PT1427728E

PT1427728E - 6,7-di-hidro-5h-pirazolo ( 1,2a )pirazol-1-onas que controlam as citoquinas inflamatoriais.

Info

Publication number: PT1427728E
Application number: PT02763693T
Authority: PT
Inventors: Biswanath De; Michael Phillip Clark; Matthew John Laufersweiler; Jane Far-Jine Djung; Michael George Natchus
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 2001-09-20
Filing date: 2002-09-20
Publication date: 2007-05-31
Also published as: CZ2004358A3; DK1427728T3; AR037237A1; HUP0402500A2; PT1427732E; HUP0402500A3; ATE332901T1; MA27066A1; AU2002334641B2; PE20030446A1; BR0212905A; BR0212673A; NZ531063A; ZA200401403B; CA2461073A1; DE60213108T2; EP1427727A1; ZA200401260B; CN1555375A; PE20030474A1

Description

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DESCRIÇÃO "6,7-DI-HIDRO-5H-PIRAZOLO[1,2A]PIRAZOL-l-ONAS QUE CONTROLAM AS CITOQUINAS INFLAMATÓRIAS"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-l-onas que inibem a libertação extracelular de citoquinas inflamatórias, sendo as ditas citoquinas responsáveis por um ou mais estados de doença em seres humanos ou mamíferos superiores. A presente invenção refere-se, também, a composições que contêm as ditas 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-l-onas e ao método para prevenir, diminuir ou, de outro modo, controlar as enzimas que, se crêem como os componentes activos responsáveis pelos estados de doença descritos neste documento.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A Interleucina -1 (IL-1) e o Factor de Necrose Tumoral α (TNF-α) encontram-se entre as importantes substâncias biológicas colectivamente conhecidas como "citoquinas".

Entende-se que estas moléculas mediam a resposta inflamatória associada ao reconhecimento imunológico de agentes infecciosos. É sugerido que estas citoquinas pró-inflamatórias são importantes mediadores de muitos estados de doença ou síndromes como, entre outros, artrite reumatóide, osteoartrite, doença inflamatória intestinal (DII), choque séptico, disfunção cardiopulmonar, doença respiratória aguda e caquexia, sendo portanto, responsáveis pelo progresso e pela manifestação de estados de doença em seres humanos. 2 Há, portanto, uma necessidade há muito detectada, por composições farmacêuticas que contenham compostos que possam bloquear, diminuir, controlar, mitigar ou prevenir a libertação de citoquinas a partir das células que as produzem. 0 documento US-A-3,449,359 descreve o diazabiciclo [3.3.0] octanas 2,6-dionas que possuem actividade anti-inflamatória.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção atende às necessidades anteriormente mencionadas, pois foi surpreendentemente descoberto, que certas pirazolonas biciclicas e derivados são eficazes para inibir a libertação de citoquinas inflamatórias a partir das células como, entre outros, interleucina-1 (IL-1) e o Factor de Necrose Tumoral (TNF), assim prevenindo, diminuindo ou controlando as enzimas que são supostamente componentes activos responsáveis pelos estados de doença descritos neste documento. O primeiro aspecto da presente invenção refere-se a compostos, incluindo todas as suas formas enantioméricas e diastereoméricas, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis derivados, sendo que os ditos compostos possuem a seguinte fórmula:

l R\ r2 R

R 3 em que R é: a) -0 [CH2] kR3; ou b) -NR4aR4b; R e alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, hidrocarbilo substituída ou não substituída, heterocíclica substituída ou não substituída, arilo ou alquilenoarilo substituído ou não substituído, heteroarilo ou alquileno-heteroarilo substituído ou não substituído; k é um índice desde 0 a 5. cada R4a e cada R4b são, independentemente: a) hidrogénio; ou b) - [C (R5aR5b) ]mR6; cada R5a e cada R5b são, independentemente, hidrogénio, -0R7, -N(R7)2, -C02R7, -CON (R7) 2, alquilo C1-C4 linear, ramificada ou cíclica, e suas misturas; R6 é hidrogénio, -0R7, -N(R7)2, —C02R7, -CON(R7)2, alquilo C1-C4 substituída ou não substituída, heterocíclico substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, ou heteroarilo substituída ou não substituída, R7 é hidrogénio, um catião solúvel em água, alquilo C1-C4, ou arilo substituído ou não substituído; o índice m é desde 0 a 5; R1 é: a) arilo substituído ou não substituído; ou b) heteroarilo substituído ou não substituído cada unidade R2 é independentemente seleccionada a do grupo formado por: a) hidrogénio; b) -(CH2)jO(CH2)nR8; c) - (CH2) jNR9aR9b; d) -(CH2)]C02R1°; e) -(CH2) jOC02R10 f) - (CH2) jCON (R10) 2; g) - (CH2) jOCON (R10) 2; 4 h) duas unidades R2 podem ser tomadas em conjunto para formar uma unidade de carbonilo; i) e suas misturas; R8, R9a, R9b e R10 são, independentemente, hidrogénio, alquilo C1-C4 e suas misturas; R9a e R9b podem ser tomados em conjunto para formar um anel carbociclico ou heterocíclico que contém de 3 a 7 átomos; duas unidades R10 podem ser tomadas em conjunto para formar um anel carbociclico ou heterocíclico que contém de 3 a 7 átomos; j é um índice desde 0 a 5, n é um índice desde 0 a 5; Z é 0, S, NR11 ou NOR11, R11 é hidrogénio ou alquilo Ci~C4.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que podem ser utilizadas para administrar os compostos da presente invenção a um ser humano ou a um mamífero superior, contendo as ditas composições: a) uma quantidade efectiva de um ou mais dos compostos, de acordo com a presente invenção; e b) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Um outro aspecto da presente invenção está relacionado com os métodos de controlo de doenças ou condições de saúde de mamíferos, mediadas por uma ou mais citoquinas inflamatórias, ou moduladas por uma ou mais citoquinas inflamatórias, contendo o referido método uma etapa de administração, a um humano ou mamífero superior, de uma quantidade eficaz de uma composição que inclui um ou mais compostos da presente invenção.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a formas dos ditos compostos as quais, sob condições fisiológicas 5 normais, irão libertar os compostos descritos na presente invenção.

Estes e outros objectivos, caracteristicas e vantagens, serão evidentes aos versados na técnica a partir da leitura da seguinte descrição detalhada e das reivindicações em anexo. Todas as percentagens, razões e proporções estão em peso, excepto quando especificado em contrário. Todas as temperaturas estão em graus Celsius (°C), excepto quando indicado em contrário. Todos os documentos mencionados estão incorporados no presente pedido com referência; a citação de qualquer documento não implica que a informação constante sustente um estado da técnica da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos que são capazes de mediar, controlar ou, de outro modo, inibir a libertação extracelular de determinadas citoquinas, especialmente citoquinas inflamatórias, sendo que as ditas citoquinas desempenham um papel na estimulação, causa ou manifestação de uma ampla variedade de doenças, estados de doença ou sindromes.

Para os propósitos da presente invenção, o termo "hidrocarbilo" é aqui definido como qualquer unidade ou porção orgânica composta de átomos de carbono e de hidrogénio. Incluídos no termo hidrocarbilo estão os heterociclos que são descritos mais adiante neste documento. Exemplos de diversas unidades de hidrocarbilo nâo-substituído e nâo-heterocíclico incluem pentilo, 3-etiloctanilo, 1,3-dimetil fenilo, ciclo-hexilo, cis-3-hexil, 7,7-dimetil biciclo[2.2.1]-heptan-l-ilo e naft-2-ilo. 6

Incluídos na definição de "hidrocarbilo" estão os anéis carbocíclicos aromáticos (arilo) e não-aromáticos, sendo que alguns exemplos destes incluem ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexano, ciclohexenilo, cicloheptanilo, biciclo-[0.1.1]-butanilo, biciclo-[0.1.2]-pentanilo, biciclo-[0.1.3]-hexanilo (tujanilo), biciclo-[0.2.2]-hexanilo, biciclo-[0.1.4]-heptanilo (caranilo), biciclo- [2.2.1]-heptanilo (norboranilo), biciclo-[0.2.4]-octanilo (cariofilenilo), espiropentanilo, diciclopentanoespiranilo, decalinilo, fenilo, benzilo, naftil, indenilo, 2H-indenilo, azulenilo, fenantrilo, antrilo, fluorenilo, acenaftilenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo e similares. O termo "heterociclo" abrange anéis heterocíclicos aromáticos (heteroarilo) e não-aromáticos, sendo que alguns exemplos não limitadores destes incluem: pirrolilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirazolilo, 2H-imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, Isoxazolilo, oxazoílo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-piran-2-ona-ilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, s-triazinilo, 4H-1,2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, 4H-1,2-diazepinilo, indenil 2H-indenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, 3H-indolilo, lH-indolilo, benzoxazolilo, 2H-l-benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 2H-1,4-benzoxazinila, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tiofenilo, benzimidazolilo, e similares, podendo cada um deles ser substituído ou não-substituído.

Um exemplo de unidade definida pelo termo "alquilenoarilo" é uma unidade benzilo com a seguinte fórmula: 7

enquanto que um exemplo de unidade definida pelo termo "alquileno-heteroarilo" é uma unidade 2-picolilo que tem a seguinte fórmula:

0 termo "substituído" é utilizado ao longo de todo o relatório descritivo. 0 termo "substituído" é definido, neste documento, como "abrangendo porções ou unidades que podem substituir um, dois ou três átomos de hidrogénio de uma porção de hidrocarbilo". Além disso, o termo "substituído" pode incluir a substituição de átomos de hidrogénio por dois carbonos adjacentes, para formar uma nova porção ou unidade". Por exemplo, uma unidade substituída, que necessita da substituição de um único átomo de hidrogénio, inclui halogéneo, hidroxilo e similares. A substituição de dois átomos de hidrogénio abrange carbonilo, oximino e similares. A substituição de dois átomos de hidrogénio em átomos de carbono adjacentes abrange epoxi e similares. A substituição de três átomos de hidrogénio abrange ciano e similares. Uma unidade epóxido é um exemplo de uma unidade substituída que requer a substituição de um átomo de hidrogénio em carbonos adjacentes. 0 termo "substituído" é utilizado ao longo da presente especificação para indicar que uma porção hidrocarbilo, entre outros, anel aromático ou cadeia de alquilo, pode ter um ou mais dos seus átomos de hidrogénio trocados por um substituto. Quando uma porção é descrita 8 como "substituída", qualquer número dos átomos de hidroqénio pode ser substituído. Por exemplo, 4-hidróxi fenilo é um "anel carbocíclico aromático substituído", (N,N-dimetil-5-amino) octanilo é uma "unidade alquilo Cs substituído, 3-guanidino propilo é uma "unidade alquilo C3 substituído", e 2-carboxipiridinilo é uma "unidade heteroarilo substituído". Os seguintes exemplos não limitadores apresentam unidades que podem servir como substitutas de átomos de hidrogénio quando uma unidade hidrocarbilo é descrita como "substituída." i) — [ C (R12) 2 ] p (CH=CH) qR12, em que péde0al2eqé de 0 a 12; ii) —C (Z) R12 ; iii) -C(Z)2R12; iv) —C (Z) CH=CH2; v) -C (Z) N (R12) 2; vi) -C (Z)NR12N (R12) 2; vii) -CN; viii) -CNO; ix) -CF3, -CCI3, -CBr3; Z) -N (R12) 2; xi) -NR12CN; xii) -NR12C (Z)R12; xiii) -NR12C(Z)N(R12)2; xiv) -NHN (R12) 2; xv) -NHOR12; xvi) -NCS; xvii) -N02; xviii) -0R12; xix) -OCN; xx) -OCF3, -0CC13, -OCBr3; xxi) -F, -Cl, -Br, -I, e suas misturas; xxii) -SCN; 9 xxiii) -SO3M; xxiv) -OSO3M; xxv) -S02N(R12)2; xxvi) -S02R12; xxvii) -P(0)H2; xxviii) -P02; xxix) -P(0) (OH)2 ; xxx) e suas misturas; sendo que R12 é hidrogénio, alquilo Ci-C2o linear, ramificado ou ciclico substituído ou não substituído, arilo c6-c20, C7-C20 alquilenoarilo e suas misturas, M é hidrogénio ou um catião formador de sais, Z é 0, S, NR11, e suas misturas. Catiões formadores de sais adequados incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, amónio e similares. 0 primeiro aspecto da presente invenção refere-se a compostos com a seguinte fórmula:

R que são 2-R1-substituído-3-(2-R-substituído-pirimidin-4-il) - 6, 7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-l-onas. 0 segundo aspecto da presente invenção refere-se a compostos que têm a seguinte fórmula: 10

R que são 2-R1substituído-3-(2-R-substituído-pirimidin-4-il)-6, 7-di-hidro-5ií-pirazolo [1,2a] pirazol-l-tionas . 0 terceiro aspecto da presente invenção refere-se a compostos que têm a seguinte fórmula:

R que são 2-R1substituído-3-(2-R-substituído-pirimidin-4-il)- e 6, 7-di-hidro-5fí-pirazolo [1,2a] pirazol-l-ilideneaminas derivados dessas substâncias. R é um substituinte na posição 2 da porção pirimidin-4-il da estrutura geral, sendo que a dita unidade R é: a) um éter de fórmula -0[CH2]kR3; ou b) Uma unidade amino primária ou secundária de fórmula -NR4aR4b; sendo que R3 é alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, hidrocarbilo cíclica substituída ou não substituída, heterocíclica substituída ou não substituída, arilo ou 11 alquilenoarilo substituído ou não substituído, heteroarilo ou alquileno-heteroarilo substituído ou não substituído; o índice k é desde 0 a 5. A seguir estão os diversos aspectos das unidades R, de acordo com a presente invenção, sendo que R é um éter com a fórmula -OtCtblkR3· No entanto, o formulador não está limitado às iterações e exemplos apresentados neste documento. A) Unidades R abrangendo éteres de fórmula -0R3 (o índice k é igual a 0) e R3 é arilo substituído ou não substituído. i) Uma iteração deste aspecto de R inclui éteres de fórmula -OR3 em que R3 é arilo substituído ou não substituído. Esta iteração inclui o seguinte exemplo não limitador de R: fenoxi, 2-fluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2,4-difluorofenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 2,4- trifluorometilfenoxi e similares. ii) Outra iteração deste aspecto de R inclui éteres de fórmula -OR3 em que R3 é arilo substituído ou não substituído. Esta iteração inclui os seguintes exemplos não limitadores: 2-metilfenoxi, 3-metilfenoxi, 4-metilfenoxi, 2,4-dimetilfenoxi, 2-cianofenoxi, 3-cianofenoxi, 4-cianofenoxi, 4-etilfenoxi e semelhantes.

Uma outra iteração deste aspecto de R inclui éteres com a fórmula -OR3 em que R3 é arilo substituído ou não substituído. Esta iteração iii) 12 inclui os seguintes exemplos não limitadores: (2-metoxi) fenoxi, (3-metoxi) fenoxi, (4-metóxi) fenoxi, 3- [(N-acetil)amino]fenoxi, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo e semelhantes. B) Unidades R abrangendo éteres de fórmula -0R3 (o indice k é igual a 0), em que R3 é heteroarilo substituído ou não substituído. i) Uma primeira iteração deste aspecto de R inclui éteres com a fórmula -OR3 em que R3 é heteroarilo não substituído. Esta iteração inclui os seguintes exemplos não limitadores: pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il e similares. ii) Uma segunda iteração deste aspecto de R inclui éteres de fórmula -OR3 em que R3 é heteroarilo substituído. Esta iteração inclui os seguintes exemplos não limitadores: 2-aminopirimidina-4-ilo e similares. C) Unidades R abrangendo éteres de fórmula -OCH2R3 (o índice k é igual a 1) em que R3 é arilo substituído ou não substituído. i) Uma primeira iteração deste aspecto de R inclui éteres com a fórmula -OCERR3 em que R3 é heteroarilo substituído ou não substituído. Esta iteração inclui os seguintes exemplos não limitadores: pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-il, 2-aminopirimidin-4-il, 4-aminopirimidina-6-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo e similares. ii) Uma segunda iteração deste aspecto de R, em que R é um éter de fórmula -OCH2R3, em que R3 é alquileno-heteroarilarilo substituído ou não 13 substituído. Esta iteração inclui os seguintes exemplos não limitadores: piridin-3-iletil, (2-metil-2-piridin-3-ilo) etilo e similares. D) Unidades R, abrangendo éteres de fórmula -0R3 (o índice k é igual a 1), em que R3 é alquilo C1-C4 substituído ou não substituído. i) Uma primeira iteração deste aspecto de R é um éter de fórmula -0R3 em que R3 é alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico não substituído. Esta iteração inclui os seguintes exemplos não limitadores: metilo, etilo, isopropilo, (S)-1-metipropil e similares. ii) Uma segunda iteração deste aspecto de R é um éter de fórmula -0R3 em que R3 é uma alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico substituído. Esta iteração inclui os seguintes exemplos não limitadores: 2-metoxi etilo, (S)~ l-meti-3-metioxi propilo e similares. A seguir estão expostos os diversos aspectos de unidades R, de acordo com a presente invenção, em que R é uma amina de fórmula -NR4aR4b, e cada R4a e R4b são, independentemente: a) hidrogénio; ou b) - [C (R5aR5b) ]mR6; cada R5a e R5b são, independentemente, hidrogénio ou alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico -0R7, -N(R7>2, -CO2R7, -CON(R7)2; bem como suas misturas; R6 é hidrogénio, alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, ou heteroarilo substituído ou não substituído; -0R7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, R7 é hidrogénio, um catião solúvel em água, alquilo C1-C4, ou arilo substituído ou não substituído; 0 índice m é desde 0 a 5. No entanto, o 14 formulador não está limitado às iterações e exemplos apresentados neste documento. A) Unidades R abrangendo grupos amino quirais em que R4a é hidrogénio, R5a é hidrogénio e R5b é metilo, tendo as referidas unidades a seguinte fórmula:

—N X~r6

UbC H e a estereoquimica indicada. i) Uma primeira iteração deste aspecto de R é uma amina, que contém um R6 que é fenilo substituído ou não substituído. Esta iteração inclui os seguintes exemplos não limitadores: (S)-1-metil-l-fenilmetilmino, (S)-1-metil-l-(4-fluorofenilo) metilamino, (S)-1-metil-l-(4-metilfenilo) metilamino, (S)-1-metil-l-(4-metóxifenilo) metilamino, (S)-1-metil-l-(2-aminofenilo) metilamino, (S)-1-metil-l-(4-aminofenilo) metilamino e similares. ii) Uma segunda iteração deste aspecto de R é uma amina, que contém um R6 que é heteroarilo substituído ou não substituído. Esta iteração inclui os seguintes exemplos não limitadores: (S)-1-metil-l-(piridin-2- ilo)metilamino, (S)-1-metil-l-(piridin-3- ilo)metilamino, (S)-l-metil-1-(piridin-4- ilo)metilamino, (S)-l-metil-1-(furan -2-ilo) metilamino, (S)-l-metil-1 — (3— benzo[1,3]dioxol-5- ilo)metilamino e similares. iii) Uma terceira iteração deste aspecto de R é uma amina, que contém um R6 que é alquilo C1-C4 substituído ou não substituído. Esta iteração 15 inclui os seguintes exemplos não limitadores: (S)-1-metilpropilamino, (S)-l-metil-2- (metoxi) etilamino. B) Unidades R, abrangendo grupos amino quirais, em que R4a é hidrogénio, R5a e R5b são alquilo C1-C4, apresentando as referidas unidades a seguinte fórmula:

H /

— N \“R6 R5b" R5a e a estereoquimica indicada quando R , R e R não são iguais. i) Uma primeira iteração deste aspecto de R é uma amina que não tem um centro quiral, contendo alguns dos exemplos desta 1,1-dimetiletilamina, 1,1-dimetilbenzilamina e similares. ii) Uma segunda iteração deste aspecto de R é uma amina, que contém um R6 que é alquilo C1-C4 substituído ou não substituído. Esta iteração inclui os seguintes exemplos não limitadores: (S)-l-metil-2-hidróxi-2-metilpropilamina, (S)-1-meti1-2-hidróxi-2-metilbutilamina e similares. C) Unidades R, abrangendo alquilenoarilaminas, em que R4a é hidrogénio, R5a e R5b de R4b são, ambos, hidrogénio, R 6 é arilo substituída ou não substituída, e tendo a referida unidade a seguinte fórmula: 16 — Ν Η / R11 em que R11 é hidrogénio ou uma "unidade substituída", conforme definido anteriormente neste documento. i) Uma primeira iteração deste aspecto inclui os seguintes exemplos não limitadores de unidades R: benzilamino, (2-aminofenilo) metilamino; (4-fluorofenilo) metilamino, (4-metóxifenilo) metilamino; (4-propanossulfonilfenilo) metilamino e similares. ii) Uma segunda iteração deste aspecto inclui os seguintes exemplos não limitadores de unidades R: (2-metilfenilo) metilamino; (3-metilfenilo) metilamino; (4-metilfenilo) metilamino; e similares. D) Unidades R, abrangendo aminas, em que R4a é hidrogénio, R4b inclui R5a igual a hidrogénio e R5b igual a -CO2R7 ou -CON(R7)2, apresentando a unidade a seguinte fórmula:

H /

—N R6

Rsb- i) Uma primeira iteração deste aspecto de R é uma amina que contém um R6 que é fenilo substituído ou não substituído. Esta iteração inclui os seguintes exemplos não limitadores: 17

em que R11 é hidrogénio ou um "substituto", conforme definido anteriormente. ii) Uma segunda iteração deste aspecto de R é uma amina que contém um R6 que é alquilo substituído ou não substituído. Esta iteração inclui os seguintes exemplos não limitadores:

,H ,H ,H

— N ,0 —N p —N P )—{ ou )—{ ou }—f

HbC OH HbC OCH HbC N(CHb)2 as unidades R1 são seleccionadas a partir de: a) arilo substituído ou não substituído; ou b) heteroarilo substituído ou não substituído. 0 primeiro aspecto das unidades R1 abrange unidades fenilo substituídos por halogéneo, sendo que alguns exemplos destes incluem 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo e similares.

Cada unidade R2 é independentemente seleccionada a partir do grupo formado por: a) hidrogénio; b) -(CH2) j o(ch2)nR8; c) - (CH2) jNR9aR9b; d) - (CH2) jC02R10; e) -(CH2) jOC02R10 f) -(CH2) jCON(R10)2; 18 g) - (ch2) jOCON (R10) 2; h) duas unidades R2 podem ser consideradas em conjunto para formar uma unidade carbonilo; i) e suas misturas; R8, R8a, R9b e R10 são, independentemente, hidrogénio, alquilo C1-C4 e suas misturas; R9a e R9b podem ser considerados em conjunto para formar um anel carbocíclico ou heterociclico que contém 3 a 7 átomos; duas unidades R10 podem ser consideradas em conjunto para formar um anel carbociclico ou heterociclico que contém 3 a 7 átomos, j é um indice desde 0 a 5, n é um índice desde 0 a 5. 0 primeiro aspecto da presente invenção, que se refere a R2, abrange estruturas com a seguinte fórmula:

Z R

R em que cada unidade R2 é hidrogénio.

Um segundo aspecto refere-se a estruturas que têm a seguinte fórmula:

Z R

R 19 em que R8 é hidrogénio ou alquilo C1-C4.

Um terceiro aspecto refere-se a estruturas com a seguinte fórmula:

Z

N(R9aR9b) em que R9a e R9b são, independentemente, hidrogénio ou metil ou, então, R9a e R9b podem ser considerados em conjunto para formar um anel de piperidina ou morfolina.

Um quarto aspecto refere-se a estruturas com a seguinte fórmula:

em que um R2 é -CO2R10 e as outras unidades R2 são hidrogénio; um R10 é hidrogénio ou metilo. Z é 0, S, NR11 ou NOR11, R11 é hidrogénio ou alquilo C1-C4. 0 primeiro aspecto da presente invenção, no que se refere a unidades Z, inclui átomos de oxigénio que fornecem 20 2-R1substituído-3- (2-R-substituído-pirimidin-4-il) -6, 7-di-hidro-5fí-pirazolo [1,2a] pirazol-l-onas, o segundo aspecto refere-se a unidades Z que contêm átomos de enxofre que fornecem 2-R1substituído-3-(2-R-substituído-pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2a]pirazol-1-tionas, e o terceiro aspecto da presente invenção, no que se refere a unidades Z, inclui unidades NR11, fornecendo assim 2-R1substituído-3-(2-R-substituído-pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5íf-pirazolo [1,2a]pirazol-l-ilideneaminas e derivados. A primeira categoria de compostos inibidores da libertação de citoquinas inflamatórias, de acordo com a presente invenção, apresenta uma estrutura geral com a seguinte fórmula: o

em que as unidades R são éteres com a fórmula -0R3, em que R1 e R3 são descritos na Tabela I abaixo.

Tabela I N° R1 R 1 4-fluorofenilo fenoxi 2 4-fluorofenilo 2-fluorofenoxi 3 4-fluorofenilo 3- fluorofenoxi 4 4-fluorofenilo 4- fluorofenoxi 5 4-fluorofenilo 2,6-difluorofenoxi 6 4-fluorofenilo 2-cianofenoxi 7 4-fluorofenilo 3-cianofenoxi 8 4-fluorofenilo 2-trifluorometilfenoxi 9 4-fluorofenilo 4-trifluorometilfenoxi 10 4-fluorofenilo N-metilo piperadin-4-ilo 11 4-fluorofenilo 4-metilfenoxi 12 4-fluorofenilo 2,4-dimetilfenoxi 13 4-fluorofenilo 3-N-acetilamino fenoxi 14 4-fluorofenilo pirano-4-iloxi 15 4-fluorofenilo 4-metoxi fenoxi 16 4-fluorofenilo 3-benzo [1,3]dioxol-5-ilo 17 2,4-difluorofenilo fenoxi 18 2,4-difluorofenilo 2-fluorofenoxi 19 2,4-difluorofenilo 3-fluorofenoxi 20 2,4-difluorofenilo 4-fluorofenoxi 21 2,4-difluorofenilo 2,6-difluorofenoxi 22 2,4-difluorofenilo 2-cianofenoxi 23 2,4-difluorofenilo 3-cianofenoxi 24 2,4-difluorofenilo 2-trifluorometilfenoxi 25 2,4-difluorofenilo 4-trifluorometilfenoxi 26 2,4-difluorofenilo N-metilo piperadin-4-ilo 27 2,4-difluorofenilo 4-metilfenoxi 28 2,4-difluorofenilo 2,4-dimetilfenoxi 29 2,4-difluorofenilo 3-N-acetilamino fenoxi 30 2,4-difluorofenilo pirano-4-iloxi 31 2,4-difluorofenilo 4-metóxi fenoxi 32 2,4-difluorofenilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo 33 3-trifluorometilfenilo fenoxi 34 3-trifluorometilfenilo 2-fluorofenoxi 35 3-trifluorometilfenilo 3-fluorofenoxi 36 3-trifluorometilfenilo 4-fluorofenoxi 37 3-trifluorometilfenilo 2,6-difluorofenoxi 38 3-trifluorometilfenilo 2-cianofenoxi 39 3-trifluorometilfenilo 3-cianofenoxi 40 3-trifluorometilfenilo 2-trifluorometilfenoxi 41 3-trifluorometilfenilo 4-trifluorometilfenoxi 42 3-trifluorometilfenilo N-metil piperadin-4-ilo 43 3-trifluorometilfenilo 4-metilfenoxi 44 3-trifluorometilfenilo 2,4-dimetilfenoxi 45 3-trifluorometilfenilo 3-N-acetilaminofenoxi 22 46 3-trifluorometilfenilo pirano-4-iloxi 47 3-trifluorometilfenilo 4-metóxifenoxi 48 3-trifluorometilfenilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo

Os análogos 1 a 48 e semelhantes, que compõem esta categoria, podem ser adequadamente preparados com os procedimentos expostos a seguir. No próximo exemplo, R1 é 4-fluorofenilo, mas o formulador pode adequadamente substituir qualquer material de partida compatível com este procedimento, como entre outros, acetato de metilfenilo, actetato de metilo 4-clorofenilo e acetato de metil-3-(trifluorometil)fenilo acetato, entre outros.

Esquema geral para Tipo Intermediário I

Reagentes e condições: (b) CrC>3, CH2CI2, ta 16 h. 23 EXEMPLO 1 Éster metílico do ácido 2-(4-Fluorofenil) -3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxopropiónico A seguir é descrito um procedimento para a preparação do 2-metilsulfanil-pirimidino-4-carbaldeído, 1, adaptado do procedimento de H. Bredereck et al., Chem. Ber., 97, pág. 3407-3417 (1964) aqui incluído, a título de referência.

Um frasco de 3 gargalos, de 12 1, sob atmosfera inerte, é carregado com N, N-dimetil formamidadimetilacetilo (801 g) e aldeído dimetilacetalpirúvico (779 g). A mistura é aquecida em refluxo durante 18 horas, tempo durante o qual a temperatura decresce de cerca de 109 °C para aproximadamente 80 °C. A solução é arrefecida e é acrescentado metanol (4 1) para dissolver o resíduo bruto. A solução é, então, arrefecida até 20 °C e é acrescentada tiureia (892 g, 11,7 mol) . Depois de deixar a mistura em agitação durante cerca de 15 minutos, é acrescentado metóxido de sódio (741 g, 13,7 mol) em 4 porções iguais, durante 1 hora, enquanto a temperatura da solução é mantida entre dos 18 e 28 °C. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente, arrefecida a 20 °C e, então, é acrescentado iodeto de metilo (2 kg) durante 1,25 horas, enquanto a temperatura de reacçâo é mantida entre os 17 e 29 °C. A agitação permanece por 18 horas, à temperatura ambiente. O metanol e o iodeto de metilo não reagido são removidos através do aquecimento da solução a 35 °C a 40 Torr para produzir cerca de 4,46 kg de um resíduo escuro, o qual é dividido entre 14 L de água e 5 L de acetato de etilo. A fracção de água é extraída uma segunda vez com acetato de etilo, e as camadas orgânicas são combinadas e concentradas em vácuo para se obter 685 g 24 de um óleo, que é purificado sobre silica a 522 g de 4-dimetóximetil-2-metilsulfanil-pirimidina. 0 dimetil acetal obtido na etapa acima é, então, hidrolisado para a obtenção do aldeído livre, através de aquecimento a 60 °C durante 3 horas em HC1 1 Μ. O processo de neutralização utilizando acetato de etilo para extrair o produto produz 347 g de produto cru, que é purificado sobre sílica para produzir 401 g de 2-metilsulfanilpirimidina-4-carbaldeído, 1.

Preparação do éster metílico do ácido 2-(4-fluorofenilo)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-hidróxipropiónico (2): A uma solução fria (-78 °C) de diisopropilamida de lítio (21,4 mL de solução a 2 M em THF, 42,8 mmol) em THF (70 mL), é acrescentada gota a gota uma solução de metilo 4-fluorofenilacetato de metilo (6,0 g, 35,7 mmol) em THF (30 mL). A solução é agitada durante 1 hora a - 78 °C após o que uma solução de 2-metilsulfanilpirimidina-4-carbaldeído, 1, (6,0 g, 39,3 mmol) em THF (30 mL) é acrescentada gota a gota à mistura de reacção. A agitação prossegue durante 45 minutos a - 78 °C e, de seguida, a reacção é arrefecida, vertendo a solução de reacção numa solução aquosa saturada de NH4C1. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas (MgS04), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo bruto é purificado sobre sílica (33 %EtOAc/hexanos) para render 8,7 g (76 %) do produto pretendido, sob a forma de uma mistura (1:1) de diastereoisómeros.

Preparação do éster metílico do ácido 2-(4-fluorofenilo)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo-propiónico (3): A uma suspensão de CrCh em CH2CI2 (300 ml) é acrescentada piridina. A mistura é agitada vigorosamente durante 1 hora 25 à temperatura ambiente. Uma solução de éster metílico do ácido 2-(4-fluorofenilo)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-ácido hidroxi propiónico em bruto, 2, preparado anteriormente em CH2CI2 (50 ml) é adicionada gota a gota à suspensão de cromo. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, diluída com éter (1 L) e filtrada através de um bloco de Celite. O filtrado é concentrado em vácuo e o resíduo resultante é purificado sobre sílica (25 % EtOAc/hexanos) para se obter 3,7 g (43 % de rendimento) do produto desejado, na forma de um sólido amarelo. O exemplo a seguir refere-se à formação de sistemas de anéis 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona utilizando-se pirazolidina, mas o formulador pode utilizar reagentes de hidrazina cíclica substituída para obter outros estruturas com unidades de anel R2 que não sejam hidrogénio, como, entre outros, 3-metil pirazolidina.

Esquema geral para o Tipo Intermediário II

O

SCH, SCHs 3 4

Reagentes e condições: (c) piridina; 90 °C, ta 16 h. 26

Reagentes e condições: (d) Oxone®, MeOH/THF/H20; ta 1 h. EXEMPLO 2 2-(4-Fluorofenilo)-3-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona (5)

Preparação de 2-(4-fluorofenilo)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona (4) : A uma solução de pirazolidina (7,8 g, 54,16 mmol) em piridina (100 mL) é adicionado éster metilico do ácido 2-(4-fluorofenilo)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo propiónico, 3, (11,5 g, 36,1 mmol). A mistura de reacção é aquecida até 90 °C durante 16 horas. O solvente é removido a vácuo e o resíduo resultante é purificado sobre sílica (100 % EtOAc, seguido por 10 % MeOH/EtOAc) para se obter 3,9 g (37 % de rendimento) do produto desejado, sob a forma de um sólido amarelo.

Preparação de 2-(4-fluorofenil)-3-(2- metanossulfonilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona (5): A uma solução de 2- (4 — fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6, 7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona, 4, (1,3 g, 3,8 mmol) em THF: metanol (56 mL de uma mistura a 1:1) é adicionada, gota a gota, uma solução de Oxone® (peroximonossulfato de potássio) (9,34 g, 15,2 mmol) em água (42 mL). A reacção é 27 agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, diluída com NaHC03 aquoso e extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas são combinadas, secas e concentradas em vácuo para se obter o produto bruto pretendido, que é utilizado sem purificação adicional. A seguir é exposto um procedimento no qual compostos de Tipo Intermediário II podem ser utilizados para a preparação dos inibidores da libertação de citoquinas inflamatórias da Categoria I. EXEMPLO 3 2- (4-Fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5ff-pirazolo- [1,2-a] pirazol-l-ona (6)

Reagentes e condições: (e) fenol, NaH, THF, ta 1,5 h.

Preparação de 2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)- 6.7- di-hidro-5ií-pirazolo- [1,2-a]pirazol-l-ona (6): A uma solução de fenol (0,66 g, 7,08 mmol) em THF (5 mL) é adicionado NaH (0,24 g, 5,91 mmol), seguido de uma solução de 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanossulfonilpirimidin-4-il)- 6.7- di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona cru, 5, preparada conforme anteriormente exposto (0,25 g, 0,67 mmol) em THF (2 mL) . A mistura de reacção é agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente, diluída com NaHCCb aquoso e extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas 28 orgânicas são combinadas, secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para se obter o produto bruto, que é purificado sobre sílica (100 % EtOAc, seguido por 10 % MeOH/EtOAc) para se obter 0,35 g (38 % de rendimento) do produto desejado, sob a forma de um sólido amarelo. 1H. NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H) , 7,40 (ddd, J = 5,4, 5,4 Hz, 2H) , 7,35-7,22 (m, 3H) , 7,10 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H) , 6,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,05 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,59 (dt, J= 7,2, 7,2 Hz, 2H) ; HRMS calculado para C22Hi8FN402 (M + H) + 389,1414; encontrado 389,1407. Este composto corresponde ao análogo 1 da Tabela I.

Os seguintes compostos do primeiro aspecto da Categoria I podem ser preparados através dos procedimentos acima descritos: N- (3—{4 — [2- (4-Fluorofenilo)-3-oxo-6,7-di-hidro-3H,5H-pirazolo[l,2-a]pirazol-l-il]-pirimidin-2-iloxi}-fenilo)-acetamida; XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,11 (s, 1H), 8,66 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,02 (d, J = 5,1 Hz, 6,92-6,80 (m, 1H) , 3,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,46 (m, 2H) , 2,06 (s, 3H) ; HRMS calculado para C24H2oFN503 (M + H)+ 446,1628; encontrado 446,1606. 2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-l-ona; 1R RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,44 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H) , 7,43- 7,38 (m, 2H), 7,14-7,00 (m, 5H), 6,88 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H) , 4,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,59 (dt, J= 7,2, 7,2 Hz, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) ; HRMS calculado para C24H2iFN402 (M + H)+ 417,1727; encontrado 417,1727. 29 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-l-ona; 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,52 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 7, 60-7,46 (m, 3H) , 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,01 (t, J = 8.1 Hz, 1H0, 6,91-6,83 (m, 2H) , 4,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,92 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H): MS (M + H)+ 407,2. 2- (4-fluorofenil)-3-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5fí-pirazolo- [ 1,2-a] pirazol-l-ona; XH RMN (300 MHz, CDCI3); δ 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H) , 7,21-7,10 (m, 5H) , 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 4,42-4,35 (m, 2H) , 4,10-4,04 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H);MS (M + H)+ 406,9. 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(2,6-difluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-l-ona; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,52 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H) , 7,15-7,07 (m, 5H) , 6,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 4,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,70 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); MS (M + H)+ 425,2. 2-(4-Fluorofenil-3-[2-(2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-l-ona; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,51 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 7,41-7,23 (m, 6H) , 7,11 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 6,94 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 4,27 (t, J= 8.2 Hz, 2H) , 4,00 (t, J = 8,2 Hz, 2H) , 2,66 (dt, J = 8,2, 8.2 Hz, 2H); MS (M + H)+ 407,2. 2-(4-Fluorofenil-3-[2-(3-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-l-ona; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,49 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 7,49-7,38 (m, 3H) , 7,11 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,04-6,98 (m, 3H), 6,94 (d, J = 30 5,1 Hz, 1H) , 4,13 (t, J= 6,9 Hz, 2H) , 3,97 (t, J= 6,9 Hz, 2H) , 2,66 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M + H)+ 40 6, 9.

Um segundo aspecto dos compostos inibidores da libertação de citoquinas inflamatórias da Categoria I, de acordo com a presente invenção, apresenta uma estrutura geral que tem a seguinte fórmula:

em que as unidades R são aminas com a fórmula NR4a [CHR5b] R6, em que R1, R4a, R5b e R6 são descritos a seguir, na Tabela II. A estereoquimica de R5b é a configuração apresentada quando R5b ou R6 não é hidrogénio. 31

Tabela II N° R1 R4a R5b R6 49 4-fluorofenilo H H fenilo 50 4-fluorofenilo H H 4-fluorofenilo 51 4-fluorofenilo H H 2-aminofenilo 52 4-fluorofenilo H H 2-metilfenilo 53 4-fluorofenilo H H 4-metilfenilo 54 4-fluorofenilo H H 4-metóxifenilo 55 4-fluorofenilo H H 4- (propanosulfonil)fenilo 56 4-fluorofenilo H H 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo 57 4-fluorofenilo H H piridin-2-ilo 58 4-fluorofenilo H H piridin-3-ilo 59 4-fluorofenilo H metilo fenilo 60 4-fluorofenilo H metilo 4-fluorofenilo 61 4-fluorofenilo H metilo 2-aminofenilo 62 4-fluorofenilo H metilo 2-metilfenilo 63 4-fluorofenilo H metilo 4-metilfenilo 64 4-fluorofenilo H metilo 4-metoxi fenilo 65 4-fluorofenilo H metilo 4- (propanosulfonil)fenilo 66 4-fluorofenilo H metilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo 67 4-fluorofenilo H metilo piridin-2-ilo 68 4-fluorofenilo H metilo piridin-3-ilo 69 4-fluorofenilo H H H 70 4-fluorofenilo H H metilo 71 4-fluorofenilo H H etilo 72 4-fluorofenilo H H vinilo 73 4-fluorofenilo H H ciclopropilo 74 4-fluorofenilo H H cicloexilo 75 4-fluorofenilo H H metoximetilo 76 4-fluorofenilo H H metoxietilo 77 4-fluorofenilo H H 1-hidróxi-l-metil etilo 78 4-fluorofenilo H H -co2h 79 4-fluorofenilo H metilo H 80 4-fluorofenilo H metilo metilo 81 4-fluorofenilo H metilo etilo 82 4-fluorofenilo H metilo vinilo 83 4-fluorofenilo H metilo ciclopropilo 32 84 4-fluorofenilo H metilo cicloexilo 85 4-fluorofenilo H metilo metoximetilo 86 4-fluorofenilo H metilo metoxietilo 87 4-fluorofenilo H metilo 1-hidróxi-l-metiletilo 88 4-fluorofenilo H metilo -co2h 89 3-trifluorometilfenil H metilo fenilo 90 3-trifluorometilfenil H metilo 4-fluorofenilo 91 3-trifluorometilfenil H metilo 2-aminofenilo 92 3-trifluorometilfenil H metilo 2-metilfenilo 93 3-trifluorometilfenil H metilo 4-metilfenilo 94 3-trifluorometilfenil H Metilo 4-metóxifenilo 95 3-trifluorometilfenil H Metilo 4- (propanossulfonil)fenilo 96 % 3-trifluorometilfenil H Metilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo 97 3-trifluorometilfenil H Metilo piridin-2-ilo 98 3-trifluorometilfenil H Metilo piridin-3-ilo 99 3-trifluorometilfenil H Metilo H 100 3-trifluorometilfenil H Metilo metilo 101 3-trifluorometilfenil H Metilo etilo 102 3-trifluorometilfenil H Metilo vinilo 103 3-trifluorometilfenil H Metilo ciclopropilo 104 3-trifluorometilfenil H Metilo cicloexilo 105 3-trifluorometilfenil H Metilo metoximetilo 106 3-trifluorometilfenil H Metilo metoxietilo 107 3-trifluorometilfenil H Metilo 1-hidróxi-l-metil etilo 108 3-trifluorometilfenil H metilo -co2h

Utilizando intermediários como o composto 5 como um conveniente ponto de partida, os análogos de 49 a 108, e outros abrangidos pela descrição desta categoria, podem ser adequadamente preparados através dos procedimentos expostos em baixo. No exemplo a seguir, R1 é 4-fluorofenilo, mas o formulador pode adequadamente substituir qualquer material de partida compatível com este procedimento, como acetato de metilfenilo acetato, 4-clorofenil-acetato de metilo e metilo 3-(trifluorometil)fenilacetato de metilo, entre outros. 33

Reagentes e condições:(a)(S)-(α)-metilbenzilamina, tolueno, 140°C, 12h. EXEMPLO 4 2-(4-Fluorofenil-3-[2-(S)-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[l,2-a]pirazol-l-ona (7)

Preparação de 2-(4-fluorofenil-3-[2-(S) -(1-feniletilamino) pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona (7): Uma solução de 2-(4-fluorofenilo-3-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona em bruto, 5, preparada conforme anteriormente exposto neste documento (0,86 g, 2,3 mmol) e (S)-(-)-a-metilbenzilamina (10,5 ml, 81,6 mmol) é dissolvida em tolueno (18 mL) . A mistura resultante é aquecida a 140 °C durante 12 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente é removido a vácuo. O resíduo resultante é purificado sobre sílica (1:1 EtOAc/hexanos) para obter o produto desejado, que corresponde ao análogo 59 da Tabela II. 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,18 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 7, 42-7,34 (m, 7H) , 7,04 (ddd, J = 9,0, 6,9, 2,1 Hz, 2H) , 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 5,68 (bd s, 1H) , 5,10 (m, 1H) , 3,97 (dt, J = 7,5, 7,5, 7,5 Hz, 2H) , 2,45 (bd s, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,60 (d, J = 34 7,5 Hz, 3H); HRMS calculado para C24H22FN5O (M + H)+ 416,1887; encontrado 416,1897.

Os seguintes compostos do segundo aspecto da Categoria I podem ser preparados através dos procedimentos acima descritos: 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(N'-metil-N'-fenil-hidrazino)-pirimidin-4-il] - 6,7-di-hidro-5fí-pirazolo [1,2-a]pirazol-1- ona; XH RMN (300 MHz, CDC1 3) δ 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 8, 4, 5, r 4 Hz r 2H) , 7,29-7 , 25 (m, 2H) , 7,06 (dd, J = 8,4 , 8,4 Hz, 2H) , 6 ,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,85 (t, 7,8 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 4,00 (t, J = 6, 9 Hz, 4H), 3,39 (s, 3H) , 2 , 48 -2,33 (m, , 2H) ; MS (M + H) + 417, 2.

Ester metilico do ácido (R)-{4-[2-(4-Fluorofenilo-3-oxo-6,7-di-hidro-3.fi, 5-fí-pirazolo [l,2-a]pirazol-l-il] -pirimidin-2-ilamino} fenilacético; ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 7,54-7,24 (m, 7H) , 7,04 (t, J= 8,4 Hz, 2H) , 6,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,65-5,58 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,79 (s, 3H) , 3,78-3, 68 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) ; MS (M + H) + 460,0. 2- (4-Fluorofenil-3-(2-benzilaminopirimidin-4-il)-6, 7-di-hidro-5fí-pirazolo [ 1,2-a] pirazol-l-ona; XH RMN (300 MHz, CDCl 3) δ 8,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H) f 7,45-7,29 (m, 9H), 7,06 (dd, J = 9,0, 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d , J = 5,4 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,80-3,65 (m, 2H) , 2,65-2,52 (m, 2H); 1 MS (M + H)+ 402,1

2- (4-Fluorofenil-3-[2-(1-(S)-metiletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,17 (d, J = 4,8 Hz, 7,46-7,40 (m, 2H) , 35 7,05 (dt, J = 8,7, 2,4 Hz, 2H) , 6,38 (dd, J = 4,8, 3,0 Hz, 1H), 5,11 (bd s, 1H), 4,13-3,96 (m, 5H) , 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H) , 1, 66-1,55 (m, 2H) , 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ,

0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; HRMS calculado para C20H22FN5O (M + H)+ 368,1886; verificado 386,1880. 2-(4-Fluorofenilo)-3-[2-(alilamino)pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5/í-pirazolo [1,2-a] pirazol-l-ona; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 9,0, 5.4 Hz, 2H) , 7,05 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 6,43 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 6,00 (dddd, J = 7,2, 7,2, 7,2, 5,1 Hz, 1H) , 5,45 (bd s, 1H), 5,28 (dd, J = 17,1, 1,5 Hz, 1H) , 5,20 (dd, J = 10,2, 1.5 Hz, 1H) , 4,13-4,04 (m, 6H) , 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); HRMS calculado para Ci9Hi8FN50 (M + H)+ 352,1573; encontrado 352,1582. 2-(4-Fluorofenil)-3-{2-[1-(S)-(4- metilfenilo) etilamino] pirimidin-4-il} - 6,7-di-hidro-5fí-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H) , 7,28-7,27 (m, 2H) , 7,17 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,04 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J= 5,4 Hz, 1H) , 5,20 (m, 1H) , 4,02-3, 96 (m, 4H) , 2,52-2, 45 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS calculado para C25H24FN5O (M + H)+ 430,2043; encontrado 430,2057. 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-ciclo- hexile ti lamino) pirimidin-4-il] - 6,7-di-hidro-5fí- pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H) , 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 5,12 (bd s, 1H), 4,14-4,02 (m, 4H), 3 ,99-3,92 (m, 1H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H) , 1,88-1,63 (m, 4H), 1,54-1,40 (m, 1H) , 36 1,28-1,03 (m, βΗ), 1,20 (d, J= 6,9 Hz, 3H); HRMS calculado para C24H28FN5O (M + H)+ 421,2279; encontrado 421,2264.

2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(1-(R)-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6, 7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43-7,23 (m, 7H) , 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 4,16-3,94 (m, 2H) , 2,58-2,38 (m, 2H) , 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M + H)+ 416,0. 2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il]-

6.7- di-hidro-5fí-pirazolo [1,2-a] pirazol-l-ona; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,11 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J= 6,9, 3,3 Hz, 2H) , 7,08 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 6,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,12-4,02 (m, 4H), 2,77 (dt, J= 7,2, 7,2 Hz, 2H) , 1,52 (s, 9H); MS (M + H)+ 368,1 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(2-hidróxi-l,2-dimetil propilamino)pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,99 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H) , 7,10 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,55 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 4,24-4,10 (m, 5H), 2,83 (dt, J= 8,4, 8,4 Hz, 2H), 1,51-1,36 (m, 9H); MS (M + H)+ 398,1. 2-(4-Fluorofenil)-3-[(2-ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-

6.7- di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,17 (m, 1H) , 7,42 (dd, J= 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,15 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H) , 2,77 (dt, J= 8,4, 8,4 Hz, 2H), 0,93-0,87 (m, 2H), 0,71-0,66 (m, 2H); MS (M + H)+ 352,0.

2-(4-Fluorofenil)-3-[(2-ciclopropilmetil)aminopirimidin-4-il]-6, 7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; XH RMN 37 (300 ΜΗζ, CDC13) δ 8,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H) , 7,07 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,55 (bd s, 1H), 4,15-4,05 (m, 4H), 3,31 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,78 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H) , 1,18 (m, 1H) , 0,60 (m, 2H), 0,30 (m, 2H); MS (M + H)+ 366, 0. 2-(4-Fluorofenil)-3-[(2-metóxietilamino)pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; XH RMN (300 MHz, CDCls) δ 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,20-4,03 (m, 4H), 3,68-3,41 (m, 4H) , 3,42 (s, 3H), 2,74 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M + H)+ 370,0. 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(2-metóxi-l-(S)-metiletilamino) pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[l,2-a]pirazol-l- ona; ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ CO \—1 CO (d, J CO ^T1 II Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = = 8,1 , 5, 4 Hz , 2H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 5,49 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 4,13 (t, J = - 6, 9 Hz, 2H) , 4,06 (t, J : - 6, 9 Hz, 2H) , 3,46 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 3, 41 (s, 3H) , 2,72 (dt , J = 6,9, 6,9 Hz, 2H) , 1,30 (s, 3H) ; MS (M + H) + 384,0. 2- (4-Fluorofenil)— 3—{2 —[1-(S)-(4-fluorofenilo) etilamino] pirimidin-4-il}-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[l,2-a]pirazol-l-ona; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 2H) , 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 2H), 2,61-2,45 (m, 2H) , 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ; MS (M + H) + 433,9. 2- (4-Fluorofenil)— 3 —{2 —[(piridin-3- ilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 1H RMN (300 MHz, ct-DMSO) δ 8,69-8,51 (m, 2H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,73-7,68 (m, 38 1Η) , 7,42 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H) , 7,33-7,26 (m, 1H) , 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 5,77 (bd s, 1H) , 4,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,62 (dt, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H); MS (M + H)+ 403,1. A segunda categoria de compostos inibidores da libertação de citoquinas inflamatórias, de acordo com a presente invenção, apresenta uma estrutura geral que tem a seguinte fórmula:

✓ ^ q Q-, em que as unidades R são eteres de formula -OR e em que R e R9b são tomados em conjunto para formar um anel conforme descrito mais adiante neste documento, na Tabela III.

TABELA III N° R1 R3 anel -^9a 109 4-fluorofenilo fenoxi morfolinilo 110 4-fluorofenilo 2-fluorofenoxi morfolinilo 111 4-fluorofenilo 3-fluorofenoxi morfolinilo 112 4-fluorofenilo 4-fluorofenoxi morfolinilo 113 4-fluorofenilo 2,6-difluorofenoxi morfolinilo 114 4-fluorofenilo 2-cianofenoxi morfolinilo 115 4-fluorofenilo 3-cianofenoxi morfolinilo 116 4-fluorofenilo 2-trifluorometilfenoxi morfolinilo 117 4-fluorofenilo 4-trifluorometilfenoxi morfolinilo 118 4-fluorofenilo 2-metilfenoxi morfolinilo 119 4-fluorofenilo 4-metilfenoxi morfolinilo 120 4-fluorofenilo 2,4-dimetilfenoxi morfolinilo 39 121 4-fluorofenilo 3-N-acetilamino fenoxi morfolinilo 122 4-fluorofenilo 2-metóxi fenoxi morfolinilo 123 4-fluorofenilo 4-metóxi fenoxi morfolinilo 124 4-fluorofenilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo morfolinilo 125 4-fluorofenilo fenoxi piperidin-l-ilo 126 4-fluorofenilo 2-fluorofenoxi piperidin-l-ilo 127 4-fluorofenilo 3-fluorofenoxi piperidin-l-ilo 128 4-fluorofenilo 4-fluorofenoxi piperidin-l-ilo 129 4-fluorofenilo 2,6-difluorofenoxi piperidin-l-ilo 130 4-fluorofenilo 2-cianofenoxi piperidin-l-ilo 131 4-fluorofenilo 3-cianofenoxi piperidin-l-ilo 132 4-fluorofenilo 2-trifluorometilfenoxi piperidin-l-ilo 133 4-fluorofenilo 4-trifluorometilfenoxi piperidin-l-ilo 134 4-fluorofenilo 2-metilfenoxi piperidin-l-ilo 135 4-fluorofenilo 4-metilfenoxi piperidin-l-ilo 136 4-fluorofenilo 2,4-dimetilfenoxi piperidin-l-ilo 137 4-fluorofenilo 3-N-acetilamino fenoxi piperidin-l-ilo 138 4-fluorofenilo 2-metóxi fenoxi piperidin-l-ilo 139 4-fluorofenilo 4-metóxi fenoxi piperidin-l-ilo 140 4-fluorofenilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo piperidin-l-ilo 141 4-fluorofenilo fenoxi piperazin-l-ilo 142 4-fluorofenilo 2-fluorofenoxi piperazin-l-ilo 143 4-fluorofenilo 3-fluorofenoxi piperazin-l-ilo 144 4-fluorofenilo 4-fluorofenoxi piperazin-l-ilo 145 4-fluorofenilo 2,6-difluorofenoxi piperazin-l-ilo 146 4-fluorofenilo 2-cianofenoxi piperazin-l-ilo 147 4-fluorofenilo 3-cianofenoxi piperazin-l-ilo 148 4-fluorofenilo 2-trifluorometilfenoxi piperazin-l-ilo 149 4-fluorofenilo 4-trifluorometilfenoxi piperazin-l-ilo 150 4-fluorofenilo 2-metilfenoxi piperazin-l-ilo 151 4-fluorofenilo 4-metilfenoxi piperazin-l-ilo 152 4-fluorofenilo 2,4-dimetilfenoxi piperazin-l-ilo 153 4-fluorofenilo 3-N-acetilamino fenoxi piperazin-l-ilo 154 4-fluorofenilo 2-metóxi fenoxi piperazin-l-ilo 155 4-fluorofenilo 4-metóxi fenoxi piperazin-l-ilo 156 4-fluorofenilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo piperazin-l-ilo 157 4-fluorofenilo fenoxi pirrolidin-l-ilo 158 4-fluorofenilo 2-fluorofenoxi pirrolidin-l-ilo 40 40 159 4-fluorofenilo 3-fluorofenoxi pirrolidin-l-ilo 160 4-fluorofenilo 4-fluorofenoxi pirrolidin-l-ilo 161 4-fluorofenilo 2,6-difluorofenoxi pirrolidin-l-ilo 162 4-fluorofenilo 2-cianofenoxi pirrolidin-l-ilo 163 4-fluorofenilo 3-cianofenoxi pirrolidin-l-ilo 164 4-fluorofenilo 2-trifluorometilfenoxi pirrolidin-l-ilo 165 4-fluorofenilo 4-trifluorometilfenoxi pirrolidin-l-ilo 166 4-fluorofenilo 2-metilfenoxi pirrolidin-l-ilo 167 4-fluorofenilo 4-metilfenoxi pirrolidin-l-ilo 167 4-fluorofenilo 2,4-dimetilfenoxi pirrolidin-l-ilo 169 4-fluorofenilo 3-N-acetilamino fenoxi pirrolidin-l-ilo 170 4-fluorofenilo 2-metóxi fenoxi pirrolidin-l-ilo 171 4-fluorofenilo 4-metóxi fenoxi pirrolidin-l-ilo 172 4-fluorofenilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo pirrolidin-l-ilo A seguir é exposto um esquema para a preparação de compostos pertencentes ao primeiro aspecto da Categoria II, de acordo com a presente invenção. 0 primeiro estágio abrange a utilização de intermediários do Tipo III para introduzir a unidade R1 (4-fluorofenilo, no presente exemplo) na molécula. Cetonas intermediárias como o composto 11 podem ser utilizadas na próxima sequência para introduzir a unidade amino seleccionada na posição 6 do sistema de anéis pirazolo [1,2-a] pirazol-l-ona.

Esquema geral para Tipo Intermediário III

Cl

Cbz'

Bocv. M

I

Cbzx H

Reagentes e condições: (a) NaH, DMF, ta, 12 h, 41 Bocn

Cbz

8

Hs

Cbz D"

Reagentes e condições: (b) SOCI2, MeOH, 0 °C para ta de 18 h.

Cbz ry= °

Cl

Reagentes e condições: (c) NaOH, CH2Cl2/água, ta 18 h.

11 E> 0

Reagentes e condições: (d) 03, CH2CI2, DMS; -78 °C para ta 18 h. EXEMPLO 5 Éster benzílico do ácido 2-[2-(4-Fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolico(11)

Preparação do éster 2-terc-butilbenzílico do ácido 4-metilenopirazolidino-l,2-dicarboxílico (8) : A uma suspensão de NaH (3,81 g, 95,4 mmol) em DMF (80 mL) é adicionada, gota a gota, uma solução de N-Cbz-N'-Boc-hidrazina (12,1 g, 45,4 mmol) em DMF (20 mL). A mistura de reacção é agitada durante cerca de 20 minutos e, então, 3-cloro-2-clorometil-propeno (5,8 mL, 50 mmol) é acrescentado gota a gota e deixa-se a reacção em agitação à temperatura ambiente até que esta esteja completa por TLC, em 42 aproximadamente 12 horas. A solução de reacção é dividida entre acetato de etil e água, sendo a camada de água extraída mais algumas vezes com solvente. As camadas orgânicas combinadas são secas e concentradas para obter o produto desejado, no estado de óleo transparente que é utilizado sem purificação adicional.

Preparação do éster 1-benzílico do ácido 4-metileno-pirazolidino-l-carboxílico (9): A uma solução de 4-metileno pirazolidina-1,2-ácido dicarboxílico 1-benzil éster 2-ter-butil éster em bruto, 8, (30 g) em metanol (300 mL) é

adicionado cloreto de tionil, gota a gota, a 0 °C. A reacção é aquecida até à temperatura ambiente e agitada por mais 18 horas. A concentração em vácuo da reacção produz um óleo amarelo que cristaliza em repouso, fornecendo 23 g (97 % de rendimento) do produto desejado, sob a forma de sal HCl.

Preparação do éster benzílico do ácido 2— [2— (4— fluorofenil)acetil]-4-metileno-pirazolidino-l-carboxílico (10) : Hidróxido de sódio (0,12 g, 3 mmol) é dissolvido numa solução de 1:2 água/cloreto de metileno (30 mL) sob agitação rápida, seguida da adição de 4-metileno pirazolidina-l-ácido carboxílico 1-benzil éster, 9, (0,62 g, 2,8 mmol) à temperatura ambiente. É acrescentado cloreto de (4-fluorofenil) acetil (0,39 mL, 4,2 mmol) e a reacção é deixada em agitação durante 18 horas, período após o qual a mistura de reacção é diluída com água (10 mL) , deixando-se que as camadas se separem. A camada aquosa é extraída com cloreto de metileno, e as camadas orgânicas são combinadas, secas e filtradas. A concentração em vácuo resulta no produto bruto, que é purificado sobre sílica (1:3 acetato de etilo/hexano) para se obter 0,54 g (62 % de rendimento) do produto desejado. 43

Preparação do éster benzílico do ácido 2—[2—(4— fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidino-l-carboxílico (11): 0 gás ozónio é borbulhado numa solução de 2 - [2— (4 — fluorofenilo)acetil]-4-metileno-pirazolidina-l-ácido carboxílico benzil éster, 10, (0,28 g, 0,8 mmol) em cloreto de metileno (15 ml) e -78 °C, até que a solução adquira uma cor azul. A fonte de ozónio é removida, é acrescentado sulfóxido de dimetil (0,23 ml) e a solução de reacção é deixada a aquecer até à temperatura ambiente e é agitada durante 18 horas. O solvente é removido a vácuo e o óleo resultante é purificado sobre sílica (1:3 acetato de etilo/hexano) para se obter 0,15 g (53 % de rendimento) do produto pretendido, no estado de um óleo transparente.

Intermediários sintéticos do Tipo III, como, por exemplo, o composto 11, podem ser utilizados como modelo para a introdução da porção pretendida de amino na posição 6, conforme exposto no exemplo abaixo.

Esquema geral para Tipo Intermediário IV: Introdução de uma unidade 6-amino na estrutura de compostos abrangendo o primeiro aspecto dos análogos de Categoria II.

11 12

Reagentes e condições: (e) Na(OAc)3BH, HOAc, THF; ta 12 h. 44

12 13

Reagentes e condições: (f) H2; Pd/C, MeOH. EXEMPLO 6 2-(4-Fluorofenilo)-1-(4-morfolin-4-il-pirazolidin-l-il)-etanona (13)

Preparação do éster benzílico do ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-morfolin-4-il-pirazolidino-l-carboxílico (12) : A uma solução de éster benzílico do ácido 2-[2- (4-fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidino-l-carboxílico, 11, (0,14 g, 0,4 mmol) e morfolina (0,038 mL, 0,43 mmol) em THF à temperatura ambiente, são adicionados Na(OAc)3BH (0,125 g, 0,6 mmol) e HOAc (0,022 mL, 0,4 mmol). A solução é agitada durante 12 horas e, então, dividida entre éter dietílico e NaHCCb. A camada aquosa é extraída várias vezes com éter, as camadas orgânicas são combinadas, secas e concentradas em vácuo para se obter um óleo transparente que é novamente dissolvido em éter, e é adicionado um equivalente de HC1 etéreo que se forma num sólido branco. O sólido é recolhido por filtragem e são isolados 100 mg (60 % de rendimento) do produto desejado como o sal HC1.

Preparação de 2-(4-Fluorofenil)-1-(4-morfolin-4-il-pirazolidin-l-il)-etanona (13): O sal do HC1 do éster benzílico do ácido 2-[2-(4-Fluorofenil)acetil]-4-morfolin-4-il-pirazolidino-l-carboxílico, 12, (100 mg, 0,2 mmol) é dissolvido em metanol e é adicionado Pd/C (5 mg). A solução 45 é então hidrogenada num aparelho de hidrogenação Parr® durante 3 dias, período após o qual o catalisador é removido por filtração, e o filtrado é concentrado em atmosfera de vácuo para se obter 55 mg (81 % de rendimento) do produto desejado, sob a forma de um sólido escurecido.

Assim que a unidade 6-amino estiver na posição adequada no estrutura 2-R1-substituído-pirazolo[1,2-a}pirazol-l-ona, os segmentos dos análogos finais, que abrangem as unidades R seleccionadas, podem ser montados através de uma etapa sintética convergente. Esta etapa utiliza os compostos de Tipo Intermediário V com a seguinte fórmula geral: o

introduzindo, assim, a unidade -0R3 desejada no estrutura, podendo os ditos intermediários de Tipo V ser preparados de acordo com o procedimento exposto no esquema situado mais adiante neste documento.

Esquema geral para Tipo Intermediário V

14

Reagentes e condições: (a) SOCI2, MeOH; ta 12 h. 46 Ck OCH3

14 15

Reagentes e condições: (b) Oxone®, Me0H/THF/H20; ta 12 h.

15 16

Reagentes e condições: (c) fenol, NaH, THF; ta 12 h.

16

Reagentes e condições: (d) NaOH Me0H/H20; ta 1,5 h.

Reagentes e condições: (e) cloreto de oxalilo, CH2C12/DMF; ta 2 h. 47 EXEMPLO 7

Cloreto de 2-fenoxi-pirimidino-4-carbonilo (18)

Preparação do éster metílico do ácido 2-metilsulfanil-pirimidino-4 carboxilico (14): A uma suspensão de ácido 2-metilsulfanil-pirimidino-4- carboxilico (15 g, 88 mmol) em metanol (200 mL) , é adicionado, gota a gota, cloreto de tionilo (25 mL). A solução é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. A solução é então concentrada sob vácuo e o sólido amarelo resultante pode ser colocado em cloreto de metileno e novamente concentrado para se obter 19 g (97 % de rendimento) do sal do HC1 do produto desejado, sob a forma de um sólido branco.

Preparação do éster metílico do ácido 2-metanossulfonil-pirimidino-4 carboxilico (15): Uma solução aquosa (1 L) de Oxone® (211,7 g, 344 mmol) é adicionada gota a gota, a 0 °C, a uma solução de éster metílico do ácido 2-metil-sulfanil-pirimidino-4-carboxílico, 14, (19 g, 86,1 mmol) em 1:1 metanol/THF (11). A solução de reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente, e agitada durante 1,5 horas. A suspensão resultante é dividida entre cloreto de metileno e água. A fase aquosa é tornada alcalina pela adição de NaOH, e novamente extraída com solvente. As camadas orgânicas combinadas são secas, filtradas e concentradas em vácuo para se obter 18,4 g do produto desejado, no estado de um óleo amarelo.

Preparação do éster metílico do ácido 2-fenoxi-pirimidino-4 carboxilico (16): NaH (3,5 g de uma suspensão a 60 %, 87.4 mmol) é adicionado a uma solução de fenol (8,23 g, 87.4 mmol) em THF (100 mL), à temperatura ambiente. O éster 48 metílico do ácido 2-metanossulfonil-pirimidino-4-carboxílico, 15, (6,3 g, 29,1 mmol) é dissolvido em THF (60 mL) e adicionado gota a gota à solução de fenol. A reacção é deixada em agitação durante 12 horas e, então, arrefecida pela adição de NH4C1 aquoso saturado. A fase aquosa é extraída com cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas são secas, filtradas e concentradas em vácuo para obter um óleo bruto, que é purificado sobre sílica (acetato de etilo/hexano a 2:3) para obter 1,72 g (25 % de rendimento) do produto desejado, na forma de um sólido branco.

Preparação do éster metílico do ácido 2-fenoxi-pirimidino-4-carboxílico (17): A uma solução de éster metílico do ácido 2-fenoxi-pirimidino-4-carboxílico, 16, (1,72 g, 74,8 mmol) em metanol (50 mL), é adicionada uma solução de NaOH a 50 % (10 mL) , à temperatura ambiente. Após agitação durante 1,5 horas, o solvente é removido sob vácuo, e a fase aquosa restante é extraída com acetato de etilo. A fase aquosa pode, então, ser cuidadosamente acidificada com HCl concentrado, e o sólido branco que então se forma é extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas são combinadas, secas e concentradas em vácuo para se obter 0,95 g (60 % de rendimento) do produto desejado, na forma de um sólido branco.

Preparação de cloreto de 2-fenoxi-pirimidino-4-carbonilo (18) : A uma solução de ácido 2-fenoxi-pirimidino-4-carboxílico, 17, (0,19 g, 0,89 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) , contendo algumas gotas de DMF, é adicionado cloreto de oxalilo (0,1 mL). A solução é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e concentrada em vácuo para obter o produto desejado, que é utilizado sem purificação adicional. 49 A sequência final para preparar os compostos que constituem o primeiro aspecto dos análogos da Categoria II, de acordo com a presente invenção, pode ser executada através do procedimento apresentado a seguir neste documento. Este procedimento envolve uma etapa convergente, sendo que a primeira metade inclui a unidade R1 seleccionada e a unidade amino na posição 6, por exemplo, como intermediário 13, enquanto que a segunda metade inclui a unidade R final já introduzida no anel de pirimidina, por exemplo, como um intermediário 18. 49

19

Reagentes e condições: (g) NaOH: CH2Cl2/água, ta 12 h.

Reagentes e condições

50 EXEMPLO 8 2-(4-Fluorofenil)-6-morfolin-4-il-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[l,2-a]pirazol-l-ona (20)

Preparação de 2-(4-fluorofenil)-1-[4-morfolin-4-il-2-(2-fenoxi-pirimidino-4-carbonil)pirazolidino-l-il]etanona (19): o cloreto de 2-fenoxi pirimidina-4-carbonilo, 18, (0,07 g, 0,28 mmol) em cloreto de metileno (1,5 mL) é adicionado, gota a gota, a uma suspensão de 2-(4-fluorofenil)-1-(4-morfolin-4-il-pirazolidin-l-il)etanona, 13, (0,06 g, 0,18 mmol) numa solução a 2:5 de água/CH2Cl2 (7 mL) contendo NaOH (0,0112 g, 0,28 mmol), à temperatura ambiente. A solução é agitada durante 18 horas e diluída com solução adicional de 2:5 de água/CH2Cl2. As camadas são deixadas a separar e a fase aquosa é extraída com mais cloreto de metileno. As camadas orgânicas são combinadas, secas, filtradas e concentradas em vácuo, para se obter um sólido acastanhado que é purificado por HPLC preparatório para se obter 0,021 g (23 % de rendimento) do produto desejado, na forma de um sólido oleoso.

Preparação de 2-(4-fluorofenil)-6-morfolin-4-il-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona (20) : A uma solução de 2-(4-fluorofenil)-1-[4-morfolino-4-il-2-(2-fenoxi-pirimidino-4-carbonil)pirazolidino-1-il]etanona, 19, (0,2 g, 0,4 mmol) em DMF (10 mL) a 0 °C é adicionado NaH (0,024 g, 0,6 mmol) e a solução resultante é agitada durante 2 horas. O solvente é removido a vácuo, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e extraído com água, seco, e reconcentrado para obter 37 mg (20 % de rendimento) do produto desejado, na forma de um sólido amarelo. 51

Os seguintes compostos do primeiro aspecto da Categoria II podem ser preparados através dos procedimentos descritos acima: 2-(4-Fluorofenil)-6-morfolino-4-il-3-[2-(4-fluorofenoxi)-pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona: XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,61 (s, 4H) , 2,58 (S, 4H) , 3, 70-3, 99 (m, 4H) , 4,23-4,25 (m, 1H) , 6,94 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,10 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 7,26-7,41 (m, 6H) , 8,50 (d, 1H, J= 5,1 Hz), ESI+ MS: m/z (intensidade relativa) 4 91,9 (100, M++H) , Anal. Calculada para C26H23F2N5O3 0,5H2O: C, 62,39; H, 4,83; N, 13,99, Verificado: C, 62,02; H, 4,38; N, 13,62. O segundo aspecto dos análogos da Categoria II refere-se a compostos que têm a seguinte fórmula: o

em que R é uma unidade amino, conforme indicado na fórmula. Os análogos da Tabela IV abrangem unidades R de fórmula -NHC(HR5b)R6, sendo que R4a é hidrogénio e R1, R5a, R6, R9a e R9b são aqui descritos.

TABELA IV

N° R1 Rsb R6 R9a R9b 173 4-fluorofenilo H fenilo H H 174 4-fluorofenilo H 4-fluorofenil H H 52 175 4-fluorofenilo H 2-aminofenil H H 176 4-fluorofenilo H 2-metilfenilo H H 177 4-fluorofenilo H 4-metilfenilo H H 178 4-fluorofenilo H 4-metóxifenilo H H 179 4-fluorofenilo H 4- (propano sulfonil)fenilo H H 180 4-fluorofenilo H 3-benzo [1,3]dioxol-5-ilo H H 181 4-fluorofenilo H piridin-2-ilo H H 182 4-fluorofenilo H piridin-3-ilo H H 183 4-fluorofenilo Metilo fenilo H H 184 4-fluorofenilo Metilo 4-fluorofenil H H 185 4-fluorofenilo Metilo 2-aminofenil H H 186 4-fluorofenilo Metilo 2-metilfenilo H H 187 4-fluorofenilo Metilo 4-metilfenilo H H 188 4-fluorofenilo Metilo 4-metóxifenilo H H 189 4-fluorofenilo Metilo 4- (propano sulfonil)fenilo H H 190 4-fluorofenilo Metilo 3-benzo [1,3]dioxol-5-ilo H H 191 4-fluorofenilo Metilo piridin-2-ilo H H 192 4-fluorofenilo Metilo piridin-3-ilo H H 193 4-fluorofenilo H fenilo Metilo Metilo 194 4-fluorofenilo H 4-fluorofenilo Metilo Metilo 195 4-fluorofenilo H 2-aminofenil Metilo Metilo 196 4-fluorofenilo H 2-metilfenilo Metilo Metilo 197 4-fluorofenilo H 4-metilfenilo Metilo Metilo 198 4-fluorofenilo H 4-metoxifenilo Metilo Metilo 199 4-fluorofenilo H 4- (propano sulfonil)fenilo Metilo Metilo 200 4-fluorofenilo H 3-benzo [1,3]dioxol-5-ilo Metilo Metilo 201 4-fluorofenilo H piridin-2-ilo Metilo Metilo 202 4-fluorofenilo H piridin-3-ilo Metilo Metilo 203 4-fluorofenilo Metilo fenilo Metilo Metilo 204 4-fluorofenilo Metilo 4-fluorofenilo Metilo Metilo 205 4-fluorofenilo Metilo 2-aminofenil Metilo Metilo 206 4-fluorofenilo Metilo 2-metilfenilo Metilo Metilo 207 4-fluorofenilo Metilo 4-metilfenilo Metilo Metilo 208 4-fluorofenilo Metilo 4-metoxifenilo Metilo Metilo 209 4-fluorofenilo Metilo 4- (propano sulfonil)fenilo Metilo Metilo 210 4-fluorofenilo Metilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo Metilo Metilo 211 4-fluorofenilo Metilo piridin-2-ilo Metilo Metilo 212 4-fluorofenilo Metilo piridin-3-ilo Metilo Metilo 53 213 4-fluorofenilo -co2ch3 fenilo H H 214 4-fluorofenilo -co2ch3 4-fluorofenil H H 215 4-fluorofenilo -co2ch3 2-aminofenil H H 216 4-fluorofenilo -co2ch3 2-metilfenilo H H 217 4-fluorofenilo -co2ch3 4-metilfenilo H H 218 4-fluorofenilo -co2ch3 4-metóxifenilo H H 219 4-fluorofenilo -co2ch3 4-(propano sulfonil)fenilo H H 220 4-fluorofenilo -co2ch3 3-benzo [1,3]dioxol-5-ilo H H 221 4-fluorofenilo -co2ch3 piridina-2-ilo H H 222 4-fluorofenilo -co2ch3 piridina-3-ilo H H 223 4-fluorofenilo -co2ch3 fenilo metilo Metilo 224 4-fluorofenilo -co2ch3 4-fluorofenil Metilo Metilo 225 4-fluorofenilo -co2ch3 2-aminofenilo Metilo Metilo 226 4-fluorofenilo -co2ch3 2-metilfenilo Metilo Metilo 227 4-fluorofenilo -co2ch3 4-metilfenilo Metilo Metilo 228 4-fluorofenilo -co2ch3 4-metoxifenilo Metilo Metilo 229 4-fluorofenilo -co2ch3 4-(propano sulfonil)fenilo Metilo Metilo 230 4-fluorofenilo -co2ch3 3-benzo [1,3]dioxol-5-ilo Metilo Metilo 231 4-fluorofenilo -co2ch3 piridina-2-ilo Metilo Metilo 232 4-fluorofenilo -co2ch3 piridina-3-ilo Metilo Metilo

Os compostos que compreendem o segundo aspecto de análogos da Categoria II, em que R é uma unidade amino, podem ser preparados de acordo com o esquema exposto mais adiante neste documento, começando pelo intermediário 11 comum. Para o exemplo a seguir, R9a e R9b são metilo, e R é (S)-(l-fenil)etilamino.

11 Reagentes e condições: 21 (a) Na (OAc) 3BH, HOAc, THF; ta 12 h. 54

21 22 Reagentes e condições: (b) H2; Pd/C, MeOH.

22

,CHb CH3

Reagentes e condições: (c) NaOH: CH2Cl2/água, ta 12 h.

CHj

Reagentes e condições: (d) NaH, DMF; 0 C para ta de 2 h.

CH3

Reagentes e condições: (e) Oxone®, MeOH/THF/H20; ta 12 h. 55

S02CH3 Ν""\ / I )—Ν

j \ CH,

Reagentes e condições: (£) tolueno, 140 °C, 12 h. EXEMPLO 9 6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-feniletilamino) pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona (26)

Preparação do éster benzílico do ácido 4-dimetilamino-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidino-l-carboxílico (21): A uma solução de éster benzílico do ácido 2— [2— (4 — fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazotidino-l-carboxílico, 11, (3,6 g, 10 mmol) e dimetilamina (10 mL de uma solução 2M, 20 mmol) em THF, à temperatura ambiente, são adicionados Na(OAc)3BH (3,1 g, 15 mmol) e HOAc (0,6 g, 10 mmol). A solução é agitada durante 12 horas e, então, dividida entre éter dietílico e NaHC03. A camada aquosa é extraída várias vezes com éter, as camadas orgânicas são combinadas, secas e concentradas em vácuo para se obter um óleo transparente que é novamente dissolvido em éter, quando é adicionado um equivalente de HC1 etéreo e se forma um sólido branco. O sólido é recolhido por filtragem para obter o produto desejado sob a forma de sal do HC1.

Preparação de 1-(4-dimetilamino-pirazolidino-l-il)-2-(4-fluorofenil)-tanona (22): O sal do HC1 do éster do ácido 56 4-dimetilamino-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidino-1-carboxílico, 21, (4,22 g, 10 mmol) é dissolvido em metanol e, então, é adicionado Pd/C (100 mg) . A solução é então hidrogenada num aparelho de hidrogenação Parr® durante 18 horas, periodo após o qual o catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob vácuo, para obter o produto desejado.

Preparação de 1-[4-dimetilamino-2-(2-metilsulfanil-pirimidino-4-carbonil)-pirazolidino-l-il]-2-(4-fluorofenil)-etanona (23): A uma solução de l-(4- dimetilamino-pirazolidino-l-il)-2-(4-fluorofenil)-etanona, 22, (2,5 g, 10 mmol) em diclorometano (20 mL), é adicionado cloreto de 2-metilsulfonilpirimidino-4-carbonilo (3,7 g, 20 mmol), seguido pela adição, gota a gota, de uma solução aquosa de 1,0 N de hidróxido de sódio (35 mL). A mistura é agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 12 horas. A reacção é diluída com diclorometano (100 mL) e lavada com água (100 mL). A camada aquosa é extraída novamente com diclorometano (100 mL) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e salmoura (100 mL), secas, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto resultante é purificado sobre sílica (1:1 hexano/acetato de etilo para 100 % de acetato de etilo) para obter o produto desejado.

Preparação da 6-dimetilamino-2-(4-fluorofenilo)-3-(2-metilsulfanil-pirimidino-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona (24): A 1-[4-dimetilamino-2-(2- metilssulfanil-pirimidino-4-carbonil)-pirazolidino-l-il]-2-(4-fluorofenil)-etanona, 23, (4,0 g, 10 mmol) é dissolvida em THF (75 mL) . Esta solução é, então, acrescentada gota a gota com uma cânula a uma suspensão de NaH (0, 440 g de uma 57

dispersão a 60 % em óleo mineral, 11 mmol) a - 30 °C. A reacção é deixada aquecer gradualmente até 0 °C durante 3 horas. A reacção é arrefecida com NH4C1 (sat. aq.) (15 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente e, então, concentrada em vácuo. O resíduo é diluído com tetra- hidrofurano (250 mL) e a mistura é filtrada através de

Celite. O filtrado é concentrado em vácuo para se obter um óleo. O produto bruto é purificado sobre sílica (100 % acetato de etilo para 5 % a 10 % a 20 % de álcool metílico/acetato de etilo) para obter o produto desejado.

Preparação de 6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanossulfonilpirimidino-4-il)-6,7-di-hidro-5ff-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona (25): A uma solução de 6- dimetilamino-2-(4-fluorofenilo)-3-(2-metilssulfanilpirimidino-4-il) -6,7-di-hidro-5íí-pirazolo [ 1,2-a] pirazol-l-ona, 24, (3,9 g, 10 mmol) em THF: metanol (150 mL de uma mistura a 1:1) é adicionada, gota a gota, uma solução de Oxone® (peroximonossulfato de potássio) (24,3 g, 39,5 mmol) em água (100 mL). A reacção é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, diluída com NaHCCt aquoso e extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas são combinadas, secas e concentradas sob vácuo para se obter o produto desejado em bruto, que é utilizado sem purificação adicional.

Preparação da 6-dimetilamino-2-(4-fluorofenilo)-3-[2-(1-(S)-feniletilamino)-pirimidino-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona (26): Uma solução de 6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanossulfonil-pirimidino-4-il) - 6, 7-di-hidro-57f-pirazolo [1,2-a] pirazol-l-ona em bruto, 25, preparada conforme descrito acima neste documento (4,2 g, 10 mmol) e (S)-(-)-a-metilbenzilamina (45,2 ml, 351 mmol) são dissolvidas em tolueno (100 ml). A 58 mistura resultante é aquecida a 140 °C durante 12 horas, arrefecida até atingir a temperatura ambiente e o solvente é removido a vácuo. O resíduo resultante é purificado sobre sílica (1:1 EtOAc/hexanos) para obter o produto desejado. A Categoria III de compostos inibidores da libertação de citoquinas inflamatórias, de acordo com a presente invenção, apresenta uma estrutura geral que tem a seguinte fórmula: o

R

OR8

R em que o primeiro aspecto desta se refere a análogos éter que têm a seguinte fórmula: o

em que as unidades R e R1 são definidas em baixo, na Tabela IV.

TABELA IV N° R1 R 233 4-fluorofenilo fenoxi 234 4-fluorofenilo 2-fluorofenoxi 235 4-fluorofenilo 3-fluorofenoxi 59 236 4-fluorofenilo 4-fluorofenoxi 237 4-fluorofenilo 2,6-difluorofenoxi 238 4-fluorofenilo 2-cianofenoxi 239 4-fluorofenilo 3-cianofenoxi 240 4-fluorofenilo 2-trifluorometilfenoxi 241 4-fluorofenilo 4-trifluorometilfenoxi 242 4-fluorofenilo 2-metilfenoxi 243 4-fluorofenilo 4-metilfenoxi 244 4-fluorofenilo 2,4-dimetilfenoxi 245 4-fluorofenilo 3-N-acetilamino fenoxi 246 4-fluorofenilo 2-metoxifenoxi 247 4-fluorofenilo 4-metoxifenoxi 248 4-fluorofenilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo 249 3-fluorofenilo fenoxi 250 3-fluorofenilo 2-fluorofenoxi 251 3-fluorofenilo 3-fluorofenoxi 252 3-fluorofenilo 4-fluorofenoxi 253 3-fluorofenilo 2,6-difluorofenoxi 254 3-fluorofenilo 2-cianofenoxi 255 3-fluorofenilo 3-cianofenoxi 256 3-fluorofenilo 2-trifluorometilfenoxi 257 3-fluorofenilo 4-trifluorometilfenoxi 258 3-fluorofenilo 2-metilfenoxi 259 3-fluorofenilo 4-metilfenoxi 260 3-fluorofenilo 2,4-dimetilfenoxi 261 3-fluorofenilo 3-N-acetilamino fenoxi 262 3-fluorofenilo 2-metóxifenoxi 263 3-fluorofenilo 4-metóxifenoxi 264 3-fluorofenilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo 265 3-trifluorometilfenil fenoxi 266 3-trifluorometilfenil 2-fluorofenoxi 267 3-trifluorometilfenil 3-fluorofenoxi 268 3-trifluorometilfenil 4-fluorofenoxi 269 3-trifluorometilfenil 2,6-difluorofenoxi 270 3-trifluorometilfenil 2-cianofenoxi 271 3-trifluorometilfenil 3-cianofenoxi 272 3-trifluorometilfenil 2-trifluorometilfenoxi 273 3-trifluorometilfenil 4-trifluorometilfenoxi 60 274 3-trifluorometilfenil 2-metilfenoxi 275 3-trifluorometilfenil 4-metilfenoxi 276 3-trifluorometilfenil 2,4-dimetilfenoxi 277 3-trifluorometilfenil 3-N-acetilamino fenoxi 278 3-trifluorometilfenil 2-metóxifenoxi 279 3-trifluorometilfenil 4-metóxifenoxi 280 3-trifluorometilfenil 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo

Os compostos que compreendem o primeiro aspecto dos compostos da Categoria III podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo, utilizando-se um intermediário 8 como material de partida conveniente.

8 27

Reagentes e condições: (a) O3, CH2C12, THF; -78 °C 20 min, ta 12 h.

27 28

Reagentes e condições: (b) BH3:DMS, THF; -78 °C 40 min.

Bocx az""

28

Cbz'

Boc.

C(C^)3 29

Reagentes e condições: (c) (CH3)3CC0C1, piridina, DMAP; ta 12 h. 61 61

c (CHs)3 d

C(C^)3 λ

Cbz 30

Reagentes e condições: (d) SOCI2, MeOH; 0 °C para ta de 12 h.

0(043)3

^ dl O

O 31

Reagentes e condições: (e) Et3N a 0 °C; RCO2H na rt; EDCI, CH2C12; 0 °C para ta de 12 h.

31 C(Chb)3

C(Chb)3

Reagentes e condições: (f) H2: Pd/C, MeOH; ta 6 h.

32 N' X I )—o N_

C(CH3)3

Reagentes e condições: (g) NaOH: CH2CÍ2/água, ta 12 h. 62

Ο 0(04,)3

ο 0(04,)3

Reagentes e condições: (h) NaH, DMF; 0 °C para ta de 3 h.

o C(C4,)3

U λ o c(C4,)3

Reagentes e condições: (i) Oxone®, Me0H/THF/H20; ta 12 h.

y 0(04,)3

Reagentes e condições: (j) fenol, base, 0 °C para ta 1 h. EXEMPLO 10 2- (4-Fluorofenil)-6-hidróxi-3-(2-fenoxipirimidino-4-il)-6, 7-di-hidro-5ff-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona (36)

Preparação do éster 2-ter-butil-l-benzílico do ácido 4-oxo-pirazolidino-l,2-dicarboxilico (27) : 0 éster 2-terc-butil-l 63 benzílico do ácido 4-metileno-pirazolidino-l, 2-dicarboxílico, 8, (23,9 g, 75,1 mmol) é dissolvido em diclorometano (200 mL) . A solução é arrefecida até - 78 °C e purgada com oxigénio durante 5 minutos. O gás ozono é passado através da solução até que esta adquira uma coloração azul intensa (aprox. 20 minutos). A solução é purgada com oxigénio e argón e, então, carregada com 40 mL de sulfureto de dimetilo. O banho de arrefecimento é removido, e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A solução de reacção é então concentrada em vácuo e o óleo resultante é purificado sobre silica (3:1 a 2:1 hexano/acetato de etilo) para se obter 13,5 g (56 % de rendimento) do produto desejado, sob a forma de um óleo transparente viscoso.

Preparação do éster 2-terc-butil-l-benzilico do ácido 4-hidróxipirazolidino-l,2-dicarboxílico 1 (28): O éster 2-terc-butílico-l-benzílico do ácido 4-Oxo-pirazolidino-1,2-dicarboxílico, 27, (5,0 g, 15,6 mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano (150 mL), e a solução é arrefecida até -78 °C. Uma solução a 5,0 M de um complexo borano-dimetil sulfeto em éter (6,24 mL, 31,2 mmol) é adicionada gota a gota com uma seringa. Após 40 minutos a - 78 °C, a reacção é arrefecida através da adição lenta de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 ml) . O banho de arrefecimento é removido, e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente sob vigorosa agitação. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é diluído com diclorometano (200 ml) . A mistura é lavada com água (150 ml) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (150 ml), água e salmoura. As camadas aquosas combinadas são extraídas várias vezes com diclorometano (200 ml), água (150 ml), NaCl (sat.) (200 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para se obter 64 4,66 g (93 % de rendimento) do produto desejado, sob a forma de um óleo transparente viscoso.

Preparação do éster 2-terc-butil-l-benzílico do ácido 4-(2,2-dimetilpropioniloxi)pirazolidino-1,2-dicarboxílico (29) : 0 éster 2-terc-butil-l-benzílico do ácido 4-hidróxi pirazolidino-1,2-dicarboxílico, 28, (1,42 mg, 4,40 mmol) é dissolvido em piridina (22 ml) . É acrescentada 4-dimetilaminopiridina (10 mg), seguida de cloreto de trimetilcetilo (1,63 ml, 13,2 mmol). A reacção é agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reacção, de aparência turva, é então concentrada sob vácuo para se obter um resíduo branco. É acrescentado diclorometano (75 mL) ao resíduo, e a mistura é lavada com uma solução aquosa a 1,0 N de ácido clorídrico (75 mL) . A camada aquosa é extraída com diclorometano (75 mL), as camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCCb (75 mL), água (75 ml) e salmoura (75 ml), e então secas, filtradas e concentradas em vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto é purificado sobre sílica (4:1 a 1:1 hexano/acetato de etilo) para obter 1,76 g (98 % de rendimento) do produto desejado, no estado de um óleo transparente viscoso.

Preparação do éster 1-benzílico do ácido 4-(2,2-dimetil propioniloxi)pirazolidino-l-carboxílico (30): O éster 2-terc-butil-l-benzílico do ácido 4-(2,2-dimetil propioniloxi)pirazolidino-1,2-dicarboxílico, 29, (1,76 g, 4,33 mmol) é dissolvido em metanol (40 mL) e a solução é arrefecida até 0 °C. Cloreto de tionilo (3,16 mL, 43,3 mmol) é acrescentado gota a gota, e a reacção é deixada a aquecer até atingir a temperatura ambiente, com agitação contínua durante 12 horas. A solução de reacção é concentrada sob vácuo para se obter 1,45 g (98 % de 65 rendimento) do produto desejado, sob a forma de um sal de HCl, um sólido quase branco.

Preparação do éster 1-benzílico de 2-[2- (4-fluorofenil)acetil]-4-(2,2-dimetilpropioniloxi)-pirazolidino-l-carboxílico (31): 0 éster 1-benzílico de 4-(2,2-dimetilpropioniloxi)-pirazolidino-carboxílico, 30, (1,45 g, 4,23 mmol) é dissolvido em diclorometano (21 mL). A solução é arrefecida a 0 °C e trietilamina (1,30 mL, 9,31 mmol) é acrescentada gota a gota com uma seringa. O banho de arrefecimento é removido e a reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente, com agitação contínua durante 20 minutos. É acrescentado ácido 4-fluorofenilcético (848 mg, 5,50 mmol). Após agitação durante 5 minutos, a

mistura de reacção é transferida através de uma cânula para uma solução de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino propil)-carbodiimida em diclorometano (21 mL) mantida a 0 °C. Deixa-se a reacção aquecer gradualmente até à temperatura ambiente, sob agitação, durante 12 horas. A reacção é lavada com 5 % de solução aquosa de Na2C03 (2 X 50 ml) . As camadas aquosas combinadas são extraídas várias vezes com diclorometano (50 ml), e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto é purificado sobre sílica (2:1 a 1:1 hexano/acetato de etilo) para obter 1,71 g (91 % de rendimento) do produto desejado, na forma de um sólido branco.

Preparação do éster 1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidino-4-ílico do ácido 2,2-dimetil propiónico (32): O éster 1-benzílico do ácido 2-[2-(4-Fluorofenil)acetil]-4-(2,2-dimetil propioniloxi)-pirazolidino-l-carboxílico, 31, (1,71 g, 3,86 mmol) é dissolvido em metanol (40 mL). o 66 frasco é passado por azoto e carregado com 10 % de paládio em carbono (300 mg) . O frasco de reacção é agitado vigorosamente à temperatura ambiente, numa 1 atmosfera de gás hidrogénio, durante 6 horas. O frasco é purgado com nitrogénio e a mistura de reacção é filtrada através de um bloco de Celite, enxaguando com acetato de etilo (100 mL). O filtrado é concentrado em vácuo para se obter 1,18 g (98 % de rendimento) do produto desejado, na forma de um sólido escurecido.

Preparação de éster 1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-2- (metilsulfanil-pirimidino-4-carbonil)-pirazolidin-4-ílico do ácido 2,2-dimetil propiónico (33): A uma solução de éster 1-[2-(4-fluorofenilo)acetil]-pirazolidin-4-ílico do ácido 2,2-dimetilpropiónico, 32, (427 mg, 1,79 mmol) em diclorometano (3 mL) é adicionado cloreto de 2-metilsulfonil-pirimidino-4-carbonilo (676 mg, 3,58 mmol), seguido da adição, gota a gota, de uma solução aquosa a 1,0 N de hidróxido de sódio (6 mL) . A mistura é agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 12 horas. A reacção é diluída com diclorometano (25 mL) e lavada com água (25 mL) . A camada aquosa é extraída novamente com diclorometano (25 mL) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 ml) e salmoura (25 mL), secas, filtradas e concentradas sob vácuo. O material em bruto resultante é purificado sobre sílica (1:1 hexano/acetato de etilo para 100 % de acetato de etilo) para obter 464 mg (96,6 % de rendimento) do produto desejado, na forma de um óleo castanho viscoso.

Preparação do éster 6-(4-fluorofenilo)-7-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-5-oxo-2,3-di-hidro-lH,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico do ácido 2,2-dimetilpropiónico (34): O 67 éster 1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-2-(metilsulfanil- pirimidino-4-carbonil)-pirazolidin-4-ílico do ácido 2,2-dimetil propiónico, 33, (300 mg, 0,651 mmol) é dissolvido em THF (6 mL). Esta solução é, então, acrescentada gota a gota através de uma cânula a uma suspensão de NaH (29 mg de uma dispersão a 60 % em óleo mineral, 0,716 mmol) a - 30 °C. A reacção é deixada a aquecer gradualmente até 0 °C durante 3 horas. A reacção é arrefecida com NH4C1 (sat. aq.) (1 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente e, então, concentrada em vácuo. O residuo é diluido com tetrahidrofurano (50 mL) e a mistura é filtrada através de Celite. O filtrado é concentrado em vácuo para se obter um óleo alaranjado. O produto em bruto é purificado sobre silica (100 % acetato de etilo para 5 % a 10 % a 20 % álcool metilico/acetato de etilo) para obter 87 mg (30 % de rendimento) do produto desejado, na forma de um sólido amarelo.

Preparação do éster 6-(4-fluorofenilo)-7-(2-metanossulfonil pirimidin-4-il)-5-oxo-2,3-di-hidro-lH,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico do ácido 2,2-dimetilpropiónico (35): O éster 6- (4-fluorofenilo)-7-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-5-oxo-2,3-di-hidro-lH,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ilico do ácido 2,2-dimetilpropiónico, 34, (96 mg, 0,217 mmol) é dissolvido em clorofórmio (2 mL). A solução é arrefecida até 0 °C e uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (117 mg com ~77 % de pureza, 0,521 mmol) em clorofórmio (3 mL) é acrescentada gota a gota à suspensão amarela. A reacção é agitada a 0 °C durante 3 horas e, então, à temperatura ambiente durante 12 horas. A solução de reacção amarelada é lavada com NaHS03 (sat. aq.) (2 X 15 mL) . As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com clorofórmio (2 X 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCCt (sat. aq.) (20 mL) , secas, filtradas e concentradas 68 em vácuo para se obter 50 mg (48 % de rendimento) do produto desejado no estado de um óleo amarelo.

Preparação de 2-(4-fluorofenil)-6-hidróxi-3-(2-fenoxi pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo-[l,2-a]pirazol-l-ona (36): Uma solução do éster 6-(4-fluorofenilo)-7-(2-metanossulfonilpirimidin-4-il)-5-oxo-2,3-di-hidro-lH,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico do ácido 2,2-dimetil propiónico, 35, (50 mg, 0,105 mmol) em THF (1 ml) é lentamente adicionada, através de uma cânula, a uma solução de fenolato de sódio em THF (1 mL) a 0 °C. O banho de arrefecimento é removido e a reacção é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção é arrefecida com NH4C1 (sat. aq.) (500 pL) . A mistura de reacção é concentrada em vácuo e o resíduo diluído é colocado em acetato de etilo (15 mL) . A solução é lavada com água (20 mL) e Na2C03 aquoso (20 mL) a 5 %. As camadas aquosas combinadas são extraídas com acetato de etilo (25 mL) e salmoura (20 mL), secas, filtradas e concentradas sob vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica (100 % acetato de etilo para 5 % a 10 % a 20 % álcool metílico/acetato de etilo) para obter 9 mg (21 % de rendimento) do produto desejado, sob a forma de um sólido amarelo. 1R NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,31-7,27 (m, 3H) , 7,19 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,03 (t, J= 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,23 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,76 (dd, J= 12,4, 4,4 Hz, 1H) ; HRMS m/z calculado para C22H18FN4O3 (MH+) 405, 1363, encontrado 405,1365.

Este procedimento pode ser utilizado para preparar análogos da Categoria III do primeiro aspecto em que R8 é alquilo C1-C4. A conversão de um intermediário 28 para um intermediário do Tipo IV como, por exemplo, o análogo 69 metoxi 37, através do procedimento apresentado a seguir, permite ao formulador construir análogos de anel 6-alcóxi da Categoria III.

28 37

Reagentes e condições: CH3I, Ag20; DMF; escuro, ta 12 h. EXEMPLO 11

Preparação de do éster 2-terc-butil-l-benzílico do ácido 4-metóxipirazolidino-l,2-dicarboxílico (37): 0 éster 2-terc-butil-l-benzilico do ácido 4-metóxipirazolidino-l,2-dicarboxílico, 28, (2,55 g, 7,91 mmol) é dissolvido em dimetilformamida (40 mL) . Acrescenta-se iodeto de metilo (1,97 ml, 31,6 mmol), seguido pela adição de óxido de prata (3,67 g, 15,8 mmol). O frasco é coberto com papel de alumínio e agitado durante 12 horas na ausência de luz. A mistura de reacção é vertida sobre éter (150 mL) . A mistura é agitada vigorosamente à temperatura ambiente e filtrada através de um bloco de Celite. O filtrado é lavado com água (2 X 150 mL) e salmoura (150 mL), seco, filtrado e concentrado em vácuo para se obter 2,58 g (97 % de rendimento) do produto desejado, no estado de um óleo amarelo transparente. O segundo aspecto dos análogos da Categoria III refere-se a estruturas com o substituinte R2 na posição 6 do sistema de anéis pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona, compreendem uma unidade carbonilo seleccionada do grupo que compreende ~(CH2) jC02R10, -(CH2) jOC02R10, -(CH2) jCONÍR10);, e - (CH2) jOCON (R10) 2, em que R10 é igual ao definido 70 anteriormente neste documento. Um exemplo não limitador de um análogo de acordo com o segundo aspecto da Categoria III tem a fórmula:

A Tabela VII apresenta exemplos desse aspecto da presente invenção, em que duas unidades R10 são tomadas em conjunto para formar um anel.

TABELA VII N° R1 R3 anel ^10 281 4-fluorofenilo fenil morfolin-l-ilo 282 4-fluorofenilo 4-fluorofenilo morfolin-l-ilo 283 4-fluorofenilo 2-aminofenil morfolin-l-ilo 284 4-fluorofenilo 2-metilfenilo morfolin-l-ilo 285 4-fluorofenilo 4-metilfenilo morfolin-l-ilo 286 4-fluorofenilo 4-metoxi fenilo morfolin-l-ilo 287 4-fluorofenilo 4-(propano sulfonil)fenilo morfolin-l-ilo 288 4-fluorofenilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo morfolin-l-ilo 289 4-fluorofenilo piridin-2-ilo morfolin-l-ilo 290 4-fluorofenilo piridin-3-ilo morfolin-l-ilo 291 4-fluorofenilo fenilo piperidin-l-ilo 292 4-fluorofenilo 4-fluorofenilo piperidin-l-ilo 293 4-fluorofenilo 2-aminofenil piperidin-l-ilo 294 4-fluorofenilo 2-metilfenilo piperidin-l-ilo 295 4-fluorofenilo 4-metilfenilo piperidin-l-ilo 296 4-fluorofenilo 4-metoxi fenilo piperidin-l-ilo 297 4-fluorofenilo 4-(propano sulfonil)fenilo piperidin-l-ilo 298 4-fluorofenilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo piperidin-l-ilo 299 4-fluorofenilo piridin-2-ilo piperidin-l-ilo 300 4-fluorofenilo piridin-3-ilo piperidin-l-ilo 71 301 4-fluorofenilo fenilo piperazin-l-ilo 302 4-fluorofenilo 4-fluorofenilo piperazin-l-ilo 303 4-fluorofenilo 2-aminofenil piperazin-l-ilo 304 4-fluorofenilo 2-metilfenilo piperazin-l-ilo 305 4-fluorofenilo 4-metilfenilo piperazin-l-ilo 306 4-fluorofenilo 4-metoxi fenil piperazin-l-ilo 307 4-fluorofenilo 4-(propano sulfonil)fenil piperazin-l-ilo 308 4-fluorofenilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo piperazin-l-ilo 309 4-fluorofenilo piridin-2-ilo piperazin-l-ilo 310 4-fluorofenilo piridin-3-ilo piperazin-l-ilo

Conforme anteriormente descrito, o procedimento para preparação de compostos, incluídos no primeiro aspecto da Categoria III, abrange uma etapa final em que a unidade protectora de 0, entre outras, -C(0)C(CH3)3 é removida durante a mesma etapa que acrescenta a unidade -0R3 ao estrutura, por exemplo, a conversão de 35 para 36. Para os análogos do segundo aspecto, o procedimento apresentado a seguir é utilizado para preparar os análogos, em que uma das unidades R2 na posição 6 é uma unidade de carbonilo, conforme descrito na presente invenção, sob o segundo aspecto da Categoria III. 0 seguinte esquema tem início com o intermediário 11 preparado, conforme descrito acima.

11 38

Reagentes e condições: (a) BH3:DMS, THF; -78 °C 1 h. 72

38 39

Reagentes e condições: (b) cloroformato de p-nitrofenilo, CH2CI2, piridina, 0 °C 1 h, ta 12 h.

39

J y N 0

Reagentes e condições: (c) morfolina, CH2CI2, ta 1,5 h.

40 41

Reagentes e condições: (d) H2, Pd/C; MeOH:, ta 2,5 h.

Reagentes e condições: (e) IN NaOH, CH2CI2. 73

Reagentes e condições: (b) NaH. THF, DMF: -10 °C 1 h, 0 °C 2 h. EXEMPLO 12 Éster 6-(4-fluorofenilo)-5-OXO-7-(2-fenoxi pirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-lH,5H-pirazolo[l,2-a]pirazol-2-ilico do ácido morfolino-4-carboxílico (43)

Preparação do éster benzilico do ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4-hidroxipirazolidino-l-carboxílico (38) : 0 éster benzilico do ácido 2— [2— (4 —

Fluorofenil)acetil]-4-oxo-pirazolidino-l-carboxílico, 11, (1,0 g, 2,81 mmol) é dissolvido em THF (30 mL) e a solução é arrefecida até -78 °C. Uma solução a 5,0 M de um complexo de dimetilssulfureto de borano em éter (1,2 ml, 5,61 mmol) é acrescentada gota a gota. Após 1 hora a -78 °C, a reacção é arrefecida através da adição lenta de NH4C1 (sat. aq.) (10 mL) . O banho de arrefecimento é então removido, e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente sob vigorosa agitação. O THF é removido a vácuo, e o resíduo é diluído com água (50 mL). A mistura é extraída com acetato de etil (2 X 100 mL), seca, filtrada e concentrada em vácuo para se obter um óleo amarelo que é purificado sobre sílica (1:1 a 1:2 hexano/acetato de etilo para 100 % acetato de 74 etilo) para se obter 731 mg (73 % de rendimento) do produto, no estado de um óleo transparente viscoso.

Preparação do éster benzílico do ácido 2— [2— (4— fluorofenil)acetil]-4-(4-nitro-fenoxicarbonilóxi)-pirazolidino-l-carboxílico (39): 0 éster benzilico do ácido 2-[2-(4-Fluorofenil)acetil]-4-hidróxi-pirazolidino-l-carboxílico, 38, (366 mg, 1,02 mmol) é dissolvido em diclorometano (10 mL) . A solução é arrefecida até 0 °C e é adicionada uma porção de cloroformato de p-nitrofenilo (411 mg, 2,04 mmol). A solução é agitada a 0 °C, e é acrescentada piridina (198 μΐ, 2,45 mmol). A agitação prossegue a 0 °C durante 1 hora, seguida de agitação à temperatura ambiente durante 12 horas. A reacção é diluída com água (40 mL) e extraída com diclorometano (40 mL) . A camada orgânica é lavada com 0,5 N de NaOH (2 X 40 mL). As camadas aquosas combinadas são extraídas novamente com diclorometano (30 mL) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secas, filtradas e concentradas em vácuo. O material em bruto é purificado sobre sílica (3:1 a 2:1 a 1:1 hexano/acetato de etilo) para obter 462 mg (86 % de rendimento) do produto desejado, na forma de uma espuma branca.

Preparação do éster l-benzilóxicarbonil-2-[2-(4-fluorofenil)acetil]-pirazolidin-4-ílico do ácido morfolino-4- carboxilico (40): O éster benzílico do ácido 2—[2— (4 — Fluorofenil)acetil]-4-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-pirazolidino-l-carboxílico, 39, (462 mg, 0,882 mmol) é

dissolvido em diclorometano (9 mL). É acrescentada morfolina (770 μΐ, 8,82 mmol) e a reacção imediatamente desenvolve uma coloração amarela clara. Após agitação durante 1,5 horas à temperatura ambiente, a reacção é diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com uma solução a 5 % de Na2C03 (2 X 75 20 mL) . As camadas aquosas combinadas são extraídas com diclorometano (20 mL), as camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água, com salmoura e secas. O solvente é removido a vácuo para se obter 414 mg do produto desejado, no estado de um óleo transparente.

Preparação do éster 1-[2-(4-fluorofenilo)acetil]-pirazolidino-4-ílico do ácido morfolino-4-carboxílico (41) : O éster 1-benzilóxi carbonil-2-[2-(4-fluorofenilo)acetil]-pirazolidin-4-ílico do ácido morfolino-4-carboxílico, 40, (512 mg, 1,09 mmol) é dissolvido em metanol (10 mL) e o frasco é purgado com nitrogénio e carregado com 10 % de paládio em carbono (103 mg) . A mistura de reacção é agitada vigorosamente e hidrogenada numa atmosfera 1 por 2,5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é filtrada através de um bloco de Celite, enxaguada com acetato de etilo (100 mL) e concentrada em vácuo para se obter 354 mg do produto desejado, sob a forma de um pó branco.

Preparação do éster 1-[2-(4-fluorofenil)acetil]-2-(2-fenoxi pirimidino-4-carbonil)-pirazolidino-4-ílico do ácido morfolino-4-carboxílico (42): O éster 1— [2— (4 — fluorofenilo)acetil]-pirazolidin-4-ílico do ácido morfolino-4- carboxílico, 41, (354 mg, 1,05 mmol) e cloreto de 2-fenoxipirimidino-4-carbonilo, 18, e a agitação continua durante 3 horas. Mais cloreto de ácido, 18, (83 mg) é acrescentado, e a agitação prossegue por mais 12 horas. Após esse período, a reacção é diluída com diclorometano (50 ml) e lavada com água (50 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCCh (sat.) (50 ml) e salmoura (50 ml), secas, filtradas e concentradas para se obter um óleo castanho. O material bruto é purificado sobre sílica (100 % acetato de etilo para 5 % álcool metílico/acetato de etilo) 76 para obter 348 mg (61 % de rendimento) do produto desejado, no estado de óleo viscoso.

Preparação do éster 6-(4-fluorofenilo)-5-oxo-7-(2-fenoxi pirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-lH, 5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ílico do ácido morfolino-4-carboxílico (43). Uma solução de éster 1-[2-(4-fluorofenilo)acetil]-2-(2-fenoxi pirimidina-4-carbonil)-pirazolidin-4-ilico do ácido morfolino-4- carboxilico, 42, (154 mg, 0,287 mmol) em dimetilformamida (3 ml) é adicionada gota a gota a uma suspensão a -10 °C de hidreto de sódio (16,4 mg de uma dispersão a 60 % em óleo mineral, 0,410 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) . Após 1 hora a -10 °C, a reacção é aquecida até 0 °C durante 2 horas. A solução de cor alaranjada é então arrefecida através da adição lenta de NH4CI saturado (400 μΐ). O banho de arrefecimento é removido, e deixa-se a solução aquecer até atingir a temperatura ambiente. A mistura de reacção é concentrada em vácuo e o residuo resultante é dissolvido em THF (25 mL) e filtrado através de um bloco de Celite. O filtrado é concentrado em vácuo, e o residuo é purificado via Prep HPLC para se obter 47 mg (32 % de rendimento) do produto desejado, na forma de um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,46 (d, J= 4,9 Hz, 1H) , 7,47-7,18 (m, 9H) , 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,89 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 5,66 (m, 1H) , 4,16 (m, 2H) , 4,02 (d, J = 12,9 Hz, 1H) , 3,87 (dd, J= 12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,79-3,30 (m, 8H); HRMS m/z calculado para C27H25FN5O5 (MH+) 518,1840, encontrado 518,1815. O terceiro aspecto dos análogos da Categoria III refere-se a análogos amino que têm a seguinte fórmula: 77

R5b„, { R6 -NH[CHR5b]R6, e adiante neste em que as unidades R são aminas de fórmula R1, R5b, R6 e R8 são descritos mais documento, na Tabela VIII.

TABELA VIII N° R1 R5b R6 R8 311 4-fluorofenilo H fenilo Metilo 312 4-fluorofenilo H 4-fluorofenilo Metilo 313 4-fluorofenilo H 2-aminofenilo Metilo 314 4-fluorofenilo H 2-metilfenilo Metilo 315 4-fluorofenilo H 4-metilfenilo Metilo 316 4-fluorofenilo H 4-metóxifenilo Metilo 317 4-fluorofenilo H 4-(propano sulfonil)fenilo Metilo 318 4-fluorofenilo H 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo Metilo 319 4-fluorofenilo H piridin-2-ilo Metilo 320 4-fluorofenilo H piridin-3-ilo Metilo 321 4-fluorofenilo H H Metilo 322 4-fluorofenilo H metilo Metilo 323 4-fluorofenilo H etilo Metilo 324 4-fluorofenilo H vinilo Metilo 325 4-fluorofenilo H ciclopropilo Metilo 326 4-fluorofenilo H cicloexilo Metilo 327 4-fluorofenilo H metoxi metilo Metilo 328 4-fluorofenilo H metoxi etilo Metilo 329 4-fluorofenilo H 1-hidróxi-l-metil etilo Metilo 330 4-fluorofenilo H -co2h Metilo 331 4-fluorofenilo Metilo fenilo Metilo 332 4-fluorofenilo Metilo 4-fluorofenilo Metilo 333 4-fluorofenilo Metilo 2-aminofenilo Metilo 78 334 4-fluorofenilo Metilo 2-metilfenilo Metilo 335 4-fluorofenilo Metilo 4-metilfenilo Metilo 336 4-fluorofenilo Metilo 4-metóxifenilo Metilo 337 4-fluorofenilo Metilo 4-(propano sulfonil)fenilo Metilo 338 4-fluorofenilo Metilo 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo Metilo 339 4-fluorofenilo Metilo piridin-2-ilo Metilo 340 4-fluorofenilo Metilo piridin-3-ilo Metilo 341 4-fluorofenilo Metilo H Metilo 342 4-fluorofenilo Metilo metilo Metilo 343 4-fluorofenilo Metilo etil Metilo 344 4-fluorofenilo Metilo vinil Metilo 345 4-fluorofenilo Metilo ciclopropil Metilo 346 4-fluorofenilo Metilo cicloexil Metilo 347 4-fluorofenilo Metilo metoxi metil Metilo 348 4-fluorofenilo Metilo metoxi etil Metilo 349 4-fluorofenilo Metilo 1-hidróxi-l-metil etil Metilo 350 4-fluorofenilo Metilo -co2h Metilo

Os análogos que compreendem o terceiro aspecto da Categoria III da presente invenção podem ser preparados seguindo os procedimentos apresentados a seguir neste documento, começando pelo intermediário 28.

28Reagentes e condições: (a) 44CH3I, Ag20, DMF; escuro, ta 12 h.

44 45

Reagentes e condições: (b) S0C12, MeOH; 0 °C para ta de 12 h. 79'χ,

Cbz'

OCH} +

OC^ 45 46

Reagentes e condições: (c) RC0C1, NaOH; ta 6 h.

OCH3

oc^ 46 47

Reagentes e condições: (6) H2: Pd/C, MeOH; ta 3 h.

OCH, 47

OCH, 48

Reagentes e condições: (e) NaOH: CH2Cl2/água, ta 4 h.

Reagentes e condições: (h) NaH, DMF; 0 °C para ta 2 h. 80

OChh

Reagentes e condições: (g) ácido m-cloroperbenzóico; CH2C12; ta 30 min.

51

Reagentes e condições: (h) tolueno: 120 °C 2 h. EXEMPLO 13 2-(4-fluorofenilo)-6-metoxi-3-[2-(2-(S)-metoxi-1-metiletilamino)-pirimidino-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona (51)

Preparação do éster benzilico do ácido 2— [2— (4— fluorofenil)acetil]-4-metoxipirazolidino-l-carboxílico (44) : 0 éster benzilico do ácido 2-[2-(4-Fluorofenil)acetil]-4-hidróxi pirazolidino-l-carboxílico, 28, (2,55 g, 7,91 mmol) é dissolvido em dimetilformamida (4 0 mL) . É acrescentado iodeto de metilo (1,97 mL, 31,6 mmol), seguido pela adição de óxido de prata (3,67 g, 15,8 mmol). O frasco é coberto com papel de alumínio e agitado de um dia para outro, na 81 ausência de luz. A mistura de reacção é vertida sobre éter (150 mL). A mistura é agitada vigorosamente à temperatura ambiente e filtrada através de um bloco de Celite. O filtrado é lavado com água (2 X 150 mL) e salmoura (150 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo para se obter 2,58 g (97 % de rendimento) do produto desejado, num estado de óleo amarelo transparente.

Preparação do éster benzílico do ácido 2-[2-(4- fluorofenil)acetil]-4-(4-metoxi)-pirazolidino-l-carboxílico (45) : O éster benzílico do ácido 2—[2—(4— fluorofenil)acetil]-4-metoxipirazolidino-l-carboxílico, 44, (2.,57 g, 7,64 mmol) é dissolvido em álcool metílico (75 mL) e a solução é arrefecida até 0 °C. É acrescentado cloreto de tionilo (5,58 ml, 76,4 mmol) gota a gota, e a reacção é deixada a aquecer até à temperatura ambiente, durante a noite. A solução de reacção é concentrada em vácuo para se obter 2,07 g (99 % de rendimento) do produto desejado, sob a forma de sal HC1, num sólido quase branco.

Preparação do éster benzílico do ácido 2-[2- (4- fluorofenil)acetil]-4-metóxipirazolidino-l-carboxílico (46) : O éster benzílico do ácido 2-[2-(4-Fluorofenil)acetil]-4-(4-metóxi)-pirazolidino-l-carboxílico, 45, (8,81 mg, 0, 882 mmol) é dissolvido em diclorometano (150 mL) . É acrescentado cloreto de 4-fluorofenilacetilo (5,31 g, 38,8 mmol), seguido por uma solução aquosa a 0,5 N de hidróxido de sódio (150 ml). A mistura é agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 6 horas. A reacção é diluída com diclorometano (200 mL) e lavada com água (200 mL) . A camada aquosa é extraída com diclorometano (2 X 200 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa de carbonato de sódio a 5 % (250 mL) e salmoura (250 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e 82 concentradas em vácuo para se obter 12,0 g do produto desejado, no estado de óleo viscoso escurecido.

Preparação da 2-(4-fluorofenilo)-1-(4-metóxipirazolidino-l-il)-etanona (47): éster benzilico do ácido 2— [2— (4 — Fluorofenil)acetil]-4-metoxi-pirazolidino-l-carboxílico, 46, (12,0 g, 32,2 mmol) é dissolvido em álcool metilico (300 mL). O frasco é passado por azoto e carregado com 10 % de paládio em carbono (1,2 g) . A mistura de reacção é agitada vigorosamente à temperatura ambiente, numa atmosfera de gás hidrogénio, durante 3 horas. O frasco é passado por azoto e a mistura de reacção é filtrada através de um bloco de Celite, e lavada com acetato de etilo (100 mL) . O filtrado é concentrado em vácuo para se obter 7,67 g do produto desejado, no estado de óleo viscoso transparente.

Preparação de 2-(4-fluorofenil)-1-[4-metoxi-2-(2- metilsulfanil-pirimidino-4-carbonil)pirazolidino-l-il]-etanona (48): A 2-(4-fluorofenil)-1-(4-metóxipirazolidino- 1- il)-etanona, 47, (7, 67 g, 32,2 mmol) e cloreto de 2- metilsulfonilpirimidino-4-carbonilo (9,11 g, 48,3 mmol) são dissolvidos em diclorometano (150 mL) . É acrescentada uma solução aquosa a 0,5 N de hidróxido de sódio (150 mL), de modo constante, através de um funil, e a mistura é agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 4 horas. A reacção é diluída com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 5 % (11). A mistura é extraída com diclorometano (6 X 200 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para obter um óleo vermelho. O material bruto é purificado sobre sílica (1:1 a 1:3 hexano/acetato de etilo para 100 % acetato de etilo) para obter 10,3 g do produto desejado, no estado de óleo viscoso castanho. 83

Preparação de 2-(4-fluorofenil)-6-metóxi-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona (49): Uma solução de 2-(4-fluorofenil)-1-[4-metoxi-2-(2-metilsulfanil-pirimidino-4-carbonil)pirazolidino-l-il]-etanona, 48, (2,04 g, 5,22 mmol) em dimetilformamida/tetra- hidrofurano 1:1 (30 ml) é adicionada gota a gota, a 0 °C, a uma suspensão de hidreto de sódio (230 mg de uma dispersão a 60 % em óleo mineral, 5,75 mmol) em dimetilformamida (60 mL). Após 2 horas a 0 °C, a solução de cor vermelho-vivo é arrefecida através da adição lenta de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (5 ml) . O banho de arrefecimento é removido e a solução é deixada a aquecer até atingir a temperatura ambiente. A mistura de reacçâo é concentrada em vácuo e o resíduo resultante é diluído com acetato de etilo (175 ml). A mistura é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (150 ml). A camada aquosa é extraída com acetato de etilo (4 X 75 ml) . As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto é purificado sobre gel de sílica (100 % acetato de etilo para 5 % a 10 % a 20 % álcool metílico/acetato de etilo) para obter 1,1 g (57 % de rendimento) do produto desejado, no estado de óleo alaranjado.

Preparação de 2-(4-fluorofenil)-6-metóxi-3-(2- metanossulfonil-pirimidino-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona (50): 2-(4-Fluorofenil)-6- metoxi-3- (2-metilsulfanilpirimidino-4-il) -6, 7-di-hidro-5ií-pirazolo [1,2-a]pirazol-l-ona, 49, (1,10 g, 2,95 mmol) é diluído em diclorometano (60 ml) . O ácido 3-cloroperbenzóico (662 mg com ~77 % de pureza, 2,95 mmol) é acrescentado de uma só vez à suspensão amarela. Após 20 minutos, é acrescentado mais ácido 3-cloroperbenzóico 84 (240 mg, 1,07 mmol) . Após 10 minutos, a solução de reacção amarela transparente é vertida numa solução aquosa a 10 % de bissulfito de sódio (60 ml). As camadas são separadas e a camada aquosa é extraida com diclorometano (2 X 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 X 50 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para se obter 948 mg de uma mistura de sulfóxido e sulfona correspondentes, sob a forma de um sólido amarelo. Este é utilizado, da mesma forma na próxima etapa.

Preparação de 2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-[2-(2-(S)-metoxi-1-metiletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5ff-pirazolo[l,2-a]pirazol-l-ona (51): Uma mistura de 2—(4— Fluorofenil)-6-metoxi-3-(2-metanossulfonilpirimidino-4-il)-6,7-di-hidro-5il-pirazolo [1,2-a] pirazol-l-ona, 50, (948 mg, 2,44 mmol) e (S)-2-amino-l-metoxipropano (652 mg, 7,32 mmol) é diluida em tolueno (16 ml) . A mistura é aquecida a 120 °C durante 2 horas. A solução alaranjada é deixada arrefecer até à temperatura ambiente antes de ser concentrada em vácuo para se obter um residuo alaranjado. O produto bruto é purificado sobre silica (5 % a 10 % álcool metilico/diclorometano) para obter 550 mg do produto desejado, na forma de um sólido amarelo fluorescente. ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2 H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 5,39 (br d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,57 (m, 1H) , 4,30-4,02 (m, 5H) , 3,45 (d, J= 4,6 Hz, 2H) , 3,42 (s, 3H) , 3,39 (s, 3H) , 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ; HRMS m/z calculado para C21H25FN5O3 (MH+) 414,1941, encontrado 414,1945.

Usando-se o intermediário 10, que compreende uma unidade 6-metileno, o análogo a seguir pode ser preparado seguindo os 85 mesmos procedimentos apresentados anteriormente neste documento: 2-(4-fluorofenil)-6-metileno-3-[2-(2-(S)-fenil-1-metiletilamino) -pirimidin-4-il] -6, 7-di-hidro-5H-pirazolo [1,2-a] pirazol-l-ona, 52; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1,60 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 4,52 (dd, 2H, J= 15,9, 24 Hz), 5,08-5,15 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7, 00-7,05 (m, 2H) , 7,22-7, 42 (m, 8H) , 8,16 (d, 1H, J= 5,1 Hz). HRMS: Massa Exacta C25H22FN5O 428,1887 (M++H), encontrado 428,1871. O intermediário 10 pode, também, ser oxidado sob condições de padrão, de acordo com o esquema apresentado em baixo, utilizando-se OSO4 para se obter o intermediário 53:

que pode ser utilizado para preparar o seguinte: 2-(4-Fluorofenil)-6-hidróxi-6-hidróximetil-3-(2-fenoxi pirimidino-4-il) - 6, 7-di-hidro-5i7-pirazolo [1,2-a] pirazol-l-ona, 54; XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,41-3,52 (m, 2H) , 3, 72-3,86 (m, 3H) , 3,94 (d, 1H, J= 11,1 Hz), 5,23 (t, 1H, J= 5,7 Hz), 5,71 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,18-7,34 (m, 5H) , 7,40-7,50 (m, 4H) , 8,69 (d, 1H, J= 4,8 Hz). ESI= MS: m/z (intensidade relativa) 435,32 (100, M++H) Anal. Calculada para C23H19FN4O4 0,5H2O: C, 62,30; H, 4,55; N, 12,63. Encontrado: C, 62,33; H, 4,13; N, 12,41.

Outros compostos da presente invenção, que podem ser preparados através dos procedimentos aqui apresentados ou através de modificações dos mesmos, incluem: 86 2- (3-trifluorometilfenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6, 7-di-hidro-5fí-pirazolo- [1,2-a] pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-(2-(6-aminopirimidin-4- ilóxi) pirimidin-4-il) -6,7-di-hidro-5fí-pirazolo- [1,2- a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(3 — fluorofenoxi)pirimidin-4-il) - 6, 7-di-hidro-5fí-pirazolo- [1,2-a] pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il) - 6, 7-di-hidro-5i7-pirazolo- [ 1,2-a] pirazol-l-ona; 2- (2,4-difluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6, 7-di-hidro-5ií-pirazolo- [1,2-a] pirazol-l-ona; 2- (4-fluorofenil)-3-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il) - 6, 7-di-hidro-5fí-pirazolo- [1,2-a] pirazol-l-ona 2- (4-Fluorofenil)-3-{2-[1-(R, S)-(4- fluorofenilo)etilamino]pirimidin-4-il}-6,7-di-hidro-5i7-pirazolo [ 1,2-a] pirazol-l-ona; ácido 2—{4— [2— (4-Fluorofenil)-3-oxo-6,7-di-hidro-3H, 5fí-pirazolo [l,2-a]pirazol-l-il] -pirimidin-2-ilamino}-propiónico; 2 - { 4 - [2 - (4-Fluorofenil) -3-oxo-6, 7-di-hidro-3i7, 5H-pirazolo[l,2-a]pirazol-l-il]-pirimidin-2-ilamino}-N, N-dimetilpropionamida; 87 2- (4-Fluorofenil)—3—(2—([1,3,4]tiadiazol-2-ilamino) pirimidin-4-il) -6, 7-di-hidro-5fí-pirazolo [1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)—3 — {2—[(piridina-2-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 2-(4-Fluorofenil)-3-[(2-metóxipropilamino)pirimidin-4—11]-6, 7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 2-(4-Fluorofenil)— 3 —{2 —[(furan-2- ilmetil) amino] pirimidin-4-il] -6, 7-di-hidro-5H- pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 2-(4-Fluorofenil)—3—{2—[(3-benzo[1,3]dioxol-5-il)amino]pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5l-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)—3—{2—[(1-(propano-1- sulfonil)piperidin-4-ilamino]pirimidin-4-il]-6,7-di- hidro-5fí-pirazolo [ 1,2-a] pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)— 3 —{2 —(4-metóxi benzilamino)amino]pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[l,2-a]pirazol-l-ona.

Os análogos (compostos) da presente invenção são organizados em diversas categorias, para assistir ao formulador na aplicação de uma estratégia sintética racional para a preparação de análogos que não estejam expressamente exemplificados neste documento. A organização em categorias não indica maior ou menor eficiência de qualquer das composições da matéria aqui descritas. 88

Compostos relacionados e descritos anteriormente neste documento têm revelado, em muitas ocasiões, actividades (IC50 no teste baseado em células, descrito posteriormente neste documento ou os aqui referidos) a um nivel abaixo de 1 micromolar (μΜ).

Os compostos da presente invenção são capazes de efectivamente bloquear a produção de citoquina inflamatória a partir das células, o que por sua vez permite mitigar, aliviar, controlar, diminuir, retardar ou evitar um ou mais estados de doença ou sindromes relacionados com a libertação extracelular de uma ou mais citoquinas. Os estados de doença inflamatória incluem aqueles que estão relacionados com os seguintes exemplos não limitadores: i) Interleucina-1 (IL-1): implicada como a molécula responsável por um grande número de estados de doença, como artrite reumatóide e osteoartrite, entre outros, bem como outros estados de doença relacionados com a degradação do tecido conjuntivo. ii) Cicloxigenase-2 (COX-2): os inibidores da libertação de citoquinas são propostos como inibidores da expressão indutora de COX-2, que se demonstrou ser aumentada pela presença de citoquinas. Μ. K. 0'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 89, 4888 (1998). iii) Factor de Necrose Tumoral-α (TNF-a): Esta citoquina pró-inflamatória é sugerida como um importante mediador em muitos estados de doença ou sindromes, como a artrite reumatóide, osteoartrite, doença inflamatória intestinal (DlI), choque séptico, 89 disfunção cardiopulmonar, doença respiratória aguda e caquexia, entre outros.

Cada um dos estados de doença ou condições que o formulador queira tratar podem exigir diferentes níveis ou quantidades dos compostos aqui descritos, para se obter um nível terapêutico. 0 formulador pode determinar essa quantidade através de qualquer dos procedimentos de teste conhecidos pelos peritos na técnica. A presente invenção também se refere a formas dos presentes compostos que, sob condições fisiológicas normais em seres humanos ou em mamíferos superiores, libertam os compostos aqui descritos. Uma iteração desse aspecto inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis dos análogos aqui descritos. 0 formulador, para propósitos de compatibilidade com o modo de administração, excipientes e similares, pode seleccionar uma forma de sal em vez de outra, entre os presentes análogos, já que os próprios compostos são a espécie activa que ameniza os processos doentios aqui descritos.

Estão relacionados com este aspecto os diversos precursores de formas de "pro-medicamento" dos análogos da presente invenção. Poderá ser desejável formular os compostos da presente invenção como uma espécie química que, por si mesma, não seja activa contra a actividade das citoquinas aqui descritas, mas, em vez disso, sejam formas dos presentes análogos que, quando introduzidas no corpo de um ser humano ou mamífero superior, sofram uma reacção química catalisada pelas funções normais do corpo como, entre outras, as enzimas presentes no estômago ou do soro sanguíneo, sendo que a dita reacção química liberta o análogo parental. 0 termo "pro-medicamento" refere-se a 90 estas espécies que são convertidas in vivo no fármaco activo.

Formulações A presente invenção também se refere a composições ou formulações que compreendem os compostos inibidores da libertação de citoquinas inflamatórias, de acordo com a presente invenção. Em geral, as composições da presente invenção podem conter: a) uma quantidade eficaz de uma ou mais pirazolonas biciclicas e derivados, de acordo com a presente invenção, que são eficazes na inibição da libertação de citoquinas inflamatórias; e b) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Nos termos da presente invenção, os termos "excipiente" e "veiculo" são utilizados de maneira intercambiável ao longo desta descrição, e os referidos termos são aqui definidos como "ingredientes que são utilizados na prática de formulação de uma composição farmacêutica segura e eficaz". O formulador compreenderá que os excipientes são principalmente utilizados para auxiliar na distribuição de um fármaco seguro, estável e funcional, servindo não só como parte do veiculo geral de distribuição, mas também como meio para atingir uma absorção eficaz do ingrediente activo pelo utilizador. Um excipiente pode desempenhar um papel tão simples e directo como o de ser um carregador inerte ou, conforme é utilizado na presente invenção, como um excipiente pertencente a um sistema estabilizador do pH, ou revestimento para assegurar a chegada segura dos ingredientes ao estômago. O formulador pode, também, aproveitar o facto de os compostos da presente invenção 91 terem um melhoramento da potência celular melhorada, propriedades farmacocinéticas e da biodisponibilidade. A presente invenção também se refere a composições ou formulações que contêm uma forma precursora, ou "pro-medicamento", dos compostos inibidores da libertação de citoquinas inflamatórias de acordo com a presente invenção. Em qeral, estas composições contendo precursores da presente invenção compreendem: a) uma quantidade efectiva de um ou mais derivados de pirazolonas biciclicas de acordo com a presente invenção, que agem para libertar in vivo o análogo correspondente, que é eficaz para inibir a libertação de citoquinas inflamatórias; e b) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

MÉTODO DE USO A presente invenção também se refere a um método para controlar os níveis de uma ou mais citoquinas indutoras de inflamação como, entre outras, interleucina-1 (IL-1), Factor de Necrose Tumoral-α (TNF-a), interleucina-6 (IL-6), e interleucina-8 (IL-8), possibilitando assim o controlo, mediação ou diminuição dos estados de doença afectados pelos níveis de citoquinas inflamatórias extracelulares. 0 presente método inclui a etapa de administrar a um ser humano ou mamífero superior uma quantidade efectiva de uma composição que compreende um ou mais dos inibidores de citoquinas inflamatórias de acordo com a presente invenção.

Como os inibidores de citoquinas inflamatórias da presente invenção podem ser distribuídos, de forma a que mais de um local de controlo possa ser atingido, possibilita-se assim a modulação simultânea de mais de um estado de doença. 92

Alguns exemplos de doenças afectadas pelo controlo ou inibição de citoquinas inflamatórias, assim modulando a actividade excessiva das citoquinas, incluem osteoartrite, artrite reumatóide, diabetes e infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

PROCEDIMENTOS A eficácia dos compostos da presente invenção pode ser avaliada, por exemplo, através de medições das constantes de inibição de citoquinas, Kif e valores lC5o, podem ser obtidos através de qualquer método escolhido pelo formulador.

Alguns exemplos de testes adequados incluem: i) Ensaio de enzimas de substrato visível UV conforme descrito por L. AI Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994). ii) Ensaio de enzimas em substrato fluorescente, conforme descrito por Thornberry et al. em Nature, 356, 768-774 (1992). iii) Ensaio de células PBMC, conforme descrito em U.S. 6.204.261 BI Batchelor et al., publicado em 20 de março de 2001.

Cada uma das referidas citações, encontra-se incluída neste documento, a título de referência.

Além disso, a inibição do Factor de Necrose Tumoral, TNF-a, pode ser medida utilizando-se células humanas monocíticas (THP-1) estimuladas por um lipopolissacarídeo, conforme descrito em: i) K. M. Mohler et al., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, páginas 218-220 (1994). 93 ii) Documento U.S. 6.297.381 Bl, Cirillo et al., concedido em 2 de Outubro de 2001, aqui incorporado por referência e reproduzido posteriormente neste documento de forma e proporção relevantes. A inibição da produção de citoquinas pode ser observada medindo-se a inibição do TNF-α em células THP estimuladas por lipopolissacarideos. Todas as células e reagentes são diluídos em RPMI 1640 com vermelho de fenol e L-glutamina, complementados com L-glutamina adicional (total: 4 mM) , penicilina e estreptomicina (50 unidades/mL cada) e soro bovino fetal (FBS 3 %) (GIBCO, all conc. Final). O ensaio é realizado sob condições estéreis, somente o composto de teste não é estéril. As soluções stock iniciais são feitas em DMSO, seguidas por diluição em RPMI 1640, com valores duas vezes mais elevados do que a concentração final de ensaio desejada. São adicionadas células THP.l confluentes (células 2 x 106 /mL, conc. final; American Type Culture Company, Rockville, Md.) a placas de cultura com 96 poços de fundo redondo em polipropileno (Costar 3790; estéreis), contendo 125 pL do composto de teste (2 vezes concentrado) ou do veículo DMSO (controlos, brancos). A concentração de DMSO não pode passar de 0,2 % da concentração final. A mistura de células é deixada a pré-incubar durante 30 minutos a 37 °C e 5 % CO2, antes da estimulação com o lipopolissacarídeo (LPS, 1 pg/ml final, Sigma L-2630, a partir de E. coli serotipo 0111.B4; armazenado como stock de 1 mg/mL em veículo de H2O diluído e verificado quanto a endotoxinas, a -80 °C). Os brancos (não estimulados) recebem o veículo H20 e o volume final de incubação é 250 pL. A incubação (4 horas) prossegue conforme descrito em cima. O ensaio é terminado com a centrifugação das placas durante 5 minutos à temperatura ambiente, 1600rpm (4033 g); os sobrenadantes são, então, transferidos para limpar as placas 94 de 96 poços, e são armazenados a - 80 °C até serem analisados, quanto a TNF-α humano, um conjunto de teste ELISA disponível no mercado (Biosource #KHC3015, Camarillo, Ca.)· O valor CI50 calculado é a concentração do composto de teste que causou uma diminuição de 50 % na produção máxima de TNF-a.

Embora tenham sido ilustradas e descritas formas de realização especificas da presente invenção, seria óbvio para os peritos na técnica, que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem desvio do âmbito da invenção. Portanto, pretende-se abarcar nas reivindicações anexas todas as alterações e modificações que se enquadrem no âmbito da presente invenção.

Lisboa, 27 de Abril de 2007

Claims

1 REIVINDICAÇÕES: 1. Um composto, incluindo todas as suas formas enantioméricas e diastereoméricas, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o referido composto tendo a fórmula:

em que R é: a) -0[CH2]kR3; ou b) -NR4aR4b; R3 é alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, hidrocarbilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, arilo ou alquilenoarilo substituído ou não substituído, heteroarilo ou alquileno-heteroarilo substituído ou não substituído; o índice k é desde 0 a 5; R4a e R4b são, cada um, independentemente: a) hidrogénio; ou b) - [C (R5aR5b) ] mR6; cada R5a e R5b é, independentemente, hidrogénio, -0R7, -N (R7) 2, -CO2R7, -CON (R7) 2; alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico, e suas misturas; R6 é hidrogénio, -0R7, -N(R7)2, -C02R7, -CON(R7)2; alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, arilo heterocíclico substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, ou heteroarilo 2 substituído ou não substituído; R7 é hidrogénio, um catião solúvel em água, alquilo C1-C4, ou arilo substituído ou não substituído; o índice m é desde 0 a 5; R1 é: a) arilo substituído ou não substituído; ou b) heteroarilo substituído ou não substituído; cada unidade R1 é independentemente seleccionada do grupo que consiste em: a) hidrogénio; b) -(CH2) jO(CH2)nR8; c) - (CH2) jNR9aR9b; d) -(CH2) jC02R1°; e) -(CH2) jOC02R10 f) -(CH2) jCON(R10)2; g) -(CH2) jOCON(R10)2; h) duas unidades R1 podem ser consideradas em conjunto para formar uma unidade de carbonilo; i) e suas misturas; R8, R9a, R9b, e R10 são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo C1-C4, e suas misturas; R9a e R9b podem ser considerados em conjunto para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico, que compreende 3 a 7 átomos; duas unidades R10 podem ser tomadas em conjunto para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico, que compreende de 3 a 7 átomos; j é um índice desde 0 a 5, n é um índice desde 0 a 5; Z é 0, S, NR11, ou NOR11; R11 é hidrogénio ou alquilo C1-C4. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1 contendo a fórmula: 3 Ο

em que R é uma unidade de éter com a fórmula -OR3,em que R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2- metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3-N-acetil-aminofenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, e 3- benzo[1,3]dioxol-5-ilo; ou uma unidade amino contendo a fórmula: H / —n Η H uma unidade amino com a fórmula: H / —N X“R6 H3C H em que R6 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclo-hexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, carboxilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 2- aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4- (propanossulfonil)fenilo, 3- benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo. 4

3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 contendo a fórmula:

em que R é uma unidade de éter que tem a fórmula -OR3,em que R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo, 3- cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4- trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3-N-acetil-aminofenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo e 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo; uma unidade amino contendo a seguinte fórmula: /

Η H Ou uma unidade amino, contendo a seguinte fórmula: H / —N \“r6 HgC H 5 em que R6 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclo-hexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidróxi-l-metiletilo, carboxilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-(propanossulfonil)fenilo, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo; R8 é hidrogénio ou alquilo C1-C4. Os indices j e n são, cada um, iguais a 0.

4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 contendo a fórmula:

em que R é uma unidade de éter contendo a fórmula -OR3 em que R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo, 3- cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4- trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3-N-acetil-aminofenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo e 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo. uma unidade amino contendo a seguinte fórmula: Η / Η V......«8 ρς-Κ- Η Η Ou uma unidade amino, contendo a seguinte fórmula: H / —N \“R6 H3C H em que R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclo-hexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidróxi-l-metiletilo, carboxilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 2- aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metóxifenilo, 4- (propanossulfonil)fenilo, 3- benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo; R9a e R9b são, cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo Ci-C4, sendo o indice j igual a 0.

5. Um composto de acordo com a reivindicação 4 em que R9a e R9b são tomados em conjunto para formar um anel carbocíclico ou heterociclico compreendendo desde 3 a 7 átomos, sendo o índice j igual a 0. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1 contendo a fórmula: 7

em que cada unidade R2 é seleccionada independentemente a partir do grupo que consiste em: a) hidrogénio; b) -(CH2) jO(CH2)nR8; c) -(CH2) jNR9aR9b; d) -(CH2) jC02R10; e) -(CH2)jOC02R10 f) _ (CH2) jCON (R10) 2; g) ~(CH2) jOCON(R10)2; h) duas unidades R2 podem ser consideradas em conjunto para formar uma unidade de carbonilo; i) e suas misturas; R% R9a, R9b, e R10 são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo C1-C4, e suas misturas; R9a e R9b podem ser considerados em conjunto para formar um anel carbociclico ou heterociclico, que compreende desde 3 a 7 átomos; duas unidades R10 podem ser consideradas em conjunto para formar um anel carbociclico ou heterociclico que compreende 3 a 7 átomos; j é um índice desde 0 a 5, n é um índice desde 0 a 5; R3 é alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, hidrocarbilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, arilo ou alquilenoarilo substituído ou não substituído, heteroarilo ou alquileno-heteroarilo substituído ou não substituído; o índice k é desde 0 a 5. 8

7. Um composto de acordo com a reivindicação 6 em que R8, R9a, R9b e R10 são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo C1-C4, e suas misturas.

8. Um composto de acordo com a reivindicação 6 ou 7 em que R8, R9a, R913, e R10 são, cada um, independentemente hidrogénio, metilo e suas misturas.

9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6-8, em que R3 é seleccionado a partir de um grupo que consiste em fenilo, 2-fluorofenilo, 3- fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4- trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3-W-acetil-aminofenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo e 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo.

10. Um composto de acordo com a reivindicação 1 contendo a fórmula:

em que cada unidade R2 é independentemente seleccionada a partir do grupo que consiste em: a) hidrogénio; 9 b) -(CH2)]0(CH2)nR8; c) - (CH2) jNR9aR9b; d) - (CH2) jC02R10; e) -(CH2) jOCOsR10 f) -(CH2) jCONfR10):;; g) -(CH2) jOCON(R10)2; h) duas unidades R2 podem ser tomadas em conjunto para formar uma unidade carbonilo; i) e suas misturas; R8, R9a, R9b, e R10 são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo C1-C4, e suas misturas; R9a e R9b podem ser considerados em conjunto para formar um anel carbociclico ou heterocíclico que compreende 3 a 7 átomos; duas unidades R10 podem ser consideradas em conjunto para formar um anel carbociclico ou heterocíclico que compreende desde 3 a 7 átomos; j é um índice desde 0 a 5, n é um índice desde 0 a 5; R4a é hidrogénio ou - [C (R5aR5b) ] mR6; cada R5a e R5b são independentemente hidrogénio, -0R7, -N(R7)2, -C02R7, -CON(R7)2; alquilo Ci-C4 linear, ramificado ou cíclico, e suas misturas; R6 é hidrogénio, -0R7, -N(R7)2, -C02R7, -CON(R7)2; alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, arilo heterocíclico substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, ou heteroarilo substituído ou não substituído; R7 é hidrogénio, um catião solúvel em água, alquilo C1-C4, ou arilo substituído ou não substituído; o índice m é desde 0 a 5.

11. Um composto de acordo com a reivindicação 10 em que R2 é hidrogénio, R4a é hidrogénio; e R5a e R5b são cada um 10 hidrogénio e R6 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclo-hexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidróxi-l-metiletilo, carboxilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metóxifenilo, 4- (propanossulfonil)fenilo, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo.

12. Um composto de acordo com a reivindicação 11 contendo a fórmula:

H

13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-12 em que R5b é metilo; R6 é seleccionado a partir de um grupo que consiste em -OH, NH2, -C02H, -C02CH3, e CONH2.

14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-12 em que R5b é metilo; R6 é seleccionado a partir do grupo que consiste em metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo, ciclo-hexilo, metoximetilo, metoxietilo, 1-hidróxi-l-metiletilo, carboxilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metóxifenilo, 4- (propanossulfonil)fenilo, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo. 11

15. Um composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado a partir do grupo que consiste em: 2- (4-fluorofenilo)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-ilo)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-l-ona; N- (3— {4 — [2- (4-Fluorofenil) -3-oxo-6, 7-di-hidro-3ií, 5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-il]-pirimidin-2-iloxi}-fenil)-acetamida; 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il) -6, 7-di-hidro-5íf-pirazolo- [1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (2,4-Difluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il) -6, 7-di-hidro-5fí-pirazolo- [1,2-a] pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6, 7-di-hidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-l-ona; 2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(2,6-difluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-l-ona 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6, 7-di-hidro-5íí-pirazolo- [1,2-a] pirazol-l-ona; e 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(3-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6, 7-di-hidro-5H-pirazolo-[1,2-a]pirazol-l-ona;

16. Um composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado a partir do grupo que consiste em: 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(S)-(l-feniletilamino)pirimidin-4-il] - 6,7-di-hidro-5ií-pirazolo [1,2-a] pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(Ν'-metil-N'-fenil-hidrazino)-pirimidin-4-il] - 6, 7-di-hidro-5i7-pirazolo [ 1,2-a] pirazol-l-ona ; éster metilico do ácido (f?) —{4— [2— (4-Fluorofenil) -3-oxo-6,7-di-hidro-3u,5U-pirazolo[l,2-a]pirazol-l-il]-pirimidin-2-ilamino}- fenilacético; 12 2- (4-Fluorofenil)-3-(2-benzilaminopirimidin-4-il)-6, 7-di-hidro-5fí-pirazolo [1,2-a]pirazol-l-ona; 2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(l-(5)-metiletilamino)pirimidin-4-il] - 6,7-di-hidro-5i7-pirazolo [1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(alilamino)pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-(4-metilfenil) etilamino) pirimidin-4-il] -6, 7-di-hidro-5/í-pirazolo [1,2-a]pirazol-l-ona; 2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-ciclo-hexil- etilamino)pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2- a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil) —3— [2— (1— (-R) -feniletilamino)pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(2-hidróxi-l, 2-dimetilpropilamino) pirimidin-4-il] -6, 7-di-hidro-5il-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-[(2-ciclopropilamino)pirimidin-4-il] -6, 7-di-hidro-5i7-pirazolo [1,2-a] pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-[(2- ciclopropilmetil)aminopirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-[(2-metóxietilamino)pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenilo)-3-[(2-metóxietilamino)pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenilo)—3—{2—[1-(S)-(4- fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; e 2- (4-Fluorofenilo)-3-{2-[(piridina-3- ilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6, 7-di-hidro-5H- pirazolo[l,2-a]pirazol-l-ona. 13

17. Um composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado a partir do grupo que consiste em: 2- (4-Fluorofenil)-6-morfolin-4-il-3-[2-(4-fluorofenoxi)-pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 6-dimetilamino-2-(4-fluorofenil) -3-[2-(1-feniletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona ; 2- (4-Fluorofono)-6-hidróxi-3-(2-fenoxipirimidin-4-il) -6, 7-di-hidro-5i7-pirazol [1,2-a] pirazol-l-ona; Éster 6-(4-fluomfonil)-5-oxo-7-(2-fenoxipirimidin-4-il) -2,3-di-hidro-lH, 5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-2-ilico do ácido morfolino-4-carboxílico; 2- (4-Fluorofenil)-6-metóxi-3-[2-(2-(S)-metóxi-1-metiletilamino)-pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5u-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-6-metileno-3-[2-(2-(S)-fenil-1-metiletilamino) -pirimidin-4-il] -6, 7-di-hidro-5ií-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona; 2-(4-Fluorofenil)-6-hidróxi-6-hidróximetil-3-(2-fenoxipirimidin-4-il) -6,7-di-hidro-5/í-pirazolo [1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (3-trifluorometilfenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-6, 7-di-hidro-5fí-pirazolo- [1,2-a] pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-(2-(6-aminopirimidin-4- ilóxi)pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo-[1,2- a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(3-fluorofenoxi)pirimidin-4-il)-6, 7-di-hidro-5i7-pirazolo- [1,2-a] pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il) -6, 7-di-hidro-5í/-pirazolo- [1,2-a] pirazol-l-ona; 14 2- (2,4-difluorofenil)-3-(2-fenoxi-pirimidin-4-il) -6, 7-di-hidro-5fí-pirazolo- [ 1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il)-6, 7-di-hidro-5i7-pirazolo- [ 1,2-a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil) -3-{2- [1- (Λ,S)- (4- fluorofenil) etilamino] pirimidin-4-il} - 6, 7-di-hidro-5/í-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona ; Ácido 2-{ 4 - [2- (4-Fluorofenil) -3-oxo-6, 7-di-hidro-3i7, 5H-pirazolo[l,2-a]pirazol-l-il]-pirimidin-2-ilamino}-propiónico; 2-{4 - [2 - (4-Fluorofenil)-3-oxo-6,7-di-hidro-3H, 5H-pirazolo[l,2-a]pirazol-l-il]-pirimidin-2-ilamino}-N, N-dimetilpropionamida; 2- (4-Fluorofenil)-3-(2-([1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)pirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2— a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-{2-[(piridin-2- ilmetil) amino] pirimidin-4-il] - 6, 7-di-hidro-5fí- pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona ; 2- (4-Fluorofenil)-3-[(2-metóxipropilamino)pirimidin-4-il] - 6, 7-di-hidro-5fí-pirazolo [1,2-a] pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-{2-[(furan-2- ilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona ; 2- (4-Fluorofenil)-3-{2-[(3-benzo[1,3]dioxol-5- il)amino]pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,2- a]pirazol-l-ona; 2- (4-Fluorofenil)-3-{2-[(1-(propano-1-sulfonil)piperidin-4-ilamino]pirimidin-4-il]-6,7-di-hidro-5il-pirazolo [1,2-a] pirazol-l-ona; e 2- (4-Fluorofenil)—3—[2—(4-metóxi benzi lamino) amino] pirimidin-4-il] - 6,7-di-hidro-5fí-pirazolo[l,2-a]pirazol-l-ona. 15

18. Uma composição farmacêutica compreendendo: a) uma quantidade eficaz de uma ou mais pirazolonas bicíclicas, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, incluindo todas as formas enantioméricas e diastereoméricas, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e b) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

19. Pirazolonas bicíclicas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, incluindo todas as formas enantioméricas e diastereoméricas, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para controlo da libertação extracelular das citoquinas inflamatórias em seres humanos e mamíferos superiores. Lisboa, 27 de Abril de 2007