ES2268154T3 - 6,7-dihidro-5h-pirazolo (1,2-a) pirazol-1-onas espirociclicas que controlan citoquinas inflamatorias. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, teniendo dicho compuesto la fórmula: en donde R es: a) ¿O[CH2]kR3 o b) ¿NR4aR4b; R3 es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido, heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el índice k es de 0 a 5; R4a y R4b son cada una, independientemente entre sí: a) hidrógeno; o b) ¿[C(R5aR5b)]mR6; cada unidad R5a y R5b son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R6 es ¿OR7, ¿N(R7)2, ¿CO2R7, ¿CON(R7)2; alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R7 es hidrógeno, un catión hidrosoluble o alquilo C1-C4; el índice m es de 0 a 5; R1 es: a) arilo sustituido o no sustituido; o b) heteroarilo sustituido o no sustituido; dos unidades R2 del mismo átomo de carbono se unen para formar un anillo espirocíclico que tiene de 4 a 7 átomos, el resto de las unidades R2 se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) ¿O(CH2)jR8; c) ¿(CH2)jNR9aR9b; d) ¿(CH2)jCO2R10; e) ¿(CH2)jOCO2R10 f) ¿(CH2)jCON(R10)2; y g) dos unidades R2 se pueden unir para formar una unidad carbonilo; R8, R9a, R9b y R10 son cada una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4 y mezclas de los mismos; R9a y R9b se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R10 se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5 y el índice n es de 3 a 5.
Description
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas
espirocíclicas que controlan citoquinas inflamatorias.
La presente invención se refiere a
espiro[6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas]
que inhiben la liberación extracelular de citoquinas inflamatorias
que son responsables de una o más patologías en humanos o mamíferos
de orden superior. La presente invención se refiere además a
composiciones que comprenden dichas
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas
y a un método para evitar, reducir o controlar de otro modo la
acción de las enzimas que se consideran los componentes activos
responsables de las patologías descritas en la presente memoria.
Las patentes US-3.449.359 y
CH-529153, ambas relacionadas con agentes
antiinflamatorios, describen diazobiciclo[3,3,0] octanodionas
y pirazolo-[1,2-b] ftalacindionas.
La Interleucina -1 (IL-1) y el
Factor de Necrosis Tumoral-\alpha
(TNF-\alpha) forman parte del grupo de unas
sustancias biológicas importantes conocidas de forma colectiva como
"citoquinas". Se sabe que estas moléculas median la respuesta
inflamatoria asociada al reconocimiento inmunológico de agentes
infecciosos.
Se cree que estas citoquinas proinflamatorias
actúan como importantes mediadores en muchas patologías o síndromes
como, entre otros, artritis reumatoide, osteoartritis, síndrome de
inflamación intestinal (IBS), shock séptico, disfunción
cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda o caquexia, siendo,
por tanto, responsables de la progresión y manifestación de
diferentes patologías humanas.
Desde hace tiempo, por tanto, vienen siendo
necesarios compuestos y composiciones farmacéuticas que comprendan
compuestos que pueden bloquear, mitigar, aliviar o evitar la
liberación de citoquinas de las células que las producen.
La presente invención cubre las necesidades
anteriores ya que se ha descubierto de forma sorprendente que
ciertas pirazolonas espiro-bicíclicas, así como
derivados de las mismas, son eficaces para inhibir la liberación de
citoquinas inflamatorias como, entre otras, la
interleucina-1 (IL-1) o el Factor de
Necrosis Tumoral (TNF), por parte de las células, evitando,
reduciendo o controlando de otra forma la acción de las enzimas que
se proponen como componentes activos responsables de las patologías
descritas en la presente memoria.
El primer aspecto de la presente invención se
refiere a compuestos, incluidas todas las formas enantioméricas y
diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las
mismas, teniendo dichos compuestos la fórmula:
en donde R
es:
- a)
- -O[CH_{2}]_{k}R^{3} o
- b)
- -NR^{4a}R^{4b};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido,
hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o
no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido,
heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el
índice k es de 0 a 5;
las unidades R^{4a} y R^{4b} son cada una,
independientemente entre sí:
- a)
- hidrógeno; o
- b)
- -[C(R^{5a}R^{5b})_{2}]_{m}R^{6};
cada unidad R^{5a} y R^{5b} son,
independientemente entre sí, hidrógeno, -OR^{7},
-N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico, y
mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, -OR^{7},
-N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble o alquilo
C_{1}-C_{4}; el índice m es de 0 a 5;
R^{1} es:
- a)
- arilo sustituido o no sustituido; o
- b)
- heteroarilo sustituido o no sustituido;
al menos dos unidades R^{2} de una unidad del
anillo -[C(R^{2})_{2}]- están unidas para formar
un anillo espirocíclico que tiene de 4 a 7 átomos y el resto de las
unidades R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, del
grupo que consiste en:
- a)
- hidrógeno;
- b)
- -(CH_{2})_{k}O(CH_{2})_{j}R^{8};
- c)
- -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};
- d)
- -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};
- e)
- -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}
- f)
- -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2}; y
- g)
- dos unidades R^{2} están unidas para formar una unidad carbonilo;
R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada
una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y
R^{9b} pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o
heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10}
pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico
que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5; el índice k
es de 0 a 5 y el índice n es de 3 a 5.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a composiciones farmacéuticas que pueden liberar los compuestos de
la presente invención a un ser humano o mamífero de orden superior,
en donde dichas composiciones compren-
den:
den:
- a)
- una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos según la presente invención; y
- b)
- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de una cantidad eficaz de una composición, que comprende uno
o más de los compuestos según la presente invención, para la
fabricación de un medicamento para controlar una o más enfermedades
o condiciones patológicas en mamíferos mediadas por citoquinas
inflamatorias o moduladas por citoquinas inflamatorias.
Estos y otros objetos, características y
ventajas serán evidentes para el experto en la técnica después de
leer la siguiente descripción detallada así como las
reivindicaciones adjuntas. Los porcentajes, cocientes y proporciones
utilizados en la presente memoria se expresan en peso, salvo que se
indique lo contrario. Todas las temperaturas son en grados Celsius
(ºC), salvo que se indique lo contrario.
La presente invención se refiere a compuestos
que son capaces de mediar, controlar o inhibir de otra forma la
liberación extracelular de ciertas citoquinas, especialmente de las
citoquinas inflamatorias que intervienen en la estimulación, causa o
manifestación de una amplia gama de enfermedades, patologías o
síndromes.
Para los fines de la presente invención el
término "hidrocarbilo" se define en la presente memoria como
cualquier unidad o resto orgánico que comprende átomos de carbono y
átomos de hidrógeno. En el término "hidrocarbilo" están
incluidos los heterociclos que se describen en la presente memoria
más adelante. Los ejemplos de diferentes unidades hidrocarbilo no
heterocíclicas no sustituidas incluyen pentilo,
3-etiloctanilo, 1,3-dimetilfenilo,
ciclohexilo, cis-3-hexilo,
7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]-heptan-1-ilo,
y naft-2-ilo.
Incluidos en el término "hidrocarbilo" se
encuentran los anillos carbocíclicos aromáticos (arilo) y no
aromáticos, ejemplos no limitativos de los mismos incluyen
ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexano,
ciclohexenilo, cicloheptanilo,
biciclo-[0.1.1]-butanilo,
biciclo-[0.1.2]-pentanilo,
biciclo-[0.1.3]-hexanilo (tuyanilo),
biciclo-[0.2.2]-hexanilo,
biciclo-[0.1.4]-heptanilo (caranilo),
biciclo-[2.2.1]-heptanilo (norboranilo),
biciclo-[0.2.4]-octanilo (cariofilenilo),
espiropentanilo, diciclopentanespiranilo, decalinilo, fenilo,
bencilo, naftilo, indenilo, 2H-indenilo, azulenilo,
fenantrilo, antrilo, fluorenilo, acenaftilenilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y similares.
El término "heterociclo" incluye tanto los
anillos heterocíclicos aromáticos (heteroarilo) como los no
aromáticos, ejemplos no limitativos de los mismos incluyen:
pirrolilo, 2H-pirrolilo,
3H-pirrolilo, pirazolilo,
2H-imidazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, isoxazolilo, oxazoilo,
1,2,4-oxadiazolilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo,
2H-piran-2-ona-ilo,
piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piperazinilo,
s-triacinilo,
4H-1,2-oxacinilo,
2H-1,3-oxacinilo,
1,4-oxacinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo,
4H-1,2-diazepinilo, indenil
2H-ndenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo,
indolilo, 3H-indolilo, 1H-indolilo,
benzoxazolilo, 2H-1-benzopiranilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
2H-1,4-benzoxazina, pirrolidinilo,
pirrolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tiofenilo, benzimidazolilo, y
similares, pudiendo ser cada uno de los cuales sustituido o no
sustituido.
Un ejemplo de una unidad definida por el término
"alquilenarilo" es una unidad bencilo que tiene la fórmula:
mientras que un ejemplo de una
unidad definida por el término "alquilenheteroarilo" es una
unidad 2-picolilo que tiene la
fórmula:
En la presente invención, los términos
"espirocíclico" y "espiroanular" se utilizan
indistintamente a lo largo de la presente memoria descriptiva para
indicar dos anillos que están unidos en un único átomo de carbono,
por ejemplo:
El término "sustituido", utilizado en la
presente memoria descriptiva, se define como que abarca restos o
unidades que pueden sustituir en un resto hidrocarbilo un átomo de
hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno El
término "sustituido" también puede incluir la sustitución de
átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar un nuevo
resto o unidad. Así, por ejemplo, una unidad sustituida con una
sustitución de un único átomo de hidrógeno incluye halógeno,
hidroxilo, y similares. Una sustitución de dos átomos de hidrógeno
incluye carbonilo, oximino, y similares. Una sustitución de dos
átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes incluye epoxi, y
similares. Una sustitución de tres átomos de hidrógeno incluye
ciano, y similares. Una unidad epóxido es un ejemplo de una unidad
con una sustitución de un átomo de hidrógeno en carbonos adyacentes.
El término "sustituido" se utiliza en la presente memoria
descriptiva para indicar que un resto hidrocarbilo como, entre
otros, un anillo aromático o una cadena alquílica, puede tener uno o
más átomos de hidrógeno sustituidos por un sustituyente. Cuando un
resto se describe como "sustituido", puede encontrarse
sustituido en él cualquier número de átomos de hidrógeno. Así, por
ejemplo, 4-hidroxifenil es un "anillo carbocíclico
aromático sustituido",
(N,N-dimetil-5-amino)octanilo
es una "unidad alquilo C_{8} sustituida",
3-guanidinopropilo es una "unidad alquilo C_{3}
sustituida" y 2-carboxipiridinilo es una
"unidad heteroarilo sustituida". A continuación se presentan
ejemplos no limitativos de unidades que pueden servir para sustituir
átomos de hidrógeno cuando una unidad hidrocarbilo se describe como
"sustituida".
- i)
- -[C(R^{12})_{2}]_{p}(CH=CH)_{q}R^{12}; en donde p es de 0 a 12; q es de 0 a 12;
- (ii)
- -C(Z)R^{12};
- iii)
- -C(Z)_{2}R^{12};
- iv)
- -C(Z)CH=CH_{2};
- v)
- -C(Z)N(R^{12})_{2};
- vi)
- -C(Z)NR^{12}N(R^{12})_{2};
- vii)
- -CN;
- viii)
- -CNO;
- ix)
- -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3};
- Z)
- -N(R^{12})_{2};
- xi)
- -NR^{12}CN;
- xii)
- -NR^{12}C(Z)R^{12};
- xiii)
- -NR^{12}C(Z)N(R^{12})_{2};
- xiv)
- -NHN(R^{12})_{2};
- xv)
- -NHOR^{12};
- xvi)
- -NCS;
- xvii)
- -NO_{2};
- xviii)
- -OR^{12};
- xix)
- -OCN;
- xx)
- -OCF_{3}, -OCCl_{3}, -OCBr_{3};
- xxi)
- -F, -Cl, -Br, -I, y mezclas de los mismos;
- xxii)
- -SCN;
- xxiii)
- -SO_{3}M;
- xxiv)
- -OSO_{3}M;
- xxv)
- -SO_{2}N(R^{12})_{2};
- xxvi)
- -SO_{2}R^{12};
- xxvii)
- -P(O)H_{2};
- xxviii)
- -PO_{2};
- xxix)
- -P(O)(OH)_{2};
- xxx)
- y mezclas de los mismos;
en donde R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{20} lineal, ramificado o cíclico
sustituido o no sustituido, arilo C_{6}-C_{20},
alquilenarilo C_{7}-C_{20}, y mezclas de los
mismos; M es hidrógeno o un catión formador de sales; Z es =O, =S,
=NR^{11}, y mezclas de los mismos. Los cationes formadores de
sales adecuados incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio,
amonio, y similares.
Los compuestos de la presente invención
comprenden un esqueleto de anillo espirocíclico en dos partes; la
primera de las cuales es un anillo condensado de 8 a 10 átomos, por
ejemplo, un sistema de anillo condensado de tipo
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona.
La segunda parte es un anillo que comprende de 4 a 7 átomos, estando
dicho anillo unido al anillo condensado para formar un sistema de
anillo espirocíclico final.
Con el fin de definir los sistemas de anillo de
la presente invención, se proporciona a continuación un ejemplo del
sistema de numeración de anillos utilizado en la presente memoria
descriptiva para describir los compuestos y las variaciones de los
mismos que la presente invención abarca.
\vskip1.000000\baselineskip
El esqueleto anterior es una
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-R^{1}-sustituido-3-[2-R-sustituido-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona].
El siguiente es un ejemplo del modo en el que se
mencionan en la presente memoria los sistemas de anillo de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La definición general de los compuestos de la
presente invención tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el índice n indica el
número de unidades del anillo -[C(R^{2})_{2}]-
presentes y, por lo tanto, el número de átomos que comprenden el
anillo-B de cada análogo. El
"anillo-C", que está formado a partir de dos
unidades R^{2} en el mismo átomo de carbono, se puede formar a
partir de dos unidades R^{2} cualesquiera de cualquier átomo de
carbono del
anillo-B.
\newpage
El primer aspecto de la presente invención,
referente a los esqueletos de los anillos, comprende un sistema de
anillo condensado de tipo
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el
anillo-C puede estar unido a cualquiera de las
posiciones 5, 6 ó 7 del anillo, según se ha
indicado.
La primera realización del aspecto del anillo
condensado de tipo
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
abarca sistemas de anillo de tipo
espiro[1,3-dioxolano] que tienen, por
ejemplo, la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el anillo de
1,3-dioxolano está unido al átomo de carbono del
anillo de pirazolo de la posición 6. Otras variaciones de esta
realización incluyen un anillo de 1,3-dioxolano
unido a la posición 5, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
así como un anillo de
1,3-dioxolano unido a la posición 7 como en la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La segunda realización del aspecto del anillo
condensado de tipo
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
abarca sistemas de anillo de
espiro[1,3-dioxano] que tienen, por ejemplo,
la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta realización también incluye variaciones en
donde el anillo de espiro [1,3-dioxano] está unido a
las posiciones 5 y 7 del anillo.
La tercera realización del aspecto del anillo
condensado de tipo
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
abarca sistemas de anillo de
espiro[1,3-ditiolano] que tienen, por
ejemplo, la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta realización también incluye variaciones en
las que el anillo de espiro[1,3-ditiolano]
está unido a las posiciones 5 y 7 del anillo.
\newpage
No obstante, otros aspectos de los sistemas de
anillo de la presente invención se refieren a esqueletos que tienen
anillos-B que comprenden 6 átomos (n = 4) o 7 átomos
(n = 5) que se ilustran en la presente memoria mediante las
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El primer sistema de anillos de los dos ejemplos
anteriores comprende, como componente del anillo condensado, un
sistema de
5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona
y el segundo esqueleto comprende, como su componente de anillo
condensado, un sistema de anillo de
6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirazolo[1,2-a][1,2]diacepin-1-ona.
Cada uno de estos sistemas de anillos es un componente de aspectos
separados de los esqueletos de anillo de la presente invención.
Entre los límites del primer aspecto, en lo que
se refiere a los esqueletos de anillos, el anillo-B
comprende 5 átomos y el anillo-C es un anillo de
[1,3]dioxolano, [1,3]dioxano o [1.3]ditiolano,
según se ha indicado anteriormente en la presente memoria. El
carbono al que dicho anillo-C está unido, por
ejemplo, cualquiera de los átomos de carbono numerados 5, 6 ó 7, se
refiere a las realizaciones de este primer aspecto.
El segundo aspecto de la presente invención se
refiere a inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias
en donde el índice n es igual a 4 y dichos esqueletos tienen, por
ejemplo, la fórmula:
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que son sistemas de anillo de
espiro[5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona]
en donde el anillo-C puede estar unido a cualquiera
de las posiciones 5, 6, 7 u 8 del anillo del átomo de carbono. Entre
los límites del segundo aspecto, en lo que se refiere a los
esqueletos de los anillos, el anillo-B comprende 6
átomos y el anillo-C es un anillo de
[1,3]dioxolano, [1,3]dioxano o [1.3]ditiolano,
según se ha indicado anteriormente en la presente memoria. El
carbono al que dicho anillo-C está unido, por
ejemplo, cualquiera de los átomos de carbono numerados 5, 6, 7 u 8,
se refiere a las realizaciones de este segundo
aspecto.
\newpage
El tercer aspecto de la presente invención se
refiere a inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias
en los que el índice n es igual a 5 y dichos esqueletos tienen, por
ejemplo, la fórmula:
que son sistemas de anillo de
espiro[6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1-ona]
en los que el anillo-C puede estar unido a
cualquiera de las posiciones 5, 6, 7, 8 ó 9 del anillo de átomo de
carbono. Entre los límites del segundo aspecto, en lo que se refiere
a los esqueletos de anillo, el anillo-B comprende 7
átomos y el anillo-C es un anillo de
[1,3]dioxolano, [1,3]dioxano o [1.3]ditiolano,
según se ha indicado anteriormente en la presente memoria. El
carbono al cual dicho anillo-C está unido, por
ejemplo, cualquiera de los átomos de carbono numerados 5, 6, 7, 8 ó
9, se refiere a las realizaciones de este tercer
aspecto.
Los compuestos de la presente invención
comprenden un anillo de pirimidina unido a la posición 3 del
anillo-A. Las unidades R son sustituyentes en la
posición 2 de la parte
pirimidin-4-ilo del esqueleto
general, en donde dichas unidades R son:
a) un éter que tiene la fórmula
-O[CH_{2}]_{k}R^{3}; o
b) una unidad amino que tiene la fórmula
-NR^{4a}R^{4b};
en donde R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido,
hidrocarbilo cíclico sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no
sustituido, heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no
sustituido; el índice k es de 0 a 5.
A continuación se presentan los diferentes
aspectos de las unidades R según la presente invención en donde R es
un éter que tiene la fórmula
-O[CH_{2}]_{k}R^{3}.
- A)
- Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 0) y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido.
- i)
- Una variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos de R: fenoxi, 2-fluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2,4-difluorofenoxi, 3-trifluorometil-fenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 2,4-trifluorometil fenoxi y similares.
- ii)
- Otra variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-metilfenoxi, 3-metilfenoxi, 4-metilfenoxi, 2,4-dimetilfenoxi, 2-cianofenoxi, 3-cianofenoxi, 4-cianofenoxi, 4-etilfenoxi, y similares.
- iii)
- Otra variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (2-metioxi)fenoxi, (3-metoxi)fenoxi, (4-metoxi)fenoxi, 3-[(N-acetil)amino]fenoxi, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, y similares.
- B)
- Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 0) y R^{3} es heteroarilo sustituido o no sustituido.
- i)
- Una primera variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es heteroarilo no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, y similares.
- ii)
- Una segunda variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es heteroarilo sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-aminopirimidin-4-ilo, y similares.
- C)
- Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OCH_{2}R^{3} (el índice k es igual a 1) y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido.
- i)
- Una primera variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OCH_{2}R^{3} y R^{3} es heteroarilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, 2-aminopirimidin-4-ilo, 4-aminopirimidin-6-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, y similares.
- ii)
- Una segunda variación de este aspecto de R es aquella en la que R es un éter que tiene la fórmula -OCH_{2}R^{3} y R^{3} es alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: piridin-3-iletilo, (2-metil-2-piridin-3-il)etilo, y similares.
- D)
- Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 1) y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido.
- i)
- Una primera variación de este aspecto de R es un éter que tiene la fórmula -OR^{3} y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: metilo, etilo, isopropilo, (S)-1-metilpropilo y similares.
- ii)
- Una segunda variación de este aspecto de R es un éter que tiene la fórmula -OR^{3} y R^{3} es un alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-metoxietilo, (S)-1-metil-3-metiloxipropilo y similares.
Sin embargo, el formulador no deberá
considerarse limitado a las variaciones y ejemplos ilustrados en la
presente memoria.
A continuación se presentan los diferentes
aspectos de las unidades R según la presente invención en donde R es
una amina que tiene la fórmula -NR^{4a}R^{4b}, R^{4a} y
R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:
a) hidrógeno; o
b)
-[C(R^{5a}R^{5b})_{2}]_{m}R^{6};
cada unidad R^{5a} y R^{5b} son,
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y
mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{4}, -OR^{7},
-N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}, arilo sustituido o no sustituido
o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un
catión hidrosoluble o alquilo C_{1}-C_{4}; el
índice m es de 0 a 5.
- A)
- Unidades R que abarcan grupos amino quirales en donde R^{4a} es hidrógeno, R^{5a} es hidrógeno y R^{5b} es metilo, teniendo dichas unidades la fórmula:
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- y la estereoquímica indicada.
- i)
- Una primera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es fenilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-1-fenilmetilamino, (S)-1-metil-1-(4-fluorofenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(4-metilfenil)metil-amino, (S)-1-metil-1-(4-metoxifenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(2-aminofenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(4-aminofenil)metilamino, y similares.
- ii)
- Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es heteroarilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-1-(piridin-2-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(piridin-3-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(piridin-4-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(furan-2-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il)metilamino, y similares.
- iii)
- Una tercera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metilpropilamino, (S)-1-metil-2-(metoxi)etilamino.
- B)
- Unidades R que abarcan grupos amino quirales en donde R^{4a} es hidrógeno y las unidades R^{5a} y R^{5b} son cada una alquilo C_{1}-C_{4}, teniendo dichas unidades la fórmula:
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- y la estereoquímica indicada cuando R^{5a}, R^{5b} y R^{6} no son iguales.
- i)
- Una primera variación de este aspecto de R es una amina que no tiene un centro quiral, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen 1,1-dimetiletilamina, 1,1-dimetilbencilamina y similares.
- ii)
- Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-2-hidroxi-2-metilpropilamina, (S)-1-metil-2-hidroxi-2-metilbutilamina, y similares.
- C)
- Unidades R que abarcan alquilenarilaminas en donde R^{4a} es hidrógeno, ambas R^{5a} y R^{5b} de R^{4b} son hidrógeno, R es arilo sustituido o no sustituido, teniendo dicha unidad la fórmula:
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- en donde R^{11} es hidrógeno o una "unidad sustituida" según se ha definido anteriormente en la presente memoria.
- i)
- Una primera variación de este aspecto comprende los siguientes ejemplos no limitativos de unidades R: bencilamino, (2-aminofenil)metilamino; (4-fluorofenil)metilamino, (4-metoxifenil)metilamino; (4-propanosulfonilfenil)metilamino; y similares.
- ii)
- Una segunda variación de este aspecto comprende los siguientes ejemplos no limitativos de unidades R: (2-metilfenil)metilamino; (3-metilfenil)-metilamino; (4-metilfenil)metilamino; y similares.
- D)
- Unidades R que abarcan aminas en donde R^{4a} es hidrógeno, R^{4b} comprende R^{5a} que es igual a hidrógeno y R^{5b} que es igual a -CO_{2}R^{7} o -CON(R^{7})_{2}, teniendo dicha unidad la fórmula:
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- i)
- Una primera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es fenilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos:
\vskip1.000000\baselineskip
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- en donde R^{11} es hidrógeno o una "sustitución" según se ha definido anteriormente en la presente memoria.
\newpage
- ii)
- Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos:
Sin embargo, el formulador no deberá
considerarse limitado a las variaciones y ejemplos ilustrados en la
presente memoria.
Las unidades R^{1} se seleccionan de:
a) arilo sustituido o no sustituido; o
b) heteroarilo sustituido o no sustituido.
El primer aspecto de las unidades R^{1} abarca
unidades fenilo sustituidas por halógeno, ejemplos no limitativos de
las cuales incluyen 4-fluorofenilo,
2,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo y
similares.
Las unidades R^{2} comprenden el anillo
espiroanular del esqueleto de la presente invención. Asimismo, las
unidades R^{2} comprenden las unidades metileno sustituidas o no
sustituidas que tienen la fórmula
-[C(R^{2})_{2}]-. Cuando las unidades R^{2} no
son parte de la parte del anillo espirocíclico de
5-7 átomos del esqueleto, cada unidad R^{2} se
selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste
en:
- a)
- hidrógeno;
- b)
- -(CH_{2})_{k}O(CH_{2})_{j}R^{8};
- c)
- -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};
- d)
- -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};
- e)
- -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}
- f)
- -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2};
- g)
- dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;
- h)
- y mezclas de los mismos;
R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada
una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y
R^{9b} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o
heterocíclico de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10} se pueden unir
para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de
3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5; n es un índice de 3 a 5.
Según se ha descrito anteriormente en la
presente memoria, el valor del índice n indica el tamaño del
"anillo-B". El primer aspecto de los esqueletos
de la presente invención se refiere a los anillos-B
en los que n es igual a 3, por ejemplo, compuestos que comprenden el
sistema de anillo de
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona,
cuyos ejemplos no limitativos incluyen:
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-{2-(S)-[(2-metoxi-1-metil)etilamino]-pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-
5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]; y
5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]; y
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona].
Una segunda realización del primer aspecto se
refiere a sistemas de anillo de
pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
que comprenden un espiro[1,3-doxoxano], cuyos
ejemplos no limitativos incluyen:
espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-{2-(S)-[(\alpha-metil)bencilamino]-pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pira-
zolo[1,2-a]pirazol-1-ona]; y
zolo[1,2-a]pirazol-1-ona]; y
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(fenoxi)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-
ona].
ona].
Los compuestos que comprenden los análogos
inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias de la
presente invención se dividen en diversas categorías no limitativas.
Algunas de las categorías de análogos se exponen a continuación.
\newpage
El primer aspecto de los compuestos inhibidores
de la liberación de citoquinas inflamatorias de la Categoría I según
la presente invención tienen el esqueleto general que tiene la
fórmula:
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que son derivados
2',6-espiro[1,3-dioxolano] de
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas
en donde las unidades R tienen la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla I incluida a continuación en la
presente memoria proporciona ejemplos no limitativos de unidades
R^{1}, R^{5b} y R^{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
nº | R^{1} | R^{5b} | R^{6} |
1 | 4-fluorofenilo | metilo | metilo |
2 | 4-fluorofenilo | metilo | etilo |
3 | 4-fluorofenilo | metilo | propilo |
4 | 4-fluorofenilo | metilo | vinilo |
5 | 4-fluorofenilo | metilo | ciclopropilo |
6 | 4-fluorofenilo | metilo | ciclohexilo |
7 | 4-fluorofenilo | metilo | metoximetilo |
8 | 4-fluorofenilo | metilo | metoxietilo |
9 | 4-fluorofenilo | metilo | 1-hidroxi-1-metiletilo |
10 | 4-fluorofenilo | metilo | -CO_{2}H |
11 | 4-fluorofenilo | metilo | fenilo |
12 | 4-fluorofenilo | metilo | 4-fluorofenilo |
nº | R^{1} | R^{5b} | R^{6} |
13 | 4-fluorofenilo | metilo | 2-aminofenilo |
14 | 4-fluorofenilo | metilo | 2-metilfenilo |
15 | 4-fluorofenilo | metilo | 4-metilfenilo |
16 | 4-fluorofenilo | metilo | 4-metoxifenilo |
17 | 4-fluorofenilo | metilo | 4-(propanosulfonil)fenilo |
18 | 4-fluorofenilo | metilo | 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo |
19 | 4-fluorofenilo | metilo | piridin-2-ilo |
20 | 4-fluorofenilo | metilo | piridin-3-ilo |
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El segundo aspecto de los compuestos inhibidores
de la liberación de citoquinas inflamatorias de la Categoría I según
la presente invención comprende el esqueleto general que tiene la
fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
que son derivados
2',6-espiro[1,3-dioxano] de
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas.
El primer aspecto de la Categoría I se refiere a compuestos en los
que las unidades R tienen la fórmula:
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La Tabla II incluida a continuación en la
presente memoria proporciona ejemplos no limitativos de unidades
R^{1}, R^{5b} y R^{6}.
nº | R^{1} | R^{5b} | R^{6} |
21 | 4-fluorofenilo | metilo | metilo |
22 | 4-fluorofenilo | metilo | etilo |
23 | 4-fluorofenilo | metilo | propilo |
24 | 4-fluorofenilo | metilo | vinilo |
25 | 4-fluorofenilo | metilo | ciclopropilo |
26 | 4-fluorofenilo | metilo | ciclohexilo |
27 | 4-fluorofenilo | metilo | metoximetilo |
28 | 4-fluorofenilo | metilo | metoxietilo |
29 | 4-fluorofenilo | metilo | 1-hidroxi-1-metiletilo |
30 | 4-fluorofenilo | metilo | -CO_{2}H |
31 | 4-fluorofenilo | metilo | fenilo |
32 | 4-fluorofenilo | metilo | 4-fluorofenilo |
33 | 4-fluorofenilo | metilo | 2-aminofenilo |
34 | 4-fluorofenilo | metilo | 2-metilfenilo |
35 | 4-fluorofenilo | metilo | 4-metilfenilo |
36 | 4-fluorofenilo | metilo | 4-metoxifenilo |
37 | 4-fluorofenilo | metilo | 4-(propanosulfonil)fenilo |
38 | 4-fluorofenilo | metilo | 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo |
39 | 4-fluorofenilo | metilo | piridin-2-ilo |
40 | 4-fluorofenilo | metilo | piridin-3-ilo |
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Preparación del éster 2-terc-butílico
del éster 1-bencílico del ácido
4-metilenpirazolidin-1,2-dicarboxílico
(1): se añade gota a gota una solución de
N-Cbz-N'-Boc-hidracina
(12,1 g; 45,4 mmol) en DMF (20 ml) a una suspensión de NaH (3,81 g;
95,4 mmol) en DMF (80 ml). La mezcla de reacción se agita durante
aproximadamente 20 minutos, se añade gota a gota
3-cloro-2-clorometil-propeno
(5,8 ml, 50 mmol) y se deja agitar la solución a temperatura
ambiente hasta que se complete la reacción por TLC. La solución de
reacción se fracciona en acetato de etilo y agua, extrayéndose la
capa de agua varias veces más con disolvente. Las capas orgánicas
combinadas se secan, filtran y concentran para proporcionar el
producto deseado como un aceite transparente que se utiliza sin
purificación adicional.
Preparación de éster
1-bencílico del ácido
4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico
(2): a una solución de éster
2-terc-butílico de éster
1-bencílico del ácido
4-metilenpirazolidin-1,2-dicarboxílico
bruto, 1, (30 g) en metanol (300 ml) se añade gota a gota cloruro de
tionilo a 0ºC. La reacción se calienta hasta temperatura ambiente y
se agita durante otras 18 horas. La concentración de la reacción al
vacío proporciona un aceite amarillo que cristaliza con el tiempo
para proporcionar 23 g (rendimiento del 97%) del producto deseado
como la sal HCl.
Preparación de éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico
(3): se disuelve hidróxido de sodio (0,12 g, 3 mmol) en una
solución de agua/cloruro de metileno (30 ml) a 1:2 con agitación
rápida y se añade, a continuación, éster 1-bencílico
del ácido
4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico,
2, (0,62 g, 2,8 mmol) a temperatura ambiente. Se añade cloruro de
(4-fluorofenil)acetilo (0,39 ml, 4,2 mmol) y
la reacción se deja agitar durante 18 horas para, transcurrido ese
tiempo, diluir la mezcla de reacción con agua (10 ml) y dejar que
las capas se separen. La capa acuosa se extrae con cloruro de
metileno y las capas orgánicas se combinan, secan y filtran. La
concentración al vacío proporciona el producto bruto que se purifica
sobre sílice (acetato de etilo/hexano 1:3) para proporcionar 0,54 g
(rendimiento del 62%) del producto deseado.
Preparación de éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico
(4): Se burbujea gas ozono en una solución de éster bencílico
del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)-acetil]-4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico,
3, (0,28 g, 0,8 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) a -78ºC hasta
que la solución adquiera un color azul. La fuente de ozono se quita,
se añade sulfóxido de dimetilo (0,23 ml) y la solución de reacción
se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 horas.
El disolvente se elimina al vacío y el aceite resultante se purifica
sobre sílice (acetato de etilo/hexano 1:3) para proporcionar 0,15 g
(rendimiento del 53%) del producto deseado como un aceite claro.
Preparación de espiro[éster bencílico del
ácido
1,3-dioxolano[2',4]-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-1-carboxílico]
(5): en un matraz equipado con una trampa
Dean-Stark se carga éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico,
4, (4,0 g, 11,2 mmol), etilenglicol (6,26 mL, 112 mmol), ácido
toluensulfónico (400 mg) y tolueno (40 ml). La mezcla se calienta
hasta reflujo durante 3 días y, a continuación, se concentra al
vacío hasta conseguir un aceite marrón que se absorbe en
CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaHCO_{3}, se seca y concentra en un
aceite marrón. El producto bruto obtenido se purifica sobre sílice
(acetato de etilo/hexano 1:3) para proporcionar 2,68 g (rendimiento
del 59,7%) del producto deseado.
Preparación de
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-1-pirazolidin-1-il-etanona
(6): se disuelve espiro[és-
ter bencílico de ácido 1,3-dioxolano[2',4]-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-1-carboxílico], 5, (400 mg, 1 mmol) en metanol y se añade Pd/C (40 mg). La solución se hidrogena en un aparato de hidrogenación Parr® durante 4 horas y, a continuación, se elimina el catalizador mediante filtración y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 265 mg (rendimiento del 99%) del producto deseado como un sólido de color canela pálido.
ter bencílico de ácido 1,3-dioxolano[2',4]-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-1-carboxílico], 5, (400 mg, 1 mmol) en metanol y se añade Pd/C (40 mg). La solución se hidrogena en un aparato de hidrogenación Parr® durante 4 horas y, a continuación, se elimina el catalizador mediante filtración y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 265 mg (rendimiento del 99%) del producto deseado como un sólido de color canela pálido.
Preparación de
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-1-[2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-1-il]-etanona]
(7): a una solución de espiro
[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-1-pirazolidin-1-il-etanona,
6, (265 mg, 1 mmol) en diclorometano (2 ml) se añade cloruro de
2-metilsulfonil-pirimidin-4-carbonilo
(375 mg, 2 mmol) y, seguidamente, se añade gota a gota una solución
acuosa de 1,0 N de hidróxido de sodio (3,5 ml). La mezcla se agita
vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se
diluye con diclorometano (10 ml) y se lava con agua (10 ml). La capa
acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (10 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml), se secan, filtran y
concentran al vacío. El material bruto resultante se purifica sobre
sílice (hexano/acetato de etilo 1:1 a 100% de acetato de etilo) para
proporcionar 314 mg (rendimiento del 75%) del producto deseado como
un aceite
claro.
claro.
Preparación de
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pi-razolo[1,2-a]pirazol-1-ona]
(8): se disuelve
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-1-[2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-1-il]-etanona],
7, (314 mg, 0,75 mmol) en THF (5 ml). Esta solución se añade, a
continuación, gota a gota mediante una cánula a una suspensión de
NaH (45 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 1,1 mmol) a
0ºC. La reacción se deja calentar gradualmente hasta temperatura
ambiente y, después, se elimina el THF al vacío. El residuo
resultante se disuelve en diclorometano y se lava con agua. La capa
acuosa se vuelve a extraer con más disolvente; las capas orgánicas
se combinan, secan y concentran al vacío para proporcionar el
producto bruto que se purifica sobre sílice (100% de acetato de
etilo a 5%, 10% o 20% de alcohol metílico/acetato de etilo) para
proporcionar 44 mg (rendimiento del 19,6%) del producto deseado como
un sólido amarillo.
Preparación de
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]
(9): a una solución de
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona],
8, (44 mg, 0,1 mmol) en THF:metanol/agua (5 ml de una mezcla a
2:1:2) se añade gota a gota una solución de Oxone®
(peroximonosulfato de potasio) (270 mg, 0,4 mmol) en agua. La
reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente, se fracciona
entre CH_{2}Cl_{2} y agua, la capa acuosa se vuelve a extraer
con disolvente y, después, las capas orgánicas se combinan, secan y
concentran al vacío para proporcionar 45 mg (rendimiento del 95%)
del producto bruto deseado que es una mezcla de sulfóxido y sulfona
que se utiliza sin purificación adicional.
Preparación de
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[(2-(S)-(\alpha)-metil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]
(10): se disuelve una solución de
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]
en bruto, 9, preparada según se ha descrito anteriormente en la
presente memoria, (100 mg, 0,23 mmol) y
(S)-(-)-\alpha-metil-bencilamina
(2 ml) en tolueno (2 ml). La mezcla resultante se calienta hasta
100ºC durante 3 horas, se enfría a temperatura ambiente y se elimina
el disolvente al vacío. El residuo resultante se purifica sobre
sílice (EtOAc/hexanos 1:1) para proporcionar 77 mg (rendimiento del
70%) del producto deseado como un sólido amarillo. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,60 (d, 3 H, J = 6,9 Hz),
3,92-4,09 (m, 8 H), 5,15 (q, 1 H, J = 5,1,
6,9 Hz), 5,67 (d, 1 H, J= 5,1 Hz), 6,41 (d, 1 H, J=
5,1 Hz), 7,01-7,07 (m, 2 H),
7,26-7,43 (m, 7 H), 8,18 (d, 1 H, J = 5,1
Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 474,27 (100, M^{+}+H).
Anal. Calculada para C_{26}H_{24}FN_{5}O_{3} 0,25H_{2}O: C
65,33; H 5,17; N 14,65. Hallado: C 65,22; H 4,58; N
14,19.
14,19.
Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metil-2-metoxietilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]:
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,31 (d, 3 H, J =
6,6 Hz), 3,42 (s, 3 H), 3,48 (d, 3 H, J = 4,8 Hz),
4,07-4,11 (m, 6 H), 4,16 (d, 2H, J = 3,6 Hz),
4,20-4,30 (m, 1 H), 6,44 (d, 1 H, J = 5,1
Hz), 7,04-7,10 (m, 2 H), 7,41-7,46
(m, 2H), 8,15 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{=} MS: m/z
(intensidad rel.) 442,25 (100, M^{+}+H) Anal. Calculada para
C_{22}H_{24}FN_{5}O_{4} 0,25H_{2}O: C 59,25; H 5,54; N
15,70. Hallado: C 59,37; H 5,17; N 15,52.
Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pi-
razol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,61-3,86 (m, 8 H), 4,51 (d, 2 H, J = 5,89 Hz), 6,29 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 6,87-7,09 (m, 2 H), 7,11-7,25 (m, 7 H), 7,99 (d, 1 H, J = 5,2 Hz). HRMS: m/z (intensidad rel.) C_{25}H_{22}FN_{5}O_{3} Calc. 460.1785 (M^{+}+H), hallado 460.1775.
razol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,61-3,86 (m, 8 H), 4,51 (d, 2 H, J = 5,89 Hz), 6,29 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 6,87-7,09 (m, 2 H), 7,11-7,25 (m, 7 H), 7,99 (d, 1 H, J = 5,2 Hz). HRMS: m/z (intensidad rel.) C_{25}H_{22}FN_{5}O_{3} Calc. 460.1785 (M^{+}+H), hallado 460.1775.
Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metil-2-hidroxi-2-metilpropil-amino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]:
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,25-1,31
(m, 9 H), 4,05-4,11 (m, 9 H), 5,48 (d, 1 H, J
= 8,7 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 5,1 Hz),
7,03-7,09 (m, 2 H), 7,41-7,46 (m, 2
H), 8,17 (d, 1 H, J = 5,1 Hz); HRMS: Calc. para
C_{23}H_{26}FN_{5}O_{4} 456.2047 (M^{+}+H), Hallado
456.2059.
Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo
[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,59-0,64 (m, 2 H), 0,87 (q, 2H, J = 12,3, 6 Hz), 2,78-2,82 (m, 1 H), 4,06-4,11 (m, 6 H), 4,23 (s, 2 H), 5,50 (s, 1 H), 6,50 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,04-7,10 (m, 2 H), 7,42-7,47 (m, 2 H), 8,23 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 410,24 (100, M^{+}+H).
[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,59-0,64 (m, 2 H), 0,87 (q, 2H, J = 12,3, 6 Hz), 2,78-2,82 (m, 1 H), 4,06-4,11 (m, 6 H), 4,23 (s, 2 H), 5,50 (s, 1 H), 6,50 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,04-7,10 (m, 2 H), 7,42-7,47 (m, 2 H), 8,23 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 410,24 (100, M^{+}+H).
Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-fluoro-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo
[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,96-4,10 (m, 8 H), 4,74 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 5,73 (s, 1 H), 6,47 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,03-7,16 (m, 4 H), 7,26-7,45 (m, 4 H), 8,22 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 478,1 (100, M^{+}+H). Anal. Calculada para C_{25}H_{21}F_{2}N_{5}O_{3} 0,75H_{2}O: C 61,16; H 4,62; N 14,26. Hallado: C 61,26; H 4,39; N 14,13.
[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,96-4,10 (m, 8 H), 4,74 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 5,73 (s, 1 H), 6,47 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,03-7,16 (m, 4 H), 7,26-7,45 (m, 4 H), 8,22 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 478,1 (100, M^{+}+H). Anal. Calculada para C_{25}H_{21}F_{2}N_{5}O_{3} 0,75H_{2}O: C 61,16; H 4,62; N 14,26. Hallado: C 61,26; H 4,39; N 14,13.
Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3-fluoro-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo
[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,96-4,05 (m, 8 H), 4,69 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 5,79 (s, 1 H), 6,49 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 6,98-7,16 (m, 4 H), 7,28-7,45 (m, 4 H), 8,23 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 478,1 (100, M^{+}+H). Anal. Calculada para C_{25}H_{21}F_{2}N_{5}O_{3} 0. 5H_{2}O: C 61,72; H 4,56; N 14,40. Hallado: C 61,84; H 4,21; N 14,28.
[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,96-4,05 (m, 8 H), 4,69 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 5,79 (s, 1 H), 6,49 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 6,98-7,16 (m, 4 H), 7,28-7,45 (m, 4 H), 8,23 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 478,1 (100, M^{+}+H). Anal. Calculada para C_{25}H_{21}F_{2}N_{5}O_{3} 0. 5H_{2}O: C 61,72; H 4,56; N 14,40. Hallado: C 61,84; H 4,21; N 14,28.
Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-trifluorometil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-
pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,95-4,08 (m, 8 H), 4,91 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 5,79 (s, 1 H), 6,50 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,06 (t, 2 H, J = 8,7Hz), 7,39-7,44 (m, 3 H), 7,52-7,57 (m, 2 H), 7,72 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 8,23 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 528,2 (100, M^{+}+H).
pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,95-4,08 (m, 8 H), 4,91 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 5,79 (s, 1 H), 6,50 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,06 (t, 2 H, J = 8,7Hz), 7,39-7,44 (m, 3 H), 7,52-7,57 (m, 2 H), 7,72 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 8,23 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 528,2 (100, M^{+}+H).
Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3-trifluorometil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-
pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,94-4,04 (m, 8 H), 4,75 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 5,79 (s, 1 H), 6,50 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,03-7,08 (m, 2 H), 7,39-7,62 (m, 6 H), 8,24 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 528,24 (100, M^{+}+H).
pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,94-4,04 (m, 8 H), 4,75 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 5,79 (s, 1 H), 6,50 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,03-7,08 (m, 2 H), 7,39-7,62 (m, 6 H), 8,24 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 528,24 (100, M^{+}+H).
Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-fluoro-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo
[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,90-4,03 (m, 8 H), 4,75 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 5,86 (s, 1 H), 6,49 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,02-7,08 (m, 2 H), 7,39-7,50 (m, 4 H), 7,63 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 8,23 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 528,24 (40, M^{+}+H).
[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,90-4,03 (m, 8 H), 4,75 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 5,86 (s, 1 H), 6,49 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,02-7,08 (m, 2 H), 7,39-7,50 (m, 4 H), 7,63 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 8,23 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 528,24 (40, M^{+}+H).
Los análogos abarcados por el segundo aspecto de
compuestos de Categoría I se pueden preparar sustituyendo el
1,3-propilenglicol por etilenglicol en la
preparación del producto intermedio 5, según se describe en la
presente memoria, para proporcionar el producto intermedio 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Espiro[5',5'-dimetil-1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metilbencilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihi-
dro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,92 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,61 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 3,45-3,58 (m, 5 H), 3,84 (br s, 1 H), 4,07-4,11 (m, 1 H), 4,31 (d, 1 H, J = 11,4 Hz), 5,18 (quint, 1 H, J = 6,6 Hz), 5,64 (d, 1 H, J = 6,9 Hz), 6,41 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 7,04 (t, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,28-7,42 (m, 7 H), 8,18 (d, 1 H, J = 4,8 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 516,2 (100, M^{+}+H) Anal. Calculada para C_{29}H_{30}FN_{5}O_{3}: C 67,56; H 5,86; N 13,58. Hallado: C 67,46; H 5,44; N 13,42.
dro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,92 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,61 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 3,45-3,58 (m, 5 H), 3,84 (br s, 1 H), 4,07-4,11 (m, 1 H), 4,31 (d, 1 H, J = 11,4 Hz), 5,18 (quint, 1 H, J = 6,6 Hz), 5,64 (d, 1 H, J = 6,9 Hz), 6,41 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 7,04 (t, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,28-7,42 (m, 7 H), 8,18 (d, 1 H, J = 4,8 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 516,2 (100, M^{+}+H) Anal. Calculada para C_{29}H_{30}FN_{5}O_{3}: C 67,56; H 5,86; N 13,58. Hallado: C 67,46; H 5,44; N 13,42.
Espiro[5',5'-dimetil-1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metil-2-metoxi-etilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]:
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,95 (s, 3 H), 1,14 (s, 3
H), 1,32 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 3,43 (s, 3 H), 3,48 (d, 2 H,
J = 4,5 Hz), 3,61 (dd, 4H, J = 16,5, 11,4 Hz), 4,25
(d, 4 H, J = 10,2 Hz), 5,43 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,42
(d, 1 H, J = 5,1Hz), 7,03-7,09 (m, 2 H),
7,41-7,46 (m, 2 H), 8,19 (d, 1 H, J = 5,1
Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 484,1 (100, M^{+}+H).
El primer aspecto de los compuestos inhibidores
de la liberación de citoquinas inflamatorias de la Categoría II
según la presente invención son éteres que tienen el esqueleto
general que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que son derivados
2',6-espiro[1,3-dioxolano] de
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas
en donde las unidades R tienen la fórmula -OR^{3}. La Tabla III
incluida a continuación en la presente memoria proporciona ejemplos
no limitativos de unidades R^{1} y
R^{3}.
nº | R^{1} | R^{3} |
41 | 4-fluorofenilo | fenil |
42 | 4-fluorofenilo | 2-fluorofenilo |
43 | 4-fluorofenilo | 3-fluorofenilo |
44 | 4-fluorofenilo | 4-fluorofenilo |
45 | 4-fluorofenilo | 2,6-difluorofenilo |
46 | 4-fluorofenilo | 2-cianofenilo |
47 | 4-fluorofenilo | 3-cianofenilo |
48 | 4-fluorofenilo | 2-trifluorometilfenilo |
49 | 4-fluorofenilo | 4-trifluorometilfenilo |
50 | 4-fluorofenilo | 2-metilfenil |
51 | 4-fluorofenilo | 4-metilfenil |
52 | 4-fluorofenilo | 2,4-dimetilfenilo |
nº | R^{1} | R^{3} |
53 | 4-fluorofenilo | 3-N-acetilaminofenilo |
54 | 4-fluorofenilo | 2-metoxifenilo |
55 | 4-fluorofenilo | 4-metoxifenil |
56 | 4-fluorofenilo | 2-(metanosulfonil)fenilo |
57 | 4-fluorofenilo | 4-(metanosulfonil)fenilo |
58 | 4-fluorofenilo | 2-(propanosulfonil)fenilo |
59 | 4-fluorofenilo | 4-(propanosulfonil)fenil |
60 | 4-fluorofenilo | 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo |
El segundo aspecto de compuestos inhibidores de
la liberación de citoquinas inflamatorias de la Categoría II según
la presente invención comprende el esqueleto general que tiene la
fórmula:
que son derivados
2',6-espiro[1,3-dioxano] de
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas
en donde las unidades R tienen la fórmula
-OR^{3}. La Tabla IV incluida a continuación en la presente
memoria proporciona ejemplos no limitativos de unidades R^{1} y
R^{3}.
nº | R^{1} | R^{3} |
61 | 4-fluorofenilo | fenil |
62 | 4-fluorofenilo | 2-fluorofenilo |
63 | 4-fluorofenilo | 3-fluorofenilo |
64 | 4-fluorofenilo | 4-fluorofenilo |
65 | 4-fluorofenilo | 2,6-difluorofenilo |
66 | 4-fluorofenilo | 2-cianofenilo |
67 | 4-fluorofenilo | 3-cianofenilo |
68 | 4-fluorofenilo | 2-trifluorometilfenilo |
69 | 4-fluorofenilo | 4-trifluorometilfenilo |
nº | R^{1} | R^{3} |
70 | 4-fluorofenilo | 2-metilfenil |
71 | 4-fluorofenilo | 4-metilfenil |
72 | 4-fluorofenilo | 2,4-dimetilfenilo |
73 | 4-fluorofenilo | 3-N-acetilaminofenilo |
74 | 4-fluorofenilo | 2-metoxifenilo |
75 | 4-fluorofenilo | 4-metoxifenil |
76 | 4-fluorofenilo | 2-(metanosulfonil)fenilo |
77 | 4-fluorofenilo | 4-(metanosulfonil)fenilo |
78 | 4-fluorofenilo | 2-(propanosulfonil)fenilo |
79 | 4-fluorofenilo | 4-(propanosulfonil)fenil |
80 | 4-fluorofenilo | 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo |
Los compuestos que comprenden análogos de la
Categoría II de la presente invención se preparan mediante una
síntesis convergente en donde la unidad R está colocada en el anillo
de pirimidina antes de la formación del esqueleto de
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
final. El siguiente esquema resume la síntesis del compuesto 16 y un
ejemplo de un producto intermedio en la preparación de compuestos de
Categoría II.
Esquema general para la preparación de productos
intermedios de éter de pirimidina
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Preparación de éster metílico del ácido
2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico
(12): a una suspensión de ácido de
2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico
(15 g, 88 mmol) en metanol (200 ml) se añade gota a gota cloruro de
tionilo (25 ml). Se deja calentar la solución hasta temperatura
ambiente y se agita durante 12 horas. A continuación, la solución se
concentra al vacío y el sólido amarillo restante se puede absorber
en cloruro de metileno y reconcentrar para proporcionar 19 g
(rendimiento del 97%) de la sal HCI del producto deseado como un
sólido blanco.
Preparación de éster metílico del ácido
2-metanosulfonil-pirimidin-4-carboxílico
(13): se añade gota a gota una solución acuosa (1 l) de Oxone®
(211,7 g, 344 mmol) a 0ºC a una solución de éster metílico del ácido
2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
12, (19 g, 86,1 mmol) en metanol/THF a 1:1 (1 l). La solución de
reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante
1,5 horas. La suspensión resultante se fracciona entre cloruro de
metileno y agua. La fase acuosa se hace alcalina añadiendo NaOH y se
vuelve a extraer con disolvente. Las capas orgánicas combinadas se
secan, filtran y concentran al vacío para proporcionar 18,4 g del
producto deseado como un aceite amarillo.
Preparación de éster metílico del ácido
2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico
(14): se añade NaH (3,5 g de una suspensión al 60%, 87,4 mmol) a
una solución de fenol (8,23 g, 87,4 mmol) en THF (100 ml) a
temperatura ambiente. Se disuelve éster metílico de ácido
2-metanosulfonil-pirimidin-4-carboxílico,
13, (6,3 g, 29,1 mmol) en THF (60 ml) y se añade gota a gota a la
solución de fenol. La reacción se deja agitar durante 12 horas y se
enfría añadiendo NH_{4}Cl acuoso saturado. La fase acuosa se
extrae con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se
secan, filtran y concentran al vacío para proporcionar un aceite
bruto que se purifica sobre sílice (acetato etílico/hexano 2:3) para
proporcionar 1,72 g (rendimiento del 25%) del producto deseado como
un sólido blanco.
Preparación de ácido
2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico
(15): a una solución de éster metílico del ácido
2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico,
14, (1,72 g, 74,8 mmol) en metanol (50 ml) se añade una solución al
50% de NaOH (10 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1,5
horas, el disolvente se retira al vacío y la fase acuosa restante se
extrae con acetato de etilo. La fase acuosa entonces se puede
acidificar cuidadosamente con HCl concentrado y el sólido blanco que
se forma se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinan, secan y concentran al vacío para proporcionar
0,95 g (rendimiento del 60%) del producto deseado como un sólido
blanco.
Preparación de cloruro de
2-fenoxi-pirimidin-4-carbonilo
(16): a una solución de ácido
2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico,
15, (0,19 g, 0,89 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) que contiene
unas gotas de DMF se añade cloruro de oxalilo (0,1 ml). La solución
se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentra al
vacío para proporcionar el producto deseado que se utiliza sin
purificación adicional.
Preparación de
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-1-[2-(2-fenoxi-pirimidin-4-carbonilo)pirazolidin-1-il]etanona
(17): se añade gota a gota cloruro de
2-fenoxi-pirimidin-4-carbonilo,
16, (0,066 g, 0,28 mmol) en cloruro de metileno (1,5 ml) a una
suspensión de
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-1-pirazolidin-1-il-etanona,
6, (0,05 g, 0,18 mmol) en una solución a 2:5 de
agua/CH_{2}Cl_{2} (7 ml) que contiene NaOH (0,0112 g, 0,28 mmol)
a temperatura ambiente. La solución se agita durante 18 horas y se
diluye con más agua/CH_{2}Cl_{2} a 2:5. Las capas se dejan
separar y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno
adicional. Las capas orgánicas se combinan, secan, filtran y
concentran al vacío para proporcionar el producto deseado.
Preparación de
espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
(18): a una solución de
espiro[1,3-dioxolano-[2',6]-2-(4-fluorofenil)-1-[2-(2-fenoxi-pirimidin-4-carbonilo)pirazolidin-1-il]etanona,
17, (0,19 g, 0,4 mmol) en DMF (10 ml) a 0ºC se añade NaH (0,024 g,
0,6 mmol) y la solución resultante se agita durante 2 horas. El
disolvente se elimina al vacío y el residuo disuelto en cloruro de
metileno se extrae con agua, seca y reconcentra para proporcionar el
producto deseado.
Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[(2-fluoro-fenoxi)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pi-
razol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,87 (s, 2 H), 3,98-4,12 (m, 6 H), 6,96 (d, 1 H, J = 5,4 Hz), 7,09-7,15 (m, 2 H), 7,25-7,43 (m, 6 H), 8,50 (d, 1 H, J = 5,4 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 465,2 (100, M^{+}+H). Anal. Calculada para C_{24}H_{18}F_{2}N_{4}O_{4} 0,5H_{2}O: C 60,89; H 4,05; N 11,83. Hallado: C 61,26; H 3,72; N 11,63.
razol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,87 (s, 2 H), 3,98-4,12 (m, 6 H), 6,96 (d, 1 H, J = 5,4 Hz), 7,09-7,15 (m, 2 H), 7,25-7,43 (m, 6 H), 8,50 (d, 1 H, J = 5,4 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 465,2 (100, M^{+}+H). Anal. Calculada para C_{24}H_{18}F_{2}N_{4}O_{4} 0,5H_{2}O: C 60,89; H 4,05; N 11,83. Hallado: C 61,26; H 3,72; N 11,63.
Los compuestos que comprende el segundo aspecto
de la Categoría II se pueden preparar sustituyendo el producto
intermedio 11 por el producto intermedio 6 en la síntesis
convergente resumida anteriormente en la presente memoria.
Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-
ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,75-1,94 (m, 2 H), 3,82-3,98 (m, 6 H), 4,24 (s, 2 H), 6,91 (d, 1 H, J = 5,4 Hz), 7,08-7,14 (m, 2 H), 7,24-7,42 (m, 5 H), 7,48-7,54 (m, 2 H), 8,49 (d, 1 H, J = 5,4 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 460,9 (100, M^{+}+H). Anal. Calculada para C_{25}H_{21}FN_{4}O_{4} H_{2}O: C 62,76; H 4,85; N 11,71. Hallado: C 62,57; H 4,22; N 11,57.
ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,75-1,94 (m, 2 H), 3,82-3,98 (m, 6 H), 4,24 (s, 2 H), 6,91 (d, 1 H, J = 5,4 Hz), 7,08-7,14 (m, 2 H), 7,24-7,42 (m, 5 H), 7,48-7,54 (m, 2 H), 8,49 (d, 1 H, J = 5,4 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 460,9 (100, M^{+}+H). Anal. Calculada para C_{25}H_{21}FN_{4}O_{4} H_{2}O: C 62,76; H 4,85; N 11,71. Hallado: C 62,57; H 4,22; N 11,57.
El primer aspecto de los compuestos inhibidores
de citoquinas inflamatorias de Categoría III según la presente
invención son éteres que tienen el esqueleto general que tiene la
fórmula:
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que son derivados
2',6-espiro[1,3-ditioxolano]
de
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas
en donde las unidades R tienen la fórmula -OR^{3}. La Tabla V
incluida a continuación en la presente memoria proporciona ejemplos
no limitativos de unidades R y
R^{1}.
nº | R | R^{1} |
81 | fenoxi | 4-fluorofenilo |
82 | 2-fluorofenoxi | 4-fluorofenilo |
83 | 3-fluorofenoxi | 4-fluorofenilo |
84 | 4-fluorofenoxi | 4-fluorofenilo |
85 | 2,6-difluorofenoxi | 4-fluorofenilo |
86 | 2-cianofenoxi | 4-fluorofenilo |
87 | 3-cianofenoxi | 4-fluorofenilo |
88 | 2-trifluorometilfenoxi | 4-fluorofenilo |
89 | 4-trifluorometilfenoxi | 4-fluorofenilo |
90 | 2-metilfenoxi | 4-fluorofenilo |
nº | R | R^{1} |
91 | 4-metilfenoxi | 4-fluorofenilo |
92 | 2,4-dimetilfenoxi | 4-fluorofenilo |
93 | 3-N-acetilaminofenoxi | 4-fluorofenilo |
94 | 2-metoxifenoxi | 4-fluorofenilo |
95 | 4-metoxifenoxi | 4-fluorofenilo |
96 | 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo | 4-fluorofenilo |
97 | fenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
98 | 2-fluorofenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
99 | 3-fluorofenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
100 | 4-fluorofenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
101 | 2,6-difluorofenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
102 | 2-cianofenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
103 | 3-cianofenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
104 | 2-trifluorometilfenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
105 | 4-trifluorometilfenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
106 | 2-metilfenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
107 | 4-metilfenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
108 | 2,4-dimetilfenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
109 | 3-N-acetilaminofenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
110 | 2-metoxifenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
111 | 4-metoxifenoxi | 3-(trifluorometil)fenilo |
112 | 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo | 3-(trifluorometil)fenilo |
113 | fenoxi | 4-clorofenilo |
114 | 2-fluorofenoxi | 4-clorofenilo |
115 | 3-fluorofenoxi | 4-clorofenilo |
116 | 4-fluorofenoxi | 4-clorofenilo |
117 | 2,6-difluorofenoxi | 4-clorofenilo |
118 | 2-cianofenoxi | 4-clorofenilo |
119 | 3-cianofenoxi | 4-clorofenilo |
120 | 2-trifluorometilfenoxi | 4-clorofenilo |
121 | 4-trifluorometilfenoxi | 4-clorofenilo |
nº | R | R^{1} |
122 | 2-metilfenoxi | 4-clorofenilo |
123 | 4-metilfenoxi | 4-clorofenilo |
124 | 2,4-dimetilfenoxi | 4-clorofenilo |
125 | 3-N-acetilaminofenoxi | 4-clorofenilo |
126 | 2-metoxifenoxi | 4-clorofenilo |
127 | 4-metoxifenoxi | 4-clorofenilo |
128 | 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo | 4-clorofenilo |
El siguiente esquema proporciona métodos para
preparar los compuestos de la Categoría II según la presente
invención.
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Preparación de
1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-ona
(19): a una solución de éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico,
4, (1 g, 4,5 mmol) en metanol (30 ml) se añade Pd/C (100 mg). Se
coloca un globo lleno de hidrógeno sobre el matraz y la mezcla se
agita durante 3 horas. La solución se filtra para eliminar el
catalizador y se concentra al vacío para proporcionar 0,8 g del
producto deseado como un aceite amarillo que se utiliza sin
purificación adicional.
Preparación de
espiro[1,3-ditiolano[2',4]-2-[(4-fluorofenil)-1-pirazolidin-1-il]
etanona] (20): a una solución de
1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-ona,
19, (0,4 g, 1,8 mmol), y 1,2-etanoditiol (0,23 ml,
2,7 mmol) en cloruro de metileno (13 ml) se añade eterato de
trifluoruro de boro (0,4 ml). La reacción se deja agitar durante 18
horas y, a continuación, la solución se extrae con 0,1 N de HCl,
salmuera, se seca y concentra al vacío para proporcionar el producto
bruto que se utiliza sin purificación adicional.
Preparación de
espiro[1,3-ditiolano[2',4]-2-(4-fluorofenil)-1-[2-(2-fenoxipirimidin-4-carbonil)pirazolidin-1-il]-etanona]
(21): a una suspensión de
espiro[1,3-ditiolano[2',4]-2-[(4-fluorofenil)-1-pirazolidin-1-il]-etanona],
20, (0,25 g, 0,83 mmol) y NaOH (0,05 g, 1,2 mmol) en cloruro de
metileno/agua (8 ml) a 5:3 se añade cloruro de
2-fenoxi-pirimidin-4-carbonilo,
16, (0,295 g, 1,2 mmol). La solución de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 18 horas y, a continuación, se separan
las capas y la fase orgánica se lava con 20% de NaHCO_{3},
salmuera, se seca y concentra al vacío para proporcionar un residuo
bruto que se purifica mediante HPLC prep. para proporcionar 0,35 g
del producto deseado.
Preparación de
espiro[1,3-ditiolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]
(22): se añade NaH (0,42 g, 1,1 mmol) a una solución de
espiro[1,3-ditiolano[2',4]-2-(4-fluorofenil)-1-[2-(2-fenoxipirimidin-4-carbonil)pirazolidin-1-il]-etanona],
21, (0,35 g, 0,7 mmol) en DMF (5 ml) a -5ºC y la reacción se agita
durante 1 hora en frío. La solución de reacción se diluye con
cloruro de metileno y se lava con 0,1 N de HCl. La capa ácida se
hace alcalina y se extrae con cloruro de metileno y las capas
orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan y concentran al
vacío para proporcionar 0,1 g (rendimiento del 30%) del producto
deseado. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
3,35-3,50 (m, 4 H), 4,09 (s, 2 H), 4,46 (s, 2 H),
6,93 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,10-7,17 (m, 2 H),
7,23-7,43 (m, 5 H), 7,48-7,53 (m, 2
H), 8,52 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.)
478,9 (100, M^{+}+H) Anal. Calculada para
C_{24}H_{19}FN_{4}O_{2}S_{2} 0,5 H_{2}O: C, 59,12; H,
4,13; N, 11,49. Hallado: C, 58,87; H, 3,95; N, 11,91.
A continuación se presentan ejemplos no
limitativos de otros compuestos según la presente invención.
- Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[(2-(S)-(\alpha)-metil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1,1-dimetiletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pira-zolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(2-metilfenil)metilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona].
Los análogos (compuestos) de la presente
invención se clasifican en diferentes categorías para facilitar al
formulador la aplicación de una estrategia racional de síntesis para
preparar análogos que no se encuentren expresamente ilustrados en la
presente memoria. La clasificación en categorías no implica una
mayor o menor eficacia de las composiciones descritas en la presente
memoria.
Se ha observado que los compuestos enumerados y
descritos anteriormente en la presente memoria en muchos casos
presentan actividades (IC_{50} en la valoración celular descrita
en la presente memoria o en las referencias incluidas en la presente
memoria) inferiores a 1 micromol (\muM).
Los compuestos de la presente invención son
capaces de bloquear de forma eficaz la producción de citoquinas
inflamatorias de las células, permitiendo así mitigar, aliviar,
controlar, reducir, retardar o prevenir una o más patologías o
síndromes relacionados con la liberación extracelular de una o más
citoquinas. Las patologías inflamatorias incluyen aquellas
relacionadas con los siguientes ejemplos no limitativos:
- i)
- Interleucina-1 (IL-1): implicada como molécula responsable de un gran número de patologías como, entre otras, artritis reumatoide u osteoartritis, así como de otras patologías relacionadas con la degradación del tejido conjuntivo.
- ii)
- Cicloxigenasa-2 (COX-2): los inhibidores de la liberación de citoquinas se cree que actúan como inhibidores de la expresión inducible de COX-2, que se ha observado que es favorecida por las citoquinas. M. K. O'Banion y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 4888 (1998).
- iii)
- Factor de Necrosis Tumoral-\alpha(TNF-\alpha): esta citoquina pro-inflamatoria se cree que actúa como un importante mediador en muchas patologías o síndromes como, entre otros, la artritis reumatoide, la osteoartritis, el síndrome de inflamación intestinal (IBS), el shock séptico, la disfunción cardiopulmonar, la enfermedad respiratoria aguda o la caquexia.
Cada una de las patologías o condiciones que el
formulador desee tratar puede requerir el uso de diferentes
concentraciones o cantidades de los compuestos descritos en la
presente memoria para conseguir un efecto terapéutico. El formulador
podrá determinar estas cantidades utilizando cualquiera de los
procedimientos de ensayo conocidos por el experto en la técnica.
La presente invención se refiere también a
formas de los presentes compuestos que, en condiciones fisiológicas
normales para el ser humano o los mamíferos de orden superior,
liberan los compuestos descritos en la presente memoria. Una
variación de este aspecto incluye las sales farmacéuticamente
aceptables de los análogos descritos en la presente memoria. El
formulador, teniendo en cuenta la compatibilidad con el modo de
administración, los excipientes y similares, podrá preferir una
forma de sal de los presentes análogos frente a otra ya que los
propios compuestos son las sustancias activas que alivian los
procesos patológicos descritos en la presente memoria.
Relacionadas con este aspecto se encuentran las
diferentes formas precursoras o "profármaco" de los análogos de
la presente invención. Puede ser deseable formular los compuestos de
la presente invención como sustancias químicas que en sí mismas no
sean activas contra la acción de la citoquina descrita en la
presente memoria, pero que en cambio sean formas de los presentes
análogos que al ser liberadas en el cuerpo de un ser humano o
mamífero de orden superior sufran una reacción química catalizada
por la función normal del cuerpo como, entre otras, las enzimas
presentes en el estómago o el suero sanguíneo, durante la cual se
libere el análogo precursor. El término "profármaco" se refiere
a estas sustancias que son transformadas in vivo en la
sustancia farmacéuticamente acti-
va.
va.
La presente invención también se refiere a
composiciones o formulaciones que comprenden los compuestos que
inhiben la liberación de las citoquinas inflamatorias según la
presente invención. En general, las composiciones de la presente
invención comprenden:
- a)
- una cantidad eficaz de una o más pirazolonas bicíclicas y de derivados de las mismas según la presente invención que son eficaces para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias; y
- b)
- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Para el fin de la presente invención los
términos "excipiente" y "vehiculante" se utilizan
indistintamente en toda la descripción de la presente invención y
dichos términos se definen en la presente memoria como
"ingredientes que se utilizan en la práctica para la formulación
de una composición farmacéutica segura y eficaz".
El formulador conoce que los excipientes se
utilizan básicamente para ayudar a conseguir una forma farmacéutica
segura, estable y funcional, sirviendo no sólo como parte del
vehiculante global sino también como medio para conseguir una
absorción eficaz de la sustancia activa por parte del receptor. Un
excipiente puede cumplir un papel tan sencillo y directo como el de
una carga inerte o también un excipiente según la presente invención
puede formar parte de un sistema de estabilización del pH o de un
recubrimiento para garantizar una liberación segura de los
ingredientes en el estómago. El formulador también puede aprovechar
el hecho de que los compuestos de la presente invención tienen un
mayor nivel de potencia celular, propiedades farmacocinéticas y
biodisponibilidad oral.
La presente invención también se refiere a
composiciones o formulaciones que comprenden un precursor o
"profármaco" de los compuestos que inhiben la liberación de
citoquinas inflamatorias según la presente invención. En general, en
la presente invención estas composiciones con precursores
comprenden:
- a)
- una cantidad eficaz de uno o más derivados de pirazolonas bicíclicas según la presente invención que actúan liberando in vivo el correspondiente análogo que es eficaz para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias; y
- b)
- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere a la
fabricación de medicamentos para controlar la concentración de una o
más citoquinas inductoras de inflamación como, entra otras, la
interleucina-1 (IL-1), el Factor de
Necrosis Tumoral-\alpha
(TNF-\alpha), la interleucina-6
(IL-6) o la interleucina-8
(IL-8), para controlar, mediar o reducir así
patologías afectadas por la concentración de citoquinas
inflamatorias liberadas extracelularmente. Estos medicamentos
comprenden una composición que comprende uno o más inhibidores de la
liberación de citoquinas inflamatorias según la presente invención y
uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
Los inhibidores de las citoquinas inflamatorias
de la presente invención pueden administrarse de forma que se
consigan más de un sitio de control, lo que permite modular
simultáneamente más de una patología. Ejemplos no limitativos de
enfermedades relacionadas con el control o la inhibición de
inhibidores de citoquinas inflamatorias para modular así el exceso
de actividad de las citoquinas, incluyen la osteoartritis, la
artritis reumatoide, la diabetes o el SIDA.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser evaluados en cuanto a su eficacia, por ejemplo, midiendo la
constante de inhibición de citoquinas K_{i} o los valores
IC_{50} mediante cualquier método elegido por el formulador.
Ejemplos no limitativos de valoraciones
adecuadas incluyen:
- i)
- Espectrofotometría de absorción molecular UV-visible con complejo sustrato-enzima según L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994).
- ii)
- Fluorescencia con complejo sustrato-enzima según Thornberry y col., Nature, 356, 768-774 (1992).
- iii)
- Determinación de PBMC según la patente US-6.204.261 B1, concedida a Batchelor y col. el 20 de marzo de 2001.
Los documentos anteriores se incluyen en la
presente memoria como referencia.
Además, la inhibición del Factor de Necrosis
Tumoral, TNF-\alpha, puede medirse utilizando
células monocíticas humanas (THP-1) estimuladas con
lipopolisacáridos (LPS) como se describe en:
- i)
- K. M. Mohler y col., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, págs. 218-220 (1994).
- ii)
- La patente US-6.297.381 B1, concedida a Cirillo y col. el 2 de octubre de 2001, incorporada como referencia y reproducida en la presente memoria en su parte relevante.
La inhibición de la producción de citoquinas
puede calcularse midiendo la inhibición de
TNF-\alpha en células THP estimuladas con
lipopolisacáridos. Todas las células y reactivos se diluyen en RPMI
1640 con rojo fenol y L-glutamina, añadiendo una
cantidad adicional de L-glutamina (en total: 4 mM),
penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml cada una) y suero fetal
bovino (FBS 3%) (GIBCO, todos conc. finales). La determinación se
realiza en condiciones estériles y solamente la preparación del
compuesto analizado no es estéril. Las soluciones madre iniciales se
preparan en DMSO y después se diluyen en RPMI 1640 con una
concentración doble a la final deseada. Se añaden células THP.1
confluentes (2 x 10^{6} células/ml, conc. final; American Type
Culture Company, Rockville, Md.) a placas de cultivo de
polipropileno de 96 pocillos con fondo redondo (Costar 3790;
estéril) que contienen 125 \mul del compuesto analizado
(concentrado 2 veces) o vehículo DMSO (controles, blancos). La
concentración de DMSO no debe ser superior al 0,2% de la
concentración final. La mezcla de células se preincuba durante 30
minutos a 37ºC, se añade 5% de CO_{2} antes de estimular con
lipopolisacáridos (LPS, 1 \mug/ml final; Sigma
L-2630, de E. coli serotipo 0111.B4;
conservado como stock de 1 mg/ml en vehículo diluido con H_{2}O
analizado en cuanto a endotoxinas a -80ºC). Los blancos (sin
estimulación) reciben vehículo H_{2}O y el volumen de incubación
final es de 250 \mul. La incubación (4 horas) se realiza según se
ha descrito anteriormente. La determinación se finaliza
centrifugando las placas durante 5 minutos a temperatura ambiente,
167,55 rad/s (1.600 rpm) (4.033 g); los sobrenadantes se transfieren
a placas de 96 pocillos limpias y se almacenan a -80ºC hasta su
análisis para detectar TNF-\alpha humano con un
kit comercial ELISA (Biosource nº KHC3015, Camarillo, Ca.). El valor
IC_{50} calculado es la concentración de compuesto analizado que
produce una reducción del 50% en la producción máxima de
TNF-\alpha.
Claims (14)
1. Un compuesto, incluidas todas las formas
enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, teniendo dicho compuesto la fórmula:
en donde R
es:
a) -O[CH_{2}]_{k}R^{3} o
b) -NR^{4a}R^{4b};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido,
hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o
no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido,
heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el
índice k es de 0 a 5;
R^{4a} y R^{4b} son cada una,
independientemente entre sí:
a) hidrógeno; o
b)
-[C(R^{5a}R^{5b})]_{m}R^{6};
cada unidad R^{5a} y R^{5b} son,
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y
mezclas de los mismos; R^{6} es -OR^{7},
-N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no
sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble o alquilo
C_{1}-C_{4}; el índice m es de 0 a 5;
R^{1} es:
a) arilo sustituido o no sustituido; o
b) heteroarilo sustituido o no sustituido;
dos unidades R^{2} del mismo átomo de carbono
se unen para formar un anillo espirocíclico que tiene de 4 a 7
átomos, el resto de las unidades R^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
- a)
- hidrógeno;
- b)
- -O(CH_{2})_{j}R^{8};
- c)
- -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};
- d)
- -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};
- e)
- -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}
- f)
- -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2}; y
- g)
- dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;
R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada
una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y
R^{9b} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o
heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10}
se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico
que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5 y el índice n
es de 3 a 5.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es una unidad que tiene
la fórmula -OR^{3} en donde R^{3} se selecciona del grupo que
consiste en fenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo,
3-cianofenilo,
2-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
3-N-acetil-aminofenilo,
2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo y
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo;
una unidad amino que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una unidad amino que tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5a} y R^{5b} son cada una alquilo
C_{1}-C_{4}, R^{6} se selecciona del grupo que
consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo,
ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo,
2-aminofenilo, 2-metilfenilo,
4-metilfenilo,
4-metoxi-fenilo,
4-(propanosulfonil)fenilo,
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo, y dicha unidad R
tiene la estereoquímica indicada cuando R^{5a}, R^{5b} y R^{6}
no son iguales.
\newpage
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
en donde R es una unidad que tiene
la fórmula -OR^{3} en donde R^{3} se selecciona del grupo que
consiste en fenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo,
3-cianofenilo,
2-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
3-N-acetil-aminofenilo,
2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo y
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo;
una unidad amino que tiene la fórmula:
o una unidad amino que tiene la
fórmula:
R^{5a} y R^{5b} son cada una, alquilo
C_{1}-C_{4}, R^{6} se selecciona del grupo que
consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo,
ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo,
2-aminofenilo, 2-metilfenilo,
4-metilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-(propanosulfonil)fenilo,
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo y dicha unidad R tiene
la estereoquímica indicada cuando R^{5a}, R^{5b} y R^{6} no
son iguales.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
en donde R es una unidad que tiene
la fórmula -OR^{3} en donde R^{3} se selecciona del grupo que
consiste en fenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo,
3-cianofenilo,
2-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
3-N-acetil-aminofenilo,
2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo y
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo;
una unidad amino que tiene la fórmula:
o una unidad amino que tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5a} y R^{5b} son cada una, alquilo
C_{1}-C_{4}, R^{6} se selecciona del grupo que
consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo,
ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo,
2-aminofenilo, 2-metilfenilo,
4-metilfenilo,
4-metoxi-fenilo,
4-(propanosulfonil)fenilo,
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo y dicha unidad R tiene
la estereoquímica indicada cuando R^{5a}, R^{5b} y R^{6} no
son iguales.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido,
hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o
no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido,
heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el
índice k es de 0 a
5.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en
el que R^{3} se selecciona del grupo que consiste en fenilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo,
2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
2-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
3-N-acetil-aminofenilo,
2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo y
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
\newpage
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada R^{5a} y R^{5b}
son, independientemente entre sí, hidrógeno, -OR^{7},
-N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2};
alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2};_{ }alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo sustituido o no sustituido; el índice m es de 0 a 5.
alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2};_{ }alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo sustituido o no sustituido; el índice m es de 0 a 5.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en
el que R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,
metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo,
metoxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo,
2-aminofenilo, 2-metilfenilo,
4-metilfenilo,
4-metoxi-fenilo,
4-(propanosulfonil)fenilo,
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 7 u 8, en el que R^{5a} y R^{5b} son cada una,
independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{5b} es metilo;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en -OH, -NH_{2},
-CO_{2}H, -CO_{2}CH_{3} y
-CONH_{2}.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que R^{5b} es metilo; R^{6} se selecciona del grupo que
consiste en metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
metoximetilo, metoxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo,
2-aminofenilo, 2-metilfenilo,
4-metilfenilo,
4-metoxi-fenilo,
4-(propanosulfonil)fenilo,
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
piridin-2-ilo y
piridin-3-ilo.
12. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
- Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[(2-(S)-(\alpha)-metil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metil-2-metoxietilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metil-2-hidroxi-2-metilpropil-amino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-fluoro-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxolane[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3-fluoro-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-trifluorometil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihi-dro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3-trifluorometil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihi-dro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-fluoro-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[5',5'-dimetil-1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metilbencilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[5',5'-dimetil-1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metil-2-metoxi-etilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pi- razol-1-ona;
- Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[(2-fluoro-fenoxi)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pira- zol-1-ona];
- Espiro[1,3-ditiolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pi-razol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[(2-(S)-(\alpha)-metil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1,1-dimetiletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pira-zolo[1,2-a]pirazol-1-ona];
- Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]; y
- Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(2-metilfenil)metilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona].
13. Una composición farmacéutica que
comprende:
- a)
- una cantidad eficaz de una o más pirazolonas bicíclicas, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticas aceptables de las mismas, teniendo dicho compuesto la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
en donde R
es:
a) -O[CH_{2}]_{k}R^{3};
o
b) -NR^{4a}R^{4b};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido,
hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o
no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido,
heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el
índice k es de 0 a 5;
las unidades R^{4a} y R^{4b} son cada una,
independientemente entre sí:
a) hidrógeno; o
b)
-[C(R^{5a}R^{5b})]_{m}R^{6};
cada R^{5a} y R^{5b} son, independientemente
entre sí, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R^{6} es
-OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble o alquilo
C_{1}-C_{4}; el índice m es de 0 a 5;
R^{1} es:
a) arilo sustituido o no sustituido; o
b) heteroarilo sustituido o no sustituido;
dos unidades R^{2} que están en el mismo átomo
de carbono se unen para formar un anillo espirocíclico que tiene de
4 a 7 átomos, el resto de las unidades R^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
- a)
- hidrógeno;
- b)
- -O(CH_{2})_{j}R^{8};
- c)
- -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};
- d)
- -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};
- e)
- -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}
- f)
- -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2}; y
- g)
- dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;
R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada
una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y
R^{9b} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o
heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10}
se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico
que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5; el índice n
es de 3 a 5; y
b) uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
14. El uso de una composición farmacéutica que
comprende:
- a)
- una cantidad eficaz de una o más pirazolonas bicíclicas, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, teniendo dicho compuesto la fórmula:
\global\parskip0.990000\baselineskip
en donde R
es:
a) -O[CH_{2}]_{k}R^{3};
o
b) -NR^{4a}R^{4b};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido,
hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o
no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido,
heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el
índice k es de 0 a 5;
las unidades R^{4a} y R^{4b} son cada una,
independientemente entre sí:
a) hidrógeno; o
b)
-[C(R^{5a}R^{5b})]_{m}R^{6};
cada R^{5a} y R^{5b} son, independientemente
entre sí, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R^{6} es
-OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble o alquilo
C_{1}-C_{4}; el índice m es de 0 a 5;
R^{1} es:
a) arilo sustituido o no sustituido; o
b) heteroarilo sustituido o no sustituido;
dos unidades R^{2} en el mismo átomo de
carbono se unen para formar un anillo espirocíclico que tiene de 4 a
7 átomos, el resto de las unidades R^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
- a)
- hidrógeno;
- b)
- -O(CH_{2})_{j}R^{8};
- c)
- -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};
- d)
- -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};
- e)
- -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}
- f)
- -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2}; y
- g)
- dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;
R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada
una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y
R^{9b} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o
heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10}
se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico
que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5; el índice n
es de 3 a 5; y
b) uno o más excipientes aceptables
farmacéuticamente para la fabricación de un medicamento para
controlar la liberación de citoquinas inflamatorias en humanos y
mamíferos de orden superior.
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