ES2282459T3

ES2282459T3 - 6,7-dihidro-5h-pirazolo (1,2-a) pirazol-1-onas que controlan citoquinas inflamatorias.

Info

Publication number: ES2282459T3
Application number: ES02763693T
Authority: ES
Inventors: Michael Phillip Clark; Matthew John Laufersweiler; Jane Far-Jine Djung; Michael George Natchus; Biswanath De
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 2001-09-20
Filing date: 2002-09-20
Publication date: 2007-10-16
Anticipated expiration: 2022-09-20
Also published as: KR20040035837A; CN1555375A; DE60213108D1; NO20041605L; PE20030474A1; KR20040035836A; PL370415A1; WO2003024971A1; HUP0402378A2; HK1071565A1; DE60202782T2; MA27065A1; KR100623879B1; RU2272040C2; AR037502A1; CO5560590A2; EP1427727A1; EP1427732A1; DK1427732T3; HK1071366A1

Abstract

Un compuesto, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, teniendo dicho compuesto la fórmula: en donde R es: a) -O[CH2]kR3; o b) -NR4aR4b; R3 es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido, heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el índice k es de 0 a 5; R4a y R4b son, independientemente entre sí: a) hidrógeno; o b) -[C(R5aR5b)]mR6; cada R5a y R5b son, independientemente entre sí, hidrógeno, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R6 es hidrógeno, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, arilo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R7 es hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo C1-C4 o arilo sustituido o no sustituido; el índice m es de 0 a 5; R1 es: a) arilo sustituido o no sustituido; o b) heteroarilo sustituido o no sustituido; cada unidad R2 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) -(CH2)jO(CH2)nR8; c) -(CH2)jNR9aR9b; d) -(CH2)jCO2R10; e) -(CH2)jOCO2R10 f) -(CH2)jCON(R10)2; g) -(CH2)jOCON(R10)2; h) dos unidades R2 se pueden unir para formar una unidad carbonilo; i) y mezclas de los mismos; R8, R9a, R9b y R10 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4 y mezclas de los mismos; R9a y R9b se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R10 se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5, n es un índice de 0 a 5; Z es O, S, NR11 o NOR11; R11 es hidrógeno o alquilo C1-C4.

Description

6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas que controlan citoquinas inflamatorias.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a [6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas que inhiben la liberación extracelular de citoquinas inflamatorias que son responsables de una o más patologías en humanos o mamíferos de orden superior. La presente invención se refiere además a composiciones que comprenden dichas 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas y a un método para evitar, reducir o controlar de otro modo las enzimas que se consideran los componentes activos responsables de las patologías descritas en la presente memoria.

Antecedentes de la invención

La interleucina-1 (IL-1) y el factor-\alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha) se encuentran entre las sustancias biológicas importantes conocidas de forma colectiva como "citoquinas". Se sabe que estas moléculas median en la respuesta inflamatoria asociada al reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos.

Se cree que estas citoquinas proinflamatorias actúan como importantes mediadores en muchas patologías o síndromes como, entre otros, artritis reumatoide, osteoartritis, síndrome de inflamación intestinal (IBS), shock séptico, disfunción cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda o caquexia, siendo, por tanto, responsables de la progresión y manifestación de diferentes patologías humanas.

Desde hace tiempo, por tanto, vienen siendo necesarios compuestos y composiciones farmacéuticas que comprendan compuestos que pueden bloquear, mitigar, aliviar o evitar la liberación de citoquinas de las células que las producen.

La patente US-A-3.449.359 describe diazabiciclo [3.3.0] octano-2,6-dionas que poseen actividad antiinflamatoria.

Sumario de la invención

La presente invención cubre las necesidades anteriores ya que se ha descubierto de forma sorprendente que ciertas pirazolonas bicíclicas, así como derivados de las mismas, son eficaces para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias como, entre otras, la interleucina-1 (IL-1) o el factor de necrosis tumoral (TNF), por parte de las células, evitando, reduciendo o controlando de otra forma la acción de las enzimas que se proponen como componentes activos responsables de las patologías descritas en la presente memoria.

El primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, teniendo dichos compuestos la fórmula:

1

en donde R es:

a): -O[CH_{2}]_{k}R^{3} o

b): -NR^{4a}R^{4b};

R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido, heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el índice k es de 0 a 5;

las unidades R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:

a): hidrógeno; o

b): -[C(R^{5a}R^{5b})]_{m}R^{6};

cada R^{5a} y R^{5b} son, independientemente entre sí, hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}; alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}; alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo sustituido o no sustituido; el índice m es de 0 a 5;

R^{1} es:

a): arilo sustituido o no sustituido; o

b): heteroarilo sustituido o no sustituido;

cada unidad R^{2} se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:

a): hidrógeno;

b): -(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{n}R^{8};

c): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};

d): -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};

e): -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}

f): -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2};

g): -(CH_{2})_{j}OCON(R^{10})_{2};

h): dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;

i): y mezclas de los mismos;

R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y R^{9b} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5; n es un índice de 0 a 5.

Z es O, S, NR^{11} o NOR^{11};R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que pueden liberar los compuestos de la presente invención a un ser humano o mamífero de orden superior, en donde dichas composiciones comprenden:

a): una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos según la presente invención; y

b): uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a compuestos para controlar la liberación extracelular de citoquinas inflamatorias en humanos y mamíferos de orden superior.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a formas del compuesto de la presente invención que, en condiciones fisiológicas normales, liberarán los compuestos como se describe en la presente memoria.

Estos y otros objetos, características y ventajas serán evidentes para el experto en la técnica después de leer la siguiente descripción detallada así como las reivindicaciones adjuntas. Los porcentajes, cocientes y proporciones utilizados en la presente memoria se expresan en peso, salvo que se especifique lo contrario. Todas las temperaturas son en grados Celsius (°C), salvo que se indique lo contrario.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son capaces de mediar, controlar o inhibir de otra forma la liberación extracelular de ciertas citoquinas, especialmente de las citoquinas inflamatorias que intervienen en la estimulación, causa o manifestación de una amplia gama de enfermedades, patologías o síndromes.

Para los fines de la presente invención el término "hidrocarbilo" se define en la presente memoria como cualquier unidad o resto orgánico que comprende átomos de carbono y átomos de hidrógeno. En el término "hidrocarbilo" están incluidos los heterociclos que se describen en la presente memoria más adelante. Los ejemplos de diferentes unidades hidrocarbilo no heterocíclicas no sustituidas incluyen pentil, 3-etiloctanil, 1,3-dimetilfenil, ciclohexil, cis-3-hexil, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]-heptan-1-il, y naft-2-il.

Incluidos en el término "hidrocarbilo" se encuentran los anillos carbocíclicos aromáticos (arilo) y no aromáticos, ejemplos no limitativos de los mismos incluyen ciclopropil, ciclobutanil, ciclopentanil, ciclohexano, ciclohexenil, cicloheptanil, biciclo-[0.1.1]-butanil, biciclo-[0.1.2]-pentanil, biciclo-[0.1.3]-hexanil (tuyanil), biciclo-[0.2.2]-hexanil, biciclo-[0.1.4]-heptanil (caranil), biciclo-[2.2.1]-heptanil (norboranil), biciclo-[0.2.4]-octanil (cariofilenil), espiropentanil, diciclopentanespiranil, decalinil, fenil, bencilo, naftil, indenil, 2H-indenil, azulenil, fenantril, antril, fluorenil, acenaftilenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, y similares.

El término "heterociclo" incluye tanto los anillos heterocíclicos aromáticos (heteroarilo) como los no aromáticos, ejemplos no limitativos de los mismos incluyen: pirrolil, 2H-pirrolil, 3H-pirrolil, pirazolil, 2H-imidazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, isoxazolil, oxazoil, 1,2,4-oxadiazolil, 2H-piranil, 4H-piranil, 2H-piran-2-ona-il, piridinil, piridacinil, pirimidinil, piracinil, piperazinilo, s-triacinil, 4H-1,2-oxacinil, 2H-1,3-oxacinil, 1,4-oxacinil, morfolinilo, azepinil, oxepinil, 4H-1,2-diazepinil, indenil 2H-indenil, benzofuranil, isobenzofuranil, indolil, 3H-indolil, 1H-indolil, benzoxazolil, 2H-1-benzopiranil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil, 2H-1,4-benzoxazina, pirrolidinil, pirrolinil, quinoxalinil, furanil, tiofenil, benzimidazolil, y similares, pudiendo ser cada uno de los cuales sustituido o no sustituido.

Un ejemplo de una unidad definida por el término "alquilenarilo" es una unidad bencilo que tiene la fórmula:

2

mientras que un ejemplo de una unidad definida por el término "alquilenheteroarilo" es una unidad 2-picolil que tiene la fórmula:

3

El término "sustituido", utilizado en la presente memoria descriptiva, se define como "que abarca restos o unidades que pueden sustituir en un resto hidrocarbilo un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno. El término "sustituido" también puede incluir la sustitución de átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar un nuevo resto o unidad". Así, por ejemplo, una unidad sustituida con una sustitución de un único átomo de hidrógeno incluye halógeno, hidroxilo, y similares. Una sustitución de dos átomos de hidrógeno incluye carbonil, oximino, y similares. Una sustitución de dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes incluye epoxi, y similares. Una sustitución de tres átomos de hidrógeno incluye ciano, y similares. Una unidad epóxido es un ejemplo de una unidad con una sustitución de un átomo de hidrógeno en carbonos adyacentes. El término "sustituido" se utiliza en la presente memoria descriptiva para indicar que un resto hidrocarbilo como, entre otros, un anillo aromático o una cadena alquílica, puede tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por un sustituyente. Cuando un resto se describe como "sustituido", puede encontrarse sustituido en él cualquier número de átomos de hidrógeno. Así, por ejemplo, 4-hidroxifenil es un "anillo carbocíclico aromático sustituido", (N,N-dimetil-5-amino)octanil es una "unidad alquilo C_{8} sustituida", 3-guanidinopropil es una "unidad alquilo C_{3} sustituida" y 2-carboxipiridinil es una "unidad heteroarilo sustituida". A continuación se presentan ejemplos no limitativos de unidades que pueden servir para sustituir átomos de hidrógeno cuando una unidad hidrocarbilo se describe como "sustituida".

i): -[C(R^{12})_{2}]_{p}(CH=CH)_{q}R^{12}; en donde p es de 0 a 12; q es de 0 a 12;

ii): -C(Z)R^{12};

iii): -C(Z)_{2}R^{12};

iv): -C(Z)CH=CH_{2};

v): -C(Z)N(R^{12})_{2};

vi): -C(Z)NR^{12}N(R^{12})_{2};

vii): -CN;

viii): -CNO;

ix): -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3};

Z): -N(R^{12})_{2};

xi): -NR^{12}CN;

xii): -NR^{12}C(Z)R^{12};

xiii): -NR^{12}C(Z)N(R^{12})_{2};

xiv): -NHN(R^{12})_{2};

xv): -NHOR^{12};

xvi): -NCS;

xvii): -NO_{2};

xviii): -OR^{12};

xix): -OCN;

xx): -OCF_{3}, -OCCl_{3}, -OCBr_{3};

xxi): -F, -Cl, -Br, -I, y mezclas de los mismos;

xxii): -SCN;

xxiii): -SO_{3}M;

xxiv): -OSO_{3}M;

xxv): -SO_{2}N(R^{12})_{2};

xxvi): -SO_{2}R^{12};

xxvii): -P(O)H_{2};

xxviii): -PO_{2};

xxix): -P(O)(OH)_{2};

xxx): y mezclas de los mismos;

en donde R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido, arilo C_{6}-C_{20}, alquilenarilo C_{7}-C_{20}, y mezclas de los mismos; M es hidrógeno o un catión formador de sales; Z es =O, =S, =NR^{11}, y mezclas de los mismos. Los cationes formadores de sales adecuados incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio, y similares.

El primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula:

4

que son 2-R^{1}-sustituido-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas.

El segundo aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula:

5

que son 2-R^{1}-sustituido-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-tionas.

El tercer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula:

6

que son 2-R^{1}-sustituido-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-ilidenaminas y derivados de las mismas.

R es un sustituyente en la posición 2 de la porción pirimidin-4-il del esqueleto general, en donde dicha unidad R es:

a): un éter que tiene la fórmula -O[CH_{2}]_{k}R^{3}; o

b): una unidad amino primaria o secundaria que tiene la fórmula -NR^{4a}R^{4b};

en donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, hidrocarbilo cíclico sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido, heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el índice k es de 0 a 5.

A continuación se presentan los diferentes aspectos de las unidades R según la presente invención en donde R es un éter que tiene la fórmula -O[CH_{2}]_{k}R^{3}. Sin embargo, el formulador no deberá considerarse limitado a las variaciones y ejemplos que figuran en la presente memoria ilustrada.

A): Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 0) y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido.

i): Una variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos de R: fenoxi, 2-fluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2,4-difluorofenoxi, 3-trifluorometil-fenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 2,4-trifluorometil fenoxi y similares.

ii): Otra variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-metilfenoxi, 3-metilfenoxi, 4-metilfenoxi, 2,4-dimetilfenoxi, 2-cianofenoxi, 3-cianofenoxi, 4-cianofenoxi, 4-etilfenoxi, y similares.

iii): Otra variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (2-metioxi)fenoxi, (3-metoxi)fenoxi, (4-metoxi)fenoxi, 3-[(N-acetil)amino]fenoxi, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, y similares.

B): Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 0) y R^{3} es heteroarilo sustituido o no sustituido.

i): Una primera variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es heteroarilo no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es heteroarilo sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-aminopirimidin-4-il, y similares.

C): Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OCH_{2}R^{3} (el índice k es igual a 1) y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido.

i): Una primera variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OCH_{2}R^{3} y R^{3} es heteroarilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, 2-aminopirimidin-4-il, 4-aminopirimidin-6-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es aquella en donde R es un éter que tiene la fórmula -OCH_{2}R^{3} y R^{3} es un alquilenheteroarilo-arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: piridin-3-iletil, (2-metil-2-piridin-3-il)etil, y similares.

D): Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 1) y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido.

i): Una primera variación de este aspecto de R es un éter que tiene la fórmula -OR^{3} y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: metilo, etilo, isopropilo, (S)-1-metipropilo y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es un éter que tiene la fórmula -OR^{3} y R^{3} es un alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-metoxietilo, (S)-1-meti-3-metioxipropilo y similares.

A continuación se presentan los diferentes aspectos de las unidades R según la presente invención en donde R es una amina que tiene la fórmula -NR^{4a}R^{4b}, R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:

a): hidrógeno; o

b): -[C(R^{5a}R^{5b})]_{m}R^{6};

cada R^{5a} y R^{5b} son, independientemente entre sí, hidrógeno u -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2} C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; alquilo cíclico y mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}, R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo sustituido o no sustituido; el índice m es de 0 a 5. Sin embargo, el formulador no está limitado a las variaciones y ejemplos ilustrados en la presente memoria.

A): Unidades R que abarcan grupos amino quirales en donde R^{4a} es hidrógeno, R^{5a} es hidrógeno y R^{5b} es metil, teniendo dichas unidades la fórmula:

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\quad: y la estereoquímica indicada.

i): Una primera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es fenilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-1-fenilmetilamino, (S)-1-metil-1-(4-fluorofenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(4-metilfenil)metil-amino, (S)-1-metil-1-(4-metoxifenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(2-aminofenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(4-aminofenil)metilamino, y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es heteroarilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-1-(piridin-2-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(piridin-3-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(piridin-4-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(furan-2-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il)metilamino, y similares.

iii): Una tercera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metilpropilamino, (S)-1-metil-2-(metoxi)etilamino.

B): Unidades R que abarcan grupos amino quirales en donde R^{4a} es hidrógeno y las unidades R^{5a} y R^{5b} son cada una alquilo C_{1}-C_{4}, teniendo dichas unidades la fórmula:

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\quad: y la estereoquímica indicada cuando R^{5a}, R^{5b} y R^{6} no son iguales.

i): Una primera variación de este aspecto de R es una amina que no tiene un centro quiral, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen 1,1-dimetiletilamina, 1,1-dimetilbencilamina y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-2-hidroxi-2-metilpropilamina, (S)-1-metil-2-hidroxi-2-metilbutilamina, y similares.

C): Unidades R que abarcan alquilenarilaminas en donde R^{4a} es hidrógeno, ambas R^{5a} y R^{5b} de R^{4b} son hidrógeno, R es arilo sustituido o no sustituido, teniendo dicha unidad la fórmula:

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\quad: en donde R^{11} es hidrógeno o una "unidad sustituida" según se ha definido anteriormente en la presente memoria.

i): Una primera variación de este aspecto comprende los siguientes ejemplos no limitativos de unidades R: bencilamino, (2-aminofenil)metilamino; (4-fluorofenil)metilamino, (4-metoxifenil)metilamino; (4-propanosulfonilfenil)metilamino; y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto comprende los siguientes ejemplos no limitativos de unidades R: (2-metilfenil)metilamino; (3-metilfenil)-metilamino; (4-metilfenil)metilamino; y similares.

D): Unidades R que abarcan aminas en donde R^{4a} es hidrógeno, R^{4b} comprende R^{5a} que es igual a hidrógeno y R^{5b} que es igual a -CO_{2}R^{7} o -CON(R^{7})_{2}, teniendo dicha unidad la fórmula:

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i): Una primera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es fenilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos:

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\quad: en donde R^{11} es hidrógeno o una "sustitución" según se ha definido anteriormente en la presente memoria.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limita- tivos:

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Las unidades R^{1} se seleccionan de:

a): arilo sustituido o no sustituido; o

b): heteroarilo sustituido o no sustituido.

El primer aspecto de las unidades R^{1} abarcan unidades fenilo sustituidas por halógeno, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, y similares.

a): hidrógeno;

b): -(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{n}R^{8};

c): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};

d): -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};

e): -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}

f): -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2};

g): -(CH_{2})_{j}OCON(R^{10})_{2};

h): dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;

i): y mezclas de los mismos;

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El primer aspecto de la presente invención que se refiere a R^{2} abarca estructuras base que tienen la fórmula:

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en donde cada unidad R^{2} es hidrógeno.

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Un segundo aspecto se refiere a estructuras base que tienen la fórmula:

14

en donde R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

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Un tercer aspecto se refiere a estructuras base que tienen la fórmula:

15

en donde cada R^{9a} y R^{9b} son, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o R^{9a} y R^{9b} se pueden unir para formar un anillo de piperidina o morfolina.

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Un cuarto aspecto se refiere a estructuras base que tienen la fórmula:

16

en donde una R^{2} es -CO_{2}R^{10} y las demás unidades R^{2} son hidrógeno; una R^{10} es hidrógeno o metilo.

Z es O, S, NR^{11} o NOR^{11}; R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}. El primer aspecto de la presente invención en lo que se refiere a las unidades Z comprende átomos de oxígeno que proporcionan 2-R^{1}-sustituido-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-onas, el segundo aspecto se refiere a unidades Z que comprenden átomos de azufre que proporcionan 2-R^{1}sustituido-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-tionas y el tercer aspecto de la presente invención en lo que se refiere a las unidades Z comprenden unidades de NR^{11} que proporcionan 2-R^{1}sustituido-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-ilidenaminas y derivados de las mismas.

La primera categoría de compuestos inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias según la presente invención tiene la estructura base general que tiene la fórmula:

17

en donde las unidades R son éteres que tienen la fórmula -OR^{3}, en donde R^{1} y R^{3} se describen en la presente memoria en la siguiente Tabla I

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TABLA I

18

19

Los análogos 1-48 y otros similares a ellos que comprenden esta categoría se pueden preparar adecuadamente mediante el procedimiento que se indica a continuación en la presente memoria. En el siguiente ejemplo, R^{1} es 4-fluorofenilo; sin embargo, el formulador puede sustituir adecuadamente cualquier material inicial compatible con este procedimiento, entre otros, fenilacetato de metilo, 4-clorofenil-acetato de metilo y 3-(trifluorometil)fenilacetato de metilo.

Esquema general para el producto intermedio de tipo I

20

Reactivos y condiciones: (a) LDA, THF; -78°C, 1 h.

21

Reactivos y condiciones: (b) CrO_{3}, CH_{2}Cl_{2}; temp. amb., 16 h.

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Ejemplo 1 Éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo-propiónico (3)

El siguiente es un procedimiento para preparar 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbaldehído, 1, adaptado del procedimiento de H. Bredereck y col., Chem. Ber., 97, págs. 3.407-3.417 (1964), documento que se incluye en la presente memoria como referencia.

En un matraz de 3 cuellos de 12 l bajo atmósfera inerte se vierte N,N-dimetil-formamida dimetil acetilo (801 g) y dimetilacetal del aldehído pirúvico (779 g). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, descendiendo la temperatura de aproximadamente 109°C a aproximadamente 80°C. Se enfría la solución y se agrega metanol (4 l) para disolver el residuo bruto. A continuación se enfría la solución a 20°C y se añade tiourea (892 g, 11,7 moles). Después de agirar la mezcla durante aproximadamente 15 minutos, se añade metóxido de sodio (741 g, 13,7 moles) en 4 partes iguales durante 1 hora manteniendo la temperatura de la solución en el intervalo de 18-28°C. Se agita la mezcla durante 5 horas a temperatura ambiente, se enfría a 20°C y se añade yoduro de metilo (2 kg) durante 1,25 horas manteniendo la temperatura de la reacción en el intervalo de 17-29°C. Se continúa la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Se elimina el metanol y el yoduro de metilo sin reaccionar calentando la solución a 35°C @ 40 torr para obtener aproximadamente 4,46 kg de un residuo oscuro que se fracciona entre 14 l de agua y 5 l de acetato de etilo. Se extrae una segunda vez la fracción acuosa con acetato de etilo, se mezclan las capas orgánicas y se concentran al vacío para obtener 685 g de un aceite que se purifica sobre sílice y produce 522 g de 4-dimetoximetil-2-metilsulfanil-pirimidina.

El dimetilacetal obtenido anteriormente se hidroliza para obtener el aldehído libre calentando a 60°C durante 3 horas en HCI 1 M. La neutralización con acetato de etilo para extraer el producto proporciona 347 g de producto bruto que se purifica sobre sílice para obtener 401 g de 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbaldehído, 1.

Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-hidroxipropiónico (2): a una solución fría (-78°C) de diisopropilamida de litio (21,4 ml de una solución 2M en THF, 42,8 mmol) en THF (70 ml) se añade gota a gota una solución de acetato de metil 4-fluorofenilo (6,0 g, 35,7 mmol) en THF (30 ml). La solución se agita durante 1 hora a -78°C y después se añade gota a gota una solución de 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbaldehído, 1, (6,0 g, 39,3 mmol) en THF (30 ml) a la mezcla de reacción. Se continúa la agitación durante 45 minutos a -78°C y después se templa la reacción vertiendo la solución de reacción en solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se mezclan, secan (MgSO_{4}), filtran y concentran al vacío. El residuo bruto se purifica sobre sílice (33% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 8,7 g (76%) del producto deseado como una mezcla (1:1) de diastereoisómeros.

Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo-propiónico (3): a una suspensión de CrO_{3} en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) se agrega piridina. La mezcla se agita vigorosamente durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade gota a gota una solución del éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-hidroxipropiónico bruto, 2, preparada anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a la suspensión de cromo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluye con éter (1 l) y se filtra a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentra al vacío y el residuo resultante se purifica sobre sílice (25% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3,7 g (rendimiento del 43%) del producto deseado como un sólido amarillo.

El siguiente ejemplo se refiere a la formación de sistemas de anillos de 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona utilizando pirazolidina. Sin embargo, el formulador puede utilizar reactivos de hidracina cíclica sustituida para obtener otras estructuras base que tengan unidades de anillo R^{2} que no sean hidrógeno, entre otros, 3-metilpirazolidina.

Esquema general para el producto intermedio de tipo II

22

Reactivos y condiciones: (c) piridina; 90°C, 16 h.

23

Reactivos y condiciones: (d) Oxone®, MeOH/THF/H_{2}O; temp. amb. 1 h.

Ejemplo 2 2-(4-Fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (5)

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (4): a una solución de pirazolidina (7,8 g, 54,16 mmol) en piridina (100 ml) se añade éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo-propiónico, 3, (11,5 g, 36,1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 16 horas. Se elimina el disolvente al vacío y el residuo resultante se purifica sobre sílice (100% de EtOAc, seguido de 10% de MeOH/EtOAc) para obtener 3,9 g (rendimiento del 37%) del producto deseado como un sólido amarillo.

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (5): a una solución de 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona, 4, (1,3 g, 3,8 mmol) en THF: metanol (56 ml de una mezcla 1:1) se añade gota a gota una solución de Oxone® (peroximonosulfato de potasio) (9,34 g, 15,2 mmol) en agua (42 ml). La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se diluye con una solución acuosa de NaHCO_{3} y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, secan y concentran al vacío para obtener el producto bruto deseado que se utiliza sin purificación adicional.

El siguiente es un procedimiento en el que se pueden utilizar compuestos intermedios de tipo II para preparar los inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias de categoría I.

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Ejemplo 3 2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona (6)

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24

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Reactivos y condiciones: (e) fenol, NaH, THF, 1,5 h. temp. amb.

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Preparación de 2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona (6): a una solución de fenol (0,66 g, 7,08 mmol) en THF (5 ml) se añade NaH (0,24 g, 5,91 mmol) seguido de una solución de la 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona, 5, en bruto preparada anteriormente en la presente invención (0,25 g, 0,67 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas a temperatura ambiente, se diluye con una solución acuosa de NaHCO_{3} y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, secan sobre MgSO_{4} y concentran al vacío para obtener el producto bruto que se purifica sobre sílice (100% de EtOAc, seguido de 10% de MeOH/EtOAc) para proporcionar 0,35 g (rendimiento del 38%) del producto deseado como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H), 7,40 (ddd, J = 5,4, 5,4 Hz, 2H), 7,35-7,22 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); HRMS calculado para C_{22}H_{18}FN_{4}O_{2} (M + H)^{+} 389,1414; hallado 389,1407. Este compuesto corresponde al análogo 1 de la Tabla I.

Los siguientes compuestos del primer aspecto de la categoría I se pueden preparar mediante el procedimiento descrito anteriormente en la presente memoria.

N-(3-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-iloxi}-fenil)-acetamida; ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,11 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz, 6,92-6,80 (m, 1H), 3,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,06 (s, 3H); HRMS calculado para C_{24}H_{20}FN_{5}O_{3} (M + H)^{+} 446,1628; hallado 446,1606.

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2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,14-7,00 (m, 5H), 6,88 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); HRMS calculado para C_{24}H_{21}FN_{4}O_{2} (M + H)^{+} 417,1727; hallado 417,1727.

2-(2,4-Difluorofenilo)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,60-7,46 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 1H0, 6,91-6,83 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H): MS (M + H)^{+} 407,2.

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,21-7,10 (m, 5H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,42-4,35 (m, 2H), 4,10-4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H);MS (M + H)^{+} 406,9.

2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(2,6-difluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,15-7,07 (m, 5H), 6,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,70 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); MS (M + H)^{+} 425,2.

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41-7,23 (m, 6H), 7,11 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); MS (M + H)^{+} 407,2.

2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(3-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49-7,38 (m, 3H), 7,11 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,04-6,98 (m, 3H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M + H)^{+} 406,9.

Un segundo aspecto de los compuestos inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias de la categoría I según la presente invención tiene la estructura base general que tiene la fórmula:

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25

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en donde las unidades R son aminas que tienen la fórmula -NR^{4a}[CHR^{5b}]R^{6}, y R^{1}, R^{4a}, R^{5b} y R^{6} se describen a continuación en la presente memoria en la Tabla II. La estereoquímica de R^{5b} es la configuración que se obtiene cuando R^{5b} o R^{6} no son hidrógeno.

TABLA II

26

27

Utilizando productos intermedios tales como el compuesto 5 como punto inicial conveniente, se pueden preparar adecuadamente los análogos 49-108 y otros análogos abarcados en la descripción de esta categoría mediante el procedimiento indicado a continuación en la presente memoria. En el siguiente ejemplo, R^{1} es 4-fluorofenilo. Sin embargo, el formulador puede sustituir adecuadamente cualquier material inicial compatible con este procedimiento, entre otros, fenilacetato de metilo, 4-clorofenil-acetato de metilo y 3-(trifluorometil)fenilacetato de metilo.

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Reactivos y condiciones: (a) (S)-(\alpha)-metilbencilamina, tolueno, 140°C, 12 h.

Ejemplo 4 2-(4-fluorofenil)-3-[2-(S)-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (7)

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-3-[2-(S)-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (7): se disuelve una solución de la 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona, 5, en bruto preparada anteriormente en la presente invención (0,86 g, 2,3 mmol) y
(S)-(-)-\alpha-metil-bencilamina (10,5 ml, 81,6 mmol) en tolueno (18 ml). La mezcla resultante se calienta hasta 140°C durante 12 horas, se enfría a temperatura ambiente y se elimina el disolvente al vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice (1:1 EtOAc/hexanos) para obtener el producto deseado que corresponde al análogo 59 de la Tabla II. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 7H), 7,04 (ddd, J = 9,0, 6,9, 2,1 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,68 (bd s, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,97 (dt, J = 7,5, 7,5, 7,5 Hz, 2H), 2,45 (bd s, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,60 (d, J = 7,5 Hz, 3H); HRMS calculado para C_{24}H_{22}FN_{5}O (M + H)^{+} 416,1887; hallado 416,1897.

Los siguientes compuestos del segundo aspecto de la categoría I se pueden preparar mediante el procedimiento descrito anteriormente en la presente memoria.

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(N'-metil-N'-fenilhidracino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,85 (t, 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,39 (s, 3H), 2,48-2,33 (m, 2H); MS (M + H)^{+} 417,2.

Éster metílico del ácido (R)-{4-[2-(4-fluorofenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenilacético; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 7,54-7,24 (m, 7H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,65-5,58 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78-3,68 (m, 2H), 1,67 (m, 2H); MS (M + H)^{+} 460,0.

2-(4-fluorofenil)-3-(2-bencilaminopirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 9H), 7,06 (dd, J = 9,0, 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80-3,65 (m, 2H), 2,65-2,52 (m, 2H); MS (M + H)^{+} 402,1.

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metiletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, J = 4,8 Hz, 7,46-7,40 (m, 2H), 7,05 (dt, J = 8,7, 2,4 Hz, 2H), 6,38 (dd, J = 4,8, 3,0 Hz, 1H), 5,11 (bd s, 1H), 4,13-3,96 (m, 5H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H); HRMS calculado para C_{20}H_{22}FN_{5}O (M + H)^{+} 368,1886; hallado 386,1880.

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(alilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,00 (dddd, J = 7,2, 7,2, 7,2, 5,1 Hz, 1H), 5,45 (bd s, 1H), 5,28 (dd, J = 17,1, 1,5 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 6H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); HRMS calculado para C_{19}H_{18}FN_{5}O (M + H)^{+} 352,1573; hallado 352,1582.

2-(4-fluorofenil)-3-{2-[1-(S)-(4-metilfenil)etilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,28-7,27 (m, 2H), 7,17 (d, J =7,8 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 4H), 2,52-2,45 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS calculado para C_{25}H_{24}FN_{5}O (M + H)^{+} 430,2043; hallado 430,2057.

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-ciclohexil-etilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (bd s, 1H), 4,14-4,02 (m, 4H), 3,99-3,92 (m, 1H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,88-1,63 (m, 4H), 1,54-1,40 (m, 1H), 1,28-1,03 (m, 6H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS calculado para C_{24}H_{28}FN_{5}O (M + H)^{+} 421,2279; hallado 421,2264.

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(R)-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43-7,23 (m, 7H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,16-3,94 (m, 2H), 2,58-2,38 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M + H)^{+} 416,0.

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,9, 3,3 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,12-4,02 (m, 4H), 2,77 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H); MS (M + H)^{+} 368,1

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,24-4,10 (m, 5H), 2,83 (dt, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 1,51-1,36 (m, 9H); MS (M + H)^{+} 398,1.

2-(4-fluorofenil)-3-[(2-ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,15 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,77 (dt, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 0,93-0,87 (m, 2H), 0,71-0,66 (m, 2H); MS (M + H)^{+} 352,0.

2-(4-fluorofenil)-3-[(2-ciclopropilmetil)aminopirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,55 (bd s, 1H), 4,15-4,05 (m, 4H), 3,31 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,78 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,60 (m, 2H), 0,30 (m, 2H); MS (M + H)^{+} 366,0.

2-(4-fluorofenil)-3-[(2-metoxietilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,20-4,03 (m, 4H), 3,68-3,41 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 2,74 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M + H)^{+} 370,0.

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-metoxi-1-(S)-metiletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,72 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,30 (s, 3H); MS (M + H)^{+} 384,0.

2-(4-fluorofenil)-3-{2-[1-(S)-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 2H), 2,61-2,45 (m, 2H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M + H)^{+} 433,9.

2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(piridin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,69-8,51 (m, 2H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,77 (bd s, 1H), 4,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,62 (dt, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H); MS (M + H)^{+} 403,1.

La segunda categoría de compuestos inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias según la presente invención tiene la estructura base general que tiene la fórmula:

29

en donde las unidades R son éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{9a} y R^{9b} se unen para formar un anillo según se describe en la Tabla III a continuación en la presente memoria.

TABLA III

30

31

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A continuación se presenta un esquema para preparar compuestos pertenecientes al primer aspecto de la categoría II según la presente invención. La primera fase abarca utilizar productos intermedios de tipo III para introducir la unidad R^{1} (4-fluorofenilo en el presente ejemplo) en la molécula. Se pueden utilizar cetonas intermedias como compuesto 11 en la siguiente secuencia para introducir la unidad amino seleccionada en la posición 6 del sistema de anillo de pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona.

Esquema general para el producto intermedio de tipo III

32

Reactivos y condiciones: (a) NaH, DMF, temp. amb., 12 h.

33

Reactivos y condiciones: (b) SOCl_{2}, MeOH, 0°C a temp. amb., 18 h.

34

Reactivos y condiciones: (c) NaOH, CH_{2}C_{l2}/agua, temp. amb., 18 h.

35

Reactivos y condiciones: (d) O_{3}, CH_{2}Cl_{2}, DMS; -78°C a temp. amb., 18 h.

Ejemplo 5 Éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico (11)

Preparación de éster 2-terc-butílico del éster 1-bencílico del ácido 4-metilenpirazolidin-1,2-dicarboxílico (8): se añade gota a gota una solución de N-Cbz-N'-Boc-hidracina (12,1 g; 45,4 mmol) en DMF (20 ml) a una suspensión de NaH (3,81 g; 95,4 mmol) en DMF (80 ml). La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 20 minutos, se añade gota a gota 3-cloro-2-clorometil-propeno (5,8 ml, 50 mmol) y se deja agitar la reacción a temperatura ambiente hasta que se complete la reacción por TLC, aproximadamente 12 horas. La solución de reacción se fracciona en acetato de etilo y agua, extrayéndose la capa de agua varias veces más con disolvente. Las capas orgánicas combinadas se secan, filtran y concentran para proporcionar el producto deseado como un aceite transparente que se utiliza sin purificación adicional.

Preparación de éster 1-bencílico del ácido 4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico (9): a una solución de éster 2-terc-butílico de éster 1-bencílico del ácido 4-metilenpirazolidin-1,2-dicarboxílico bruto, 8, (30 g) en metanol (300 ml) se añade gota a gota cloruro de tionilo a 0°C. La reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante otras 18 horas. La concentración de la reacción al vacío proporciona un aceite amarillo que cristaliza con el tiempo para proporcionar 23 g (rendimiento del 97%) del producto deseado como la sal HCI.

Preparación de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico (10): se disuelve hidróxido de sodio (0,12 g, 3 mmol) en una solución de agua/cloruro de metileno (30 ml) a 1:2 con agitación rápida y se añade, a continuación, éster 1-bencílico del ácido 4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico, 9, (0,62 g, 2,8 mmol) a temperatura ambiente. Se añade cloruro de (4-fluorofenil)acetilo (0,39 ml, 4,2 mmol) y la reacción se deja agitar durante 18 horas para, transcurrido ese tiempo, diluir la mezcla de reacción con agua (10 ml) y dejar que las capas se separen. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno y las capas orgánicas se combinan, secan y filtran. La concentración al vacío proporciona el producto bruto que se purifica sobre sílice (acetato de etilo/hexano 1:3) para proporcionar 0,54 g (rendimiento del 62%) del producto deseado.

Preparación de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico (11): se burbujea gas ozono en una solución de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-acetil]-4-metilen-pirazolidin-1-carboxílico, 10, (0,28 g, 0,8 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) a -78°C hasta que la solución adquiera un color azul. La fuente de ozono se quita, se añade sulfóxido de dimetilo (0,23 ml) y la solución de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. El disolvente se elimina al vacío y el aceite resultante se purifica sobre sílice (acetato de etilo/hexano 1:3) para proporcionar 0,15 g (rendimiento del 53%) del producto deseado como un aceite transparente.

Se pueden utilizar productos intermedios sintéticos de tipo III, por ejemplo, el compuesto 11, como plantilla para introducir el resto amino de posición 6 deseado según se indica en el ejemplo siguiente.

Esquema general para los productos intermedios de tipo IV

Introducción de una unidad 6-amino en la estructura base de compuestos que abarcan el primer aspecto de análogos de categoría II.

36

Reactivos y condiciones: (e) Na(OAc)_{3}BH, HOAc, THF; temp. amb., 12 h.

37

Reactivos y condiciones: (f) H_{2}; Pd/C, MeOH.

Ejemplo 6 2-(4-fluorofenil)-1-(4-morpholin-4-il-pirazolidin-1-il)-etanona (13)

Preparación de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-morfolin-4-il-pirazolidin-1-carboxílico (12): a una solución de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico, 11, (0,14 g, 0,4 mmol) y morfolina (0,038 ml, 0,43 mmol) en THF a temperatura ambiente se añade Na(OAc)_{3}BH (0,125 g, 0,6 mmol) y HOAc (0,022 ml, 0,4 mmol). La solución se agita durante 12 horas y fracciona entre éter dietílico y NaHCO_{3}. Se extrae la capa acuosa varias veces con éter y las capas orgánicas se combinan, secan y concentran al vacío hasta obtener un aceite transparente que se redisuelve en éter y se añade un equivalente de HCI etéreo para formar un sólido blanco. El sólido se recoge por filtración y se aislan 100 mg (rendimiento del 60%) del producto deseado como la sal HCI.

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-1-(4-morfolin-4-il-pirazolidin-1-il)-etanona (13): se disuelve sal HCI del éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-morfolin-4-il-pirazolidin-1-carboxílico, 12, (100 mg, 0,2 mmol) en metanol y se añade Pd/C (5 mg). La solución se hidrogena en un aparato de hidrogenación Parr® durante 3 días y, a continuación, se elimina el catalizador mediante filtración y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 55 mg (rendimiento del 81%) del producto deseado como un sólido de color canela.

Una vez colocada la unidad 6-amino seleccionada en la estructura base de la 2-R^{1}-sustituido-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona, se pueden agrupar segmentos de los análogos finales que comprenden las unidades R seleccionadas utilizando una etapa sintética convergente. Esta etapa utiliza compuestos de productos intermedios de tipo V que tienen la fórmula general:

38

introduciendo así la unidad -OR^{3} deseada en la estructura base se pueden preparar los productos intermedios de tipo V mencionados según el procedimiento indicado en el esquema siguiente en la presente memoria.

Esquema general para el producto intermedio de tipo V

39

Reactivos y condiciones: (a) SOCl_{2}, MeOH; temp. amb., 12 h.

40

Reactivos y condiciones: (b) Oxone®, MeOH/THF/H_{2}O; temp. amb. 12 h.

41

Reactivos y condiciones: (c) fenol, NaH, THF; temp. amb., 12 h.

42

Reactivos y condiciones: (d) NaOH MeOH/H_{2}O; temp. amb., 1,5 h.

43

Reactivos y condiciones: (e) cloruro de oxalilo, CH_{2}Cl_{2}/DMF; temp. amb., 2 h.

Ejemplo 7 Cloruro de 2-fenoxi-pirimidin-4-carbonilo (18)

Preparación de éster metílico del ácido 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico (14): a una suspensión de ácido de 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico (15 g, 88 mmol) en metanol (200 ml) se añade gota a gota cloruro de tionilo (25 ml). Se deja calentar la solución hasta temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. A continuación, la solución se concentra al vacío y el sólido amarillo restante se puede absorber en cloruro de metileno y reconcentrar para proporcionar 19 g (rendimiento del 97%) de la sal HCI del producto deseado como un sólido blanco.

Preparación de éster metílico del ácido 2-metanosulfonil-pirimidin-4-carboxílico (15): se añade gota a gota una solución acuosa (1 l) de Oxone® (211,7 g, 344 mmol) a 0°C a una solución de éster metílico del ácido 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico, 14, (19 g, 86,1 mmol) en metanol/THF a 1:1 (1 l). La solución de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1,5 horas. La suspensión resultante se fracciona entre cloruro de metileno y agua. La fase acuosa se hace alcalina añadiendo NaOH y se vuelve a extraer con disolvente. Las capas orgánicas combina-
das se secan, filtran y concentran al vacío para proporcionar 18,4 g del producto deseado como un aceite amarillo.

Preparación de éster metílico del ácido 2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico (16): se añade NaH (3,5 g de una suspensión al 60%, 87,4 mmol) a una solución de fenol (8,23 g, 87,4 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente. Se disuelve éster metílico del ácido 2-metanosulfonil-pirimidin-4-carboxílico, 15, (6,3 g, 29,1 mmol) en THF (60 ml) y se añade gota a gota a la solución de fenol. La reacción se deja agitar durante 12 horas y se enfría añadiendo NH_{4}Cl acuoso saturado. La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se secan, filtran y concentran al vacío para proporcionar un aceite bruto que se purifica sobre sílice (acetato etílico/hexano 2:3) para proporcionar 1,72 g (rendimiento del 25%) del producto deseado como un sólido blanco.

Preparación de ácido 2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico (17): a una solución de éster metílico del ácido 2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico, 16, (1,72 g, 74,8 mmol) en metanol (50 ml) se añade una solución al 50% de NaOH (10 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1,5 horas, el disolvente se retira al vacío y la fase acuosa restante se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa entonces se puede acidificar cuidadosamente con HCI concentrado y el sólido blanco que se forma se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, secan y concentran al vacío para proporcionar 0,95 g (rendimiento del 60%) del producto deseado como un sólido blanco.

Preparación de cloruro de 2-fenoxi-pirimidin-4-carbonilo (18): a una solución de ácido 2-fenoxi-pirimidin-4-carboxílico, 17, (0,19 g, 0,89 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) que contiene unas gotas de DMF se añade cloruro de oxalilo (0,1 ml). La solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentra al vacío para proporcionar el producto deseado que se utiliza sin purificación adicional.

La secuencia final para preparar los compuestos que comprende el primer aspecto de análogos de categoría II según la presente invención se puede realizar mediante el procedimiento indicado a continuación en la presente memoria. Este procedimiento implica una etapa convergente en la que la primera mitad comprende la unidad R^{1} seleccionada y la unidad amino de posición 6, por ejemplo, como producto intermedio 13, mientras que la segunda mitad comprende la unidad R final ya introducida en el anillo de pirimidina, por ejemplo, como en el producto intermedio
18.

44

Reactivos y condiciones: (g) NaOH: CH_{2}Cl_{2}/agua, temp. amb., 12 h.

45

Reactivos y condiciones: (h) NaH, DMF; 0°C, 2 h.

Ejemplo 8 2-(4-fluorofenil)-6-morfolin-4-il-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (20)

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-1-[4-morfolin-4-il-2-(2-fenoxi-pirimidin-4-carbonil)pirazolidin-1-il]etanona (19): se añade gota a gota cloruro de 2-fenoxipirimidin-4-carbonilo, 18, (0,07 g, 0,28 mmol) en cloruro de metileno (1,5 ml) a una suspensión de 2-(4-fluorofenil)-1-(4-morfolin-4-il-pirazolidin-1-il)etanona, 13, (0,06 g, 0,18 mmol) en una solución a 2:5 de agua/CH_{2}Cl_{2} (7 ml) que contiene NaOH (0,0112 g, 0,28 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agita durante 18 horas y se diluye con más agua/CH_{2}Cl_{2} a 2:5. Las capas se dejan separar y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno adicional. Las capas orgánicas se combinan, secan, filtran y concentran al vacío para obtener un sólido de color canela que se purifica HPLC de preparación para proporcionar 0,021 g (rendimiento del 23%) del producto deseado como un sólido oleoso.

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-6-morfolin-4-il-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (20): a una solución de 2-(4-fluorofenil)-1-[4-morfolin-4-il-2-(2-fenoxi-pirimidin-4-carbonil)pirazolidin-1-il]etanona, 19, (0,2 g, 0,4 mmol) en DMF (10 ml) a 0°C se añade NaH (0,024 g, 0,6 mmol) y la solución resultante se agita durante 2 horas. Se elimina el disolvente al vacío, el residuo se disuelve en cloruro de metileno y se extrae con agua, se seca y reconcentra para obtener 37 mg (rendimiento del 20%) del producto deseado como un sólido amarillo.

Los siguientes compuestos del primer aspecto de la categoría II se pueden preparar mediante el procedimiento descrito a continuación en la presente memoria.

2-(4-fluorofenil)-6-morfolin-4-il-3-[2-(4-flurorofenoxi)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,61 (s, 4H), 2,58 (s, 4H), 3,70-3,99 (m, 4H), 4,23-4,25 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,10 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,26-7,41 (m, 6H), 8,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI^{+} MS: m/z (intensidad rel.) 491,9 (100, M^{+}+H). Anal. calculada para C_{26}H_{23}F_{2}N_{5}O_{3} 0,5H_{2}O: C, 62,39; H, 4,83; N, 13,99. Hallado: C, 62,02; H, 4,38; N, 13,62.

El segundo aspecto de los análogos de categoría II se refiere a compuestos que tienen la fórmula:

46

en donde R es una unidad amino como se indica en la fórmula. Los análogos de la Tabla IV comprenden unidades R que tienen la fórmula -NHC(HR^{5b})R^{6} en donde R^{4a} es hidrógeno y R^{1}, R^{5a}, R^{6}, R^{9a} y R^{9b} se describen en la presente memoria.

TABLA IV

47

48

49

Los compuestos que comprenden el segundo aspecto de los análogos de categoría II en los que R es una unidad amino se pueden preparar mediante el esquema indicado a continuación en la presente memoria a partir del producto intermedio 11 común. Para el siguiente ejemplo, R^{9a} y R^{9b} son cada una metilo y R es (S)-(1-fenil)etilamino.

50

Reactivos y condiciones: (a) Na(OAc)_{3}BH, HOAc, THF; temp. amb., 12 h.

51

Reactivos y condiciones: (b) H_{2}; Pd/C, MeOH.

52

Reactivos y condiciones: (c) NaOH: CH_{2}Cl_{2}/agua, temp. amb., 12 h.

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53

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Reactivos y condiciones: (d) NaH, DMF; 0°C a temp. amb., 2 h.

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54

Reactivos y condiciones: (e) Oxone®, MeOH/THF/H_{2}O; temp. amb., 12 h.

55

Reactivos y condiciones: (f) tolueno, 140°C, 12 h.

Ejemplo 9 6-Dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (26)

Preparación de éster bencílico del ácido 4-dimetilamino-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-1-carboxílico (21): a una solución de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico, 11, (3,6 g, 10 mmol) y dimetilamina (10 ml de una solución 2M, 20 mmol) en THF a temperatura ambiente se añade Na(OAc)_{3}BH (3,1 g, 15 mmol) y HOAc (0,6 g, 10 mmol). La solución se agita durante 12 horas y se fracciona entre éter dietílico y NaHCO_{3}. Se extrae varias veces la capa acuosa con écter y las capas orgánicas se combinan, secan y concentran al vacío hasta obtener un aceite transparente que se redisuelve en éter y se añade un equivalente de HCI etéreo para formar un sólido blanco. El sólido se recoge por filtración para obtener el producto deseado como la sal HCI.

Preparación de 1-(4-dimetilamino-pirazolidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-etanona (22): se disuelve sal HCI del éster bencílico del ácido 4-dimetilamino-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-1-carboxílico, 21, (4,22 g, 10 mmol) en metanol y se añade Pd/C (100 mg). La solución se hidrogena en un aparato de hidrogenación Parr® durante 18 horas y, a continuación, se elimina el catalizador mediante filtración y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el producto deseado.

Preparación de 1-[4-dimetilamino-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-1-il]-2-(4-fluorofenil)-etanona (23): a una solución de 1-(4-dimetilamino-pirazolidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-etanona, 22, (2,5 g, 10 mmol) en diclorometano (20 ml) se añade cloruro de 2-metilsulfonil-pirimidin-4-carbonilo (3,7 g, 20 mmol) y, seguidamente, se añade gota a gota una solución acuosa de 1,0 N de hidróxido de sodio (35 ml). La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluye con diclorometano (100 ml) y se lava con agua (100 ml). La capa acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), se secan, filtran y concentran al vacío. El material bruto resultante se purifica sobre sílice (1:1 hexano/acetato de etilo hasta el 100% de acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado.

Preparación de 6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (24): se disuelve 1-[4-dimetilamino-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-1-il]-2-(4-fluorofenil)-etanona, 23, (4,0 g, 10 mmol) en THF (75 ml). Esta solución se añade, a continuación, gota a gota mediante una cánula a una suspensión de NaH (0,440 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 11 mmol) a -30°C. La reacción se deja calentar gradualmente hasta 0°C durante 3 horas. La reacción se templa con NH_{4}Cl (sat. ac.) (15 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con tetrahidrofurano (250 ml) y la mezcla se filtra a través de celita. El filtrado se concentra al vacío para obtener un aceite. El producto bruto se purifica sobre sílice (100% de acetato de etilo a 5%, 10%, 20% de alcohol metílico/acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado.

Preparación de 6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (25): a una solución de 6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona, 24, (3,9 g, 10 mmol) en THF: metanol (150 ml de una mezcla a 1:1) se añade gota a gota una solución de Oxone® (peroximonosulfato de potasio) (24,3 g, 39,5 mmol) en agua (100 ml). La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se diluye con una solución acuosa de NaHCO_{3} y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, secan y concentran al vacío para proporcionar el producto bruto deseado que se utiliza sin purificación adicional.

Preparación de 6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-feniletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (26): se disuelve una solución de 6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona bruta, 25, preparada según se ha descrito anteriormente en la presente memoria, (4,2 g, 10 mmol) y (S)-(-)-\alpha-metil-bencilamina (45,2 ml, 351 mmol) en tolueno (100 ml). La mezcla resultante se calienta hasta 140°C durante 12 horas, se enfría a temperatura ambiente y se elimina el disolvente al vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice (1:1 EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto deseado.

La categoría III de compuestos inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias según la presente invención tiene la estructura base general que tiene la fórmula:

56

el primer aspecto de la misma se refiere a los análogos de éter que tienen la fórmula:

57

en donde las unidades R y R^{1} se definen en la presente memoria en la siguiente Tabla IV.

TABLA IV

58

59

Los compuestos que comprenden el primer aspecto de los compuestos de categoría III se pueden preparar mediante el esquema descrito a continuación utilizando el producto intermedio 8 como material inicial adecuado.

61

Reactivos y condiciones: (a) O_{3}, CH_{2}Cl_{2}, THF; -78°C 20 min, temp. amb. 12 h.

62

Reactivos y condiciones: (b) BH_{3}:DMS, THF; -78°C 40 min.

63

Reactivos y condiciones: (c) (CH_{3})_{3}CCOCl, piridina, DMAP; temp. amb., 12 h.

64

Reactivos y condiciones: (d) SOCl_{2}, MeOH; 0°C a temp. amb., 12 h.

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65

Reactivos y condiciones: (e) Et_{3}N a 0°C; RCO_{2}H a temp. amb.; EDCI, CH_{2}Cl_{2}; 0°C a temp. amb., 12 h.

66

Reactivos y condiciones: (f) H_{2}: Pd/C, MeOH; temp. amb., 6 h.

67

Reactivos y condiciones: (g) NaOH: CH_{2}Cl_{2}/agua, temp. amb., 12 h.

68

Reactivos y condiciones: (h) NaH, DMF; 0°C a temp. amb., 3 h.

69

Reactivos y condiciones: (i) Oxone®, MeOH/THF/H_{2}O; temp. amb., 12 h.

70

Reactivos y condiciones: (j) fenol, base, 0°C a tem. amb., 1 h.

Ejemplo 10 2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (36)

Preparación del éster 2-terc-butílico del éster 1-bencílico del ácido 4-oxo-pirazolidin-1,2-dicarboxílico (27): se disuelve éster 2-terc-butílico del éster 1-bencílico del ácido 4-metilene-pirazolidin-1,2-dicarboxílico, 8, (23,9 g, 75,1 mmol) en diclorometano (200 ml). La solución se enfría a -78°C y se purga con oxígeno durante 5 minutos. Se pasa gas ozono a través de la solución hasta conseguir un color azul intenso continuo en la solución (aprox. 20 minutos). La solución se purga con oxígeno y argón y, a continuación, se carga con 40 ml de dimetil sulfuro. Se elimina el baño de enfriamiento y la solución se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se concentra al vacío y el aceite resultante se purifica sobre sílice (3:1 a 2:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar 13,5 g (rendimiento del 56%) del producto deseado como un aceite transparente viscoso.

Preparación del éster 2-terc-butílico del éster 1-bencílico del ácido 4-hidroxipirazolidin-1,2-dicarboxílico (28): se disuelve éster 2-terc-butílico del éster 1-bencílico del ácido 4-oxo-pirazolidin-1,2-dicarboxílico, 27, (5,0 g, 15,6 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) y la solución se enfría a -78°C. Se añade gota a gota una solución de 5,0 M de complejo de borano-dimetil sulfuro en éter (6,24 ml, 31,2 mmol) mediante una jeringa. Después de 40 minutos a -78°C, la reacción se templa añadiendo lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml). Se elimina el baño de enfriamiento y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente agitando vigorosamente. Se elimina el disolvente al vacío y el residuo se diluye con diclorometano (200 ml). La mezcla se lava con agua (150 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (150 ml), agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extraen con diclorometano (200 ml), agua (150 ml), NaCl (sat.) (200 ml), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran al vacío para proporcionar 4,66 g (rendimiento del 93%) del producto deseado como un aceite transparente viscoso.

Preparación del éster 2-terc-butílico del éster 1-bencílico del ácido 4-(2,2-dimetilpropioniloxi)pirazolidin-1,2-dicarboxílico (29): se disuelve éster 2-terc-butílico del éster 1-bencílico del ácido 4-hidroxipirazolidin-1,2-dicarboxílico, 28, (1,42 mg, 4,40 mmol) en piridina (22 ml). Se añade 4-dimetilamino-piridina (10 mg) y, a continuación, cloruro de trimetilacetilo (1,63 ml, 13,2 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción turbia se concentra entonces al vacío para proporcionar un residuo blanco. Se añade dicloro-metano (75 ml) al residuo y la mezcla se lava con una solución acuosa de 1,0 N de ácido clorhídrico (75 ml). La capa acuosa se extrae con dicloro-metano (75 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (75 ml), agua (75 ml), salmuera (75 ml) y se secan, filtran y concentran al vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purifica sobre sílice (4:1 a 1:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1,76 g (rendimiento del 98%) del producto deseado como un aceite viscoso transparente.

Preparación del éster 1-bencílico del ácido 4-(2,2-dimetilpropioniloxi)pirazolidin-1-carboxílico (30): se disuelve éster 2-terc-butílico del éster 1-bencílico del ácido 4-(2,2-dimetilpropioniloxi)pirazolidin-1,2-dicarboxílico, 29, (1,76 g, 4,33 mmol) en metanol (40 ml) y la solución se enfría a 0°C. Se añade gota a gota cloruro de tionilo (3,16 ml, 43,3 mmol) y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente agitando continuamente durante 12 horas. La solución de reacción se concentra al vacío para proporcionar 1,45 g (rendimiento del 98%) del producto deseado como la sal HCI como un sólido de color crema.

Preparación del éster 1-bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-(2,2-dimetilpropioniloxi)-pirazolidin-1-carboxílico (31): se disuelve éster 1-bencílico del ácido 4-(2,2-dimetilpropioniloxi)-pirazolidin-1-carboxílico, 30, (1,45 g, 4,23 mmol) en diclorometano (21 ml). La solución se enfría a 0°C y se añade gota a gota trietilamina (1,30 ml, 9,31 mmol) con una jeringa. El baño de enfriamiento se elimina y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente agitando continuamente durante 20 minutos. Se añade ácido 4-fluorofenilacético (848 mg, 5,50 mmol). Tras agitar durante 5 minutos, la mezcla de reacción se transfiere utilizando una cánula a una solución de cloruro de hidrógeno de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida en diclorometano (21 ml) mantenida a 0°C. La reacción se deja agitar y se calienta gradualmente a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se lava con una solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} (2 X 50 ml). Se extraen las capas acuosas combinadas varias veces con diclorometano (50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan, filtran y concentran al vacío. El producto bruto se purifica sobre sílice (2:1 a 1:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1,71 g (rendimiento del 91%) del producto deseado como un sólido blanco.

Preparación de 1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-il éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico (32): se disuelve éster 1-bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-(2,2-dimetilpropioniloxi)-pirazolidin-1-carboxílico, 31, (1,71 g, 3,86 mmol) en metanol (40 ml). La matraz se enjuaga con nitrógeno y se carga con 10% de paladio sobre carbono (300 mg). La matraz de reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de gas hidrógeno durante 6 horas. La matraz se enjuaga con nitrógeno y la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita, aclarando con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentra al vacío para proporcionar 1,18 g (rendimiento del 98%) del producto deseado como un sólido de color canela.

Preparación de 1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-2-(metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-4-il éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico (33): a una solución de 1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-il éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico, 32, (427 mg, 1,79 mmol) en diclorometano (3 ml) se añade cloruro de 2-metilsulfonil-pirimidin-4-carbonilo (676 mg, 3,58 mmol) y, seguidamente, se añade gota a gota una solución acuosa de 1,0 N de hidróxido de sodio (6 ml). La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluye con diclorometano (25 ml) y se lava con agua (25 ml). La capa acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y salmuera (25 ml), se secan, filtran y concentran al vacío. El material bruto resultante se purifica sobre sílice (hexano/acetato de etilo 1:1 a 100% de acetato de etilo) para proporcionar 464 mg (rendimiento del 96,6%) del producto deseado como un aceite viscoso marrón.

Preparación de éster 6-(4-fluorofenil)-7-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-5-oxo-2,3-dihidro-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (34): se disuelve 1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-2-(metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-4-il éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico, 33, (300 mg, 0,651 mmol) en THF (6 ml). Esta solución se añade, a continuación, gota a gota mediante una cánula a una suspensión de NaH (29 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,716 mmol) a -30°C. La reacción se deja calentar gradualmente hasta 0°C durante 3 horas. La reacción se templa con NH_{4}Cl (sat. ac.) (1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente y, a continuación, se concentra al vacío. El residuo se diluye con tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se filtra a través de celita. El filtrado se concentra al vacío para obtener un aceite naranja. El producto bruto se purifica sobre sílice (100% de acetato de etilo a 5%, 10%, 20% de alcohol metílico/acetato de etilo) para proporcionar 87 mg (rendimiento del 30%) del producto deseado como un sólido amarillo.

Preparación de éster 6-(4-fluorofenil)-7-(2-metano-sulfonil-pirimidin-4-il)-5-oxo-2,3-dihidro-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico (35): se disuelve éster 6-(4-fluorofenil)-7-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-5-oxo-2,3-dihidro-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico, 34, (96 mg, 0,217 mmol) en cloroformo (2 ml). La solución se enfría a 0 °C y se añade gota a gota una solución de ácido 3-cloroperbenzoico (117 mg de \sim77% de pureza, 0,521 mmol) en cloroformo (3 ml) a la suspensión amarilla. La reacción se agita a 0°C durante 3 horas y, seguidamente, a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción de color amarillo se lava con NaHSO_{3} (sat. ac.) (2 X 15 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con cloroformo (2 X 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHCO_{3} (sat. ac.) (20 ml), se secan, filtran y concentran al vacío para proporcionar 50 mg (rendimiento del 48%) del producto deseado como un aceite amarillo.

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (36): se canula lentamente una solución de éster 6-(4-fluorofenil)-7-(2-metano-sulfonil-pirimidin-4-il)-5-oxo-2,3-dihidro-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico, 35, (50 mg, 0,105 mmol) en THF (1 ml) en una solución de fenolato de sodio en THF (1 ml) a 0°C. El baño de enfriamiento se elimina y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se templa con NH_{4}Cl (sat. ac.) (500 \mul). La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo diluido se absorbe en acetato de etilo (15 ml). La solución se lava con agua (20 ml) y una solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} (20 ml). Las capas acuosas combinadas se extraen con acetato de etilo (25 ml) y salmuera (20 ml), se secan, filtran y concentran al vacío. El material bruto se purifica sobre sílice (100% de acetato de etilo a 5%, 10%, 20% de alcohol metílico/acetato de etilo) para proporcionar 9 mg (rendimiento del 21%) del producto deseado como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,23 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H); HRMS m/z calculado para C_{22}H_{18}FN_{4}O_{3} (MH^{+}) 405,1363, hallado 405,1365.

Este procedimiento se puede utilizar para preparar análogos de categoría III del primer aspecto en los que R^{8} es alquilo C_{1}-C_{4}. La conversión del producto intermedio 28 en un producto intermedio de tipo IV, por ejemplo, el análogo metoxi 37, mediante el siguiente procedimiento permite al formulador agrupar análogos de anillo 6-alkoxi de categoría III.

71

Reactivos y condiciones: CH_{3}I, Ag_{2}O; DMF; oscuridad, temp. amb., 12 h.

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Ejemplo 11

Preparación de éster 2-terc-butílico del éster 1-bencílico del ácido 4-metoxipirazolidin-1,2-dicarboxílico (37): se disuelve éster 2-terc-butílico del éster 1-bencílico del ácido 4-metoxipirazolidin-1,2-dicarboxílico, 28, (2,55 g, 7,91 mmol) en dimetilformamida (40 ml). Se añade yoduro de metilo (1,97 ml, 31,6 mmol) y, seguidamente, óxido de plata (3,67 g, 15,8 mmol). La matraz se cubre con lámina y se agita durante 12 horas en ausencia de luz. La mezcla de reacción se vierte en éter (150 ml). La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de celita. El filtrado se lava con agua (2 X 150 ml) y salmuera (150 ml), se seca, filtra y concentra al vacío para proporcionar 2,58 g (rendimiento del 97%) del producto deseado como un aceite transparente
amarillo.

El segundo aspecto de los análogos de categoría III se refiere a estructuras base que tienen el sustituyente R^{2} en la posición 6 del sistema de anillo de pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona y comprende una unidad carbonilo seleccionada del grupo que consiste en -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10}; -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}; -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2}; y -(CH_{2})_{j}OCON(R^{10})_{2}, en donde R^{10} es según se ha definido anteriormente en la presente memoria. Un ejemplo no limitativo de un análogo según el segundo aspecto de la categoría III tiene la fórmula:

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72

La Tabla VII ilustra ejemplos de este aspecto de la presente invención en los que dos unidades R^{10} se unen para formar un anillo.

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TABLA VII

73

74

Como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, el procedimiento para preparar los compuestos incluidos en el primer aspecto de la categoría III abarca una etapa final en la que la unidad protectora de O, entre otras,
-C(O)C(CH_{3})_{3} se elimina durante la misma etapa en la que se añade la unidad -OR^{3} a la estructura base, por ejemplo, la conversión de 35 a 36. Para los análogos del segundo aspecto el siguiente procedimiento, como se indica a continuación, se utiliza para preparar los análogos en los que una de las unidades R^{2} de la posición 6 es una unidad carbonilo según se ha descrito en la presente memoria en el segundo aspecto de la categoría III.

El siguiente esquema comienza con el producto intermedio 11 preparado según se ha descrito anteriormente en la presente memoria.

75

Reactivos y condiciones: (a) BH_{3}:DMS, THF; -78°C 1 h.

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76

Reactivos y condiciones: (b) cloroformiato de p-nitrofenilo, CH_{2}Cl_{2}, piridina, 0°C 1 h, tem. amb. 12 h.

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77

Reactivos y condiciones: (c) morfolina, CH_{2}Cl_{2}, temp. amb. 1,5 h.

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78

Reactivos y condiciones: (d) H_{2}, Pd/C; MeOH:, temp. amb. 2,5 h.

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79

Reactivos y condiciones: (e) 1N NaOH, CH_{2}Cl_{2}.

80

Reactivos y condiciones: (b) NaH. THF, DMF: -10°C 1 h, 0°C 2 h.

Ejemplo 12 Éster 6-(4-Fluorofenil)-5-oxo-7-(2-fenoxipirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico del ácido morfolin-4-carboxílico (43)

Preparación de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-hidroxi-pirazolidin-1-carboxílico (38): se disuelve éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidin-1-carboxílico, 11, (1,0 g, 2,81 mmol) en THF (30 ml) y la solución se enfría a -78°C. Se añade gota a gota una solución de 5,0 M de complejo de borano-dimetil sulfuro en éter (1,2 ml, 5,61 mmol). Tras 1 hora a -78°C, la reacción se templa añadiendo lentamente una solución de NH_{4}Cl (sat. ac.) (10 ml). El baño de enfriamiento se elimina y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente agitando vigorosamente. Se elimina el THF al vacío y el residuo se diluye con agua (50 ml). La mezcla se extrae con acetato de etilo (2 X 100 ml), se seca, filtra y concentra al vacío para obtener un aceite amarillo que se purifica sobre sílice (1:1 a 1:2 hexano/acetato de etilo a 100% de acetato de etilo) para proporcionar 731 mg (rendimiento del 73%) como un aceite viscoso transparente.

Preparación de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-pirazolidin-1-carboxílico (39): se disuelve éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-hidroxi-pirazolidin-1-carboxílico, 38, (366 mg, 1,02 mmol) en diclorometano (10 ml). La solución se enfría a 0°C y se añade cloroformiato de p-nitrofenilo (411 mg, 2,04 mmol) en una parte. La solución se agita a 0°C y se añade piridina (198 \mul, 2,45 mmol). Se continúa agitando a 0°C durante 1 hora y, seguidamente, se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluye con agua (40 ml) y se extrae con diclorometano (40 ml). La capa orgánica se lava con NaOH 0,5 N (2 X 40 ml). Las capas acuosas combinadas se vuelven a extraer con diclorometano (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 ml), se secan, filtran y concentran al vacío. El material bruto se purifica sobre sílice (3:1 a 2:1 a 1:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar 462 mg (rendimiento del 86%) del producto deseado como una espuma blanca.

Preparación de 1-benziloxicarbonil-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-il éster del ácido morfolin-4-carboxílico (40): se disuelve éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-pirazolidin-1-carboxílico, 39, (462 mg, 0,882 mmol) en diclorometano (9 ml). Se añade morfolina (770 \mul, 8,82 mmol) y la reacción desarrolla inmediatamente un color amarillo claro. Tras agitar durante 1,5 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluye con diclorometano (20 ml) y se lava con una solución al 5% de Na_{2}CO_{3} (2 X 20 ml). Las capas acuosas combinadas se extraen con diclorometano (20 ml) y las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua, salmuera y se secan. El disolvente se elimina al vacío para proporcionar 414 mg del producto deseado como un aceite transparente.

Preparación de 1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-il éster del ácido morfolin-4-carboxílico (41): se disuelve 1-benziloxicarbonil-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-il éster del ácido morfolin-4-carboxílico, 40, (512 mg, 1,09 mmol) en metanol (10 ml) y la matraz se enjuaga con nitrógeno y se carga con 10% de paladio sobre carbono (103 mg). La mezcla de reacción se agita vigorosamente y se hidrogena a 1 atmósfera durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita, se aclara con acetato de etilo (100 ml) y se concentra al vacío para proporcionar 354 mg del producto deseado como un polvo blanco.

Preparación de 1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-2-(2-fenoxipirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-4-il éster del ácido morfolin-4-carboxílico (42): se disuelve 1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-il éster del ácido morfolin-4-carboxílico, 41, (354 mg, 1,05 mmol) y cloruro de 2-fenoxipirimidin-4-carbonilo, 18, (345 mg, 1,47 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añade NaOH 1,0 N (3 ml) gota a gota a temperatura ambiente mientras se agita vigorosamente. Se deja que la reacción prosiga durante 12 horas y, a continuación, se añade más cloruro de ácido, 18, agitando de forma continua durante 3 horas. Se añade más cloruro de ácido, 18, (83 mg) y se continúa agitando durante otras 12 horas. Después de este tiempo, la reacción se diluye con diclorometano (50 ml) y se lava con agua (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHCO_{3} (sat.) (50 ml) y salmuera (50 ml), se secan, se filtran y concentran hasta proporcionar un aceite marrón. El material bruto se purifica sobre sílice (100% de acetato de etilo a 5% de alcohol metílico/acetato de etilo) para proporcionar 348 mg (rendimiento del 61%) del producto deseado como un aceite viscoso.

Preparación de éster 6-(4-fluorofenil)-5-oxo-7-(2-fenoxipirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pira- zol-2-ílico del ácido morfolin-4-carboxílico (43); se añade gota a gota una solución de 1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-2-(2-fenoxipirimidin-4-carbonil)-pirazolidin-4-il éster del ácido morfolin-4-carboxílico, 42, (154 mg, 0,287 mmol) en dimetilformamida (3 ml) a una suspensión a -10°C de hidruro de sodio (16,4 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,410 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). Tras 1 hora a -10°C, la reacción se calienta a 0°C durante 2 horas. La solución de color naranja se templa añadiendo lentamente NH_{4}Cl saturado (400 \mul). Se elimina el baño de enfriamiento y la solución se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo resultante se disuelve en THF (25 ml) y se filtra a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante HPLC prep. para proporcionar 47 mg (rendimiento del 32%) del producto deseado como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,47-7,18 (m, 9H), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,02 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,79-3,30 (m, 8H); HRMS m/z calculado para C_{27}H_{25}FN_{5}O_{5} (MH^{+}) 518,1840, hallado 518,1815.

El tercer aspecto de los análogos de categoría III se refiere a análogos amino que tienen la fórmula:

81

en donde las unidades R son aminas que tienen la fórmula -NH[CHR^{5b}]R^{6} y R^{1}, R^{5b}, R^{6} y R^{8} se describen a continuación en la presente memoria en la Tabla VIII.

TABLA VIII

82

83

Los análogos que comprenden el tercer aspecto de la categoría III de la presente invención se pueden preparar utilizando el procedimiento indicado a continuación en la presente memoria comenzando con el producto intermedio 28.

84

Reactivos y condiciones: (a) CH_{3}I, Ag_{2}O, DMF, oscuridad, tem. amb.,12 h.

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85

Reactivos y condiciones: (b) SOCl_{2}, MeOH; 0°C a tem. amb., 12 h.

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86

Reactivos y condiciones: (c) RCOCl, NaOH; tem. amb., 6 h.

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87

Reactivos y condiciones: (6) H_{2}: Pd/C, MeOH; tem. amb., 3 h.

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88

Reactivos y condiciones: (e) NaOH: CH_{2}Cl_{2}/agua, temp. amb., 4 h.

89

Reactivos y condiciones: (h) NaH, DMF; 0°C a tem. amb., 2 h.

90

Reactivos y condiciones: (g) ácido m-cloroperbenzoico; CH_{2}Cl_{2}; tem. amb. 30 min.

91

Reactivos y condiciones: (h) tolueno: 120°C 2 h.

Ejemplo 13 2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-[2-(2-(S)-metoxi-1-metiletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (51)

Preparación de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-metoxi-pirazolidin-1-carboxílico (44): se disuelve éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-hidroxi-pirazolidin-1-carboxílico, 28, (2,55 g, 7,91 mmol) en dimetilformamida (40 ml). Se añade yoduro de metilo (1,97 ml, 31,6 mmol) y, seguidamente, óxido de plata (3,67 g, 15,8 mmol). La matraz se cubre con una lámina y se agita durante la noche en ausencia de luz. La mezcla de reacción se vierte en éter (150 ml). La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de celita. El filtrado se lava con agua (2 X 150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar 2,58 g (rendimiento del 97%) del producto deseado como un aceite transparente amarillo.

Preparación de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-(4-metoxi)-pirazolidin-1-carboxílico (45): se disuelve éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-metoxi-pirazolidin-1-carboxílico, 44, (2,57 g, 7,64 mmol) en alcohol metílico (75 ml) y la solución se enfría a 0°C. Se añade gota a gota cloruro de tionilo (5,58 ml, 76,4 mmol) y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentra al vacío para proporcionar 2,07 g (rendimiento del 99%) del producto deseado como la sal HCI como un sólido de color crema.

Preparación de éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-metoxi-pirazolidin-1-carboxílico (46): se disuelve éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-(4-metoxi)-pirazolidin-1-carboxílico, 45, (8,81 g, 32,3 mmol) en diclorometano (150 ml). Se añade cloruro de 4-fluorofenilacetilo (5,31 g, 38,8 mmol) y, seguidamente, una solución acuosa de 0,5 N de hidróxido de sodio (150 ml). La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se diluye con diclorometano (200 ml) y se lava con agua (200 ml). La capa acuosa se extrae con diclorometano (2 X 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa al 5% de carbonato sódico (250 ml) y salmuera (250 ml), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 12,0 g del producto deseado como un aceite viscoso de color canela.

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-pirazolidin-1-il)-etanona (47): se disuelve éster bencílico del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-metoxi-pirazolidin-1-carboxílico, 46, (12,0 g, 32,2 mmol) en alcohol metílico (300 ml). La matraz se enjuaga con nitrógeno y se carga con 10% de paladio sobre carbono (1,2 g). La mezcla de reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de gas hidrógeno durante 3 horas. La matraz se enjuaga con nitrógeno y la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita, aclarando con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentra al vacío para proporcionar 7,67 g del producto deseado como un aceite transparente viscoso.

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-1-[4-metoxi-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)pirazolidin-1-il]-etanona (48): se disuelve 2-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-pirazolidin-1-il)-etanona, 47, (7,67 g, 32,2 mmol) y cloruro de 2-metilsulfonil-pirimidin-4-carbonilo (9,11 g, 48,3 mmol) en diclorometano (150 ml). Se añade una solución de 0,5 N de hidróxido de sodio (150 ml) a velocidad constante mediante un embudo de adición y la mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se diluye con una solución acuosa al 5% carbonato sódico (1 l). La mezcla se extrae con diclorometano (6 X 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para obtener un aceite rojo. El material bruto se purifica sobre sílice (1:1 a 1:3 hexano/acetato de etilo a 100% de acetato de etilo) para proporcionar 10,3 g del producto deseado como un aceite viscoso marrón.

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pira- zol-1-ona (49): se añade gota a gota una solución de 2-(4-fluorofenil)-1-[4-metoxi-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)pirazolidin-1-il]-etanona, 48, (2,04 g, 5,22 mmol) en dimetilformamida/tetrahidrofurano a 1:1 (30 ml) a una suspensión a 0°C de hidruro de sodio (230 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 5,75 mmol) en dimetilformamida (60 ml). Tras 2 horas a 0°C, la solución de color rojo brillante se templa añadiendo lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml). El baño de enfriamiento se elimina y la solución se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo resultante se diluye con acetato de etilo (175 ml). La mezcla se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml). La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (4 X 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y concentran al vacío. El material bruto se purifica sobre gel de sílice (100% de acetato de etilo a 5%, 10%, 20% de alcohol metílico/acetato de etilo) para proporcionar 1,1 g (rendimiento del 57%) del producto deseado como un aceite naranja.

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pi- razol-1-ona (50): se diluye 2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona, 49, (1,10 g, 2,95 mmol) con diclorometano (60 ml). Se añade ácido 3-cloroperbenzoico (662 mg de \sim77% de pureza, 2,95 mmol) de repente a la suspensión amarilla. Transcurridos 20 minutos, se añade más ácido 3-cloroperbenzoico (240 mg, 1,07 mmol). Transcurridos 10 minutos, se vierte la solución de reacción amarilla transparente en una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (60 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con diclorometano (2 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 X 50 ml), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 948 mg de una mezcla del correspondiente sulfóxido y sulfona como un sólido amarillo. Se utiliza tal cual en la siguiente etapa.

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-[2-(2-(S)-metoxi-1-metiletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona (51): se diluye una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona, 50, (948 mg, 2,44 mmol) y (S)-2-amino-1-metoxipropano (652 mg, 7,32 mmol) con tolueno (16 ml). La mezcla se calienta a 120°C durante 2 horas. La solución naranja se deja enfriar a temperatura ambiente antes de ser concentrada al vacío para proporcionar un residuo naranja. El producto bruto se purifica sobre sílice (5% a 10% de alcohol metílico/diclorometano) para proporcionar 550 mg del producto deseado como un sólido amarillo fluorescente. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2 H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,39 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,30-4,02 (m, 5H), 3,45 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H); HRMS m/z calculado para C_{21}H_{25}FN_{5}O_{3} (MH^{+}) 414,1941, hallado 414,1945.

Utilizando el producto intermedio 10, que comprende una unidad de 6-metileno, se puede preparar el siguiente análogo utilizando los mismos procedimientos indicados anteriormente en la presente memoria:

2-(4-fluorofenil)-6-metilen-3-[2-(2-(S)-fenil-1-metiletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona, 52; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,60 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 4,52 (dd, 2H, J = 15,9, 24 Hz), 5,08-5,15 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,22-7,42 (m, 8H), 8,16 (d, 1H, J = 5,1 Hz). HRMS: Masa exacta C_{25}H_{22}FN_{5}O 428,1887 (M^{+}+H), hallado 428,1871.

El producto intermedio 10 también se puede oxidar en condiciones normales, según el esquema indicado a continuación en la presente memoria, utilizando OsO_{4} para proporcionar el producto intermedio, 53:

92

que se puede utilizar para preparar:

2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-6-hidroximetil-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona, 54; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 3,41-3,52 (m, 2H), 3,72-3,86 (m, 3H), 3,94 (d, 1H, J = 11,1Hz), 5,23 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 5,71 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,18-7,34 (m, 5H), 7,40-7,50 (m, 4H), 8,69 (d, 1H, J = 4,8 Hz). ESI^{=} MS: m/z (intensidad rel.) 435,32 (100, M^{+}+H) Anal. calculada para C_{23}H_{19}FN_{4}O_{4} 0,5H_{2}O: C, 62,30; H, 4,55; N, 12,63. Hallado: C, 62,33; H, 4,13; N, 12,41.

Otros compuestos de la presente invención que se pueden preparar mediante los procedimientos o modificaciones de los mismos descritos anteriormente en la presente memoria incluyen los siguientes.

2-(3-trifluorometilfenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-(2-(6-aminopirimidin-4-iloxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(2,4-difluorofenilo)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-{2-[1-(R,S)-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

ácido 2-{4-[2-(4-fluorofenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-propiónico;

2-{4-[2-(4-fluorofenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-N,N-dimetil propionamida;

2-(4-fluorofenil)-3-(2-([1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(piridin-2-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[(2-metoxipropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(3-benzo[1,3]dioxol-5-il)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(1-(propano-1-sulfonil)piperidin-4-ilamino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-{2-(4-metoxibencilamino)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

Los análogos (compuestos) de la presente invención se clasifican en diferentes categorías para facilitar al formulador la aplicación de una estrategia racional de síntesis para preparar análogos que no se encuentren expresamente ilustrados en la presente memoria. La clasificación en categorías no implica una mayor o menor eficacia de las composiciones descritas en la presente memoria.

Se ha observado que los compuestos enumerados y descritos anteriormente en la presente memoria en muchos casos presentan actividades (IC_{50} en la valoración celular descrita en la presente memoria o en las referencias incluidas en la presente memoria) inferiores a 1 micromol (\muM).

Los compuestos de la presente invención son capaces de bloquear de forma eficaz la producción de citoquinas inflamatorias de las células, permitiendo así mitigar, aliviar, controlar, reducir, retardar o prevenir una o más patologías o síndromes relacionados con la liberación extracelular de una o más citoquinas. Las patologías inflamatorias incluyen aquellas relacionadas con los siguientes ejemplos no limitativos:

i): Interleucina-1 (IL-1): implicada como molécula responsable de un gran número de patologías como, entre otros, artritis reumatoide u osteoartritis, así como de otras patologías relacionadas con la degradación del tejido conjuntivo.

ii): Cicloxigenasa-2 (COX-2): los inhibidores de la liberación de citoquinas se cree que actúan como inhibidores de la expresión inducible de COX-2, que se ha observado que es favorecida por las citoquinas. M. K. O'Banion y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 4888 (1998).

iii): Factor-\alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha): esta citoquina pro-inflamatoria se cree que actúa como un importante mediador en muchas patologías o síndromes como, entre otros, la artritis reumatoide, la osteoartritis, el síndrome de inflamación intestinal (IBS), el shock séptico, la disfunción cardiopulmonar, la enfermedad respiratoria aguda o la caquexia.

Cada una de las patologías o condiciones que el formulador desee tratar puede requerir el uso de diferentes concentraciones o cantidades de los compuestos descritos en la presente memoria para conseguir un efecto terapéutico. El formulador podrá determinar estas cantidades utilizando cualquiera de los procedimientos de ensayo conocidos por el experto en la técnica.

La presente invención se refiere también a formas de los presentes compuestos que, en condiciones fisiológicas normales para el ser humano o los mamíferos de orden superior, liberan los compuestos descritos en la presente memoria. Una variación de este aspecto incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los análogos descritos en la presente memoria. El formulador, teniendo en cuenta la compatibilidad con el modo de administración, los excipientes y similares, podrá preferir una forma de sal de los presentes análogos frente a otra ya que los propios compuestos son las sustancias activas que alivian los procesos patológicos descritos en la presente memoria.

Relacionadas con este aspecto se encuentran las diferentes formas precursoras o "profármaco" de los análogos de la presente invención. Puede ser deseable formular los compuestos de la presente invención como sustancias químicas que en sí mismas no sean activas contra la acción de la citoquina descrita en la presente memoria pero que en cambio sean formas de los presentes análogos que al ser liberadas en el cuerpo de un ser humano o mamífero de orden superior sufran una reacción química catalizada por la función normal del cuerpo como, entre otros, las enzimas presentes en el estómago o el suero sanguíneo, durante la cual se libere el análogo precursor. El término "profármaco" se refiere a estas sustancias que son transformadas in vivo en la sustancia farmacéuticamente activa.

Formulaciones

La presente invención también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden los compuestos que inhiben la liberación de las citoquinas inflamatorias según la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención comprenden:

a): una cantidad eficaz de una o más pirazolonas bicíclicas y de derivados de las mismas según la presente invención que son eficaces para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias; y

b): uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Para el fin de la presente invención los términos "excipiente" y "vehiculante" se utilizan indistintamente en toda la descripción de la presente invención y dichos términos se definen en la presente memoria como "ingredientes que se utilizan en la práctica para la formulación de una composición farmacéutica segura y eficaz".

El formulador conoce que los excipientes se utilizan básicamente para ayudar a conseguir una forma farmacéutica segura, estable y funcional, sirviendo no sólo como parte del vehiculante global sino también como medio para conseguir una absorción eficaz de la sustancia activa por parte del receptor. Un excipiente puede cumplir un papel tan sencillo y directo como el de una carga inerte o también un excipiente según la presente invención puede formar parte de un sistema de estabilización del pH o de un recubrimiento para garantizar una liberación segura de los ingredientes en el estómago. El formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente invención tienen un mayor nivel de potencia celular, propiedades farmacocinéticas y biodisponibilidad oral.

La presente invención también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden un precursor o "profármaco" de los compuestos que inhiben la liberación de citoquinas inflamatorias según la presente invención. En general, en la presente invención estas composiciones con precursores comprenden:

a): una cantidad eficaz de uno o más derivados de pirazolonas bicíclicas según la presente invención que actúan liberando in vivo el correspondiente análogo que es eficaz para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias; y

b): uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Método de uso

La presente invención también se refiere a compuestos para controlar el nivel de una o más citoquinas inductoras de inflamación, entre otras, la interleucina-1 (IL-1), el factor-\alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha), la interleucina-6 (IL-6) y la interleucina-8 (IL-8), para controlar, mediar o reducir así patologías afectadas por la concentración de citoquinas inflamatorias extracelulares. Esto comprende la etapa de administrar a un ser humano o a un mamífero de orden superior una cantidad eficaz de una composición que comprende uno o más de los inhibidores de las citoquinas inflamatorias según la presente invención.

Los inhibidores de las citoquinas inflamatorias de la presente invención pueden administrarse de forma que se consigan más de un sitio de control, lo que permite modular simultáneamente más de una patología. Ejemplos no limitativos de enfermedades relacionadas con el control o la inhibición de inhibidores de citoquinas inflamatorias para modular así el exceso de actividad de las citoquinas, incluyen la osteoartritis, la artritis reumatoide, la diabetes o el SIDA.

Procedimientos

Los compuestos de la presente invención pueden ser evaluados en cuanto a su eficacia, por ejemplo, midiendo la constante de inhibición de citoquinas K_{i} o los valores IC_{50} mediante cualquier método elegido por el formulador.

Ejemplos no limitativos de valoraciones adecuadas incluyen:

i): Espectrofotometría de absorción molecular UV-visible con complejo sustrato-enzima según L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994).

ii): Fluorescencia con complejo sustrato-enzima según Thornberry y col., Nature, 356, 768-774 (1992).

iii): Determinación de PBMC según la patente US-6.204.261 B1, concedida a Batchelor y col. el 20 de marzo de 2001.

Los documentos anteriores se incluyen en la presente memoria como referencia.

Además, la inhibición del factor de necrosis tumoral, TNF-\alpha, puede medirse utilizando células monocíticas humanas (THP-1) estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) como se describe en:

i): K. M. Mohler y col., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, págs. 218-220 (1994).

ii): La patente US-6.297.381 B1, concedida a Cirillo y col. el 2 de octubre de 2001, incorporada como referencia y reproducida en la presente memoria en su parte relevante.

La inhibición de la producción de citoquinas puede calcularse midiendo la inhibición de TNF-\alpha en células THP estimuladas con lipopolisacáridos. Todas las células y reactivos se diluyen en RPMI 1640 con rojo fenol y L-glutamina, añadiendo una cantidad adicional de L-glutamina (en total: 4 mm), penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml cada una) y suero fetal bovino (FBS 3%) (GIBCO, todos conc. finales). La determinación se realiza en condiciones estériles y solamente la preparación del compuesto analizado no es estéril. Las soluciones madre iniciales se preparan en DMSO y después se diluyen en RPMI 1640 con una concentración doble a la final deseada. Se añaden células THP.1 confluentes (2 x 10^{6} células/ml, conc. final; American Type Culture Company, Rockville, Md.) a placas de cultivo de polipropileno de 96 pocillos con fondo redondo (Costar 3790; estéril) que contienen 125 \mul del compuesto analizado (concentrado 2 veces) o vehículo DMSO (controles, blancos). La concentración de DMSO no debe ser superior al 0,2% de la concentración final. La mezcla de células se preincuba durante 30 minutos a 37°C, se añade 5% de CO_{2} antes de estimular con lipopolisacáridos (LPS, 1 \mug/ml final; Sigma L-2630, de E. coli serotipo 0111.B4; conservado como stock de 1 mg/ml en vehículo diluido con H_{2}O analizado en cuanto a endotoxinas a -80°C). Los blancos (sin estimulación) reciben vehículo H_{2}O y el volumen de incubación final es de 250 \mul. La incubación (4 horas) se realiza según se ha descrito anteriormente. La determinación se finaliza centrifugando las placas durante 5 minutos a temperatura ambiente, 167,6 rad/s (1.600 rpm) (4.033 g); los sobrenadantes se transfieren a placas de 96 pocillos limpias y se almacenan a -80 °C hasta su análisis para detectar TNF-\alpha humano con un kit comercial ELISA (Biosource #KHC3015, Camarillo, Ca.). El valor IC_{50} calculado es la concentración del compuesto de ensayo que produce una reducción del 50% en la producción máxima de TNF-\alpha.

Tras la ilustración y descripción de realizaciones particulares de la presente invención, resulta obvio para el experto en la técnica que se pueden realizar diferentes cambios y modificaciones sin abandonar por ello el ámbito de la invención. Por consiguiente, en las reivindicaciones siguientes se han pretendido cubrir todos esos cambios y modificaciones contemplados dentro del ámbito de la presente invención.

Claims

1. Un compuesto, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, teniendo dicho compuesto la fórmula:

93

en donde R es:

a): -O[CH_{2}]_{k}R^{3}; o

b): -NR^{4a}R^{4b};

R^{4a} y R^{4b} son, independientemente entre sí:

a): hidrógeno; o

b): -[C(R^{5a}R^{5b})]_{m}R^{6};

R^{1} es:

a): arilo sustituido o no sustituido; o

b): heteroarilo sustituido o no sustituido;

a): hidrógeno;

b): -(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{n}R^{8};

c): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};

d): -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};

e): -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}

f): -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2};

g): -(CH_{2})_{j}OCON(R^{10})_{2};

h): dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;

i): y mezclas de los mismos;

R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y R^{9b} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5, n es un índice de 0 a 5;

Z es O, S, NR^{11} o NOR^{11}; R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

94

en donde R es una unidad éter que tiene la fórmula -OR^{3} en donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3-N-acetil-aminofenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo y 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo;

una unidad amino que tiene la fórmula:

95

o una unidad amino que tiene la fórmula:

96

en donde R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-(propanosulfonil)fenilo, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

97

una unidad amino que tiene la fórmula:

98

o una unidad amino que tiene la fórmula:

99

en donde R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-(propanosulfonil)fenilo, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo; R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, los índices j y n son cada uno iguales a 0.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

100

una unidad amino que tiene la fórmula:

101

o una unidad amino que tiene la fórmula:

102

en donde R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-(propanosulfonil)fenilo, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R^{9a} y R^{9b} son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, el índice j es igual a 0.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{9a} y R^{9b} se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos, el índice j es igual a 0.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

103

en donde cada unidad R^{2} se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:

a): hidrógeno;

b): -(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{n}R^{8};

c): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};

d): -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};

e): -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}

f): -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2};

g): -(CH_{2})_{j}OCON(R^{10})_{2};

h): dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;

i): y mezclas de los mismos;

R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido, heteroarilo o alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido; el índice k es de 0 a 5.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo y mezclas de los mismos.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en el que R^{3} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3-N-acetil-aminofenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo y 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

104

a): hidrógeno;

b): -(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{n}R^{8};

c): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};

d): -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};

e): -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}

f): -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2};

g): -(CH_{2})_{j}OCON(R^{10})_{2};

h): dos unidades R^{2} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;

i): y mezclas de los mismos;

R^{4a} es hidrógeno o -[C(R^{5a}R^{5b})]_{m}R^{6};

cada unidad R^{5a} y R^{5b} son, independientemente entre sí, hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}; alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}; alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo sustituido o no sustituido; el índice m es 0 a 5.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R^{2} es hidrógeno, R^{4a} es hidrógeno; y cada R^{5a} y R^{5b} son hidrógeno y R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-(propanosulfonil)fenilo, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, que tiene la fórmula:

105

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en el que R^{5b} es metilo; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en -OH, -NH_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}CH_{3} y -CONH_{2}.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en el que R^{5b} es metilo; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, carboxi, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-(propanosulfonil)fenilo, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;

N-(3-{4-[2-(4-fluorofenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-iloxi}-fenil)-acetamida;

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2,6-difluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona; y

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(3-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona.

16. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(S)-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(N'-metil-N'-fenilhidracino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

éster metílico del ácido (R)-{4-[2-(4-fluorofenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenilacético;

2-(4-fluorofenil)-3-(2-bencilaminopirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-metiletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(alilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-{2-[1-(S)-(4-metilfenil)etilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-ciclohexil-etilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(R)-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[(2-ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[(2-ciclopropilmetil)aminopirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-[(2-metoxietilamino)pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-{2-[1-(S)-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; y

2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(piridin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

2-(4-fluorofenil)-6-morfolin-4-il-3-[2-(4-flurorofenoxi)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-feniletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

éster 6-(4-fluorofenil)-5-oxo-7-(2-fenoxipirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico del ácido morfolin-4-carboxílico;

2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-[2-(2-(S)-metoxi-1-metiletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-6-metilen-3-[2-(2-(S)-fenil-1-metiletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-6-hidroximetil-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(2,4-difluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-(4-fluorofenil)-3-{2-[1-(R,S)-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona;

2-{4-[2-(4-fluorofenil)-3-oxo-6,7-dihidro-3H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-N,N-dimetil propionamida;

2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(1-(propano-1-sulfonil)piperidin-4-ilamino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona; y

2-(4-fluorofenil)-3-{2-(4-metoxibencilamino)amino]pirimidin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona.

18. Una composición farmacéutica que comprende:

a): una cantidad eficaz de una o más pirazolonas bicíclicas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y

b): uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

19. Pirazolonas bicíclicas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, para controlar la liberación extracelular de citoquinas inflamatorias en seres humanos y mamíferos de orden superior.