RU2272040C2 - СПИРО-6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРАЗОЛО[1,2а]ПИРАЗОЛ-1-ОНЫ, КОТОРЫЕ РЕГУЛИРУЮТ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ - Google Patents
СПИРО-6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРАЗОЛО[1,2а]ПИРАЗОЛ-1-ОНЫ, КОТОРЫЕ РЕГУЛИРУЮТ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2272040C2 RU2272040C2 RU2004111806/04A RU2004111806A RU2272040C2 RU 2272040 C2 RU2272040 C2 RU 2272040C2 RU 2004111806/04 A RU2004111806/04 A RU 2004111806/04A RU 2004111806 A RU2004111806 A RU 2004111806A RU 2272040 C2 RU2272040 C2 RU 2272040C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- spiro
- pyrazolo
- dihydro
- pyrazol
- Prior art date
Links
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title claims abstract description 40
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title claims abstract description 40
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 6
- -1 trihalidemethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 269
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 22
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract 9
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 105
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 93
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 44
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 29
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004893 1,1-dimethylethylamino group Chemical group CC(C)(C)N* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 9
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 9
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 13
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- IDXMZCVTPNXTBD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(SC)=N1 IDXMZCVTPNXTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 11
- STKARFFXWORTNB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical class C1CCN2C(=O)C=CN21 STKARFFXWORTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- ISQQEOJMKNIJEL-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyrimidine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 ISQQEOJMKNIJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 9
- ZXPWSWRNPBDBGH-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylidenepyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(=C)CNN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZXPWSWRNPBDBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 8
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ANGFERNLRQXLRG-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC(=O)C1 ANGFERNLRQXLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- ZIBBYQDOFMVSTR-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-methylidenepyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=C)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZIBBYQDOFMVSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical group C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IVERDAYMMYMUSY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]pyrazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1NCC(=O)C1 IVERDAYMMYMUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZVQZEWVRSRUJJ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1C=CN2C(=O)C=CN21 VZVQZEWVRSRUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- FLZJCIJETJDKHZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-methylidenepyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC(=C)C1 FLZJCIJETJDKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- NWDADIBYIHDSHF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfonylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(S(C)(=O)=O)=N1 NWDADIBYIHDSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 description 4
- XCQBXQWVOZDGTH-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 XCQBXQWVOZDGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CNC(*)(*)* Chemical compound CNC(*)(*)* 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005218 alkyleneheteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- PKOQSEJQFOHVPB-UHFFFAOYSA-N benzyl pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCNN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PKOQSEJQFOHVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- ONLQTQQQTMANMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxypyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 ONLQTQQQTMANMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VFNVJVXCTYVZEU-ZBHICJROSA-N (2s)-2-amino-3-methylpentan-3-ol Chemical compound CCC(C)(O)[C@H](C)N VFNVJVXCTYVZEU-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- OVKDLPZRDQTOJW-BYPYZUCNSA-N (3s)-3-amino-2-methylbutan-2-ol Chemical compound C[C@H](N)C(C)(C)O OVKDLPZRDQTOJW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IAGNLKODEFUQDV-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=CC(C(O)=O)=N1 IAGNLKODEFUQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFMVTHYCGTCHL-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylpyrimidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(C(Cl)=O)=N1 VXFMVTHYCGTCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000844 2H-pyran-2-onyl group Chemical group O1C(C(=CC=C1)*)=O 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- ACVSHQGHCWUJFU-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazole Chemical compound C1N=CC=N1 ACVSHQGHCWUJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(chloromethyl)prop-1-ene Chemical compound ClCC(=C)CCl XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- KFLAQYKLDZNOEN-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazin-3-one Chemical compound C1CCCN2C(=O)C=CN21 KFLAQYKLDZNOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFZHRYOZBHISOM-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrazolo[1,2-a]diazepin-3-one Chemical group C1CCCCN2C(=O)C=CN21 PFZHRYOZBHISOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CRAGFKCURRAZPN-CQSZACIVSA-N CCN(CC(CC1)=O)[C@H]1C(Cc(cc1)ccc1F)=O Chemical compound CCN(CC(CC1)=O)[C@H]1C(Cc(cc1)ccc1F)=O CRAGFKCURRAZPN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VORVLVWRNZLZPC-UHFFFAOYSA-N O=C(CC(CC1(C2)OCCO1)N2C(Cc(cc1)ccc1F)=O)c1ccnc(Oc2ccccc2)n1 Chemical compound O=C(CC(CC1(C2)OCCO1)N2C(Cc(cc1)ccc1F)=O)c1ccnc(Oc2ccccc2)n1 VORVLVWRNZLZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTRHFZHYKIFRKB-UHFFFAOYSA-N O=C(Cc(cc1)ccc1F)N(C1)C(CC2=CC2)CCC11OCCCO1 Chemical compound O=C(Cc(cc1)ccc1F)N(C1)C(CC2=CC2)CCC11OCCCO1 FTRHFZHYKIFRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SBXLAJWMWLOZET-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SBXLAJWMWLOZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGGAHMANIOXGP-UHFFFAOYSA-L disodium;oxido sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]OS([O-])(=O)=O YMGGAHMANIOXGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002794 lymphocyte assay Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям, способным предотвращать внеклеточное высвобождение воспалительных цитокинов. При этом указанные соединения, включая их диастереомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, имеют формулу:
где R обозначает: a) -O[CH2]kR3 или b) -NR4aR4b; R3 обозначает замещенный или незамещенный C1-C4алкил, замещенный или незамещенный фенил, где заместители выбирают из галогена, циано, тригалоидметила, C1-C4алкила, C1-C4алкилсульфонила, -NR4aR4b, -O[CH2]kR3, где R3 обозначает водород, R4a и R4b каждый независимо обозначает водород или C1-C4алкил-СО-; или бензо(1,3)диоксол, индекс k имеет значение от 0 до 5; R4a и R4b каждый независимо обозначает: a) водород или b) -[C(R5aR5b)2]mR6; каждый R5a обозначает водород, и R5b обозначает водород, линейный или разветвленный C1-C4алкил; R6 обозначает винил, группу -OR7, -CO2R7; циклический C3-C6алкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный C1-C4алкилом, C1-C4алкилсульфонилом, -NR4aR4b, -O[CH2]kR3, где R3, R4a и R4b каждый независимо обозначает водород; или незамещенный 6-членный азотсодержащий гетероарил, R7 обозначает водород, растворимый в воде катион или C1-C4алкил; индекс m имеет значение от 0 до 5. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединений, соответствующих указанной выше формуле, и к способу ингибирования внеклеточного высвобождения воспалительных цитокинов. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 6 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к спиро[6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онам], которые ингибируют внеклеточное высвобождение воспалительных цитокинов, при этом указанные цитокины ответственны за одно или большее количество болезненных состояний человека или высших млекопитающих. Далее, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим указанные 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны, и способам предупреждения, ослабления или иного регулирования действия ферментов, которые, как предполагают, являются активными компонентами, ответственными за рассматриваемые в настоящем описании болезненные состояния.
Предпосылки изобретения
Интерлейкин-1 (IL-1) и фактор альфа, вызывающий некроз опухолевых клеток (TNF-α), входят в группу важных биологических веществ, известных под общим названием «цитокины». Известно, что указанные молекулы являются посредниками при передаче воспалительного ответа, связанного с иммунологическим распознаванием инфекционных агентов.
Предполагают, что указанные провоспалительные цитокины являются важными медиаторами при многих болезненных состояниях или синдромах, в том числе ревматоидном артрите, остеоартрите, заболеваниях, связанных с воспалением кишечника (IBS), септическом шоке, легочно-сердечной дисфункции, остром респираторном заболевании, кахексии, и поэтому ответственны за развитие и проявление болезненных состояний человека.
В связи с этим в течение длительного времени ощущается настоятельная потребность в соединениях и фармацевтических композициях, включающих соединения, которые могут блокировать, ослаблять, регулировать, смягчать или предотвращать высвобождение цитокинов из клеток, которые их производят.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение решает указанную проблему, поскольку, как неожиданно было обнаружено, некоторые спиро-бициклические пиразолоны и их производные эффективны для ингибирования высвобождения из клеток воспалительных цитокинов, в том числе интерлейкина-1 (IL-1) и фактора альфа, вызывающего некроз опухолевых клеток (TNF-α), и поэтому эффективны для предупреждения, ослабления или иного регулирования действия ферментов, которые, как предполагают, являются активными компонентами, ответственными за описываемые здесь болезненные состояния.
Первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям, включая все их энантиомерные и диастереомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, при этом указанные соединения имеют формулу:
где R обозначает
a) -O[CH2]kR3 или
b) -NR4aR4b;
R3 обозначает замещенный или незамещенный C1-C4алкил, замещенный или незамещенный углеводородный радикал, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или алкиленарил, замещенный или незамещенный гетероарил или алкиленгетероарил; индекс k имеет значение от 0 до 5;
R4a и R4b каждый независимо обозначает:
a) водород или
b) -[C(R5aR5b)2]mR6;
каждый R5a и R5b независимо обозначает водород, группу -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; линейный, разветвленный или циклический C1-C4алкил и их сочетания; R6 обозначает водород, группу -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; замещенный или незамещенный C1-C4алкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R7 обозначает водород, растворимый в воде катион или C1-C4алкил; индекс m имеет значение от 0 до 5;
R1 обозначает:
a) замещенный или незамещенный арил или
b) замещенный или незамещенный гетероарил;
по крайней мере две группы R2 одного фрагмента -[C(R2)2]- кольца, взятые вместе, образуют спироциклическое кольцо, содержащее от 4 до 7 атомов, при этом остальные группы R2 независимо выбраны из группы, включающей:
a) водород;
b) -(CH2)kO(CH2)jR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2 и
g) две группы R2 могут быть взяты вместе с образованием карбонильной группы;
R8, R9a, R9b и R10 каждый независимо обозначает водород, C1-C4алкил и их сочетания; R9a и R9b могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, содержащего от 3 до 7 атомов; две группы R10 могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, содержащего от 3 до 7 атомов; индекс j имеет значение от 0 до 5; индекс k имеет значение от 0 до 5; индекс n имеет значение от 3 до 5.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, которые могут доставлять соединения настоящего изобретения человеку или высшему млекопитающему, при этом указанные композиции содержат:
a) эффективное количество одного или более соединений настоящего изобретения; и
b) один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способам регулирования одного или более заболеваний или состояний у млекопитающих, посредниками или модуляторами в которых выступают воспалительные цитокины, при этом указанный способ включает стадию введения человеку или высшему млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений настоящего изобретения.
Эти и другие объекты, свойства и преимущества будут понятны специалистам в данной области после ознакомления с подробным описанием изобретения и формулой изобретения. Все проценты, соотношения и пропорции по тексту описания даны, если специально не оговаривается, по массе. Все значения температуры, если специально не оговаривается, даны в градусах Цельсия (°C). Все цитируемые документы, в той их части, которая касается настоящего изобретения, включены в настоящее описание посредством ссылки; цитирование любого документа не должно быть истолковано как признание того, что он является предшествующим уровнем техники по отношению к настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые способны выступать в качестве посредников, регулировать или иным другим образом ингибировать внеклеточное высвобождение некоторых цитокинов, в частности воспалительных цитокинов, при этом указанные цитокины играют роль в стимулировании, возбуждении и проявлении широкого круга заболеваний, болезненных состояний или синдромов.
В настоящем изобретении термин «углеводородный радикал» определяет любую органическую группу или звено, которые состоят из атомов углерода и атомов водорода. Термин «углеводородный радикал» включает гетероциклические кольца, которые рассмотрены ниже. Примеры различных незамещенных негетероциклических углеводородных групп включают пентил, 3-этилоктанил, 1,3-диметилфенил, циклогексил, цис-3-гексил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-1-ил и нафт-2-ил.
Термин «углеводородный радикал» включает ароматические (арильные) и неароматические карбоциклические кольца, не ограничивающими настоящее изобретение примерами которых являются циклопропил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексан, циклогексенил, циклогептанил, бицикло[0.1.1]бутанил, бицикло[0.1.2]пентанил, бицикло[0.1.3]гексанил (туйанил), бицикло[0.2.2]гексанил, бицикло[0.1.4]гептанил (каранил), бицикло[2.2.1]гептанил (норборанил), бицикло[0.2.4]октанил (кариофилленил), спиропентанил, дициклопентанспиранил, декалинил, фенил, бензил, нафтил, инденил, 2H-инденил, азуленил, фенантрил, антрил, флуоренил, аценафтиленил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и т.п.
Термин «гетероцикл» включает как ароматические (гетероарильные), так и неароматические гетероциклические кольца, не ограничивающими настоящее изобретение примерами которых являются: пирролил, 2H-пирролил, 3H-пирролил, пиразолил, 2H-имидазол, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, 2H-пиран-2-онил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, s-триазинил, 4H-1,2-оксазинил, 2H-1,3-оксазинил, 1,4-оксазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, 4H-1,2-диазепинил, инденил, 2H-инденил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, 3H-индолил, 1H-индолил, бензоксазолил, 2H-1-бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 2H-1,4-бензоксазинил, пирролидинил, пирролинил, хиноксалинил, фуранил, тиофенил, бензимидазолил и т.п., каждый из которых может быть замещенным или незамещенным.
Примером группы, обозначенной термином «алкиленарил», является бензильная группа, имеющая формулу:
в то время как примером группы, обозначенной термином «алкиленгетероарил», является 2-пиколильная группа, имеющая формулу:
В настоящем изобретении термины «спироциклический» или «спирокольцевой», которые по тексту описания настоящего изобретения используются как взаимозаменяемые, обозначают два кольца, объединенные одним общим атомом углерода, например:
Термин «замещенный» используют по всему тексту описания настоящего изобретения. Термин «замещенный» обозначает окружающие звенья или группы, которые могут заменять один атом водорода, два атома водорода или три атома водорода в углеводородном звене. Термин замещенный может также включать замену атомов водорода у двух соседних атомов углерода с образованием нового звена или группы. Например, заместитель, который требуется для замены одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и т.п. Замещение двух атомов водорода велючает карбонил, оксиминогруппу и т.п. Замещение двух атомов водорода у соседних атомов углерода включает эпоксигруппу и т.п. Замещение трех атомов водорода включает цианогруппу и т.п. Эпоксигруппа является примером заместителя, который требуется для замещения двух атомов водорода у соседних атомов углерода. Термин «замещенный» используется по тексту описания настоящего изобретения для обозначения того, что в углеводородном фрагменте, в том числе ароматическом кольце, алкильной цепи, один или более атомов водорода могут быть заменены заместителем. Если фрагмент обозначен как «замещенный», то в нем может быть заменено любое количество атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил представляет собой «замещенное ароматическое карбоциклическое кольцо», (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой «замещенную C8алкильную группу», 3-гуанидинопропил представляет собой «замещенную C3алкильную группу», а 2-карбоксипиридинил представляет собой «замещенную гетероарильную группу». Далее приводятся не ограничивающие настоящее изобретение примеры групп, которые могут быть использованы для замены атомов водорода в углеводородной группе, если она обозначена как «замещенная».
i) -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12; где p обозначает число от 0 до 12; q обозначает число от 0 до 12;
ii) -C(Z)R12;
iii) -C(Z)2R12;
iv) -C(Z)CH=CH2;
v) -C(Z)N(R12)2;
vi) -C(Z)NR12N(R12)2;
vii) -CN;
viii) -CNO;
ix) -CF3, -CCl3, -CBr3;
x) -N(R12)2;
xi) -NR12CN;
xii) -NR12C(Z)R12;
xiii) -NR12C(Z)N(R12)2;
xiv) -NHN(R12)2;
xv) -NHOR12;
xvi) -NCS;
xvii) -NO2;
xviii) -OR12;
xix) -OCN;
xx) -OCF3, -OCCl3, -OCBr3;
xxi) -F, -Cl, -Br, -I и их сочетания;
xxii) -SCN;
xxiii) -SO3M;
xxiv) -OSO3M;
xxv) -SO2N(R12)2;
xxvi) -SO2R12;
xxvii) -P(O)H2;
xxviii) -PO2;
xxix) -P(O)(OH)2
xxx) и их сочетания;
где R12 обозначает водород, замещенный или незамещенный, линейный, разветвленный или циклический C1-C20алкил, C6-C20арил, C7-C20алкиленарил и их сочетания; M обозначает водород или солеобразующий катион; Z обозначает =O, =S, =NR11 и их сочетания. Подходящие солеобразующие катионы включают натрий, литий, калий, кальций, магний, аммоний и т.п.
Соединения настоящего изобретения включают скелет спироциклического кольца, составленный из двух частей; первая из которых представляет собой конденсированное кольцо, содержащее 10-12 атомов, например конденсированную кольцевую систему 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она. Вторая часть представляет собой кольцо, содержащее от 4 до 7 атомов, при этом указанное кольцо присоединено к конденсированному кольцу с образованием конечной спироциклической кольцевой системы.
С целью более точного определения кольцевой системы настоящего изобретения далее приводится пример система нумерации атомов кольцева, используемой в описании настоящего изобретения для определения соединений и их вариатнов, которые охватываются настоящим изобретением.
Приведенная выше структура представляет собой спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-R1-замещенный-3-[2-R-замещенный-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он].
Ниже приводится пример того, как обозначаются кольцевые системы настоящего изобретения.
В общем случае соединения настоящего изобретения имеют формулу:
где индекс n указывает количество имеющихся в кольце звеньев -[C(R2)2]- и, таким образом, определяет количество атомов, составляющих B-кольцо каждого аналога. «C-кольцо», полученное из двух групп R2, расположенных у одного и того же атома углерода, может быть образовано из любых двух групп R2 у любого атома углерода B-кольца.
Первый аспект настоящего изобретения в том, что касается кольцевых структур, относится к конденсированной 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оновой кольцевой системе, имеющей формулу:
где C-кольцо может быть присоединено к любому положению 5, 6 или 7 кольца, как показано.
Первый тип конденсированного 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онового кольца по изобретению включает спиро[1,3-диоксолан]овые кольцевые системы, имеющие, например, формулу:
где 1,3-диоксолановое кольцо присоединено к атому углерода в положение 6 пиразольного кольца. Другие разновидности этого варианта включают 1,3-диоксолановое кольцо, присоединенное в положение 5 кольца, например:
а также 1,3-диоксолановое кольцо, присоединенное в положение 7 кольца, как указано в формуле:
Второй тип конденсированного 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онового кольца по изобретению включает спиро[1,3-диоксан]овые кольцевые системы, имеющие, например, формулу:
Этот вариант также включает разновидности, в которых спиро[1,3-диоксан]овое кольцо присоединено в положение 5 и 7 кольца.
Третий тип конденсированного 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онового кольца по изобретению включает спиро[1,3-дитиолан]овые кольцевые системы, имеющие, например, формулу:
Этот вариант также включает разновидности, в которых спиро[1,3-дитиолан]овое кольцо присоединено в положение 5 и 7 кольца.
Другие варианты кольцевых систем настоящего изобретения относятся к структурам, включающим B-кольцо, содержащее 6 атомов (n=4) или 7 атомов (n=5), примеры которых представлены ниже формулами:
Первая кольцевая система в приведенных выше двух примерах содержит, в качестве компонента конденсированного кольца, 5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-оновую систему, а вторая структура содержит, в качестве компонента конденсированного кольца, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиразоло[1,2-a][1,2]диазепин-1-оновую кольцевую систему. Каждая из этих кольцевых систем является частью отдельных типов скелета кольцевых структур по настоящему изобретению.
В рамках первого аспекта изобретения, в той части, которая касается кольцевых структур, B-кольцо содержит 5 атомов, а C-кольцо представляет собой [1,3]диоксолановое, [1,3]диоксановое или [1,3]дитиолановое кольцо, приведенное выше. Случаи, когда атом углерода, к которому присоединено указанное C-кольцо, представляет собой, например, любой атом углерода с номером 5, 6 или 7, относятся к указанному первому аспекту изобретения.
Второй аспект настоящего изобретения относится к ингибиторам высвобождения воспалительных цитокинов, в которых индекс n равен 4, при этом указанные структуры имеют, например, формулу:
и представляют собой спиро[5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-он]овые кольцевые системы, в которых C-кольцо может быть присоединено к любому атому углерода кольца в положении 5, 6, 7 или 8. В рамках второго варианта осуществления изобретения, в той части, которая касается кольцевых структур, B-кольцо содержит 6 атомов, и C-кольцо представляет собой [1,3]диоксолановое, [1,3]диоксановое или [1,3]дитиолановое кольцо, приведенное выше. Случаи, когда атом углерода, к которому присоединено указанное C-кольцо, представляет собой, например, любой атом углерода с номером 5, 6, 7 или 8, относятся к варианту осуществления указанного второго аспекта изобретения.
Третий аспект настоящего изобретения относится к ингибиторам высвобождения воспалительных цитокинов, в которых индекс n равен 5, при этом указанные структуры имеют, например, формулу:
и представляют собой спиро[6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиразоло[1,2-a][1,2]диазепин-1-он]овые кольцевые системы, в которых C-кольцо может быть присоединено к любому атому углерода кольца в положении 5, 6, 7, 8 или 9. В рамках третьего аспекта изобретения, в той части, которая касается кольцевых структур, B-кольцо содержит 7 атомов, а C-кольцо представляет собой [1,3]диоксолановое, [1,3]диоксановое или [1,3]дитиолановое кольцо, приведенное выше. Случаи, когда атом углерода, к которому присоединено указанное C-кольцо, представляет собой, например, любой атом углерода с номером 5, 6, 7, 8 или 9, относятся к варианту осуществления указанного третьего аспекта изобретения.
Соединения настоящего изобретения содержат пиримидиновое кольцо, присоединенное в положении 3 A-кольца. Группы R обозначают заместители в положении 2 пиримидин-4-ильной части общего скелета структуры, при этом указанная группа R представляет собой:
a) простой эфир, имеющий формулу -O[CH2]kR3 или
b) аминогруппу, имеющую формулу -NR4aR4b;
где R3 обозначает замещенный или незамещенный C1-C4алкил, замещенный или незамещенный циклический углеводородный радикал, замещенный или незамещенный гетероциклический радикал, замещенный или незамещенный арил или алкиленарил, замещенный или незамещенный гетероарил или алкиленгетероарил; индекс k имеет значение от 0 до 5.
Далее приводятся различные виды групп R по настоящему изобретению, где R обозначает простой эфир, имеющий формулу -O[CH2]kR3.
A) Группы R охватывают простые эфиры формулы -OR3 (индекс k равен 0), где R3 обозначает замещенный или незамещенный арил.
i) Одну разновидность групп R данного вида составляют простые эфиры формулы -OR3, где R3 обозначает замещенный или незамещенный арил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры R: фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 3-трифторметилфенокси, 4-трифторметилфенокси, 2,4-трифторметилфенокси и т.п.
ii) Другую разновидность групп R данного вида составляют простые эфиры формулы -OR3, где R3 обозначает замещенный или незамещенный арил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 4-этилфенокси и т.п.
iii) Следующую разновидность групп R данного вида составляют простые эфиры формулы -OR3, где R3 обозначает замещенный или незамещенный арил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: (2-метокси)фенокси, (3-метокси)фенокси, (4-метокси)фенокси, 3-[(N-ацетил)амино]фенокси, 3-бензо[1,3]диоксо-5-ил и т.п.
B) Группы R охватывают простые эфиры формулы -OR3 (индекс k равен 0), где R3 обозначает замещенный или незамещенный гетероарил.
i) Первую разновидность групп R данного вида составляют простые эфиры формулы -OR3, где R3 обозначает незамещенный гетероарил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и т.п.
ii) Вторую разновидность групп R данного вида составляют простые эфиры формулы -OR3, где R3 обозначает замещенный гетероарил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: 2-аминопиримидин-4-ил и т.п.
C) Группы R охватывают простые эфиры формулы -OCH2R3 (индекс k равен 1), где R3 обозначает замещенный или незамещенный арил.
i) Первую разновидность групп R данного вида составляют простые эфиры формулы -OCH2R3, где R3 обозначает замещенный или незамещенный гетероарил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, 2-аминопиримидин-4-ил, 4-аминопиримидин-6-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и т.п.
ii) Вторую разновидность групп R данного вида представляет простой эфир формулы -OCH2R3, где R3 обозначает замещенный или незамещенный алкиленгетероарил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: пиридин-3-илэтил, (2-метил-2-пиридин-3-ил)этил и т.п.
D) Группы R охватывают простые эфиры формулы -OR3 (индекс k равен 0), где R3 обозначает замещенный или незамещенный C1-C4алкил.
i) Первую разновидность групп R данного вида представляет простой эфир формулы -OR3, где R3 обозначает незамещенный линейный, разветвленный или циклический C1-C4алкил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: метил, этил, изопропил, (S)-1-метилпропил и т.п.
ii) Вторую разновидность групп R данного вида представляет простой эфир формулы -OR3, где R3 обозначает замещенный линейный, разветвленный или циклический C1-C4алкил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: 2-метоксиэтил, (S)-1-метил-3-метоксипропил и т.п.
Тем не менее, перечисленное не ограничивается приведенными выше разновидностями и примерами.
Далее приводятся различные виды групп R по настоящему изобретению, где R обозначает амин, имеющий формулу -NR4aR4b, где R4a и R4b каждый независимо обозначает:
a) водород или
b) -[C(R5aR5b)2]mR6;
где каждый из R5a и R5b независимо представляет водород, линейный, разветвленный или циклический C1-C4алкил и их сочетания; R6 обозначает водород, замещенный или незамещенный C1-C4алкил, C2-C4алкенил, группу -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R7 обозначает водород, растворимый в воде катион или C1-C4алкил; индекс m имеет значение от 0 до 5.
A) Группы R охватывают хиральные аминогруппы, в которых R4a обозначает водород, R5a обозначает водород и R5b обозначает метил, при этом указанные заместители имеют формулу:
и указанную стереохимию.
i) Первую разновидность групп R данного вида представляет амин, включающий R6, который обозначает замещенный или незамещенный фенил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: (S)-1-метил-1-фенилметиламино, (S)-1-метил-1-(4-фторфенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-метилфенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-метоксифенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(2-аминофенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-аминофенил)метиламино и т.п.
ii) Вторую разновидность групп R данного вида представляет амин, включающий R6, который обозначает замещенный или незамещенный гетероарил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: (S)-1-метил-1-(пиридин-2-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(пиридин-3-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(пиридин-4-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(фуран-2-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)метиламино и т.п.
iii) Третью разновидность групп R данного вида представляет амин, включающий R6, который обозначает замещенный или незамещенный C1-C4алкил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: (S)-1-метилпропиламино, (S)-1-метил-2-(метокси)этиламино.
B) Группы R охватывают хиральные аминогруппы, в которых R4a обозначает водород, R5a и R5b каждый обозначает C1-C4алкил, при этом указанные заместители имеют формулу:
и указанную стереохимию в том случае, если значения R5a, R5b и R6 не являются одинаковыми.
i) Первую разновидность групп R данного вида представляет амин, не содержащий хиральный центр, не ограничивающими изобретение примерами которого являются: 1,1-диметилэтиламин, 1,1-диметилбензиламин и т.п.
ii) Вторую разновидность групп R данного вида представляет амин, включающий R6, который обозначает замещенный или незамещенный C1-C4алкил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилпропиламин, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилбутиламин и т.п.
C) Группы R охватывают алкиленариламины, в которых R4a обозначает водород, оба R5a и R5b в R4b обозначают водород, R6 обозначает замещенный или незамещенный арил, при этом указанный заместитель имеет формулу:
где R11 обозначает водород или замещенную группу, как описано выше.
i) Первую разновидность данного вида составляют следующие не ограничивающие изобретение примеры групп R: бензиламино, (2-аминофенил)метиламино, (4-фторфенил)метиламино, (4-метоксифенил)метиламино, (4-пропансульфонилфенил)метиламино и т.п.
ii) Вторую разновидность данного вида составляют следующие не ограничивающие изобретение примеры групп R: (2-метилфенил)метиламино, (3-метилфенил)метиламино, (4-метилфенил)метиламино и т.п.
D) Группы R охватывают амины, в которых R4a обозначает водород, R4b включает R5a, обозначающий водород, и R5b, обозначающий группу -CO2R7 или -CON(R7)2; при этом указанный заместитель имеет формулу:
(i) Первую разновидность групп R данного вида представляет амин, включающий R6, который обозначает замещенный или незамещенный фенил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры:
где R11 обозначает водород или заместитель, как описано выше.
(ii) Вторую разновидность групп R данного вида представляет амин, включающий R6, который обозначает замещенный или незамещенный алкил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры:
Тем не менее, перечисленное не ограничивается приведенными выше разновидностями и примерами.
Группы R1 выбраны из:
a) замещенного или незамещенного арила или
b) замещенного или незамещенного гетероарила.
Первая разновидность групп R1 включает замещенную галогеном фенильную группу, не ограничивающими изобретение примерами которой являются 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 4-хлорфенил и т.п.
Группы R2 включают спироциклическое кольцо, имеющее скелет структуры по изобретению. Кроме того, группы R2 включают замещенные или незамещенные метиленовые фрагменты формулы -[C(R2)2]-. В том случае, если группы R2 не составляют часть (5-7)-членной спироциклической кольцевой части скелета структуры, каждая из групп R2 независимо выбрана из группы, включающей:
a) водород;
b) -(CH2)kO(CH2)jR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) две группы R2 могут быть взяты вместе с образованием карбонильной группы
h) и их сочетания.
R8, R9a, R9b или R10 каждый независимо обозначает водород, C1-C4алкил и их сочетания; R9a и R9b могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, содержащего от 3 до 7 атомов; две группы R10 могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, содержащего от 3 до 7 атомов; значение индекса j составляет от 0 до 5; значение индекса n составляет от 3 до 5.
Как указано выше, значение индекса n определяет размер B-кольца. Первая разновидность скелета структур настоящего изобретения относится к B-кольцам, в которых значение n равно 3, например, соединениям, включающим 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оновую кольцевую систему, не ограничивающие настоящее изобретение примеры которых включают:
спиро[1,3]диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-{2-(S)-[(2-метокси-1-метил)этиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]; и
спиро[1,3]диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-{2-(бензиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он].
Второй вариант осуществления первого аспекта изобретения относится к пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оновым кольцевым системам, содержащим спиро[1,3-диоксан], не ограничивающие настоящее изобретение примеры которых включают:
спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-{2-(S)-[(α-метил)бензиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]; и
спиро[1,3]диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(фенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он].
Соединения настоящего изобретения, которые представляют собой аналоги ингибиторов высвобождения воспалительных цитокинов, разделяют на несколько не ограничивающих настоящее изобретение категорий. Некоторые из таких категорий указанных аналогов приведены ниже.
Первая разновидность соединений Категории I, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов, в соответствии с настоящим изобретением имеет общую структуру формулы:
и представляет собой 2',6-спиро[1,3-диоксолан]овые производные 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онов, в которых группы R имеют формулу:
В таблице I ниже приводятся не ограничивающие настоящее изобретение примеры R1, R5b и R6.
| Таблица I | |||
| № | R1 | R5b | R6 |
| 1 | 4-фторфенил | метил | метил |
| 2 | 4-фторфенил | метил | этил |
| 3 | 4-фторфенил | метил | пропил |
| 4 | 4-фторфенил | метил | винил |
| 5 | 4-фторфенил | метил | циклопропил |
| 6 | 4-фторфенил | метил | циклогексил |
| 7 | 4-фторфенил | метил | метоксиметил |
| 8 | 4-фторфенил | метил | метоксиэтил |
| 9 | 4-фторфенил | метил | 1-гидрокси-1-метилэтил |
| 10 | 4-фторфенил | метил | -CO2H |
| 11 | 4-фторфенил | метил | фенил |
| 12 | 4-фторфенил | метил | 4-фторфенил |
| 13 | 4-фторфенил | метил | 2-аминофенил |
| 14 | 4-фторфенил | метил | 2-метилфенил |
| 15 | 4-фторфенил | метил | 4-метилфенил |
| 16 | 4-фторфенил | метил | 4-метоксифенил |
| 17 | 4-фторфенил | метил | 4-(пропансульфонил)фенил |
| 18 | 4-фторфенил | метил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил |
| 19 | 4-фторфенил | метил | пиридин-2-ил |
| 20 | 4-фторфенил | метил | пиридин-3-ил |
Вторая разновидность соединений Категории I, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов, в соответствии с настоящим изобретением имеет общую структуру формулы:
и представляет собой 2',6-спиро[1,3-диоксан]овые производные 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онов. Вторая разновидность соединений Категории I относится к соединениям, где группы R имеют формулу:
В таблице II ниже приводятся не ограничивающие настоящее изобретение примеры R1, R5b и R6.
| Таблица II | |||
| № | R1 | R5b | R6 |
| 21 | 4-фторфенил | метил | метил |
| 22 | 4-фторфенил | метил | этил |
| 23 | 4-фторфенил | метил | пропил |
| 24 | 4-фторфенил | метил | винил |
| 25 | 4-фторфенил | метил | циклопропил |
| 26 | 4-фторфенил | метил | циклогексил |
| 27 | 4-фторфенил | метил | метоксиметил |
| 28 | 4-фторфенил | метил | метоксиэтил |
| 29 | 4-фторфенил | метил | 1-гидрокси-1-метилэтил |
| 30 | 4-фторфенил | метил | -CO2H |
| 31 | 4-фторфенил | метил | фенил |
| 32 | 4-фторфенил | метил | 4-фторфенил |
| 33 | 4-фторфенил | метил | 2-аминофенил |
| 34 | 4-фторфенил | метил | 2-метилфенил |
| 35 | 4-фторфенил | метил | 4-метилфенил |
| 36 | 4-фторфенил | метил | 4-метоксифенил |
| 37 | 4-фторфенил | метил | 4-(пропансульфонил)фенил |
| 38 | 4-фторфенил | метил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил |
| 39 | 4-фторфенил | метил | пиридин-2-ил |
| 40 | 4-фторфенил | метил | пиридин-3-ил |
Реагенты и условия: (a) NaH
Реагенты и условия: (b) SOCl2, MeOH
Реагенты и условия: (c) NaOH, CH2Cl2/вода, 18 час при комнатной температуре
Реагенты и условия: (d) O3, CH2Cl2, ДМСО, от -78°C до комнатной температуры, 18 час.
Реагенты и условия: (e) этиленгликоль, TsOH, толуол, кипячение с обратным холодильником в течение 18 час.
Реагенты и условия: (f) H2:Pd/C, MeOH, 4 час при комнатной температуре
Реагенты и условия: (g) NaOH, CH2Cl2/вода, 12 час при комнатной температуре
Реагенты и условия: (h) NaH, ДМФА, от 0°C до комнатной температуры, 3 час.
Реагенты и условия: (i) Oxone®, MeOH/ТГФ/вода, 2 час при комнатной температуре
Реагенты и условия: (j) (α)-(-)-метилбензиламин, 3 час при 100°C
ПРИМЕР 1
Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-3-[2-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (10)
Получение 1-бензилового эфира 2-трет-бутилового эфира 4-метиленпиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1): К суспензии NaH (3,81 г, 95,4 ммоль) в ДМФА (80 мл) по каплям добавляют раствор N-Cbz-N'-Boc-гидразина (12,1 г, 45,4 ммоль) в ДМФА (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 20 мин, по каплям добавляют 3-хлор-2-хлорметилпропен (5,8 мл, 50 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре до завершения реакции по данным ТСХ. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой, водный слой несколько раз экстрагируют растворителем. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют, получая требуемый продукт в виде бесцветного масла, которое используют затем без дальнейшей очистки.
Получение 1-бензилового эфира 4-метиленпиразолидин-1-карбоновой кислоты (2): К раствору неочищенного 1-бензилового эфира 2-трет-бутилового эфира 4-метиленпиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты, 1, (30 г) в метаноле (300 мл) при 0°C по каплям добавляют тионилхлорид. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 18 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением желтого масла, которое кристаллизуется при стоянии с образованием 23 г (97% выход) требуемого продукта в виде HCl соли.
Получение бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метиленпиразолидин-1-карбоновой кислоты (3): Гидроксид натрия (0,12 г, 3 ммоль) растворяют при энергичном перемешивании в смеси 1:2 вода/метиленхлорид (30 мл) с последующим добавлением при комнатной температуре 1-бензилового эфира 4-метиленпиразолидин-1-карбоновой кислоты, 2, (0,62 г, 2,8 ммоль). Добавляют (4-фторфенил)ацетилхлорид (0,39 мл, 4,2 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивают 18 час, разбавляют водой (10 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом, органические слои объединяют, сушат и отфильтровывают. Концентрирование в вакууме дает неочищенный продукт, который очищают на силикагеле (1:3 этилацетат/гексан) с получением 0,54 г (выход 62%) требуемого продукта.
Получение бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты (4): Газообразный озон барботируют при -78°C через раствор бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метиленпиразолидин-1-карбоновой кислоты, 3, (0,28 г, 0,8 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) до тех пор, пока раствор не приобретет устойчивый синий цвет. Источник озона перекрывают, добавляют диметилсульфоксид (0,23 мл), дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 час. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на силикагеле (1:3 этилацетат/гексан), получая 0,15 г (выход 53%) требуемого продукта в виде бесцветного масла.
Получение бензилового эфира спиро[1,3-диоксолан[2',4]-2-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-1-карбоновой кислоты] (5): В колбу, снабженную насадкой Дина-Старка, помещают бензиловый эфир 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты, 4, (4,0 г, 11,2 ммоль), этиленгликоль (6,26 мл, 112 ммоль), толуолсульфокислоту (400 мг) и толуол (40 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней, концентрируют в вакууме, получая масло коричневого цвета, которое растворяют в CH2Cl2, промывают NaHCO3, сушат и концентрируют до коричневого масла. Выделенный неочищенный продукт очищают на силикагеле (этилацетат/гексан 1:3) с получением 2,68 г (выход 59,7%) требуемого продукта.
Получение спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-1-пиразолидин-1-илэтанона (6): Бензиловый эфир спиро[1,3-диоксолан[2',4]-2-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-1-карбоновой кислоты, 5, (400 мг, 1 ммоль) растворяют в метаноле и добавляют Pd/C (40 мг). Раствор затем гидрируют, используя аппарат гидрирования Парра, в течение 4 час, после чего катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 265 мг (выход 99%) требуемого продукта в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Получение спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-1-[2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]этанона] (7): К раствору спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-1-пиразолидин-1-илэтанона, 6, (265 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют 2-метилсульфонилпиримидин-4-карбонилхлорид (375 мг, 2 ммоль), с последующим добавлением по каплям 1,0 N водного раствора гидроксида натрия (3,5 мл). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (10 мл) и промывают водой (10 мл). Водный слой дополнительно экстрагируют дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищают на силикагеле (от 1:1 гексан/этилацетат до 100% этилацетата) с получением 314 мг (выход 75%) требуемого продукта в виде бесцветного масла.
Получение спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она] (8): Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-1-[2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]этанон], 7, (314 мг, 0,75 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл). Полученный раствор затем через канюлю по каплям при 0°C добавляют к суспензии NaH (45 мг 60% суспензии в минеральном масле, 1,1 ммоль). Реакционной смеси дают постепенно нагреться до комнатной температуры, затем ТГФ отгоняют в вакууме. Полученный остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Водный слой дополнительно экстрагируют дихлорметаном, органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищают на силикагеле (от 100% этилацетата до 5%, 10%, 20% смеси метиловый спирт/этилацетат) с получением 44 мг (выход 19,6%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Получение спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она] (9): К раствору спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она], 8, (44 мг, 0,1 ммоль) в смеси ТГФ/метанол/вода (5 мл смеси 2:1:2) по каплям добавляют раствор Oxone® (пероксимоносульфат натрия)(270 мг, 0,4 ммоль) в воде. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, распределяют между CH2Cl2 и водой, водный слой повторно экстрагируют растворителем, после чего органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме, получая 45 мг (выход 95%) неочищенного продукта, представляющего собой смесь сульфоксида и сульфона, который используют без дальнейшей очистки.
Получение спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[(2-(S)-(α)-метилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она] (10): Неочищенный спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он], 9, полученный как описано выше (100 мг, 0,23 ммоль), и (S)-(-)-α-метилбензиламин (2 мл) растворяют в толуоле (2 мл). Полученную смесь нагревают при 100°C в течение 3 час, охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают на силикагеле (1:1 EtOAc/гексан) с получением 77 мг (выход 70%) указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 1,60 (д, 3H, J=6,9Гц), 3,92-4,09 (м, 8H), 5,15 (кв, 1H, J= 5,1, 6,9Гц), 5,67 (д, 1H, J=5,1Гц), 6,41 (д, 1H, J=5,1Гц), 7,01-7,07 (м, 2H), 7,26-7,43 (м, 7H), 8,18 (д, 1H, J=5,1Гц). ESI+ МС: m/z (относительная интенсивность) 474,27 (100, М++Н). Элементный анализ: Вычислено для C26H24FN5O3.0,25H2O: C 65,33; H 5,17; N 14,65. Найдено: C 65,22; H 4,58; N 14,19.
Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-метил-2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]: 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 1,31 (д, 3Н, J=6,6Гц), 3,42 (с, 3Н), 3,48 (д, 3Н, J=4,8Гц), 4,07-4,11 (м, 6Н), 4,16 (д, 2H, J=3,6Гц), 4,20-4,30 (м, 1Н), 6,44 (д, 1Н, J=5,1Гц), 7,04-7,10 (м, 2Н), 7,41-7,46 (м, 2H ), 8,15 (д, 1Н, J=5,1Гц). ESI+ МС: m/z (относительная интенсивность) 442,25 (100, М++Н) Элементный анализ: Вычислено для C22H24FN5O4.0,25Н2О: С 59,25; Н 5,54; N 15,70. Найдено: С 59,37; Н 5,17; N 15,52.
Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(бензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,61-3,86 (м, 8Н), 4,51 (д, 2Н, J=5,89Гц), 6,29 (д, 1Н, J=5,2Гц), 6,87-7,09 (м, 2Н), 7,11-7,25 (м, 7Н), 7,99 (д, 1Н, J=5,2Гц). HRMS: m/z (относительная интенсивность) для C25H22FN5O3. Вычислено 460,1785 (М++Н), найдено 460,1775.
Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-метил-2-гидрокси-2-метилпропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]: 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 1,25-1,31 (м, 9Н), 4,05-4,11 (м, 9Н), 5,48 (д, 1Н, J=8,7Гц), 6,43 (д, 1Н, J=5,1Гц), 7,03-7,09 (м, 2Н), 7,41-7,46 (м, 2Н), 8,17 (д, 1Н, J=5,1Гц); HRMS: Вычислено для C23H26FN5O4 456,2047 (М++Н), найдено 456,2059.
Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(циклопропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,59-0,64 (м, 2Н), 0,87 (кв, 2H, J=12,3, 6Гц), 2,78-2,82 (м, 1Н), 4,06-4,11 (м, 6Н), 4,23 (с, 2Н), 5,50 (с, 1Н), 6,50 (д, 1Н, J=5,1Гц), 7,04-7,10 (м, 2Н), 7,42-7,47 (м, 2Н), 8,23 (д, 1Н, J=5,1Гц). ESI+ МС: m/z (относительная интенсивность) 410,24 (100, М++Н).
Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(2-фторбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,96-4,10 (м, 8Н), 4,74 (д, 2Н, J=6,3Гц), 5,73 (с, 1Н), 6,47 (д, 1Н, J=5,1Гц), 7,03-7,16 (м, 4Н), 7,26-7,45 (м, 4Н), 8,22 (д, 1Н, J=5,1Гц). ESI+ МС: m/z (относительная интенсивность) 478,1 (100, М++Н). Элементный анализ: Вычислено для C25H21F2N5O3.0,75H2O: C 61,16; H 4,62; N 14,26. Найдено: C 61,26; H 4,39; N 14,13.
Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(3-фторбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,96-4,05 (м, 8Н), 4,69 (д, 2Н, J=6,3Гц), 5,79 (с, 1Н), 6,49 (д, 1Н, J=5,1Гц), 6,98-7,16 (м, 4Н), 7,28-7,45 (м, 4Н), 8,23 (д, 1Н, J=5,1Гц). ESI+ МС: m/z (относительная интенсивность) 478,1 (100, М++Н). Элементный анализ: Вычислено для C25H21F2N5O3.0,5H2O: C 61,72; H 4,56; N 14,40. Найдено: C 61,84; H 4,21; N 14,28.
Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(2-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,95-4,08 (м, 8Н), 4,91 (д, 2H, J=6,0Гц), 5,79 (с, 1H), 6,50 (д, 1H, J=5,1Гц), 7,06 (т, 2H, J=8,7Гц), 7,39-7,44 (м, 3H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,72 (д, 1H, J=7,8Гц), 8,23 (д, 1H, J=5,1Гц). ESI+ МС: m/z (относительная интенсивность) 528,2 (100, М++Н).
Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(3-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,94-4,04 (м, 8H), 4,75 (д, 2H, J=6,3Гц), 5,79 (с, 1H), 6,50 (д, 1H, J=5,1Гц), 7,03-7,08 (м, 2H), 7,39-7,62 (м, 6H), 8,24 (д, 1H, J=5,1Гц). ESI+ МС: m/z (относительная интенсивность) 528,24 (100, М++Н).
Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,90-4,03 (м, 8H), 4,75 (д, 2H, J=6,0Гц), 5,86 (с, 1H), 6,49 (д, 1H, J=5,1Гц), 7,02-7,08 (м, 2H), 7,39-7,50 (м, 4H), 7,63 (д, 2H, J=8,4Гц), 8,23 (д, 1H, J=5,1Гц). ESI+ МС: m/z (относительная интенсивность) 528,24 (40, М++Н).
Аналоги, которые охватывает вторая разновидность соединений Категории I, могут быть синтезированы путем замены этиленгликоля 1,3-пропиленгликолем при получении промежуточного соединения 5, как это показано ниже для получения промежуточного соединения 11.
Реагенты и условия: (a) пропиленгликоль, TsOH, толуол, кипячение с обратным холодильником в течение 18 час.
Спиро[5',5'-диметил-1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-метилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,92 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,61 (д, 3H, J=6,9Гц), 3,45-3,58 (м, 5H), 3,84 (уш.с, 1H), 4,07-4,11 (м, 1H),4,31 (д, 1H, J=11,4Гц), 5,18 (квинт, 1H, J=6,6Гц), 5,64 (д, 1H, J=6,9Гц), 6,41 (д, 1H, J=4,8Гц), 7,04 (т, 2H, J=8,7Гц), 7,28-7,42 (м, 7H), 8,18 (д, 1H, J=4,8Гц). ESI+ МС: m/z (относительная интенсивность) 516,2 (100, М++Н). Элементный анализ: Вычислено для C29H30FN5O3: C 67,56; H 5,86; N 13,58. Найдено: C 67,46; H 5,44; N 13,42.
Спиро[5',5'-диметил-1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-метил-2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,95 (с, 3H), 1,14 (с, 3H), 1,32 (д, 3H, J=6,6Гц), 3,43 (с, 3H), 3,48 (д, 2H, J=4,5Гц), 3,61 (дд, 4H, J=16,5, 11,4Гц), 4,25 (д, 4H, J=10,2Гц), 5,43 (д, 1H, J=7,5Гц), 6,42 (д, 1H, J=5,1Гц), 7,03-7,09 (м, 2H), 7,41-7,46 (м, 2H), 8,19 (д, 1H, J=5,1Гц). ESI+ МС: m/z (относительная интенсивность) 484,1 (100, М++Н).
Первой разновидностью соединений Категории II, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов, в соответствии с настоящим изобретением являются простые эфиры, имеющие общий скелет структуры формулы:
которые представляют собой 2',6-спиро[1,3-диоксолан]овые производные 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онов, в которых группы R имеют формулу -OR3. В таблице III приведены не ограничивающие настоящее изобретение примеры R1 и R3.
| Таблица III | ||
| № | R1 | R3 |
| 41 | 4-фторфенил | фенил |
| 42 | 4-фторфенил | 2-фторфенил |
| 43 | 4-фторфенил | 3-фторфенил |
| 44 | 4-фторфенил | 4-фторфенил |
| 45 | 4-фторфенил | 2,6-дифторфенил |
| 46 | 4-фторфенил | 2-цианофенил |
| 47 | 4-фторфенил | 3-цианофенил |
| 48 | 4-фторфенил | 2-трифторметилфенил |
| 49 | 4-фторфенил | 4-трифторметилфенил |
| 50 | 4-фторфенил | 2-метилфенил |
| 51 | 4-фторфенил | 4-метилфенил |
| 52 | 4-фторфенил | 2,4-диметилфенил |
| 53 | 4-фторфенил | 3-N-ацетиламинофенил |
| 54 | 4-фторфенил | 2-метоксифенил |
| 55 | 4-фторфенил | 4-метоксифенил |
| 56 | 4-фторфенил | 2-(метансульфонил)фенил |
| 57 | 4-фторфенил | 4-(метансульфонил)фенил |
| 58 | 4-фторфенил | 2-(пропансульфонил)фенил |
| 59 | 4-фторфенил | 4-(пропансульфонил)фенил |
| 60 | 4-фторфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил |
Вторая разновидность соединений Категории II, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов, в соответствии с настоящим изобретением включает общий скелет структуры формулы:
и представляет собой 2',6-спиро[1,3-диоксан]овые производные 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онов, в которых группы R имеют формулу -OR3. В таблице IV приведены не ограничивающие настоящее изобретение примеры R1 и R3.
| Таблица IV | ||
| № | R1 | R3 |
| 61 | 4-фторфенил | фенил |
| 62 | 4-фторфенил | 2-фторфенил |
| 63 | 4-фторфенил | 3-фторфенил |
| 64 | 4-фторфенил | 4-фторфенил |
| 65 | 4-фторфенил | 2,6-дифторфенил |
| 66 | 4-фторфенил | 2-цианофенил |
| 67 | 4-фторфенил | 3-цианофенил |
| 68 | 4-фторфенил | 2-трифторметилфенил |
| 69 | 4-фторфенил | 4-трифторметилфенил |
| 70 | 4-фторфенил | 2-метилфенил |
| 71 | 4-фторфенил | 4-метилфенил |
| 72 | 4-фторфенил | 2,4-диметилфенил |
| 73 | 4-фторфенил | 3-N-ацетиламинофенил |
| 74 | 4-фторфенил | 2-метоксифенил |
| 75 | 4-фторфенил | 4-метоксифенил |
| 76 | 4-фторфенил | 2-(метансульфонил)фенил |
| 77 | 4-фторфенил | 4-(метансульфонил)фенил |
| 78 | 4-фторфенил | 2-(пропансульфонил)фенил |
| 79 | 4-фторфенил | 4-(пропансульфонил)фенил |
| 80 | 4-фторфенил | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил |
Соединения, которые составляют Категорию II аналогов настоящего изобретения, получают, используя аналогичный путь синтеза, но предварительно, до формирования конечного скелета структуры 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она, вводят в пиримидиновое кольцо группу R. Следующая схема поясняет синтез соединения 16 и пример получения промежуточного соединения, используемого для получения соединений Категории II.
Общая схема получения промежуточных простых эфиров пиримидина
Реагенты и условия: (a) SOCl2, MeOH, 12 час при комнатной температуре
Реагенты и условия: (b) Oxone®, MeOH/ТГФ/H2O, 12 час при комнатной температуре
Реагенты и условия: (c) фенол, NaH, ТГФ, 12 час при комнатной температуре
Реагенты и условия: (d) NaOH, MeOH/H2O, 1,5 часа при комнатной температуре
Реагенты и условия: (e) оксалилхлорид, CH2Cl2/ДМФА, 2 часа при комнатной температуре
ПРИМЕР 2
2-Феноксипиримидин-4-карбонилхлорид (16)
Получение метилового эфира 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты (12): К суспензии 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты (15 г, 88 ммоль) в метаноле (200 мл) по каплям добавляют тионилхлорид (25 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 час. Затем раствор концентрируют в вакууме, остаток в виде желтого твердого вещества растворяют в метиленхлориде и вновь концентрируют, получая 19 г (выход 97%) HCl соли требуемого продукта в виде белого твердого вещества.
Получение метилового эфира 2-метансульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты (13): Водный раствор (1 л) Oxone® (211,7 г, 344 ммоль) при 0°C по каплям добавляют к раствору метилового эфира 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты, 12, (19 г, 86,1 ммоль) в смеси 1:1 метанол/ТГФ (1 л). Реакционному раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 час. Полученную суспензию распределяют между метиленхлоридом и водой. Водную фазу подщелачивают добавлением NaOH и дополнительно экстрагируют растворителем. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 18,4 г требуемого продукта в виде желтого масла.
Получение метилового эфира 2-феноксипиримидин-4-карбоновой кислоты (14): NaH (3,5 г 60% суспензии, 87,4 ммоль) добавляют при комнатной температуре к раствору фенола (8,23 г, 87,4 ммоль) в ТГФ (100 мл). Метиловый эфир 2-метансульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты, 13,(6,3 г, 29,1 ммоль) растворяют в ТГФ (60 мл) и по каплям добавляют к раствору фенола. Реакционную смесь перемешивают 12 час, затем реакцию гасят добавлением насыщенного водного NH4Cl. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищают на силикагеле (этилацетат/гексан 2:3) с получением 1,72 г (выход 25%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества.
Получение 2-феноксипиримидин-4-карбоновой кислоты (15): К раствору метилового эфира 2-феноксипиримидин-4-карбоновой кислоты, 14, (1,72 г, 74,8 ммоль) в метаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляют 50% раствор NaOH (10 мл). После перемешивания в течение 1,5 часов растворитель отгоняют в вакууме и полученную водную фазу экстрагируют этилацетатом. Затем водную фазу осторожно подкисляют концентрированной HCl и образовавшееся белое твердое вещество дважды экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме, получая 0,95 г (выход 60%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества.
Получение 2-феноксипиримидин-4-карбонихлорида (16): К раствору 2-феноксипиримидин-4-карбоновой кислоты, 15, (0,19 г, 0,89 ммоль) в метиленхлориде (10 мл), содержащем несколько капель ДМФА, добавляют оксалилхлорид (0,1 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт, который используют без дальнейшей очистки.
Реагенты и условия: (a) NaOH: CH2Cl2/вода, 12 час при комнатной температуре
Реагенты и условия: (b) NaH, ДМФА, 0°C, 2 часа.
ПРИМЕР 3
Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (18)
Получение спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-1-[2-(2-феноксипиримидин-4-карбонил]пиразолидин-1-ил]этанона (17): 2-Феноксипиримидин-4-карбонилхлорид, 16, (0,066 г, 0,28 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл) по каплям добавляют при комнатной температуре к суспензии спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-1-пиразолидин-1-илэтанона, 6, (0,05г, 0,18 ммоль) в смеси 2:5 вода/CH2Cl2 (7 мл), содержащей NaOH (0,0112 г, 0,28 ммоль). Раствор перемешивают в течение 18 час и разбавляют, добавляя дополнительное количество смеси 2:5 вода/CH2Cl2. Слоям дают разделиться и водную фазу дополнительно экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои объединяют, сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.
Получение спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (18): К раствору спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-1-[2-(2-феноксипиримидин-4-карбонил]пиразолидин-1-ил]этанона, 17, (0,19 г, 0,4 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°C добавляют NaH (0,024 г, 0,6 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 2 час. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в метиленхлориде и экстрагируют водой, сушат и вновь концентрируют, получая требуемый продукт.
Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[(2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,87 (с, 2H), 3,98-4,12 (м, 6H), 6,96 (д, 1H, J=5,4Гц), 7,09-7,15 (м, 2H), 7,25-7,43 (м, 6H), 8,50 (д, 1H, J=5,4Гц). ESI+ МС: m/z (относительная интенсивность) 465,2 (100, М++Н). Элементный анализ: Вычислено для C24H18F2N4O4.0,5H2O: C 60,89; H 4,05; N 11,83. Найдено: C 61,26; H 3,72; N 11,63.
Соединения, которые составляют вторую разновидность соединений Категории II, могут быть получены по аналогичным синтетическим схемам, указанным выше, если вместо промежуточного соединения 6 взять промежуточное соединение 11.
Спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]: 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 1,75-1,94 (м, 2H), 3,82-3,98 (м, 6H), 4,24 (с, 2H), 6,91 (д, 1H, J=5,4Гц), 7,08-7,14 (м, 2H), 7,24-7,42 (м, 5H), 7,48-7,54 (м, 2H), 8,49 (д, 1H, J=5,4Гц). ESI+ МС: m/z (относительная интенсивность) 460,9 (100, М++Н). Элементный анализ: Вычислено для C25H21FN4O4.H2O: C 62,76; H 4,85; N 11,71. Найдено: C 62,57; H 4,22; N 11,57.
Первой разновидностью соединений Категории III, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов, в соответствии с настоящим изобретением являются простые эфиры, имеющие общий селет структуры формулы:
которые представляют собой 2',6-спиро[1,3-дитиолан]овые производные 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онов, в которых группы R имеют формулу -OR3. В таблице V приведены не ограничивающие настоящее изобретение примеры R и R1.
| Таблица V | ||
| № | R | R1 |
| 81 | фенокси | 4-фторфенил |
| 82 | 2-фторфенокси | 4-фторфенил |
| 83 | 3-фторфенокси | 4-фторфенил |
| 84 | 4-фторфенокси | 4-фторфенил |
| 85 | 2,6-дифторфенокси | 4-фторфенил |
| 86 | 2-цианофенокси | 4-фторфенил |
| 87 | 3-цианофенокси | 4-фторфенил |
| 88 | 2-трифторметилфенокси | 4-фторфенил |
| 89 | 4-трифторметилфенокси | 4-фторфенил |
| 90 | 2-метилфенокси | 4-фторфенил |
| 91 | 4-метилфенокси | 4-фторфенил |
| 92 | 2,4-диметилфенокси | 4-фторфенил |
| 93 | 3-N-ацетиламинофенокси | 4-фторфенил |
| 94 | 2-метоксифенокси | 4-фторфенил |
| 95 | 4-метоксифенокси | 4-фторфенил |
| 96 | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | 4-фторфенил |
| 97 | фенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 98 | 2-фторфенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 99 | 3-фторфенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 100 | 4-фторфенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 101 | 2,6-дифторфенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 102 | 2-цианофенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 103 | 3-цианофенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 104 | 2-трифторметилфенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 105 | 4-трифторметилфенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 106 | 2-метилфенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 107 | 4-метилфенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 108 | 2,4-диметилфенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 109 | 3-N-ацетиламинофенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 110 | 2-метоксифенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 111 | 4-метоксифенокси | 3-(трифторметил)фенил |
| 112 | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | 3-(трифторметил)фенил |
| 113 | фенокси | 4-хлорфенил |
| 114 | 2-фторфенокси | 4-хлорфенил |
| 115 | 3-фторфенокси | 4-хлорфенил |
| 116 | 4-фторфенокси | 4-хлорфенил |
| 117 | 2,6-дифторфенокси | 4-хлорфенил |
| 118 | 2-цианофенокси | 4-хлорфенил |
| 119 | 3-цианофенокси | 4-хлорфенил |
| 120 | 2-трифторметилфенокси | 4-хлорфенил |
| 121 | 4-трифторметилфенокси | 4-хлорфенил |
| 122 | 2-метилфенокси | 4-хлорфенил |
| 123 | 4-метилфенокси | 4-хлорфенил |
| 124 | 2,4-диметилфенокси | 4-хлорфенил |
| 125 | 3-N-ацетиламинофенокси | 4-хлорфенил |
| 126 | 2-метоксифенокси | 4-хлорфенил |
| 127 | 4-метоксифенокси | 4-хлорфенил |
| 128 | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил | 4-хлорфенил |
На следующих схемах приведены методы получения соединений Категории III по настоящему изобретению.
Реагенты и условия: (a)
Реагенты и условия: (b)
Реагенты и условия: (c)
Реагенты и условия: (d)
ПРИМЕР 4
Спиро[1,3-дитиолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (22)
Получение 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-4-она (19): К раствору бензилового эфира 2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты, 4, (1 г, 4,5 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют Pd/C (100 мг). Колбу подсоединяют к баллону с водородом и смесь перемешивают в течение 3 час. Раствор фильтруют, чтобы удалить катализатор, и концентрируют в вакууме, получая 0,8 г требуемого продукта в виде желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки.
Получение спиро[1,3-дитиолан[2',4]-2-[(4-фторфенил)-1-пиразолидин-1-ил]этанона (20): К раствору 1-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиразолидин-4-она, 19, (0,4 г, 1,8 ммоль) и 1,2-этандитиола (0,23 мл, 2,7 ммоль) в метиленхлориде (13 мл) добавляют эфират трифторида бора (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 час, после чего раствор экстрагируют 0,1 N HCl, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт, который используют без дальнейшей очистки.
Получение спиро[1,3-дитиолан[2',4]-2-(4-фторфенил)-1-[2-(2-феноксипиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]этанона] (21): К суспензии спиро[1,3-дитиолан[2',4]-2-[(4-фторфенил)-1-пиразолидин-1-ил]этанона, 20, (0,25 г, 0,83 ммоль) и NaOH (0,05 г, 1,2 ммоль) в смеси 5:3 метиленхлорид/вода (8 мл) добавляют 2-феноксипиримидин-4-карбонилхлорид, 16, (0,295 г, 1,2 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час, после чего слои разделяют и органическую фазу промывают 20% NaHCO3, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают методом ВЭЖХ с получением 0,35 г требуемого продукта.
Получение спиро[1,3-дитиолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она] (22): К раствору спиро[1,3-дитиолан[2',4]-2-(4-фторфенил)-1-[2-(2-феноксипиримидин-4-карбонил)пиразолидин-1-ил]этанона], 21, (0,35 г, 0,7 ммоль) в ДМФА (5 мл) при -5°C добавляют NaH (0,42 г, 1,1 ммоль) и перемешивают в указанных условиях в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают 0,1 N HCl. Кислые слои подщелачивают и экстрагируют метиленхлоридом, органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют в вакууме с получением 0,1 г (выход 30%) требуемого продукта. 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,35-3,50 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 6,93 (д, 1H, J=5,1Гц), 7,10-7,17 (м, 2H), 7,23-7,43 (м, 5H), 7,48-7,53 (м, 2H), 8,52 (д, 1H, J=5,1Гц). ESI+ МС: m/z (относительная интенсивность) 478,9 (100, М++Н). Элементный анализ: Вычислено для C24H19FN4O2S2.0,5H2O: C 59,12; H 4,13; N 11,49. Найдено: C 58,87; H 3,95; N 11,91.
Ниже приведены не ограничивающие настоящее изобретение примеры соединений в соответствии с настоящим изобретением.
спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[(2-(S)-(α)-метилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1,1-диметилэтиламино)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(бензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-{2-[(2-метилфенил)метиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он].
Аналоги (соединения) настоящего изобретения собраны в несколько категорий с тем, чтобы помочь специалисту в выборе правильной стратегии синтеза тех аналогов, которые полностью не приведены в данном описании в качестве примеров. Группирование в категории ни в коей мере не предполагает повышение или уменьшение эффективности любой из приводимых в данном описании композиций, содержащих соединения по настоящему изобретению.
Было обнаружено, что во многих случаях перечисленные и описанные выше соединения проявляют активность на уровне ниже 1 микромоль (μM) (по значениям IC50, полученным на основе анализов в клетках, которые приведены ниже, или на основании анализов, которые указаны в литературе, приведенной в качестве ссылки).
Соединения настоящего изобретения способны эффективно блокировать продуцирование воспалительных цитокинов в клетках и тем самым позволяют смягчать, облегчать, регулировать, ослаблять, замедлять или предупреждать одно или более болезненных состояний или синдромов, которые связаны с внеклеточным высвобождением одного или большего количества цитокинов. Воспалительные болезненные состояния включают такие болезненные состояния, которые относятся к следующим примерам, не лимитирующим настоящее изобретение:
i) Интерлейкин-1 (IL-1): Вовлекается в процесс в качестве молекулы, которая ответствена за большое количество болезненных состояний, в том числе ревматоидного артрита, остеоартрита, а также других болезненных состояний, которые относятся к деградации соединительной ткани.
ii) Циклоксигеназа-2 (COX-2): Ингибиторы высвобождения цитокинов предложены в качестве ингибиторов стимулируемой экспрессии COX-2, которая, как было показано, усиливается цитокинами. M.K.O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 89, 4888 (1998).
iii) Фактор альфа, вызывающий некроз опухолевых клеток (TNF-α): Этот провоспалительный цитокин предложен в качестве важного медиатора при многих болезненных состояниях или синдромах, в том числе ревматоидного артрита, остеоартрита, заболеваний, связанных с воспалением кишечника (IBS), септического шока, легочно-сердечной дисфункции, острого респираторного заболевания и кахексии.
Каждое из болезненных состояний, которое собирается лечить специалист, может потребовать для достижения терапевтического порога различных уровней или количеств описываемых в настоящем изобретении соединений. Специалист может определить это количество с помощью любой методики испытаний, известной в данной области.
Настоящее изобретение относится далее к формам соединений настоящего изобретения, которые в физиологических условиях, нормальных для человека или высших млекопитающих, высвобождают приведенные в настоящем описании соединения. Одним вариантом данного аспекта являются фармацевтически приемлемые соли аналогов, описанных в настоящей заявке. Специалист в данной области, в целях обеспечения совместимости со способом доставки, эксципиентами и т.п., может выбрать ту или иную солевую форму аналогов настоящего изобретения, поскольку сами соединения являются активными веществами, смягчающими протекание описываемых болезненных процессов.
С этим аспектом изобретения связаны различные предшественники «пролекарственных» форм аналогов настоящего изобретения. Может оказаться желательным получить композиции из соединений настоящего изобретения в виде их химических производных, которые сами не активны по отношению к активности цитокинов, рассматриваемой в настоящем изобретении, а вместо этого представляют собой формы аналогов настоящего изобретения, которые после введения в организм человека или высшего млекопитающего претерпевают химическое превращение, катализируемое нормальными функциями внутри организма, в частности ферментами, которые находятся в желудке, сыворотке крови, при этом указанное химическое превращение приводит к высвобождению исходного аналога. Термин «пролекарство» относится к таким производным, которые в условиях in vivo превращаются в активный фармацевтический препарат.
КОМПОЗИЦИИ
Настоящее изобретение также относится к композициям или составам, включающим соединения настоящего изобретения, которые ингибируют высвобождение воспалительных цитокинов. В общем случае композиции настоящего изобретения содержат:
a) эффективное количество одного или нескольких бициклических пиразолонов или их производных по настоящему изобретению, которые эффективны для ингибирования высвобождения воспалительных цитокинов; и
b) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В соответствии с настоящим изобретением термины «эксципиент» и «носитель» используют в данном описании как равнозначные, при этом указанные термины определены как «ингредиенты, которые используют на практике для приготовления безопасных и эффективных фармацевтических композиций».
Для специалиста должно быть понятно, что эксципиенты в первую очередь способствуют доставке надежного, устойчивого и функционально способного фармацевтического препарата, при этом они играют роль не только как составляющие общего носителя для доставки, но и как средства достижения эффективной абсорбции активного ингредиента реципиентом. Функция эксципиента может быть простой и прямой, как инертного наполнителя, или же эксципиент, который используется в настоящем изобретении, может быть частью системы стабилизации рН или частью покрытия, которое обеспечивает безопасное попадание ингредиентов в желудок. Специалист может также использовать то преимущество, что соединения настоящего изобретения обладают лучшей клеточной активностью, фармакокинетическими свойствами, а также улучшенной биодоступностью при пероральном введении.
Настоящее изобретение относится также к композициям или составам, которые содержат предшественник или «пролекарственную» форму соединений настоящего изобретения, которые ингибируют высвобождение воспалительных цитокинов. В общем случае указанные композиции настоящего изобретения, содержащие соединения-предшественники, включают:
a) эффективное количество одного или нескольких производных бициклических пиразолонов по настоящему изобретению, которые в условиях in vivo высвобождают соответствующий аналог, эффективный для ингибирования высвобождения воспалительных цитокинов; и
b) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
Настоящее изобретение относится также к способу регулирования уровня одного или нескольких индуцирующих воспаление цитокинов, в том числе интерлейкина-1 (IL-1), фактора альфа, вызывающего некроз опухолевых клеток (TNF-α), интерлейкина-6 (IL-6) и интерлейкина-8 (IL-8), и тем самым относится к способу регулирования, лечения или ослабления болезненных состояний, которые определяются уровнем внеклеточных воспалительных цитокинов. Указанный способ включает стадию введения человеку или высшему млекопитающему эффективного количества композиции, которая содержит один или несколько ингибиторов воспалительных цитокинов по настоящему изобретению.
Поскольку ингибиторы воспалительных цитокинов по настоящему изобретению могут быть доставлены таким образом, что может быть обеспечено регулирование более чем одного сайта, то одновременно можно модулировать более чем одно болезненное состояние. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами заболеваний, на которые оказывает влияние регулирование или ингибирование воспалительных цитокинов, и тем самым модулирование избыточной активности цитокинов, являются остеоартрит, ревматоидный артрит, диабет, инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
МЕТОДИКИ
Эффективность соединений настоящего изобретения можно оценить, например, с помощью измерения констант ингибирования цитокинов, Ki, и значения IC50 можно определить любым способом, который по выбору использует специалист в данной области.
Не ограничивающими настоящее изобретение примерами подходящих анализов являются:
i) Ферментный анализ с УФ-визуализируемым субстратом, описанный L.AL Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994).
ii) Ферментный анализ с флуоресцирующим субстратом, описанный Thornberry et al., Nature, 356, 768-774 (1992).
iii) Анализ мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC Cell), описанный в Патенте США 6204261 B1, выданном на имя Batchelor et al. и опубликованном 20 марта 2001 г.
Каждый из приведенных документов включен в настоящее описание посредством ссылки.
Кроме того, ингибирование фактора альфа, вызывающего некроз опухолевых клеток (TNF-α), можно измерить с помощью стимулированных липополисахаридом моноцитарных клеток человека (THP-1), как это описано в:
i) K.M.Mohler et al., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumor Necrosis Factor Processing", Nature, 370, pp. 218-220 (1994).
ii) Патенте США 6297381 B1, выданном на имя Cirillo et al. и опубликованном 2 октября 2001 г., который включен в данное описание посредством ссылки и который воспроизводится в части, относящейся к предмету настоящего изобретения.
Ингибирование продуцирования цитокинов можно наблюдать путем определения ингибирования TNF-α в стимулированных липополисахаридом клетках THP. Все клетки и реагенты разводят в RPMI 1640 феноловым красным и L-глутамином, добавляют дополнительное количество L-глутамина (общее количество: 4 мМ), пенициллин и стрептомицин (по 50 единиц/мл каждого) и фетальную телячью сыворотку (FBS 3%)(GIBCO, все концентрации конечные). Анализ проводят в стерильных условиях, лишь испытуемые соединения готовят в нестерильных условиях. Первичные исходные растворы готовят в диметилсульфоксиде и затем разводят в RPMI 1640 до концентрации, вдвое превышающей требуемую для проведения анализа. Конфлюэнтные клетки ТНР.1 (2×106 клеток/мл, конечная концентрация; American Type Culture Company, Роквилл, Мэриленд) добавляют в 96-луночные круглодонные полипропиленовые планшеты для культивирования (Costar 3790; стерильно), содержащие 125 мкл на лунку испытуемого соединения (2-кратная концентрация) или носитель диметилсульфоксид (контрольные, слепой опыт). Концентрация ДМСО не должна превышать 0,2% конечной концентрации. Смесь клеток перед стимулированием липополисахаридом (LPS, конечная концентрация 1 мкг/мл; Sigma L-2630, из Е.coli серотип 0111.В4, хранят при -80°С в виде 1 мг/мл исходного раствора в разведенном водой носителе, защищенном от эндотоксинов) выдерживают в течение 30 минут при температуре 37°С в 5% CO2. В контрольные (нестимулированные) лунки добавляют водный носитель; конечный объем инкубации составляет 250 мкл. Инкубация (4 час) протекает, как описано выше. Процесс прекращают путем центрифугирования планшетов в течение 5 мин при комнатной температуре при 1600 об/мин (4033 g); супернатант переносят на чистый 96-луночный планшет и хранят при температуре -80°С до проведения анализа TNF-α человека с использованием набора ELISA (Biosource #KHC3015, Камарилло, Калифорния). Вычисленное значение IC50 соответствует концентрации тестируемого соединения, которая вызывает 50% снижение максимального уровня продуцирования TNF-α. Результаты представлены в Таблице VI.
Несмотря на то, что были проиллюстрированы и описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области должно быть понятно, что не отходя от сути и объема настоящего изобретения, можно провести различные модификации. Поэтому подразумевается, что приведенная ниже формула изобретения охватывает все подобные изменения и модификации, которые входят в объем настоящего изобретения.
| Таблица VI Данные TNF-α IC50 для соединений по изобретению |
|
| Соединение | TNF-α IC50 (мкМ) |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Я-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он | 0,038 |
| Спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Я-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,069 |
| Спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(бензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,011 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(бензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,031 |
| Спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(4-фторбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,29 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(4-фторбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,629 |
| Спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[(2-(5)-(α)-метилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,002 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[(2-(S)-(-)-метилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,012 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-метил-2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,036 |
| Соединение | TNF-α IC50 (мкМ) |
| Спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-метил-2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,036 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[(2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,011 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[(tetrahydropyran-4-ил)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,5 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(5)-метил-2-гидрокси-2-метилпропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,009 |
| Спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1,1-диметилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,051 |
| Спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(2-амино-2-метилпропокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 2,45 |
| Спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(2-амино-2-метиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 5,91 |
| Спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(циклопропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,085 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(3-фтор-бензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,013 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(2-фтор-бензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,008 |
| Соединение | TNF-α IC50 (мкМ) |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 1,00 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(3-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,197 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(2-трифторметил-бензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,017 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 1,00 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,427 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(пиридин-2-ил)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,148 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(4-метилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,293 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(3-метилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,040 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(2-метилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,019 |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(4-аминобензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,161 |
| Соединение | TNF-α IC50 (мкМ) |
| Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(2-аминобензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он] | 0,101 |
Claims (14)
1. Соединение, включая его диастереомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, которое имеет формулу
где R обозначает
a) -O[CH2]kR3 или
b) -NR4aR4b;
R3 обозначает замещенный или незамещенный C1-C4алкил, замещенный или незамещенный фенил, где заместители выбирают из галогена,циано, тригалоидметила, C1-C4алкила, C1-C4алкилсульфонила ,-NR4aR4b , -O[CH2]kR3 , где R3 обозначает водород , R4a и R4b каждый независимо обозначает водород, или C1-C4алкил-СО-, или бензо(1,3)диоксол, индекс k имеет значение от 0 до 5;
R4a и R4b каждый независимо обозначает
a) водород или
b) -[C(R5aR5b)2]mR6;
каждый R5a обозначает водород и
R5b обозначает водород, линейный или разветвленный C1-C4алкил; R6 обозначает винил, группу -OR7, -CO2R7, циклический C3-C6алкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный C1-C4алкилом, C1-C4алкилсульфонилом, -NR4aR4b, -O[CH2]kR3, где R3 , R4a и R4b каждый независимо обозначает водород, или незамещенный 6-членный азотсодержащий гетероарил;
R7 обозначает водород, растворимый в воде катион или C1-C4алкил;
индекс m имеет значение от 0 до 5;
R1 обозначает
a) незамещенный фенил, или фенил, замещенный заместителями, выбранными из галогена, тригалоидметила,
две группы R2 у одного и того же атома углерода, взятые вместе, образуют кислород- или серу-содержащее спироциклическое кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов, при этом остальные группы R2 независимо выбраны из группы, включающей
a) водород;
индекс n имеет значение от 3 до 5.
2. Соединение по п.1, имеющее формулу
где R обозначает группу формулы -OR3, в которой R3 выбран из группы, включающей фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,6-дифторфенил,2-цианофенил, 3-цианофенил, 2-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил,2-метилфенил,4-метилфенил,2,4-диметилфенил, 3-N-ацетиламинофенил,2-метоксифенил,4-метоксифенил и 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил;
аминогруппу, имеющую формулу
или аминогруппу, имеющую формулу
R5a обозначает водород и R5b каждый обозначает C1-C4алкил, R6 выбран из группы, включающей водород, метил, этил, винил, циклопропил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил, карбокси, фенил, 4-фторфенил, 2-аминофенил, 2-метилфенил,4-метилфенил,4-метоксифенил,4-(пропансульфонил)фенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, при этом группа R имеет указанную стереохимию, когда значения R5a, R5b и R6 не являются одинаковыми.
3. Соединение по п.1, имеющее формулу
где R обозначает группу формулы -OR3, в которой R3 выбран из группы, включающей фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,6-дифторфенил,2-цианофенил, 3-цианофенил, 2-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил,2-метилфенил,4-метилфенил,2,4-диметилфенил, 3-N-ацетиламинофенил,2-метоксифенил,4-метоксифенил и 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил;
аминогруппу, имеющую формулу
или аминогруппу, имеющую формулу
R5a и R5b каждый обозначает C1-C4алкил, R6 выбран из группы, включающей винил, циклопропил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтил,1-гидрокси-1-метилэтил,карбокси,фенил,4-фторфенил,2-аминофенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 4-(пропансульфонил)фенил,пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, при этом указанная группа R имеет указанную стереохимию, когда значения R5a, R5b и R6 не являются одинаковыми.
4. Соединение по п.1, имеющее формулу
где R обозначает группу формулы -OR3, в которой R3 выбран из группы, включающей фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,6-дифторфенил,2-цианофенил,3-цианофенил,2-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил,2-метилфенил,4-метилфенил,2,4-диметилфенил, 3-N-ацетиламинофенил,2-метоксифенил,4-метоксифенил и 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил;
аминогруппу, имеющую формулу
или аминогруппу, имеющую формулу
R5a обозначает водород, R5b обозначает C1-C4алкил, R6 выбран из группы, включающей винил, циклопропил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтил,1-гидрокси-1-метилэтил, карбокси, фенил, 4-фторфенил, 2-аминофенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил,4-(пропансульфонил)фенил,пиридин-2-ил,пиридин-3-ил, при этом указанная группа R имеет указанную стереохимию, когда значения R5a, R5b и R6 не являются одинаковыми.
5. Соединение по п.1, имеющее формулу
где R3 обозначает замещенный или незамещенный C1-C4алкил, замещенный или незамещенный фенил, где заместители выбирают из галогена, циано, тригалоидметила, C1-C4алкила, C1-C4алкилсульфонила, -NR4aR4b, -O[CH2]kR3, где R3 обозначает водород, R4a и R4b каждый независимо обозначает водород или C1-C4алкил-СО-; или бензо(1,3)диоксол;
индекс k имеет значение от 0 до 5.
6. Соединение по п.5, где R3 выбран из группы, включающей фенил,2-фторфенил,3-фторфенил,4-фторфенил,2,6-дифторфенил,2-цианофенил,3-цианофенил,2-трифторметилфенил,4-трифторметилфенил, 2-метилфенил,4-метилфенил,2,4-диметилфенил,3-N-ацетиламинофенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил и 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил.
7. Соединение по п.1, имеющее формулу
где R5a обозначает водород, R5b обозначает водород, линейный или разветвленный C1-C4алкил; R6 обозначает винил, группу -OR7,-CO2R7,циклический C3-C6алкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный C1-C4алкилом,C1-C4алкилсульфонилом, -NR4aR4b,-O[CH2]kR3, где R3 , R4a и R4b каждый независимо обозначает водород, или незамещенный 6-членный азотсодержащий гетероарил, R7 обозначает водород, растворимый в воде катион или C1-C4алкил; индекс m имеет значение от 0 до 5.
8. Соединение по п.7, где R6 выбран из группы, включающей винил, циклопропил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил,карбокси,фенил,4-фторфенил,2-аминофенил,2-метилфенил,4-метилфенил,4-метоксифенил,4-(пропансульфонил)фенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил.
9. Соединение по п.7 или 8, где R5a обозначает водород, R5b обозначает водород или C1-C4алкил.
10. Соединение по п.1, имеющее формулу
где R5b обозначает метил; R6 выбран из группы, включающей винил,-ОН,-СО2Н,-СО2СН3 ,циклический C3-C6алкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный C1-C4алкилом,C1-C4алкилсульфонилом, -NR4aR4b,-O[CH2]kR3, где R3 , R4a и R4b каждый независимо обозначает водород, или незамещенный 6-членный азотсодержащий гетероарил.
11. Соединение по п.10, где R5b обозначает метил, R6 выбран из группы, включающей винил,циклопропил,циклогексил, метоксиметил,метоксиэтил,1-гидрокси-1-метилэтил,карбокси,фенил, 2-аминофенил,2-метилфенил,4-метилфенил,4-метоксифенил,4-(пропансульфонил)фенил, пиридин-2-ил и пиридин-3-ил.
12. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[(2-(S)-(α)-метилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-метил-2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(бензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-метил-2-гидрокси-2-метилпропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(циклопропиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(2-фторбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(3-фторбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(2-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(3-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[5',5'-диметил-1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-метилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[5',5'-диметил-1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1-(S)-метил-2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[(2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-дитиолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он;
спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[(2-(S)-(α)-метилбензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(1,1-диметилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он];
спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(бензиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он] и
спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-{2-[(2-метилфенил)метиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он].
13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием внеклеточного высвобождения воспалительных цитокинов, содержащая
a) эффективное количество одного или нескольких соединений, соответствующих формуле по п.1, включая их диастереомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, и
b) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
14. Способ ингибирования внеклеточного высвобождения воспалительных цитокинов введением фармацевтической композиции по п.13, которая содержит
a) эффективное количество одного или нескольких соединений, соответствующих формуле по п.1, включая их диастереомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, и
b) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32362501P | 2001-09-20 | 2001-09-20 | |
| US60/323,625 | 2001-09-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004111806A RU2004111806A (ru) | 2005-03-27 |
| RU2272040C2 true RU2272040C2 (ru) | 2006-03-20 |
Family
ID=23259997
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004111806/04A RU2272040C2 (ru) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | СПИРО-6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРАЗОЛО[1,2а]ПИРАЗОЛ-1-ОНЫ, КОТОРЫЕ РЕГУЛИРУЮТ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ |
| RU2004111805/04A RU2278864C2 (ru) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | Соединения, которые ингибируют высвобождение воспалительных цитокинов |
| RU2004111803/04A RU2299885C2 (ru) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | 6,7-ДИГИДРО-5H-ПИРАЗОЛО[1,2-a]ПИРАЗОЛ-1-ОНЫ (ВАРИАНТЫ), ИНГИБИРУЮЩИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004111805/04A RU2278864C2 (ru) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | Соединения, которые ингибируют высвобождение воспалительных цитокинов |
| RU2004111803/04A RU2299885C2 (ru) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | 6,7-ДИГИДРО-5H-ПИРАЗОЛО[1,2-a]ПИРАЗОЛ-1-ОНЫ (ВАРИАНТЫ), ИНГИБИРУЮЩИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6566357B1 (ru) |
| EP (3) | EP1427727B1 (ru) |
| JP (3) | JP2005504081A (ru) |
| KR (4) | KR100623879B1 (ru) |
| CN (3) | CN1249066C (ru) |
| AR (3) | AR037237A1 (ru) |
| AT (3) | ATE287887T1 (ru) |
| AU (2) | AU2002327690B2 (ru) |
| BR (3) | BR0212716A (ru) |
| CA (3) | CA2461071A1 (ru) |
| CO (3) | CO5560590A2 (ru) |
| CY (1) | CY1106398T1 (ru) |
| CZ (3) | CZ2004345A3 (ru) |
| DE (3) | DE60213108T2 (ru) |
| DK (2) | DK1427728T3 (ru) |
| EG (2) | EG24363A (ru) |
| ES (3) | ES2237691T3 (ru) |
| HU (3) | HUP0500752A2 (ru) |
| IL (3) | IL160742A0 (ru) |
| MA (3) | MA27064A1 (ru) |
| MX (3) | MXPA04002574A (ru) |
| MY (2) | MY129069A (ru) |
| NO (2) | NO20041594L (ru) |
| NZ (3) | NZ531063A (ru) |
| PE (3) | PE20030446A1 (ru) |
| PL (3) | PL370362A1 (ru) |
| PT (3) | PT1427727E (ru) |
| RU (3) | RU2272040C2 (ru) |
| SA (1) | SA03230529B1 (ru) |
| SK (3) | SK1502004A3 (ru) |
| WO (3) | WO2003024971A1 (ru) |
| ZA (3) | ZA200401260B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2450006C2 (ru) * | 2006-04-18 | 2012-05-10 | Эбботт Лэборетриз | Антагонисты ванилоидного рецептора подтипа 1(vr1) и их применение |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6730668B2 (en) * | 2001-09-20 | 2004-05-04 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
| US6849627B2 (en) | 2001-09-20 | 2005-02-01 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
| US7087615B2 (en) | 2001-09-20 | 2006-08-08 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia |
| US7473695B2 (en) * | 2001-10-22 | 2009-01-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 4-imidazolin-2-one compounds |
| US6677337B2 (en) * | 2002-03-19 | 2004-01-13 | The Procter & Gamble Company | 1,2-dihydropyrazol-3-ones which controls inflammatory cytokines |
| AU2003273295B2 (en) * | 2002-09-09 | 2007-03-22 | Amgen Inc. | 1, 4, 5-substituted 1, 2-dihydro-pyrazol-3-one derivatives as TNF-alpha and interleukin lowering agents for the treatment of inflammation |
| JP4624982B2 (ja) * | 2003-04-03 | 2011-02-02 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 血栓症の処置のための凝固因子Ｘａ阻害剤としての１−Ｎ−（フェニル）−２−Ｎ−（フェニル）ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド誘導体 |
| GB0308466D0 (en) * | 2003-04-11 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7482356B2 (en) * | 2003-11-10 | 2009-01-27 | The Procter & Gamble Company | Bicyclic pyrazolone cytokine inhibitors |
| DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
| NZ596123A (en) * | 2009-05-19 | 2014-08-29 | Dow Agrosciences Llc | Compounds and methods for controlling fungi |
| CN107636366B (zh) | 2015-06-15 | 2021-03-12 | 卡明斯公司 | 燃烧室弹性装置 |
| US20190060286A1 (en) | 2016-02-29 | 2019-02-28 | University Of Florida Research Foundation, Incorpo | Chemotherapeutic Methods |
| CN107033090B (zh) * | 2017-05-16 | 2019-05-07 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种1,2,3,4-四氢噌啉的制备方法 |
| RU2721684C1 (ru) * | 2019-09-06 | 2020-05-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1Н)-карбоксилаты |
| EP4422621A4 (en) * | 2021-10-27 | 2025-08-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | SPIROTRICYCLIC RIPK1 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3449359A (en) * | 1965-02-09 | 1969-06-10 | Lepetit Spa | 1,5-diazabicyclo-(3.3.0)-octanes |
| CH529153A (fr) * | 1969-10-27 | 1972-10-15 | Lepetit Spa | Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-diones |
| RU2124517C1 (ru) * | 1993-02-26 | 1999-01-10 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд | 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО [5,1-c](1,2,4)ТРИАЗИН ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИНГИБИРУЮЩАЯ ВЫРАБОТКУ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 И ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ, СПОСОБ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ИЛИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ ИНТЕРЛЕЙКИНОМ-1 И ФАКТОРОМ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1054291A (ru) | 1963-02-26 | |||
| US5358924A (en) * | 1991-03-21 | 1994-10-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-hydroxy-4-aryl-5-oxo-pyrozoline derivatives, compositions and use |
| AU669364B2 (en) * | 1992-05-15 | 1996-06-06 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamido pyridazo(1,2)pyridazine, pyrazolo(1,2)pyridazine, pyridazo(1,2-a)(1,2)diazepine and pyrazolo(1,2-a)(1,2)diazepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| ES2259425T3 (es) * | 1999-09-07 | 2006-10-01 | Syngenta Participations Ag | Nuevos herbicidas. |
| US6730668B2 (en) * | 2001-09-20 | 2004-05-04 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
-
2002
- 2002-09-18 US US10/246,499 patent/US6566357B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-18 US US10/245,927 patent/US6821971B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 CN CNB028183800A patent/CN1249066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 DE DE60213108T patent/DE60213108T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030135 patent/WO2003024971A1/en not_active Ceased
- 2002-09-20 IL IL16074202A patent/IL160742A0/xx unknown
- 2002-09-20 NZ NZ531063A patent/NZ531063A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 PL PL02370362A patent/PL370362A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030133 patent/WO2003024973A1/en not_active Ceased
- 2002-09-20 PE PE2002000924A patent/PE20030446A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 CZ CZ2004345A patent/CZ2004345A3/cs unknown
- 2002-09-20 ES ES02763692T patent/ES2237691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 RU RU2004111806/04A patent/RU2272040C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 HU HU0500752A patent/HUP0500752A2/hu unknown
- 2002-09-20 BR BR0212716-4A patent/BR0212716A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 CZ CZ2004361A patent/CZ2004361A3/cs unknown
- 2002-09-20 PL PL02370415A patent/PL370415A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 PE PE2002000923A patent/PE20030430A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 PL PL02370351A patent/PL370351A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 NZ NZ531123A patent/NZ531123A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 CA CA002461071A patent/CA2461071A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 DK DK02763693T patent/DK1427728T3/da active
- 2002-09-20 AR ARP020103550A patent/AR037237A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 MX MXPA04002574A patent/MXPA04002574A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 PT PT02763692T patent/PT1427727E/pt unknown
- 2002-09-20 JP JP2003528817A patent/JP2005504081A/ja active Pending
- 2002-09-20 AR ARP020103549A patent/AR037502A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 AT AT02763692T patent/ATE287887T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 CN CNB028182286A patent/CN1257905C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 MY MYPI20023502A patent/MY129069A/en unknown
- 2002-09-20 SK SK150-2004A patent/SK1502004A3/sk unknown
- 2002-09-20 ES ES02799017T patent/ES2268154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 HU HU0402500A patent/HUP0402500A3/hu unknown
- 2002-09-20 PT PT02799017T patent/PT1427732E/pt unknown
- 2002-09-20 DK DK02799017T patent/DK1427732T3/da active
- 2002-09-20 EP EP02763692A patent/EP1427727B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 PT PT02763693T patent/PT1427728E/pt unknown
- 2002-09-20 BR BR0212905-1A patent/BR0212905A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 MX MXPA04002570A patent/MXPA04002570A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030134 patent/WO2003024970A1/en not_active Ceased
- 2002-09-20 SK SK149-2004A patent/SK1492004A3/sk unknown
- 2002-09-20 MX MXPA04002569A patent/MXPA04002569A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 CZ CZ2004358A patent/CZ2004358A3/cs unknown
- 2002-09-20 AU AU2002327690A patent/AU2002327690B2/en not_active Ceased
- 2002-09-20 MY MYPI20023518A patent/MY129329A/en unknown
- 2002-09-20 AU AU2002334641A patent/AU2002334641B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 RU RU2004111805/04A patent/RU2278864C2/ru active
- 2002-09-20 KR KR1020047004045A patent/KR100623879B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 AT AT02763693T patent/ATE356126T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 AR ARP020103548A patent/AR037145A1/es unknown
- 2002-09-20 BR BR0212673-7A patent/BR0212673A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 AT AT02799017T patent/ATE332901T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 KR KR10-2004-7004046A patent/KR20040035837A/ko not_active Ceased
- 2002-09-20 IL IL16074102A patent/IL160741A0/xx unknown
- 2002-09-20 DE DE60218704T patent/DE60218704T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 PE PE2002000925A patent/PE20030474A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 KR KR1020067006983A patent/KR20060036125A/ko not_active Ceased
- 2002-09-20 ES ES02763693T patent/ES2282459T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 DE DE60202782T patent/DE60202782T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 EP EP02799017A patent/EP1427732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 EP EP02763693A patent/EP1427728B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 CN CNB028182294A patent/CN1250551C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 KR KR1020047004043A patent/KR100656126B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 JP JP2003528818A patent/JP2005504082A/ja active Pending
- 2002-09-20 CA CA002461073A patent/CA2461073A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 SK SK148-2004A patent/SK1482004A3/sk unknown
- 2002-09-20 RU RU2004111803/04A patent/RU2299885C2/ru active
- 2002-09-20 NZ NZ531122A patent/NZ531122A/en unknown
- 2002-09-20 IL IL16068202A patent/IL160682A0/xx unknown
- 2002-09-20 JP JP2003528820A patent/JP2005504083A/ja active Pending
- 2002-09-20 HU HU0402378A patent/HUP0402378A3/hu unknown
- 2002-09-20 CA CA002461072A patent/CA2461072A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-21 EG EG2002091037A patent/EG24363A/xx active
- 2002-09-21 EG EG2002091039A patent/EG24413A/xx active
-
2003
- 2003-01-26 SA SA3230529A patent/SA03230529B1/ar unknown
-
2004
- 2004-02-17 ZA ZA200401260A patent/ZA200401260B/en unknown
- 2004-02-20 ZA ZA200401402A patent/ZA200401402B/en unknown
- 2004-02-20 ZA ZA200401403A patent/ZA200401403B/en unknown
- 2004-03-09 CO CO04021425A patent/CO5560590A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-09 CO CO04021424A patent/CO5560589A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-10 MA MA27567A patent/MA27064A1/fr unknown
- 2004-03-10 MA MA27569A patent/MA27066A1/fr unknown
- 2004-03-10 MA MA27568A patent/MA27065A1/fr unknown
- 2004-03-12 CO CO04023010A patent/CO5560579A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-19 NO NO20041594A patent/NO20041594L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-04-20 NO NO20041605A patent/NO20041605L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-20 CY CY20071100383T patent/CY1106398T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3449359A (en) * | 1965-02-09 | 1969-06-10 | Lepetit Spa | 1,5-diazabicyclo-(3.3.0)-octanes |
| CH529153A (fr) * | 1969-10-27 | 1972-10-15 | Lepetit Spa | Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-diones |
| RU2124517C1 (ru) * | 1993-02-26 | 1999-01-10 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд | 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО [5,1-c](1,2,4)ТРИАЗИН ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИНГИБИРУЮЩАЯ ВЫРАБОТКУ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 И ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ, СПОСОБ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ИЛИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ ИНТЕРЛЕЙКИНОМ-1 И ФАКТОРОМ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2450006C2 (ru) * | 2006-04-18 | 2012-05-10 | Эбботт Лэборетриз | Антагонисты ванилоидного рецептора подтипа 1(vr1) и их применение |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2272040C2 (ru) | СПИРО-6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРАЗОЛО[1,2а]ПИРАЗОЛ-1-ОНЫ, КОТОРЫЕ РЕГУЛИРУЮТ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ | |
| AU2002334641A1 (en) | Spirocyclic-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
| AU2002327690A1 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
| US6730668B2 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
| AU2002327689B2 (en) | Compounds which inhibit the release of inflammatory cytokines | |
| US20040038971A1 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
| AU2002327689A1 (en) | Compounds which inhibit the release of inflammatory cytokines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080921 |