CZ2004345A3 - Název neuveden - Google Patents

Název neuveden Download PDF

Info

Publication number
CZ2004345A3
CZ2004345A3 CZ2004345A CZ2004345A CZ2004345A3 CZ 2004345 A3 CZ2004345 A3 CZ 2004345A3 CZ 2004345 A CZ2004345 A CZ 2004345A CZ 2004345 A CZ2004345 A CZ 2004345A CZ 2004345 A3 CZ2004345 A3 CZ 2004345A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
fluorophenyl
methyl
substituted
ethylamino
group
Prior art date
Application number
CZ2004345A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Phillip Clark
Matthew John Laufersweiler
Jane Far-Jine Djung
Biswanath De
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ2004345A3 publication Critical patent/CZ2004345A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká sloučenin, které inhibuj í extracelulámí uvolňování prozánětlivých cytokinů, které jsou zodpovědné zajedno či více onemocnění u člověka nebo u vyšších savců. Předložený vynález se dále týká prostředků obsahujících uvedené sloučeniny a způsobu ochrany před enzymy, snižování jejich účinku působení nebo jiné kontroly enzymů, o nichž se předpokládá, že jsou aktivními složkami zodpovědnými za zde popsané stavy nemoci.
Dosavadní stav techniky
Interleukin-1 (IL-1) a faktor nekrotizující nádory-α (TNF-ot) patří mezi důležité biologické látky, jež jsou známy pod společným názvem cytokiny. Tyto molekuly zprostředkují zánětlivou reakci spojenou s imunologickým rozpoznáním infekčních činidel.
O těchto prozánětlivých cytokinech se předpokládá, že jsou důležitými mediátory mnoha stavů nemoci nebo syndromů, kromě jiných jsou to revmatická artritida, osteoartritida, syndrom dráždivého střeva (IBS), kardiopulmonální dysfunkce, akutní respirační onemocnění, kachexie, a proto jsou zodpovědné za progresi a projevy stavů nemoci u lidí.
Z těchto důvodů je již dlouho pociťována potřeba nalézt sloučeniny a farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny, jež mohou blokovat, omezovat, kontrolovat, mírnit nebo zabraňovat uvolňování cytokinů z buněk, které je produkují.
• · • · • ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález splňuje výše uvedené potřeby v tom, že bylo překvapivě zjištěno, že určité pyrazolony s [5,6]- a [5,6,6]-kondenzovaným kruhem a jejich deriváty jsou účinné v zabraňování uvolňování prozánětlivých cytokinů, mezi jinými interleukinu-1 (IL-1) a faktoru nekrotizujícího nádory (TNF), z buněk, a tím tak brání enzymům v aktivitě, omezují či jinak kontrolují enzymy, o nichž se předpokládá, že jsou aktivními složkami zodpovědnými za zde popsaná onemocnění.
Prvý předmět předloženého vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I,
N
I
N [C(R2a)2l
IV<R2b)2| (I) kde skupina R je
a) vodík,
b) -O(CH2)kR3 nebo
c) -NR4aR4b, skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný Cu alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cyklický uhlovodíkový zbytek, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, index k je 0 až 5, všechny skupiny R4a a R4b jsou nezávisle
a) vodík nebo
b) • · · · • » všechny skupiny R5a a R5b jsou nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, Cm přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi, skupina R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, substituovaný nebo nesubstituovaný Cm alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, skupina R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, Cm alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, index x je 0 až 5, skupina R1 je
a) substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo
b) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, všechny skupiny R2a a R2b se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající ze
a) vodíku,
b) -O(CH,J,RS,
c) -O(CH2)JNR9,R’b>
d) -íCIl^CCbR',
e) -íCřMjOCOjR',
ť) -(CH2)jCON(Rl0)2,
g) dvou skupin R2 nebo dvou skupin R2b na stejném uhlíkovém atomu, jež mohou být navzájem spojeny za vzniku karbonylové skupiny,
h) jedné skupiny R2a a jedné skupiny R2b navzájem spojených za vzniku dvojné vazby,
i) jedné skupiny R2a a jedné skupiny R2b navzájem spojených za vzniku substituovaného nebo nesubstituovaného kruhu obsahujícího 4 až 8 atomů, přičemž uvedený kruh se vybere ze skupiny sestávající z kruhu
i) karbocyklického, ii) heterocyklického, iii) arylu, iv) heteroarylu, • · • · · · • ·
v) bicyklického systému a vi) heterobicyklického systému
j) a jejich směsi, skupiny R8, R9a, R9b a R10 jsou všechny nezávisle vodík, CM alkyl a jejich směsi, skupiny R9a a R9b se mohou navzájem spojit za vzniku karbocyklického nebo heterocyklického kruhu obsahujícího 3 až 7 atomů, dvě skupiny R10 se mohou navzájem spojit za vzniku karbocyklického nebo heterocyklického kruhu obsahujícího 3 až 7 atomů, index j je 0 až 5, index m je 1 až 5, index n je 1 až 5, součet m + n je 2 až 6, v to zahrnujíc všechny jejich enantiomemí a diastereoizomemí formy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další předmět předloženého vynálezu se týká farmaceutických prostředků, pomocí nichž se mohou sloučeniny předloženého vynálezu vpravit do člověka či vyššího savce, přičemž uvedené prostředky obsahují
a) účinné množství jedné nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu a
b) jeden nebo více přijatelných nosičů.
Další předmět předloženého vynálezu se týká způsobů kontroly jednoho nebo více savčích onemocnění nebo stavů, které jsou spojeny nebo modulovány prozánětlivými cytokiny, přičemž tento způsob obsahuje krok podání účinného množství prostředku obsahujícího jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu člověku nebo vyššímu savci.
Tyto a další předměty, rysy a výhody se odborníkům v oboru stanou zřejmými z následujícího podrobného popisu a připojených nároků. Pokud není uvedeno jinak, tak jsou všechna procenta, podíly a poměry váhové. Všechny teploty jsou ve stupních Celsia (°C), pokud není uvedeno jinak. Všechny citované dokumenty a jejich relevantní části jsou zde uvedeny v odkazech, přičemž citace kteréhokoliv e · dokumentu není chápána jako přiznání, že ve vztahu k předloženého vynálezu jde o předchozí dílo v oboru.
Předložený vynález se týká sloučenin, které jsou schopné mediovat, kontrolovat nebo jinak inhibovat extracelulámí uvolňování určitých cytokinů, zvláště prozánětlivých cytokinů, přičemž uvedené cytokiny hrají roli při stimulaci, příčinách nebo manifestaci široké palety onemocnění, stavů nemoci nebo syndromů.
Pro účely předloženého vynálezu je zde definován termín uhlovodíkový zbytek, a to jako jakákoliv organická jednotka nebo skupina, která se skládá z uhlíkových atomů a vodíkových atomů. V termínu uhlovodíkový zbytek jsou zahrnuty i heterocykly, které jsou popsány níže. Příklady různých nesubstituováných neheterocyklických uhlovodíkových skupin zahrnují pentyl,
3-ethyloktyl, 1,3-dimethylfenyl, cyklohexyl, cw-3-hexyl, 7,7-dimethylbicyklo[2.2.1 ]hept-1 -yl a 2-naftyl.
V definici uhlovodíkového zbytku jsou zahrnuty aromatické (aryly) a nearomatické karbocyklické kruhy, jejichž nelimitujícící příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl, bicyklo[0.1.1]butyl, bicyklo[0.1.2]pentyl, bicyklo[0.1.3]hexyl (thujanyl), bicyklo[0.2.2]hexyl, bicyklo[0.1.4]heptyl (karanyl), bicyklo[2.2.1]heptyl (norboranyl), bicyklo[0.2.4]oktyl (karyoíýlenyl), spiropentyl, dicyklopentanspiranyl, dekalinyl, fenyl, benzyl, naftyl, indenyl, 277-indenyl, azulenyl, fenanthryl, anthryl, fluorenyl, acenaftylenyl,
1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl a podobně.
Termín heterocyklus zahrnuje jak aromatické (heteroaryl), tak nearomatické heterocyklické kruhy, jejichž nelimitující příklady zahrnují pyrrolyl, 277-pyrrolyl, 377-pyrrolyl, pyrazolyl, 277-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 2/7-pyranyl, 477-pyranyl, 277-pyran-2-on-yl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, .s-triazinyl, 477-1,2• >
• · · ·
-oxazinyl, 2//-l,3-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, morfolinyl, azepinyl, oxepinyl, 4//-l,2-diazepinyl, indenyl-2//-indenyl, benzofuranyl, isobenzoíuranyl, indolyl, 3//indolyl, 1//-indolyl, benzoxazolyl, 2//-l-benzopyranyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, 2//-l,4-benzoxazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, chinoxalinyl, íuranyl, thiofenyl, benzimidazolyl a podobně, přičemž každý může být substituovaný nebo nesubstituovaný.
Příkladem skupiny definované termínem alkylenaryl je benzylová skupina vzorce
zatímco příkladem skupiny definované termínem alkylenheteroaryl je
2-pikolylová skupina vzorce ch2
Termín substituovaný se používá v celé přihlášce. Termín substituovaný je definován tak, že zahrnuje skupiny nebo jednotky, které mohou nahradit vodíkový atom, dva vodíkové atomy nebo tří vodíkové atomy uhlovodíkové skupiny. Termín substituovaný může také zahrnovat nahrazení vodíkových atomů na dvou sousedních uhlících za vzniku nové skupiny nebo jednotky. Například substituční skupina, která vyžaduje nahrazení jediného vodíkového atomu, zahrnuje halogen, hydroxyl a podobně. Nahrazení dvou vodíkových atomů zahrnuje karbonyl, oximinoskupinu a podobně. Nahrazení dvou vodíkových atomů ze sousedních uhlíkových atomů zahrnuje epoxyskupinu a podobně. Nahrazení tří vodíků zahrnuje kyanoskupinu a podobně. Epoxidová skupina je příkladem substituční skupiny, která vyžaduje nahrazení vodíkového atomu na sousedních uhlících. Termín substituovaný se používá v celé předložené přihlášce pro označení uhlovodíkové • * • · · · • · · ···· · • · · · · ······· •« « · * · · skupiny, mezi jiným aromatického kruhu, alkylového řetězce, jež může mít jeden nebo více vodíkových atomů nahrazených substituentem. Když je skupina popsána jako substituovaná skupina, může být nahrazen jakýkoliv počet vodíkových atomů. Například 4-hydroxyfenyl je substituovaný aromatický karbocyklický kruh, (/V,A-dimethyl-5-amino)oktyl je substituovaná C8 alkylová skupina,
3-guanidinopropyl je substituovaná C3 alkylová skupina a 2-karboxypyridinyl je substituovaná heteroarylová skupina. Následují nelimitující příklady skupin, které mohou sloužit k nahrazení vodíkových atomů, když je uhlovodíková skupina popsána jako substituovaná.
i) -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12, kde index p je 0 až 12, index q je 0 až 12, ii) -C(Z)R12,
111) -C(Z)2R12, iv) -C(Z)CI I-CH2,
v) -C(Z)N(R12)2, vi) -C(Z)NR12N(R12)2, vii) -CN, viii) -CNO, ix) -CF3, -CCI3, -CBr3,
X) -N(RI2)2, xi) -NR12CN, xii) -NR12C(Z)R12, xiii) -NR12C(Z)N(R12)2, xiv) -NHN(R12)2, xv) -NHOR12, xvi) -NCS, xvii) -NO2, xviii) -OR12, xix) -OCN, xx) -OCF3, -OCCI3, -OCBr3, xxi) -F,-Cl,-Br,-I a jejich směsi, xxii) -SCN, xxiii) -SO3M, xxiv) -OSO3M, xxv) -SO2N(R12)2, xxvi) -SO2R12, xxvii) -P(O)H2, xxviii) -PO2, xxix) -P(O)(OH)2, xxx) a jejich směsi, kde skupina R12 je vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný Ci.2O přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, C6.2o aryl, C7_20 alkylenaryl a jejich směsi, M je vodík nebo solitvomý kation, Z je =0, =S, =NR12 a jejich směsi. Vhodné solitvomé kationty zahrnují ionty sodné, lithné, draselné, vápenaté, hořečnaté, amonné a podobně.
Prvý předmět předloženého vynálezu se jako celek týká nových sloučenin, vhodných k inhibici uvolňování prozánětlivých cytokinů obecného vzorce I [C(R2a)2]ra
IC(R2b)2ln (I) kde skupina R je substituent v poloze 2 pyrimidin-4-ylové části obecné struktury, kde uvedenou skupinou R je • · • · · · • · • · • · · · · · · · · · ♦ » · · · « ·····«-· · · · · • · · ··· · · * ··« ·· * ·· ·
a) ether vzorce -O(CH2)kR3 nebo
b) primární nebo sekundární aminoskupina vzorce -NR4aR4b, kde skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný Cy alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cyklický uhlovodíkový zbytek, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, index kje 0 až 5.
Dále jsou uvedeny různé možnosti skupin R podle předloženého vynálezu, kde skupina R je ether vzorce -O(CH2)kR3. Sestavovatel však není omezen na zde uvedené iterace a příklady.
A) Skupiny R zahrnující ethery vzorce -OR3 (index kje rovný 0) a skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
i) Jednou možností je, že skupinu R tvoří ethery vzorce -OR a skupina R je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady skupiny R, jako je fenoxyskupina, 2-fluorfenoxyskupina,
3- fluorfenoxyskupina, 4-fluorfenoxyskupina, 2,4-difluorfenoxyskupina,
-trifluormethylfenoxyskupina, 4-trifluormethylfenoxyskupina,
2,4-trifluormethylfenoxyskupina a podobně.
ii) Jinou možností je, že skupinu R tvoří ethery vzorce -OR3 a skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady, jako je 2-methylfenoxyskupina, 3-methylfenoxyskupina,
4- methylfenoxyskupina, 2,4-dimethylfenoxyskupina, 2-kyanfenoxyskupina, 3-kyanfenoxyskupina, 4-kyanfenoxyskupina, 4-ethylfenoxyskupina a podobně.
iii) Další možností je, že skupinu R tvoří etheiy vzorce -OR3 a skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady, jako je (2-methoxy)fenoxyskupina, (3-methoxy)fenoxyskupina, (4-methoxy)fenoxyskupina, 3-[(A-acetyl)aniino]fenoxyskiipina,
3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl a podobně.
• · ·· * · · · · ···· • · · · · »····Γ·» ···· • · A ··· · · φ • · « ·· · ·» *
B) Skupiny R zahrnující ethery vzorce -OR3 (index k je roven 0) a skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl.
□ □
i) Prvou možností je, že skupinu R tvoří ethery vzorce -OR a skupina R je nesubstituovaný heteroaryl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady, jako je pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl a podobně.
ii) Druhou možností je, že skupinu R tvoří ethery vzorce -OR3 a skupina R3 je substituovaný heteroaryl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady, jako je 2-aminopyrimidin-4-yl a podobně.
C) Skupiny R zahrnující ethery vzorce -OCH2R3 (index k je roven 1) a skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
i) Prvou možností je, že skupinu R tvoří ethery vzorce -OCH2R a skupina R je substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady, jako je pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl,
2-aminopyrimidin-4-yl, 4-aminopyrimidin-6-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl a podobně.
ii) Druhou možností je, že skupina R je ether vzorce -OCH2R3 a skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkylenheteroaryl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady, jako je pyridin-3-ylethyl, (2-methyl-2-pyridin-3-yl)ethyl a podobně.
D) Skupiny R zahrnující ethery vzorce -OR3 (index k je roven 1) a skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný Cy alkyl.
i) Prvou možností je, že skupinu R tvoří ether vzorce -OR3 a skupina R3 je nesubstituovaný Cy přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady, jako je methyl, ethyl, isopropyl, (S)-l-methypropyl a podobně.
ii) Druhou možností je, že skupinu R tvoří ether vzorce -OR3 a skupina R3 je • · · · • · ti · · · · · t * • · · · · * ♦ ·>··· • · · ·· ·····->· ···· ··· · · · o · · substituovaný Cm přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady, jako je 2-methoxyethyl, (<S)-l-methyl-3-methoxypropyl a podobně.
Dále jsou uvedeny různé možnosti skupin R podle předloženého vynálezu, kde skupinou R je amin vzorce -NR4aR4b, skupiny R4a a R4b jsou každá nezávisle
a) vodík nebo
b) -[C(R5aR5b)]xR6, všechny skupiny R5a a R5b jsou nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7,
-CON(R7)2, Cm přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi, skupina R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, substituovaný nebo nesubstituovaný Cm alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, skupina R je vodík, ve vodě rozpustný kation, Cm alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, index x je 0 až 5. Sestavovatel však není omezen na zde uvedené iterace a příklady.
A) Skupiny R zahrnující chirální aminoskupiny, kde skupina R4a je vodík, skupina
R5a je vodík a skupina R5b je methyl, přičemž uvedené skupiny mají obecný vzorec
H z
—N
V-r6
H3CH a vyznačené stereochemické uspořádání.
i) Prvou možností je, že skupinou R je amin obsahující skupinu R6, jíž je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady, jako je (5)-1 -methyl-1-fenylmethylaminoskupina, (S)-1 -methyl-1 -(4-fluorfenyl)methylaminoskupina, (S)-1 -methyl-1 -(4-methylfenyljmethylaminoskupina, (S)-1 -methyl-1 -(4-methoxyfenyl)methylaminoskupina, (£)-1 -methyl-1 -(2-aminofenyl)methylaminoskupina, (S)-1 -methyl-1 -(4-aminofenyljmethylaminoskupina a podobně.
• · · · • · • · ii) Druhou možností je, že skupinou R je amin obsahující skupinu R6, jíž je substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady, jako je (S)-l-methyl-l-(pyridin-2-yl)methylaminoskupina, (S)-1 -methyl-1 -(pyridin-3-yl)methylammoskupina, (£)-1 -methyl-1 -(pyridin-4-yljmethylaminoskupina, (S)-1 -methyl-1 -(furan-2-yl)methylaminoskupina, (<S)-l-methyl-l-(3-benzo[l,3]dioxol-5-yl)methylaminoskupina a podobně.
iii) Třetí možností je, že skupinou R je amin obsahující skupinu R6, jíž je CM substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady, jako je (iS)-l-methylpropylaminoskupina, (5)-l-methyl-2-(methoxyjethylaminoskupina.
B) Skupiny R zahrnující chirální aminoskupiny, kde skupinou R4a je vodík, skupiny R5a a R5b jsou každá Cm alkyl, přičemž uvedené skupiny mají obecný vzorec
H /
—N
V-R6
R5h \5a a vyznačené stereochemické uspořádání, kde skupiny R5a, R5b a R6 nejsou stejné.
i) Prvou možností je, že skupinou R je amin, který nemá chirální centrum, přičemž její nelimitující příklady zahrnují 1,1-dimethylethylamin, 1,1-dimethylbenzylamin a podobně.
ii) Druhou možností je, že skupinou R je amin obsahující skupinu R6, jíž je substituovaný nebo nesubstituovaný Cy alkyl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady, jako je (S)-l-methyl-2-hydroxy-2-methylpropylamin, (S)-l-methyl-2-hydroxy-2-methylbutylamin a podobně.
C) Skupiny R zahrnující alkylenarylaminy, kde skupinou R4a je vodík, obě skupiny R5a a R5b ze skupiny R4b jsou vodík, skupina R6 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, přičemž uvedená skupina má obecný vzorec • ·
kde skupinou R11 je vodík nebo substituovaná skupina definovaná výše.
i) Prvý případ zahrnuje následující nelimitující příklady skupin R, jako je benzylaminoskupina, (2-aminofenyl)methylaminoskupina, (4-fluorfenyl)methylaminoskupina, (4-methoxyfenyl)methylaminoskupina, (4-propansulfonylfenyljmethylaminoskupina a podobně.
ii) Druhý případ zahrnuje následující nelimitující příklady skupin R, jako je (2-methylfenyl)methylaminoskupina, (3 -methylfenyljmethylaminoskupina, (4-methylfenyl)methylaminoskupina a podobně.
D) Skupiny R zahrnující aminy, kde skupina R4a je vodík, skupina R4b obsahuje skupinu R5a, kterou je vodík a skupinu R5b, kterou je -CO2R7 nebo -CON(R7)2, přičemž uvedená skupina má obecný vzorec
H /
—N
V- R6
R5b'
i) Prvou možností je, že skupinou R je amin obsahující skupinu R6, jíž je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady, jako je
kde skupinou R11 je vodík nebo substituent definovaný výše.
ii) Druhou možností je, že skupinou R je amin obsahující skupinu R6, jíž je • · • · · · substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl. Tento případ zahrnuje následující nelimitující příklady
H3
O \(CH3)2
Skupiny R1 se vyberou ze
a) substituovaného nebo nesubstituovaného arylu nebo
b) substituovaného nebo nesubstituovaného heteroarylu.
Prvý případ skupin R1 zahrnuje halogenem substituované fenylové skupiny, přičemž jejich nelimitující příklady zahrnují 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
4-chlorfenyl a podobně.
Skupiny R2a a R2b se každá nezávisle vyberou ze skupiny sestávající ze
a) vodíku,
b) -O(CH2)jR8,
c) -(CH2)jNR”R’b,
d) -(CH2)jCO2R10,
e) -(CH^OCOiR10,
f) -(CH2)jCON(R'°)2,
g) dvou skupin R2“ nebo dvou skupin R2i> na stejném uhlíkovém atomu, jež mohou být navzájem spojeny za vzniku karbonylové skupiny,
h) jedné skupiny R2a a jedné skupiny R2b navzájem spojených za vzniku dvojné vazby,
i) jedné skupiny R2a a jedné skupiny R2b navzájem spojených za vzniku substituovaného nebo nesubstituovaného kruhu obsahujícího 4 až 8 atomů, přičemž uvedený kruh se vybere ze skupiny sestávající z kruhu
i) karbocyklického, ii) heterocyklického, • · • · · · · · · ·· · · · · · · • · · ·· ·······
9 9 9 9 · 9
9 9 9 9 9 iii) arylu, iv) heteroarylu,
v) bicyklického systému a vi) heterobicyklického systému
j) a jejich směsí, skupiny R8, R9a, R9b a R10 jsou každá nezávisle vodík, Cy alkyl a jejich směsi, skupiny R9a a R9b se mohou navzájem spojit· za vzniku karbocyklického nebo heterocyklického kruhu obsahujícího 3 až 7 atomů, dvě skupiny R10 se mohou navzájem spojit za vzniku karbocyklického nebo heterocyklického kruhu obsahujícího 3 až 7 atomů, index j je 0 až 5.
[5,6]-kondenzované kruhové systémy
Prvý předmět předloženého vynálezu se týká kruhové struktury, kde indexy m a n jsou každý roven 2, a tak zahrnuje strukturu 2-(R1-substituovaného)-3-(2-R-substituovaného-pyrimidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l,2-<3]pyridazin-l-onu obecného vzorce II
kde skupiny R2a a R2b jsou každá nezávisle vodík, -(CH2)jCO2R10, -(CH2)jCON(R10)2 a jejich směsi.
Varianta této struktury zahrnuje základní strukturu obecného vzorce ·· · · • · • ·
O
R estery a amidy v poloze 8 od 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l,2-úr]pyridazin-l-onu obecného vzorce
R stejně jako estery a amidy v poloze 5 od 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l,2-čz]pyridazin-l-onu obecného vzorce
O
O
R
Druhý předmět předloženého vynálezu se týká skupin R2a a R2b, obsahujících strukturu 2-(R] -substituovaného)-3 -(2-R-substituovaného-pyrimidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l,2-a]pyridazin-l-omi obecného vzorce III
kde každá ze skupin R2a a R2b se nezávisle vybere ze skupiny sestávající ze
a) vodíku,
b) -O(CH2)jR8 a
c) -(CH2)jNR9aR9b.
Tyto případy zahrnují 6-hydroxy-2-(R1-substituované)-3-(2-R-substituované-pyrimidm-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l,2-í/)pyridazin-l-ony, 7-hydroxy-2-(R1-substituované)-3-(2-R-substituované-pyrimidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydropvrazolo[l,2-a]pyridazin-l-ony, 6-(dimethylamino)-2-(R1-substituované)-3-(2-R-substituované-pyrimidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l,2-/2]-pyridazin-l-ony, 6-morfolino-2-(R1-substituované)-3-(2-R-substituované-pyrimidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [ 1,2-a] -pyridazin-1 -ony.
Třetí předmět předloženého vynálezu se týká skupin R2a a R2b, které obsahují struktury, kde se dvě sousední skupiny R2a a R2b navzájem spojí za vzniku dvojné vazby, jako například u struktury 2-(R1-substituovaného)-3-(2-R-substituovaného-pyrimidin-4-yl)-5,8-dihydropyrazolo[l,2-áf]pyridazin-l-onu obecného vzorce ·· * · • · · · · · · » · • · · · · ♦ · «··· • · · · · ······· · · · ·
[5,6,X]-kondenzované kruhové systémy.
Předložený vynález se také týká [5,6,X]-kondenzovaných kruhových systémů, kde X je kruh vytvořený tak, že se jedna skupina R2a a jedna skupina R2b navzájem spojí za zisku substituovaného nebo nesubstituovaného kruhu obsahujícího 4 až 8 atomů. Vytvořené kruhy se vyberou ze skupiny sestávající z kruhu
i) karbocyklického, ii) heterocyklického iii) arylu, iv) heteroarylu,
v) bicyklického systému a vi) heterobicyklického systému.
Prvé provedení tohoto předmětu se týká kruhových systémů, kde jedna skupina R2a a jedna skupina R2b se navzájem spojí za vzniku 6-členného arylového kruhu, mezi jiným [5,6,6]-kondenzovaného kruhového systému,
2-(R1-substituovaného)-3-(2-R-substituovaného-pyrimidin-4-yl)-5,10-dihydropyrazolo[l,2-Z>]ftalazin-l-onu obecného vzorce • · • ttt • · ♦ · • · · · · · ···· · · ····
O
R
N
I
N
Případy tohoto předmětu zahrnují analogy, které jsou substituované na uhlíkatém kruhu, například sloučeniny obecného vzorce IV
kde skupinou R12 je substituent popsaný výše. Nelimitující příklady [5,6,6]-kruhové struktury předloženého vynálezu jsou kruhové struktury 2-(R1-substituovaného)-3-(2-R-substituovaného-pyrimidin-4-yl)-5,10-dihydropyrazolo[l,2-ů]ftalazin-l-onu, například sloučenina obecného vzorce
Prvá skupina analogů kategorie I, které jsou schopné inhibovat uvolňování • · * ·
prozánětlivých cytokinů podle předloženého vynálezu, se týká sloučenin obsahujících strukturu 5,10-dihydropyrazolo[l,2-ů]ftalazin-l-onu obecného vzorce
kde skupiny R jsou aminy obecného vzorce -NH(CHR5) R6 a skupiny R1, R4a, R5 a R6 jsou popsány níže v tabulce I. Stereochemické uspořádání R5b je konfigurace znázorněná pro případ, kdy skupinou R5b není vodík.
Tabulka I
Číslo R1 R4a R5b R6
1 4-fluorfenyl H H fenyl
2 4-fluorfenyl H H 4-fluorfenyl
3 4-fluorfenyl H H 2-aminofenyl
4 4-fluorfenyl H H 2-methylfenyl
5 4-fluorfenyl H H 4-methylfenyl
6 4-fluorfenyl H H 4-methoxyfenyl
7 4-fluorfenyl H H 4-(propansulfonyl)fenyl
8 4-fluorfenyl H H 3-benzo[l,3]dioxol-5-yl
9 4-fluorfenyl H H pyridin-2-yl
10 4-fluorfenyl H H pyridin-3-yl
11 4-fluorfenyl H H H
• · * · • ·
12 4-fluorfenyl H H methyl
13 4-fluorfenyl H H ethyl
14 4-fluorfenyl H H vinyl
15 4-fluorfenyl H H cyklopropyl
16 4-fluorfenyl H H cyklohexyl
17 4-fluorfenyl H H methoxymethyl
18 4-fluorfenyl H H methoxyethyl
19 4-fluorfenyl H H 1 -hydroxy-1 -methylethyl
20 4-fluorfenyl H H -CO2H
21 4-fluorfenyl H methyl fenyl
22 4-fluorfenyl H methyl 4-fluorfenyl
23 4-fluorfenyl H methyl 2-aminofenyl
24 4-fluorfenyl H methyl 2-methylfenyl
25 4-fluorfenyl H methyl 4-methylfenyl
26 4-fluorfenyl H methyl 4-methoxyfenyl
27 4-fluorfenyl H methyl 4-(propansulfonyl)fenyl
28 4-fluorfenyl H methyl 3-benzo[l,3]dioxol-5-yl
29 4-fluorfenyl H methyl pyridin-2-yl
30 4-fluorfenyl H methyl pyridin-3-yl
31 4-fluorfenyl H methyl H
32 4-fluorfenyl H methyl methyl
33 4-fluorfenyl H methyl ethyl
34 4-fluorfenyl H methyl vinyl
35 4-fluorfenyl H methyl cyklopropyl
36 4-fluorfenyl H methyl cyklohexyl
37 4-fluorfenyl H methyl methoxymethyl
• · · · * · • · ♦ 9 • · ··· · · · • · · · ί · · ♦ · · • · · · ······* · · · ·
38 4-fluorfenyl H methyl methoxyethyl
39 4-fluorfenyl H methyl 1 -hydroxy-1 -methylethyl
40 4-fluorfenyl H methyl -CO2H
41 3 -trifluormethylfenyl H methyl fenyl
42 3 -trifluormethylfenyl H methyl 4-fluorfenyl
43 3 -trifluormethylfenyl H methyl 2-aminofenyl
44 3 -trifluormethylfenyl H methyl 2-methylfenyl
45 3 -trifluormethylfenyl H methyl 4-methylfenyl
46 3 -trifluormethylfenyl H methyl 4-methoxyfenyl
47 3 -trifluormethylfenyl H methyl 4-(propansulfonyl)fenyl
48 3 -trifluormethylfenyl H methyl 3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl
49 3 -trifluormethylfenyl H methyl pyridin-2-yl
50 3 -trifluormethylfenyl H methyl pyridin-3-yl
51 3 -trifluormethylfenyl H methyl H
52 3 -trifluormethylfenyl H methyl methyl
53 3 -trifluormethylfenyl H methyl ethyl
54 3 -trifluormethylfenyl H methyl vinyl
55 3 -trifluormethylfenyl H methyl cyklopropyl
56 3 -trifluormethylfenyl H methyl cyklohexyl
57 3 -trifluormethylfenyl H methyl methoxymethyl
58 3 -trifluormethylfenyl H methyl methoxyethyl
59 3 -trifluormethylfenyl H methyl 1 -hydroxy-1 -methylethyl
60 3 -trifluormethylfenyl H methyl -co2h
Dále následuje schéma přípravy sloučenin patřících do kategorie I podle prvého předmětu předloženého vynálezu. Prvá fáze zahrnuje využití meziproduktů typu I, například meziproduktu 3, a to k zavedení vybrané skupiny R1 do základní • « ·· ·· • 9 • ·
0 9
0 9
9 09 » ·· · · · · · · « • 99 9 0 9
099 09 9 struktury.
Obecné schéma pro meziprodukty typu I
Reagencie a podmínky: a) LDA, THF, -78 °C, 45 min.
Reagencie a podmínky: b) CrO3, CH2C12,16 hodin při laboratorní teplotě.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylester 2-(4-fluorfenyl)-3 -(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3 -oxopropionové kyseliny, 3
Dále je uveden postup přípravy 2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbaldehydu, 1, jež je upravený podle postupu z práce H. Bredereck et al., Chem. Ber. 97, str. 3407 až 3417 (1964), která je uvedena v odkazech.
to « to to « · *· « • to to · · to · to * · · to to to to to to ··«· · · · ·«· toto· toto » ·* ·
Do dvanáctilitrové trojhrdlé baňky se v inertní atmosféře odměří dimethylacetyl-TV,//-dimethylformamid (801 g) a dimethylacetal 2-oxopropanoátaldehydu (779 g). Směs se 18 hodin zahřívá pod zpětným tokem, během kteréžto doby se teplota ponechá klesnout ze 109 na 80 °C. Poté se roztok ochladí a přidá se methanol (4 1), aby se surový produkt rozpustil. Roztok se poté ochladí na 20 °C a přidá se thiomočovina (892 g, 11,7 mol). Po ponechání směsi se 15 minut míchat se během jedné hodiny ve čtyřech stejných dávkách přidá methanolát sodný (741 g, 13,7 mol), přičemž teplota roztoku se udržuje v rozmezí 18 až 28 °C. Směs se 5 hodin míchá při laboratorní teplotě, ochladí na 20 0 a poté se během 1,25 hodiny přidá methyljodid (2 kg), přičemž teplota roztoku se udržuje v rozmezí 17 až 29 °C. V míchání při laboratorní teplotě se pokračuje 18 hodin. Poté se methanol a nezreagovaný methyljodid odstraní zahřátím roztoku na 35 °C při tlaku 53,3 hPa (40 torr) za zisku 4,46 kg tmavého produktu, který se rozdělí mezi 14 1 vody a 5 1 ethylacetátu. Vodná frakce se podruhé extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se spojí a za sníženého tlaku zakoncentrují za zisku 685 g oleje, který se přečistí na silikagelu za zisku 522 g 4-dimethoxymethyl-2-methylsulfanylpyrimidinu.
Dimethylacetal získaný výše popsaným postupem se poté zahříváním při 60 °C po 3 hodiny v 1M HC1 zhydrolyzuje na volný aldehyd. Po neutralizaci se pomocí ethylacetátu vyextrahuje 347 g surového produktu, který se přečistí na silikagelu za zisku 401 g 2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbaldehydu, 1.
Příprava methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-3 -(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-hydroxypropionové kyseliny, 2
K ochlazenému (-78 °C) roztoku diisopropylamidu lithného (21,4 ml 2M roztoku v THF, 42,8 mmol) v THF (70 ml) se po kapkách přidá roztok methyl-4-fluorfenylacetátu (6,0 g, 35,7 mmol) v THF (30 ml). Roztok se 1 hodinu míchá při -78 °C, poté se k reakční směsi po kapkách přidá roztok 2-methylsulfanyl·* w··· «· · • · « · · · ···· · · * »·· ··· ·» · * · · « ·· ·» ·· · ·· · pyrimidin-4-karbaldehydu, 1, (6,0 g, 39,3 mmol) v THF (30 ml). V míchám při -78 °C se pokračuje 45 minut a poté se reakce zastaví vlitím reakčního roztoku do vodného nasyceného roztoku NH4CI. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší (MgSO4), zfíltrují a za sníženého tlaku zakoncentrují. Surový odparek se přečistí na silikagelu (33% EtOAc/hexany) za zisku 8,7 g (76%) požadovaného produktu jako směsi diastereoizomerů (1:1).
Příprava methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-3 -(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3 -oxopropionové kyseliny, 3
K suspenzi CrO3 v CH2CI2 (300 ml) se přidá pyridin. Směs se intenzivně míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. K suspenzi oxidu chromového se po kapkách přidá 50 ml roztoku surového methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-hydroxypropionové kyseliny, 2, v CH2C12, připraveného výše popsaným postupem. Reakční směs se 16 hodin míchá při laboratorní teplotě, zředí etherem (1 1) a zfiltruje přes Celíte. Filtrát se za sníženého tlaku zakoncentruje a výsledný odparek se přečistí na silikagelu (25%
EtOAc/hexany) za zisku 3,7 g (43% výtěžek) požadovaného produktu jako žluté pevné látky.
Následující příklad se týká tvorby kruhových systémů 6,7-dihydro-577-pyrazolo[l,2-tf]pyrazol-l-onu, které využívají pyrazolidinu, avšak použité činidlo lze nahradit jinými cyklickými hydrazinovými činidly, aby se získaly jiné struktury podle předloženého vynálezu, kromě jiného lze k přípravě 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l,2-<7]pyridazin-l-onů použít hexahydropyridazin. V níže uvedeném příkladu se meziprodukt 3, připravený postupem popsaným výše, použije k vnesení 4-fluorfenylové skupiny jako substituentu R1, avšak substituci na tuto skupinu lze provést i během přípravy β-ketoesterového meziproduktu.
Následující schéma popisuje přípravu meziproduktu typu II, například ·· · · · · · · * ·· · · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · ···
9 ·· 9 9· * meziproduktu 5, který obsahuje strukturu kruhů B a C.
Obecné schéma pro meziprodukty typu II
Reagencie a podmínky: a) NaH, DMF, 90 °C, 3 hodiny.
Reagencie a podmínky: b) SOC12, MeOH, 72 hodin při laboratorní teplotě.
Příklad 2
1,2,3,4-Tetrahydroftalazin, 5
Příprava di-férc-butylesteru l,4-dihydroftalazin-2,3-dikarboxylové kyseliny, 4 K roztoku di-řerc-butylhydrazodiformiátu (3,0 g, 13,0 mmol) v DMF (20 ml) se při laboratorní teplotě přidá NaH (0,5 g, 13,0 mmol). Po jednohodinovém míchání při laboratorní teplotě se k reakční směsi přidá 1,2-bis(brommethyl)benzen (3,4 g, 13,0 mmol). Po jednohodinovém míchám při laboratorní teplotě se k reakční směsi přidá další část NaH (0,5 g, 13,0 mmol). Směs se poté 3 hodiny zahřívá při 90 °C, poté ochladí na laboratorní teplotu a 15 hodin se pokračuje v míchání při laboratorní teplotě. Reakce se poté zastaví vlitím reakčního roztoku do vodného nasyceného roztoku NH4CI. Vodná fáze se extrahuje etherem, organická fáze se vysuší (MgSO4), zfiltruje a za sníženého tlaku zakoncentruje. Surový produkt se přečistí na silikagelu (5% EtOAc/hexany) za zisku 1,0 g (23% výtěžek) požadovaného produktu jako čirého oleje.
• · • · · ♦ • ·
Příprava 1,2,3,4-tetrahydroftalazinu, 5
Di-férobutylester l,4-dihydroftalazin-2,3-dikarboxylové kyseliny, 4, (1,0 g, 3 mmol) se rozpustí v MeOH (20 ml) a po kapkách se přidá SOC12 (0,5 mL). Po 72 hodinách míchání při laboratorní teplotě se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo za zisku 0,6 g požadovaného produktu jako bílé pevné látky.
Následující schéma popisuje vznik struktury 3-pyrimidin-4-yl-5,10-dihydropyrazolo[l,2-ó]ftalazin-l-onu, a to pomocí reakčního kroku, který kondenzuje meziprodukty 3 a 5. Výsledný meziprodukt se poté převede na konečnou sloučeninu, která má vybranou skupinu R.
Reagencie a podmínky: c) pyridin, 16 hodin pod zpětným tokem.
Reagencie a podmínky: d) OXONE®, THF/MeOH, 2 hodiny při laboratorní teplotě.
• · · · • · • · • · · · · · «· · 4 · · ···· · · · · t · · · · ······· · · · ·
Reagencie a podmínky: e) toluen, 12 hodin při 140 °C.
Příklad 3
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(ó)-( 1 -fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-5,10-dihydropyrazolo[l ,2-ó)ftalazin-1 -on, 8
Příprava 1 -(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-5,10-dihydropyrazolo[l ,2-ó]ftalazin- l -onu, 6
K roztoku 1,2,3,4-tetrahydroftalazinu, 5, (0,3 g, 1,4 mmol) v pyridinu (5 ml) se přidá methylester 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny, 3, (0,4 g, 1,4 mmol). Poté se reakční směs zahřívá 16 hodin pod zpětným tokem. Za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo a výsledný odparek se přečistí preparativní HPLC za zisku 0,2 g (45% výtěžek) požadovaného produktu jako tmavé pevné látky.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-5,10-dihydropyrazolo[ 1,2-á]ftalazin-1 -onu, 7
K roztoku l-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-5,10-dihydropyrazolo[l,2-Z?]ftalazin-l-onu, 6, (2,4 g, 6,8 mmol) ve směsi THF:MeOH • · · · • · (1:1, 80 ml) se po kapkách přidá roztok OXON^u (16,8 g, 27,2 mmol) ve vodě (80 ml). Po 2 hodinách míchání při laboratorní teplotě se reakční směs zředí vodným nasyceným roztokem NaHCO3 a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší (Na2S04), zfiltrují a zakoncentrují za sníženého tlaku za zisku 1,5 g (58% výtěžek) požadovaného produktu jako žluté pevné látky.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-(5)-(1 -fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-5,10-dihydropyrazolofl ,2-/;]ftalazin-1 -onu, 8
2-(4-Fluorfenyl)-3 -(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-5,10-dihydropyrazolo[l,2-ó]ftalazin-l-on, 7, (0,9 g, 2,3 mmol) se rozpustí v toluenu (18 ml) společně s (5)-(-)-a-methylbenzylaminem (10,5 ml, 81,6 mmol). Výsledná směs se 12 hodin zahřívá při 140 °C, ochladí na laboratorní teplotu a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Výsledný odparek se přečistí na silikagelu (EtOAc/hexany = 1:1) za zisku 0,8 g (80% výtěžek) žádaného produktu jako červené lepkavé pevné látky.
Analogy sloučenin kategorie II podle předloženého vynálezu, které jsou schopné inhibovat uvolňování prozánětlivých cytokinů, se týkají sloučenin obsahujících strukturu 5,8-dihydropyrazolo[l,2-čz]-pyridazin-l-onu, kde se skupiny R2a a R2b spojí navzájem za vzniku dvojné vazby, přičemž uvedená struktura má následující obecný vzorec
kde skupiny R1, R5b a R6 jsou popsány v tabulce II. Stereochemické uspořádání • · • · · · • · • · · * · · · • · · • · · · • · skupiny R5b je konfigurací znázorněnou pro případ, kdy skupiny R5b nebo R6 nejsou vodík.
Tabulka II
Číslo R1 . R5b R6
61 4-fluorfenyl H fenyl
62 4-fluorfenyl H 4-fluorfenyl
63 4-fluorfenyl H 2-aminofenyl
64 4-fluorfenyl H 2-methylfenyl
65 4-fluorfenyl H 4-methylfenyl
66 4-fluorfenyl H 4-methoxyfenyl
67 4-fluorfenyl H 4-(propansulfonyl)fenyl
68 4-fluorfenyl H 3 -benzo [1,3] dioxol-5 -yl
69 4-fluorfenyl H pyridin-2-yl
70 4-fluorfenyl H pyridin-3-yl
71 4-fluorfenyl H H
72 4-fluorfenyl H methyl
73 4-ťluorfenyl H ethyl
74 4-fluorfenyl H vinyl
75 4-fluorfenyl H cyklopropyl
76 4-fluorfenyl H cyklohexyl
77 4-fluorfenyl • H methoxymethyl
78 4-fluorfenyl H methoxyethyl
79 4-fluorfenyl H 1 -hydroxy-1 -methylethyl
80 4-fluorfenyl H -CO2H
81 4-fluorfenyl methyl fenyl
82 4-fluorfenyl methyl 4-fluorfenyl
83 4-fluorfenyl methyl 2-aminofenyl
84 4-fluorfenyl methyl 2-methylfenyl
85 4-fluorfenyl methyl 4-methylfenyl
86 4-fluorfenyl methyl 4-methoxyfenyl
87 4-fluorfenyl methyl 4-(propansulfonyl)fenyl
88 4-fluorfenyl methyl 3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl
89 4-fluorfenyl methyl pyridin-2-yl
90 4-fluorfenyl methyl pyridin-3-yl
91 4-fluorfenyl methyl H
92 4-fluorfenyl methyl methyl
93 4-fluorfenyl methyl ethyl
94 4-fluorfenyl methyl vinyl
95 4-fluorfenyl methyl cyklopropyl
96 4-fluorfenyl methyl cyklohexyl
97 4-fluorfenyl methyl methoxymethyl
98 4-fluorfenyl methyl methoxyethyl
99 4-fluorfenyl methyl 1 -hydroxy-1 -methylethyl
100 4-fluorfenyl methyl -CO2H
Sloučeniny, které obsahují analogy sloučenin kategorie II, lze připravit níže popsanou syntézou znázorněnou následujícícm schématem.
Boc>
Boc^ .H N I
Bocx H 'Cl
XI
Boc
N
I
N.
Reagencie a podmínky: a) NaH, DMF, 0 až 90 °C, 4 hodiny:
(9) • · · ·
(9) (ίο)
Reagencie a podmínky; b) SOCb, MeOH, 0 °C, 17 hodin.
Reagencie a podmínky: c) pyridin, 90 °C, 16 hodin.
Reagencie a podmínky: d) OXONE®, THF/MeOH/voda, 2 hodiny při laboratorní teplotě.
• · · · • · · · · • · · · · · · ····· · · ·····
O
(12)
Reagencie a podmínky; e) (.S)-(-)-cz-methylbenzylamin, toluen, 12 hodin při 140 °C.
Příklad 4
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(l-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-5,8-dihydropyrazolo[l,2-čz]pyridazm-l-on, 13
Příprava di-řerc-butylesteru 3,6-dihydropyridazin-l,2-dikarboxylové kyseliny, 9 K roztoku di-terc-butylhydrazodiformiátu (18,6 g, 80,0 mmol) v DMF (220 ml) ochlazenému na 0 °C se po částech přidá NaH (8,0 g 60% suspenze v minerálním oleji, 200,0 mmol). Roztok se 45 minut ponechá za míchání ohřát na laboratorní teplotu a k reakční směsi se po kapkách přidá cis-l,4-dichlor-2-buten (8,4 ml, 80,0 mmol). Poté se směs zahřívá 4 hodiny při 90 °C, ochladí na laboratorní teplotu a míchá dalších 15 hodin. Reakce se ukončí vlitím obsahu reakční nádobky do ledové vody. Výsledná vodná fáze se extrahuje etherem, spojené organické fáze se promyjí vodným nasyceným roztokem NaHCO3, vysuší, zfiltrují a za sníženého tlaku zakoncentrují. Získaný surový produkt se vnese do hexanu a výsledná pevná látka se oddělí filtrací za zisku 24 g požadovaného produktu jako bílého prášku.
Příprava 1,2,3,4-tetrahydropyridazinu, 10
K roztoku di-fcrobutylesteru 3,6-dihydropyridazin-l,2-dikarboxylové kyseliny, 9, (10,0 g, 35,2 mmol) v MeOH (140 ml) se při 0 °C po kapkách přidá SOCI2 (22,0 ml). Po postupném ohřátí na laboratorní teplotu a 17 hodinách míchání se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a získá tmavá pevná látka. Vyizolovaná pevná látka se poté rozpustí v MeOH (10 ml) a zředí etherem (250 ml). Výsledná bílá pevná látka se oddělí filtrací za zisku 4,3 g (79% výtěžek) požadovaného produktu jako dihydrochloridové soli.
Příprava 2-( 4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-2,3,5,8-tetrahydropyrazolo[l,2-tf]pyridazin-l-onu, 11
K roztoku 1,2,3,4-tetrahydropyridazinu, 5, (5,4 g, 34,2 mmol) v pyridinu (100 ml) se přidá methylester 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny, 3, (7,3 g, 22,8 mmol). Reakční směs se 16 hodin zahřívá na 90 °C. Poté se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a výsledný odparek se přečistí na silikagelu (100% EtOAc) za zisku 3,5 g (43% výtěžek) požadovaného produktu jako žluté pevné látky.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-2,3,5,8-tetrahydropyrazolo[l,2-fl]pyridazin-l-onu, 12
K roztoku 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-2,3,5,8-tetrahydropyrazolofl ,2-«]pyridazin-l-onu, 11, (2,4 g, 6,8 mmol) ve směsi THF : MeOH (1:1, 80 ml) se po kapkách přidá roztok OXON®u (16,8 g, 27,2 mmol) ve vodě (80 ml). Po dvouhodinovém míchání při laboratorní teplotě se reakční směs zředí vodným nasyceným roztokem NaHCO3 a extrahuje EtOAc (třikrát). Spojené organické fáze se vysuší, zfiltrují a zakoncentrují za sníženého tlaku za zisku 1,5 g (58% výtěžek) požadovaného produktu jako žluté pevné látky.
• · · ·
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3 -[2-( 1 -(5j-ťenylethy lammo)pyninidm-4-yl] -5,8-dihydropyrazolo [ 1,2-a]pyridazm-1 -onu, 13
2-(4-Fluorfenyl)-3 -(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-2,3,5,8-tetrahydropyrazolo[l,2-tf]pyridazin-l-on, 12, (0,9 g, 2,3 mmol) se rozpustí v toluenu (18 ml) a přidá se (S)-(-)-a-methylbenzylamin (10,5 njl, 81,6 mmol). Výsledná směs se zahřívá 12 hodin při 140 °C, ochladí a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Výsledný surový produkt se přečistí na silikagelu (EtOAc/hexany = 1:1) za zisku 0,8 g (80% výtěžek) požadovaného produktu jako červené lepkavé pevné látky.
Analogy sloučenin kategorie II podle předloženého vynálezu, které jsou schopné inhibovat uvolňování prozánětlivých cytokinů, se týkají sloučenin obsahujících strukturu 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l ,2-a]-pyndazin-l-onu obecného vzorce III
O
R kde skupiny R, R1, R2a a R2b jsou popsány v tabulce III.
Tabulka III
Číslo R1 R2a R2b R
101 4-fluorfenyl H -OH 1 -(Sj-fenylethylamino
102 4-fluorfenyl H -OH 1 -(iS)-(4-fluorfenyl)ethylamino
103 4-fluorfenyl H -OH 1 -(S)-(2-aminofenyl)ethylamino
• · · · • ·
104 4-fluorfenyl H -OH 1 -(5)-(2 -methylfenyl)ethylamino
105 4-fluorfenyl H -OH 1 -(S)-(4-methylfenyl)ethylamino
106 4-fluorfenyl H -OH 1 -(5)-(4-methoxyfenyl)ethylamino
107 4-fluorfenyl H -OH l-(5)-(4-propansulfonylfenyl)ethylamino
108 4-fluorfenyl H -OH 1-(5)-(3 -benzo [1,3] dioxol-5 -yl)ethylamino
109 4-fluorfenyl H -OH 1 -(5)-(pyridm-2-yl)ethylamino
110 4-fluorfenyl H -OH 1 -(5)-(pyridin-3 -yl)ethylamino
111 4-fluorfenyl H -OH methylamino
112 4-fluorfenyl H -OH ethylamino
113 4-fluorfenyl H -OH propylamino
114 4-fluorfenyl H -OH cyklopropylamino
115 4-fluorfenyl H -OH cyklopropylmethylamino
116 4-fluorfenyl H -OH férc-butylamino
117 4-fluorfenyl H -OH 1 -(5)-(cyklopropyl)ethylamino
118 4-fluorfenyl H -OH 1 -(5)-(cyklopropylmethyl)ethylamino
119 4-fluorfenyl H -OH 1 -(7?)-(a)-(karboxy)benzylamino
120 4-fluorfenyl H -OH 1 -(5)-(a)-(methyl)benzylamino
121 4-fluorfenyl -OH -OH 1 -(5)-fenylethylamino
122 4-fluorfenyl -OH -OH 1 -(5)-(4-fluorfenyl)ethylamino
123 4-fluorfenyl -OH -OH 1 -(5)-(2-aminofenyl)ethylamino
124 4-fluorfenyl -OH -OH 1 -(5)-(2-methylfenyl)ethylamino
125 4-fluorfenyl -OH -OH 1 -(5)-(4-methylfenyl)ethylamino
126 4-fluorfenyl -OH -OH 1 -(5)-(4-methoxyfenyl)ethylamino
127 4-fluorfenyl -OH -OH l-(5)-(4-propansulfonylfenyl)ethylamino
128 4-fluorfenyl -OH -OH l-(5)-(3-benzo[l,3]dioxol-5-yl)ethylamino
129 4-fluorfenyl -OH -OH 1 -(5)-(pyridin-2-yl)ethylamino
« · • ·
130 4-fluorfenyl -OH -OH 1 -(J.SY)-(pyndin-3-y])ethy lamino
131 4-fluorfenyl -OH -OH methylamino
132 4-fluorfenyl -OH -OH ethylamino
133 4-fluorfenyl -OH -OH propylamino
134 4-fluorfenyl -OH -OH cyklopropylamino
135 4-fluorfenyl -OH -OH cyklopropylmethylamino
136 4-fluorfenyl -OH -OH /mr-buty lamino
137 4-fluorfenyl -OH -OH 1 -(5)-(cyklopropyl)ethylamino
138 4-fluorfenyl -OH -OH 1 -(S)-(cyklopropylmethyl)ethylamino
139 4-fluorfenyl -OH -OH 1 -(R)-(a)-(karboxy)benzylamino
140 4-fluorfenyl -OH -OH 1 -(Á)-(a)-(methyl)benzylammo
141 4-fluorfenyl -och3 -och3 1 -(iS)-fenylethylamino
142 4-fluorfenyl -och3 -och3 1 -(S)-(4-fluorfenyl)ethylamino
143 4-fluorfenyl -och3 -och3 1 -(.S)-(2-aminofenyl)ethylamino
144 4-fluorfenyl -och3 -och3 1 -(*S)-(2-methylfenyl)ethylamino
145 4-fluorfenyl -och3 -och3 1 -(S)-(4-methylfenyl)ethylamino
146 4-fluorfenyl -och3 -och3 1 -(S)-(4-methoxyfenyl)ethylamino
147 4-fluorfenyl -och3 -och3 l-(5)-(4-propansulfonylfenyl)ethylamino
148 4-fluorfenyl -och3 -och3 1 -(3)-(3-benzo[ 1,3]díoxol-5-yl)ethylamino
149 4-fluorfenyl -och3 -och3 1 -(1S)-(pyridin-2-yl)ethylamino
150 4-fluorfenyl -och3 -och3 1 -(50-(py π din-3-yl)ethy lamino
151 4-fluorfenyl -och3 -och3 methylamino
152 4-fluorfenyl -och3 -och3 ethylamino
153 4-fluorfenyl -och3 -och3 propylamino
154 4-fluorfenyl -och3 -och3 cyklopropylamino
155 4-fluorfenyl -och3 -och3 cyklopropylmethylamino
• · · ·
156 4-fluorfenyl -och3 -och3 Zerc-butylamino
157 4-fluorfenyl -och3 -och3 1 -(^-(cyklopropyljethylamino
158 4-fluorfenyl -och3 -och3 1 -(S)-(cyklopropylmethyljethylamino
159 4-fluorfenyl -och3 -och3 1 -(R)-(a)-(karboxy)benzylamino
160 4-fluorfenyl -och3 -och3 1 -(S)-(a)-(methyl)benzylamino
Ve druhém případě sloučenin kategorie II lze tyto meziprodukty, jako je sloučenina 13, využít k přípravě analogů uvedených v tabulce IV, například sloučeniny 14.
Reagencie a podmínky: a) OsO4, K3Fe(CN)6, fórc-BuOH : H20,12 hodin při laboratorní teplotě.
Příklad 5
2-(4-Fluorfenyl)-6,7-dihydroxy-3-[2-(l-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [ 1,2-tf]pyridazin-1 -on, 14
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-6,7-dihydroxy-3-[2-(l-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[ 1,2-rf|pyridazin-1 -onu, 14
K roztoku 2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(l -fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-5,8• · • · ♦ · ·· · ···· ··· 9 · · ·· ······· ···
·..· : ·..* :
-dihydropyrazolo[l,2-tf]pyridazm-l-onii, 13, (0,8 g, 1,88 mmol) ve směsi /erc-BuOH : H2O (1:1, 24 ml) se přidá K3Fe(CN)6 (1,9 g, 5,64 mmol), K2CO3 (0,8 g, 5,6 mmol) a NaHC03 (0,5 g, 5,6 mmol), následně oxid osmičelý (0,1 g, 0,3 mmol). Výsledná směs se 12 hodin míchá při laboratorní teplotě. Reakce se zastaví přidáním vodného nasyceného roztoku KHSO4 (10 ml). Vodná fáze se extrahuje EtOAc (třikrát) a spojené organické fáze se vysuší, zfiltrují a za sníženého tlaku zakoncentrují. Výsledný surový produkt se přečistí na silikagelu (100% EtOAc) za zisku 0,4 g (48% výtěžek) požadovaného produktu.
Navíc sloučeninu, jako je sloučenina 14, lze využít jako meziprodukt pro další analogy, například sloučeninu 15.
Reagencie a podmínky: b) NaH, CH3I, toluen, 62 hodin při laboratorní teplotě.
Příklad 6
2-(4-Fluorfenyl)-6,7-dimethoxy-3 - [2-( 1 -(Nj-fenylethylaminojpyrimidin^-y1] -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l ,2-tf]pyridazin-l -on, 15
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-6,7-dimethoxy-3-[2-(l-(iS)-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l,2-a]pyridazin-l-onu, 15 • *
K roztoku 2-(4-fluorfenyl)-6,7-dihydroxy-3-[2-(l-fenylethylamino)pyrunidin-4-yl]-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l,2-a]pyridazin-l-onu, 14, (0,42 g, 0,91 mmol) v THF (2 ml) se přidá NaH (0,09 g, 2,30 mmol). Po jednohodinovém míchám při laboratorní teplotě se k reakční směsi po kapkách přidá methyljodid (0,14 g, 2,30 mmol). Po 62 hodinách míchání při laboratorní teplotě se směs za sníženého tlaku zakoncentruje, rozpustí v EtOAc a promyje vodným nasyceným roztokem NaHCO3. Organická fáze se vysuší, zfíltruje, zakoncentruje za sníženého tlaku a výsledný odparek se přečistí na silikagelu (100% EtOAc) za zisku 0,07 g (16% výtěžek) požadovaného produktu jako žluté pevné látky.
V prvém aspektu se analogy sloučenin kategorie III podle předloženého vynálezu, jež jsou schopné inhibovat uvolňování zánětlivých cytokinů, týkají sloučenin obsahujících strukturu 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l,2-íz]-pyridazin-l-onu obecného vzorce θ co2r10
R kde skupina R obsahuje ether. Skupiny R, R1 a R10 jsou popsány níže v tabulce II a analogy mají vyznačené stereochemické uspořádám.
Tabulka IV
Číslo R10 R1 R
61 H 4-fluorfenyl fenoxy
• · • · • · · · · · • · · · 4 · · · • · · · ff · ··· • · ·· ······· ··
62 Η 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy
63 Η 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy
64 Η 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy
65 Η 4-fluorfenyl 2,6-difluorfenoxy
66 Η 4-fluorfenyl 2-kyanfenoxy
67 Η 4-fluorfenyl 3-kyanfenoxy
68 Η 4-fluorfenyl 2-trifluormethylfenoxy
69 Η 4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenoxy
70 Η 4-fluorfenyl 2-methylfenoxy
71 Η 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy
72 Η 4-fluorfenyl 2,4-dimethylfenoxy
73 Η 4-fluorfenyl 3 -/V-acetylaminofenoxy
74 Η 4-fluorfenyl 2-methoxyfenoxy
75 Η 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy
76 Η 4-fluorfenyl 3 -benzo [1,3] dioxol- 5 -yl
77 methyl 4-fluorfenyl fenoxy
78 methyl 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy
79 methyl 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy
80 methyl 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy
81 methyl 4-fluorfenyl 2,6-difluorfenoxy
82 methyl 4-fluorfenyl 2-kyanfenoxy
83 methyl 4-fluorfenyl 3-kyanfenoxy
84 methyl 4-fluorfenyl 2-trifluormethylfenoxy
85 methyl 4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenoxy
86 methyl 4-fluorfenyl 2-methylfenoxy
87 methyl 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy
• · • · « · • · • ·
88 methyl 4-fluorfenyl 2,4-dimethylfenoxy
89 methyl 4-fluorfenyl 3 -TV-acetylaminofenoxy
90 methyl 4-fluorfenyl 2-methoxyfenoxy
91 methyl 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy
92 methyl 4-fluorfenyl 3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl
93 H 4-chlorfenyl fenoxy
94 H 4-chlorfenyl 2-fluorfenoxy
95 H 4-chlorfenyl 3-fluorfenoxy
96 H 4-chlorfenyl 4-fluorfenoxy
97 H 4-chlorfenyl 2,6-difluorfenoxy
98 H 4-chlorfenyl 2-kyanfenoxy
99 H 4-chlorfenyl 3-kyanfenoxy
100 H 4-chlorfenyl 2 -trifluormethylfenoxy
101 H 4-chlorfenyl 4-trifluormethylfenoxy
102 H 4-chlorfenyl 2-methylfenoxy
103 H 4-chlorfenyl 4-methylfenoxy
104 H 4-chlorfenyl 2,4-dimethylfenoxy
105 H 4-chlorfenyl 3 -M-acetylaminof enoxy
106 H 4-chlorfenyl 2-methoxyfenoxy
107 H 4-chlorfenyl 4-methoxyfenoxy
108 H 4-chlorfenyl 3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl
109 methyl 4-chlorfenyl fenoxy
110 methyl 4-chlorfenyl 2-fluorfenoxy
111 methyl 4-chlorfenyl 3-fluorfenoxy
112 methyl 4-chlorfenyl 4-fluorfenoxy
113 methyl 4-chlorfenyl 2,6-difluorfenoxy
• · · • · • · · · · · • · ·· · ·· ·
114 methyl 4-chlorfenyl 2 -kyanfenoxy
115 methyl 4-chlorfenyl 3-kyanfenoxy
116 methyl 4-chlorfenyl 2-trifluormethylfenoxy
117 methyl 4-chlorfenyl 4-trifluormethylfenoxy
118 methyl 4-chlorfenyl 2-methylfenoxy
119 methyl 4-chlorfenyl 4-methylfenoxy
120 methyl 4-chlorfenyl 2,4-dimethylfenoxy
121 methyl 4-chlorfenyl 3 ~/V-acetylaminofenoxy
122 methyl 4-chlorfenyl 2-methoxyfenoxy
123 methyl 4-chlorfenyl 4-methoxyfenoxy
124 methyl 4-chlorfenyl 3-benzo[l,3]dioxol-5-yl
Sloučeniny, které obsahují analogy prvého aspektu sloučenin kategorie III, lze připravit syntézou popsanou níže v následujícím schématu.
(16)
Reagencie a podmínky: a) C2O2CI2, CH2CI2, 18 hodin při laboratorní teplotě.
CO2CH3
Reagencie a podmínky: b) CH2CI2, 3 hodiny při laboratorní teplotě.
» ·
CO2CH3
Reagencie a podmínky: c) TEA, CH2CI2, 18 hodin při laboratorní teplotě.
Reagencie a podmínky: d) NaOH, MeOH, 20 minut při laboratorní teplotě.
(19) (20)
Reagencie a podmínky: e) TMS-CHN2, CH2Cl2/MeOH, 20 minut při laboratorní teplotě.
· • · « · • · • · · · · »
o co2ch3
SCIU (20)
O CO2CH3
SO2CH3
Reagencie a podmínky: f) OXONE®, THF/MeOH, 4 hodiny při laboratorní teplotě. O CO-jCEL • ? 2 3 O CO2CH3
SO2CH3 (21) g
(22)
Reagencie a podmínky: g) fenol, NaH, THF, 1 hodinu při laboratorní teplotě.
Příklad 7
Methylester 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-1 -(3-fenoxyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3/7-pyrazolof l ,2-úfjpyridazin-5-karboxylové kyseliny, 22
Příprava 2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonylchloridu, 16
K roztoku 2-methylsulfanylpyrimidin-4-karboxylové kyseliny (20 g, 117,7 mmol) v CH2C12 (100 ml) se přidá oxalylchlorid (17,2 g, 197 mmol) a DMF (20 kapek). Reakční roztok se 18 hodin míchá při laboratorní teplotě, poté se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo za zisku 21,2 g, (95% výtěžek) požadovaného produktu jako tmavě zelené pevné látky.
*· v··* »· « «4
Příprava methylesteru l-(methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)hexahydropyridazin-3-karboxylové kyseliny, 17
K roztoku methylesteru hexahydropyridazin-3-karboxylové kyseliny (1,5 g,
8,3 mmol) v CH2CI2 (80 ml) se přidá 2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonylchlorid, 16, (1,41 g, 7,5 mmol) a triethylamin (1,2 ml, 8,3 mmol). Směs se 3 hodiny míchá při laboratorní teplotě. Reakční roztok se poté zředí 1M HC1 (100 ml) a organická fáze se zdekantuje. Vodná fáze se extrahuje'dalším rozpouštědlem a organické vrstvy se spojí, vysuší a za sníženého tlaku zakoncentrují. Surový produkt se přečistí na silikagelu (ethylacetát/hexan = 1 : 1) za zisku 0,9 g (36% výtěžek) požadovaného produktu jako žluté pevné látky.
Příprava methylesteru 2-(4-fluorbenzoyl)-l -(2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)hexahydropyridazin-3-karboxylové kyseliny, 18
K roztoku methylesteru l-(methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)hexahydropyridazin-3-karboxylové kyseliny, 17, (0,9 g, 3 mmol) v CH2C12 (80 ml) se přidá 4-fluorfenylacetylchlorid (0,63 ml, 4,6 mmol) a triethylamin (0,55 ml, 3,6 mmol). Reakční roztok se 18 hodin míchá při laboratorní teplotě a poté se zředí 1M HC1 (50 ml) a organická vrstva se zdekantuje. Organická fáze se extrahuje dalším rozpouštědlem, poté se organické vrstvy spojí, vysuší a zakoncentrují za sníženého tlaku za zisku surového produktu. Surový materiál se přečistí na silikagelu (ethylacetát/hexan =1 : 1) za zisku 1,15 g (89% výtěžek) požadovaného produktu jako žluté pevné látky.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-1 -(3 -methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3/Y-pyrazolo[l ,2-(7jpyridazin-5-karboxylové kyseliny, 19
K roztoku methylesteru 2-(4-fluorbenzoyl)-l-(2-methylsulfanylpyrimidin-4« · • * • · • ·
-karbonyl)hexahydropyridazin-3-karboxylové kyseliny, 18, (1,13 g, 2,62 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá NaOH (1,26 g, 31,4 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při laboratorní teplotě a poté se zředí 1M HC1 (50 ml). Roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 250 ml), organické vrstvy se spojí, vysuší a za sníženého tlaku zakoncentrují za zisku 0,83 g (79% výtěžek) oleje, který se použije bez dalšího přečištění.
Příprava methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-1 -(3-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-377-pyrazolo[l ,2-tf]pyridazin-5-karboxylové kyseliny, 20
K roztoku 2-(4-fluorfenyl)-l-(3-methylsulfanylfenyl)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahvdro-3H-pyrazolo[l ,2-«]pyridazm-5-karboxylové kyseliny, 19, (0,83 g, 2,1 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se přidá trimethylsilyldiazomethan (1,5 ml 2M roztoku v hexanu, 3 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při laboratorní teplotě, poté za sníženého tlaku zakoncentruje za zisku surového produktu jako oleje, který se přečistí na silikagelu (hexan/ethylacetát = 1 : 4) za zisku 0,51 g (59% výtěžek) požadovaného produktu jako žluté pěnovité látky.
Příprava methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-1 -(3 -methansulfonylpyrimidin-4-yl)-3 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3/Y-pyrazolo[l ,2-a]pyridazin-5-karboxylové kyseliny, 21
Míchaný roztok přípravku methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-l-(3-methylsulfanylfenyl)-3 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro-37ř-pyrazolo [ 1,2-ť7]pyridazin-5 -karboxylové kyseliny, 20, (0,51 g, 1,23 mmol) v methanolu (30 ml) se ochladí na 0 °C. Oxone® (2,27 g, 3,7 mmol) se rozpustí ve vodě (30 ml) a během 1 hodiny se po kapkách přidá k reakčnímu roztoku. Roztok se ponechá ohřát na laboratorní teplotu a míchá se celkem 3 další hodiny. Poté se přidá NaHCCf (nasycený roztok), až je pH asi 7. Reakční roztok se poté několikrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší a za sníženého tlaku zakoncentrují za zisku 0,5 g (91 %-výtěžek) • · · · • · požadovaného produktu jako žluté pěno vité látky.
Příprava methylesteru 2-(4-fhiorfenyl)-l-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3//-pyrazolo[l,2-tf]pyridazin-5-karboxylové kyseliny, 22
K roztoku methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-l-(3-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrazolo[l ,2-<z]pyridazin-5-karboxylové kyseliny, 21, (0,033 g, 0,074 mmol) v THF (3 ml) se přidá fenol a NaH (0,009 g, 0,22 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při laboratorní teplotě. Reakce se zastaví přídavkem 1M HCI (20 ml) a roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Organické fáze se spojí, promyjí solankou, vysuší a za sníženého tlaku zakoncentrují za zisku surového produktu, který se přečistí na silikagelu (hexany/ethylacetát = 1 : 3) za zisku 0,012 g (35% výtěžek) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. ]H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,64 (d, J = 4,6 Hz 1 H), 7,59 až 7,63 (m, 2 H), 7,40 až 7,45 (m, 3 H), 7,28 až 7,30 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,03 až 7,08 (m, 2 H), 4,50 až 4,56 (m, 1 H), 3,99 až 4,04 (m, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,01 až 3,10 (m, 1 H), 2,33 až 2,41 (m, 1 H), 1,86 (široký s, 2 H),
1,64 (široký s, 3 H), ESI/MS: 461 (M+H).
Následujícím postupem lze vytvořit další sloučeniny kategorie III.
o CO2CH3 o ((TU
(22) (23)
Reagencie a podmínky: a) LiOH, MeOH/voda, 3 hodiny při laboratorní teplotě.
• · · · • · • · · · · · ···· · · ····
Příklad 8
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-l-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3//-pyrazolo[l,2-č7]pyridazin-5-karboxylové kyseliny, 23
K roztoku methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-l-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3//-pyrazolo[l,2-tf]pyridazin-5-karboxylové kyseliny, 22, (0,02 g, 0,0143 mmol) v methanolu (1 ml) a vodě (1 ml) se přidá LiOH (0,016 g, 0,65 mmol). Reakční roztok se 3 hodiny míchá při laboratorní teplotě, poté se reakce zastaví přídavkem 1M HC1 (20 ml). Reakční roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml), organické vrstvy se spojí, promyjí solankou, vysuší a za sníženého tlaku zakoncentrují za zisku 0,012 g (63% výtěžek) požadovaného produktu jako žluté pevné látky. JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,45 (dd, J = 4,6, 2,1 Hz, 1 H), 7,14 až 7,44 (m, 7 H), 6,84 až 6,95 (m, 3 H), 4,93 (dd, 7= 11,7, 9,3 Hz, 1 H), 4,23 (široký d, J= 12,9 Hz, 1 H), 3,04 až 3,11 (m, 1H), 2,46 až 2,52 (m, 2 H), 1,71 až 1,93 (m, 2 H), APCI/MS: 447 (M+H).
2-(4-Fluorfenyl)-1 - [2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]-3 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3//-pyrazolo[l,2-čz]pyridazin-5-karboxylovákyselina: 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,50 (d,7 = 5,1 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J= 8,7, 5,4 Hz, 2 H), 7,20 až 7,31 (m, 4 H), 7,02 (t,7= 8,7 Hz, 2 H), 6,97 (d,7 = 5,1 Hz, 1 H), 5,23 až 5,25 (m, 1 H), 4,24 (d, 7 = 11,4 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3H), 2,94 až 2,99 (m, 1 H), 2,54 až 2,59 (m, 1 H), 1,82 až 2,00 (m, 3 H), ESI/MS: 479 (M+H).
Druhý případ analogů kategorie III podle předloženého vynálezu, které jsou schopné inhibovat uvolňování prozánětlivých cytokinů, se týká sloučenin obsahujících strukturu 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l,2-<7]-pyridazin-l-onu vzorce • · • · · ··· · · · ·· · ···· ···· • · · ·· ······· ····
kde skupiny R jsou aminy vzorce -NH(CHR5b)R6 a skupiny R1, R5b, R6 a R10 jsou popsány níže v tabulce V. Stereochemické uspořádání skupiny R5b je znázorněno pro konfiguraci, kdy skupinou R5b není vodík.
Tabulka V
Číslo R R5b R6 RÍO
125 4-fluorfenyl H H H
126 4-fluorfenyl H methyl H
127 4-fluorfenyl H ethyl H
128 4-fluorfenyl H vinyl H
129 4-fluorfenyl H cyklopropyl H
130 4-fluorfenyl H cyklohexyl H
131 4-fluorfenyl H methoxymethyl H
132 4-fluorfenyl H methoxyethyl H
133 4-fluorfenyl H 1 -hydroxy-1 -methylethyl H
134 4-fluorfenyl H -co2h H
135 4-fluorfenyl H fenyl H
136 4-fluorfenyl H 4-fluorfenyl H
137 4-fluorfenyl H 2-aminofenyl H
• · • · · · · · ··
138 4-fluorfenyl H 2-methylfenyl H
139 4-fluorfenyl H 4-methylfenyl H
140 4-fluorfenyl H 4-methoxyfenyl H
141 4-fluorfenyl H 4-(propansulfonyl)fenyl H
142 4-fluorfenyl H 3 -benzo [1,3] dioxol-5 -yl H
143 4-fluorfenyl H pyridin-2-yl H
144 4-fluorfenyl H pyridin-3-yl H
145 4-fluorfenyl methyl H H
146 4-fluorfenyl methyl methyl H
147 4-fluorfenyl methyl ethyl H
148 4-fluorfenyl methyl vinyl H
149 4-fluorfenyl methyl cyklopropyl H
150 4-fluorfenyl methyl cyklohexyl H
151 4-fluorfenyl methyl methoxymethyl H
152 4-fluorfenyl methyl methoxyethyl H
153 4-fluorfenyl methyl 1 -hydroxy-1 -methylethyl H
154 4-fluorfenyl methyl -CO2H H
155 4-fluorfenyl methyl fenyl H
156 4-fluorfenyl methyl 4-fluorfenyl H
157 4-fluorfenyl methyl 2-aminofenyl H
158 4-fluorfenyl methyl 2-methylfenyl H
159 4-fluorfenyl methyl 4-methylfenyl H
160 4-fluorfenyl methyl 4-methoxyfenyl H
161 4-fluorfenyl methyl 4-(propansulfonyl)fenyl H
162 4-fluorfenyl methyl 3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl H
163 4-fluorfenyl methyl pyridin-2-yl H
164 4-fluorfenyl methyl pyridin-3-yl H
165 4-fluorfenyl H H methyl
166 4-fluorfenyl H methyl methyl
167 4-fluorfenyl H ethyl methyl
168 4-fluorfenyl H vinyl methyl
169 4-fluorfenyl H cyklopropyl methyl
170 4-fluorfenyl H cyklohexyl methyl
171 4-fluorfenyl H methoxymethyl methyl
172 4-fluorfenyl H methoxyethyl methyl
173 4-fluorfenyl H 1 -hydroxy-1 -methylethyl methyl
174 4-fluorfenyl H -CO2H methyl
175 4-fluorfenyl H fenyl methyl
176 4-fluorfenyl H 4-fluorfenyl methyl
177 4-fluorfenyl H 2-aminofenyl methyl
178 4-fluorfenyl H 2-methylfenyl methyl
179 4-fluorfenyl H 4-methylfenyl methyl
180 4-fluorfenyl H 4-methoxyfenyl methyl
181 4-fluorfenyl H 4-(propansulfonyl)fenyl methyl
182 4-fluorfenyl H 3-benzo[l,3]dioxol-5-yl methyl
183 4-fluorfenyl H pyridin-2-yl methyl
184 4-fluorfenyl H pyridin-3-yl methyl
185 4-fluorfenyl methyl H methyl
186 4-fluorfenyl methyl methyl methyl
187 4-fluorfenyl methyl ethyl methyl
188 4-fluorfenyl methyl vinyl methyl
189 4-fluorfenyl methyl cyklopropyl methyl
• · * ···· ···· • · * · · ······« ···· ··· · · · · « *
190 4-fluorfenyl methyl cyklohexyl methyl
191 4-fluorfenyl methyl methoxymethyl methyl
192 4-fluorfenyl methyl methoxyethyl methyl
193 4-fluorfenyl methyl 1 -hydroxy-1 -methylethyl methyl
194 4-fluorfenyl methyl -CO2H methyl
195 4-fluorfenyl methyl fenyl methyl
196 4-fluorfenyl methyl 4-fluorfenyl methyl
197 4-fluorfenyl methyl 2-aminofenyl methyl
198 4-fluorfenyl methyl 2-methylfenyl methyl
199 4-fluorfenyl methyl 4-methylfenyl methyl
200 4-fluorfenyl methyl 4-methoxyfenyl methyl
201 4-fluorfenyl methyl 4-(propansulfonyl)fenyl methyl
202 4-fluorfenyl methyl 3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl methyl
203 4-fluorfenyl methyl pyridin-2-yl methyl
204 4-fluorfenyl methyl pyridin-3-yl methyl
Sloučeniny, které jsou analogy podle druhého aspektu sloučenin kategorie III, lze připravit níže popsanou syntézou podle následujícího schématu.
(21)
« · · · • · · · e · ··· • · · · · · · · · · • · · · · ······· ·· •» · · · * · ·
Reagencie a podmínky: a) (5)-(-)-a-methylbenzylamin, toluen, 4 hodiny při 100 °C.
Reagencie a podmínky: b) LiOH, MeOH/voda, 3 hodiny při laboratorní teplotě.
Příklad 9
Methylester 2-(4-fluorfenyl)-3 -oxo-1-(2-(1 -(S)-(fenylethylamino)pyrimi din-4-yl] -5,6,7,8-tetrahydro-3//-pyrazolo[l ,2-tf]pyridazin-5-karboxylové kyseliny, 24
Příprava methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-3 -oxo-1-(2-(1 -(.Sj-fenylethylammo)pyrimidin-4-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-377-pyrazolo[l,2-úí]pyridazin-5-karboxylové kyseliny, 24
K roztoku methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-l-(3-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3//-pyrazolo[ 1,2-u]pyndazin-5-karboxylové kyseliny, 21, (0,10 g, 0,22 mmol) v toluenu (1,4 ml) se přidá (S)-(-)-a-methylbenzylamin (1,4 ml, 1,12 mmol). Reakční roztok se zahřívá 4 hodiny při 100 °C, poté se reakční směs ochladí a zředí 1M HCI. Výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml), organické vrstvy se spojí, vysuší a za sníženého tlaku zakoncentrují za zisku 0,071 g (66% výtěžek) požadovaného produktu jako pevné bílé látky. !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,22 (ddd, J= 11,4, 5,1,2,1 Hz, 1 H), 7,22 až 7,37 (m, 7 H), 6,97 (dt, J= &,Ί, 2,1 Hz, 2 H), 6,41 (ddd, J= 15,6, 5,1, 2,1 Hz, 1H), 5,72 až 5,83 (m, 1 Η), 5,2 (široký s, 2 H), 5,52 až 5,62 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,47 (d, J= 2,7 Hz, 1 H), 2,47 až 2,51 (m, 2 H), 2,00 (široký s, 1 H), 1,41 (d, J= 6,6 Hz, 3 H), APCI/MS: 487 (M+H).
Příklad 10
2-(4-Fluorfenyl)-3-oxo-l-[2-(l-(1S)-(fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-3//-pyrazolo[l,2-<7]pyridazin-5-karboxylová kyselina, 25
Příprava 2-(4-f1uorfenyl)-3-oxo-l-[2-(l-(A)-fenylethylammo)pyrimidin-4-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-3/7-pyrazolo[l,2-<7]pyridazin-5-karboxylové kyseliny, 25
K roztoku přípravku methylesterů 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-l-[2-(5)-(l-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-3//-pyrazolo[l,2-tf]pyridazin-5-karboxylové kyseliny, 24, (0,066 g, 0,14 mmol) v methanolu (2 ml) a vodě (2 ml) se přidá LiOH (0,033 g, 1,36 mmol). Směs se 3 hodiny míchá při laboratorní teplotě, poté zředí 1M HC1 (25 ml), poté se roztok extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší a za sníženého tlaku zakoncentrují za zisku 0,043 g (65% výtěžek) požadovaného produktu jako žluté pevné látky. !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,13 až 8,19 (m, 1 H), 7,22 až 7,34 (m, 7 H), 6,97 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,34 (dd, J = 15,3, 5,1 Hz, 1 H), 5,11 až 5,24 (m, 2 H), 3,56 (široký s, 1 H), 2,96 (široký s, 1 H), 2,52 až 2,64 (m, 2 H), 1,79 až 1,96 (m, 2 H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), ESI/MS: 474 (M+H).
Methylester 2-(4-fluorfenyl)-3 -oxo-1-(2-(1 -(«S)-methylmethoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-3//-pyrazolo [ 1,2-a]pyridazin-5 -karboxylové kyseliny. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,25 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,43 (dd,
J = 9,0, ,7 Hz, 2 H), 6,99 (t, J= 9,0 Hz, 2 H), 6,44 (d, J= 5,1 Hz, 1 H), 5,50 až 5,54 (m, 1 H), 5,26 (d, J= 3,6 Hz, 1 H), 4,15 až 4,25 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,37 • · · · • · ·· · ··· ··· ·· · ···· · · · · • φ · ·· ····»*· ···· • · · ··· * · · a · · · · · · * až 3,47 (m, 4 H), 2,95 až 3,06 (m, 1 H), 2,51 až 2,62 (m, 1 H), 1,92 až 2,02 (m, 3 H), 1,23 až 1,30 (m, 3 H), ESI/MS: 456 (MEH).
Ve třetím aspektu analogů sloučenin kategorie III podle předloženého vynálezu, které jsou schopné inhibovat uvolňování prozánětlivých cytokinů, se tyto látky týkají sloučenin obsahujících strukturu 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l,2-<7]-pyridazin-l-onu obecného vzorce
O
kde skupina R je etherová skupina vzorce -OR3. Tabulka VI popisuje různé možnosti skupin R, R1 a R10.
Tabulka VI
Číslo RÍ0 R1 R
205 H 4-fluorfenyl fenoxy
206 H 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy
207 H 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy
208 H 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy
209 H 4-fluorfenyl 2,6-difluorfenoxy
210 H 4-fluorfenyl 2-kyanfenoxy
211 H 4-fluorfenyl 3-kyanfenoxy
212 H 4-fluorfenyl 2-trifluormethylfenoxy
213 H 4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenoxy
214 H 4-fluorfenyl 2-methylfenoxy
215 H 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy
216 H 4-fluorfenyl 2,4-dimethylfenoxy
217 H 4-fluorfenyl 3 -TV-acety laminofen oxy
218 H 4-fluorfenyl 2-methoxyfenoxy
219 H 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy
220 H 4-fluorfenyl 3 -benzo [1,3] dioxol- 5 -yl
221 methyl 4-fluorfenyl fenoxy
222 methyl 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy
223 methyl 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy
224 methyl 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy
225 methyl 4-fluorfenyl 2,6-difluorfenoxy
226 methyl 4-fluorfenyl 2-kyanfenoxy
227 methyl 4-fluorfenyl 3-kyanfenoxy
228 methyl 4-fluorfenyl 2 -trifluormethylfenoxy
229 methyl 4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenoxy
230 methyl 4-fluorfenyl 2-ethylfenoxy
231 methyl 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy
232 methyl 4-fluorfenyl 2,4-dimethylfenoxy
233 methyl 4-fluorfenyl 3 -M-acety laminofenoxy
234 methyl 4-fluorfenyl 2-methoxyfenoxy
235 methyl 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy
236 methyl 4-fluorfenyl 3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl
Sloučeniny, které zahrnují analogy sloučenin kategorie III, lze připravit «·· ·· · ·· · popsaným postupem podle následujícího schématu
Hx
H
(26)
Reagencie a podmínky: a) (Boc)2O, TEA, CH2CI2,12 hodin při laboratorní teplotě.
COCl
(27)
Reagencie a podmínky: b) CH2C12, TEA, 10 hodin při laboratorní teplotě.
Reagencie a podmínky: c) TFA, CH2Cl2/voda, 2 hodiny při 0 °C a 1 hodinu při laboratorní teplotě.
• · · · • · • · • · • · 4
Reagencie a podmínky: d) TEA, CH2CI2,12 hodin při laboratorní teplotě.
SCH3
CO2CH3 (29)
Reagencie a podmínky: e) NaOH, MeOH, 15 hodin při laboratorní teplotě.
Reagencie a podmínky: f) CH2N2, Et2O/EtOAc, 5 minut při laboratorní teplotě.
• · · ··· *·· • · · · · · · ···· • · · · · ······· · · · ·
(31) (32)
Reagencie a podmínky: g) Oxone®, THF/MeOH, voda, 5 hodin při laboratorní teplotě.
Reagencie a podmínky: h) fenol, NaOH, THF, 8 hodin při laboratorní teplotě.
Příklad 11
Methylester 2-(4-fluorfenyl)-1 -oxo-3 -(2-fenpxypyrimidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-177-pyrazolo[l,2-a]pyridazin-5-(,.Sj-karboxylové kyseliny, 33
Příprava 1 -řerc-butyl-3-(S)-methylesteru tetrahydropyridazin-1,3-dikarboxylové kyseliny, 26
K methylesteru piperazinkarboxylové kyseliny (3,44 g, 19 mmol) v methylenchloridu (150 ml) se přidá (Boc^O (4,2 g, 19 mmol) a triethylamin (2,65 ml, 19 mmol). Reakční směs se 12 hodin míchá a zakoncentruje za sníženého tlaku za zisku žlutého oleje, který se přečistí na silikagelu (ethylacetát/hexan_= • · • · = 1: 1) za zisku 4,5 g (98% výtěžek) požadovaného produktu jako světle žlutého oleje.
Příprava 1 -/erobutyl-3-(S)-methylesteru 2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)tetrahydropyridazin-l,3-dikarboxylové kyseliny, 27
K roztoku l-/erc-butyl-3-(iS)-methylesteru tetrahydropyridazin-1,3-dikarboxylové kyseliny, 26, (3,91 g, 15,9 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se přidá 2-methansulfanylpyrimidin-4-karbonylchlorid, 16, (3,32 g, 17,6 mmol) a triethylamin (3,5 ml, 25,3 mmol) tak, že pH je přibližně neutrální. Výsledná směs se 10 hodin míchá při laboratorní teplotě a směs se promyje vodou (100 ml), solankou (100 ml), vysuší a za sníženého tlaku zakoncentruje za zisku oleje, který se přečistí na silikagelu (ethylacetát/hexan = 1:1) za zisku 5,22 g (83% výtěžek) požadovaného produktu jako žlutého oleje.
Příprava 3-(*S)-methylesteru 2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)tetrahydropyridazin-l,3-dikarboxylové kyseliny, 28
K roztoku l-fórc-butyl-3-(lST)-methylesteru 2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)tetrahydropyridazin-l,3-dikarboxylové kyseliny, 27, (7 g, 17,6 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se při 0 °C přidá trifluoroctová kyselina (50 ml). Reakční směs se míchá za chladu 2 hodiny, poté 1 hodinu za laboratorní teploty, poté se za sníženého tlaku zakoncentruje na odparek, který se převede do toluenu a opět zakoncentruje za zisku 7,2 g (100% výtěžek) požadované látky jako trifluoracetátové soli jako žlutého oleje, který se použije bez dalšího přečištění.
Příprava l-[2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)hexahydropyridazin-3-(S)-karboxylové kyseliny, 29
K roztoku 3-(5)-methylesteru 2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)·»···· ·· · ·· » • · · ♦ ♦ · · ♦ · ·· · · · * · · · * · • · · · · ······· · · · · • · · · · · · · · tetrahydropyridazin-l,3-dikarboxylové kyseliny, 28, (7,2 g, 17,6 mmol) v methylenchloridu (150 ml) se přidá 4-fluorfenylacetylchlorid (3 g, 17,6 mmol) a triethylamin (3,65 ml, 26,4 mmol). Výsledná směs se míchá 12 hodin, poté zakoncentruje za sníženého tlaku za zisku hnědého oleje. Surový odparek se přečistí preparativní HPLC za zisku 5,33 g (70% výtěžek) požadovaného produktu jako žlutého oleje.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(2 -methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-l-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l/7-pyrazolo[l ,2-<7]pyridazin-5-(5)-karboxylové kyseliny, 30
K roztoku 1 -[2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)hexahydropyridazin-3-(5)-karboxylové kyseliny, 29, (1 g) vmethanolu (170 ml) se přidá NaOH (0,23 g, 5,8 mmol). Výsledná směs se 15 hodin míchá a poté se zakoncentruje za sníženého tlaku za zisku odparku, který se rozpustí ve vodě (150 ml). Roztok se okyselí na pH 1 pomocí 3M HC1 a extrahuje ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se zakoncentruje za sníženého tlaku a výsledné surové materiály se přečistí preparativní HPLC za zisku 7,0 g (76% výtěžek) požadovaného produktu jako krémově zbarvené pevné látky.
Příprava methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-l -oxo-5,6,7,8-tetrahydro-17/-pyrazolo[ 1 jž-aJpyridazin-ó-^-karboxylové kyseliny, 31
K roztoku 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-l-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l//-pyrazolo[l,2-íz]pyridazin-5-karboxylové kyseliny, 30, v diethyletheru/ethylacetátu (2,5 : 1, 70 ml) se přidá čerstvě připravený diazomethan v diethyletheru (5 ml). Reakční směs se 5 minut míchá a poté se reakce ukončí přidáním HOAc (0,5 ml). Výsledný roztok se promyje NaHCO3, solankou, vysuší a za sníženého tlaku zakoncentruje za zisku 1 g (98% výtěžek) požadovaného produktu jako světle žluté pevné látky.
• · * • · ·· · ···· ···· • · · ·· ······· »··
Příprava methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-1 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1 /7-pyrazolo[ 1,2-<7]pyridazin-5-(S)-karboxylové kyseliny, 32
K roztoku methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-1 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l 7/-pyrazolo[l,2-<7]pyridazin-5-karboxylové kyseliny, 31, (0,48 g, 1,16 mmol) ve směsi THF/methanol = 1:1 (50 ml) se přidá Oxone® (2,14 g, 3,5 mmol) ve vodě (50 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá při laboratorní teplotě, za sníženého tlaku se zakoncentruje na 25 ml a přidá se ethylacetát (200 ml). Na organickou fázi se působí NaHCOs, solankou, vysuší se a zakoncentruje za sníženého tlaku za zisku 0,5 g požadovaného produktu jako žluté pevné látky.
Příprava methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-1 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro-lH-pyrazolo[l,2-6z]pyridazin-5-(S)-karboxylové kyseliny, 33
K roztoku fenolu (0,316 g, 3,36 mmol} v THF (100 ml) se přidá NaOH (0,112 g, 2,8 mmol). Methylester 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-l-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l//-pyrazolo[l,2-tf]pyridazin-5-karboxylové kyseliny, 32, (0,5 g) se rozpustí v THF (50 ml) a během 5 minut se po kapkách přidá k výše uvedenému roztoku. Výsledná směs se 8 hodin míchá při laboratorní teplotě a poté se přidá voda (20 ml). Roztok se extrahuje ethylacetátem (100 ml), organická vrstva se promyje solankou (50 ml) a za sníženého tlaku zakoncentruje za zisku 0,278 g (54% výtěžek) požadovaného produktu jako žluté pevné látky. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,75 (m, 2 Η), 1,97 (m, 1 H), 2,42 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 3,6 (s, 3 H), 4,5 (široký d, J= 12,8 Hz, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 6,87 (d, J= 5,7 Hz, 1 H), 7,05 (m, 2H), 7,23 (m, 2 H), 7,35 (m, 3 H),
7,52 (m, 2 H), 8,42 (d, J = 5,7 Hz, 1 H): Přesný výpočet hmotnosti pro C25H2iFN4O4 460,46, MS-ESI (M+1) 461.
» · • · · ···· ···» • · · · · ······· · · *· • · · · * · · · ·
Čtvrtý případ analogů kategorie III podle předloženého vynálezu, které jsou schopné inhibovat uvolňování prozánětlivých cytokinů, se týká sloučenin obsahujících strukturu 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l,2-a]-pyridazin-l-onu obecného vzorce
kde skupiny R jsou aminy vzorce -NH(CHR5b)R6 a skupiny R1, R5b, R6 a R10 jsou popsány níže v tabulce VII. Stereochemické uspořádání skupiny R5b je pro konfiguraci znázorněnou pro případ, když skupinou R5b není vodík.
Tabulka VII
Číslo H1 R5b R6 R10
237 4-fluorfenyl H H H
238 4-fluorfenyl H methyl H
239 4-fluorfenyl H ethyl H
240 4-fluorfenyl H vinyl H
241 4-fluorfenyl H cyklopropyl H
242 4-fluorfenyl H cyklohexyl H
243 4-fluorfenyl H methoxymethyl H
244 4-fluorfenyl H methoxyethyl H
245 4-fluorfenyl H 1 -hydroxy-1 -methylethyl H
246 4-fluorfenyl H . -CO2H H
247 4-fluorfenyl H fenyl H
248 4-fluorfenyl H 4-fluorfenyl H
249 4-fluorfenyl H 2-aminofenyl H
250 4-fluorfenyl H 2-methylfenyl H
251 4-fluorfenyl H 4-methylfenyl H
252 4-fluorfenyl H 4-methoxyfenyl H
253 4-fluorfenyl H 4-(propansulfonyl)fenyl H
254 4-fluorfenyl H 3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl H
255 4-fluorfenyl H pyridin-2-yl H
256 4-fluorfenyl H pyridin-3-yl H
257 4-fluorfenyl methyl H H
258 4-fluorfenyl methyl methyl H
259 4-fluorfenyl methyl ethyl H
260 4-fluorfenyl methyl vinyl H
261 4-fluorfenyl methyl cyklopropyl H
262 4-fluorfenyl methyl cyklohexyl H
263 4-fluorfenyl methyl •methoxymethyl H
264 4-fluorfenyl methyl methoxyethyl H
265 4-fluorfenyl methyl 1 -hydroxy-1 -methylethyl H
266 4-fluorfenyl methyl -CO2H H
267 4-fluorfenyl methyl fenyl H
268 4-fluorfenyl methyl 4-fluorfenyl H
269 4-fluorfenyl methyl 2-aminofenyl H
270 4-fluorfenyl methyl 2-methylfenyl H
• · · · · * · · · φ · · * · · ···· · · · ··* ·» ·««·
271 4-fluorfenyl methyl 4-methylfenyl H
272 4-fluorfenyl methyl 4-methoxyfenyl H
273 4-fluorfenyl methyl 4-(propansulfonyl)fenyl H
274 4-fluorfenyl methyl 3-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl H
275 4-fluorfenyl methyl pyridin-2-yl H
276 4-fluorfenyl methyl pyridin-3-yl H
277 4-fluorfenyl H H methyl
278 4-fluorfenyl H methyl methyl
279 4-fluorfenyl H ethyl methyl
280 4-fluorfenyl H vinyl methyl
281 4-fluorfenyl H cyklopropyl methyl
282 4-fluorfenyl H cyklohexyl methyl
283 4-fluorfenyl H •methoxymethyl methyl
284 4-fluorfenyl H methoxyethyl methyl
285 4-fluorfenyl H 1 -hydroxy-1 -methylethyl methyl
286 4-fluorfenyl H -CO2H methyl
287 4-fluorfenyl H fenyl methyl
288 4-fluorfenyl H 4-fluorfenyl methyl
289 4-fluorfenyl H 2-aminofenyl methyl
290 4-fluorfenyl H 2-methylfenyl methyl
291 4-fluorfenyl H 4-methylfenyl methyl
292 4-fluorfenyl H 4-methoxyfenyl methyl
293 4-fluorfenyl H 4-(propansulfonyl)fenyl methyl
294 4-fluorfenyl H 3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl methyl
295 4-fluorfenyl H pyridin-2-yl methyl
296 4-fluorfenyl H pyridin-3-yl methyl
• · · · · · · * fc ·· · · · · · · · · « • · · ·· ·····©· ·«·<·
297 4-fluorfenyl methyl H methyl
298 4-fluorfenyl methyl methyl methyl
299 4-fluorfenyl methyl ethyl methyl
300 4-fluorfenyl methyl vinyl methyl
301 4-fluorfenyl methyl cyklopropyl methyl
302 4-fluorfenyl methyl cyklohexyl methyl
303 4-fluorfenyl methyl 'methoxymethyl methyl
304 4-fluorfenyl methyl methoxyethyl methyl
305 4-fluorfenyl methyl 1 -hydroxy-1 -methylethyl methyl
306 4-fluorfenyl methyl -CO2H methyl
307 4-fluorfenyl methyl fenyl methyl
308 4-fluorfenyl methyl 4-fluorfenyl methyl
309 4-fluorfenyl methyl 2-aminofenyl methyl
310 4-fluorfenyl methyl 2-methylfenyl methyl
311 4-fluorfenyl methyl . 4-methylfenyl methyl
312 4-fluorfenyl methyl 4-methoxyfenyl methyl
313 4-fluorfenyl methyl 4-(propansulfonyl)fenyl methyl
314 4-fluorfenyl methyl 3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl methyl
315 4-fluorfenyl methyl pyridin-2-yl methyl
316 4-fluorfenyl methyl pyridin-3-yl methyl
Sloučeniny, které obsahují analogy čtvrtého případu sloučenin kategorie III, lze připravit níže popsanou syntézou podle následujícího schématu od výchozího meziproduktu 32.
• · · · · · • · · · · • · · · * · Μ ····· » · · · · a • · · · · ·
Ν
CH3 (34) //
V pátém aspektu analogů kategorie IITpodle předloženého vynálezu, které jsou schopné inhibovat uvolňování prozánětlivých cytokinů, se vynález týká sloučenin obsahujících strukturu 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l,2-o|pyridazin-l-onu obecného vzorce
nebo
N^·
R
CON(R9aR9b)
R kde skupiny R, R1, R9a a R9b jsou definovány níže v tabulce VIII.
Tabulka VIII
Číslo R1 R R9a R9b
317 4-fluorfenyl fenoxy H H
318 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy H H
319 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy H H
320 4-fluorfenyl 4-fluorfeňoxy H H
·· · · · · · * · ·· · · · · » * · · « • · · · · »······ ···«
321 4-fluorfenyl 2,6-difluorfenoxy H H
322 4-fluorfenyl 2-kyanfenoxy H H
323 4-fluorfenyl 3-kyanfenoxy H H
324 4-fluorfenyl 2-trifluormethyífenoxy H H
325 4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenoxy H H
326 4-fluorfenyl 2-methylfenoxy H H
327 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy H H
328 4-fluorfenyl 2,4-dimethylfenoxy H H
329 4-fluorfenyl 3-A-acety1aminofenoxy H H
330 4-fluorfenyl 2-methoxyfenoxy H H
331 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy H H
332 4-fluorfenyl 3 -benzo [1,3] dioxol-5-yl H H
333 4-fluorfenyl fenoxy methyl methyl
334 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy methyl methyl
335 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy methyl methyl
336 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy methyl methyl
337 4-fluorfenyl 2,6-difluorfenoxy methyl methyl
338 4-fluorfenyl 2-kyanfenoxy methyl methyl
339 4-fluorfenyl 3-kyanfenoxy methyl methyl
340 4-fluorfenyl 2 -trifluormethylfenoxy methyl methyl
341 4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenoxy methyl methyl
342 4-fluorfenyl 2-methylfenoxy methyl methyl
343 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy methyl methyl
344 4-fluorfenyl 2,4-dimethylfenoxy methyl methyl
345 4-fluorfenyl 3 -A-acetylaminofenoxy methyl methyl
346 4-fluorfenyl 2-methoxyfenoxy methyl methyl
347 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy methyl methyl
348 4-fluorfenyl 3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl methyl methyl
349 4-fluorfenyl 1 -(5)-fenylethylamino H H
350 4-fluorfenyl 1 -(5)-(4-fluorfenyl)ethylamino H H
351 4-fluorfenyl 1 -(5)-(2-aminofenyl)ethylamino H H
352 4-fluorfenyl 1 -(5)-(2 -methylfenyl)ethylamino H H
353 4-fluorfenyl 1 -(5)-(4-methylfenyl)ethylamino H H
354 4-fluorfenyl 1 -(5)-(4-methoxyfenyl)ethylamino H H
355 4-fluorfenyl 1-(5)-(4-propansulfonylfenyl)ethylamino H H
356 4-fluorfenyl 1 -(5)-(3 -benzo [1,3] dioxol-5-yl)ethylamino H H
357 4-fluorfenyl 1 -(5)-(pyridin-2-yl)ethylamino H H
358 4-fluorfenyl 1 -(5)-(pyridin-3-yl)ethylamino H H
359 4-fluorfenyl methylamino H H
360 4-fluorfenyl ethylamino H H
361 4-fluorfenyl propylamino H H
362 4-fluorfenyl cyklopropylamino H H
363 4-fluorfenyl cyklopropylmethylamino H H
364 4-fluorfenyl férc-butylamino H H
365 4-fluorfenyl 1 -(5)-(cyklopropyl)ethylamino H H
366 4-fluorfenyl 1 -(5)-(cyklopropylmethyl)ethylamino H H
367 4-fluorfenyl 1 -(R)-(a)-karboxy)benzylamino H H
368 4-fluorfenyl 1 -(5)-(a)-(methyl)benzylamino H H
369 4-fluorfenyl 1 -(5)-fenylethylamino methyl methyl
370 4-fluorfenyl 1 -(5)-(4-fluorfenyl)ethylamino methyl methyl
• · • · · · · · · · · · · * • · · · · ······· ··««
371 4-fluorfenyl 1 -(5)-(2-aminofenyl)ethylamino methyl methyl
372 4-fluorfenyl 1 -(5)-(2-methylfenyl)ethylamino methyl methyl
373 4-fluorfenyl 1 -(.ST)-(4-methylfenyl)ethylamino methyl methyl
374 4-fluorfenyl 1 -(5)-(4-methoxyfenyl)ethylamino methyl methyl
375 4-fluorfenyl 1-(5)-(4-propansulfonylfenyljethylamino methyl methyl
376 4-fluorfenyl 1 -(5)-(3 -benzo [1,3] dioxol- 5 -yl)ethylamino methyl methyl
377 4-fluorfenyl 1 -(5)-(pyridin-2-yl)ethylamino methyl methyl
378 4-fluorfenyl 1 -(5)-(pyridin-3 -yl)ethylamino methyl methyl
379 4-fluorfenyl methylamino methyl methyl
380 4-fluorfenyl ethylamino methyl methyl
381 4-fluorfenyl propylamino methyl methyl
382 4-fluorfenyl cyklopropylamino methyl methyl
383 4-fluorfenyl cyklopropylmethylamino methyl methyl
384 4-fluorfenyí /ď/r-buíylamino methyl methyl
385 4-fluorfenyl 1 -(5)-(cyklopropyl)ethylamino methyl methyl
386 4-fluorfenyl 1 -(5)-(cyklopropylmethyl)ethylamino methyl methyl
387 4-fluorfenyl 1 -(A)-(a)-(karboxy)benzylamino methyl methyl
388 4-fluorfenyl 1 -(5)-(a)-(methyl)benzylamino methyl methyl
Další iterace tohoto aspektu se týká sloučenin, kde se skupiny R9a a R9b spojí navzájem za vzniku karbocyklického nebo heterocyklického kruhu obsahujícího 3 až 7 atomů. Tabulka IX popisuje sloučeniny zahrnuté touto iterací pátého případu sloučenin kategorie III.
Tabulka IX • · • · · ·
Číslo R1 R R9a-R9bkruh
389 4-fluorfenyl fenoxy morfolin-4-yl
390 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy morfolin-4-yl
391 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy morfolin-4-yl
392 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy morfolin-4-yl
393 4-fluorfenyl 3-kyanfenoxy morfolin-4-yl
394 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy morfolin-4-yl
395 4-fluorfenyl 3 -jV-acetylairiínofenoxy morfolin-4-yl
396 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy morfolin-4-yl
397 4-fluorfenyl fenoxy piperadin-l-yl
398 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy piperadin-l-yl
399 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy piperadin-l-yl
400 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy piperadin-l-yl
401 4-fluorfenyl 3-kyanfenoxy piperadin-l-yl
402 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy piperadin-l-yl
403 4-fluorfenyl 3 -W-acetylanxinofenoxy piperadin-l-yl
404 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy piperadin-l-yl
405 4-fluorfenyl fenoxy piperazin-l-yl
406 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy piperazin-l-yí
407 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy piperazin-l-yl
408 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy piperazin-l-yl
409 4-fluorfenyl 3-kyanfenoxy piperazin-l-yl
410 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy piperazin-l-yl
411 4-fluorfenyl 3-jV-acetylaminofenoxy piperazin-l-yl
412 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy piperazin-l-yl
413 4-fluorfenyl fenoxy cyklohexyl
• · · · všechny skupiny R2a a R2b se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající ze
a) vodíku,
b) -O(CH2)jR8,
c) -O(CH2)jNR9aR9b,
d) -(CH2)jCO2R10,
e) -(CH2)jOCO2Rw,
f) -(CH2)jCON(R10)2,
g) dvou skupin R2a nebo dvou skupin R2b na stejném uhlíkovém atomu, jež mohou být navzájem spojeny za vzniku karbonylové skupiny,
h) jedné skupiny R2a a jedné skupiny R2b navzájem spojených za vzniku substituovaného nebo nesubstituovaného kruhu obsahujícího 4 až 8 atomů, přičemž uvedený kruh se vybere ze skupiny sestávající z kruhu
i) karbocyklického, ii) heterocyklického, iii) arylu, iv) heteroarylu,
v) bicyklického systému a vi) heterobicyklického systému
i) a jejich směsí, všechny skupiny R8, R9a, R9b a R10 jsou nezávisle vodík, Cm alkyl a jejich směsi, skupiny R9a a R9b se mohou navzájem spojit za vzniku karbocyklického nebo heterocyklického kruhu obsahujícího 3 až 7 atomů, dvě skupiny R10 se mohou navzájem spojit za vzniku karbocyklického nebo heterocyklického kruhu obsahujícího 3 až 7 atomů, index j je 0 až 5, index m je 1 až 5, index n je 1 až 5, součet m + n je 2 až 6, v to zahrnujíc všechny jejich enantiomemí a diastereoizomemí formy a jejich farmaceuticky přijatelné soli a
b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
11. Způsob kontroly extracelulámího uvolňování prozánětlivých cytokinů, vyznačující se tím, že člověku nebo vyššímu savci se podá prostředek, který obsahuje
a) účinné množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I
O
N^íCÍR^hlm
N|C(R2l>)2|n W
R kde skupina Rje
a) vodík,
b) -O(CH2)kR3 nebo
c) -NR4aR4b, skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný Cm alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodíkový zbytek, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo alkylenaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl nebo alkylenheteroaryl, index k je 0 až 5, všechny skupiny R4a a R4b jsou nezávisle
a) vodík nebo
b) -[C(R5aR5b)]xR6, všechny skupiny R5a a R5bjsou nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7,
-CON(R )2, Cm přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi, skupina R je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, substituovaný nebo nesubstituovaný •· 99 9 9
9 9 9 9 9 · · » • · · · · · · ···· • · · 9 · ······· · · · · • · · · · 9 ···
Cm alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, skupina R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, Cm alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, index x je 0 až 5, skupina R1 je
a) substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo
b) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, všechny skupiny R2a a R2b se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající ze
a) vodíku,
b) -O(CH2),R8.
c) -O(CH2)jNR’*R’b,
d) -(CH2)jCO2R10,
e) -(CH2)jOCO2R>,
ť) -ÍCH^CCMR1),,
g) dvou skupin R2a nebo dvou skupin R2b na stejném uhlíkovém atomu, jež mohou být navzájem spojeny za vzniku karbonylové skupiny,
h) jedné skupiny R2a a jedné skupiny R2b navzájem spojených za vzniku substituovaného nebo nesubstituovaného kruhu obsahujícího 4 až 8 atomů, přičemž uvedený kruh se vybere ze skupiny sestávající z kruhu
i) karbocyklického, ii) heterocyklického, iii) arylu, iv) heteroarylu,
v) bicyklického systému a vi) heterobicyklického systému
i) a jejich směsí, všechny skupiny R8, R9a, R9b a R10 jsou nezávisle vodík, Cm alkyl a jejich směsi, skupiny R9a a R9b mohou dohromady tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh • · · · · · • · · · · ······» 1 ·- • · · ··· · *.
•· · ·· » · · · obsahující 3 až 7 atomů, dvě skupiny R10 mohou dohromady tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů, index j je 0 až 5, index m je 1 až 5, index n je 1 až 5, součet m + n je 2 až 6, v to zahrnujíc všechny enantiomemí a diastereoizomemí formy a jejich farmaceuticky přijatelné soli a
b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
• · ·· · · · · · ···« • · · · · ······· ···· ··· · · · ··· • · · ·· · ·· ·
414 4-fluorfenyl 2-fluorfenoxy cyklohexyl
415 4-fluorfenyl 3-fluorfenoxy cyklohexyl
416 4-fluorfenyl 4-fluorfenoxy cyklohexyl
417 4-fluorfenyl 3-kyanfenoxy cyklohexyl
418 4-fluorfenyl 4-methylfenoxy cyklohexyl
419 4-fluorfenyl 3-V-acety 1 aminofenoxy cyklohexyl
420 4-fluorfenyl 4-methoxyfenoxy cyklohexyl
421 4-fluorfenyl 1 -(,S)-fenylethylamino morfolin-4-yl
422 4-fluorfenyl 1 -(S)-(4-fluorfenyl)ethylamino morfolin-4-yl
423 4-fluorfenyl 1 -(5)-(pyridm-2-yl)ethylamino morfolin-4-yl
424 4-fluorfenyl 1 -(5)-(pyridin-3-yl)ethylamino morfolin-4-yl
425 4-fluorfenyl ethylamino morfolin-4-yl
426 4-fluorfenyl propylamino morfolin-4-yl
427 4-fluorfenyl cyklopropylamino morfolin-4-yl
428 4-fluorfenyl cyklopropylmethylamino morfolin-4-yl
429 4-fluorfenyl řerobutylamino morfolin-4-yl
430 4-fluorfenyl 1 -(5^ (a)-(methyl)benzylammo morfolin-4-yl
431 4-fluorfenyl 1 -(Sj-fenylethylamino piperadin-l-yl
432 4-fluorfenyl 1 -(5)-(4-fluorfenyl)ethylamino piperadin-l-yl
433 4-fluorfenyl 1 -(S)-(pyridin-2-yl)ethylamino piperadin-l-yí
434 4-fluorfenyl 1 -(S)-(pyridin-3-yl)ethylamino piperadin-l-yl
435 4-fluorfenyl ethylamino piperadin-l-yl
436 4-fluorfenyl propylamino piperadin-l-yl
437 4-fluorfenyl cyklopropylamino piperadin-l-yl
438 4-fluorfenyl cyklopropylmethylamino piperadin-l-yl
439 4-fluorfenyl Rrc-buty lamino piperadin-l-yl
• · · · • · • · · · · · · ·· · ···· ···· • · · · ······· ···· ··· · · · ·· «
440441 4-fluorfenyl 1 -(5ý-(a)-(methyl)benzylamino piperadin-l-yl
442 4-fluorfenyl 1 -(Áj-fenylethylamino piperazin-l-yl
443 4-fluorfenyl 1 -(S)-(4-fluorfenyl)ethylamino piperazin-l-yl
444 4-fluorfenyl 1 -(5)-(pyridin-2-yl)ethylamino piperazin-l-yl
445 4-fluorfenyl 1 -(S)-(pyridin-3-yl)ethylamino piperazin-l-yl
446 4-fluorfenyl ethylamino piperazin-l-yl
447 4-fluorfenyl propylamino piperazin-l-yl
448 4-fluorfenyl cyklopropylamino piperazin-l-yl
449 4-fluorfenyl cyklopropylmethylamino piperazin-l-yl
450 4-fluorfenyl terc-butylamino piperazin-l-yl
451 4-fluorfenyl 1 -(óy(a)-(methyl)benzylarnino piperazin-l-yl
452 4-fluorfenyl 1 -(S)-fenylethylamino cyklohexyl
453 4-fluorfenyl 1 -(S)-(4-fluorfenyl)ethylamino cyklohexyl
454 4-fluorfenyl 1 -(5)-(pyridin-2-yl)ethylamino cyklohexyl
455 4-fluorfenyl 1 -(5j-(pyndin-3 -y ljethylamino cyklohexyl
456 4-fluorfenyl ethylamino cyklohexyl
457 4-fluorfenyl propylamino cyklohexyl
458 4-fluorfenyl cyklopropylamino cyklohexyl
459 4-fluorfenyl cyklopropylmethylamino cyklohexyl
460 4-fluorfenyl řerc-butylamino cyklohexyl
461 4-fluorfenyl 1 -(5)-(a)-(methyl)benzylamino cyklohexyl
Další sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují
2-(4-fluorfenyl)-5-(piperazin-l-karbonyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrazolo[ 1,2-a]pyridazin-1 -on,
2-(4-fluorfenyl)-8-(piperazin-1 -karbonyl)-3 -(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-5,6,7,8• · · · · · • · · ··· · · · ·· · · · · · · · · • · · · · ······· ·· ··· · · · · · • · · · · · ··
-tetrahydropyrazolo[ 1,2-ri]pyridazin-1 -on, 2-(4-fluorfenyl)-8-(morfolm-4-karbonyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydrapyrazolo[ 1,2-č/]pyridazin-1 -on, 2-(4-fluorfenyl)-5-(morfolin-4-karbonyl)-3-[2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l ,2-ť7]pyridazin-l -on, 2-(4-fluorfenyl)-8-(morfolin-4-karbonyl)-3 - [2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl] -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[l ,2-ojpyridazm-l -on, 2-(4-fluorfenyl)-5-(morfolin-4-karbonyl)-3- {2-[l -(«S)-(a)-(methyl)benzylamino]-pyrimidin-4-yí} -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[ 1,2-<3]pyridazin-1 -on, 2-(4-fluorfenyl)-8-(morfolin-4-karbonyl)-3-{2-[l-(1S)-(a)-(methyl)benzylamino]-pyrimidin-4-yl} -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[ 1,2-riJpyridazin-1 -on.
Analogy (sloučeniny) předloženého vynálezu jsou seřazeny do několika kategorií, aby sestavovatelům napomohly při racionální syntetické strategii přípravy analogů, které zde nejsou v příkladech uvedeny. Uspořádání do kategorií neznamená zvýšenou či sníženou účinnost kteréhokoliv z přípravků ve zde popsaných aktivitách.
O zde výše uvedených a popsaných sloučeninách bylo v mnoha případech zjištěno, že jsou účinné (IC50 v buněčné zkoušce popsané níže nebo zkouškách uvedených v odkazech) i při hladině koncentrací pod 1 pmol na litr (μΜ).
Sloučeniny předloženého vynálezu jsou schopné účinně blokovat produkci prozánětlivých cytokinů z buněk, čímž tak umožňují mírnit, úlevo vat, kontrolovat, zmenšovat, zpomalovat nebo bránit jednomu nebo více onemocněním nebo syndromům, které jsou spojeny s extracelulámím uvolňováním jednoho nebo více cytokinů. Zánětlivá onemocnění zahrnují ty, které se týkají následujících nelimitujících příkladů.
i) Interleukin-1 (IL-1): Molekula zodpovědná za velkou řadu onemocnění, • 9 9 9 • · • 9 kromě jiných za revmatickou artritidu, osteoartritidu, stejně jako jiných nemocí, které se týkají degradace pojivové tkáně.
ii) Cykloxygenáza-2 (COX-2): Inhibitory uvolňování cytokinů působí jako inhibitory indukovatelné exprese COX-2, jež se zvyšuje prostřednictvím působení cytokinů. Μ. K. OBanion et al., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A, 89, 4888 (1998).
iii) Faktor nekrotizující nádory-a (TNF-α): Tento prozánětlivý cytokin je důležitým mediátorem u mnoha nemocí nebo syndromů, kromě jiného revmatické artritidy, osteoartritidy, syndromu dráždivého střeva (IBS), septického šoku, kardiopulmonální dysfunkce, akutního respiračního onemocnění a kachexie.
Všechny tyto nemoci či stavy, na které je žádoucí působit, mohou vyžadovat různé hladiny nebo množství zde popsaných sloučenin, aby se dosáhlo terapeutické úrovně. Sestavovatel může určit toto množství jakýmikoliv známými testovacími postupy, které jsou odborníkům známy.
Předložený vynález se dále týká forem předložených sloučenin, které za normálních fyziologických podmínek vlastních člověku nebo vyšším savcům uvolňují zde popsané sloučeniny. Jeden případ tohoto aspektu zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli zde popsaných analogů. Za účelem kompatibility se způsobem podávání, s nosiči a podobně, tak může sestavovatel vybrat jednu formu soli předloženého analogu a dát jí přednost před druhou formou, protože aktivními složkami jsou vlastní sloučeniny a ty zmírňují zde popsané průběhy onemocnění.
S tímto aspektem souvisejí i různé prekursory pro-léčivových forem analogů předloženého vynálezu. Také může být žádoucí připravit sloučeniny předloženého vynálezu jako chemická individua, která jsou sama o sobě inaktivní vůči zde popsanému účinku cytokinů, ale namísto toho jsou to formy předložených analogů, které až v těle člověka či vyššího savce projdou chemickou reakcí katalyzovanou normální tělesnou funkcí, kromě jiného enzymy přítomnými v žaludku, krevním séru, přičemž uvedená chemická reakce uvolní výchozí analog. Termín j»ro-léčivo • · • · · · • · • · • · · ©·· ··· • · · · · · · · · · » • · · · · ······· ···· ··· ·· · · · · se týká těch druhů, které se in vivo převedou na aktivní farmaceutickou složku.
Přípravky
Předložený vynález se týká přípravků nebo receptur, které obsahují sloučeniny inhibující uvolňování prozánětlivých cytokinů podle předloženého vynálezu. Tyto přípravky obecně obsahují
a) účinné množství jednoho nebo více bicyklických pyrazolonů a jejich derivátů podle předloženého vynálezu, které jsou účinné v inhibici uvolňování prozánětlivých cytokinů a
b) jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Pro účely předloženého vynálezu se v celém popisu předloženého vynálezu používají termíny excipient a nosič zástupně, přičemž uvedené termíny jsou zde definovány jako složky, které se používají v praxi sestavování bezpečného a účinného farmaceutického prostředku.
Odborníkovi je jasné, že nosiče se primárně používají pro získání bezpečného, stabilního a funkčního léčiva a slouží nejenom jako součást přenašeče, ale také jako prostředek k dosažení účinné absorpce aktivní složky jejím příjemcem. Nosič tak může plnit jednoduchou a přímou úlohu jako je inertní plnivo nebo tento nosič může být součástí systému stabilizujícího pH nebo potahu, aby se zajistilo bezpečné dodání složek do žaludku. Sestavovatel přípravku může také využít skutečnosti, že sloučeniny předloženého vynále mají zvýšenou účinnost na buňky, zlepšené farmakokinetické vlastnosti, jakož i zlepšenou orální biodostupnost.
Předložený vynález se také týká přípravků nebo prostředků, které obsahují prekursor nebo pro-léčivovou formu sloučenin inhibujících uvolňování prozánětlivých cytokinů podle předloženého vynálezu. Obecně tyto prekursor obsahující přípravky předloženého vynálezu obsahují
a) účinné množství jednoho nebo více derivátů bicyklických pyrazolonů podle • · · · · · · • · · ···· ···» • · · · · ······· · · · * ··· · · · · · · předloženého vynálezu, které in vivo uvolňují odpovídající analog, který je účinný v inhibici uvolňování prozánětlivých cytokinů a
b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Způsob použití
Předložený vynález se také týká způsobu kontroly hladiny jednoho nebo více cytokinů indukujících záněty, kromě jiného interleukinu-1 (IL-1), faktoru nekrotizujícího nádory-α (a-TNF) a interleukinu-8 (IL-8), a tím kontroly, zprostředkování nebo potlačování onemocnění ovlivňovaných hladinami extracelulámích prozánětlivých cytokinů. Tento způsob obsahuje krok podání účinného množství prostředku obsahujícího jeden nebo více inhibitorů prozánětlivých cytokinů podle tohoto vynálezu, a to člověku nebo vyššímu savci.
Protože inhibitory prozánětlivých cytokinů podle tohoto vynálezu lze zavést na více než jedno kontrolní místo, lze tak i modulovat více než jedno onemocnění současně. Nelimitující příklady onemocnění, která jsou ovlivněna kontrolou nebo inhibici prozánětlivých cytokinů, a tak modulací nadměrné cytokinové aktivity, zahrnují osteoartritidu, revmatickou artritidu, cukrovku, infekci virem HIV.
Postupy
Účinnost sloučenin předloženého vynalezu lze vyhodnotit například pomocí změření cytokinových inhibičních konstant, hodnot Kj a IC50, jež lze získat jakýmkoliv způsobem, který si sestavovatel vybere.
Nelimitující příklady vhodných zkoušek zahrnují
i) UV-VIS fotometrickou substrátovou enzymovou zkoušku, jak je popsána v práci L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res. 43, 87 až 96 (1994).
ii) Fluorescenční substrátovou enzymovou zkoušku, jak je popsána v práci Thomberry et al., Nátuře 356, 768 až 774 (1992).
• · • · · ··· ··· ·· · · · · · ···» • · · · · ······· ···· ··· · · · ·· · iii) PBMC buněčnou zkouškou, jak je popsána v patentu USA 6 204 261 Bl, Batchelor et al., vydaném 20. března 2001.
Všechny výše uvedené citace jsou zde uvedeny v odkazech. Navíc inhibici faktoru nekrotizujícího nádory, TNF-α, lze měřit využitím lipopolysacharidem (LPS) stimulovaných lidských monocytových buněk (THP-1), jak je popsáno v práci
i) K. M. Mohler et al., Ochrana proti smrtelné dávce endotoxinu prostřednictvím ovlivnění inhibitoru faktoru nekrotizujícího nádory (Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing) Nátuře 370, 218 až 220 (1994).
ii) Patent USA 6 297 381 Bl, Činilo et al., vydaný 2. října 2001, zde zahrnutý v odkazech a ve své relevantní části citovaný níže.
Inhibici produkce cytokinů lze určit prostřednictvím měřením inhibice TNF-a v lipopolysacharidem stimulovaných THP buňkách. Všechny buňky a reagencie se zředí v RPMI 1640 fenolovou červení a L-glutaminem, doplní dodatečným L-glutaminem (celkem 4 mM), penicilinem a streptomycinem (oba 50 jednotek/ml) a fetálním hovězím sérem (3% FBS) (GIBCO, všechny koncentrace jsou koncentrace výsledné). Zkouška se provede za sterilních podmínek, pouze příprava testové sloučeniny není sterilní. Výchozí zásobní roztoky se vyrobí v DMSO s následným ředěním v RPMI 1640, a to dvakrát vyšším, než je požadovaná výsledná koncentrace pro zkoušku. Shluky THP.l buněk (2 x 106 buněk/ml, výsledná koncentrace, American Type Culture Company, Rockville, Md.) se vnesou na polypropylenové kultivační destičky s 96 otvory s kulatým dnem (Costar 3790, sterilní) obsahující 125 μΐ testové sloučeniny (dvakrát koncentrovanější) nebo DMSO nosič (kontrolní, slepé pokusy). Koncentrace DMSO by neměla převýšit výsledná 0,2 %. Buněčná směs se ponechá 30 minut preinkubovat při 37 °C, 5%
CO2 před stimulací lipopolysacharidem (LPS, výsledná koncentrace 1 pg/ml, Sigma
L-2630, ze serotypu E. coli 0111.B4, uchovávaným jako zásobní roztok 1 mg/ml v endotoxinem zpracovaném zředěném vodném nosiči při -80 °C). Ke slepým pokusům (nestimulovaným) se přidá vodný nosič o výsledném inkubačním objemu 250 μί. Inkubace (4 hodiny) probíhá výše popsaným způsobem. Zkouška se ukončí centrifugací destiček, a to 5 minut při laboratorní teplotě, 1600 otáček za minutu (4033 g), supematanty se poté převedou do čistých destiček s 96 otvory a uchovávají při -80 °C až do analýzy na lidský TNF-α pomocí komerčně dostupného kitu ELISA (Biosource č. KHC3015, Camarillo, Ca.). Vypočtená hodnota IC50 je koncentrace testové sloučeniny, která způsobuje 50% pokles z maximální produkce TNF-a.
I když zde byla popsána určitá provedení předloženého vynálezu, odborníkům v oboru musí být zřejmé, že lze provést různé změny a modifikace, a to bez toho, aniž se odchýlilo od pojetí a rámce tohoto vynálezu. Připojené nároky tak mají za úkol pokrýt tyto změny a modifikace, které jsou v rámci tohoto vynálezu.
« · · • ·

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    N [C(R2a)2] N |C(R2hbl (I) kde skupina R je
    a) vodík,
    b) -O(CH2)kR3 nebo
    c) -NR4aR4b, skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný Cy alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cyklický uhlovodíkový zbytek, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, index k je 0 až 5, všechny skupiny R4a a R4b jsou nezávisle
    a) vodík nebo
    b) -[C(R5aR5b)]xR6, všechny skupiny RSa a R5b jsou nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, Cy přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi, skupina R6 je -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, substituovaný nebo nesubstituovaný Cm alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, skupina R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, Cm alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, index x je 0 až 5, skupina R1 je · _ ···· ·· *
    a) substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo
    b) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, skupiny R2a a R2b se každá nezávisle vyberou ze skupiny sestávající ze
    a) vodíku,
    b) -O(CH2)jR8,
    c) -OfCI I2),NR’“R‘,b,
    d) -(CH2)jCO2R10,
    e) -(CH2)jOCO2R10,
    f) -(CH2)jCON(Rl0)2,
    g) dvou skupin R2a nebo dvou skupin R2b na‘ stejném uhlíkovém atomu, jež mohou být navzájem spojeny za vzniku karbonylové skupiny,
    h) jedné skupiny R2a a jedné skupiny R2b navzájem spojených za vzniku dvojné vazby,
    i) jedné skupiny R2a a jedné skupiny R2b navzájem spojených za vzniku substituovaného nebo nesubstituovaného kruhu obsahujícího 4 až 8 atomů, přičemž uvedený kruh se vybere ze skupiny sestávající z kruhu
    i) karbocyklického, ii) heterocyklického, iii) arylu, iv) heteroarylu,
    v) bicyklického systému a vi) heterobicyklického systému
    j) a jejich směsí, skupiny R8, R9a, R9b a R10 jsou všechny nezávisle vodík, Cy alkyl a jejich směsi, skupiny R9a a R9b mohou dohromady tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů, dvě skupiny R10 mohou navzájem tvořit karbocyklický to to • to • to ···« • to · · to m · ·· · ···· to · ··· to·* ·· • · · to· nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů, index j je 0 až 5, index m je 1 až 5, index n je 1 až 5, součet m + n je 2 až 6, v to zahrnujíc jejich všechny enantiomemí a diastereoizomemí formy a farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce II
    R kde skupina R je
    i) ether vzorce -O(CH2)kR3 nebo ii) amin vzorce -NR4aR4b, skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, všechny skupiny R4a a R4b jsou nezávisle
    a) vodík nebo
    b) -[C(R5aR5b)]xR6, všechny skupiny R5a a R5b jsou nezávisle vodík, Cu přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -CO2R7, -CON(R7)2 a jejich směsi, skupina R6 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, skupina R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation nebo Cm alkyl, index x je 0 až 5, skupina R1 se vybere ze skupiny sestávající ze 4-fluorfenylu, 2,4-difluorfenylu a
    4-chlorfenylu, všechny skupiny R2a nebo R2b se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající ze a) vodíku, • · · · · · · · · ·· · · · · · ···· • · · ·· ······· · · · · *··· ·· · ·· ·
    b) -O(CH,),R',
    c) -(CH2)jNR9llR’b a
    d) -(CH,),CO2R10, index j je 0.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde skupina R2a nebo R2b je -CO2H, -CO2CH3, -CONH2 nebo -CON(CH3)2.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 2, kde skupina R2a nebo R2b má vzorec
    -(CH2)jNR9aR9b, skupiny R9a a R9b se navzájem spojí za vzniku kruhu vybraného ze skupiny sestávající z morfolinylu, piperidinylu, piperazinylu a cyklohexylu, index j jeO.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde skupina R1 je 4-fluorfenyl, skupina R je etherová skupina vybraná ze skupiny sestávající z fenoxyskupiny, 2-fluorfenoxyskupiny, 3-fluorfenoxyskupiny, 4-fluorfenoxyskupiny, 2,6-difluorfenoxyskupiny, 2-kyanfenoxyskupiny, 3-kyanfenoxyskupiny,
    2- trifluormethylfenoxyskupiny, 4-trifluormethylfenoxyskupiny, 2-methylfenoxyskupiny, 4-methylfenoxyskupiny, 2,4-dimethylfenoxyskupiny, 3-V-acetylaminofenoxyskupiny, 2-methoxyfenoxyskupiny, 4-methoxyfenoxyskupiny a
    3- benzo[l,3]dioxol-5-ylu neboje skupina R aminoskupina vybraná ze skupiny sestávající z 1-(.Sj-fenylethylaminoskupiny, l-(,S)-(4-fluorfenyl)ethylaminoskupiny, 1 -(.S)-(2-aminofenyl)ethylaminoskupiny, 1 -(S)-(2-methylfenyl)ethylaminoskupiny,
    -(5)-(4-methylfenyl)ethylaminoskupiny, 1 -(S)-(4-methylfenyl)-ethylaminoskupiny, l-(S)-(4-propansulfonylfenyl)ethylaminoskupiny,
    -(S)-(3-benzo[l ,3]dioxol-5-yl)ethylaminoskupiny, 1 -(Y)-(pyridin-2-yl)ethylaminoskupiny, l-(S)-(pyridm-3-yl)ethylaminoskupiny, methylaminoskupiny, • · ethylaminoskupiny, propylaminoskupiny, cyklopropylaminoskupiny, cyklopropylmethylaminoskupiny, řerc-butylaminoskupiny, 1-(5)-(cyklopropyl)ethylaminoskupiny, 1 -(5)-(cyklo-propylmethyl)ethylaminoskupiny, 1 (R)-(a)-(karboxy)benzylaminoskupiny a l-(5)-(a)-methyl)benzylaminoskupiny.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce III
    O kde skupina R je
    i) ether vzorce -O(CH2)kR3 nebo ii) amin vzorce -NR4aR4b, skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, všechny skupiny R4a a R4b jsou nezávisle . a) vodík nebo
    b) -[C(R5aR5b)]xR6, všechny skupiny R5a a R5b jsou nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, Cm přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi, skupina R6 je -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, substituovaný nebo nesubstituovaný CM alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, skupina R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, Cm alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, index x je 0 až 5, skupina R1 se vybere ze skupiny sestávající ze 4-fluorfenylu, 2,4-difluorfenylu a
    4-chlorfenylu, všechny skupiny R2a nebo R2b se nezávisle vyberou ze skupiny ttt· • · sestávající ze
    a) vodíku,
    b) jedné skupiny R2a a jedné skupiny R2b navzájem spojených za vzniku substituovaného nebo nesubstituováného kruhu obsahujícího 4 až 8 atomů, přičemž uvedený kruh se vybere ze skupiny sestávající z kruhu
    i) karbocyklického, ií) heterocyklického, iii) arylu, iv) heteroarylu,
    v) bicyklického systému a ví) heterobicyklického systému
    c) jedné skupiny R2a a jedné skupiny R2b navzájem spojených za vzniku dvojné vazby,
    d) -(CH2)jNR9aR9b a
    e) -(CHziCOjR10, index j je 0.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde skupina R1 je 4-fluorfenyl, skupina R je etherová skupina vybraná ze skupiny sestávající z fenoxyskupiny,
    2-fluorfenoxyskupiny, 3-fluorfenoxyskupiný, 4-fluorfenoxyskupiny, 2,6-difluorfenoxyskupiny, 2-kyanfenoxyskupiny, 3-kyanfenoxyskupiny, 2-trifluormethylfenoxyskupiny, 4-trifluormethylfenoxyskupiny,
    2- methylfenoxyskupiny, 4-methylfenoxyskupiny, 2,4-dimethylfenoxyskupiny,
    3- TV-acetylaminofenoxy skupiny, 2-methoxyfenoxyskupiny, 4-methoxyfenoxyskupiny a 3-benzo[l,3]dioxol-5-ylu nebo je skupina R aminoskupina vybraná ze skupiny sestávající z l-(S)-fenylethylaminoskupiny, 1-(6)-(4-fluorfenyl)ethylaminoskupiny, 1 -(5)-(2-aininofenyl)ethylaminoskupiny,
    9 9 9
    9 9999 9 999 • « 9 99 9999999 9999 • 99 · · 9 99 9
    -(S)-(2-methylfenyl)ethylaminoskupiny, 1 -(Sf)-(4-methylfenyl)ethylaminoskupiny,
    -(.S)-(4-methylfenyl)ethylaminoskupiny, 1 -(ó)-(4-propansulfonylfenyl)ethylaminoskupiny, l-(S)-(3-benzo[l,3]dioxol-5-yl)ethylaminoskupiny, 1 -(A)-(pyndm-2-yl)ethylaminoskupiny, 1 -(S)-(pyridin-3-yl)ethylaminoskupiny, methylaminoskupiny, ethylaminoskupiny, propylaminoskupiny, cyklopropylaminoskupiny, cyklopropylmethylaminoskupiny, terc-butylaminoskupiny, 1 -(ó)-(cyklopropyl)ethylaminoskupiny, 1 -(,S)-(cyklopropylmethyl)ethylaminoskupiny, l-(7?)-(a)-(karboxy)benzylaminoskupiny a l-(S)-(a)-(methyl)benzylaminoskupiny.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce IV kde skupina R je
    i) ether vzorce -O(CH2)kR3 nebo ii) amin vzorce -NR4aR4b, skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, všechny skupiny R4a a R4b jsou nezávisle ·
    a) vodík nebo
    b) -[C(R5aR5b)]xR6, všechny skupiny R5a a R5b jsou nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, Cy přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi, skupina R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, substituovaný nebo nesubstituovaný ······ ·· · ·· · • · · · · · · · · • · · · · · * ···· • · · ·· ······· ···· ··* ·· · ·· ·
    Cm alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, skupina R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, Cm alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, index x je 0, skupina R1 se vybere ze skupiny sestávající ze 4-fluorfenylu, 2,4-difluorfenylu a 4-chlorfenylu, všechny skupiny R2a nebo R2b se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající ze
    a) vodíku,
    b) jedné skupiny R2a a jedné skupiny R2b navzájem spojených za vzniku substituovaného nebo nesubstituovaného kruhu obsahujícího 4 až 8 atomů, přičemž uvedený kruh se vybere ze skupiny sestávající z kruhu
    i) karbocyklického, ii) heterocyklického, iii) arylu, iv) heteroarylu,
    v) bicyklického systému a vi) heterocyklického systému,
    c) jedné skupiny R2a a jedné skupiny R2b navzájem spojených za vzniku dvojné vazby,
    d) -NR9aR9b a
    e) -CO2R10 a skupina R11 je
    i) -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12, kde index p je 0 až 12, index q je 0 až 12,
    n) -C(Z)R12, iii) -C(Z)2R12, iv) -C(Z)CH=CH2,
    v) -C(Z)N(R12)2, vi) -C(Z)NR12N(R12)2, • · • · · · • · ·· ···· · · · ·· · ···· · · · · • · · ·· ······· ···· «·· · · · · · · ··· · · · · · · vii) -CN, viii) -CNO, ix) -CF3, -CCI3, -CB13,
    x) -n(R12)2, xi) -NR12CN, xii) -NR12C(Z)R12, xiii) -NR12C(Z)N(R12)2, xiv) -NHN(R12)2, xv) -NHOR12, xvi) -NCS, xvii) -NO2, xviii) -OR12, xix) -OCN, xx) -OCF3, -OCCI3, -OCBr3, xxi) -F, -Cl, -Br, -I ajejich směsí, xxii) -SCN, xxiii) -SO3M, xxiv) -OSO3M, xxv) -SO2N(R12)2, xxvi) -SO2R12, xxvii) -P(O)H2, xxviii) -PO2, xxix) -P(O)(OH)2, xxx) ajejich směsi, kde skupina R12 je vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný C1-20 přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, C6-20 aryl, C7_20 alkylenaryl ajejich směsi, M je vodík nebo solitvomý kation, Z je =0, =S, =NR12.
    • · φ φ
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde skupina R1 is 4-fluorfenyl, skupina R je etherová skupina vybraná ze skupiny sestávající z fenoxyskupiny,
    2-fluorfenoxyskupiny, 3-fluorfenoxy skupiny, 4-fluorfenoxyskupiny, 2,6-difluorfenoxyskupiny, 2-kyanfenoxyskupiny, 3-kyanfenoxy skupiny, 2-trifluormethylfenoxyskupiny, 4-trifluormethylfenoxyskupiny, 2-methylfenoxyskupiny, 4-methylfenoxyskupiny, 2,4-dimethylfenoxyskupiny, 3-A-acetylamínofenoxyskupiny, 2-methoxyfenoxyskupiny, 4-methoxyfenoxyskupiny a 3-benzo[l,3]dioxol-5-ylu nebo skupina R je aminoskupina vybraná ze skupiny sestávající z 1-(5)-fenylethylaminoskupiny, 1 -(5)-(4-fluorfenyl)ethylaminoskupiny,
    -(5)-(2-aminofenyl)ethylaminoskupiny, 1 -(5)-(2-methylfenyl)ethylarninoskupiny,
    -(5)-(4-methylfenyl)ethylaminoskupiny, 1 -(S)-(4-methylfenyl)ethylaminoskupiny,
    -(5)-(4-propansulfonylfenyl)ethylaminoskupiny, 1 -(5)-(3-benzo [ 1,3]-dioxol-5yljethylaminoskupiny, 1 -(5)-(pyridin-2-yl)ethylaminoskupiny,
    -(5)-(pyridin-3-yl)ethylaminoskupiny, methylaminoskupiny, ethylaminoskupiny, propylaminoskupiny, cyklopropylaminoskupiny, cyklopropylmethylaminoskupiny, /cvr-butylaminoskupiny, 1 -(S)-(cyklopropyl)ethylaminoskupiny,
    -(5)-(cyklopropylmethyl)ethylaminoskupiny, 1 -(R)-(oc)-(karboxy)benzylaminoskupiny a l-(5)-(a)-(methyl)benzylaminoskupiny.
  10. 10. Prostředek, vy z n a č u j i c í se t i m, že obsahuje
    a) účinné množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I • · • · · · • · ·
    Ν
    I
    Ν [C(R2a)2] [C(R2b)2l (I) kde skupina R je
    a) vodík,
    b) -O(CH2)kR3 nebo
    c) -NR4aR4b, skupina R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodíkový zbytek, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo alkylenaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl nebo alkylenheteroaryl, index k je 0 až 5, všechny skupiny R4a a R4b jsou nezávisle
    a) vodík nebo
    b) -[C(R5aR5b)]xR6, všechny skupiny R5a a R5b jsou nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, Ci_4 přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi, skupina R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, substituovaný nebo nesubstituovaný Ch alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, skupina R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, Cy alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, index xje 0 až 5, skupina R1 je
    a) substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo
    b) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl,
CZ2004345A 2001-09-20 2002-09-20 Název neuveden CZ2004345A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32362501P 2001-09-20 2001-09-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004345A3 true CZ2004345A3 (cs) 2004-06-16

Family

ID=23259997

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004361A CZ2004361A3 (cs) 2001-09-20 2002-09-20 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ony, které reagují zánětlivé cytokiny
CZ2004358A CZ2004358A3 (cs) 2001-09-20 2002-09-20 Spirocyklické-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on kontrolující zánětlivé cytokiny
CZ2004345A CZ2004345A3 (cs) 2001-09-20 2002-09-20 Název neuveden

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004361A CZ2004361A3 (cs) 2001-09-20 2002-09-20 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ony, které reagují zánětlivé cytokiny
CZ2004358A CZ2004358A3 (cs) 2001-09-20 2002-09-20 Spirocyklické-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on kontrolující zánětlivé cytokiny

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6566357B1 (cs)
EP (3) EP1427728B1 (cs)
JP (3) JP2005504082A (cs)
KR (4) KR100623879B1 (cs)
CN (3) CN1250551C (cs)
AR (3) AR037237A1 (cs)
AT (3) ATE356126T1 (cs)
AU (2) AU2002334641B2 (cs)
BR (3) BR0212905A (cs)
CA (3) CA2461073A1 (cs)
CO (3) CO5560590A2 (cs)
CY (1) CY1106398T1 (cs)
CZ (3) CZ2004361A3 (cs)
DE (3) DE60202782T2 (cs)
DK (2) DK1427732T3 (cs)
EG (2) EG24413A (cs)
ES (3) ES2282459T3 (cs)
HK (2) HK1071366A1 (cs)
HU (3) HUP0402378A3 (cs)
IL (3) IL160741A0 (cs)
MA (3) MA27066A1 (cs)
MX (3) MXPA04002569A (cs)
MY (2) MY129329A (cs)
NO (2) NO20041594L (cs)
NZ (3) NZ531123A (cs)
PE (3) PE20030474A1 (cs)
PL (3) PL370362A1 (cs)
PT (3) PT1427727E (cs)
RU (3) RU2272040C2 (cs)
SA (1) SA03230529B1 (cs)
SK (3) SK1502004A3 (cs)
WO (3) WO2003024973A1 (cs)
ZA (3) ZA200401260B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849627B2 (en) 2001-09-20 2005-02-01 The Procter & Gamble Company 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines
US6730668B2 (en) * 2001-09-20 2004-05-04 The Procter & Gamble Company 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines
US7087615B2 (en) 2001-09-20 2006-08-08 The Procter & Gamble Company 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia
US7473695B2 (en) * 2001-10-22 2009-01-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 4-imidazolin-2-one compounds
US6677337B2 (en) * 2002-03-19 2004-01-13 The Procter & Gamble Company 1,2-dihydropyrazol-3-ones which controls inflammatory cytokines
CA2497007A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-18 Amgen Inc. 1, 4, 5-substituted 1, 2-dihydro-pyrazol-3-one and 3-alkoxy-1h-pyrazole derivatives s tnf-alpha and interleukin lowering agents for the treatment of inflammations
ATE361296T1 (de) * 2003-04-03 2007-05-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-((phenyl)-amid) 2-((phenyl)-amid) derivate als koagulationsfaktor xa inhibitoren zur behandlung von thrombosen
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
US7482356B2 (en) * 2003-11-10 2009-01-27 The Procter & Gamble Company Bicyclic pyrazolone cytokine inhibitors
AU2007238071B2 (en) * 2006-04-18 2012-06-07 Abbvie Inc. Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
DK2432767T3 (da) * 2009-05-19 2013-09-30 Dow Agrosciences Llc Forbindelser og fremgangsmåder til at kontrollere svampe
EP3308059B1 (en) 2015-06-15 2021-05-26 Cummins, Inc. Combustion chamber elasticity device
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
CN107033090B (zh) * 2017-05-16 2019-05-07 无锡捷化医药科技有限公司 一种1,2,3,4-四氢噌啉的制备方法
RU2721684C1 (ru) * 2019-09-06 2020-05-21 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1Н)-карбоксилаты
EP4422621A1 (en) * 2021-10-27 2024-09-04 Merck Sharp & Dohme LLC Spirotricycle ripk1 inhibitors and methods of uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1054291A (cs) * 1963-02-26
GB1124982A (en) * 1965-02-09 1968-08-21 Lepetit Spa Diazabicyclo octanes and derivatives thereof
CH529154A (fr) 1969-10-27 1972-10-15 Lepetit Spa Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-diones
US5358924A (en) * 1991-03-21 1994-10-25 Bayer Aktiengesellschaft 3-hydroxy-4-aryl-5-oxo-pyrozoline derivatives, compositions and use
PT1481970E (pt) * 1999-09-07 2006-07-31 Syngenta Participations Ag Novos herbicidas
US6730668B2 (en) * 2001-09-20 2004-05-04 The Procter & Gamble Company 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines

Also Published As

Publication number Publication date
EG24363A (en) 2009-03-04
EG24413A (en) 2009-05-25
MY129329A (en) 2007-03-30
CY1106398T1 (el) 2011-10-12
ZA200401403B (en) 2004-08-30
RU2004111803A (ru) 2005-10-10
EP1427727A1 (en) 2004-06-16
DE60202782D1 (de) 2005-03-03
AR037145A1 (es) 2004-10-27
EP1427732A1 (en) 2004-06-16
HK1071366A1 (en) 2005-07-15
BR0212716A (pt) 2004-08-03
CO5560589A2 (es) 2005-09-30
US20030105084A1 (en) 2003-06-05
RU2299885C2 (ru) 2007-05-27
DE60218704T2 (de) 2007-11-08
MA27066A1 (fr) 2004-12-20
KR20040035837A (ko) 2004-04-29
RU2272040C2 (ru) 2006-03-20
SA03230529B1 (ar) 2008-06-21
CA2461072A1 (en) 2003-03-27
MXPA04002570A (es) 2004-05-31
BR0212905A (pt) 2004-10-13
US6821971B2 (en) 2004-11-23
PT1427727E (pt) 2005-06-30
AU2002327690B2 (en) 2006-07-20
KR100623879B1 (ko) 2006-09-19
SK1502004A3 (en) 2004-09-08
NZ531122A (en) 2005-09-30
AU2002334641B2 (en) 2007-03-29
CZ2004361A3 (cs) 2004-07-14
AR037237A1 (es) 2004-11-03
ES2268154T3 (es) 2007-03-16
RU2004111806A (ru) 2005-03-27
ZA200401260B (en) 2004-08-30
MA27064A1 (fr) 2004-12-20
SK1492004A3 (en) 2004-11-03
DK1427728T3 (da) 2007-07-09
KR20040035835A (ko) 2004-04-29
NZ531123A (en) 2006-08-31
KR20060036125A (ko) 2006-04-27
PE20030446A1 (es) 2003-07-21
HUP0500752A2 (en) 2006-01-30
DE60202782T2 (de) 2006-01-19
PL370415A1 (en) 2005-05-30
ZA200401402B (en) 2004-08-27
KR100656126B1 (ko) 2006-12-12
JP2005504083A (ja) 2005-02-10
CN1249066C (zh) 2006-04-05
ATE356126T1 (de) 2007-03-15
EP1427732B1 (en) 2006-07-12
KR20040035836A (ko) 2004-04-29
ES2237691T3 (es) 2005-08-01
AR037502A1 (es) 2004-11-17
CO5560590A2 (es) 2005-09-30
IL160742A0 (en) 2004-08-31
HUP0402378A2 (hu) 2005-02-28
EP1427727B1 (en) 2005-01-26
HK1071565A1 (en) 2005-07-22
BR0212673A (pt) 2004-08-24
WO2003024970A1 (en) 2003-03-27
CA2461071A1 (en) 2003-03-27
JP2005504081A (ja) 2005-02-10
PE20030474A1 (es) 2003-07-22
US6566357B1 (en) 2003-05-20
CN1257905C (zh) 2006-05-31
DE60218704D1 (de) 2007-04-19
ES2282459T3 (es) 2007-10-16
CN1250551C (zh) 2006-04-12
SK1482004A3 (en) 2004-08-03
CA2461073A1 (en) 2003-03-27
RU2278864C2 (ru) 2006-06-27
WO2003024971A1 (en) 2003-03-27
PT1427732E (pt) 2006-12-29
IL160741A0 (en) 2004-08-31
NO20041605L (no) 2004-06-21
PT1427728E (pt) 2007-05-31
JP2005504082A (ja) 2005-02-10
MY129069A (en) 2007-03-30
WO2003024973A1 (en) 2003-03-27
HUP0402500A2 (hu) 2005-03-29
RU2004111805A (ru) 2005-04-10
CN1555375A (zh) 2004-12-15
IL160682A0 (en) 2004-08-31
MA27065A1 (fr) 2004-12-20
DE60213108T2 (de) 2007-02-08
HUP0402378A3 (en) 2008-10-28
CN1556811A (zh) 2004-12-22
HUP0402500A3 (en) 2008-10-28
MXPA04002569A (es) 2004-05-31
DK1427732T3 (da) 2006-10-30
CO5560579A2 (es) 2005-09-30
PL370351A1 (en) 2005-05-16
PL370362A1 (en) 2005-05-16
CN1555379A (zh) 2004-12-15
ATE332901T1 (de) 2006-08-15
MXPA04002574A (es) 2004-06-18
ATE287887T1 (de) 2005-02-15
PE20030430A1 (es) 2003-06-24
EP1427728A1 (en) 2004-06-16
NO20041594L (no) 2004-06-21
EP1427728B1 (en) 2007-03-07
CZ2004358A3 (cs) 2004-07-14
DE60213108D1 (de) 2006-08-24
NZ531063A (en) 2007-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004345A3 (cs) Název neuveden
AU747920B2 (en) Bicyclic pyridine and pyrimidine derivatives as neuropeptide Y receptor antagonists
JP5400626B2 (ja) 置換イミダゾおよびトリアゾロピリミジン類
JP6182549B2 (ja) 選択的サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてのピラゾロ−トリアジン誘導体
KR20120118514A (ko) 5-알키닐-피리미딘
JP2016504990A (ja) Ｂｅｔタンパク質抑制性ジヒドロピリドピラジノン
BRPI0619153A2 (pt) derivados de 4-amino-pirroltriazina substituìda úteis para o tratamento de distúrbios e doenças hiperproliferativos associados à angiogênese
EP2671582A1 (en) Ring-fused heterocyclic derivative
DE602004003952T2 (de) Substituierte tetrahydrobenzothienopyrimidinamine verbindungen geeignet zur behandlung von hyper-proliferative disorders
KR20150114575A (ko) 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성의 억제제로서의 이의 용도
JP2016511247A (ja) ビシクロ２，３−ベンゾジアゼピン類及びスピロ環式置換２，３−ベンゾジアゼピン類
CN113754679B (zh) 取代的嘧啶二酮类化合物及其用途
PT1465921E (pt) Espirocíclico-6, 7-di-idro-5h-pirazolo[1,2-a] pirazol-1-onas que controlam citocinas inflamatórias
EA029269B1 (ru) Производные пирролопирролона и их применение для лечения заболеваний
NZ538197A (en) 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines
WO2023115150A1 (en) Bifunctional arylsulphonamide compounds
CN112851667B (zh) 含氮并杂环类化合物及其药用组合物和应用
CN112047957A (zh) 取代的嘧啶二酮类化合物及其用途
AU2002327689B2 (en) Compounds which inhibit the release of inflammatory cytokines
EP4255904A2 (en) Novel par-2 inhibitors
AU2004289691A1 (en) Bicyclic pyrazolone cytokine inhibitors
AU2002327689A1 (en) Compounds which inhibit the release of inflammatory cytokines
OA17140A (en) Novel thienopyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof and therapeutic uses thereof