ES2282459T3 - 6,7-dihidro-5h-pirazolo (1,2-a) pirazol-1-onas que controlan citoquinas inflamatorias. - Google Patents
6,7-dihidro-5h-pirazolo (1,2-a) pirazol-1-onas que controlan citoquinas inflamatorias. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2282459T3 ES2282459T3 ES02763693T ES02763693T ES2282459T3 ES 2282459 T3 ES2282459 T3 ES 2282459T3 ES 02763693 T ES02763693 T ES 02763693T ES 02763693 T ES02763693 T ES 02763693T ES 2282459 T3 ES2282459 T3 ES 2282459T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- pyrazolo
- dihydro
- pyrimidin
- pyrazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Un compuesto, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, teniendo dicho compuesto la fórmula: en donde R es: a) -O[CH2]kR3; o b) -NR4aR4b; R3 es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido, heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el índice k es de 0 a 5; R4a y R4b son, independientemente entre sí: a) hidrógeno; o b) -[C(R5aR5b)]mR6; cada R5a y R5b son, independientemente entre sí, hidrógeno, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R6 es hidrógeno, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, arilo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R7 es hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo C1-C4 o arilo sustituido o no sustituido; el índice m es de 0 a 5; R1 es: a) arilo sustituido o no sustituido; o b) heteroarilo sustituido o no sustituido; cada unidad R2 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) -(CH2)jO(CH2)nR8; c) -(CH2)jNR9aR9b; d) -(CH2)jCO2R10; e) -(CH2)jOCO2R10 f) -(CH2)jCON(R10)2; g) -(CH2)jOCON(R10)2; h) dos unidades R2 se pueden unir para formar una unidad carbonilo; i) y mezclas de los mismos; R8, R9a, R9b y R10 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4 y mezclas de los mismos; R9a y R9b se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R10 se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5, n es un índice de 0 a 5; Z es O, S, NR11 o NOR11; R11 es hidrógeno o alquilo C1-C4.
Description
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas
que controlan citoquinas inflamatorias.
La presente invención se refiere a
[6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas
que inhiben la liberación extracelular de citoquinas inflamatorias
que son responsables de una o más patologías en humanos o mamíferos
de orden superior. La presente invención se refiere además a
composiciones que comprenden dichas
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas
y a un método para evitar, reducir o controlar de otro modo las
enzimas que se consideran los componentes activos responsables de
las patologías descritas en la presente memoria.
La interleucina-1
(IL-1) y el factor-\alpha de
necrosis tumoral (TNF-\alpha) se encuentran entre
las sustancias biológicas importantes conocidas de forma colectiva
como "citoquinas". Se sabe que estas moléculas median en la
respuesta inflamatoria asociada al reconocimiento inmunológico de
agentes infecciosos.
Se cree que estas citoquinas proinflamatorias
actúan como importantes mediadores en muchas patologías o síndromes
como, entre otros, artritis reumatoide, osteoartritis, síndrome de
inflamación intestinal (IBS), shock séptico, disfunción
cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda o caquexia, siendo,
por tanto, responsables de la progresión y manifestación de
diferentes patologías humanas.
Desde hace tiempo, por tanto, vienen siendo
necesarios compuestos y composiciones farmacéuticas que comprendan
compuestos que pueden bloquear, mitigar, aliviar o evitar la
liberación de citoquinas de las células que las producen.
La patente
US-A-3.449.359 describe diazabiciclo
[3.3.0] octano-2,6-dionas que poseen
actividad antiinflamatoria.
La presente invención cubre las necesidades
anteriores ya que se ha descubierto de forma sorprendente que
ciertas pirazolonas bicíclicas, así como derivados de las mismas,
son eficaces para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias
como, entre otras, la interleucina-1
(IL-1) o el factor de necrosis tumoral (TNF), por
parte de las células, evitando, reduciendo o controlando de otra
forma la acción de las enzimas que se proponen como componentes
activos responsables de las patologías descritas en la presente
memoria.
El primer aspecto de la presente invención se
refiere a compuestos, incluidas todas las formas enantioméricas y
diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las
mismas, teniendo dichos compuestos la fórmula:
en donde R
es:
- a)
- -O[CH_{2}]_{k}R^{3} o
- b)
- -NR^{4a}R^{4b};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido,
hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o
no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido,
heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el
índice k es de 0 a 5;
las unidades R^{4a} y R^{4b} son cada una,
independientemente entre sí:
- a)
- hidrógeno; o
- b)
- -[C(R^{5a}R^{5b})]_{m}R^{6};
cada R^{5a} y R^{5b} son,
independientemente entre sí, hidrógeno, -OR^{7},
-N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y
mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, -OR^{7},
-N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo
heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es
hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo
C_{1}-C_{4} o arilo sustituido o no sustituido;
el índice m es de 0 a
5;
R^{1} es:
- a)
- arilo sustituido o no sustituido; o
- b)
- heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada unidad R^{2} se selecciona,
independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
- a)
- hidrógeno;
- b)
- -(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{n}R^{8};
- c)
- -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};
- d)
- -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};
- e)
- -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}
- f)
- -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2};
- g)
- -(CH_{2})_{j}OCON(R^{10})_{2};
- h)
- dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;
- i)
- y mezclas de los mismos;
R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada
una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y
R^{9b} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o
heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10}
se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico
que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5; n es un
índice de 0 a 5.
Z es O, S, NR^{11} o NOR^{11};R^{11} es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a composiciones farmacéuticas que pueden liberar los compuestos de
la presente invención a un ser humano o mamífero de orden superior,
en donde dichas composiciones comprenden:
- a)
- una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos según la presente invención; y
- b)
- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto adicional de la presente invención
se refiere a compuestos para controlar la liberación extracelular de
citoquinas inflamatorias en humanos y mamíferos de orden
superior.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a formas del compuesto de la presente invención que, en condiciones
fisiológicas normales, liberarán los compuestos como se describe en
la presente memoria.
Estos y otros objetos, características y
ventajas serán evidentes para el experto en la técnica después de
leer la siguiente descripción detallada así como las
reivindicaciones adjuntas. Los porcentajes, cocientes y proporciones
utilizados en la presente memoria se expresan en peso, salvo que se
especifique lo contrario. Todas las temperaturas son en grados
Celsius (°C), salvo que se indique lo contrario.
La presente invención se refiere a compuestos
que son capaces de mediar, controlar o inhibir de otra forma la
liberación extracelular de ciertas citoquinas, especialmente de las
citoquinas inflamatorias que intervienen en la estimulación, causa o
manifestación de una amplia gama de enfermedades, patologías o
síndromes.
Para los fines de la presente invención el
término "hidrocarbilo" se define en la presente memoria como
cualquier unidad o resto orgánico que comprende átomos de carbono y
átomos de hidrógeno. En el término "hidrocarbilo" están
incluidos los heterociclos que se describen en la presente memoria
más adelante. Los ejemplos de diferentes unidades hidrocarbilo no
heterocíclicas no sustituidas incluyen pentil,
3-etiloctanil, 1,3-dimetilfenil,
ciclohexil, cis-3-hexil,
7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]-heptan-1-il,
y naft-2-il.
Incluidos en el término "hidrocarbilo" se
encuentran los anillos carbocíclicos aromáticos (arilo) y no
aromáticos, ejemplos no limitativos de los mismos incluyen
ciclopropil, ciclobutanil, ciclopentanil, ciclohexano, ciclohexenil,
cicloheptanil, biciclo-[0.1.1]-butanil,
biciclo-[0.1.2]-pentanil,
biciclo-[0.1.3]-hexanil (tuyanil),
biciclo-[0.2.2]-hexanil,
biciclo-[0.1.4]-heptanil (caranil),
biciclo-[2.2.1]-heptanil (norboranil),
biciclo-[0.2.4]-octanil (cariofilenil),
espiropentanil, diciclopentanespiranil, decalinil, fenil, bencilo,
naftil, indenil, 2H-indenil, azulenil, fenantril,
antril, fluorenil, acenaftilenil,
1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, y similares.
El término "heterociclo" incluye tanto los
anillos heterocíclicos aromáticos (heteroarilo) como los no
aromáticos, ejemplos no limitativos de los mismos incluyen:
pirrolil, 2H-pirrolil, 3H-pirrolil,
pirazolil, 2H-imidazolil,
1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil,
isoxazolil, oxazoil, 1,2,4-oxadiazolil,
2H-piranil, 4H-piranil,
2H-piran-2-ona-il,
piridinil, piridacinil, pirimidinil, piracinil, piperazinilo,
s-triacinil,
4H-1,2-oxacinil,
2H-1,3-oxacinil,
1,4-oxacinil, morfolinilo, azepinil, oxepinil,
4H-1,2-diazepinil, indenil
2H-indenil, benzofuranil, isobenzofuranil, indolil,
3H-indolil, 1H-indolil,
benzoxazolil, 2H-1-benzopiranil,
quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil,
2H-1,4-benzoxazina, pirrolidinil,
pirrolinil, quinoxalinil, furanil, tiofenil, benzimidazolil, y
similares, pudiendo ser cada uno de los cuales sustituido o no
sustituido.
Un ejemplo de una unidad definida por el término
"alquilenarilo" es una unidad bencilo que tiene la fórmula:
mientras que un ejemplo de una
unidad definida por el término "alquilenheteroarilo" es una
unidad 2-picolil que tiene la
fórmula:
El término "sustituido", utilizado en la
presente memoria descriptiva, se define como "que abarca restos o
unidades que pueden sustituir en un resto hidrocarbilo un átomo de
hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno. El
término "sustituido" también puede incluir la sustitución de
átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar un nuevo
resto o unidad". Así, por ejemplo, una unidad sustituida con una
sustitución de un único átomo de hidrógeno incluye halógeno,
hidroxilo, y similares. Una sustitución de dos átomos de hidrógeno
incluye carbonil, oximino, y similares. Una sustitución de dos
átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes incluye epoxi, y
similares. Una sustitución de tres átomos de hidrógeno incluye
ciano, y similares. Una unidad epóxido es un ejemplo de una unidad
con una sustitución de un átomo de hidrógeno en carbonos adyacentes.
El término "sustituido" se utiliza en la presente memoria
descriptiva para indicar que un resto hidrocarbilo como, entre
otros, un anillo aromático o una cadena alquílica, puede tener uno o
más átomos de hidrógeno sustituidos por un sustituyente. Cuando un
resto se describe como "sustituido", puede encontrarse
sustituido en él cualquier número de átomos de hidrógeno. Así, por
ejemplo, 4-hidroxifenil es un "anillo carbocíclico
aromático sustituido",
(N,N-dimetil-5-amino)octanil
es una "unidad alquilo C_{8} sustituida",
3-guanidinopropil es una "unidad alquilo C_{3}
sustituida" y 2-carboxipiridinil es una "unidad
heteroarilo sustituida". A continuación se presentan ejemplos no
limitativos de unidades que pueden servir para sustituir átomos de
hidrógeno cuando una unidad hidrocarbilo se describe como
"sustituida".
- i)
- -[C(R^{12})_{2}]_{p}(CH=CH)_{q}R^{12}; en donde p es de 0 a 12; q es de 0 a 12;
- ii)
- -C(Z)R^{12};
- iii)
- -C(Z)_{2}R^{12};
- iv)
- -C(Z)CH=CH_{2};
- v)
- -C(Z)N(R^{12})_{2};
- vi)
- -C(Z)NR^{12}N(R^{12})_{2};
- vii)
- -CN;
- viii)
- -CNO;
- ix)
- -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3};
- Z)
- -N(R^{12})_{2};
- xi)
- -NR^{12}CN;
- xii)
- -NR^{12}C(Z)R^{12};
- xiii)
- -NR^{12}C(Z)N(R^{12})_{2};
- xiv)
- -NHN(R^{12})_{2};
- xv)
- -NHOR^{12};
- xvi)
- -NCS;
- xvii)
- -NO_{2};
- xviii)
- -OR^{12};
- xix)
- -OCN;
- xx)
- -OCF_{3}, -OCCl_{3}, -OCBr_{3};
- xxi)
- -F, -Cl, -Br, -I, y mezclas de los mismos;
- xxii)
- -SCN;
- xxiii)
- -SO_{3}M;
- xxiv)
- -OSO_{3}M;
- xxv)
- -SO_{2}N(R^{12})_{2};
- xxvi)
- -SO_{2}R^{12};
- xxvii)
- -P(O)H_{2};
- xxviii)
- -PO_{2};
- xxix)
- -P(O)(OH)_{2};
- xxx)
- y mezclas de los mismos;
en donde R^{12} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{20} lineal, ramificado o
cíclico sustituido o no sustituido, arilo
C_{6}-C_{20}, alquilenarilo
C_{7}-C_{20}, y mezclas de los mismos; M es
hidrógeno o un catión formador de sales; Z es =O, =S, =NR^{11}, y
mezclas de los mismos. Los cationes formadores de sales adecuados
incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio, y
similares.
El primer aspecto de la presente invención se
refiere a compuestos que tienen la fórmula:
que son
2-R^{1}-sustituido-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas.
El segundo aspecto de la presente invención se
refiere a compuestos que tienen la fórmula:
que son
2-R^{1}-sustituido-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-tionas.
El tercer aspecto de la presente invención se
refiere a compuestos que tienen la fórmula:
que son
2-R^{1}-sustituido-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-ilidenaminas
y derivados de las
mismas.
R es un sustituyente en la posición 2 de la
porción pirimidin-4-il del esqueleto
general, en donde dicha unidad R es:
- a)
- un éter que tiene la fórmula -O[CH_{2}]_{k}R^{3}; o
- b)
- una unidad amino primaria o secundaria que tiene la fórmula -NR^{4a}R^{4b};
en donde R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido,
hidrocarbilo cíclico sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no
sustituido, heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no
sustituido; el índice k es de 0 a
5.
A continuación se presentan los diferentes
aspectos de las unidades R según la presente invención en donde R es
un éter que tiene la fórmula
-O[CH_{2}]_{k}R^{3}. Sin embargo, el
formulador no deberá considerarse limitado a las variaciones y
ejemplos que figuran en la presente memoria ilustrada.
- A)
- Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 0) y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido.
- i)
- Una variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos de R: fenoxi, 2-fluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2,4-difluorofenoxi, 3-trifluorometil-fenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 2,4-trifluorometil fenoxi y similares.
- ii)
- Otra variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-metilfenoxi, 3-metilfenoxi, 4-metilfenoxi, 2,4-dimetilfenoxi, 2-cianofenoxi, 3-cianofenoxi, 4-cianofenoxi, 4-etilfenoxi, y similares.
- iii)
- Otra variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (2-metioxi)fenoxi, (3-metoxi)fenoxi, (4-metoxi)fenoxi, 3-[(N-acetil)amino]fenoxi, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, y similares.
- B)
- Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 0) y R^{3} es heteroarilo sustituido o no sustituido.
- i)
- Una primera variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es heteroarilo no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, y similares.
- ii)
- Una segunda variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es heteroarilo sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-aminopirimidin-4-il, y similares.
- C)
- Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OCH_{2}R^{3} (el índice k es igual a 1) y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido.
- i)
- Una primera variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OCH_{2}R^{3} y R^{3} es heteroarilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, 2-aminopirimidin-4-il, 4-aminopirimidin-6-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, y similares.
- ii)
- Una segunda variación de este aspecto de R es aquella en donde R es un éter que tiene la fórmula -OCH_{2}R^{3} y R^{3} es un alquilenheteroarilo-arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: piridin-3-iletil, (2-metil-2-piridin-3-il)etil, y similares.
- D)
- Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 1) y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido.
- i)
- Una primera variación de este aspecto de R es un éter que tiene la fórmula -OR^{3} y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: metilo, etilo, isopropilo, (S)-1-metipropilo y similares.
- ii)
- Una segunda variación de este aspecto de R es un éter que tiene la fórmula -OR^{3} y R^{3} es un alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-metoxietilo, (S)-1-meti-3-metioxipropilo y similares.
A continuación se presentan los diferentes
aspectos de las unidades R según la presente invención en donde R es
una amina que tiene la fórmula -NR^{4a}R^{4b},
R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:
- a)
- hidrógeno; o
- b)
- -[C(R^{5a}R^{5b})]_{m}R^{6};
cada R^{5a} y R^{5b} son,
independientemente entre sí, hidrógeno u -OR^{7},
-N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2} C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado; alquilo cíclico y mezclas de los mismos;
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido o no sustituido, heterocíclico sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo
sustituido o no sustituido; -OR^{7},
-N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}, R^{7} es hidrógeno, un catión
hidrosoluble, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo
sustituido o no sustituido; el índice m es de 0 a 5. Sin embargo, el
formulador no está limitado a las variaciones y ejemplos ilustrados
en la presente
memoria.
- A)
- Unidades R que abarcan grupos amino quirales en donde R^{4a} es hidrógeno, R^{5a} es hidrógeno y R^{5b} es metil, teniendo dichas unidades la fórmula:
- \quad
- y la estereoquímica indicada.
- i)
- Una primera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es fenilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-1-fenilmetilamino, (S)-1-metil-1-(4-fluorofenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(4-metilfenil)metil-amino, (S)-1-metil-1-(4-metoxifenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(2-aminofenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(4-aminofenil)metilamino, y similares.
- ii)
- Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es heteroarilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-1-(piridin-2-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(piridin-3-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(piridin-4-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(furan-2-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il)metilamino, y similares.
- iii)
- Una tercera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metilpropilamino, (S)-1-metil-2-(metoxi)etilamino.
- B)
- Unidades R que abarcan grupos amino quirales en donde R^{4a} es hidrógeno y las unidades R^{5a} y R^{5b} son cada una alquilo C_{1}-C_{4}, teniendo dichas unidades la fórmula:
- \quad
- y la estereoquímica indicada cuando R^{5a}, R^{5b} y R^{6} no son iguales.
- i)
- Una primera variación de este aspecto de R es una amina que no tiene un centro quiral, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen 1,1-dimetiletilamina, 1,1-dimetilbencilamina y similares.
- ii)
- Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-2-hidroxi-2-metilpropilamina, (S)-1-metil-2-hidroxi-2-metilbutilamina, y similares.
- C)
- Unidades R que abarcan alquilenarilaminas en donde R^{4a} es hidrógeno, ambas R^{5a} y R^{5b} de R^{4b} son hidrógeno, R es arilo sustituido o no sustituido, teniendo dicha unidad la fórmula:
- \quad
- en donde R^{11} es hidrógeno o una "unidad sustituida" según se ha definido anteriormente en la presente memoria.
- i)
- Una primera variación de este aspecto comprende los siguientes ejemplos no limitativos de unidades R: bencilamino, (2-aminofenil)metilamino; (4-fluorofenil)metilamino, (4-metoxifenil)metilamino; (4-propanosulfonilfenil)metilamino; y similares.
- ii)
- Una segunda variación de este aspecto comprende los siguientes ejemplos no limitativos de unidades R: (2-metilfenil)metilamino; (3-metilfenil)-metilamino; (4-metilfenil)metilamino; y similares.
- D)
- Unidades R que abarcan aminas en donde R^{4a} es hidrógeno, R^{4b} comprende R^{5a} que es igual a hidrógeno y R^{5b} que es igual a -CO_{2}R^{7} o -CON(R^{7})_{2}, teniendo dicha unidad la fórmula:
- i)
- Una primera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es fenilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos:
- \quad
- en donde R^{11} es hidrógeno o una "sustitución" según se ha definido anteriormente en la presente memoria.
- ii)
- Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limita- tivos:
Las unidades R^{1} se seleccionan de:
- a)
- arilo sustituido o no sustituido; o
- b)
- heteroarilo sustituido o no sustituido.
El primer aspecto de las unidades R^{1}
abarcan unidades fenilo sustituidas por halógeno, ejemplos no
limitativos de las cuales incluyen 4-fluorofenilo,
2,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, y
similares.
Cada unidad R^{2} se selecciona,
independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
- a)
- hidrógeno;
- b)
- -(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{n}R^{8};
- c)
- -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};
- d)
- -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};
- e)
- -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}
- f)
- -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2};
- g)
- -(CH_{2})_{j}OCON(R^{10})_{2};
- h)
- dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;
- i)
- y mezclas de los mismos;
R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada
una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y
R^{9b} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o
heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10}
se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico
que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5; n es un
índice de 0 a 5.
\newpage
El primer aspecto de la presente invención que
se refiere a R^{2} abarca estructuras base que tienen la
fórmula:
en donde cada unidad R^{2} es
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo aspecto se refiere a estructuras base
que tienen la fórmula:
en donde R^{8} es hidrógeno o
alquilo
C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tercer aspecto se refiere a estructuras base
que tienen la fórmula:
en donde cada R^{9a} y R^{9b}
son, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o R^{9a} y
R^{9b} se pueden unir para formar un anillo de piperidina o
morfolina.
\newpage
Un cuarto aspecto se refiere a estructuras base
que tienen la fórmula:
en donde una R^{2} es
-CO_{2}R^{10} y las demás unidades R^{2} son
hidrógeno; una R^{10} es hidrógeno o
metilo.
Z es O, S, NR^{11} o NOR^{11}; R^{11} es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}. El primer
aspecto de la presente invención en lo que se refiere a las unidades
Z comprende átomos de oxígeno que proporcionan
2-R^{1}-sustituido-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas,
el segundo aspecto se refiere a unidades Z que comprenden átomos de
azufre que proporcionan
2-R^{1}sustituido-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-tionas
y el tercer aspecto de la presente invención en lo que se refiere a
las unidades Z comprenden unidades de NR^{11} que proporcionan
2-R^{1}sustituido-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-ilidenaminas
y derivados de las mismas.
La primera categoría de compuestos inhibidores
de la liberación de citoquinas inflamatorias según la presente
invención tiene la estructura base general que tiene la fórmula:
en donde las unidades R son éteres
que tienen la fórmula -OR^{3}, en donde R^{1} y
R^{3} se describen en la presente memoria en la siguiente Tabla
I
\vskip1.000000\baselineskip
Los análogos 1-48 y otros
similares a ellos que comprenden esta categoría se pueden preparar
adecuadamente mediante el procedimiento que se indica a continuación
en la presente memoria. En el siguiente ejemplo, R^{1} es
4-fluorofenilo; sin embargo, el formulador puede
sustituir adecuadamente cualquier material inicial compatible con
este procedimiento, entre otros, fenilacetato de metilo,
4-clorofenil-acetato de metilo y
3-(trifluorometil)fenilacetato de metilo.
Reactivos y condiciones: (a) LDA,
THF; -78°C, 1
h.
Reactivos y condiciones: (b)
CrO_{3}, CH_{2}Cl_{2}; temp. amb., 16
h.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente es un procedimiento para preparar
2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbaldehído,
1, adaptado del procedimiento de H. Bredereck y col., Chem.
Ber., 97, págs. 3.407-3.417 (1964),
documento que se incluye en la presente memoria como referencia.
En un matraz de 3 cuellos de 12 l bajo atmósfera
inerte se vierte
N,N-dimetil-formamida dimetil
acetilo (801 g) y dimetilacetal del aldehído pirúvico (779 g). La
mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, descendiendo la
temperatura de aproximadamente 109°C a aproximadamente 80°C. Se
enfría la solución y se agrega metanol (4 l) para disolver el
residuo bruto. A continuación se enfría la solución a 20°C y se
añade tiourea (892 g, 11,7 moles). Después de agirar la mezcla
durante aproximadamente 15 minutos, se añade metóxido de sodio (741
g, 13,7 moles) en 4 partes iguales durante 1 hora manteniendo la
temperatura de la solución en el intervalo de
18-28°C. Se agita la mezcla durante 5 horas a
temperatura ambiente, se enfría a 20°C y se añade yoduro de metilo
(2 kg) durante 1,25 horas manteniendo la temperatura de la reacción
en el intervalo de 17-29°C. Se continúa la agitación
durante 18 horas a temperatura ambiente. Se elimina el metanol y el
yoduro de metilo sin reaccionar calentando la solución a 35°C @ 40
torr para obtener aproximadamente 4,46 kg de un residuo oscuro que
se fracciona entre 14 l de agua y 5 l de acetato de etilo. Se extrae
una segunda vez la fracción acuosa con acetato de etilo, se mezclan
las capas orgánicas y se concentran al vacío para obtener 685 g de
un aceite que se purifica sobre sílice y produce 522 g de
4-dimetoximetil-2-metilsulfanil-pirimidina.
El dimetilacetal obtenido anteriormente se
hidroliza para obtener el aldehído libre calentando a 60°C durante 3
horas en HCI 1 M. La neutralización con acetato de etilo para
extraer el producto proporciona 347 g de producto bruto que se
purifica sobre sílice para obtener 401 g de
2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbaldehído,
1.
Preparación del éster metílico del ácido
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-hidroxipropiónico
(2): a una solución fría (-78°C) de diisopropilamida de litio
(21,4 ml de una solución 2M en THF, 42,8 mmol) en THF (70 ml) se
añade gota a gota una solución de acetato de metil
4-fluorofenilo (6,0 g, 35,7 mmol) en THF (30 ml). La
solución se agita durante 1 hora a -78°C y después se
añade gota a gota una solución de
2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbaldehído,
1, (6,0 g, 39,3 mmol) en THF (30 ml) a la mezcla de reacción. Se
continúa la agitación durante 45 minutos a -78°C y
después se templa la reacción vertiendo la solución de reacción en
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrae con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se mezclan, secan
(MgSO_{4}), filtran y concentran al vacío. El residuo bruto se
purifica sobre sílice (33% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 8,7 g
(76%) del producto deseado como una mezcla (1:1) de
diastereoisómeros.
Preparación del éster metílico del ácido
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo-propiónico
(3): a una suspensión de CrO_{3} en CH_{2}Cl_{2} (300 ml)
se agrega piridina. La mezcla se agita vigorosamente durante 1 hora
a temperatura ambiente. Se añade gota a gota una solución del éster
metílico del ácido
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-hidroxipropiónico
bruto, 2, preparada anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a la
suspensión de cromo. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 16 horas, se diluye con éter (1 l) y se filtra a
través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentra al
vacío y el residuo resultante se purifica sobre sílice (25% de
EtOAc/hexanos) para proporcionar 3,7 g (rendimiento del 43%) del
producto deseado como un sólido amarillo.
El siguiente ejemplo se refiere a la formación
de sistemas de anillos de
6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
utilizando pirazolidina. Sin embargo, el formulador puede utilizar
reactivos de hidracina cíclica sustituida para obtener otras
estructuras base que tengan unidades de anillo R^{2} que no sean
hidrógeno, entre otros, 3-metilpirazolidina.
Reactivos y condiciones: (c)
piridina; 90°C, 16
h.
Reactivos y condiciones: (d)
Oxone®, MeOH/THF/H_{2}O; temp. amb. 1
h.
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
(4): a una solución de pirazolidina (7,8 g, 54,16 mmol) en
piridina (100 ml) se añade éster metílico del ácido
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo-propiónico,
3, (11,5 g, 36,1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90°C
durante 16 horas. Se elimina el disolvente al vacío y el residuo
resultante se purifica sobre sílice (100% de EtOAc, seguido de 10%
de MeOH/EtOAc) para obtener 3,9 g (rendimiento del 37%) del producto
deseado como un sólido amarillo.
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
(5): a una solución de
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona,
4, (1,3 g, 3,8 mmol) en THF: metanol (56 ml de una mezcla 1:1) se
añade gota a gota una solución de Oxone® (peroximonosulfato de
potasio) (9,34 g, 15,2 mmol) en agua (42 ml). La reacción se agita
durante 1 hora a temperatura ambiente, se diluye con una solución
acuosa de NaHCO_{3} y se extrae tres veces con acetato de etilo.
Las capas orgánicas se combinan, secan y concentran al vacío para
obtener el producto bruto deseado que se utiliza sin purificación
adicional.
El siguiente es un procedimiento en el que se
pueden utilizar compuestos intermedios de tipo II para preparar los
inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias de
categoría I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (e) fenol,
NaH, THF, 1,5 h. temp.
amb.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona
(6): a una solución de fenol (0,66 g, 7,08 mmol) en THF (5 ml)
se añade NaH (0,24 g, 5,91 mmol) seguido de una solución de la
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona,
5, en bruto preparada anteriormente en la presente invención (0,25
g, 0,67 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agita durante
1,5 horas a temperatura ambiente, se diluye con una solución acuosa
de NaHCO_{3} y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinan, secan sobre MgSO_{4} y concentran al vacío
para obtener el producto bruto que se purifica sobre sílice (100% de
EtOAc, seguido de 10% de MeOH/EtOAc) para proporcionar 0,35 g
(rendimiento del 38%) del producto deseado como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,47 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H), 7,40 (ddd, J
= 5,4, 5,4 Hz, 2H), 7,35-7,22 (m, 3H), 7,10 (dd,
J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,05
(t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59
(dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); HRMS calculado para
C_{22}H_{18}FN_{4}O_{2} (M + H)^{+} 389,1414;
hallado 389,1407. Este compuesto corresponde al análogo 1 de la
Tabla I.
Los siguientes compuestos del primer aspecto de
la categoría I se pueden preparar mediante el procedimiento descrito
anteriormente en la presente memoria.
N-(3-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-iloxi}-fenil)-acetamida;
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,11
(s, 1H), 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H),
7,41-7,34 (m, 4H), 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 2H),
7,02 (d, J = 5,1 Hz, 6,92-6,80 (m, 1H), 3,84
(t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,46
(m, 2H), 2,06 (s, 3H); HRMS calculado para
C_{24}H_{20}FN_{5}O_{3} (M + H)^{+} 446,1628;
hallado 446,1606.
\newpage
2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (dd, J = 5,4,
1,5 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H),
7,14-7,00 (m, 5H), 6,88 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz,
1H), 4,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz,
2H), 2,59 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s,
3H); HRMS calculado para C_{24}H_{21}FN_{4}O_{2} (M +
H)^{+} 417,1727; hallado 417,1727.
2-(2,4-Difluorofenilo)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,52 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 7,60-7,46 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,5
Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,1
Hz, 1H0, 6,91-6,83 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,6
Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,9
Hz, 2H): MS (M + H)^{+} 407,2.
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta 8,51 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H),
7,21-7,10 (m, 5H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
4,42-4,35 (m, 2H), 4,10-4,04 (t,
J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H);MS (M
+ H)^{+} 406,9.
2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(2,6-difluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,52 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H),
7,15-7,07 (m, 5H), 6,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
4,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 8,2 Hz, 2H),
2,70 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); MS (M + H)^{+}
425,2.
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,51 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 7,41-7,23 (m, 6H), 7,11 (t, J = 8,7
Hz, 2H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 8,2
Hz, 2H), 4,00 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 8,2,
8,2 Hz, 2H); MS (M + H)^{+} 407,2.
2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(3-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,49 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 7,49-7,38 (m, 3H), 7,11 (t, J = 8,7
Hz, 2H), 7,04-6,98 (m, 3H), 6,94 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6,9
Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M + H)^{+}
406,9.
Un segundo aspecto de los compuestos inhibidores
de la liberación de citoquinas inflamatorias de la categoría I según
la presente invención tiene la estructura base general que tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde las unidades R son aminas
que tienen la fórmula
-NR^{4a}[CHR^{5b}]R^{6}, y R^{1},
R^{4a}, R^{5b} y R^{6} se describen a continuación en la
presente memoria en la Tabla II. La estereoquímica de R^{5b} es la
configuración que se obtiene cuando R^{5b} o R^{6} no son
hidrógeno.
Utilizando productos intermedios tales como el
compuesto 5 como punto inicial conveniente, se pueden preparar
adecuadamente los análogos 49-108 y otros análogos
abarcados en la descripción de esta categoría mediante el
procedimiento indicado a continuación en la presente memoria. En el
siguiente ejemplo, R^{1} es 4-fluorofenilo. Sin
embargo, el formulador puede sustituir adecuadamente cualquier
material inicial compatible con este procedimiento, entre otros,
fenilacetato de metilo,
4-clorofenil-acetato de metilo y
3-(trifluorometil)fenilacetato de metilo.
Reactivos y condiciones: (a)
(S)-(\alpha)-metilbencilamina, tolueno, 140°C, 12
h.
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(S)-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
(7): se disuelve una solución de la
2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona,
5, en bruto preparada anteriormente en la presente invención (0,86
g, 2,3 mmol) y
(S)-(-)-\alpha-metil-bencilamina (10,5 ml, 81,6 mmol) en tolueno (18 ml). La mezcla resultante se calienta hasta 140°C durante 12 horas, se enfría a temperatura ambiente y se elimina el disolvente al vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice (1:1 EtOAc/hexanos) para obtener el producto deseado que corresponde al análogo 59 de la Tabla II. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 7H), 7,04 (ddd, J = 9,0, 6,9, 2,1 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,68 (bd s, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,97 (dt, J = 7,5, 7,5, 7,5 Hz, 2H), 2,45 (bd s, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,60 (d, J = 7,5 Hz, 3H); HRMS calculado para C_{24}H_{22}FN_{5}O (M + H)^{+} 416,1887; hallado 416,1897.
(S)-(-)-\alpha-metil-bencilamina (10,5 ml, 81,6 mmol) en tolueno (18 ml). La mezcla resultante se calienta hasta 140°C durante 12 horas, se enfría a temperatura ambiente y se elimina el disolvente al vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice (1:1 EtOAc/hexanos) para obtener el producto deseado que corresponde al análogo 59 de la Tabla II. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 7H), 7,04 (ddd, J = 9,0, 6,9, 2,1 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,68 (bd s, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,97 (dt, J = 7,5, 7,5, 7,5 Hz, 2H), 2,45 (bd s, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,60 (d, J = 7,5 Hz, 3H); HRMS calculado para C_{24}H_{22}FN_{5}O (M + H)^{+} 416,1887; hallado 416,1897.
Los siguientes compuestos del segundo aspecto de
la categoría I se pueden preparar mediante el procedimiento descrito
anteriormente en la presente memoria.
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(N'-metil-N'-fenilhidracino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,29 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H),
7,29-7,25 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz,
2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,85 (t, 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d,
J = 5,1 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,39 (s,
3H), 2,48-2,33 (m, 2H); MS (M + H)^{+}
417,2.
Éster metílico del ácido
(R)-{4-[2-(4-fluorofenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenilacético;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,26 (d, J = 8,4
Hz, 7,54-7,24 (m, 7H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz,
2H), 6,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,65-5,58 (m,
2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,79 (s, 3H),
3,78-3,68 (m, 2H), 1,67 (m, 2H); MS (M +
H)^{+} 460,0.
2-(4-fluorofenil)-3-(2-bencilaminopirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21 (d, J = 4,5
Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 9H), 7,06 (dd, J =
9,0, 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,70 (d, J
= 6,0 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
3,80-3,65 (m, 2H), 2,65-2,52 (m,
2H); MS (M + H)^{+} 402,1.
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metiletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, J = 4,8
Hz, 7,46-7,40 (m, 2H), 7,05 (dt, J = 8,7, 2,4
Hz, 2H), 6,38 (dd, J = 4,8, 3,0 Hz, 1H), 5,11 (bd s, 1H),
4,13-3,96 (m, 5H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz,
2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz,
3H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H); HRMS calculado para
C_{20}H_{22}FN_{5}O (M + H)^{+} 368,1886; hallado
386,1880.
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(alilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 2H), 7,05 (t, J =
8,7 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,00 (dddd, J =
7,2, 7,2, 7,2, 5,1 Hz, 1H), 5,45 (bd s, 1H), 5,28 (dd, J = 17,1, 1,5
Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H),
4,13-4,04 (m, 6H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz,
2H); HRMS calculado para C_{19}H_{18}FN_{5}O (M +
H)^{+} 352,1573; hallado 352,1582.
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[1-(S)-(4-metilfenil)etilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (d, J = 5,4
Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H),
7,28-7,27 (m, 2H), 7,17 (d, J =7,8 Hz, 2H),
7,04 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
5,20 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 4H),
2,52-2,45 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,60 (d, J =
6,9 Hz, 3H); HRMS calculado para C_{25}H_{24}FN_{5}O (M +
H)^{+} 430,2043; hallado 430,2057.
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-ciclohexil-etilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (d, J = 4,8
Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,05 (t, J =
8,7 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (bd s, 1H),
4,14-4,02 (m, 4H), 3,99-3,92 (m,
1H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H),
1,88-1,63 (m, 4H), 1,54-1,40 (m,
1H), 1,28-1,03 (m, 6H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz,
3H); HRMS calculado para C_{24}H_{28}FN_{5}O (M +
H)^{+} 421,2279; hallado 421,2264.
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(R)-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, J = 5,4
Hz, 1H), 7,43-7,23 (m, 7H), 7,05 (t, J = 8,4
Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H),
4,16-3,94 (m, 2H), 2,58-2,38 (m,
2H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M + H)^{+}
416,0.
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, J = 5,4
Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,9, 3,3 Hz, 2H), 7,08 (t, J =
6,6 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H),
4,12-4,02 (m, 4H), 2,77 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz,
2H), 1,52 (s, 9H); MS (M + H)^{+} 368,1
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (m, 1H), 7,40 (dd,
J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,55
(d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,24-4,10 (m, 5H), 2,83
(dt, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 1,51-1,36 (m, 9H);
MS (M + H)^{+} 398,1.
2-(4-fluorofenil)-3-[(2-ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (m, 1H), 7,42 (dd,
J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,52
(d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,15 (t, J = 8,4
Hz, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,77 (dt, J =
8,4, 8,4 Hz, 2H), 0,93-0,87 (m, 2H),
0,71-0,66 (m, 2H); MS (M + H)^{+}
352,0.
2-(4-fluorofenil)-3-[(2-ciclopropilmetil)aminopirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,07 (t, J =
8,7 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,55 (bd s, 1H),
4,15-4,05 (m, 4H), 3,31 (t, J = 5,4 Hz, 2H),
2,78 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,60 (m, 2H),
0,30 (m, 2H); MS (M + H)^{+} 366,0.
2-(4-fluorofenil)-3-[(2-metoxietilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,06 (t, J =
8,7 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
4,20-4,03 (m, 4H), 3,68-3,41 (m,
4H), 3,42 (s, 3H), 2,74 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M +
H)^{+} 370,0.
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-metoxi-1-(S)-metiletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18 (d, J = 4,8
Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J =
8,7 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,49 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,06 (t,
J = 6,9 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,41 (s,
3H), 2,72 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,30 (s, 3H); MS (M +
H)^{+} 384,0.
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[1-(S)-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 2H), 7,07 (t, J =
7,8 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H),
4,18-3,98 (m, 2H), 2,61-2,45 (m,
2H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M + H)^{+} 433,9.
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(piridin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta
8,69-8,51 (m, 2H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
7,73-7,68 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz,
2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz,
2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,77 (bd s, 1H), 4,69 (d,
J = 6,3 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,80 (m,
2H), 2,62 (dt, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H); MS (M + H)^{+}
403,1.
La segunda categoría de compuestos inhibidores
de la liberación de citoquinas inflamatorias según la presente
invención tiene la estructura base general que tiene la fórmula:
en donde las unidades R son éteres
que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{9a} y R^{9b} se
unen para formar un anillo según se describe en la Tabla III a
continuación en la presente
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se presenta un esquema para
preparar compuestos pertenecientes al primer aspecto de la categoría
II según la presente invención. La primera fase abarca utilizar
productos intermedios de tipo III para introducir la unidad R^{1}
(4-fluorofenilo en el presente ejemplo) en la
molécula. Se pueden utilizar cetonas intermedias como compuesto 11
en la siguiente secuencia para introducir la unidad amino
seleccionada en la posición 6 del sistema de anillo de
pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona.
Reactivos y condiciones: (a) NaH,
DMF, temp. amb., 12
h.
Reactivos y condiciones: (b)
SOCl_{2}, MeOH, 0°C a temp. amb., 18
h.
Reactivos y condiciones: (c) NaOH,
CH_{2}C_{l2}/agua, temp. amb., 18
h.
Reactivos y condiciones: (d)
O_{3}, CH_{2}Cl_{2}, DMS; -78°C a temp. amb., 18
h.
Preparación de éster 2-terc-butílico
del éster 1-bencílico del ácido
4-metilenpirazolidin-1,2-dicarboxílico
(8): se añade gota a gota una solución de
N-Cbz-N'-Boc-hidracina
(12,1 g; 45,4 mmol) en DMF (20 ml) a una suspensión de NaH (3,81 g;
95,4 mmol) en DMF (80 ml). La mezcla de reacción se agita durante
aproximadamente 20 minutos, se añade gota a gota
3-cloro-2-clorometil-propeno
(5,8 ml, 50 mmol) y se deja agitar la reacción a temperatura
ambiente hasta que se complete la reacción por TLC, aproximadamente
12 horas. La solución de reacción se fracciona en acetato de etilo y
agua, extrayéndose la capa de agua varias veces más con disolvente.
Las capas orgánicas combinadas se secan, filtran y concentran para
proporcionar el producto deseado como un aceite transparente que se
utiliza sin purificación adicional.
Preparación de éster
1-bencílico del ácido
4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico
(9): a una solución de éster
2-terc-butílico de éster
1-bencílico del ácido
4-metilenpirazolidin-1,2-dicarboxílico
bruto, 8, (30 g) en metanol (300 ml) se añade gota a gota cloruro de
tionilo a 0°C. La reacción se calienta hasta temperatura ambiente y
se agita durante otras 18 horas. La concentración de la reacción al
vacío proporciona un aceite amarillo que cristaliza con el tiempo
para proporcionar 23 g (rendimiento del 97%) del producto deseado
como la sal HCI.
Preparación de éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico
(10): se disuelve hidróxido de sodio (0,12 g, 3 mmol) en una
solución de agua/cloruro de metileno (30 ml) a 1:2 con agitación
rápida y se añade, a continuación, éster 1-bencílico
del ácido
4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico,
9, (0,62 g, 2,8 mmol) a temperatura ambiente. Se añade cloruro de
(4-fluorofenil)acetilo (0,39 ml, 4,2 mmol) y
la reacción se deja agitar durante 18 horas para, transcurrido ese
tiempo, diluir la mezcla de reacción con agua (10 ml) y dejar que
las capas se separen. La capa acuosa se extrae con cloruro de
metileno y las capas orgánicas se combinan, secan y filtran. La
concentración al vacío proporciona el producto bruto que se purifica
sobre sílice (acetato de etilo/hexano 1:3) para proporcionar 0,54 g
(rendimiento del 62%) del producto deseado.
Preparación de éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico
(11): se burbujea gas ozono en una solución de éster bencílico
del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)-acetil]-4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico,
10, (0,28 g, 0,8 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) a
-78°C hasta que la solución adquiera un color azul. La
fuente de ozono se quita, se añade sulfóxido de dimetilo (0,23 ml) y
la solución de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se
agita durante 18 horas. El disolvente se elimina al vacío y el
aceite resultante se purifica sobre sílice (acetato de etilo/hexano
1:3) para proporcionar 0,15 g (rendimiento del 53%) del producto
deseado como un aceite transparente.
Se pueden utilizar productos intermedios
sintéticos de tipo III, por ejemplo, el compuesto 11, como plantilla
para introducir el resto amino de posición 6 deseado según se indica
en el ejemplo siguiente.
Introducción de una unidad
6-amino en la estructura base de compuestos que
abarcan el primer aspecto de análogos de categoría II.
Reactivos y condiciones: (e)
Na(OAc)_{3}BH, HOAc, THF; temp. amb., 12
h.
Reactivos y condiciones: (f)
H_{2}; Pd/C,
MeOH.
Preparación de éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-morfolin-4-il-pirazolidin-1-carboxílico
(12): a una solución de éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico,
11, (0,14 g, 0,4 mmol) y morfolina (0,038 ml, 0,43 mmol) en THF a
temperatura ambiente se añade Na(OAc)_{3}BH (0,125
g, 0,6 mmol) y HOAc (0,022 ml, 0,4 mmol). La solución se agita
durante 12 horas y fracciona entre éter dietílico y NaHCO_{3}. Se
extrae la capa acuosa varias veces con éter y las capas orgánicas se
combinan, secan y concentran al vacío hasta obtener un aceite
transparente que se redisuelve en éter y se añade un equivalente de
HCI etéreo para formar un sólido blanco. El sólido se recoge por
filtración y se aislan 100 mg (rendimiento del 60%) del producto
deseado como la sal HCI.
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-1-(4-morfolin-4-il-pirazolidin-1-il)-etanona
(13): se disuelve sal HCI del éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-morfolin-4-il-pirazolidin-1-carboxílico,
12, (100 mg, 0,2 mmol) en metanol y se añade Pd/C (5 mg). La
solución se hidrogena en un aparato de hidrogenación Parr® durante 3
días y, a continuación, se elimina el catalizador mediante
filtración y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 55
mg (rendimiento del 81%) del producto deseado como un sólido de
color canela.
Una vez colocada la unidad
6-amino seleccionada en la estructura base de la
2-R^{1}-sustituido-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona,
se pueden agrupar segmentos de los análogos finales que comprenden
las unidades R seleccionadas utilizando una etapa sintética
convergente. Esta etapa utiliza compuestos de productos intermedios
de tipo V que tienen la fórmula general:
introduciendo así la unidad
-OR^{3} deseada en la estructura base se pueden
preparar los productos intermedios de tipo V mencionados según el
procedimiento indicado en el esquema siguiente en la presente
memoria.
Reactivos y condiciones: (a)
SOCl_{2}, MeOH; temp. amb., 12
h.
Reactivos y condiciones: (b)
Oxone®, MeOH/THF/H_{2}O; temp. amb. 12
h.
Reactivos y condiciones: (c) fenol,
NaH, THF; temp. amb., 12
h.
Reactivos y condiciones: (d) NaOH
MeOH/H_{2}O; temp. amb., 1,5
h.
Reactivos y condiciones: (e)
cloruro de oxalilo, CH_{2}Cl_{2}/DMF; temp. amb., 2
h.
Preparación de éster metílico del ácido
2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico
(14): a una suspensión de ácido de
2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico
(15 g, 88 mmol) en metanol (200 ml) se añade gota a gota cloruro de
tionilo (25 ml). Se deja calentar la solución hasta temperatura
ambiente y se agita durante 12 horas. A continuación, la solución se
concentra al vacío y el sólido amarillo restante se puede absorber
en cloruro de metileno y reconcentrar para proporcionar 19 g
(rendimiento del 97%) de la sal HCI del producto deseado como un
sólido blanco.
Preparación de éster metílico del ácido
2-metanosulfonil-pirimidin-4-carboxílico
(15): se añade gota a gota una solución acuosa (1 l) de Oxone®
(211,7 g, 344 mmol) a 0°C a una solución de éster metílico del ácido
2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
14, (19 g, 86,1 mmol) en metanol/THF a 1:1 (1 l). La solución de
reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante
1,5 horas. La suspensión resultante se fracciona entre cloruro de
metileno y agua. La fase acuosa se hace alcalina añadiendo NaOH y se
vuelve a extraer con disolvente. Las capas orgánicas combina-
das se secan, filtran y concentran al vacío para proporcionar 18,4 g del producto deseado como un aceite amarillo.
das se secan, filtran y concentran al vacío para proporcionar 18,4 g del producto deseado como un aceite amarillo.
Preparación de éster metílico del ácido
2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico
(16): se añade NaH (3,5 g de una suspensión al 60%, 87,4 mmol) a
una solución de fenol (8,23 g, 87,4 mmol) en THF (100 ml) a
temperatura ambiente. Se disuelve éster metílico del ácido
2-metanosulfonil-pirimidin-4-carboxílico,
15, (6,3 g, 29,1 mmol) en THF (60 ml) y se añade gota a gota a la
solución de fenol. La reacción se deja agitar durante 12 horas y se
enfría añadiendo NH_{4}Cl acuoso saturado. La fase acuosa se
extrae con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se
secan, filtran y concentran al vacío para proporcionar un aceite
bruto que se purifica sobre sílice (acetato etílico/hexano 2:3) para
proporcionar 1,72 g (rendimiento del 25%) del producto deseado como
un sólido blanco.
Preparación de ácido
2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico
(17): a una solución de éster metílico del ácido
2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico,
16, (1,72 g, 74,8 mmol) en metanol (50 ml) se añade una solución al
50% de NaOH (10 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1,5
horas, el disolvente se retira al vacío y la fase acuosa restante se
extrae con acetato de etilo. La fase acuosa entonces se puede
acidificar cuidadosamente con HCI concentrado y el sólido blanco que
se forma se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinan, secan y concentran al vacío para proporcionar
0,95 g (rendimiento del 60%) del producto deseado como un sólido
blanco.
Preparación de cloruro de
2-fenoxi-pirimidin-4-carbonilo
(18): a una solución de ácido
2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico,
17, (0,19 g, 0,89 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) que contiene
unas gotas de DMF se añade cloruro de oxalilo (0,1 ml). La solución
se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentra al
vacío para proporcionar el producto deseado que se utiliza sin
purificación adicional.
La secuencia final para preparar los compuestos
que comprende el primer aspecto de análogos de categoría II según la
presente invención se puede realizar mediante el procedimiento
indicado a continuación en la presente memoria. Este procedimiento
implica una etapa convergente en la que la primera mitad comprende
la unidad R^{1} seleccionada y la unidad amino de posición 6, por
ejemplo, como producto intermedio 13, mientras que la segunda mitad
comprende la unidad R final ya introducida en el anillo de
pirimidina, por ejemplo, como en el producto intermedio
18.
18.
Reactivos y condiciones: (g) NaOH:
CH_{2}Cl_{2}/agua, temp. amb., 12
h.
Reactivos y condiciones: (h) NaH,
DMF; 0°C, 2
h.
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-1-[4-morfolin-4-il-2-(2-fenoxi-pirimidin-4-carbonil)pirazolidin-1-il]etanona
(19): se añade gota a gota cloruro de
2-fenoxipirimidin-4-carbonilo,
18, (0,07 g, 0,28 mmol) en cloruro de metileno (1,5 ml) a una
suspensión de
2-(4-fluorofenil)-1-(4-morfolin-4-il-pirazolidin-1-il)etanona,
13, (0,06 g, 0,18 mmol) en una solución a 2:5 de
agua/CH_{2}Cl_{2} (7 ml) que contiene NaOH (0,0112 g, 0,28 mmol)
a temperatura ambiente. La solución se agita durante 18 horas y se
diluye con más agua/CH_{2}Cl_{2} a 2:5. Las capas se dejan
separar y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno
adicional. Las capas orgánicas se combinan, secan, filtran y
concentran al vacío para obtener un sólido de color canela que se
purifica HPLC de preparación para proporcionar 0,021 g (rendimiento
del 23%) del producto deseado como un sólido oleoso.
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-6-morfolin-4-il-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
(20): a una solución de
2-(4-fluorofenil)-1-[4-morfolin-4-il-2-(2-fenoxi-pirimidin-4-carbonil)pirazolidin-1-il]etanona,
19, (0,2 g, 0,4 mmol) en DMF (10 ml) a 0°C se añade NaH (0,024 g,
0,6 mmol) y la solución resultante se agita durante 2 horas. Se
elimina el disolvente al vacío, el residuo se disuelve en cloruro de
metileno y se extrae con agua, se seca y reconcentra para obtener 37
mg (rendimiento del 20%) del producto deseado como un sólido
amarillo.
Los siguientes compuestos del primer aspecto de
la categoría II se pueden preparar mediante el procedimiento
descrito a continuación en la presente memoria.
2-(4-fluorofenil)-6-morfolin-4-il-3-[2-(4-flurorofenoxi)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona:
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,61 (s, 4H), 2,58 (s,
4H), 3,70-3,99 (m, 4H), 4,23-4,25
(m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,10 (t, 2H, J = 8,7 Hz),
7,26-7,41 (m, 6H), 8,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 491,9 (100, M^{+}+H). Anal.
calculada para C_{26}H_{23}F_{2}N_{5}O_{3} 0,5H_{2}O: C,
62,39; H, 4,83; N, 13,99. Hallado: C, 62,02; H, 4,38; N, 13,62.
El segundo aspecto de los análogos de categoría
II se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
en donde R es una unidad amino como
se indica en la fórmula. Los análogos de la Tabla IV comprenden
unidades R que tienen la fórmula
-NHC(HR^{5b})R^{6} en donde R^{4a} es
hidrógeno y R^{1}, R^{5a}, R^{6}, R^{9a} y R^{9b} se
describen en la presente
memoria.
Los compuestos que comprenden el segundo aspecto
de los análogos de categoría II en los que R es una unidad amino se
pueden preparar mediante el esquema indicado a continuación en la
presente memoria a partir del producto intermedio 11 común. Para el
siguiente ejemplo, R^{9a} y R^{9b} son cada una metilo y R es
(S)-(1-fenil)etilamino.
Reactivos y condiciones: (a)
Na(OAc)_{3}BH, HOAc, THF; temp. amb., 12
h.
Reactivos y condiciones: (b)
H_{2}; Pd/C,
MeOH.
Reactivos y condiciones: (c) NaOH:
CH_{2}Cl_{2}/agua, temp. amb., 12
h.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (d) NaH,
DMF; 0°C a temp. amb., 2
h.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (e)
Oxone®, MeOH/THF/H_{2}O; temp. amb., 12
h.
Reactivos y condiciones: (f)
tolueno, 140°C, 12
h.
Preparación de éster bencílico del ácido
4-dimetilamino-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-1-carboxílico
(21): a una solución de éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico,
11, (3,6 g, 10 mmol) y dimetilamina (10 ml de una solución 2M, 20
mmol) en THF a temperatura ambiente se añade
Na(OAc)_{3}BH (3,1 g, 15 mmol) y HOAc (0,6 g, 10
mmol). La solución se agita durante 12 horas y se fracciona entre
éter dietílico y NaHCO_{3}. Se extrae varias veces la capa acuosa
con écter y las capas orgánicas se combinan, secan y concentran al
vacío hasta obtener un aceite transparente que se redisuelve en éter
y se añade un equivalente de HCI etéreo para formar un sólido
blanco. El sólido se recoge por filtración para obtener el producto
deseado como la sal HCI.
Preparación de
1-(4-dimetilamino-pirazolidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-etanona
(22): se disuelve sal HCI del éster bencílico del ácido
4-dimetilamino-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-1-carboxílico,
21, (4,22 g, 10 mmol) en metanol y se añade Pd/C (100 mg). La
solución se hidrogena en un aparato de hidrogenación Parr® durante
18 horas y, a continuación, se elimina el catalizador mediante
filtración y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el
producto deseado.
Preparación de
1-[4-dimetilamino-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-1-il]-2-(4-fluorofenil)-etanona
(23): a una solución de
1-(4-dimetilamino-pirazolidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-etanona,
22, (2,5 g, 10 mmol) en diclorometano (20 ml) se añade cloruro de
2-metilsulfonil-pirimidin-4-carbonilo
(3,7 g, 20 mmol) y, seguidamente, se añade gota a gota una solución
acuosa de 1,0 N de hidróxido de sodio (35 ml). La mezcla se agita
vigorosamente a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción
se diluye con diclorometano (100 ml) y se lava con agua (100 ml). La
capa acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (100 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), se secan,
filtran y concentran al vacío. El material bruto resultante se
purifica sobre sílice (1:1 hexano/acetato de etilo hasta el 100% de
acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado.
Preparación de
6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
(24): se disuelve
1-[4-dimetilamino-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-1-il]-2-(4-fluorofenil)-etanona,
23, (4,0 g, 10 mmol) en THF (75 ml). Esta solución se añade, a
continuación, gota a gota mediante una cánula a una suspensión de
NaH (0,440 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 11 mmol) a
-30°C. La reacción se deja calentar gradualmente hasta
0°C durante 3 horas. La reacción se templa con NH_{4}Cl (sat. ac.)
(15 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente y se concentra al
vacío. El residuo se diluye con tetrahidrofurano (250 ml) y la
mezcla se filtra a través de celita. El filtrado se concentra al
vacío para obtener un aceite. El producto bruto se purifica sobre
sílice (100% de acetato de etilo a 5%, 10%, 20% de alcohol
metílico/acetato de etilo) para proporcionar el producto
deseado.
Preparación de
6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
(25): a una solución de
6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona,
24, (3,9 g, 10 mmol) en THF: metanol (150 ml de una mezcla a 1:1) se
añade gota a gota una solución de Oxone® (peroximonosulfato de
potasio) (24,3 g, 39,5 mmol) en agua (100 ml). La reacción se agita
durante 1 hora a temperatura ambiente, se diluye con una solución
acuosa de NaHCO_{3} y se extrae tres veces con acetato de etilo.
Las capas orgánicas se combinan, secan y concentran al vacío para
proporcionar el producto bruto deseado que se utiliza sin
purificación adicional.
Preparación de
6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-feniletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
(26): se disuelve una solución de
6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
bruta, 25, preparada según se ha descrito anteriormente en la
presente memoria, (4,2 g, 10 mmol) y
(S)-(-)-\alpha-metil-bencilamina
(45,2 ml, 351 mmol) en tolueno (100 ml). La mezcla resultante se
calienta hasta 140°C durante 12 horas, se enfría a temperatura
ambiente y se elimina el disolvente al vacío. El residuo resultante
se purifica sobre sílice (1:1 EtOAc/hexanos) para proporcionar el
producto deseado.
La categoría III de compuestos inhibidores de la
liberación de citoquinas inflamatorias según la presente invención
tiene la estructura base general que tiene la fórmula:
el primer aspecto de la misma se
refiere a los análogos de éter que tienen la
fórmula:
en donde las unidades R y R^{1}
se definen en la presente memoria en la siguiente Tabla
IV.
Los compuestos que comprenden el primer aspecto
de los compuestos de categoría III se pueden preparar mediante el
esquema descrito a continuación utilizando el producto intermedio 8
como material inicial adecuado.
Reactivos y condiciones: (a)
O_{3}, CH_{2}Cl_{2}, THF; -78°C 20 min, temp. amb. 12
h.
Reactivos y condiciones: (b)
BH_{3}:DMS, THF; -78°C 40
min.
Reactivos y condiciones: (c)
(CH_{3})_{3}CCOCl, piridina, DMAP; temp. amb., 12
h.
Reactivos y condiciones: (d)
SOCl_{2}, MeOH; 0°C a temp. amb., 12
h.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (e)
Et_{3}N a 0°C; RCO_{2}H a temp. amb.; EDCI, CH_{2}Cl_{2};
0°C a temp. amb., 12
h.
Reactivos y condiciones: (f)
H_{2}: Pd/C, MeOH; temp. amb., 6
h.
Reactivos y condiciones: (g) NaOH:
CH_{2}Cl_{2}/agua, temp. amb., 12
h.
Reactivos y condiciones: (h) NaH,
DMF; 0°C a temp. amb., 3
h.
Reactivos y condiciones: (i)
Oxone®, MeOH/THF/H_{2}O; temp. amb., 12
h.
Reactivos y condiciones: (j) fenol,
base, 0°C a tem. amb., 1
h.
Preparación del éster 2-terc-butílico
del éster 1-bencílico del ácido
4-oxo-pirazolidin-1,2-dicarboxílico
(27): se disuelve éster
2-terc-butílico del éster
1-bencílico del ácido
4-metilene-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
8, (23,9 g, 75,1 mmol) en diclorometano (200 ml). La solución se
enfría a -78°C y se purga con oxígeno durante 5 minutos.
Se pasa gas ozono a través de la solución hasta conseguir un color
azul intenso continuo en la solución (aprox. 20 minutos). La
solución se purga con oxígeno y argón y, a continuación, se carga
con 40 ml de dimetil sulfuro. Se elimina el baño de enfriamiento y
la solución se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La
solución de reacción se concentra al vacío y el aceite resultante se
purifica sobre sílice (3:1 a 2:1 hexano/acetato de etilo) para
proporcionar 13,5 g (rendimiento del 56%) del producto deseado como
un aceite transparente viscoso.
Preparación del éster 2-terc-butílico
del éster 1-bencílico del ácido
4-hidroxipirazolidin-1,2-dicarboxílico
(28): se disuelve éster
2-terc-butílico del éster
1-bencílico del ácido
4-oxo-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
27, (5,0 g, 15,6 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) y la solución se
enfría a -78°C. Se añade gota a gota una solución de 5,0
M de complejo de borano-dimetil sulfuro en éter
(6,24 ml, 31,2 mmol) mediante una jeringa. Después de 40 minutos a
-78°C, la reacción se templa añadiendo lentamente una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml). Se elimina el
baño de enfriamiento y la mezcla se deja calentar a temperatura
ambiente agitando vigorosamente. Se elimina el disolvente al vacío y
el residuo se diluye con diclorometano (200 ml). La mezcla se lava
con agua (150 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(150 ml), agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extraen
con diclorometano (200 ml), agua (150 ml), NaCl (sat.) (200 ml), se
secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran al vacío para
proporcionar 4,66 g (rendimiento del 93%) del producto deseado como
un aceite transparente viscoso.
Preparación del éster 2-terc-butílico
del éster 1-bencílico del ácido
4-(2,2-dimetilpropioniloxi)pirazolidin-1,2-dicarboxílico
(29): se disuelve éster
2-terc-butílico del éster
1-bencílico del ácido
4-hidroxipirazolidin-1,2-dicarboxílico,
28, (1,42 mg, 4,40 mmol) en piridina (22 ml). Se añade
4-dimetilamino-piridina (10 mg) y, a
continuación, cloruro de trimetilacetilo (1,63 ml, 13,2 mmol). La
reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla
de reacción turbia se concentra entonces al vacío para proporcionar
un residuo blanco. Se añade dicloro-metano (75 ml)
al residuo y la mezcla se lava con una solución acuosa de 1,0 N de
ácido clorhídrico (75 ml). La capa acuosa se extrae con
dicloro-metano (75 ml) y las capas orgánicas
combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}
(75 ml), agua (75 ml), salmuera (75 ml) y se secan, filtran y
concentran al vacío para proporcionar el producto bruto. El producto
bruto se purifica sobre sílice (4:1 a 1:1 hexano/acetato de etilo)
para proporcionar 1,76 g (rendimiento del 98%) del producto deseado
como un aceite viscoso transparente.
Preparación del éster
1-bencílico del ácido
4-(2,2-dimetilpropioniloxi)pirazolidin-1-carboxílico
(30): se disuelve éster
2-terc-butílico del éster
1-bencílico del ácido
4-(2,2-dimetilpropioniloxi)pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
29, (1,76 g, 4,33 mmol) en metanol (40 ml) y la solución se enfría a
0°C. Se añade gota a gota cloruro de tionilo (3,16 ml, 43,3 mmol) y
la reacción se deja calentar a temperatura ambiente agitando
continuamente durante 12 horas. La solución de reacción se concentra
al vacío para proporcionar 1,45 g (rendimiento del 98%) del producto
deseado como la sal HCI como un sólido de color crema.
Preparación del éster
1-bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-(2,2-dimetilpropioniloxi)-pirazolidin-1-carboxílico
(31): se disuelve éster 1-bencílico del ácido
4-(2,2-dimetilpropioniloxi)-pirazolidin-1-carboxílico,
30, (1,45 g, 4,23 mmol) en diclorometano (21 ml). La solución se
enfría a 0°C y se añade gota a gota trietilamina (1,30 ml, 9,31
mmol) con una jeringa. El baño de enfriamiento se elimina y la
reacción se deja calentar a temperatura ambiente agitando
continuamente durante 20 minutos. Se añade ácido
4-fluorofenilacético (848 mg, 5,50 mmol). Tras
agitar durante 5 minutos, la mezcla de reacción se transfiere
utilizando una cánula a una solución de cloruro de hidrógeno de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
en diclorometano (21 ml) mantenida a 0°C. La reacción se deja agitar
y se calienta gradualmente a temperatura ambiente durante 12 horas.
La reacción se lava con una solución acuosa al 5% de
Na_{2}CO_{3} (2 X 50 ml). Se extraen las capas acuosas
combinadas varias veces con diclorometano (50 ml) y las capas
orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan, filtran y
concentran al vacío. El producto bruto se purifica sobre sílice (2:1
a 1:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1,71 g (rendimiento
del 91%) del producto deseado como un sólido blanco.
Preparación de
1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-il
éster del ácido
2,2-dimetil-propiónico (32): se
disuelve éster 1-bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-(2,2-dimetilpropioniloxi)-pirazolidin-1-carboxílico,
31, (1,71 g, 3,86 mmol) en metanol (40 ml). La matraz se enjuaga con
nitrógeno y se carga con 10% de paladio sobre carbono (300 mg). La
matraz de reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente
bajo 1 atmósfera de gas hidrógeno durante 6 horas. La matraz se
enjuaga con nitrógeno y la mezcla de reacción se filtra a través de
una almohadilla de celita, aclarando con acetato de etilo (100 ml).
El filtrado se concentra al vacío para proporcionar 1,18 g
(rendimiento del 98%) del producto deseado como un sólido de color
canela.
Preparación de
1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-2-(metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-4-il
éster del ácido
2,2-dimetil-propiónico (33): a
una solución de
1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-il
éster del ácido
2,2-dimetil-propiónico, 32, (427 mg,
1,79 mmol) en diclorometano (3 ml) se añade cloruro de
2-metilsulfonil-pirimidin-4-carbonilo
(676 mg, 3,58 mmol) y, seguidamente, se añade gota a gota una
solución acuosa de 1,0 N de hidróxido de sodio (6 ml). La mezcla se
agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 12 horas. La
reacción se diluye con diclorometano (25 ml) y se lava con agua (25
ml). La capa acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (25 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y salmuera (25 ml), se secan,
filtran y concentran al vacío. El material bruto resultante se
purifica sobre sílice (hexano/acetato de etilo 1:1 a 100% de acetato
de etilo) para proporcionar 464 mg (rendimiento del 96,6%) del
producto deseado como un aceite viscoso marrón.
Preparación de éster
6-(4-fluorofenil)-7-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-5-oxo-2,3-dihidro-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico
del ácido 2,2-dimetil-propiónico
(34): se disuelve
1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-2-(metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-4-il
éster del ácido
2,2-dimetil-propiónico, 33, (300 mg,
0,651 mmol) en THF (6 ml). Esta solución se añade, a continuación,
gota a gota mediante una cánula a una suspensión de NaH (29 mg de
una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,716 mmol) a
-30°C. La reacción se deja calentar gradualmente hasta
0°C durante 3 horas. La reacción se templa con NH_{4}Cl (sat. ac.)
(1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente y, a continuación,
se concentra al vacío. El residuo se diluye con tetrahidrofurano (50
ml) y la mezcla se filtra a través de celita. El filtrado se
concentra al vacío para obtener un aceite naranja. El producto bruto
se purifica sobre sílice (100% de acetato de etilo a 5%, 10%, 20% de
alcohol metílico/acetato de etilo) para proporcionar 87 mg
(rendimiento del 30%) del producto deseado como un sólido
amarillo.
Preparación de éster
6-(4-fluorofenil)-7-(2-metano-sulfonil-pirimidin-4-il)-5-oxo-2,3-dihidro-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico
éster del ácido
2,2-dimetil-propiónico (35): se
disuelve éster
6-(4-fluorofenil)-7-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-5-oxo-2,3-dihidro-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico
del ácido 2,2-dimetil-propiónico,
34, (96 mg, 0,217 mmol) en cloroformo (2 ml). La solución se enfría
a 0 °C y se añade gota a gota una solución de ácido
3-cloroperbenzoico (117 mg de \sim77% de pureza,
0,521 mmol) en cloroformo (3 ml) a la suspensión amarilla. La
reacción se agita a 0°C durante 3 horas y, seguidamente, a
temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción de
color amarillo se lava con NaHSO_{3} (sat. ac.) (2 X 15 ml). Las
capas se separan y la capa acuosa se extrae con cloroformo (2 X 15
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHCO_{3} (sat.
ac.) (20 ml), se secan, filtran y concentran al vacío para
proporcionar 50 mg (rendimiento del 48%) del producto deseado como
un aceite amarillo.
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
(36): se canula lentamente una solución de éster
6-(4-fluorofenil)-7-(2-metano-sulfonil-pirimidin-4-il)-5-oxo-2,3-dihidro-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico
del ácido 2,2-dimetil-propiónico,
35, (50 mg, 0,105 mmol) en THF (1 ml) en una solución de fenolato de
sodio en THF (1 ml) a 0°C. El baño de enfriamiento se elimina y la
reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción
se templa con NH_{4}Cl (sat. ac.) (500 \mul). La mezcla de
reacción se concentra al vacío y el residuo diluido se absorbe en
acetato de etilo (15 ml). La solución se lava con agua (20 ml) y una
solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} (20 ml). Las capas acuosas
combinadas se extraen con acetato de etilo (25 ml) y salmuera (20
ml), se secan, filtran y concentran al vacío. El material bruto se
purifica sobre sílice (100% de acetato de etilo a 5%, 10%, 20% de
alcohol metílico/acetato de etilo) para proporcionar 9 mg
(rendimiento del 21%) del producto deseado como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H),
7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,31-7,27 (m, 3H),
7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 2H),
6,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,23
(d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,76
(dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H); HRMS m/z calculado para
C_{22}H_{18}FN_{4}O_{3} (MH^{+}) 405,1363, hallado
405,1365.
Este procedimiento se puede utilizar para
preparar análogos de categoría III del primer aspecto en los que
R^{8} es alquilo C_{1}-C_{4}. La conversión
del producto intermedio 28 en un producto intermedio de tipo IV, por
ejemplo, el análogo metoxi 37, mediante el siguiente procedimiento
permite al formulador agrupar análogos de anillo
6-alkoxi de categoría III.
Reactivos y condiciones: CH_{3}I,
Ag_{2}O; DMF; oscuridad, temp. amb., 12
h.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de éster 2-terc-butílico
del éster 1-bencílico del ácido
4-metoxipirazolidin-1,2-dicarboxílico
(37): se disuelve éster
2-terc-butílico del éster
1-bencílico del ácido
4-metoxipirazolidin-1,2-dicarboxílico,
28, (2,55 g, 7,91 mmol) en dimetilformamida (40 ml). Se añade yoduro
de metilo (1,97 ml, 31,6 mmol) y, seguidamente, óxido de plata (3,67
g, 15,8 mmol). La matraz se cubre con lámina y se agita durante 12
horas en ausencia de luz. La mezcla de reacción se vierte en éter
(150 ml). La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente y
se filtra a través de una almohadilla de celita. El filtrado se lava
con agua (2 X 150 ml) y salmuera (150 ml), se seca, filtra y
concentra al vacío para proporcionar 2,58 g (rendimiento del 97%)
del producto deseado como un aceite transparente
amarillo.
amarillo.
El segundo aspecto de los análogos de categoría
III se refiere a estructuras base que tienen el sustituyente R^{2}
en la posición 6 del sistema de anillo de
pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
y comprende una unidad carbonilo seleccionada del grupo que consiste
en -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};
-(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10};
-(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2}; y
-(CH_{2})_{j}OCON(R^{10})_{2},
en donde R^{10} es según se ha definido anteriormente en la
presente memoria. Un ejemplo no limitativo de un análogo según el
segundo aspecto de la categoría III tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla VII ilustra ejemplos de este aspecto de
la presente invención en los que dos unidades R^{10} se unen para
formar un anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha descrito anteriormente en la presente
memoria, el procedimiento para preparar los compuestos incluidos en
el primer aspecto de la categoría III abarca una etapa final en la
que la unidad protectora de O, entre otras,
-C(O)C(CH_{3})_{3} se elimina durante la misma etapa en la que se añade la unidad -OR^{3} a la estructura base, por ejemplo, la conversión de 35 a 36. Para los análogos del segundo aspecto el siguiente procedimiento, como se indica a continuación, se utiliza para preparar los análogos en los que una de las unidades R^{2} de la posición 6 es una unidad carbonilo según se ha descrito en la presente memoria en el segundo aspecto de la categoría III.
-C(O)C(CH_{3})_{3} se elimina durante la misma etapa en la que se añade la unidad -OR^{3} a la estructura base, por ejemplo, la conversión de 35 a 36. Para los análogos del segundo aspecto el siguiente procedimiento, como se indica a continuación, se utiliza para preparar los análogos en los que una de las unidades R^{2} de la posición 6 es una unidad carbonilo según se ha descrito en la presente memoria en el segundo aspecto de la categoría III.
El siguiente esquema comienza con el producto
intermedio 11 preparado según se ha descrito anteriormente en la
presente memoria.
Reactivos y condiciones: (a)
BH_{3}:DMS, THF; -78°C 1
h.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (b)
cloroformiato de p-nitrofenilo,
CH_{2}Cl_{2}, piridina, 0°C 1 h, tem. amb. 12
h.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (c)
morfolina, CH_{2}Cl_{2}, temp. amb. 1,5
h.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (d)
H_{2}, Pd/C; MeOH:, temp. amb. 2,5
h.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (e) 1N
NaOH,
CH_{2}Cl_{2}.
Reactivos y condiciones: (b) NaH.
THF, DMF: -10°C 1 h, 0°C 2
h.
Preparación de éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-hidroxi-pirazolidin-1-carboxílico
(38): se disuelve éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico,
11, (1,0 g, 2,81 mmol) en THF (30 ml) y la solución se enfría a
-78°C. Se añade gota a gota una solución de 5,0 M de
complejo de borano-dimetil sulfuro en éter (1,2 ml,
5,61 mmol). Tras 1 hora a -78°C, la reacción se templa
añadiendo lentamente una solución de NH_{4}Cl (sat. ac.) (10 ml).
El baño de enfriamiento se elimina y la mezcla se deja calentar a
temperatura ambiente agitando vigorosamente. Se elimina el THF al
vacío y el residuo se diluye con agua (50 ml). La mezcla se extrae
con acetato de etilo (2 X 100 ml), se seca, filtra y concentra al
vacío para obtener un aceite amarillo que se purifica sobre sílice
(1:1 a 1:2 hexano/acetato de etilo a 100% de acetato de etilo) para
proporcionar 731 mg (rendimiento del 73%) como un aceite viscoso
transparente.
Preparación de éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-pirazolidin-1-carboxílico
(39): se disuelve éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-hidroxi-pirazolidin-1-carboxílico,
38, (366 mg, 1,02 mmol) en diclorometano (10 ml). La solución se
enfría a 0°C y se añade cloroformiato de
p-nitrofenilo (411 mg, 2,04 mmol) en una
parte. La solución se agita a 0°C y se añade piridina (198 \mul,
2,45 mmol). Se continúa agitando a 0°C durante 1 hora y,
seguidamente, se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La
reacción se diluye con agua (40 ml) y se extrae con diclorometano
(40 ml). La capa orgánica se lava con NaOH 0,5 N (2 X 40 ml). Las
capas acuosas combinadas se vuelven a extraer con diclorometano (30
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 ml),
se secan, filtran y concentran al vacío. El material bruto se
purifica sobre sílice (3:1 a 2:1 a 1:1 hexano/acetato de etilo) para
proporcionar 462 mg (rendimiento del 86%) del producto deseado como
una espuma blanca.
Preparación de
1-benziloxicarbonil-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-il
éster del ácido
morfolin-4-carboxílico (40): se
disuelve éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-pirazolidin-1-carboxílico,
39, (462 mg, 0,882 mmol) en diclorometano (9 ml). Se añade morfolina
(770 \mul, 8,82 mmol) y la reacción desarrolla inmediatamente un
color amarillo claro. Tras agitar durante 1,5 horas a temperatura
ambiente, la reacción se diluye con diclorometano (20 ml) y se lava
con una solución al 5% de Na_{2}CO_{3} (2 X 20 ml). Las capas
acuosas combinadas se extraen con diclorometano (20 ml) y las capas
orgánicas se combinan, se lavan con agua, salmuera y se secan. El
disolvente se elimina al vacío para proporcionar 414 mg del producto
deseado como un aceite transparente.
Preparación de
1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-il
éster del ácido
morfolin-4-carboxílico (41): se
disuelve
1-benziloxicarbonil-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-il
éster del ácido
morfolin-4-carboxílico, 40, (512 mg,
1,09 mmol) en metanol (10 ml) y la matraz se enjuaga con nitrógeno y
se carga con 10% de paladio sobre carbono (103 mg). La mezcla de
reacción se agita vigorosamente y se hidrogena a 1 atmósfera durante
2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra a
través de una almohadilla de celita, se aclara con acetato de etilo
(100 ml) y se concentra al vacío para proporcionar 354 mg del
producto deseado como un polvo blanco.
Preparación de
1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-2-(2-fenoxipirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-4-il
éster del ácido
morfolin-4-carboxílico (42): se
disuelve
1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-il
éster del ácido
morfolin-4-carboxílico, 41, (354 mg,
1,05 mmol) y cloruro de
2-fenoxipirimidin-4-carbonilo,
18, (345 mg, 1,47 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añade NaOH 1,0 N
(3 ml) gota a gota a temperatura ambiente mientras se agita
vigorosamente. Se deja que la reacción prosiga durante 12 horas y, a
continuación, se añade más cloruro de ácido, 18, agitando de forma
continua durante 3 horas. Se añade más cloruro de ácido, 18, (83 mg)
y se continúa agitando durante otras 12 horas. Después de este
tiempo, la reacción se diluye con diclorometano (50 ml) y se lava
con agua (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con
NaHCO_{3} (sat.) (50 ml) y salmuera (50 ml), se secan, se filtran
y concentran hasta proporcionar un aceite marrón. El material bruto
se purifica sobre sílice (100% de acetato de etilo a 5% de alcohol
metílico/acetato de etilo) para proporcionar 348 mg (rendimiento del
61%) del producto deseado como un aceite viscoso.
Preparación de éster
6-(4-fluorofenil)-5-oxo-7-(2-fenoxipirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pira-
zol-2-ílico del ácido
morfolin-4-carboxílico (43); se
añade gota a gota una solución de
1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-2-(2-fenoxipirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-4-il
éster del ácido
morfolin-4-carboxílico, 42, (154 mg,
0,287 mmol) en dimetilformamida (3 ml) a una suspensión a
-10°C de hidruro de sodio (16,4 mg de una dispersión al
60% en aceite mineral, 0,410 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). Tras
1 hora a -10°C, la reacción se calienta a 0°C durante 2
horas. La solución de color naranja se templa añadiendo lentamente
NH_{4}Cl saturado (400 \mul). Se elimina el baño de enfriamiento
y la solución se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentra al vacío y el residuo resultante se disuelve
en THF (25 ml) y se filtra a través de una almohadilla de celita. El
filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante
HPLC prep. para proporcionar 47 mg (rendimiento del 32%) del
producto deseado como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H),
7,47-7,18 (m, 9H), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H),
6,89 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,02
(d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1H),
3,79-3,30 (m, 8H); HRMS m/z calculado para
C_{27}H_{25}FN_{5}O_{5} (MH^{+}) 518,1840, hallado
518,1815.
El tercer aspecto de los análogos de categoría
III se refiere a análogos amino que tienen la fórmula:
en donde las unidades R son aminas
que tienen la fórmula
-NH[CHR^{5b}]R^{6} y R^{1}, R^{5b},
R^{6} y R^{8} se describen a continuación en la presente memoria
en la Tabla
VIII.
Los análogos que comprenden el tercer aspecto de
la categoría III de la presente invención se pueden preparar
utilizando el procedimiento indicado a continuación en la presente
memoria comenzando con el producto intermedio 28.
Reactivos y condiciones: (a)
CH_{3}I, Ag_{2}O, DMF, oscuridad, tem. amb.,12
h.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (b)
SOCl_{2}, MeOH; 0°C a tem. amb., 12
h.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (c) RCOCl,
NaOH; tem. amb., 6
h.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (6)
H_{2}: Pd/C, MeOH; tem. amb., 3
h.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (e) NaOH:
CH_{2}Cl_{2}/agua, temp. amb., 4
h.
Reactivos y condiciones: (h) NaH,
DMF; 0°C a tem. amb., 2
h.
Reactivos y condiciones: (g) ácido
m-cloroperbenzoico; CH_{2}Cl_{2}; tem.
amb. 30
min.
Reactivos y condiciones: (h)
tolueno: 120°C 2
h.
Preparación de éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-metoxi-pirazolidin-1-carboxílico
(44): se disuelve éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-hidroxi-pirazolidin-1-carboxílico,
28, (2,55 g, 7,91 mmol) en dimetilformamida (40 ml). Se añade yoduro
de metilo (1,97 ml, 31,6 mmol) y, seguidamente, óxido de plata (3,67
g, 15,8 mmol). La matraz se cubre con una lámina y se agita durante
la noche en ausencia de luz. La mezcla de reacción se vierte en éter
(150 ml). La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente y
se filtra a través de una almohadilla de celita. El filtrado se lava
con agua (2 X 150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar 2,58 g
(rendimiento del 97%) del producto deseado como un aceite
transparente amarillo.
Preparación de éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-(4-metoxi)-pirazolidin-1-carboxílico
(45): se disuelve éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-metoxi-pirazolidin-1-carboxílico,
44, (2,57 g, 7,64 mmol) en alcohol metílico (75 ml) y la solución se
enfría a 0°C. Se añade gota a gota cloruro de tionilo (5,58 ml, 76,4
mmol) y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante
la noche. La solución de reacción se concentra al vacío para
proporcionar 2,07 g (rendimiento del 99%) del producto deseado como
la sal HCI como un sólido de color crema.
Preparación de éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-metoxi-pirazolidin-1-carboxílico
(46): se disuelve éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-(4-metoxi)-pirazolidin-1-carboxílico,
45, (8,81 g, 32,3 mmol) en diclorometano (150 ml). Se añade cloruro
de 4-fluorofenilacetilo (5,31 g, 38,8 mmol) y,
seguidamente, una solución acuosa de 0,5 N de hidróxido de sodio
(150 ml). La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente
durante 6 horas. La reacción se diluye con diclorometano (200 ml) y
se lava con agua (200 ml). La capa acuosa se extrae con
diclorometano (2 X 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan
con solución acuosa al 5% de carbonato sódico (250 ml) y salmuera
(250 ml), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
concentran al vacío para proporcionar 12,0 g del producto deseado
como un aceite viscoso de color canela.
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-pirazolidin-1-il)-etanona
(47): se disuelve éster bencílico del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-metoxi-pirazolidin-1-carboxílico,
46, (12,0 g, 32,2 mmol) en alcohol metílico (300 ml). La matraz se
enjuaga con nitrógeno y se carga con 10% de paladio sobre carbono
(1,2 g). La mezcla de reacción se agita vigorosamente a temperatura
ambiente bajo 1 atmósfera de gas hidrógeno durante 3 horas. La
matraz se enjuaga con nitrógeno y la mezcla de reacción se filtra a
través de una almohadilla de celita, aclarando con acetato de etilo
(100 ml). El filtrado se concentra al vacío para proporcionar 7,67 g
del producto deseado como un aceite transparente viscoso.
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-1-[4-metoxi-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)pirazolidin-1-il]-etanona
(48): se disuelve
2-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-pirazolidin-1-il)-etanona,
47, (7,67 g, 32,2 mmol) y cloruro de
2-metilsulfonil-pirimidin-4-carbonilo
(9,11 g, 48,3 mmol) en diclorometano (150 ml). Se añade una solución
de 0,5 N de hidróxido de sodio (150 ml) a velocidad constante
mediante un embudo de adición y la mezcla se agita vigorosamente a
temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se diluye con una
solución acuosa al 5% carbonato sódico (1 l). La mezcla se extrae
con diclorometano (6 X 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para
obtener un aceite rojo. El material bruto se purifica sobre sílice
(1:1 a 1:3 hexano/acetato de etilo a 100% de acetato de etilo) para
proporcionar 10,3 g del producto deseado como un aceite viscoso
marrón.
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pira-
zol-1-ona (49): se añade gota a
gota una solución de
2-(4-fluorofenil)-1-[4-metoxi-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)pirazolidin-1-il]-etanona,
48, (2,04 g, 5,22 mmol) en dimetilformamida/tetrahidrofurano a 1:1
(30 ml) a una suspensión a 0°C de hidruro de sodio (230 mg de una
dispersión al 60% en aceite mineral, 5,75 mmol) en dimetilformamida
(60 ml). Tras 2 horas a 0°C, la solución de color rojo brillante se
templa añadiendo lentamente una solución acuosa saturada de cloruro
de amonio (5 ml). El baño de enfriamiento se elimina y la solución
se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
concentra al vacío y el residuo resultante se diluye con acetato de
etilo (175 ml). La mezcla se lava con una solución acuosa saturada
de cloruro de amonio (150 ml). La capa acuosa se extrae con acetato
de etilo (4 X 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre
sulfato de magnesio, se filtran y concentran al vacío. El material
bruto se purifica sobre gel de sílice (100% de acetato de etilo a
5%, 10%, 20% de alcohol metílico/acetato de etilo) para proporcionar
1,1 g (rendimiento del 57%) del producto deseado como un aceite
naranja.
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pi-
razol-1-ona (50): se diluye
2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona,
49, (1,10 g, 2,95 mmol) con diclorometano (60 ml). Se añade ácido
3-cloroperbenzoico (662 mg de \sim77% de pureza,
2,95 mmol) de repente a la suspensión amarilla. Transcurridos 20
minutos, se añade más ácido 3-cloroperbenzoico (240
mg, 1,07 mmol). Transcurridos 10 minutos, se vierte la solución de
reacción amarilla transparente en una solución acuosa al 10% de
bisulfito de sodio (60 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se
extrae con diclorometano (2 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas
se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 X
50 ml), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran
al vacío para proporcionar 948 mg de una mezcla del correspondiente
sulfóxido y sulfona como un sólido amarillo. Se utiliza tal cual en
la siguiente etapa.
Preparación de
2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-[2-(2-(S)-metoxi-1-metiletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
(51): se diluye una mezcla de
2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona,
50, (948 mg, 2,44 mmol) y
(S)-2-amino-1-metoxipropano
(652 mg, 7,32 mmol) con tolueno (16 ml). La mezcla se calienta a
120°C durante 2 horas. La solución naranja se deja enfriar a
temperatura ambiente antes de ser concentrada al vacío para
proporcionar un residuo naranja. El producto bruto se purifica sobre
sílice (5% a 10% de alcohol metílico/diclorometano) para
proporcionar 550 mg del producto deseado como un sólido amarillo
fluorescente. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (d,
J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2 H), 7,03
(t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,39
(br d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H),
4,30-4,02 (m, 5H), 3,45 (d, J = 4,6 Hz, 2H),
3,42 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H); HRMS
m/z calculado para C_{21}H_{25}FN_{5}O_{3} (MH^{+})
414,1941, hallado 414,1945.
Utilizando el producto intermedio 10, que
comprende una unidad de 6-metileno, se puede
preparar el siguiente análogo utilizando los mismos procedimientos
indicados anteriormente en la presente memoria:
2-(4-fluorofenil)-6-metilen-3-[2-(2-(S)-fenil-1-metiletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona,
52; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,60 (d, 3H, J
= 6,9 Hz), 4,52 (dd, 2H, J = 15,9, 24 Hz),
5,08-5,15 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,38
(d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,00-7,05 (m, 2H),
7,22-7,42 (m, 8H), 8,16 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
HRMS: Masa exacta C_{25}H_{22}FN_{5}O 428,1887 (M^{+}+H),
hallado 428,1871.
El producto intermedio 10 también se puede
oxidar en condiciones normales, según el esquema indicado a
continuación en la presente memoria, utilizando OsO_{4} para
proporcionar el producto intermedio, 53:
que se puede utilizar para
preparar:
2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-6-hidroximetil-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona,
54; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
3,41-3,52 (m, 2H), 3,72-3,86 (m,
3H), 3,94 (d, 1H, J = 11,1Hz), 5,23 (t, 1H, J = 5,7
Hz), 5,71 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 4,8 Hz),
7,18-7,34 (m, 5H), 7,40-7,50 (m,
4H), 8,69 (d, 1H, J = 4,8 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad
rel.) 435,32 (100, M^{+}+H) Anal. calculada para
C_{23}H_{19}FN_{4}O_{4} 0,5H_{2}O: C, 62,30; H, 4,55; N,
12,63. Hallado: C, 62,33; H, 4,13; N, 12,41.
Otros compuestos de la presente invención que se
pueden preparar mediante los procedimientos o modificaciones de los
mismos descritos anteriormente en la presente memoria incluyen los
siguientes.
2-(3-trifluorometilfenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-(2-(6-aminopirimidin-4-iloxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(2,4-difluorofenilo)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[1-(R,S)-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
ácido
2-{4-[2-(4-fluorofenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-propiónico;
2-{4-[2-(4-fluorofenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-N,N-dimetil
propionamida;
2-(4-fluorofenil)-3-(2-([1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(piridin-2-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[(2-metoxipropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(3-benzo[1,3]dioxol-5-il)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(1-(propano-1-sulfonil)piperidin-4-ilamino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-{2-(4-metoxibencilamino)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
Los análogos (compuestos) de la presente
invención se clasifican en diferentes categorías para facilitar al
formulador la aplicación de una estrategia racional de síntesis para
preparar análogos que no se encuentren expresamente ilustrados en la
presente memoria. La clasificación en categorías no implica una
mayor o menor eficacia de las composiciones descritas en la presente
memoria.
Se ha observado que los compuestos enumerados y
descritos anteriormente en la presente memoria en muchos casos
presentan actividades (IC_{50} en la valoración celular descrita
en la presente memoria o en las referencias incluidas en la presente
memoria) inferiores a 1 micromol (\muM).
Los compuestos de la presente invención son
capaces de bloquear de forma eficaz la producción de citoquinas
inflamatorias de las células, permitiendo así mitigar, aliviar,
controlar, reducir, retardar o prevenir una o más patologías o
síndromes relacionados con la liberación extracelular de una o más
citoquinas. Las patologías inflamatorias incluyen aquellas
relacionadas con los siguientes ejemplos no limitativos:
- i)
- Interleucina-1 (IL-1): implicada como molécula responsable de un gran número de patologías como, entre otros, artritis reumatoide u osteoartritis, así como de otras patologías relacionadas con la degradación del tejido conjuntivo.
- ii)
- Cicloxigenasa-2 (COX-2): los inhibidores de la liberación de citoquinas se cree que actúan como inhibidores de la expresión inducible de COX-2, que se ha observado que es favorecida por las citoquinas. M. K. O'Banion y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 4888 (1998).
- iii)
- Factor-\alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha): esta citoquina pro-inflamatoria se cree que actúa como un importante mediador en muchas patologías o síndromes como, entre otros, la artritis reumatoide, la osteoartritis, el síndrome de inflamación intestinal (IBS), el shock séptico, la disfunción cardiopulmonar, la enfermedad respiratoria aguda o la caquexia.
Cada una de las patologías o condiciones que el
formulador desee tratar puede requerir el uso de diferentes
concentraciones o cantidades de los compuestos descritos en la
presente memoria para conseguir un efecto terapéutico. El formulador
podrá determinar estas cantidades utilizando cualquiera de los
procedimientos de ensayo conocidos por el experto en la técnica.
La presente invención se refiere también a
formas de los presentes compuestos que, en condiciones fisiológicas
normales para el ser humano o los mamíferos de orden superior,
liberan los compuestos descritos en la presente memoria. Una
variación de este aspecto incluye las sales farmacéuticamente
aceptables de los análogos descritos en la presente memoria. El
formulador, teniendo en cuenta la compatibilidad con el modo de
administración, los excipientes y similares, podrá preferir una
forma de sal de los presentes análogos frente a otra ya que los
propios compuestos son las sustancias activas que alivian los
procesos patológicos descritos en la presente memoria.
Relacionadas con este aspecto se encuentran las
diferentes formas precursoras o "profármaco" de los análogos de
la presente invención. Puede ser deseable formular los compuestos de
la presente invención como sustancias químicas que en sí mismas no
sean activas contra la acción de la citoquina descrita en la
presente memoria pero que en cambio sean formas de los presentes
análogos que al ser liberadas en el cuerpo de un ser humano o
mamífero de orden superior sufran una reacción química catalizada
por la función normal del cuerpo como, entre otros, las enzimas
presentes en el estómago o el suero sanguíneo, durante la cual se
libere el análogo precursor. El término "profármaco" se refiere
a estas sustancias que son transformadas in vivo en la
sustancia farmacéuticamente activa.
La presente invención también se refiere a
composiciones o formulaciones que comprenden los compuestos que
inhiben la liberación de las citoquinas inflamatorias según la
presente invención. En general, las composiciones de la presente
invención comprenden:
- a)
- una cantidad eficaz de una o más pirazolonas bicíclicas y de derivados de las mismas según la presente invención que son eficaces para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias; y
- b)
- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Para el fin de la presente invención los
términos "excipiente" y "vehiculante" se utilizan
indistintamente en toda la descripción de la presente invención y
dichos términos se definen en la presente memoria como
"ingredientes que se utilizan en la práctica para la formulación
de una composición farmacéutica segura y eficaz".
El formulador conoce que los excipientes se
utilizan básicamente para ayudar a conseguir una forma farmacéutica
segura, estable y funcional, sirviendo no sólo como parte del
vehiculante global sino también como medio para conseguir una
absorción eficaz de la sustancia activa por parte del receptor. Un
excipiente puede cumplir un papel tan sencillo y directo como el de
una carga inerte o también un excipiente según la presente invención
puede formar parte de un sistema de estabilización del pH o de un
recubrimiento para garantizar una liberación segura de los
ingredientes en el estómago. El formulador también puede aprovechar
el hecho de que los compuestos de la presente invención tienen un
mayor nivel de potencia celular, propiedades farmacocinéticas y
biodisponibilidad oral.
La presente invención también se refiere a
composiciones o formulaciones que comprenden un precursor o
"profármaco" de los compuestos que inhiben la liberación de
citoquinas inflamatorias según la presente invención. En general, en
la presente invención estas composiciones con precursores
comprenden:
- a)
- una cantidad eficaz de uno o más derivados de pirazolonas bicíclicas según la presente invención que actúan liberando in vivo el correspondiente análogo que es eficaz para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias; y
- b)
- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere a
compuestos para controlar el nivel de una o más citoquinas
inductoras de inflamación, entre otras, la
interleucina-1 (IL-1), el
factor-\alpha de necrosis tumoral
(TNF-\alpha), la interleucina-6
(IL-6) y la interleucina-8
(IL-8), para controlar, mediar o reducir así
patologías afectadas por la concentración de citoquinas
inflamatorias extracelulares. Esto comprende la etapa de administrar
a un ser humano o a un mamífero de orden superior una cantidad
eficaz de una composición que comprende uno o más de los inhibidores
de las citoquinas inflamatorias según la presente invención.
Los inhibidores de las citoquinas inflamatorias
de la presente invención pueden administrarse de forma que se
consigan más de un sitio de control, lo que permite modular
simultáneamente más de una patología. Ejemplos no limitativos de
enfermedades relacionadas con el control o la inhibición de
inhibidores de citoquinas inflamatorias para modular así el exceso
de actividad de las citoquinas, incluyen la osteoartritis, la
artritis reumatoide, la diabetes o el SIDA.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser evaluados en cuanto a su eficacia, por ejemplo, midiendo la
constante de inhibición de citoquinas K_{i} o los valores
IC_{50} mediante cualquier método elegido por el formulador.
Ejemplos no limitativos de valoraciones
adecuadas incluyen:
- i)
- Espectrofotometría de absorción molecular UV-visible con complejo sustrato-enzima según L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994).
- ii)
- Fluorescencia con complejo sustrato-enzima según Thornberry y col., Nature, 356, 768-774 (1992).
- iii)
- Determinación de PBMC según la patente US-6.204.261 B1, concedida a Batchelor y col. el 20 de marzo de 2001.
Los documentos anteriores se incluyen en la
presente memoria como referencia.
Además, la inhibición del factor de necrosis
tumoral, TNF-\alpha, puede medirse utilizando
células monocíticas humanas (THP-1) estimuladas con
lipopolisacáridos (LPS) como se describe en:
- i)
- K. M. Mohler y col., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, págs. 218-220 (1994).
- ii)
- La patente US-6.297.381 B1, concedida a Cirillo y col. el 2 de octubre de 2001, incorporada como referencia y reproducida en la presente memoria en su parte relevante.
La inhibición de la producción de citoquinas
puede calcularse midiendo la inhibición de
TNF-\alpha en células THP estimuladas con
lipopolisacáridos. Todas las células y reactivos se diluyen en RPMI
1640 con rojo fenol y L-glutamina, añadiendo una
cantidad adicional de L-glutamina (en total: 4 mm),
penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml cada una) y suero fetal
bovino (FBS 3%) (GIBCO, todos conc. finales). La determinación se
realiza en condiciones estériles y solamente la preparación del
compuesto analizado no es estéril. Las soluciones madre iniciales se
preparan en DMSO y después se diluyen en RPMI 1640 con una
concentración doble a la final deseada. Se añaden células THP.1
confluentes (2 x 10^{6} células/ml, conc. final; American Type
Culture Company, Rockville, Md.) a placas de cultivo de
polipropileno de 96 pocillos con fondo redondo (Costar 3790;
estéril) que contienen 125 \mul del compuesto analizado
(concentrado 2 veces) o vehículo DMSO (controles, blancos). La
concentración de DMSO no debe ser superior al 0,2% de la
concentración final. La mezcla de células se preincuba durante 30
minutos a 37°C, se añade 5% de CO_{2} antes de estimular con
lipopolisacáridos (LPS, 1 \mug/ml final; Sigma
L-2630, de E. coli serotipo 0111.B4;
conservado como stock de 1 mg/ml en vehículo diluido con H_{2}O
analizado en cuanto a endotoxinas a -80°C). Los blancos
(sin estimulación) reciben vehículo H_{2}O y el volumen de
incubación final es de 250 \mul. La incubación (4 horas) se
realiza según se ha descrito anteriormente. La determinación se
finaliza centrifugando las placas durante 5 minutos a temperatura
ambiente, 167,6 rad/s (1.600 rpm) (4.033 g); los sobrenadantes se
transfieren a placas de 96 pocillos limpias y se almacenan a
-80 °C hasta su análisis para detectar
TNF-\alpha humano con un kit comercial ELISA
(Biosource #KHC3015, Camarillo, Ca.). El valor IC_{50} calculado
es la concentración del compuesto de ensayo que produce una
reducción del 50% en la producción máxima de
TNF-\alpha.
Tras la ilustración y descripción de
realizaciones particulares de la presente invención, resulta obvio
para el experto en la técnica que se pueden realizar diferentes
cambios y modificaciones sin abandonar por ello el ámbito de la
invención. Por consiguiente, en las reivindicaciones siguientes se
han pretendido cubrir todos esos cambios y modificaciones
contemplados dentro del ámbito de la presente invención.
Claims (19)
1. Un compuesto, incluidas todas las formas
enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, teniendo dicho compuesto la fórmula:
en donde R
es:
- a)
- -O[CH_{2}]_{k}R^{3}; o
- b)
- -NR^{4a}R^{4b};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido,
hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o
no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido,
heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el
índice k es de 0 a 5;
R^{4a} y R^{4b} son, independientemente
entre sí:
- a)
- hidrógeno; o
- b)
- -[C(R^{5a}R^{5b})]_{m}R^{6};
cada R^{5a} y R^{5b} son,
independientemente entre sí, hidrógeno, -OR^{7},
-N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y
mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, -OR^{7},
-N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo
heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es
hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo
C_{1}-C_{4} o arilo sustituido o no sustituido;
el índice m es de 0 a
5;
R^{1} es:
- a)
- arilo sustituido o no sustituido; o
- b)
- heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada unidad R^{2} se selecciona,
independientemente entre sí, del grupo que consiste
en:
- a)
- hidrógeno;
- b)
- -(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{n}R^{8};
- c)
- -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};
- d)
- -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};
- e)
- -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}
- f)
- -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2};
- g)
- -(CH_{2})_{j}OCON(R^{10})_{2};
- h)
- dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;
- i)
- y mezclas de los mismos;
R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son,
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y
R^{9b} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o
heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10}
se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico
que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5, n es un
índice de 0 a 5;
Z es O, S, NR^{11} o NOR^{11}; R^{11} es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
en donde R es una unidad éter que
tiene la fórmula -OR^{3} en donde R^{3} se selecciona
del grupo que consiste en fenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo,
3-cianofenilo,
2-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
3-N-acetil-aminofenilo,
2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo y
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo;
una unidad amino que tiene la fórmula:
o una unidad amino que tiene la
fórmula:
en donde R^{6} se selecciona del
grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo,
ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo,
2-aminofenilo, 2-metilfenilo,
4-metilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-(propanosulfonil)fenilo,
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
en donde R es una unidad éter que
tiene la fórmula -OR^{3} en donde R^{3} se selecciona
del grupo que consiste en fenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo,
3-cianofenilo,
2-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
3-N-acetil-aminofenilo,
2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo y
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo;
una unidad amino que tiene la fórmula:
o una unidad amino que tiene la
fórmula:
en donde R^{6} se selecciona del
grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo,
ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo,
2-aminofenilo, 2-metilfenilo,
4-metilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-(propanosulfonil)fenilo,
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo; R^{8} es hidrógeno
o alquilo C_{1}-C_{4}, los índices j y n son
cada uno iguales a
0.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
en donde R es una unidad éter que
tiene la fórmula -OR^{3} en donde R^{3} se selecciona
del grupo que consiste en fenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo,
3-cianofenilo,
2-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
3-N-acetil-aminofenilo,
2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo y
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo;
una unidad amino que tiene la fórmula:
o una unidad amino que tiene la
fórmula:
en donde R^{6} se selecciona del
grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo,
ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo,
2-aminofenilo, 2-metilfenilo,
4-metilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-(propanosulfonil)fenilo,
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
piridin-2-ilo y
piridin-3-ilo; R^{9a} y R^{9b}
son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, el índice j es igual a
0.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{9a} y R^{9b} se unen para formar un anillo carbocíclico o
heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos, el índice j es igual a
0.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
en donde cada unidad R^{2} se
selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste
en:
- a)
- hidrógeno;
- b)
- -(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{n}R^{8};
- c)
- -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};
- d)
- -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};
- e)
- -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}
- f)
- -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2};
- g)
- -(CH_{2})_{j}OCON(R^{10})_{2};
- h)
- dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;
- i)
- y mezclas de los mismos;
R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son,
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y
R^{9b} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o
heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10}
se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico
que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5, n es un
índice de 0 a 5;
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido,
hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o
no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido,
heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el
índice k es de 0 a 5.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son, independientemente
entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y
mezclas de los mismos.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 6 ó 7, en el que R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y
R^{10} son, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo y
mezclas de los mismos.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 6-8, en el que R^{3} se
selecciona del grupo que consiste en fenilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo,
2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
2-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
3-N-acetil-aminofenilo,
2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo y
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
en donde cada unidad R^{2} se
selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste
en:
- a)
- hidrógeno;
- b)
- -(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{n}R^{8};
- c)
- -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};
- d)
- -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};
- e)
- -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}
- f)
- -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2};
- g)
- -(CH_{2})_{j}OCON(R^{10})_{2};
- h)
- dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;
- i)
- y mezclas de los mismos;
R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son,
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y
R^{9b} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o
heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10}
se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico
que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5, n es un
índice de 0 a 5;
R^{4a} es hidrógeno o
-[C(R^{5a}R^{5b})]_{m}R^{6};
cada unidad R^{5a} y R^{5b} son,
independientemente entre sí, hidrógeno, -OR^{7},
-N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y
mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, -OR^{7},
-N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo
heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es
hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo
C_{1}-C_{4} o arilo sustituido o no sustituido;
el índice m es 0 a 5.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que R^{2} es hidrógeno, R^{4a} es hidrógeno; y cada R^{5a}
y R^{5b} son hidrógeno y R^{6} se selecciona del grupo que
consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo,
ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo,
2-aminofenilo, 2-metilfenilo,
4-metilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-(propanosulfonil)fenilo,
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
piridin-2-ilo y
piridin-3-ilo.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, que
tiene la fórmula:
13. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 10-12, en el que R^{5b} es
metilo; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en
-OH, -NH_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}CH_{3} y
-CONH_{2}.
14. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 10-12, en el que R^{5b} es
metilo; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en metilo,
etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo,
2-aminofenilo, 2-metilfenilo,
4-metilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-(propanosulfonil)fenilo,
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
piridin-2-ilo y
piridin-3-ilo.
15. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
N-(3-{4-[2-(4-fluorofenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-iloxi}-fenil)-acetamida;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(2,4-difluorofenilo)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2,6-difluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
y
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona.
16. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(S)-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(N'-metil-N'-fenilhidracino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
éster metílico del ácido
(R)-{4-[2-(4-fluorofenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenilacético;
2-(4-fluorofenil)-3-(2-bencilaminopirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metiletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(alilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[1-(S)-(4-metilfenil)etilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-ciclohexil-etilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(R)-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[(2-ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[(2-ciclopropilmetil)aminopirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[(2-metoxietilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[(2-metoxietilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[1-(S)-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
y
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(piridin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona.
17. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
2-(4-fluorofenil)-6-morfolin-4-il-3-[2-(4-flurorofenoxi)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-feniletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
éster
6-(4-fluorofenil)-5-oxo-7-(2-fenoxipirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico
del ácido
morfolin-4-carboxílico;
2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-[2-(2-(S)-metoxi-1-metiletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-6-metilen-3-[2-(2-(S)-fenil-1-metiletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-6-hidroximetil-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(3-trifluorometilfenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-(2-(6-aminopirimidin-4-iloxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(2,4-difluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[1-(R,S)-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
ácido
2-{4-[2-(4-fluorofenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-propiónico;
2-{4-[2-(4-fluorofenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-N,N-dimetil
propionamida;
2-(4-fluorofenil)-3-(2-([1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(piridin-2-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-[(2-metoxipropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(3-benzo[1,3]dioxol-5-il)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(1-(propano-1-sulfonil)piperidin-4-ilamino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;
y
2-(4-fluorofenil)-3-{2-(4-metoxibencilamino)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona.
18. Una composición farmacéutica que
comprende:
- a)
- una cantidad eficaz de una o más pirazolonas bicíclicas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y
- b)
- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
19. Pirazolonas bicíclicas según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17, incluidas todas las formas
enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente
aceptables de las mismas, para controlar la liberación extracelular
de citoquinas inflamatorias en seres humanos y mamíferos de orden
superior.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32362501P | 2001-09-20 | 2001-09-20 | |
US323625P | 2001-09-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2282459T3 true ES2282459T3 (es) | 2007-10-16 |
Family
ID=23259997
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02763693T Expired - Lifetime ES2282459T3 (es) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | 6,7-dihidro-5h-pirazolo (1,2-a) pirazol-1-onas que controlan citoquinas inflamatorias. |
ES02763692T Expired - Lifetime ES2237691T3 (es) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | Compuestos que inhiben la liberacion de citoquinas inflamatorias. |
ES02799017T Expired - Lifetime ES2268154T3 (es) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | 6,7-dihidro-5h-pirazolo (1,2-a) pirazol-1-onas espirociclicas que controlan citoquinas inflamatorias. |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02763692T Expired - Lifetime ES2237691T3 (es) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | Compuestos que inhiben la liberacion de citoquinas inflamatorias. |
ES02799017T Expired - Lifetime ES2268154T3 (es) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | 6,7-dihidro-5h-pirazolo (1,2-a) pirazol-1-onas espirociclicas que controlan citoquinas inflamatorias. |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6566357B1 (es) |
EP (3) | EP1427728B1 (es) |
JP (3) | JP2005504082A (es) |
KR (4) | KR100623879B1 (es) |
CN (3) | CN1250551C (es) |
AR (3) | AR037237A1 (es) |
AT (3) | ATE356126T1 (es) |
AU (2) | AU2002334641B2 (es) |
BR (3) | BR0212905A (es) |
CA (3) | CA2461073A1 (es) |
CO (3) | CO5560590A2 (es) |
CY (1) | CY1106398T1 (es) |
CZ (3) | CZ2004361A3 (es) |
DE (3) | DE60202782T2 (es) |
DK (2) | DK1427732T3 (es) |
EG (2) | EG24413A (es) |
ES (3) | ES2282459T3 (es) |
HK (2) | HK1071366A1 (es) |
HU (3) | HUP0402378A3 (es) |
IL (3) | IL160741A0 (es) |
MA (3) | MA27066A1 (es) |
MX (3) | MXPA04002569A (es) |
MY (2) | MY129329A (es) |
NO (2) | NO20041594L (es) |
NZ (3) | NZ531123A (es) |
PE (3) | PE20030474A1 (es) |
PL (3) | PL370362A1 (es) |
PT (3) | PT1427727E (es) |
RU (3) | RU2272040C2 (es) |
SA (1) | SA03230529B1 (es) |
SK (3) | SK1502004A3 (es) |
WO (3) | WO2003024973A1 (es) |
ZA (3) | ZA200401260B (es) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6849627B2 (en) | 2001-09-20 | 2005-02-01 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
US6730668B2 (en) * | 2001-09-20 | 2004-05-04 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
US7087615B2 (en) | 2001-09-20 | 2006-08-08 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia |
US7473695B2 (en) * | 2001-10-22 | 2009-01-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 4-imidazolin-2-one compounds |
US6677337B2 (en) * | 2002-03-19 | 2004-01-13 | The Procter & Gamble Company | 1,2-dihydropyrazol-3-ones which controls inflammatory cytokines |
CA2497007A1 (en) * | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Amgen Inc. | 1, 4, 5-substituted 1, 2-dihydro-pyrazol-3-one and 3-alkoxy-1h-pyrazole derivatives s tnf-alpha and interleukin lowering agents for the treatment of inflammations |
ATE361296T1 (de) * | 2003-04-03 | 2007-05-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-((phenyl)-amid) 2-((phenyl)-amid) derivate als koagulationsfaktor xa inhibitoren zur behandlung von thrombosen |
GB0308466D0 (en) | 2003-04-11 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7482356B2 (en) * | 2003-11-10 | 2009-01-27 | The Procter & Gamble Company | Bicyclic pyrazolone cytokine inhibitors |
AU2007238071B2 (en) * | 2006-04-18 | 2012-06-07 | Abbvie Inc. | Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof |
DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
DK2432767T3 (da) * | 2009-05-19 | 2013-09-30 | Dow Agrosciences Llc | Forbindelser og fremgangsmåder til at kontrollere svampe |
EP3308059B1 (en) | 2015-06-15 | 2021-05-26 | Cummins, Inc. | Combustion chamber elasticity device |
US20190060286A1 (en) | 2016-02-29 | 2019-02-28 | University Of Florida Research Foundation, Incorpo | Chemotherapeutic Methods |
CN107033090B (zh) * | 2017-05-16 | 2019-05-07 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种1,2,3,4-四氢噌啉的制备方法 |
RU2721684C1 (ru) * | 2019-09-06 | 2020-05-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1Н)-карбоксилаты |
EP4422621A1 (en) * | 2021-10-27 | 2024-09-04 | Merck Sharp & Dohme LLC | Spirotricycle ripk1 inhibitors and methods of uses thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1054291A (es) * | 1963-02-26 | |||
GB1124982A (en) * | 1965-02-09 | 1968-08-21 | Lepetit Spa | Diazabicyclo octanes and derivatives thereof |
CH529154A (fr) | 1969-10-27 | 1972-10-15 | Lepetit Spa | Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-diones |
US5358924A (en) * | 1991-03-21 | 1994-10-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-hydroxy-4-aryl-5-oxo-pyrozoline derivatives, compositions and use |
PT1481970E (pt) * | 1999-09-07 | 2006-07-31 | Syngenta Participations Ag | Novos herbicidas |
US6730668B2 (en) * | 2001-09-20 | 2004-05-04 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
-
2002
- 2002-09-18 US US10/246,499 patent/US6566357B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-18 US US10/245,927 patent/US6821971B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 MX MXPA04002569A patent/MXPA04002569A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 HU HU0402378A patent/HUP0402378A3/hu unknown
- 2002-09-20 BR BR0212905-1A patent/BR0212905A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 AT AT02763693T patent/ATE356126T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 EP EP02763693A patent/EP1427728B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 NZ NZ531123A patent/NZ531123A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 HU HU0402500A patent/HUP0402500A3/hu unknown
- 2002-09-20 AU AU2002334641A patent/AU2002334641B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 CA CA002461073A patent/CA2461073A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 MX MXPA04002574A patent/MXPA04002574A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 PT PT02763692T patent/PT1427727E/pt unknown
- 2002-09-20 DE DE60202782T patent/DE60202782T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 EP EP02763692A patent/EP1427727B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 AT AT02763692T patent/ATE287887T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 JP JP2003528818A patent/JP2005504082A/ja active Pending
- 2002-09-20 NZ NZ531063A patent/NZ531063A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 DE DE60218704T patent/DE60218704T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 MY MYPI20023518A patent/MY129329A/en unknown
- 2002-09-20 CZ CZ2004361A patent/CZ2004361A3/cs unknown
- 2002-09-20 DE DE60213108T patent/DE60213108T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 AU AU2002327690A patent/AU2002327690B2/en not_active Ceased
- 2002-09-20 PL PL02370362A patent/PL370362A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 CN CNB028182294A patent/CN1250551C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 AR ARP020103550A patent/AR037237A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 AR ARP020103549A patent/AR037502A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 JP JP2003528820A patent/JP2005504083A/ja active Pending
- 2002-09-20 AR ARP020103548A patent/AR037145A1/es unknown
- 2002-09-20 PL PL02370415A patent/PL370415A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 RU RU2004111806/04A patent/RU2272040C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 SK SK150-2004A patent/SK1502004A3/sk unknown
- 2002-09-20 AT AT02799017T patent/ATE332901T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 CN CNB028182286A patent/CN1257905C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 KR KR1020047004045A patent/KR100623879B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 KR KR1020047004043A patent/KR100656126B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030133 patent/WO2003024973A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 RU RU2004111803/04A patent/RU2299885C2/ru active
- 2002-09-20 JP JP2003528817A patent/JP2005504081A/ja active Pending
- 2002-09-20 DK DK02799017T patent/DK1427732T3/da active
- 2002-09-20 SK SK149-2004A patent/SK1492004A3/sk unknown
- 2002-09-20 DK DK02763693T patent/DK1427728T3/da active
- 2002-09-20 PT PT02799017T patent/PT1427732E/pt unknown
- 2002-09-20 IL IL16074102A patent/IL160741A0/xx unknown
- 2002-09-20 IL IL16068202A patent/IL160682A0/xx unknown
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030135 patent/WO2003024971A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-20 PE PE2002000925A patent/PE20030474A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 HU HU0500752A patent/HUP0500752A2/hu unknown
- 2002-09-20 ES ES02763693T patent/ES2282459T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 CA CA002461072A patent/CA2461072A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 KR KR1020067006983A patent/KR20060036125A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 ES ES02763692T patent/ES2237691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 PE PE2002000924A patent/PE20030446A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 PE PE2002000923A patent/PE20030430A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 EP EP02799017A patent/EP1427732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 IL IL16074202A patent/IL160742A0/xx unknown
- 2002-09-20 CA CA002461071A patent/CA2461071A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 KR KR10-2004-7004046A patent/KR20040035837A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 PL PL02370351A patent/PL370351A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 SK SK148-2004A patent/SK1482004A3/sk unknown
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030134 patent/WO2003024970A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-20 CN CNB028183800A patent/CN1249066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 BR BR0212673-7A patent/BR0212673A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 ES ES02799017T patent/ES2268154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 PT PT02763693T patent/PT1427728E/pt unknown
- 2002-09-20 NZ NZ531122A patent/NZ531122A/en unknown
- 2002-09-20 MX MXPA04002570A patent/MXPA04002570A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 CZ CZ2004358A patent/CZ2004358A3/cs unknown
- 2002-09-20 CZ CZ2004345A patent/CZ2004345A3/cs unknown
- 2002-09-20 RU RU2004111805/04A patent/RU2278864C2/ru active
- 2002-09-20 MY MYPI20023502A patent/MY129069A/en unknown
- 2002-09-20 BR BR0212716-4A patent/BR0212716A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-21 EG EG2002091039A patent/EG24413A/xx active
- 2002-09-21 EG EG2002091037A patent/EG24363A/xx active
-
2003
- 2003-01-26 SA SA3230529A patent/SA03230529B1/ar unknown
-
2004
- 2004-02-17 ZA ZA200401260A patent/ZA200401260B/en unknown
- 2004-02-20 ZA ZA200401402A patent/ZA200401402B/en unknown
- 2004-02-20 ZA ZA200401403A patent/ZA200401403B/en unknown
- 2004-03-09 CO CO04021425A patent/CO5560590A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-09 CO CO04021424A patent/CO5560589A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-10 MA MA27569A patent/MA27066A1/fr unknown
- 2004-03-10 MA MA27567A patent/MA27064A1/fr unknown
- 2004-03-10 MA MA27568A patent/MA27065A1/fr unknown
- 2004-03-12 CO CO04023010A patent/CO5560579A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-19 NO NO20041594A patent/NO20041594L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-04-20 NO NO20041605A patent/NO20041605L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-05-18 HK HK05104163A patent/HK1071366A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-05-24 HK HK05104374A patent/HK1071565A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-20 CY CY20071100383T patent/CY1106398T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2282459T3 (es) | 6,7-dihidro-5h-pirazolo (1,2-a) pirazol-1-onas que controlan citoquinas inflamatorias. | |
US7368455B2 (en) | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
AU2002327690A1 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
PT1465921E (pt) | Espirocíclico-6, 7-di-idro-5h-pirazolo[1,2-a] pirazol-1-onas que controlam citocinas inflamatórias | |
US6849627B2 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
US20040087639A1 (en) | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia | |
US7326714B2 (en) | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |