert und der weiße Feststoff, der sich bildet, zweimal mit Ethylacetat extrahiert werden. Die organischen Schichten werden kombiniert, getrocknet und in vacuo konzentriert, um 0,95 g ( 60 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
Herstellung von 2-Phenoxypyrimidin-4-carbonylchlorid (18):
Zu einer Lösung von 2-Phenoxypyrimidin-4-carbonsäure, 17, (0,19 g, 0,89 mMol) in Methylenchlorid (10 ml), die wenige Tropfen DMF enthält, wird Oxalylchlorid (0,1 ml) hinzugefügt. Die Lösung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in vacuo konzentriert, um das gewünschte Produkt bereitzustellen, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Die letzte Sequenz zur Herstellung der Verbindungen, die den ersten Aspekt der erfindungsgemäßen Analoge von Kategorie II umfassen, kann durch das nachstehend aufgezeigte Verfahren erreicht werden. Dieses Verfahren beinhaltet einen Konvergierungsschritt, wobei die erste Hälfte die ausgewählte R¹-Einheit und die Aminoeinheit von Position 6 umfasst, zum Beispiel wie Zwischenverbindung 13, während die zweite Hälfte die letztliche R-Einheit, die bereits in den Pyrimidinring eingebracht worden ist, umfasst, zum Beispiel wie in Zwischenverbindung 18.
Reagenzien und Bedingungen: (g) NaOH: CH₂Cl₂/Wasser, Raumtemperatur 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (h) NaH, DMF; 0°C, 2 Std.
Beispiel 8
2-(4-Fluorphenyl)-6-morpholin-4-yl-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on (20)
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-1-[4-morpholin-4-yl-2-(2-phenoxypyrimidin-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanon (19):
2-Phenoxypyrimidin-4-carbonylchlorid, 18, (0,07 g, 0,28 mMol) in Methylenchlorid (1,5 ml) wird tropfenweise zu einer Suspension von 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-morpholin-4-yl-pyrazolidin-1-yl)ethanon, 13, (0,06 g, 0,18 mMol) in einer 2:5-Wasser/CH₂Cl₂-Lösung (7 ml), die NaOH (0,0112 g, 0,28 mMol) enthält, bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wird 18 Stunden lang gerührt und mit zusätzlichem 2:5-Wasser/CH₂Cl₂ verdünnt. Die Schichten werden sich trennen gelassen und die wässrige Phase wird mit zusätzlichem Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert, getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, der durch vorbereitende HPLC gereinigt wird, um 0,021 g (23 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als öligen Feststoff bereitzustellen.
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-6-morpholin-4-yl-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on (20):
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-1-[4-morpholin-4-yl-2-(2-phenoxypyrimidin-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanon, 19, (0,2 g, 0,4 mMol) in DMF (10 ml) bei 0°C wird NaH (0,024 g, 0,6 mMol) gegeben, und die resultierende Lösung wird 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser extrahiert, getrocknet und erneut konzentriert, um 37 mg (20 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff zu ergeben.
Die folgenden Verbindungen vom ersten Aspekt von Kategorie II können nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
2-(4-Fluorphenyl)-6-morpholin-4-yl-3-[2-(4-flurorphenoxy)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,61 (s, 4H), 2,58 (s, 4H), 3,70-3,99 (m, 4H), 4,23-4,25 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,10 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,26-7,41 (m, 6H), 8,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI⁺ MS: m/z (rel. Intensität) 491,9 (100, M⁺+H). Anal. berechnet für C₂₆H₂₃F₂N₅O₃ 0,5 H₂O: C, 62,39; H, 4,83; N, 13,99. Gefunden: C, 62,02; H, 4,38; N, 13,62.
Der zweite Aspekt von Analogen von Kategorie II betrifft Verbindungen mit der Formel:
worin R eine Aminoeinheit wie in der Formel angegeben ist. Die Analoge von Tabelle IV umfassen R-Einheiten mit der Formel -NHC(HR^5b)R⁶, worin R^4a Wasserstoff ist und R¹, R^5a, R⁶, R^9a und R^9b hierin beschrieben sind.
Tabelle IV
Die Verbindungen, die den zweiten Aspekt von Analogen von Kategorie II umfassen, worin R eine Aminoeinheit ist, können mit dem nachstehend aufgezeigten Schema ausgehend von der geläufigen Zwischenverbindung 11 hergestellt werden. Für das folgende Beispiel sind R^9a und R^9b jeweils Methyl, und R ist (S)-(1-Phenyl)ethylamino.
Reagenzien und Bedingungen: (a) Na(OAc)₃BH, HOAc, THF; Raumtemperatur 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (b) H₂; Pd/C, MeOH.
Reagenzien und Bedingungen: (c) NaOH: CH₂Cl₂/Wasser, Raumtemperatur 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (d) NaH, DMF; 0°C bis Raumtemperatur, 2 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (e) Oxone^®, MeOH/THF/H₂O; Raumtemperatur 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (f) Toluol, 140°C, 12 Std.
Beispiel 9
6-Dimethylamino-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-phenylethylamino)pyrimidin-4-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-αlpyrazol-1-on (26)
Herstellung von 4-Dimethylamino-2-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester (21):
Zu einer Lösung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester, 11, (3,6 g, 10 mMol) und Dimethylamin (10 ml einer 2 M-Lösung, 20 mMol) in THF bei Raumtemperatur werden Na(OAc)₃BH (3,1 g, 15 mMol) und HOAc (0,6 g, 10 mMol) gegeben. Die Lösung wird 12 Stunden gerührt, dann zwischen Diethylether und NaHCO₃ geteilt. Die wässrige Schicht wird mehrmals mit Ether extrahiert, und die organischen Schichten werden kombiniert, getrocknet und in vacuo zu einem klaren Öl konzentriert, das erneut in Ether gelöst wird, und ein Äquivalent von Ether-HCl wird zugegeben, und es bildet sich ein weißer Feststoff Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, um das gewünschte Produkt als das HCl-Salz zu ergeben.
Herstellung von 1-(4-Dimethylaminopyrazolidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-ethanon (22):
4-Dimethylamino-2-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester-HCl-Salz, 21, (4,22 g, 10 mMol) wird in Methanol gelöst, und Pd/C (100 mg) wird zugegeben. Die Lösung wird dann mit einem Parr^®-Hydriergerät 18 Stunden lang hydriert, wonach der Katalysator durch Filtration entfernt wird und das Filtrat in vacuo konzentriert wird, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
Herstellung von 1-[4-Dimethylamino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-carbonyl)-pyrazolidin-1-yl]-2-(4-fluorphenyl)-ethanon (23):
Zu einer Lösung von 1-(4-Dimethylaminopyrazolidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-ethanon, 22, (2,5 g, 10 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wird 2-Methylsulfonylpyrimidin-4-carbonylchlorid (3,7 g, 20 mMol) gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer wässrigen 1,0 N-Lösung von Natriumhydroxid (35 ml). Die Mischung wird bei Raumtemperatur 12 Stunden lang kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (100 ml) rückextrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit einer gesättigten, wässrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert. Das resultierende Rohmaterial wird über Silica gereinigt (1:1 Hexan/Ethylacetat zu 100 % Ethylacetat), um das gewünschte Produkt zu ergeben.
Herstellung von 6-Dimethylamino-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on (24):
1-[4-Dimethylamino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-carbonyl)-pyrazolidin-1-yl]-2-(4-fluorphenyl)-ethanon, 23, (4,0 g, 10 mMol) wird in THF (75 ml) gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise mittels Kanüle zu einer Suspension von NaH (0,440 g einer 60 %-Dispersion in Mineralöl, 11 mMol) bei –30°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird allmählich über 3 Stunden auf 0°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit NH₄Cl (gesätt. wässr.) (15 ml) abgeschreckt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran (250 ml) verdünnt und die Mischung durch Celite gefiltert. Das Filtrat wird in vacuo konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wird über Silica gereinigt (100 % Ethylacetat bis 5 % bis 10 % bis 20 % Methylalkohol/Ethylacetat), um das gewünschte Produkt zu ergeben.
Herstellung von 6-Dimethylamino-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on (25):
Zu einer Lösung von 6-Dimethylamino-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on, 24, (3,9 g, 10 mMol) in THF:Methanol (150 ml einer 1:1-Mischung) wird tropfenweise eine Lösung von Oxone^® (Kaliumperoxymonosulfat) (24,3 g, 39,5 mMol) in Wasser (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit wässrigem NaHCO₃ verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert, getrocknet und in vacuo konzentriert, um das gewünschte Rohprodukt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Herstellung von 6-Dimethylamino-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-phenylethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on (26):
Eine Lösung des rohen 6-Dimethylamino-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on, 25, wie vorstehend beschrieben hergestellt, (4,2 g, 10 mMol) und (S)-(-)-α-Methylbenzylamin (45,2 ml, 351 mMol) werden in Toluol (100 ml) gelöst. Die resultierende Mischung wird 12 Stunden lang auf 140°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der resultierende Rückstand wird über Silica gereinigt (1:1 EtOAc/Hexane), um das gewünschte Produkt zu ergeben.
Die erfindungsgemäßen, die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen der Kategorie III haben das allgemeine Gerüst mit der Formel:
dessen erster Aspekt Etheranaloge mit der folgenden Formel betrifft:
worin R- und R¹-Einheiten nachstehend in Tabelle IV definiert sind. Tabelle IV
Die Verbindungen, die den ersten Aspekt von den Verbindungen der Kategorie III umfassen, können nach dem nachstehend dargestellten Schema unter Verwendung von Zwischenverbindung 8 als geeignetes Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Reagenzien und Bedingungen: (a) O₃, CH₂Cl₂, THF; –78°C 20 min, Raumtemperatur 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (b) BH₃:DMS, THF; –78°C 40 min.
Reagenzien und Bedingungen: (c) (CH₃)₃CCOCl, Pyridin, DMAP; Raumtemperatur 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (d) SOCl₂, MeOH; 0°C bis Raumtemperatur, 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (e) Et₃N bei 0°C; RCO₂H bei Raumtemperatur; EDCI, CH₂Cl₂; 0°C bis Raumtemperatur, 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (f) H₂: Pd/C, MeOH; Raumtemperatur 6 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (g) NaOH: CH₂Cl₂/Wasser, Raumtemperatur 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (h) NaH, DMF; 0°C bis Raumtemperatur, 3 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (i) Oxone^®, MeOH/THF/H₂O; Raumtemperatur 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (j) Phenol, Base, 0°C bis Raumtemperatur 1 Std.
Beispiel 10
2-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxy-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on (36)
Herstellung von 4-Oxopyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-tert-butylester (27):
4-Methylenpyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-tert-butylester, 8, (23,9 g, 75,1 mMol) wird in Dichlormethan (200 ml) gelöst. Die Lösung wird auf –78°C abgekühlt und mit Sauerstoff 5 Minuten lang gespült. Ozongas wird durch die Lösung geleitet, bis in der Lösung eine tiefblaue Farbe besteht (ungef. 20 Minuten). Die Lösung wird mit Sauerstoff und Argon gespült und dann mit 40 ml Dimethylsulfid beladen. Das Kühlbad wird entfernt und die Lösung bei Umgebungstemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird dann in vacuo konzentriert und das resultierende Öl über Silica gereinigt (3:1 bis 2:1 Hexan/Ethylacetat), um 13,5 g (56 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als ein viskoses, klares Öl zu ergeben.
Herstellung von 4-Hydroxypyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-tert-butylester (28):
4-Oxopyrazolidine-1,2-dicarbonsäure 1-benzylester-2-tert-butylester, 27, (5,0 g, 15,6 mMol) wird in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst und die Lösung auf –78°C abgekühlt. Eine 5,0 M-Lösung von Boran-Dimethylsulfidkomplex in Ether (6,24 ml, 31,2 mMol) wird mittels Spritze tropfenweise zugegeben. Nach 40 Minuten bei –78°C wird das Reaktionsgemisch durch langsame Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (20 ml) abgeschreckt. Das Kühlbad wird entfernt, und die Mischung wird unter kräftigem Rühren auf Umgebungstemperatur aufwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt. Die Mischung wird mit Wasser (150 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml), Wasser und Sole gewaschen. Die kombinierten wässrigen Schichten werden mit Dichlormethan (200 ml), Wasser (150 ml), NaCl (gesätt.) (200 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert, um 4,66 g (93 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als klares, viskoses Öl zu ergeben.
Herstellung von 4-(2,2-Dimethylpropionyloxy)pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-tert-butylester (29):
4-Hydroxypyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-tert-butylester, 28, (1,42 mg, 4,40 mMol) wird in Pyridin (22 ml) gelöst. 4-Dimethylaminopyridin (10 mg) wird zugegeben, gefolgt von Trimethylacetylchlorid (1,63 ml, 13,2 mMol). Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 12 Stunden gerührt. Das trübe Reaktionsgemisch wird dann in vacuo konzentriert, um einen weißen Rückstand zu ergeben. Dichlormethan (75 ml) wird zu dem Rückstand gegeben und die Mischung mit einer wässrigen 1,0 N-Lösung von Salzsäure (75 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (75 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO₃ (75 ml), Wasser (75 ml), Sole (75 ml) gewaschen, dann getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wird über Silica gereinigt (4:1 bis 1:1 Hexan/Ethylacetat), um 1,76 g (98 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als klares, viskoses Öl zu ergeben.
Herstellung von 4-(2,2-Dimethylpropionyloxy)pyrazolidin-1-carbonsäure-1-benzylester (30):
4-(2,2-Dimethylpropionyloxy)pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-tert-butylester, 29, (1,76 g, 4,33 mMol) wird in Methanol (40 ml) gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Thionylchlorid (3,16 ml, 43,3 mMol) wird tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 12 Stunden weiter gerührt. Die Reaktionslösung wird in vacuo konzentriert, um 1,45 g (98 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als das HCl-Salz als gebrochen weißen Feststoff zu ergeben.
Herstellung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-(2,2-dimethylpropionyloxy)pyrazolidin-1-carbonsäure-1-benzylester (31):
4-(2,2-Dimethylpropionyloxy)pyrazolidin-1-carbonsäure-1-benzylester, 30, (1,45 g, 4,23 mMol) wird in Dichlormethan (21 ml) gelöst. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und Triethylamin (1,30 ml, 9,31 mMol) tropfenweise mittels Spritze zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und 20 Minuten weiter gerührt. 4-Fluorphenylessigsäure (848 mg, 5,50 mMol) wird zugegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch mittels Kanüle in eine Lösung von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidchlorwasserstoff in Dichlormethan (21 ml), die bei 0°C gehalten wird, übertragen. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und über 12 Stunden allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit einer 5 %igen wässrigen Lösung von Na₂CO₃ (2 × 50 ml) gewaschen. Die kombinierten wässrigen Schichten werden mehrmals mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten mit Sole gewaschen, getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wird über Silica gereinigt (2:1 bis 1:1 Hexan/Ethylacetat), um 1,71 g (91 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als weißen Feststoff zu ergeben.
Herstellung von 2,2-Dimethylpropionsäure-1-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]pyrazolidin-4-ylester (32):
2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-(2,2-dimethylpropi onyloxy)-pyrazolidin-1-carbonsäure-1-benzylester, 31, (1,71 g, 3,86 mMol) wird in Methanol (40 ml) gelöst. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült und mit 10 % Palladium auf Kohlenstoff (300 mg) beladen. Der Reaktionskolben wird bei Raumtemperatur unter 1 Atmosphäre Wasserstoffgas für 6 Stunden kräftig gerührt. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült und das Reaktionsgemisch durch einen Celite-Filter gefiltert, mit Ethylacetat (100 ml) gespült. Das Filtrat wird in vacuo konzentriert, um 1,18 g (98 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
Herstellung von 2,2-Dimethylpropionsäure-1-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-2-(methylsulfanylpyrimidin-4-carbonyl)-pyrazolidin-4-ylester (33):
Zu einer Lösung von 2,2-Dimethylpropionsäure-1-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-4-ylester, 32, (427 mg, 1,79 mMol) in Dichlormethan (3 ml) wird 2-Methylsulfonylpyrimidin-4-carbonylchlorid (676 mg, 3,58 mMol) gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer wässrigen 1,0 N-Lösung von Natriumhydroxid (6 ml). Die Mischung wird bei Raumtemperatur 12 Stunden lang kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan (25 ml) verdünnt und mit Wasser (25 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (25 ml) rückextrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit einer gesättigten, wässrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (25 ml) und Sole (25 ml) gewaschen, getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert. Das resultierende Rohmaterial wird über Silica gereinigt (1:1 Hexan/Ethylacetat bis 100 % Ethylacetat), um 464 mg (96,6 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als braunes, viskoses Öl zu ergeben.
Herstellung von 2,2-Dimethylpropionsäure-6-(4-fluorphenyl)-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylester (34):
2,2-Dimethylpropionsäure-1-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-2-(methylsulfanylpyrimidin-4-carbonyl)-pyrazolidin-4-ylester, 33, (300 mg, 0,651 mMol) wird in THF (6 ml) gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise mittels Kanüle zu einer Suspension von NaH (29 g einer 60 %-Dispersion in Mineralöl, 0,716 mMol) bei –30°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird allmählich über 3 Stunden auf 0°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit NH₄Cl (gesätt. wässr.) (1 ml) abgeschreckt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran (50 ml) verdünnt und die Mischung durch Celite gefiltert. Das Filtrat wird in vacuo konzentriert, um ein orangefarbenes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wird über Silica gereinigt (100 % Ethylacetat bis 5 % bis 10 % bis 20 % Methylalkohol/Ethylacetat), um 87 mg (30 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff zu ergeben.
Herstellung von 2,2-Dimethylpropionsäure-6-(4-fluorphenyl)-7-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylester (35):
2,2-Dimethylpropionsäure-6-(4-fluorphenyl)-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylester, 34, (96 mg, 0,217 mMol) wird in Chloroform (2 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung von 3-Chlorperbenzoesäure (117 mg von ~77 %iger Reinheit, 0,521 mMol) in Chloroform (3 ml) wird tropfenweise zu der gelben Suspension gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 3 Stunden, dann bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die gelbe Reaktionslösung wird mit NaHSO₃ (gesätt. wässr.) (2 × 15 ml) gewaschen. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht mit Chloroform (2 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit NaHCO₃ (gesätt. wässr.) (20 ml) gewaschen, getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert, um 50 mg (48 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als gelbes Öl zu ergeben.
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxy-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on (36):
Eine Lösung von 2,2-Dimethylpropionsäure-6-(4-fluorphenyl)-7-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylester, 35, (50 mg, 0,105 mMol) in THF (1 ml) wird langsam mittels Kanüle in eine Lösung von Natriumphenolat in THF (1 ml) bei 0°C eingebracht. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit NH₄Cl (gesätt. wässr.) (500 μl) abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird in vacuo konzentriert und der Rückstand verdünnt, in Ethylacetat (15 ml) aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser (20 ml) und 5 %igem wässrigem Na₂CO₃ (20 ml) gewaschen. Die kombinierten wässrigen Schichten werden mit Ethylacetat (25 ml) und Sole (20 ml) extrahiert, getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert. Das Rohmaterial wird über Silica gereinigt (100 % Ethylacetat bis 5 % bis 10 % bis 20 % Methylalkohol/Ethylacetat), um 9 mg (21 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff zu ergeben. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,23 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H); HRMS m/z berechnet für C₂₂H₁₈FN₄O₃ (MH⁺) 405,1363, gefunden 405,1365.
Diese Vorgehensweise kann verwendet werden, um Analoge des ersten Aspekts von Kategorie III herzustellen, worin R⁸ C₁-C₄-Alkyl ist. Die Umwandlung von Zwischenverbindung 28 zu einer Zwischenverbindung von Typ IV, zum Beispiel dem Methoxyanalog 37, nach der folgenden Vorgehensweise ermöglicht es dem Hersteller, 6-Alkoxyringanaloge von Kategorie III zusammenzufügen.
Reagenzien und Bedingungen: CH₃I, Ag₂O; DMF; dunkel, Raumtemperatur 12 Std.
Beispiel 11
Herstellung von 4-Methoxypyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-tert-butylester (37):
4-Methoxypyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-tert-butylester, 28, (2,55 g, 7,91 mMol) wird in Dimethylformamid (40 ml) ge löst. Methyliodid (1,97 ml, 31,6 mMol) wird zugegeben, gefolgt von Silberoxid (3,67 g, 15,8 mMol). Der Kolben wird mit Folie bedeckt und für 12 Stunden in Abwesenheit von Licht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Ether (150 ml) gegossen. Die Mischung wird bei Raumtemperatur kräftig gerührt und durch einen Celite-Filter gefiltert. Das Filtrat wird mit Wasser (2 × 150 ml) und Sole (150 ml) gewaschen, getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert, um 2,58 g (97 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als gelbes, klares Öl zu ergeben.
Der zweite Aspekt von Analogen von Kategorie III betrifft Gerüste, bei denen der R²-Substituent an der Position 6 des Pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on-Ringsystems eine Carbonyleinheitumfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -(CH₂)_jCO₂R¹⁰; -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰; -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂ und -(CH₂)_jOCON(R¹⁰)₂, worin R¹⁰ das Gleiche ist wie vorstehend definiert. Ein nicht einschränkendes Beispiel eines Analogs gemäß dem zweiten Aspekt von Kategorie III hat die Formel:
Tabelle VII veranschaulicht Beispiele dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung, wobei zwei R¹⁰-Einheiten zusammengefasst werden, um einen Ring zu bilden.
Tabelle VII
Wie vorstehend beschrieben umfasst die Vorgehensweise zum Herstellen von Verbindungen, die innerhalb des ersten Aspekts von Kategorie III eingeschlossen sind, einen abschließenden Schritt, wobei die O-Schutzeinheit, inter alia -C(O)C(CH₃)₃ bei demselben Schritt entfernt wird, der die -OR³-Einheit zu dem Gerüst hinzufügt, zum Beispiel die Umwandlung von 35 zu 36. Für die Analoge des zweiten Aspekts wird die folgende Vorgehensweise, wie nachstehend aufgezeigt, zur Herstellung der Analoge verwendet, wobei eine R²-Einheit der Position 6 eine Carbonyleinheit, wie hierin unter dem zweiten Aspekt von Kategorie III beschrieben, ist.
Das folgende Schema beginnt mit Zwischenverbindung 11, hergestellt wie vorstehend beschrieben.
Reagenzien und Bedingungen: (a) BH₃:DMS, THF; –78°C 1 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (b) p-Nitrophenylchlorformiat, CH₂Cl₂, Pyridin, 0°C 1 Std., Raumtemperatur 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (c) Morpholin, CH₂Cl₂, Raumtemperatur 1,5 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (d) H₂, Pd/C; MeOH:, Raumtemperatur 2,5 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (e) 1N NaOH, CH₂Cl₂.
Reagenzien und Bedingungen: (b) NaH, THF, DMF: –10°C 1 Std., 0°C 2 Std.
Beispiel 12
Morpholin-4-carbonsäure 6-(4-fluorphenyl)-5-oxo-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H,5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-2-ylester (43)
Herstellung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester (38):
2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester, 11, (1,0 g, 2,81 mMol) wird in THF (30 ml) gelöst und die Lösung auf –78°C abgekühlt. A 5,0 M-Lösung von Boran-Dimethylsulfid-Komplex in Ether (1,2 ml, 5,61 mMol) wird tropfenweise zugegeben. Nach 1 Stunde bei –78°C wird das Reaktionsgemisch durch langsame Zugabe von NH₄Cl (gesätt. wässr.) (10 ml) abgeschreckt. Das Kühlbad wird dann entfernt, und die Mischung wird unter kräftigem Rühren auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Das THF wird in vacuo entfernt und der Rückstand mit Wasser (50 ml) verdünnt. Die Mischung wird mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert, getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das über Silica gereinigt wird (1:1 bis 1:2 Hexan/Ethylacetat bis 100 % Ethylacetat), um 731 mg (73 % Ausbeute) eines klaren, viskosen Öls zu ergeben.
Herstellung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-(4-nitrophenoxycarbonyloxy)pyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester (39):
2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester, 38, (366 mg, 1,02 mMol) wird in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt, und p-Nitrophenylchlorformiat (411 mg, 2,04 mMol) wird in einer Portion zugegeben. Die Lösung wird bei 0°C gerührt und Pyridin (198 μL, 2,45 mMol) zugegeben. Das Rühren wird bei 0°C für 1 Stunde fortgesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 12 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (40 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit 0,5 N NaOH (2 × 40 ml) gewaschen. Die kombinierten wässrigen Schichten werden mit Dichlormethan (30 ml) rückextrahiert extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit Sole (30 ml) gewaschen, getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert. Das Rohmaterial wird über Silica gereinigt (3:1 bis 2:1 bis 1:1 Hexan/Ethylacetat), um 462 mg (86 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als weißen Schaum zu ergeben.
Herstellung von Morpholin-4-carbonsäure-1-benzyloxycarbonyl-2-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-4-ylester (40):
2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-(4-nitrophenoxycarbonyloxy)-pyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester, 39, (462 mg, 0,882 mMol) wird in Dichlormethan (9 ml) gelöst. Morpholin (770 μL, 8,82 mMol) wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch entwickelt sofort eine hellgelbe Farbe. Nach Rühren für ungefähr 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und mit einer 5 %igen Lösung von Na₂CO₃ (2 × 20 ml) gewaschen. Die kombinierten wässrigen Schichten werden mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert, die organischen Schichten kombiniert, mit Wasser, Sole gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 414 mg des gewünschten Produkts als als klares Öl zu ergeben.
Herstellung von Morpholin-4-carbonsäure-1-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-4-ylester (41):
Morpholin-4-carbonsäure-1-benzyloxycarbonyl-2-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-4-ylester, 40, (512 mg, 1,09 mMol) wird in Methanol (10 ml) gelöst und der Kolben mit Stickstoff gespült, dann mit 10 % Palladium auf Kohlenstoff (103 mg) beladen. Das Reaktionsgemisch wird bei 1 Atmosphäre für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt und hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch einen Celite-Filter gefiltert, mit Ethylacetat (100 ml) gespült und in vacuo konzentriert, um 354 mg des gewünschten Produkts als weißes Pulver zu ergeben.
Herstellung von Morpholin-4-carbonsäure-1-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-2-(2-phenoxypyrimidin-4-carbonyl)-pyrazolidin-4-ylester (42):
Morpholin-4-carbonsäure-1-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-4-ylester, 41, (354 mg, 1,05 mMol) und 2-Phenoxypyrimidin-4-carbonylchlorid, 18, (345 mg, 1,47 mMol) werden in Dichlormethan (2 ml) gelöst. 1,0 N NaOH (3 ml) wird bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben, während kräftig gerührt wird. Die Reaktion darf 12 Stunden stattfinden, wonach zusätzliches Säurechlorid, 18, hinzugefügt und das Rühren für 3 Stunden fortgesetzt wird. Zusätzliches Säurechlorid, 18, (83 mg) wird hinzugefügt und das Rühren für weitere 12 Stunden fortgesetzt. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Schichten werden mit NaHCO₃ (gesätt.) (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen, getrocknet, gefiltert und konzentriert, um ein braunes Öl bereitzustellen. Das Rohmaterial wird über Silica gereinigt (100 % Ethylacetat bis 5 % Methylalkohol/Ethylacetat), um 348 mg (61 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als viskoses Öl zu ergeben.
Herstellung von Morpholin-4-carbonsäure-6-(4-fluorphenyl)-5-oxo-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H,5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-2-ylester (43);
Eine Lösung von Morpholin-4-carbonsäure-1-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-2-(2-phenoxypyrimidin-4-carbonyl)-pyrazolidin-4-ylester, 42, (154 mg, 0,287 mMol) in Dimethylformamid (3 ml) wird tropfenweise zu einer –10°C aufweisenden Suspension von Natriumhydrid (16,4 mg einer 60 %-Dispersion in Mineralöl, 0,410 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde bei –10°C wurde das Reaktionsgemisch für 2 Stunden auf 0°C erwärmt. Die orangefarbene Lösung wird dann durch langsame Zugabe von gesättigtem NH₄Cl (400 μl) abgeschreckt. Das Kühlbad wird entfernt und die Lösung auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in vacuo konzentriert, und der resultierende Rückstand wird in THF (25 ml) gelöst und durch ein Celite-Filter gefiltert. Das Filtrat wird in vacuo konzentriert und der Rückstand durch präp. HPLC gereinigt, um 47 mg (32 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff zu ergeben. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,47-7,18 (m, 9H), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,02 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,79-3,30 (m, 8H); HRMS m/z berechnet für C₂₇H₂₅FN₅O₅ (MH⁺) 518,1840, gefunden 518,1815.
Der dritte Aspekt von Analogen von Kategorie II betrifft Aminoanaloge mit der Formel:
worin R-Einheiten Amine mit der Formel -NH[CHR^5b]R⁶ sind und R¹, R^5b, R⁶ und R⁸ nachstehend in Tabelle VIII beschrieben sind.
Tabelle VIII
Die Analoge, die den dritten Aspekt von Kategorie III der vorliegenden Erfindung umfassen, können mit der nachstehend dargelegten Vorgehensweise ausgehend von Zwischenverbindung 28 hergestellt werden.
Reagenzien und Bedingungen: (a) CH₃I, Ag₂O, DMF, dunkel, Raumtemperatur, 1 2 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (b) SOCl₂, MeOH; 0°C bis Raumtemperatur, 12 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (c) RCOCl, NaOH; Raumtemperatur, 6 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (6) H₂: Pd/C, MeOH; Raumtemperatur, 3 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (e) NaOH: CH₂Cl₂/Wasser, Raumtemperatur 4 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (h) NaH, DMF; 0°C bis Raumtemperatur, 2 Std.
Reagenzien und Bedingungen: (g) m-Chlorperbenzoesäure; CH₂Cl₂; Raumtemperatur 30 min.
Reagenzien und Bedingungen: (h) Toluol: 120°C 2 Std.
Beispiel 13
2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-3-[2-(2-(S)-methoxy-1-methylethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on (51)
Herstellung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-methoxy-pyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester (44):
2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester, 28, (2,55 g, 7,91 mMol) wird in Dimethylformamid (40 ml) gelöst. Methyliodid (1,97 ml, 31,6 mMol) wird zugegeben, gefolgt von Silberoxid (3,67 g, 15,8 mMol). Der Kolben wird mit Folie bedeckt und über Nacht in Abwesenheit von Licht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Ether (150 ml) gegossen. Die Mischung wird bei Raumtemperatur kräftig gerührt und durch einen Celite-Filter gefiltert. Das Filtrat wird mit Wasser (2 × 150 ml) und Sole (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert, um 2,58 g (97 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als gelbes, klares Öl zu ergeben.
Herstellung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-(4-methoxy)-pyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester (45):
2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-methoxy-pyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester, 44, (2,57 g, 7,64 mMol) wird in Methylalkohol (75 ml) gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Thionylchlorid (5,58 ml, 76,4 mMol) wird tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionslösung wird in vacuo konzentriert, um 2,07 g (99 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als das HCl-Salz als gebrochen weißen Feststoff zu ergeben.
Herstellung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-methoxy-pyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester (46):
2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-(4-methoxy)-pyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester, 45, (8,81 g, 32,3 mMol) wird in Dichlormethan (150 ml) gelöst. 4-Fluorphenylacetylchlorid (5,31 g, 38,8 mMol) wird zugegeben, gefolgt von einer wässrigen 0,5 N-Lösung von Natriumhydroxid (150 ml). Die Mischung wird bei Raumtemperatur 6 Stunden lang kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit 5 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung (250 ml) und Sole (250 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert, um 12,0 g des gewünschten Produkts als viskoses, gelbbraunes Öl zu ergeben.
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-methoxypyrazolidin-1-yl)-ethanon (47):
2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-methoxy-pyrazolidin-1-carbonsäurebenzylester, 46, (12,0 g, 32,2 mMol) wird in Methylalkohol (300 ml) gelöst. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült und mit 10 % Palladium auf Kohlenstoff (1,2 g) beladen. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter 1 Atmosphäre Wasserstoffgas für 3 Stunden kräftig gerührt. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült und das Reaktionsgemisch durch einen Celite-Filter gefiltert, wobei mit Ethylacetat (100 ml) gespült wird. Das Filtrat wird in vacuo konzentriert, um 7,67 g des gewünschten Produkts als viskoses, klares Öl zu ergeben.
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-1-[4-methoxy-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]-ethanon (48):
2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-methoxypyrazolidin-1-yl)-ethanon, 47, (7,67 g, 32,2 mMol) und 2-Methylsulfonylpyrimidin-4-carbonylchlorid (9,11 g, 48,3 mMol) werden in Dichlormethan (150 ml) gelöst. Eine wässrige 0,5 N-Lösung von Natriumhydroxid (150 ml) wird mittels Zugabetrichter gleichmäßig zugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung (1 l) verdünnt. Die Mischung wird mit Dichlormethan (6 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um ein rotes Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wird über Silica gereinigt (1:1 bis 1:3 Hexan/Ethylacetat bis 100 % Ethylacetat), um 10,3 g des gewünschten Produkts als braunes, viskoses Öl zu ergeben.
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on (49):
Eine Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-1-[4-methoxy-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]-ethanon, 48, (2,04 g, 5,22 mMol) in 1:1 Dimethylformamid/Tetrahydrofuran (30 ml) wird tropfenweise zu einer 0°C aufweisenden Suspension von Natriumhydrid (230 mg einer 60 %-Dispersion in Mineralöl, 5,75 mMol) in Dimethylformamid (60 ml) gegeben. Nach 2 Stunden bei 0°C wird die hellrote Lösung durch langsame Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (5 ml) abgeschreckt. Das Kühlbad wird entfernt und die Lösung auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in vacuo konzentriert und der resultierende Rückstand in Ethylacetat (175 ml) verdünnt. Die Mischung wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (150 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (4 × 75 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert. Das Rohmaterial wird über Silicagel gereinigt (100 % Ethylacetat bis 5 % bis 10 % bis 20 % Methylalkohol/Ethylacetat), um 1,1 g (57 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als orangefarbenes Öl zu ergeben.
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-3-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on (50):
2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on, 49, (1,10 g, 2,95 mMol) wird mit Dichlormethan (60 ml) verdünnt. 3-Chlorperbenzoesäure (662 mg von ~77 %iger Reinheit, 2,95 mMol) wird auf einmal zu der gelben Suspension hinzugefügt. Nach 20 min wird zusätzliche 3-Chlorperbenzoesäure (240 mg, 1,07 mMol) zugegeben Nach 10 Minuten wird die klare, gelbe Reaktionslösung in eine 10 %ige wässrige Lösung von Natriumbisulfit (60 ml) gegossen. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (2 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert, um 948 mg einer Mischung des entsprechenden Sulfoxids und Sulfons als gelben Feststoff zu ergeben. So wird dies für den nächsten Schritt verwendet.
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-3-[2-(2-(S)-methoxy-1-methylethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on (51):
2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-3-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on-Beimischung, 50, (948 mg, 2,44 mMol) und (S)-2-Amino-1-methoxypropan (652 mg, 7,32 mMol) werden mit Toluol (16 ml) verdünnt. Die Mischung wird für 2 Stunden auf 120°C erwärmt. Die orangefarbene Lösung wird vor der Konzentration in vacuo auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, um einen orangefarbenen Rückstand zu ergeben. Das Rohprodukt wird über Silica gereinigt (5 % bis 10 % Methylalkohol/Dichlormethan), um 550 mg des gewünschten Produkts als fluoreszierenden gelben Feststoff zu ergeben. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,39 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,30,02 (m, 5H), 3,45 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H); HRMS m/z berechnet für C₂₁H₂₅FN₅O₃ (MH⁺) 414,1941, gefunden 414,1945.
Unter Verwendung von Zwischenverbindung 10, die eine 6-Methyleneinheit umfasst, kann das folgende Analog mit denselben Vorgehensweisen wie vorstehend aufgezeigt hergestellt werden:
2-(4-Fluorphenyl)-6-methylen-3-[2-(2-(S)-phenyl-1-methylethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on, 52; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) ä 1,60 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 4,52 (dd, 2H, J = 15,9, 24 Hz), 5,08-5,15 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,22-7,42 (m, 8H), 8,16 (d, 1H, J = 5,1 Hz). HRMS: Exakte Masse C₂₅H₂₂FN₅O 428,1887 (M⁺+H), gefunden 428,1871.
Zwischenverbindung 10 kann auch unter Standardbedingungen, gemäß dem nachstehenden Schema, mit OsO₄ oxidiert werden, um die Zwischenverbindung, 53 zu ergeben:
was verwendet werden kann, um Folgendes herzustellen:
2-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxy-6-hydroxymethyl-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-on, 54; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 3,41-3,52 (m, 2H), 3,72-3,86 (m, 3H), 3,94 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 5,23 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 5,71 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,18-7,34 (m, 5H), 7,40-7,50 (m, 4H), 8,69 (d, 1H, J = 4,8 Hz). ESI⁼ MS: m/z (rel. Intensität) 435,32 (100, M⁺+H) Anal. Berechnet für C₂₃H₁₉FN₄O₄ 0,5 H₂O: C, 62,30; H, 4,55; N, 12,63. Gefunden: C, 62,33; H, 4,13; N, 12,41.
Andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die anhand der vorstehend offenbarten Vorgehensweisen oder Modifikationen davon hergestellt werden können, schließen die folgenden ein.
2-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-(6-aminopyrimidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(3-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(2,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(4-chlorphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[1-(R,S)-(4-fluorphenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-{4-[2-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-yl]-pyrimidin-2-ylamino}-propionsäure;
2-{4-[2-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazolo[1,2-α]pyrazol-1-yl]-pyrimidin-2-ylamino}-N,N-dimethylpropionamid;
2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-([1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-Fluorphenyl)-3-[(2-methoxypropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[(furan-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[(1-(propan-1-sulfonyl)piperidin-4-ylamino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-(4-methoxybenzylamino)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on.
Die Analoge (Verbindungen) der vorliegenden Erfindung sind in mehrere Kategorien geordnet, um dem Hersteller dabei zu helfen, eine rationale synthethische Strategie für die Zubereitung von Analogen anzuwenden, die nicht ausdrücklich hier beispielhaft aufgeführt sind. Die Aufteilung in Kategorien unterstellt keine erhöhte oder verminderte Wirksamkeit für jegliche Verbindungen des hierin beschriebenen Materials.
Es wurde festgestellt, dass hierin oben stehend aufgeführte und beschriebene Verbindungen in vielen Fällen Aktivitäten (IC₅₀ in der Probe auf Zellbasis, die hierin unten stehend beschrieben ist oder auf die hierin verwiesen wird) bei einer Konzentration von weniger als 1 Mikromol (μM) zeigen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der Lage, die Produktion der inflammatorischen Cytokinproduktion von Zellen effektiv zu blockieren, was dadurch die Linderung, Milderung, Kontrolle, Verminderung, Verzögerung oder Verhinderung von einem oder mehreren Krankheitszuständen oder -syndromen ermöglicht, die mit der extrazellulären Freisetzung von einem oder mehreren Cytokinen verbunden sind. Inflammatorische Krankheitszustände schließen diejenigen ein, die mit den folgenden nicht beschränkenden Beispielen in Verbindung stehen:

i) Interleukin-1 (IL-1): impliziert als das Molekül, das für eine große Zahl von Krankheitszuständen verantwortlich ist, inter alia, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis sowie andere Krankheitszustände, die mit konnektiver Gewebedegradation im Zusammenhang stehen.
ii) Cycloxygenase-2 (COX-2): Hemmstoffe der Cytokinfreisetzung werden als Hemmstoffe der induktiven COX-2-Expression genannt, die erwiesenermaßen von Cytokinen gesteigert wird. M. K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 4888 (1998).
iii) Tumornekrosefaktor-α (TNF-α): Dieses entzündungsfördernde Cytokin wird als ein wichtiger Vermittler in vielen Krankheitszuständen oder -syndromen genannt, inter alia, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, inflammatorische Darmerkrankung (IBS), septischer Schock, Herz-Lungen-Dysfunktion, akute Atemwegserkrankung und Kachexie.

Jeder dieser Krankheitszustände oder dieser Bedingungen, die der Hersteller behandeln möchte, benötigt möglicherweise verschiedene Konzentrationen oder Mengen der Verbindungen, die hierin beschrieben sind, um eine therapeutische Konzentration zu erreichen. Der Hersteller kann diese Menge durch eines der bekannten Testverfahren bestimmen, die dem Fachmann bekannt sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf Formen der vorliegenden Verbindungen, die unter normalen physiologischen Bedingungen von Menschen oder höheren Säugetieren die hierin beschriebenen Verbindungen freisetzen. Eine Iteration dieses Aspekts schließt die pharmazeutisch annehmbaren Salze der hierin beschriebenen Analoge ein. Der Hersteller kann für die Zwecke der Verträglichkeit mit Abgabemethode, Exzipienten und dergleichen eine Salzform der vorliegenden Analoge gegenüber einer anderen vorziehen, da die Verbindungen selbst die aktiven Spezies sind, die die hierin beschriebenen Krankheitsprozesse mildern.
Verbunden mit diesem Aspekt sind die verschiedenen Vorläufer der „Prodrug"-Formen der Analoge der vorliegenden Erfindung. Es kann wünschenswert sein, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als eine chemische Spezies zu formulieren, die selbst nicht gegen die hierin beschriebene Cytokinaktivität wirksam ist, sondern stattdessen Formen der vorliegenden Analoge sind, die bei Abgabe in den Körper eines Menschen oder eines höheren Säugetiers eine chemische Reaktion durchlaufen, die von der normalen Funktion des Körpers katalysiert wird, inter alia, im Magen vorliegende Enzyme, Blutserum, wobei die chemische Reaktion das übergeordnete Analog freisetzt. Der Ausdruck „Prodrug" bezieht sich auf diese Spezies, die in vivo in das wirksame Pharmazeutikum umgewandelt werden.
Formulierungen
Der vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Zusammensetzungen oder Formulierungen, die die erfindungsgemäßen, die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen umfassen. Im Allgemeinen umfassen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung:

a) eine wirksame Menge eines oder mehrerer bicyclischer Pyrazolone und Derivate davon gemäß der vorliegenden Erfindung, die bei der Hemmung der Freisetzung inflammatorischer Cytokine wirksam sind, und
b) ein oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Exzipienten.

Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden die Begriffe „Exzipient" und „Träger" in der gesamten Beschreibung der vorliegenden Erfindung austauschbar verwendet und die Ausdrücke sind hierin definiert als „Inhaltsstoffe, die in der Praxis des Formulierens einer sicheren und wirksamen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden".
Der Hersteller versteht, dass Exzipienten in erster Linie verwendet werden, um zur Abgabe eines sicheren, stabilen und funktionalen Pharmazeutikums zu dienen und nicht nur als Teil der allgemeinen Trägersubstanz zur Bereitstellung dienen, sondern auch als ein Mittel zum Erreichen effektiver Absorption durch den Empfänger des aktiven Bestandteils. Ein Exzipient kann eine Rolle erfüllen, die so einfach und direkt wie das Darstellen eines trägen Füllstoffs ist, oder ein Exzipient, wie hierin verwendet, kann Teil eines pH-Stabilisierungssystems oder einer Beschichtung sein, um die sichere Abgabe der Bestandteile an den Magen zu gewährleisten. Der Hersteller kann auch die Tatsache nutzen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine verbesserte zelluläre Potenz, pharmakokinetische Eigenschaften sowie eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit haben.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Zusammensetzungen oder Formulierungen, die einen Vorläufer oder eine „Prodrug"-Form der erfindungsgemäßen, die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen umfassen. Im Allgemeinen umfassen diese einen Vorläufer umfassenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung:

a) eine wirksame Menge eines oder mehrerer Derivate bicyclischer Pyrazolone gemäß der vorliegenden Erfindung, die dazu dienen, das entsprechende Analog in vivo freizusetzen, das bei der Hemmung der Freisetzung inflammatorischer Cytokine wirksam ist, und
b) ein oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Bindemittel.

Anwendungsverfahren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf Verbindungen zur Steuerung der Konzentration von einem oder mehreren Entzündung hervorrufenden Cytokinen, inter alia, Interleukin-1 (IL-1), Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin-8 (IL-8) und dadurch zur Bekämpfung, Milderung oder Linderung von Krankheitszuständen, die von den Konzentrationen von extrazellulären inflammatorischen Cytokinen beeinflusst sind. Dies umfasst den Schritt der Verabreichung einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, umfassend einen oder mehrere der erfindungsgemäßen, inflammatorisches Cytokin hemmenden Stoffe an einen Menschen oder ein höheres Säugetier.
Da die Hemmstoffe für inflammatorisches Cytokin der vorliegenden Erfindung auf eine Weise bereitgestellt werden können, bei der mehr als ein Ort der Kontrolle erreicht werden kann, können mehr als ein Krankheitszustand gleichzeitig reguliert werden. Nicht beschränkende Beispiele von Krankheiten, die durch die Kontrolle oder Hemmung von Hemmstoffen für inflammatorisches Cytokin, dadurch übermäßige Cytokinaktivität regulierend, beeinflusst werden, schließen Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Diabetes, Humanimmundefizienzvirus-(HIV-) Infektion ein.
Verfahren
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach Wirksamkeit bewertet werden, beispielsweise Messungen der Cytokin-Hemmkonstanten, K_i, und IC₅₀-Werte können durch eine beliebige, vom Hersteller gewählte Methode erhalten werden.
Nicht einschränkende Beispiele geeigneter Proben umfassen:

i) UV-sichtbare Substratenzymprobe, wie beschrieben von L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87–96 (1994).
ii) Fluoreszierende Substrateenzymprobe, wie beschrieben von Thornberry et al., Nature, 356, 768–774 (1992).
iii) PBMC-Zellprobe, wie beschrieben in U.S. 6,204,261 B1 Batchelor et al., erteilt am 20. März 2001.

Jedes der obigen Zitate ist durch Bezugnahme hierin eingeschlossen.
Zusätzlich kann die Hemmung des Tumornekrosefaktors, TNF-α, durch die Verwendung von mit Lipopolysaccharid (LPS) stimulierten menschlichen monocytischen Zellen (THP-1) gemessen werden, wie beschrieben in:

i) K. M. Mohler et al., „Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, S. 218-220 (1994).
ii) U.S. 6,297,381 B1 Cirillo et al., erteilt am 2. Oktober 2001, durch Bezugnahme eingeschlossen und hierin unten stehend in dem relevanten Teil davon wiedergegeben.

Die Hemmung der Cytokinproduktion kann durch die Messung der Hemmung von TNF-α in mit Lipopolysaccharid stimulierten THP-Zellen beobachtet werden. Alle Zellen und Reagenzien werden in RPMI 1640 mit Phenolrot und L-Glutamin verdünnt, ergänzt mit zusätzlichem L-Glutamin (gesamt: 4 mM), Peni cillin und Streptomycin (jeweils 50 Einheiten/ml) und fötales Rinderserum (FBS 3 %) (GIBCO, alle Konz. endgültig). Die Prüfung wird unter sterilen Bedingungen durchgeführt, nur die Zubereitung der Testverbindung ist nicht steril. Anfängliche Stammlösungen werden in DMSO hergestellt, gefolgt von der Lösung in RPMI 1640 2-mal höher als die gewünschte endgültige Prüfkonzentration. Konfluente THP.1-Zellen (2 × 10⁶ Zellen/ml, endgültige Konz..; American Type Culture Company, Rockville, Md.) werden zu 96-Napf-Polypropylen-Kulturplatten mit rundem Boden gegeben (Costar 3790; steril), die 125 μl Testverbindung (2-fach konzentriert) oder DMSO-Trägersubstanz (Kontrollen, Blindproben) enthalten. DMSO-Konzentration sollte 0,2 % endgültige Konzentration nicht überschreiten. Zellmischung wird 30 Minuten lang bei 37°C, 5 % CO₂ vor Stimulierung mit Lipopolysaccharid (LPS, 1 μg/ml endgültig; Sigma L-2630, von E. coli Serotyp 0111.B4; gelagert als 1 mg/ml Grundwerkstoff in mit Endotoxin gesiebter, verdünnter H₂O-Trägersubstanz bei –80°C) vorinkubiert. Blindproben (nicht stimuliert) erhalten H₂O-Trägersubstanz; endgültiges Inkubationsvolumen ist 250 μL. Inkubation (4 Stunden) läuft wie oben beschrieben ab. Die Prüfung wird durch Zentrifugieren der Platten über 5 Minuten bei Raumtemperatur, 167,6 rad/s (1600 U/min) (4033 g) beendet; Überstände werden dann in saubere 96-Napf-Platten übertragen und bei –80°C gelagert, bis sie mit einem im Handel erhältlichen ELISA-Satz (Biosource #KHC3015, Camarillo, Ca, USA) auf menschlichem TNF-α analysiert werden. Der errechnete IC₅₀-Wert ist die Konzentration der Testverbindung, die eine 50 %ige Verminderung bei der maximalen TNF-α-Produktion verursacht hat.
Obwohl bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dargestellt und beschrieben wurden, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass verschiedene weitere Änderungen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen. Daher sollen in den beiliegenden Ansprüchen alle solchen Änderungen und Modifikationen, die im Schutzumfang der Erfindung liegen, abgedeckt sein.

Claims

Verbindung, einschließlich aller enantiomeren und diastereomeren Formen und pharmazeutisch unbedenklicher Salze davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
worin R für Folgendes steht: a) -O[CH₂]_kR³; oder b) -NR^4aR^4b, R³ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₄-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Alkylenaryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl oder Alkylenheteroaryl ist; der Index k von 0 bis 5 reicht; R^4a und R^4b jeweils unabhängig voneinander: a) Wasserstoff; oder b) -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶ sind; R^5a und R^5b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; lineares, verzweigtes oder cyclisches C₁-C₄-Alkyl und Mischungen da von sind; R⁶ Wasserstoff, -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₄-Alkyl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Arylverbindung, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; R⁷ Wasserstoff, ein wasserlösliches Kation, C₁-C₄-Alkyl1 oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist; der Index m von 0 bis 5 reicht; R¹: a) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl; oder b) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; jede R²-Einheit unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: a) Wasserstoff; b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸; c) -(CH₂)_jNR^9aR^9b; d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰; e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰; f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂; g) -(CH₂)_jOCON(R¹⁰)₂; h) wobei zwei R²-Einheiten zusammengenommen werden können, um eine Carbonyleinheit zu bilden; i) und Mischungen davon; R⁸, R^9a, R^9b und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl und Mischungen davon sind; R^9a und R^9b unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings, umfassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasst werden können; zwei R¹⁰-Einheiten unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings, umfassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasst werden können; j ist ein Index von 0 bis 5 ist; der Index n von 0 bis 5 reicht. Z O, S, NR¹¹ oder NOR¹¹ ist; R¹¹ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
worin R eine Ethereinheit mit der Formel -OR³ ist, worin R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3-N-Acetylaminophenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl und 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl; einer Aminoeinheit mit der Formel:
oder einer Aminoeinheit mit der Formel:
worin R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Vinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, Carboxy, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Aminophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(Propansulfonyl)phenyl, 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
worin R eine Ethereinheit mit der Formel -OR³ ist, worin R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3-N-Acetylaminophenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl und 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl; einer Aminoeinheit mit der Formel:
oder einer Aminoeinheit mit der Formel:
worin R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Vinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, Carboxy, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Aminophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(Propansulfonyl)phenyl, 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl; R⁸ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, die Indexe j und n jeweils gleich 0 sind.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
worin R eine Ethereinheit mit der Formel -OR³ ist, worin R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3-N-Acetylaminophenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl und 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl. einer Aminoeinheit mit der Formel:
oder einer Aminoeinheit mit der Formel:
worin R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Vinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, Carboxy, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Aminophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(Propansulfonyl)phenyl, 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Pyridin-2-yl und Pyridin-3-yl; R^9a und R^9b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl sind, der Index j gleich 0 ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R^9a und R^9b zusammengenommen werden, um einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden, der von 3 bis 7 Atome umfasst, der Index j gleich 0 ist.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
worin jede R²-Einheit unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: a) Wasserstoff; b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸; c) -(CH₂)_jNR^9aR^9b; d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰; e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰; f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂; g) -(CH₂)_jOCON(R¹⁰)₂; h) wobei zwei R²-Einheiten zusammengenommen werden können, um eine Carbonyleinheit zu bilden; i) und Mischungen davon; R⁸, R^9a, R^9b und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl und Mischungen davon sind; R^9a und R^9b unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings, umfassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasst werden können; zwei R¹⁰-Einheiten unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings, umfassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasst werden können; j ein Index von 0 bis 5 ist; der Index n von 0 bis 5 reicht; R³ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₄-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Alkylenaryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl oder Alkylenheteroaryl ist; der Index k von 0 bis 5 reicht.
Verbindung nach Anspruch 6, worin R⁸, R^9a, R^9b und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl und Mischungen davon sind.
Verbindung nach entweder Anspruch 6 oder 7, worin R⁸, R^9a, R^9b und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl und Mischungen davon sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 6–8, worin R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3-N-Acetylaminophenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl und 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
worin jede R²-Einheit unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: a) Wasserstoff; b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸; c) -(CH₂)_jNR^9aR^9b; d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰; e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰; f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂; g) -(CH₂)_jOCON(R¹⁰)₂; h) wobei zwei R²-Einheiten zusammengenommen werden können, um eine Carbonyleinheit zu bilden; i) und Mischungen davon; R⁸, R^9a, R^9b und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl und Mischungen davon sind; R^9a und R^9b unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings, umfassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasst werden können; zwei R¹⁰-Einheiten unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings, umfassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasst werden können; j ein Index von 0 bis 5 ist; der Index n ist von 0 bis 5 reicht; R^4a Wasserstoff oder -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶ ist; R^5a und R^5b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; lineares, verzweigtes oder cyclisches C₁-C₄-Alkyl und Mischungen davon sind; R⁶ Wasserstoff, -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₄-Alkyl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Arylverbindung, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; R⁷ Wasserstoff, ein wasserlösliches Kation, C₁-C₄-Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist; der Index m 0 bis 5 ist.
Verbindung nach Anspruch 10, worin R² Wasserstoff ist, R^4a Wasserstoff ist; und R^5a und R^5b jeweils Wasserstoff sind und R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Vinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, Carboxy, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Aminophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(Propansulfonyl)phenyl, 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Pyridin-2-yl und Pyridin-3-yl.
Verbindung nach Anspruch 11 mit der Formel:
Verbindung nach einem der Ansprüche 10–12, worin R^5b Methyl ist; R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -NH₂, -CO₂H, -CO₂CH₃ und -CONH₂.
Verbindung nach einem der Ansprüche 10–12, worin R^5b Methyl ist; R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Vinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, Carboxy, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Aminophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(Propansulfonyl)phenyl, 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Pyridin-2-yl und Pyridin-3-yl.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a]pyrazol-1-on; N-(3-{4-[2-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-yl]-pyrimidin-2-yloxy}-phenyl)-acetamid; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(2,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(2,6-difluorphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(2-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a]pyrazol-1-on; und 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(3-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a]pyrazol-1-on.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(S)-(1-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(N'-methyl-N'-phenylhydrazin)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; (R)-{4-[2-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-yl]-pyrimidin-2-ylamino}-phenylessigsäuremethylester; 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-benzylaminopyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-methylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(allylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-methylphenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-cyclohexyl-ethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(1-(R)-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(tert-butylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(2-hydroxy-1,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[(2-cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[(2-cyclopropylmethyl)aminopyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[(2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[(2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-fluorphenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; und 2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-(4-Fluorphenyl)-6-morpholin-4-yl-3-[2-(4-flurorophenoxy)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-on; 6-Dimethylamino-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-phenylethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxy-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; Morpholin-4-carbonsäure 6-(4-fluorphenyl)-5-oxo-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H,5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-2-yl-ester; 2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-3-[2-(2-(S)-methoxy-1-methylethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-6-methylen-3-[2-(2-(S)-phenyl-1-methylethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxy-6-hydroxymethyl-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-(6-aminopyrimidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(3-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo-[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(2,4-dimethylphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(4-chlorphenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[1-(R,S)-(4-fluorphenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-on; 2-{4-[2-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-ylamino}-propionsäure; 2-{4-[2-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazol[1,2-α]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-ylamino}-N,N-dimethylpropionamid; 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-([1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-[(2-methoxypropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[(furan-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-on; 2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[(1-(propan-1-sulfonyl)piperidin-4-ylamino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-on; und 2-(4-Fluorphenyl)-3-{2-(4-methoxybenzylamino)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-on.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: a) eine wirksame Menge eines oder mehrerer bicyclischer Pyrazolone nach einem der vorstehenden Ansprüche, einschließlich aller enantiomerer und diastereomerer Formen und pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon; und b) ein oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Bindemittel.
Bicyclische Pyrazolone nach einem der Ansprüche 1 bis 17, einschließlich aller enantiomerer und diastereomerer Formen und pharmazeutisch unbedenkli cher Salze davon, zur Steuerung der extrazellulären Freisetzung entzündlicher Cytokine in Menschen und höheren Säugetieren.