ES2268154T3

ES2268154T3 - 6,7-dihidro-5h-pirazolo (1,2-a) pirazol-1-onas espirociclicas que controlan citoquinas inflamatorias.

Info

Publication number: ES2268154T3
Application number: ES02799017T
Authority: ES
Inventors: Matthew John Laufersweiler; Michael Phillip Clark; Jane Far-Jine Djung; Adam Golebiowski; Biswanath De; Todd Andrew Brugel
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 2001-09-20
Filing date: 2002-09-20
Publication date: 2007-03-16
Anticipated expiration: 2022-09-20
Also published as: WO2003024973A1; EP1427732A1; DE60202782D1; EP1427727B1; NZ531063A; RU2004111806A; HUP0402378A2; CN1250551C; EP1427728A1; BR0212673A; SA03230529B1; CA2461071A1; NO20041594L; ZA200401403B; MA27066A1; MY129069A; JP2005504081A; CN1555379A; ES2237691T3; ATE287887T1

Abstract

Un compuesto, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, teniendo dicho compuesto la fórmula: en donde R es: a) ¿O[CH2]kR3 o b) ¿NR4aR4b; R3 es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido, heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el índice k es de 0 a 5; R4a y R4b son cada una, independientemente entre sí: a) hidrógeno; o b) ¿[C(R5aR5b)]mR6; cada unidad R5a y R5b son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R6 es ¿OR7, ¿N(R7)2, ¿CO2R7, ¿CON(R7)2; alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R7 es hidrógeno, un catión hidrosoluble o alquilo C1-C4; el índice m es de 0 a 5; R1 es: a) arilo sustituido o no sustituido; o b) heteroarilo sustituido o no sustituido; dos unidades R2 del mismo átomo de carbono se unen para formar un anillo espirocíclico que tiene de 4 a 7 átomos, el resto de las unidades R2 se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) ¿O(CH2)jR8; c) ¿(CH2)jNR9aR9b; d) ¿(CH2)jCO2R10; e) ¿(CH2)jOCO2R10 f) ¿(CH2)jCON(R10)2; y g) dos unidades R2 se pueden unir para formar una unidad carbonilo; R8, R9a, R9b y R10 son cada una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4 y mezclas de los mismos; R9a y R9b se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R10 se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5 y el índice n es de 3 a 5.

Description

6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas espirocíclicas que controlan citoquinas inflamatorias.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a espiro[6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas] que inhiben la liberación extracelular de citoquinas inflamatorias que son responsables de una o más patologías en humanos o mamíferos de orden superior. La presente invención se refiere además a composiciones que comprenden dichas 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas y a un método para evitar, reducir o controlar de otro modo la acción de las enzimas que se consideran los componentes activos responsables de las patologías descritas en la presente memoria.

Las patentes US-3.449.359 y CH-529153, ambas relacionadas con agentes antiinflamatorios, describen diazobiciclo[3,3,0] octanodionas y pirazolo-[1,2-b] ftalacindionas.

Antecedentes de la invención

La Interleucina -1 (IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral-\alpha (TNF-\alpha) forman parte del grupo de unas sustancias biológicas importantes conocidas de forma colectiva como "citoquinas". Se sabe que estas moléculas median la respuesta inflamatoria asociada al reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos.

Se cree que estas citoquinas proinflamatorias actúan como importantes mediadores en muchas patologías o síndromes como, entre otros, artritis reumatoide, osteoartritis, síndrome de inflamación intestinal (IBS), shock séptico, disfunción cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda o caquexia, siendo, por tanto, responsables de la progresión y manifestación de diferentes patologías humanas.

Desde hace tiempo, por tanto, vienen siendo necesarios compuestos y composiciones farmacéuticas que comprendan compuestos que pueden bloquear, mitigar, aliviar o evitar la liberación de citoquinas de las células que las producen.

Sumario de la invención

La presente invención cubre las necesidades anteriores ya que se ha descubierto de forma sorprendente que ciertas pirazolonas espiro-bicíclicas, así como derivados de las mismas, son eficaces para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias como, entre otras, la interleucina-1 (IL-1) o el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), por parte de las células, evitando, reduciendo o controlando de otra forma la acción de las enzimas que se proponen como componentes activos responsables de las patologías descritas en la presente memoria.

El primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, teniendo dichos compuestos la fórmula:

1

en donde R es:

a): -O[CH_{2}]_{k}R^{3} o

b): -NR^{4a}R^{4b};

R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido, heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el índice k es de 0 a 5;

las unidades R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:

a): hidrógeno; o

b): -[C(R^{5a}R^{5b})_{2}]_{m}R^{6};

cada unidad R^{5a} y R^{5b} son, independientemente entre sí, hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}, alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico, y mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}; alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble o alquilo C_{1}-C_{4}; el índice m es de 0 a 5;

R^{1} es:

a): arilo sustituido o no sustituido; o

b): heteroarilo sustituido o no sustituido;

al menos dos unidades R^{2} de una unidad del anillo -[C(R^{2})_{2}]- están unidas para formar un anillo espirocíclico que tiene de 4 a 7 átomos y el resto de las unidades R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:

a): hidrógeno;

b): -(CH_{2})_{k}O(CH_{2})_{j}R^{8};

c): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};

d): -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};

e): -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}

f): -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2}; y

g): dos unidades R^{2} están unidas para formar una unidad carbonilo;

R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y R^{9b} pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10} pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5; el índice k es de 0 a 5 y el índice n es de 3 a 5.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que pueden liberar los compuestos de la presente invención a un ser humano o mamífero de orden superior, en donde dichas composiciones compren-
den:

a): una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos según la presente invención; y

b): uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de una cantidad eficaz de una composición, que comprende uno o más de los compuestos según la presente invención, para la fabricación de un medicamento para controlar una o más enfermedades o condiciones patológicas en mamíferos mediadas por citoquinas inflamatorias o moduladas por citoquinas inflamatorias.

Estos y otros objetos, características y ventajas serán evidentes para el experto en la técnica después de leer la siguiente descripción detallada así como las reivindicaciones adjuntas. Los porcentajes, cocientes y proporciones utilizados en la presente memoria se expresan en peso, salvo que se indique lo contrario. Todas las temperaturas son en grados Celsius (ºC), salvo que se indique lo contrario.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son capaces de mediar, controlar o inhibir de otra forma la liberación extracelular de ciertas citoquinas, especialmente de las citoquinas inflamatorias que intervienen en la estimulación, causa o manifestación de una amplia gama de enfermedades, patologías o síndromes.

Para los fines de la presente invención el término "hidrocarbilo" se define en la presente memoria como cualquier unidad o resto orgánico que comprende átomos de carbono y átomos de hidrógeno. En el término "hidrocarbilo" están incluidos los heterociclos que se describen en la presente memoria más adelante. Los ejemplos de diferentes unidades hidrocarbilo no heterocíclicas no sustituidas incluyen pentilo, 3-etiloctanilo, 1,3-dimetilfenilo, ciclohexilo, cis-3-hexilo, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]-heptan-1-ilo, y naft-2-ilo.

Incluidos en el término "hidrocarbilo" se encuentran los anillos carbocíclicos aromáticos (arilo) y no aromáticos, ejemplos no limitativos de los mismos incluyen ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexano, ciclohexenilo, cicloheptanilo, biciclo-[0.1.1]-butanilo, biciclo-[0.1.2]-pentanilo, biciclo-[0.1.3]-hexanilo (tuyanilo), biciclo-[0.2.2]-hexanilo, biciclo-[0.1.4]-heptanilo (caranilo), biciclo-[2.2.1]-heptanilo (norboranilo), biciclo-[0.2.4]-octanilo (cariofilenilo), espiropentanilo, diciclopentanespiranilo, decalinilo, fenilo, bencilo, naftilo, indenilo, 2H-indenilo, azulenilo, fenantrilo, antrilo, fluorenilo, acenaftilenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y similares.

El término "heterociclo" incluye tanto los anillos heterocíclicos aromáticos (heteroarilo) como los no aromáticos, ejemplos no limitativos de los mismos incluyen: pirrolilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirazolilo, 2H-imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, isoxazolilo, oxazoilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-piran-2-ona-ilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piperazinilo, s-triacinilo, 4H-1,2-oxacinilo, 2H-1,3-oxacinilo, 1,4-oxacinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, 4H-1,2-diazepinilo, indenil 2H-ndenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, 3H-indolilo, 1H-indolilo, benzoxazolilo, 2H-1-benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 2H-1,4-benzoxazina, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tiofenilo, benzimidazolilo, y similares, pudiendo ser cada uno de los cuales sustituido o no sustituido.

Un ejemplo de una unidad definida por el término "alquilenarilo" es una unidad bencilo que tiene la fórmula:

2

mientras que un ejemplo de una unidad definida por el término "alquilenheteroarilo" es una unidad 2-picolilo que tiene la fórmula:

3

En la presente invención, los términos "espirocíclico" y "espiroanular" se utilizan indistintamente a lo largo de la presente memoria descriptiva para indicar dos anillos que están unidos en un único átomo de carbono, por ejemplo:

4

El término "sustituido", utilizado en la presente memoria descriptiva, se define como que abarca restos o unidades que pueden sustituir en un resto hidrocarbilo un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno El término "sustituido" también puede incluir la sustitución de átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar un nuevo resto o unidad. Así, por ejemplo, una unidad sustituida con una sustitución de un único átomo de hidrógeno incluye halógeno, hidroxilo, y similares. Una sustitución de dos átomos de hidrógeno incluye carbonilo, oximino, y similares. Una sustitución de dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes incluye epoxi, y similares. Una sustitución de tres átomos de hidrógeno incluye ciano, y similares. Una unidad epóxido es un ejemplo de una unidad con una sustitución de un átomo de hidrógeno en carbonos adyacentes. El término "sustituido" se utiliza en la presente memoria descriptiva para indicar que un resto hidrocarbilo como, entre otros, un anillo aromático o una cadena alquílica, puede tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por un sustituyente. Cuando un resto se describe como "sustituido", puede encontrarse sustituido en él cualquier número de átomos de hidrógeno. Así, por ejemplo, 4-hidroxifenil es un "anillo carbocíclico aromático sustituido", (N,N-dimetil-5-amino)octanilo es una "unidad alquilo C_{8} sustituida", 3-guanidinopropilo es una "unidad alquilo C_{3} sustituida" y 2-carboxipiridinilo es una "unidad heteroarilo sustituida". A continuación se presentan ejemplos no limitativos de unidades que pueden servir para sustituir átomos de hidrógeno cuando una unidad hidrocarbilo se describe como "sustituida".

i): -[C(R^{12})_{2}]_{p}(CH=CH)_{q}R^{12}; en donde p es de 0 a 12; q es de 0 a 12;

(ii): -C(Z)R^{12};

iii): -C(Z)_{2}R^{12};

iv): -C(Z)CH=CH_{2};

v): -C(Z)N(R^{12})_{2};

vi): -C(Z)NR^{12}N(R^{12})_{2};

vii): -CN;

viii): -CNO;

ix): -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3};

Z): -N(R^{12})_{2};

xi): -NR^{12}CN;

xii): -NR^{12}C(Z)R^{12};

xiii): -NR^{12}C(Z)N(R^{12})_{2};

xiv): -NHN(R^{12})_{2};

xv): -NHOR^{12};

xvi): -NCS;

xvii): -NO_{2};

xviii): -OR^{12};

xix): -OCN;

xx): -OCF_{3}, -OCCl_{3}, -OCBr_{3};

xxi): -F, -Cl, -Br, -I, y mezclas de los mismos;

xxii): -SCN;

xxiii): -SO_{3}M;

xxiv): -OSO_{3}M;

xxv): -SO_{2}N(R^{12})_{2};

xxvi): -SO_{2}R^{12};

xxvii): -P(O)H_{2};

xxviii): -PO_{2};

xxix): -P(O)(OH)_{2};

xxx): y mezclas de los mismos;

en donde R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido, arilo C_{6}-C_{20}, alquilenarilo C_{7}-C_{20}, y mezclas de los mismos; M es hidrógeno o un catión formador de sales; Z es =O, =S, =NR^{11}, y mezclas de los mismos. Los cationes formadores de sales adecuados incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio, y similares.

Los compuestos de la presente invención comprenden un esqueleto de anillo espirocíclico en dos partes; la primera de las cuales es un anillo condensado de 8 a 10 átomos, por ejemplo, un sistema de anillo condensado de tipo 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona. La segunda parte es un anillo que comprende de 4 a 7 átomos, estando dicho anillo unido al anillo condensado para formar un sistema de anillo espirocíclico final.

Con el fin de definir los sistemas de anillo de la presente invención, se proporciona a continuación un ejemplo del sistema de numeración de anillos utilizado en la presente memoria descriptiva para describir los compuestos y las variaciones de los mismos que la presente invención abarca.

5

\vskip1.000000\baselineskip

El esqueleto anterior es una espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-R^{1}-sustituido-3-[2-R-sustituido-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona].

El siguiente es un ejemplo del modo en el que se mencionan en la presente memoria los sistemas de anillo de la presente invención.

\vskip1.000000\baselineskip

6

\vskip1.000000\baselineskip

La definición general de los compuestos de la presente invención tiene la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

7

\vskip1.000000\baselineskip

en donde el índice n indica el número de unidades del anillo -[C(R^{2})_{2}]- presentes y, por lo tanto, el número de átomos que comprenden el anillo-B de cada análogo. El "anillo-C", que está formado a partir de dos unidades R^{2} en el mismo átomo de carbono, se puede formar a partir de dos unidades R^{2} cualesquiera de cualquier átomo de carbono del anillo-B.

\newpage

El primer aspecto de la presente invención, referente a los esqueletos de los anillos, comprende un sistema de anillo condensado de tipo 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona que tiene la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

8

\vskip1.000000\baselineskip

en donde el anillo-C puede estar unido a cualquiera de las posiciones 5, 6 ó 7 del anillo, según se ha indicado.

La primera realización del aspecto del anillo condensado de tipo 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona abarca sistemas de anillo de tipo espiro[1,3-dioxolano] que tienen, por ejemplo, la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

9

\vskip1.000000\baselineskip

en donde el anillo de 1,3-dioxolano está unido al átomo de carbono del anillo de pirazolo de la posición 6. Otras variaciones de esta realización incluyen un anillo de 1,3-dioxolano unido a la posición 5, por ejemplo:

\vskip1.000000\baselineskip

10

\newpage

así como un anillo de 1,3-dioxolano unido a la posición 7 como en la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

La segunda realización del aspecto del anillo condensado de tipo 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona abarca sistemas de anillo de espiro[1,3-dioxano] que tienen, por ejemplo, la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

12

\vskip1.000000\baselineskip

Esta realización también incluye variaciones en donde el anillo de espiro [1,3-dioxano] está unido a las posiciones 5 y 7 del anillo.

La tercera realización del aspecto del anillo condensado de tipo 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona abarca sistemas de anillo de espiro[1,3-ditiolano] que tienen, por ejemplo, la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

13

\vskip1.000000\baselineskip

Esta realización también incluye variaciones en las que el anillo de espiro[1,3-ditiolano] está unido a las posiciones 5 y 7 del anillo.

\newpage

No obstante, otros aspectos de los sistemas de anillo de la presente invención se refieren a esqueletos que tienen anillos-B que comprenden 6 átomos (n = 4) o 7 átomos (n = 5) que se ilustran en la presente memoria mediante las fórmulas:

\vskip1.000000\baselineskip

14

\vskip1.000000\baselineskip

El primer sistema de anillos de los dos ejemplos anteriores comprende, como componente del anillo condensado, un sistema de 5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona y el segundo esqueleto comprende, como su componente de anillo condensado, un sistema de anillo de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirazolo[1,2-a][1,2]diacepin-1-ona. Cada uno de estos sistemas de anillos es un componente de aspectos separados de los esqueletos de anillo de la presente invención.

Entre los límites del primer aspecto, en lo que se refiere a los esqueletos de anillos, el anillo-B comprende 5 átomos y el anillo-C es un anillo de [1,3]dioxolano, [1,3]dioxano o [1.3]ditiolano, según se ha indicado anteriormente en la presente memoria. El carbono al que dicho anillo-C está unido, por ejemplo, cualquiera de los átomos de carbono numerados 5, 6 ó 7, se refiere a las realizaciones de este primer aspecto.

El segundo aspecto de la presente invención se refiere a inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias en donde el índice n es igual a 4 y dichos esqueletos tienen, por ejemplo, la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

15

\vskip1.000000\baselineskip

que son sistemas de anillo de espiro[5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona] en donde el anillo-C puede estar unido a cualquiera de las posiciones 5, 6, 7 u 8 del anillo del átomo de carbono. Entre los límites del segundo aspecto, en lo que se refiere a los esqueletos de los anillos, el anillo-B comprende 6 átomos y el anillo-C es un anillo de [1,3]dioxolano, [1,3]dioxano o [1.3]ditiolano, según se ha indicado anteriormente en la presente memoria. El carbono al que dicho anillo-C está unido, por ejemplo, cualquiera de los átomos de carbono numerados 5, 6, 7 u 8, se refiere a las realizaciones de este segundo aspecto.

\newpage

El tercer aspecto de la presente invención se refiere a inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias en los que el índice n es igual a 5 y dichos esqueletos tienen, por ejemplo, la fórmula:

16

que son sistemas de anillo de espiro[6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1-ona] en los que el anillo-C puede estar unido a cualquiera de las posiciones 5, 6, 7, 8 ó 9 del anillo de átomo de carbono. Entre los límites del segundo aspecto, en lo que se refiere a los esqueletos de anillo, el anillo-B comprende 7 átomos y el anillo-C es un anillo de [1,3]dioxolano, [1,3]dioxano o [1.3]ditiolano, según se ha indicado anteriormente en la presente memoria. El carbono al cual dicho anillo-C está unido, por ejemplo, cualquiera de los átomos de carbono numerados 5, 6, 7, 8 ó 9, se refiere a las realizaciones de este tercer aspecto.

Los compuestos de la presente invención comprenden un anillo de pirimidina unido a la posición 3 del anillo-A. Las unidades R son sustituyentes en la posición 2 de la parte pirimidin-4-ilo del esqueleto general, en donde dichas unidades R son:

a) un éter que tiene la fórmula -O[CH_{2}]_{k}R^{3}; o

b) una unidad amino que tiene la fórmula -NR^{4a}R^{4b};

en donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, hidrocarbilo cíclico sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido, heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el índice k es de 0 a 5.

A continuación se presentan los diferentes aspectos de las unidades R según la presente invención en donde R es un éter que tiene la fórmula -O[CH_{2}]_{k}R^{3}.

A): Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 0) y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido.

i): Una variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos de R: fenoxi, 2-fluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2,4-difluorofenoxi, 3-trifluorometil-fenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 2,4-trifluorometil fenoxi y similares.

ii): Otra variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-metilfenoxi, 3-metilfenoxi, 4-metilfenoxi, 2,4-dimetilfenoxi, 2-cianofenoxi, 3-cianofenoxi, 4-cianofenoxi, 4-etilfenoxi, y similares.

iii): Otra variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (2-metioxi)fenoxi, (3-metoxi)fenoxi, (4-metoxi)fenoxi, 3-[(N-acetil)amino]fenoxi, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, y similares.

B): Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 0) y R^{3} es heteroarilo sustituido o no sustituido.

i): Una primera variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es heteroarilo no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es heteroarilo sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-aminopirimidin-4-ilo, y similares.

C): Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OCH_{2}R^{3} (el índice k es igual a 1) y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido.

i): Una primera variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OCH_{2}R^{3} y R^{3} es heteroarilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, 2-aminopirimidin-4-ilo, 4-aminopirimidin-6-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es aquella en la que R es un éter que tiene la fórmula -OCH_{2}R^{3} y R^{3} es alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: piridin-3-iletilo, (2-metil-2-piridin-3-il)etilo, y similares.

D): Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 1) y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido.

i): Una primera variación de este aspecto de R es un éter que tiene la fórmula -OR^{3} y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: metilo, etilo, isopropilo, (S)-1-metilpropilo y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es un éter que tiene la fórmula -OR^{3} y R^{3} es un alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-metoxietilo, (S)-1-metil-3-metiloxipropilo y similares.

Sin embargo, el formulador no deberá considerarse limitado a las variaciones y ejemplos ilustrados en la presente memoria.

A continuación se presentan los diferentes aspectos de las unidades R según la presente invención en donde R es una amina que tiene la fórmula -NR^{4a}R^{4b}, R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:

a) hidrógeno; o

b) -[C(R^{5a}R^{5b})_{2}]_{m}R^{6};

cada unidad R^{5a} y R^{5b} son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{4}, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble o alquilo C_{1}-C_{4}; el índice m es de 0 a 5.

A): Unidades R que abarcan grupos amino quirales en donde R^{4a} es hidrógeno, R^{5a} es hidrógeno y R^{5b} es metilo, teniendo dichas unidades la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

17

\vskip1.000000\baselineskip

: y la estereoquímica indicada.

i): Una primera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es fenilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-1-fenilmetilamino, (S)-1-metil-1-(4-fluorofenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(4-metilfenil)metil-amino, (S)-1-metil-1-(4-metoxifenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(2-aminofenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(4-aminofenil)metilamino, y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es heteroarilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-1-(piridin-2-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(piridin-3-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(piridin-4-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(furan-2-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il)metilamino, y similares.

iii): Una tercera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metilpropilamino, (S)-1-metil-2-(metoxi)etilamino.

B): Unidades R que abarcan grupos amino quirales en donde R^{4a} es hidrógeno y las unidades R^{5a} y R^{5b} son cada una alquilo C_{1}-C_{4}, teniendo dichas unidades la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

18

\vskip1.000000\baselineskip

: y la estereoquímica indicada cuando R^{5a}, R^{5b} y R^{6} no son iguales.

i): Una primera variación de este aspecto de R es una amina que no tiene un centro quiral, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen 1,1-dimetiletilamina, 1,1-dimetilbencilamina y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-2-hidroxi-2-metilpropilamina, (S)-1-metil-2-hidroxi-2-metilbutilamina, y similares.

C): Unidades R que abarcan alquilenarilaminas en donde R^{4a} es hidrógeno, ambas R^{5a} y R^{5b} de R^{4b} son hidrógeno, R es arilo sustituido o no sustituido, teniendo dicha unidad la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

19

\vskip1.000000\baselineskip

: en donde R^{11} es hidrógeno o una "unidad sustituida" según se ha definido anteriormente en la presente memoria.

i): Una primera variación de este aspecto comprende los siguientes ejemplos no limitativos de unidades R: bencilamino, (2-aminofenil)metilamino; (4-fluorofenil)metilamino, (4-metoxifenil)metilamino; (4-propanosulfonilfenil)metilamino; y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto comprende los siguientes ejemplos no limitativos de unidades R: (2-metilfenil)metilamino; (3-metilfenil)-metilamino; (4-metilfenil)metilamino; y similares.

D): Unidades R que abarcan aminas en donde R^{4a} es hidrógeno, R^{4b} comprende R^{5a} que es igual a hidrógeno y R^{5b} que es igual a -CO_{2}R^{7} o -CON(R^{7})_{2}, teniendo dicha unidad la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

20

\vskip1.000000\baselineskip

i): Una primera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es fenilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos:

\vskip1.000000\baselineskip

21

\vskip1.000000\baselineskip

: en donde R^{11} es hidrógeno o una "sustitución" según se ha definido anteriormente en la presente memoria.

\newpage

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos:

22

Las unidades R^{1} se seleccionan de:

a) arilo sustituido o no sustituido; o

b) heteroarilo sustituido o no sustituido.

El primer aspecto de las unidades R^{1} abarca unidades fenilo sustituidas por halógeno, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo y similares.

Las unidades R^{2} comprenden el anillo espiroanular del esqueleto de la presente invención. Asimismo, las unidades R^{2} comprenden las unidades metileno sustituidas o no sustituidas que tienen la fórmula -[C(R^{2})_{2}]-. Cuando las unidades R^{2} no son parte de la parte del anillo espirocíclico de 5-7 átomos del esqueleto, cada unidad R^{2} se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:

a): hidrógeno;

b): -(CH_{2})_{k}O(CH_{2})_{j}R^{8};

c): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};

d): -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};

e): -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}

f): -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2};

g): dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;

h): y mezclas de los mismos;

R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y R^{9b} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5; n es un índice de 3 a 5.

Según se ha descrito anteriormente en la presente memoria, el valor del índice n indica el tamaño del "anillo-B". El primer aspecto de los esqueletos de la presente invención se refiere a los anillos-B en los que n es igual a 3, por ejemplo, compuestos que comprenden el sistema de anillo de 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona, cuyos ejemplos no limitativos incluyen:

23

espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-{2-(S)-[(2-metoxi-1-metil)etilamino]-pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-
5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]; y

24

espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona].

Una segunda realización del primer aspecto se refiere a sistemas de anillo de pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona que comprenden un espiro[1,3-doxoxano], cuyos ejemplos no limitativos incluyen:

25

espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-{2-(S)-[(\alpha-metil)bencilamino]-pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pira-
zolo[1,2-a]pirazol-1-ona]; y

26

espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(fenoxi)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-
ona].

Los compuestos que comprenden los análogos inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias de la presente invención se dividen en diversas categorías no limitativas. Algunas de las categorías de análogos se exponen a continuación.

\newpage

El primer aspecto de los compuestos inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias de la Categoría I según la presente invención tienen el esqueleto general que tiene la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

27

\vskip1.000000\baselineskip

que son derivados 2',6-espiro[1,3-dioxolano] de 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas en donde las unidades R tienen la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

28

\vskip1.000000\baselineskip

La Tabla I incluida a continuación en la presente memoria proporciona ejemplos no limitativos de unidades R^{1}, R^{5b} y R^{6}.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA I

nº	R^{1}	R^{5b}	R^{6}
1	4-fluorofenilo	metilo	metilo
2	4-fluorofenilo	metilo	etilo
3	4-fluorofenilo	metilo	propilo
4	4-fluorofenilo	metilo	vinilo
5	4-fluorofenilo	metilo	ciclopropilo
6	4-fluorofenilo	metilo	ciclohexilo
7	4-fluorofenilo	metilo	metoximetilo
8	4-fluorofenilo	metilo	metoxietilo
9	4-fluorofenilo	metilo	1-hidroxi-1-metiletilo
10	4-fluorofenilo	metilo	-CO_{2}H
11	4-fluorofenilo	metilo	fenilo
12	4-fluorofenilo	metilo	4-fluorofenilo

TABLA I (continuación)

nº	R^{1}	R^{5b}	R^{6}
13	4-fluorofenilo	metilo	2-aminofenilo
14	4-fluorofenilo	metilo	2-metilfenilo
15	4-fluorofenilo	metilo	4-metilfenilo
16	4-fluorofenilo	metilo	4-metoxifenilo
17	4-fluorofenilo	metilo	4-(propanosulfonil)fenilo
18	4-fluorofenilo	metilo	3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo
19	4-fluorofenilo	metilo	piridin-2-ilo
20	4-fluorofenilo	metilo	piridin-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

El segundo aspecto de los compuestos inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias de la Categoría I según la presente invención comprende el esqueleto general que tiene la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

29

\vskip1.000000\baselineskip

que son derivados 2',6-espiro[1,3-dioxano] de 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas. El primer aspecto de la Categoría I se refiere a compuestos en los que las unidades R tienen la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

30

\vskip1.000000\baselineskip

La Tabla II incluida a continuación en la presente memoria proporciona ejemplos no limitativos de unidades R^{1}, R^{5b} y R^{6}.

TABLA II

nº	R^{1}	R^{5b}	R^{6}
21	4-fluorofenilo	metilo	metilo
22	4-fluorofenilo	metilo	etilo
23	4-fluorofenilo	metilo	propilo
24	4-fluorofenilo	metilo	vinilo
25	4-fluorofenilo	metilo	ciclopropilo
26	4-fluorofenilo	metilo	ciclohexilo
27	4-fluorofenilo	metilo	metoximetilo
28	4-fluorofenilo	metilo	metoxietilo
29	4-fluorofenilo	metilo	1-hidroxi-1-metiletilo
30	4-fluorofenilo	metilo	-CO_{2}H
31	4-fluorofenilo	metilo	fenilo
32	4-fluorofenilo	metilo	4-fluorofenilo
33	4-fluorofenilo	metilo	2-aminofenilo
34	4-fluorofenilo	metilo	2-metilfenilo
35	4-fluorofenilo	metilo	4-metilfenilo
36	4-fluorofenilo	metilo	4-metoxifenilo
37	4-fluorofenilo	metilo	4-(propanosulfonil)fenilo
38	4-fluorofenilo	metilo	3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo
39	4-fluorofenilo	metilo	piridin-2-ilo
40	4-fluorofenilo	metilo	piridin-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

32

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

33

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

34

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

35

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

36

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

37

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

38

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

39

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

40

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1 Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-4-fluorofenil)]-3-[2-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona] (10)

Preparación del éster 2-terc-butílico del éster 1-bencílico del ácido 4-metilenpirazolidin-1,2-dicarboxílico (1): se añade gota a gota una solución de N-Cbz-N'-Boc-hidracina (12,1 g; 45,4 mmol) en DMF (20 ml) a una suspensión de NaH (3,81 g; 95,4 mmol) en DMF (80 ml). La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 20 minutos, se añade gota a gota 3-cloro-2-clorometil-propeno (5,8 ml, 50 mmol) y se deja agitar la solución a temperatura ambiente hasta que se complete la reacción por TLC. La solución de reacción se fracciona en acetato de etilo y agua, extrayéndose la capa de agua varias veces más con disolvente. Las capas orgánicas combinadas se secan, filtran y concentran para proporcionar el producto deseado como un aceite transparente que se utiliza sin purificación adicional.

Preparación de éster 1-bencílico del ácido 4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico (2): a una solución de éster 2-terc-butílico de éster 1-bencílico del ácido 4-metilenpirazolidin-1,2-dicarboxílico bruto, 1, (30 g) en metanol (300 ml) se añade gota a gota cloruro de tionilo a 0ºC. La reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante otras 18 horas. La concentración de la reacción al vacío proporciona un aceite amarillo que cristaliza con el tiempo para proporcionar 23 g (rendimiento del 97%) del producto deseado como la sal HCl.

Preparación de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico (3): se disuelve hidróxido de sodio (0,12 g, 3 mmol) en una solución de agua/cloruro de metileno (30 ml) a 1:2 con agitación rápida y se añade, a continuación, éster 1-bencílico del ácido 4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico, 2, (0,62 g, 2,8 mmol) a temperatura ambiente. Se añade cloruro de (4-fluorofenil)acetilo (0,39 ml, 4,2 mmol) y la reacción se deja agitar durante 18 horas para, transcurrido ese tiempo, diluir la mezcla de reacción con agua (10 ml) y dejar que las capas se separen. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno y las capas orgánicas se combinan, secan y filtran. La concentración al vacío proporciona el producto bruto que se purifica sobre sílice (acetato de etilo/hexano 1:3) para proporcionar 0,54 g (rendimiento del 62%) del producto deseado.

Preparación de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico (4): Se burbujea gas ozono en una solución de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-acetil]-4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico, 3, (0,28 g, 0,8 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) a -78ºC hasta que la solución adquiera un color azul. La fuente de ozono se quita, se añade sulfóxido de dimetilo (0,23 ml) y la solución de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. El disolvente se elimina al vacío y el aceite resultante se purifica sobre sílice (acetato de etilo/hexano 1:3) para proporcionar 0,15 g (rendimiento del 53%) del producto deseado como un aceite claro.

Preparación de espiro[éster bencílico del ácido 1,3-dioxolano[2',4]-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-1-carboxílico] (5): en un matraz equipado con una trampa Dean-Stark se carga éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico, 4, (4,0 g, 11,2 mmol), etilenglicol (6,26 mL, 112 mmol), ácido toluensulfónico (400 mg) y tolueno (40 ml). La mezcla se calienta hasta reflujo durante 3 días y, a continuación, se concentra al vacío hasta conseguir un aceite marrón que se absorbe en CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaHCO_{3}, se seca y concentra en un aceite marrón. El producto bruto obtenido se purifica sobre sílice (acetato de etilo/hexano 1:3) para proporcionar 2,68 g (rendimiento del 59,7%) del producto deseado.

Preparación de espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-1-pirazolidin-1-il-etanona (6): se disuelve espiro[és-
ter bencílico de ácido 1,3-dioxolano[2',4]-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-1-carboxílico], 5, (400 mg, 1 mmol) en metanol y se añade Pd/C (40 mg). La solución se hidrogena en un aparato de hidrogenación Parr® durante 4 horas y, a continuación, se elimina el catalizador mediante filtración y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 265 mg (rendimiento del 99%) del producto deseado como un sólido de color canela pálido.

Preparación de espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-1-[2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-1-il]-etanona] (7): a una solución de espiro [1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-1-pirazolidin-1-il-etanona, 6, (265 mg, 1 mmol) en diclorometano (2 ml) se añade cloruro de 2-metilsulfonil-pirimidin-4-carbonilo (375 mg, 2 mmol) y, seguidamente, se añade gota a gota una solución acuosa de 1,0 N de hidróxido de sodio (3,5 ml). La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se diluye con diclorometano (10 ml) y se lava con agua (10 ml). La capa acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml), se secan, filtran y concentran al vacío. El material bruto resultante se purifica sobre sílice (hexano/acetato de etilo 1:1 a 100% de acetato de etilo) para proporcionar 314 mg (rendimiento del 75%) del producto deseado como un aceite
claro.

Preparación de espiro[1,3-dioxolano[2',6]- 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pi-razolo[1,2-a]pirazol-1-ona] (8): se disuelve espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-1-[2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-1-il]-etanona], 7, (314 mg, 0,75 mmol) en THF (5 ml). Esta solución se añade, a continuación, gota a gota mediante una cánula a una suspensión de NaH (45 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 1,1 mmol) a 0ºC. La reacción se deja calentar gradualmente hasta temperatura ambiente y, después, se elimina el THF al vacío. El residuo resultante se disuelve en diclorometano y se lava con agua. La capa acuosa se vuelve a extraer con más disolvente; las capas orgánicas se combinan, secan y concentran al vacío para proporcionar el producto bruto que se purifica sobre sílice (100% de acetato de etilo a 5%, 10% o 20% de alcohol metílico/acetato de etilo) para proporcionar 44 mg (rendimiento del 19,6%) del producto deseado como un sólido amarillo.

Preparación de espiro[1,3-dioxolano[2',6]- 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona] (9): a una solución de espiro[1,3-dioxolano[2',6]- 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona], 8, (44 mg, 0,1 mmol) en THF:metanol/agua (5 ml de una mezcla a 2:1:2) se añade gota a gota una solución de Oxone® (peroximonosulfato de potasio) (270 mg, 0,4 mmol) en agua. La reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente, se fracciona entre CH_{2}Cl_{2} y agua, la capa acuosa se vuelve a extraer con disolvente y, después, las capas orgánicas se combinan, secan y concentran al vacío para proporcionar 45 mg (rendimiento del 95%) del producto bruto deseado que es una mezcla de sulfóxido y sulfona que se utiliza sin purificación adicional.

Preparación de espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[(2-(S)-(\alpha)-metil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona] (10): se disuelve una solución de espiro[1,3-dioxolano[2',6]- 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona] en bruto, 9, preparada según se ha descrito anteriormente en la presente memoria, (100 mg, 0,23 mmol) y (S)-(-)-\alpha-metil-bencilamina (2 ml) en tolueno (2 ml). La mezcla resultante se calienta hasta 100ºC durante 3 horas, se enfría a temperatura ambiente y se elimina el disolvente al vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice (EtOAc/hexanos 1:1) para proporcionar 77 mg (rendimiento del 70%) del producto deseado como un sólido amarillo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,60 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 3,92-4,09 (m, 8 H), 5,15 (q, 1 H, J = 5,1, 6,9 Hz), 5,67 (d, 1 H, J= 5,1 Hz), 6,41 (d, 1 H, J= 5,1 Hz), 7,01-7,07 (m, 2 H), 7,26-7,43 (m, 7 H), 8,18 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 474,27 (100, M^{+}+H). Anal. Calculada para C_{26}H_{24}FN_{5}O_{3} 0,25H_{2}O: C 65,33; H 5,17; N 14,65. Hallado: C 65,22; H 4,58; N
14,19.

Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metil-2-metoxietilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,31 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 3,42 (s, 3 H), 3,48 (d, 3 H, J = 4,8 Hz), 4,07-4,11 (m, 6 H), 4,16 (d, 2H, J = 3,6 Hz), 4,20-4,30 (m, 1 H), 6,44 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,04-7,10 (m, 2 H), 7,41-7,46 (m, 2H), 8,15 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 442,25 (100, M^{+}+H) Anal. Calculada para C_{22}H_{24}FN_{5}O_{4} 0,25H_{2}O: C 59,25; H 5,54; N 15,70. Hallado: C 59,37; H 5,17; N 15,52.

Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pi-
razol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,61-3,86 (m, 8 H), 4,51 (d, 2 H, J = 5,89 Hz), 6,29 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 6,87-7,09 (m, 2 H), 7,11-7,25 (m, 7 H), 7,99 (d, 1 H, J = 5,2 Hz). HRMS: m/z (intensidad rel.) C_{25}H_{22}FN_{5}O_{3} Calc. 460.1785 (M^{+}+H), hallado 460.1775.

Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metil-2-hidroxi-2-metilpropil-amino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,25-1,31 (m, 9 H), 4,05-4,11 (m, 9 H), 5,48 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,03-7,09 (m, 2 H), 7,41-7,46 (m, 2 H), 8,17 (d, 1 H, J = 5,1 Hz); HRMS: Calc. para C_{23}H_{26}FN_{5}O_{4} 456.2047 (M^{+}+H), Hallado 456.2059.

Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo
[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,59-0,64 (m, 2 H), 0,87 (q, 2H, J = 12,3, 6 Hz), 2,78-2,82 (m, 1 H), 4,06-4,11 (m, 6 H), 4,23 (s, 2 H), 5,50 (s, 1 H), 6,50 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,04-7,10 (m, 2 H), 7,42-7,47 (m, 2 H), 8,23 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 410,24 (100, M^{+}+H).

Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-fluoro-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo
[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,96-4,10 (m, 8 H), 4,74 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 5,73 (s, 1 H), 6,47 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,03-7,16 (m, 4 H), 7,26-7,45 (m, 4 H), 8,22 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 478,1 (100, M^{+}+H). Anal. Calculada para C_{25}H_{21}F_{2}N_{5}O_{3} 0,75H_{2}O: C 61,16; H 4,62; N 14,26. Hallado: C 61,26; H 4,39; N 14,13.

Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3-fluoro-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo
[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,96-4,05 (m, 8 H), 4,69 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 5,79 (s, 1 H), 6,49 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 6,98-7,16 (m, 4 H), 7,28-7,45 (m, 4 H), 8,23 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 478,1 (100, M^{+}+H). Anal. Calculada para C_{25}H_{21}F_{2}N_{5}O_{3} 0. 5H_{2}O: C 61,72; H 4,56; N 14,40. Hallado: C 61,84; H 4,21; N 14,28.

Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-trifluorometil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-
pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,95-4,08 (m, 8 H), 4,91 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 5,79 (s, 1 H), 6,50 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,06 (t, 2 H, J = 8,7Hz), 7,39-7,44 (m, 3 H), 7,52-7,57 (m, 2 H), 7,72 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 8,23 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 528,2 (100, M^{+}+H).

Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3-trifluorometil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-
pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,94-4,04 (m, 8 H), 4,75 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 5,79 (s, 1 H), 6,50 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,03-7,08 (m, 2 H), 7,39-7,62 (m, 6 H), 8,24 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 528,24 (100, M^{+}+H).

Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-fluoro-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo
[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,90-4,03 (m, 8 H), 4,75 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 5,86 (s, 1 H), 6,49 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,02-7,08 (m, 2 H), 7,39-7,50 (m, 4 H), 7,63 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 8,23 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 528,24 (40, M^{+}+H).

Los análogos abarcados por el segundo aspecto de compuestos de Categoría I se pueden preparar sustituyendo el 1,3-propilenglicol por etilenglicol en la preparación del producto intermedio 5, según se describe en la presente memoria, para proporcionar el producto intermedio 11.

\vskip1.000000\baselineskip

41

Espiro[5',5'-dimetil-1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metilbencilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihi-
dro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,92 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,61 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 3,45-3,58 (m, 5 H), 3,84 (br s, 1 H), 4,07-4,11 (m, 1 H), 4,31 (d, 1 H, J = 11,4 Hz), 5,18 (quint, 1 H, J = 6,6 Hz), 5,64 (d, 1 H, J = 6,9 Hz), 6,41 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 7,04 (t, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,28-7,42 (m, 7 H), 8,18 (d, 1 H, J = 4,8 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 516,2 (100, M^{+}+H) Anal. Calculada para C_{29}H_{30}FN_{5}O_{3}: C 67,56; H 5,86; N 13,58. Hallado: C 67,46; H 5,44; N 13,42.

Espiro[5',5'-dimetil-1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metil-2-metoxi-etilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,95 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,32 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 3,43 (s, 3 H), 3,48 (d, 2 H, J = 4,5 Hz), 3,61 (dd, 4H, J = 16,5, 11,4 Hz), 4,25 (d, 4 H, J = 10,2 Hz), 5,43 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,42 (d, 1 H, J = 5,1Hz), 7,03-7,09 (m, 2 H), 7,41-7,46 (m, 2 H), 8,19 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 484,1 (100, M^{+}+H).

El primer aspecto de los compuestos inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias de la Categoría II según la presente invención son éteres que tienen el esqueleto general que tiene la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

42

\vskip1.000000\baselineskip

que son derivados 2',6-espiro[1,3-dioxolano] de 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas en donde las unidades R tienen la fórmula -OR^{3}. La Tabla III incluida a continuación en la presente memoria proporciona ejemplos no limitativos de unidades R^{1} y R^{3}.

TABLA III

nº	R^{1}	R^{3}
41	4-fluorofenilo	fenil
42	4-fluorofenilo	2-fluorofenilo
43	4-fluorofenilo	3-fluorofenilo
44	4-fluorofenilo	4-fluorofenilo
45	4-fluorofenilo	2,6-difluorofenilo
46	4-fluorofenilo	2-cianofenilo
47	4-fluorofenilo	3-cianofenilo
48	4-fluorofenilo	2-trifluorometilfenilo
49	4-fluorofenilo	4-trifluorometilfenilo
50	4-fluorofenilo	2-metilfenil
51	4-fluorofenilo	4-metilfenil
52	4-fluorofenilo	2,4-dimetilfenilo

TABLA III (continuación)

nº	R^{1}	R^{3}
53	4-fluorofenilo	3-N-acetilaminofenilo
54	4-fluorofenilo	2-metoxifenilo
55	4-fluorofenilo	4-metoxifenil
56	4-fluorofenilo	2-(metanosulfonil)fenilo
57	4-fluorofenilo	4-(metanosulfonil)fenilo
58	4-fluorofenilo	2-(propanosulfonil)fenilo
59	4-fluorofenilo	4-(propanosulfonil)fenil
60	4-fluorofenilo	3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo

El segundo aspecto de compuestos inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias de la Categoría II según la presente invención comprende el esqueleto general que tiene la fórmula:

43

que son derivados 2',6-espiro[1,3-dioxano] de 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas

en donde las unidades R tienen la fórmula -OR^{3}. La Tabla IV incluida a continuación en la presente memoria proporciona ejemplos no limitativos de unidades R^{1} y R^{3}.

TABLA IV

nº	R^{1}	R^{3}
61	4-fluorofenilo	fenil
62	4-fluorofenilo	2-fluorofenilo
63	4-fluorofenilo	3-fluorofenilo
64	4-fluorofenilo	4-fluorofenilo
65	4-fluorofenilo	2,6-difluorofenilo
66	4-fluorofenilo	2-cianofenilo
67	4-fluorofenilo	3-cianofenilo
68	4-fluorofenilo	2-trifluorometilfenilo
69	4-fluorofenilo	4-trifluorometilfenilo

TABLA IV (continuación)

nº	R^{1}	R^{3}
70	4-fluorofenilo	2-metilfenil
71	4-fluorofenilo	4-metilfenil
72	4-fluorofenilo	2,4-dimetilfenilo
73	4-fluorofenilo	3-N-acetilaminofenilo
74	4-fluorofenilo	2-metoxifenilo
75	4-fluorofenilo	4-metoxifenil
76	4-fluorofenilo	2-(metanosulfonil)fenilo
77	4-fluorofenilo	4-(metanosulfonil)fenilo
78	4-fluorofenilo	2-(propanosulfonil)fenilo
79	4-fluorofenilo	4-(propanosulfonil)fenil
80	4-fluorofenilo	3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo

Los compuestos que comprenden análogos de la Categoría II de la presente invención se preparan mediante una síntesis convergente en donde la unidad R está colocada en el anillo de pirimidina antes de la formación del esqueleto de 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona final. El siguiente esquema resume la síntesis del compuesto 16 y un ejemplo de un producto intermedio en la preparación de compuestos de Categoría II.

Esquema general para la preparación de productos intermedios de éter de pirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

44

\vskip1.000000\baselineskip

45

\vskip1.000000\baselineskip

46

\vskip1.000000\baselineskip

47

\vskip1.000000\baselineskip

48

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2 Cloruro de 2-fenoxi-pirimidin-4-carbonilo (16)

Preparación de éster metílico del ácido 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico (12): a una suspensión de ácido de 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico (15 g, 88 mmol) en metanol (200 ml) se añade gota a gota cloruro de tionilo (25 ml). Se deja calentar la solución hasta temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. A continuación, la solución se concentra al vacío y el sólido amarillo restante se puede absorber en cloruro de metileno y reconcentrar para proporcionar 19 g (rendimiento del 97%) de la sal HCI del producto deseado como un sólido blanco.

Preparación de éster metílico del ácido 2-metanosulfonil-pirimidin-4-carboxílico (13): se añade gota a gota una solución acuosa (1 l) de Oxone® (211,7 g, 344 mmol) a 0ºC a una solución de éster metílico del ácido 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico, 12, (19 g, 86,1 mmol) en metanol/THF a 1:1 (1 l). La solución de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1,5 horas. La suspensión resultante se fracciona entre cloruro de metileno y agua. La fase acuosa se hace alcalina añadiendo NaOH y se vuelve a extraer con disolvente. Las capas orgánicas combinadas se secan, filtran y concentran al vacío para proporcionar 18,4 g del producto deseado como un aceite amarillo.

Preparación de éster metílico del ácido 2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico (14): se añade NaH (3,5 g de una suspensión al 60%, 87,4 mmol) a una solución de fenol (8,23 g, 87,4 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente. Se disuelve éster metílico de ácido 2-metanosulfonil-pirimidin-4-carboxílico, 13, (6,3 g, 29,1 mmol) en THF (60 ml) y se añade gota a gota a la solución de fenol. La reacción se deja agitar durante 12 horas y se enfría añadiendo NH_{4}Cl acuoso saturado. La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se secan, filtran y concentran al vacío para proporcionar un aceite bruto que se purifica sobre sílice (acetato etílico/hexano 2:3) para proporcionar 1,72 g (rendimiento del 25%) del producto deseado como un sólido blanco.

Preparación de ácido 2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico (15): a una solución de éster metílico del ácido 2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico, 14, (1,72 g, 74,8 mmol) en metanol (50 ml) se añade una solución al 50% de NaOH (10 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1,5 horas, el disolvente se retira al vacío y la fase acuosa restante se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa entonces se puede acidificar cuidadosamente con HCl concentrado y el sólido blanco que se forma se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, secan y concentran al vacío para proporcionar 0,95 g (rendimiento del 60%) del producto deseado como un sólido blanco.

Preparación de cloruro de 2-fenoxi-pirimidin-4-carbonilo (16): a una solución de ácido 2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico, 15, (0,19 g, 0,89 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) que contiene unas gotas de DMF se añade cloruro de oxalilo (0,1 ml). La solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentra al vacío para proporcionar el producto deseado que se utiliza sin purificación adicional.

49

50

Ejemplo 3 Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (18)

Preparación de espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-1-[2-(2-fenoxi-pirimidin-4-carbonilo)pirazolidin-1-il]etanona (17): se añade gota a gota cloruro de 2-fenoxi-pirimidin-4-carbonilo, 16, (0,066 g, 0,28 mmol) en cloruro de metileno (1,5 ml) a una suspensión de espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-1-pirazolidin-1-il-etanona, 6, (0,05 g, 0,18 mmol) en una solución a 2:5 de agua/CH_{2}Cl_{2} (7 ml) que contiene NaOH (0,0112 g, 0,28 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agita durante 18 horas y se diluye con más agua/CH_{2}Cl_{2} a 2:5. Las capas se dejan separar y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno adicional. Las capas orgánicas se combinan, secan, filtran y concentran al vacío para proporcionar el producto deseado.

Preparación de espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (18): a una solución de espiro[1,3-dioxolano-[2',6]-2-(4-fluorofenil)-1-[2-(2-fenoxi-pirimidin-4-carbonilo)pirazolidin-1-il]etanona, 17, (0,19 g, 0,4 mmol) en DMF (10 ml) a 0ºC se añade NaH (0,024 g, 0,6 mmol) y la solución resultante se agita durante 2 horas. El disolvente se elimina al vacío y el residuo disuelto en cloruro de metileno se extrae con agua, seca y reconcentra para proporcionar el producto deseado.

Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[(2-fluoro-fenoxi)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pi-
razol-1-ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,87 (s, 2 H), 3,98-4,12 (m, 6 H), 6,96 (d, 1 H, J = 5,4 Hz), 7,09-7,15 (m, 2 H), 7,25-7,43 (m, 6 H), 8,50 (d, 1 H, J = 5,4 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 465,2 (100, M^{+}+H). Anal. Calculada para C_{24}H_{18}F_{2}N_{4}O_{4} 0,5H_{2}O: C 60,89; H 4,05; N 11,83. Hallado: C 61,26; H 3,72; N 11,63.

Los compuestos que comprende el segundo aspecto de la Categoría II se pueden preparar sustituyendo el producto intermedio 11 por el producto intermedio 6 en la síntesis convergente resumida anteriormente en la presente memoria.

Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-
ona]: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,75-1,94 (m, 2 H), 3,82-3,98 (m, 6 H), 4,24 (s, 2 H), 6,91 (d, 1 H, J = 5,4 Hz), 7,08-7,14 (m, 2 H), 7,24-7,42 (m, 5 H), 7,48-7,54 (m, 2 H), 8,49 (d, 1 H, J = 5,4 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 460,9 (100, M^{+}+H). Anal. Calculada para C_{25}H_{21}FN_{4}O_{4} H_{2}O: C 62,76; H 4,85; N 11,71. Hallado: C 62,57; H 4,22; N 11,57.

El primer aspecto de los compuestos inhibidores de citoquinas inflamatorias de Categoría III según la presente invención son éteres que tienen el esqueleto general que tiene la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

51

\vskip1.000000\baselineskip

que son derivados 2',6-espiro[1,3-ditioxolano] de 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas en donde las unidades R tienen la fórmula -OR^{3}. La Tabla V incluida a continuación en la presente memoria proporciona ejemplos no limitativos de unidades R y R^{1}.

TABLA V

nº	R	R^{1}
81	fenoxi	4-fluorofenilo
82	2-fluorofenoxi	4-fluorofenilo
83	3-fluorofenoxi	4-fluorofenilo
84	4-fluorofenoxi	4-fluorofenilo
85	2,6-difluorofenoxi	4-fluorofenilo
86	2-cianofenoxi	4-fluorofenilo
87	3-cianofenoxi	4-fluorofenilo
88	2-trifluorometilfenoxi	4-fluorofenilo
89	4-trifluorometilfenoxi	4-fluorofenilo
90	2-metilfenoxi	4-fluorofenilo

TABLA V (continuación)

nº	R	R^{1}
91	4-metilfenoxi	4-fluorofenilo
92	2,4-dimetilfenoxi	4-fluorofenilo
93	3-N-acetilaminofenoxi	4-fluorofenilo
94	2-metoxifenoxi	4-fluorofenilo
95	4-metoxifenoxi	4-fluorofenilo
96	3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo	4-fluorofenilo
97	fenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
98	2-fluorofenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
99	3-fluorofenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
100	4-fluorofenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
101	2,6-difluorofenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
102	2-cianofenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
103	3-cianofenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
104	2-trifluorometilfenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
105	4-trifluorometilfenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
106	2-metilfenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
107	4-metilfenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
108	2,4-dimetilfenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
109	3-N-acetilaminofenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
110	2-metoxifenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
111	4-metoxifenoxi	3-(trifluorometil)fenilo
112	3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo	3-(trifluorometil)fenilo
113	fenoxi	4-clorofenilo
114	2-fluorofenoxi	4-clorofenilo
115	3-fluorofenoxi	4-clorofenilo
116	4-fluorofenoxi	4-clorofenilo
117	2,6-difluorofenoxi	4-clorofenilo
118	2-cianofenoxi	4-clorofenilo
119	3-cianofenoxi	4-clorofenilo
120	2-trifluorometilfenoxi	4-clorofenilo
121	4-trifluorometilfenoxi	4-clorofenilo

TABLA V (continuación)

nº	R	R^{1}
122	2-metilfenoxi	4-clorofenilo
123	4-metilfenoxi	4-clorofenilo
124	2,4-dimetilfenoxi	4-clorofenilo
125	3-N-acetilaminofenoxi	4-clorofenilo
126	2-metoxifenoxi	4-clorofenilo
127	4-metoxifenoxi	4-clorofenilo
128	3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo	4-clorofenilo

El siguiente esquema proporciona métodos para preparar los compuestos de la Categoría II según la presente invención.

\vskip1.000000\baselineskip

52

\vskip1.000000\baselineskip

53

\vskip1.000000\baselineskip

54

\vskip1.000000\baselineskip

55

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4 Espiro[1,3-ditiolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona] (22)

Preparación de 1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-ona (19): a una solución de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico, 4, (1 g, 4,5 mmol) en metanol (30 ml) se añade Pd/C (100 mg). Se coloca un globo lleno de hidrógeno sobre el matraz y la mezcla se agita durante 3 horas. La solución se filtra para eliminar el catalizador y se concentra al vacío para proporcionar 0,8 g del producto deseado como un aceite amarillo que se utiliza sin purificación adicional.

Preparación de espiro[1,3-ditiolano[2',4]-2-[(4-fluorofenil)-1-pirazolidin-1-il] etanona] (20): a una solución de 1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-ona, 19, (0,4 g, 1,8 mmol), y 1,2-etanoditiol (0,23 ml, 2,7 mmol) en cloruro de metileno (13 ml) se añade eterato de trifluoruro de boro (0,4 ml). La reacción se deja agitar durante 18 horas y, a continuación, la solución se extrae con 0,1 N de HCl, salmuera, se seca y concentra al vacío para proporcionar el producto bruto que se utiliza sin purificación adicional.

Preparación de espiro[1,3-ditiolano[2',4]-2-(4-fluorofenil)-1-[2-(2-fenoxipirimidin-4-carbonil)pirazolidin-1-il]-etanona] (21): a una suspensión de espiro[1,3-ditiolano[2',4]-2-[(4-fluorofenil)-1-pirazolidin-1-il]-etanona], 20, (0,25 g, 0,83 mmol) y NaOH (0,05 g, 1,2 mmol) en cloruro de metileno/agua (8 ml) a 5:3 se añade cloruro de 2-fenoxi-pirimidin-4-carbonilo, 16, (0,295 g, 1,2 mmol). La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y, a continuación, se separan las capas y la fase orgánica se lava con 20% de NaHCO_{3}, salmuera, se seca y concentra al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purifica mediante HPLC prep. para proporcionar 0,35 g del producto deseado.

Preparación de espiro[1,3-ditiolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona] (22): se añade NaH (0,42 g, 1,1 mmol) a una solución de espiro[1,3-ditiolano[2',4]-2-(4-fluorofenil)-1-[2-(2-fenoxipirimidin-4-carbonil)pirazolidin-1-il]-etanona], 21, (0,35 g, 0,7 mmol) en DMF (5 ml) a -5ºC y la reacción se agita durante 1 hora en frío. La solución de reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava con 0,1 N de HCl. La capa ácida se hace alcalina y se extrae con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan y concentran al vacío para proporcionar 0,1 g (rendimiento del 30%) del producto deseado. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,35-3,50 (m, 4 H), 4,09 (s, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 6,93 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,10-7,17 (m, 2 H), 7,23-7,43 (m, 5 H), 7,48-7,53 (m, 2 H), 8,52 (d, 1 H, J = 5,1 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 478,9 (100, M^{+}+H) Anal. Calculada para C_{24}H_{19}FN_{4}O_{2}S_{2} 0,5 H_{2}O: C, 59,12; H, 4,13; N, 11,49. Hallado: C, 58,87; H, 3,95; N, 11,91.

A continuación se presentan ejemplos no limitativos de otros compuestos según la presente invención.

: Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[(2-(S)-(\alpha)-metil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1,1-dimetiletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pira-zolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(2-metilfenil)metilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona].

Los análogos (compuestos) de la presente invención se clasifican en diferentes categorías para facilitar al formulador la aplicación de una estrategia racional de síntesis para preparar análogos que no se encuentren expresamente ilustrados en la presente memoria. La clasificación en categorías no implica una mayor o menor eficacia de las composiciones descritas en la presente memoria.

Se ha observado que los compuestos enumerados y descritos anteriormente en la presente memoria en muchos casos presentan actividades (IC_{50} en la valoración celular descrita en la presente memoria o en las referencias incluidas en la presente memoria) inferiores a 1 micromol (\muM).

Los compuestos de la presente invención son capaces de bloquear de forma eficaz la producción de citoquinas inflamatorias de las células, permitiendo así mitigar, aliviar, controlar, reducir, retardar o prevenir una o más patologías o síndromes relacionados con la liberación extracelular de una o más citoquinas. Las patologías inflamatorias incluyen aquellas relacionadas con los siguientes ejemplos no limitativos:

i): Interleucina-1 (IL-1): implicada como molécula responsable de un gran número de patologías como, entre otras, artritis reumatoide u osteoartritis, así como de otras patologías relacionadas con la degradación del tejido conjuntivo.

ii): Cicloxigenasa-2 (COX-2): los inhibidores de la liberación de citoquinas se cree que actúan como inhibidores de la expresión inducible de COX-2, que se ha observado que es favorecida por las citoquinas. M. K. O'Banion y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 4888 (1998).

iii): Factor de Necrosis Tumoral-\alpha(TNF-\alpha): esta citoquina pro-inflamatoria se cree que actúa como un importante mediador en muchas patologías o síndromes como, entre otros, la artritis reumatoide, la osteoartritis, el síndrome de inflamación intestinal (IBS), el shock séptico, la disfunción cardiopulmonar, la enfermedad respiratoria aguda o la caquexia.

Cada una de las patologías o condiciones que el formulador desee tratar puede requerir el uso de diferentes concentraciones o cantidades de los compuestos descritos en la presente memoria para conseguir un efecto terapéutico. El formulador podrá determinar estas cantidades utilizando cualquiera de los procedimientos de ensayo conocidos por el experto en la técnica.

La presente invención se refiere también a formas de los presentes compuestos que, en condiciones fisiológicas normales para el ser humano o los mamíferos de orden superior, liberan los compuestos descritos en la presente memoria. Una variación de este aspecto incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los análogos descritos en la presente memoria. El formulador, teniendo en cuenta la compatibilidad con el modo de administración, los excipientes y similares, podrá preferir una forma de sal de los presentes análogos frente a otra ya que los propios compuestos son las sustancias activas que alivian los procesos patológicos descritos en la presente memoria.

Relacionadas con este aspecto se encuentran las diferentes formas precursoras o "profármaco" de los análogos de la presente invención. Puede ser deseable formular los compuestos de la presente invención como sustancias químicas que en sí mismas no sean activas contra la acción de la citoquina descrita en la presente memoria, pero que en cambio sean formas de los presentes análogos que al ser liberadas en el cuerpo de un ser humano o mamífero de orden superior sufran una reacción química catalizada por la función normal del cuerpo como, entre otras, las enzimas presentes en el estómago o el suero sanguíneo, durante la cual se libere el análogo precursor. El término "profármaco" se refiere a estas sustancias que son transformadas in vivo en la sustancia farmacéuticamente acti-
va.

Formulaciones

La presente invención también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden los compuestos que inhiben la liberación de las citoquinas inflamatorias según la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención comprenden:

a): una cantidad eficaz de una o más pirazolonas bicíclicas y de derivados de las mismas según la presente invención que son eficaces para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias; y

b): uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Para el fin de la presente invención los términos "excipiente" y "vehiculante" se utilizan indistintamente en toda la descripción de la presente invención y dichos términos se definen en la presente memoria como "ingredientes que se utilizan en la práctica para la formulación de una composición farmacéutica segura y eficaz".

El formulador conoce que los excipientes se utilizan básicamente para ayudar a conseguir una forma farmacéutica segura, estable y funcional, sirviendo no sólo como parte del vehiculante global sino también como medio para conseguir una absorción eficaz de la sustancia activa por parte del receptor. Un excipiente puede cumplir un papel tan sencillo y directo como el de una carga inerte o también un excipiente según la presente invención puede formar parte de un sistema de estabilización del pH o de un recubrimiento para garantizar una liberación segura de los ingredientes en el estómago. El formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente invención tienen un mayor nivel de potencia celular, propiedades farmacocinéticas y biodisponibilidad oral.

La presente invención también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden un precursor o "profármaco" de los compuestos que inhiben la liberación de citoquinas inflamatorias según la presente invención. En general, en la presente invención estas composiciones con precursores comprenden:

a): una cantidad eficaz de uno o más derivados de pirazolonas bicíclicas según la presente invención que actúan liberando in vivo el correspondiente análogo que es eficaz para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias; y

b): uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Método de uso

La presente invención también se refiere a la fabricación de medicamentos para controlar la concentración de una o más citoquinas inductoras de inflamación como, entra otras, la interleucina-1 (IL-1), el Factor de Necrosis Tumoral-\alpha (TNF-\alpha), la interleucina-6 (IL-6) o la interleucina-8 (IL-8), para controlar, mediar o reducir así patologías afectadas por la concentración de citoquinas inflamatorias liberadas extracelularmente. Estos medicamentos comprenden una composición que comprende uno o más inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias según la presente invención y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.

Los inhibidores de las citoquinas inflamatorias de la presente invención pueden administrarse de forma que se consigan más de un sitio de control, lo que permite modular simultáneamente más de una patología. Ejemplos no limitativos de enfermedades relacionadas con el control o la inhibición de inhibidores de citoquinas inflamatorias para modular así el exceso de actividad de las citoquinas, incluyen la osteoartritis, la artritis reumatoide, la diabetes o el SIDA.

Procedimientos

Los compuestos de la presente invención pueden ser evaluados en cuanto a su eficacia, por ejemplo, midiendo la constante de inhibición de citoquinas K_{i} o los valores IC_{50} mediante cualquier método elegido por el formulador.

Ejemplos no limitativos de valoraciones adecuadas incluyen:

i): Espectrofotometría de absorción molecular UV-visible con complejo sustrato-enzima según L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994).

ii): Fluorescencia con complejo sustrato-enzima según Thornberry y col., Nature, 356, 768-774 (1992).

iii): Determinación de PBMC según la patente US-6.204.261 B1, concedida a Batchelor y col. el 20 de marzo de 2001.

Los documentos anteriores se incluyen en la presente memoria como referencia.

Además, la inhibición del Factor de Necrosis Tumoral, TNF-\alpha, puede medirse utilizando células monocíticas humanas (THP-1) estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) como se describe en:

i): K. M. Mohler y col., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, págs. 218-220 (1994).

ii): La patente US-6.297.381 B1, concedida a Cirillo y col. el 2 de octubre de 2001, incorporada como referencia y reproducida en la presente memoria en su parte relevante.

La inhibición de la producción de citoquinas puede calcularse midiendo la inhibición de TNF-\alpha en células THP estimuladas con lipopolisacáridos. Todas las células y reactivos se diluyen en RPMI 1640 con rojo fenol y L-glutamina, añadiendo una cantidad adicional de L-glutamina (en total: 4 mM), penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml cada una) y suero fetal bovino (FBS 3%) (GIBCO, todos conc. finales). La determinación se realiza en condiciones estériles y solamente la preparación del compuesto analizado no es estéril. Las soluciones madre iniciales se preparan en DMSO y después se diluyen en RPMI 1640 con una concentración doble a la final deseada. Se añaden células THP.1 confluentes (2 x 10^{6} células/ml, conc. final; American Type Culture Company, Rockville, Md.) a placas de cultivo de polipropileno de 96 pocillos con fondo redondo (Costar 3790; estéril) que contienen 125 \mul del compuesto analizado (concentrado 2 veces) o vehículo DMSO (controles, blancos). La concentración de DMSO no debe ser superior al 0,2% de la concentración final. La mezcla de células se preincuba durante 30 minutos a 37ºC, se añade 5% de CO_{2} antes de estimular con lipopolisacáridos (LPS, 1 \mug/ml final; Sigma L-2630, de E. coli serotipo 0111.B4; conservado como stock de 1 mg/ml en vehículo diluido con H_{2}O analizado en cuanto a endotoxinas a -80ºC). Los blancos (sin estimulación) reciben vehículo H_{2}O y el volumen de incubación final es de 250 \mul. La incubación (4 horas) se realiza según se ha descrito anteriormente. La determinación se finaliza centrifugando las placas durante 5 minutos a temperatura ambiente, 167,55 rad/s (1.600 rpm) (4.033 g); los sobrenadantes se transfieren a placas de 96 pocillos limpias y se almacenan a -80ºC hasta su análisis para detectar TNF-\alpha humano con un kit comercial ELISA (Biosource nº KHC3015, Camarillo, Ca.). El valor IC_{50} calculado es la concentración de compuesto analizado que produce una reducción del 50% en la producción máxima de TNF-\alpha.

Claims

1. Un compuesto, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, teniendo dicho compuesto la fórmula:

56

en donde R es:

a) -O[CH_{2}]_{k}R^{3} o

b) -NR^{4a}R^{4b};

R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:

a) hidrógeno; o

b) -[C(R^{5a}R^{5b})]_{m}R^{6};

cada unidad R^{5a} y R^{5b} son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R^{6} es -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}; alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble o alquilo C_{1}-C_{4}; el índice m es de 0 a 5;

R^{1} es:

a) arilo sustituido o no sustituido; o

b) heteroarilo sustituido o no sustituido;

dos unidades R^{2} del mismo átomo de carbono se unen para formar un anillo espirocíclico que tiene de 4 a 7 átomos, el resto de las unidades R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:

a): hidrógeno;

b): -O(CH_{2})_{j}R^{8};

c): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};

d): -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};

e): -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}

f): -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2}; y

g): dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;

R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y R^{9b} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5 y el índice n es de 3 a 5.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

57

\vskip1.000000\baselineskip

en donde R es una unidad que tiene la fórmula -OR^{3} en donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3-N-acetil-aminofenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo y 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo;

una unidad amino que tiene la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

58

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

o una unidad amino que tiene la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

59

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

60

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5a} y R^{5b} son cada una alquilo C_{1}-C_{4}, R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-(propanosulfonil)fenilo, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, y dicha unidad R tiene la estereoquímica indicada cuando R^{5a}, R^{5b} y R^{6} no son iguales.

\newpage

3. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

61

una unidad amino que tiene la fórmula:

62

o una unidad amino que tiene la fórmula:

63

64

R^{5a} y R^{5b} son cada una, alquilo C_{1}-C_{4}, R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-(propanosulfonil)fenilo, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y dicha unidad R tiene la estereoquímica indicada cuando R^{5a}, R^{5b} y R^{6} no son iguales.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

65

una unidad amino que tiene la fórmula:

66

o una unidad amino que tiene la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

67

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

68

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5a} y R^{5b} son cada una, alquilo C_{1}-C_{4}, R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-(propanosulfonil)fenilo, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y dicha unidad R tiene la estereoquímica indicada cuando R^{5a}, R^{5b} y R^{6} no son iguales.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

69

\vskip1.000000\baselineskip

en donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido, heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el índice k es de 0 a 5.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{3} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3-N-acetil-aminofenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo y 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo.

\newpage

7. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

70

en donde cada R^{5a} y R^{5b} son, independientemente entre sí, hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2};
alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2};_{ }alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo sustituido o no sustituido; el índice m es de 0 a 5.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-(propanosulfonil)fenilo, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en el que R^{5a} y R^{5b} son cada una, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

71

en donde R^{5b} es metilo; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en -OH, -NH_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}CH_{3} y -CONH_{2}.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R^{5b} es metilo; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-(propanosulfonil)fenilo, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

: Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[(2-(S)-(\alpha)-metil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metil-2-metoxietilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metil-2-hidroxi-2-metilpropil-amino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-fluoro-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[1,3-dioxolane[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3-fluoro-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-trifluorometil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihi-dro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3-trifluorometil-bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihi-dro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[5',5'-dimetil-1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metilbencilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[5',5'-dimetil-1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metil-2-metoxi-etilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pi- razol-1-ona;

: Espiro[1,3-dioxolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[(2-fluoro-fenoxi)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona];

: Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pira- zol-1-ona];

: Espiro[1,3-ditiolano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pi-razol-1-ona];

: Espiro[1,3-dioxano[2',6]-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona]; y

13. Una composición farmacéutica que comprende:

a): una cantidad eficaz de una o más pirazolonas bicíclicas, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticas aceptables de las mismas, teniendo dicho compuesto la fórmula:

72

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.950000\baselineskip

en donde R es:

a) -O[CH_{2}]_{k}R^{3}; o

b) -NR^{4a}R^{4b};

las unidades R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:

a) hidrógeno; o

b) -[C(R^{5a}R^{5b})]_{m}R^{6};

cada R^{5a} y R^{5b} son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R^{6} es -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}; alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble o alquilo C_{1}-C_{4}; el índice m es de 0 a 5;

R^{1} es:

a) arilo sustituido o no sustituido; o

b) heteroarilo sustituido o no sustituido;

dos unidades R^{2} que están en el mismo átomo de carbono se unen para formar un anillo espirocíclico que tiene de 4 a 7 átomos, el resto de las unidades R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:

a): hidrógeno;

b): -O(CH_{2})_{j}R^{8};

c): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};

d): -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};

e): -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}

f): -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2}; y

g): dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;

R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y R^{9b} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5; el índice n es de 3 a 5; y

b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. El uso de una composición farmacéutica que comprende:

a): una cantidad eficaz de una o más pirazolonas bicíclicas, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, teniendo dicho compuesto la fórmula:

73

\global\parskip0.990000\baselineskip

en donde R es:

a) -O[CH_{2}]_{k}R^{3}; o

b) -NR^{4a}R^{4b};

las unidades R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:

a) hidrógeno; o

b) -[C(R^{5a}R^{5b})]_{m}R^{6};

R^{1} es:

a) arilo sustituido o no sustituido; o

b) heteroarilo sustituido o no sustituido;

dos unidades R^{2} en el mismo átomo de carbono se unen para formar un anillo espirocíclico que tiene de 4 a 7 átomos, el resto de las unidades R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:

a): hidrógeno;

b): -O(CH_{2})_{j}R^{8};

c): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};

d): -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};

e): -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}

f): -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2}; y

g): dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;

b) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente para la fabricación de un medicamento para controlar la liberación de citoquinas inflamatorias en humanos y mamíferos de orden superior.