KR20040035837A - 염증성 시토카인의 방출을 억제하는 화합물 - Google Patents

염증성 시토카인의 방출을 억제하는 화합물 Download PDF

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KR20040035837A KR10-2004-7004046A KR20047004046A KR20040035837A KR 20040035837 A KR20040035837 A KR 20040035837A KR 20047004046 A KR20047004046 A KR 20047004046A KR 20040035837 A KR20040035837 A KR 20040035837A
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더 프록터 앤드 갬블 캄파니
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Abstract

본 발명은 염증성 시토카인의 세포외 방출을 예방할 수 있는 화합물에 관한 것으로서, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 을 가진다:
(여기서, R은 에테르 또는 아민을 포함하고;
R1은 하기:
a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R2a및 R2b단위는 각각 독립적으로 수소, 에테르, 아민, 아미드, 카르복실레이트이거나, 상기 단위는 이중 결합, 카르보닐을 형성할 수 있거나, R2a및 R2b는 함께 하기:
i) 카르보시클릭;
ii) 헤테로시클릭;
iii) 아릴;
iv) 헤테로아릴;
v) 바이시클릭; 및
vi) 헤테로바이시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며 4 내지 8개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있음).

Description

염증성 시토카인의 방출을 억제하는 화합물 {COMPOUNDS WHICH INHIBIT THE RELEASE OF INFLAMMATORY CYTOKINES}
인터류킨-1 (IL-1) 및 종양 괴사 인자-α (TNF-α)는 총칭하여 "시토카인"으로 알려진 중요한 생물학적 물질에 속한다. 상기 분자는 감염원(infectious agent)의 면역학적 인식과 연관된 염증성 반응을 매개하는 것으로 생각되고 있다.
이러한 전-염증성(pro-inflammatory) 시토카인은 다수의 질환 또는 증후군, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장질환(IBS), 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환 및 악액질에서 중요한 매개체이며, 따라서 인간 질환의 진행 및 징후와 연관되어 있다고 제안되어 있다.
따라서, 시토카인을 생성하는 세포로부터의 시토카인의 방출을 차단, 감소, 조절, 완화 또는 예방할 수 있는 화합물 및 화합물을 함유하는 제약 조성물이 오랫동안 절실하게 필요하였다.
발명의 개요
본 발명은, 특정의 [5,6] 및 [5,6,6] 융합 고리 피라졸론 및 그의 유도체가 놀랍게도 염증성 시토카인, 특히 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자(TNF)의 세포로부터의 방출을 억제함으로써 본 명세서에 기술한 질환과 연관있는 활성 성분인 것으로 제시되는 효소를 예방, 감소 또는 그렇지 않으면 조절하는 데에 효과적이라는 것을 밝혀냈다는 점에서 상기 필요성을 충족시킨다.
본 발명의 첫번째 태양은 하기 화학식을 가지며, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물에 관한 것이다:
여기서, R은:
a) 수소;
b) -O(CH2)kR3; 또는
c) -NR4aR4b이고;
R3은 치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 시클릭 히드로카르빌, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; 지수 k는 0 내지 5이고;
R4a및 R4b는 각각 독립적으로:
a) 수소; 또는
b) -[C(R5aR5b)]xR6이며;
각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;C1-C4의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 및 그의 혼합물이고; R6은 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, C1-C4알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고; 지수 x는 0 내지 5이며;
R1은:
a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R2a및 R2b단위는 각각 독립적으로:
a) 수소;
b) -O(CH2)jR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) 동일 탄소 원자로부터의 2개의 R2a또는 2개의 R2b단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것;
h) 1개의 R2a및 1개의 R2b가 함께 이중 결합을 형성하는 것;
i) 1개의 R2a및 1개의 R2b가:
i) 카르보시클릭;
ii) 헤테로시클릭;
iii) 아릴;
iv) 헤테로아릴;
v) 바이시클릭; 및
vi) 헤테로바이시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며 4 내지 8개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 고리를 함께 형성하는 것; 및
j) 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8, R9a, R9b및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 및 그의 혼합물이고; R9a및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의 지수이며; m은 1 내지 5의 지수이고, n은 1 내지 5의 지수이며; m + n은 2 내지 6이다.
본 발명의 다른 태양은 본 발명의 화합물을 인간 또는 고등 포유류에게 전달할 수 있는 제약 조성물에 관한 것인데, 본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
a) 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물; 및
b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
본 발명의 추가의 태양은 하나 이상의 염증성 시토카인 매개 또는 염증성 시토카인 조절 포유류 질환 또는 병(condition)의 조절 방법에 관한 것인데, 본 발명의 방법은 인간 또는 고등 포유류에게 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 조성물을 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
상기 및 기타 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위를 읽음으로써 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 명세서에서의 모든 백분율,비 및 비율은 달리 명시하지 않는 한 중량 기준이다. 모든 온도는 달리 명시하지 않는 한 섭씨(℃) 단위이다. 모든 인용 문헌은 관련 부분에서 본 명세서에 참고로 인용되며; 모든 문헌의 인용 사항은 본 발명과 관련하여 종래 기술로 인정된 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명은 하나 이상의 인간 또는 고등 포유류 질환과 연관되는 염증성 시토카인의 세포외 방출을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 본 명세서에서 기술하는 질환과 연관되는 활성 성분인 것으로 여겨지는 효소를 예방, 감소 또는 그렇지 않으면 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 매우 다양한 질병, 질환 또는 증후군의 촉진, 원인 또는 징후에서 그 역할을 하는 특정의 시토카인, 특별히 염증성 시토카인의 세포외 방출을 매개, 조절 또는 그렇지 않으면 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명을 위하여, 본 명세서에서 "히드로카르빌"이라는 용어는 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어지는 임의의 유기 단위 또는 부분으로서 정의된다. 히드로카르빌이라는 용어에는 본 명세서에서 이하에 설명되는 헤테로사이클이 포함된다. 다양한 비치환 비-헤테로시클릭 히드로카르빌 단위의 예로는 펜틸, 3-에틸옥타닐, 1,3-디메틸페닐, 시클로헥실, 시스-3-헥실, 7,7-디메틸바이시클로[2.2.1]-헵탄-1-일 및 나프트-2-일을 들 수 있다.
"히드로카르빌"의 정의 내에는 방향족(아릴) 및 비-방향족 카르보시클릭 고리가 포함되며, 그의 비제한적 예로는 시클로프로필, 시클로부타닐, 시클로펜타닐, 시클로헥산, 시클로헥세닐, 시클로헵타닐, 바이시클로-[0.1.1]-부타닐, 바이시클로-[0.1.2]-펜타닐, 바이시클로-[0.1.3]-헥사닐 (투자닐(thujanyl)), 바이시클로-[0.2.2]-헥사닐, 바이시클로-[0.1.4]-헵타닐 (카라닐), 바이시클로-[2.2.1]-헵타닐 (노르보라닐), 바이시클로-[0.2.4]-옥타닐 (카리요필레닐), 스피로펜타닐, 디시클로펜탄스피라닐, 데칼리닐, 페닐, 벤질, 나프틸, 인데닐, 2H-인데닐, 아줄레닐, 페난트릴, 안트릴, 플루오레닐, 아세나프틸레닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 등을 들 수 있다.
"헤테로사이클"이라는 용어는 방향족 (헤테로아릴) 및 비-방향족 헤테로시클릭 고리 둘 모두를 포함하는데, 그의 비제한적 예로는 각각이 치환되거나 비치환될 수 있는 피롤릴, 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 피라졸릴, 2H-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이속사졸릴, 옥사조일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-피란-2-온-일, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, s-트리아지닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 4H-1,2-디아제피닐, 인데닐 2H-인데닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인돌릴, 벤족사졸릴, 2H-1-벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 2H-1,4-벤족사지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티오페닐, 벤즈이미다졸릴 등을 들 수 있다.
"알킬렌아릴"이라는 용어로 정의되는 단위의 예로는 하기 화학식:
을 가지는 벤질 단위가 있는 반면, "알킬렌헤테로아릴"이라는 용어로 정의되는 단위의 예로는 하기 화학식:
을 가지는 2-피콜릴 단위가 있다.
"치환"이라는 용어가 본 명세서에서 두루 사용된다. 본 명세서에서 "치환"이라는 용어는 "히드로카르빌 부분의 1개의 수소 원자, 2개의 수소 원자 또는 3개의 수소 원자를 대체할 수 있는 부분 또는 단위를 포함하는 것"으로 정의된다. 또한 치환이라는 것은 2개의 인접한 탄소 상의 수소 원자를 대체하여 새로운 부분 또는 단위를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 수소 원자 대체를 필요로 하는 치환 단위는 할로겐, 히드록실 등을 포함한다. 2개의 수소 원자의 대체기는 카르보닐, 옥스이미노 등을 포함한다. 인접한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자 대체기는 에폭시 등을 포함한다. 3개의 수소 대체기는 시아노 등을 포함한다. 에폭시드 단위는 인접한 탄소 상에서의 수소 원자의 대체를 필요로 하는 치환 단위의 예이다. 치환이라는 용어는 히드로카르빌 부분, 특히 방향족 고리, 알킬쇄가 치환기에 의해 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있음을 나타내기 위하여 본 명세서에서 두루 사용된다. 부분이 "치환된" 것으로서 기술될 경우, 임의의 갯수의 수소 원자가 대체될 수 있다. 예를 들어, 4-히드록시페닐은 "치환된 방향족 카르보시클릭 고리"이고, (N,N-디메틸-5-아미노)옥타닐은 "치환 C8알킬 단위"이고, 3-구아니디노프로필은 "치환 C3알킬 단위" 이고, 2-카르복시피리디닐은 "치환 헤테로아릴 단위"이다. 하기는 히드로카르빌 단위가 "치환된" 것으로 기술될 경우 수소 원자의 대체기로 작용할 수 있는 단위의 비제한적 예이다.
i) -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임);
ii) -C(Z)R12;
iii) -C(Z)2R12;
iv) -C(Z)CH=CH2;
v) -C(Z)N(R12)2;
vi) -C(Z)NR12N(R12)2;
vii) -CN;
viii) -CNO;
ix) -CF3, -CCl3, -CBr3;
x) -N(R12)2;
xi) -NR12CN;
xii) -NR12C(Z)R12;
xiii) -NR12C(Z)N(R12)2;
xiv) -NHN(R12)2;
xv) -NHOR12;
xvi) -NCS;
xvii) -NO2;
xviii) -OR12;
xix) -OCN;
xx) -OCF3, -OCCl3, -OCBr3;
xxi) -F, -Cl, -Br, -I 및 그의 혼합물;
xxii) -SCN;
xxiii) -SO3M;
xxiv) -OSO3M;
xxv) -SO2N(R12)2;
xxvi) -SO2R12;
xxvii) -P(O)H2;
xxviii) -PO2;
xxix) -P(O)(OH)2;
xxx) 및 그의 혼합물
(여기서, R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 시클릭알킬, C6-C20아릴, C7-C20알킬렌아릴 및 그의 혼합물이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Z는 =O, =S, =NR12및 그의 혼합물임). 적합한 염 형성 양이온은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 등을 포함한다.
본 발명의 첫번째 태양은 전체적으로 염증성 시토카인의 방출을 억제하는 데에 적합하며 하기 화학식을 가지는 신규한 화합물에 관한 것이다:
.
R은 일반적인 골격의 피리미딘-4-일 부분의 2-위치에서의 치환기이며, 상기 R 단위는,
a) 화학식 -O[CH2]kR3를 가지는 에테르; 또는
b) 화학식 -NR4aR4b를 가지는 일차 또는 이차 아미노 단위이고;
여기서, R3은 치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 시클릭 히드로카르빌, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; 지수 k는 0 내지 5이다.
하기는 본 발명에 따른 R 단위의 다양한 태양이며, 여기서 R은 화학식 -O[CH2]kR3을 가지는 에테르이다. 그러나, 조제자는 본 명세서에 예시된 재해석 및 실시예로 제한되지 않는다.
A) 화학식 -OR3(지수 k는 0이고, R3은 치환 또는 비치환 아릴임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 하나의 R 재해석은 화학식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 아릴이다. 이러한 재해석은 하기 R의 비제한적 예:페녹시, 2-플루오로페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 2,4-디플루오로페녹시, 3-트리플루오로메틸-페녹시, 4-트리플루오로메틸페녹시, 2,4-트리플루오로메틸 페녹시 등을 포함한다.
ii) 이러한 태양의 다른 R 재해석은 화학식 -OR3를 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 아릴이다. 이러한 재해석은 2-메틸페녹시, 3-메틸페녹시, 4-메틸페녹시, 2,4-디메틸페녹시, 2-시아노페녹시, 3-시아노페녹시, 4-시아노페녹시, 4-에틸페녹시 등의 비제한적 예를 포함한다.
iii) 이러한 태양의 추가의 R 재해석은 화학식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 아릴이다. 이러한 재해석은 (2-메톡시)페녹시, (3-메톡시)페녹시, (4-메톡시)페녹시, 3-[(N-아세틸)아미노]페녹시, 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일 등의 비제한적 예를 포함한다.
B) 화학식 -OR3(지수 k는 0이고, R3은 치환 또는 비치환 헤테로아릴임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 재해석은 화학식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 비치환 헤테로아릴이다. 이러한 재해석은 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등의 비제한적 예를 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 재해석은 화학식 -OR3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 헤테로아릴이다. 이러한 재해석은 2-아미노피리미딘-4-일 등의 비제한적 예를 포함한다.
C) 화학식 -OCH2R3(지수 k는 1이고, R3은 치환 또는 비치환 아릴임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 재해석은 화학식 -OCH2R3을 가지는 에테르를 포함하며 R3은 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 이러한 재해석은 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 2-아미노피리미딘-4-일, 4-아미노피리미딘-6-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등의 비제한적 예를 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 재해석은 화학식 -OCH2R3을 가지는 에테르이며 R3은 치환 또는 비치환 알킬렌헤테로아릴이다. 이러한 재해석은 피리딘-3-일에틸, (2-메틸-2-피리딘-3-일)에틸 등의 비제한적 예를 포함한다.
D) 화학식 -OR3(지수 k는 1이고, R3은 치환 또는 비치환 C1-C4알킬임)을 가지는 에테르를 포함하는 R 단위.
i) 이러한 태양의 첫번째 R 재해석은 화학식 -OR3을 가지는 에테르이며 R3은 비치환 C1-C4의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이다. 이러한 재해석은 메틸, 에틸, 이소프로필, (S)-1-메티프로필 등의 비제한적 예를 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 재해석은 화학식 -OR3을 가지는 에테르이며 R3은 치환 C1-C4의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이다. 이러한 재해석은 2-메톡시에틸, (S)-1-메틸-3-메톡시프로필 등의 비제한적 예를 포함한다.
하기는 본 발명에 따른 R 단위의 다양한 태양이며, 여기서 R은 화학식 -NR4aR4b를 가지는 아민이고, R4a및 R4b는 각각 독립적으로 하기:
a) 수소; 또는
b) -[C(R5aR5b)]xR6이며;
각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;C1-C4의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 및 그의 혼합물이고; R6은 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, C1-C4알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고; 지수 x는 0 내지 5이다. 그러나, 조제자는 본 명세서에 예시된 재해석 및 실시예로 제한되지 않는다.
A) R4a가 수소이고, R5a가 수소이며, R5b가 메틸인 카이랄 아미노기를 포함하며, 하기 화학식 및 표시된 입체화학을 가지는 R 단위:
i) 이러한 태양의 첫번째 R 재해석은 치환 또는 비치환 페닐인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 재해석은 (S)-1-메틸-1-페닐메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-플루오로페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-메틸페닐)메틸-아미노, (S)-1-메틸-1-(4-메톡시페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(2-아미노페닐)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(4-아미노페닐)메틸아미노 등의 비제한적 예를 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 재해석은 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 재해석은 (S)-1-메틸-1-(피리딘-2-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(피리딘-3-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(피리딘-4-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(푸란-2-일)메틸아미노, (S)-1-메틸-1-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일)메틸아미노 등의 비제한적 예를 포함한다.
iii) 이러한 태양의 세번째 R 재해석은 C1-C4의 치환 또는 비치환 알킬인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 재해석은 (S)-1-메틸프로필아미노, (S)-1-메틸-2-(메톡시)에틸아미노의 비제한적 예를 포함한다.
B) R4a가 수소이고 R5a및 R5b가 각각 C1-C4알킬인 카이랄 아미노기를 포함하며, R5a, R5b및 R6가 동일하지 않을 경우, 하기 화학식 및 표시된 입체화학을 가지는 R 단위:
i) 이러한 태양의 첫번째 R 재해석은 카이랄 중심을 가지지 않는 아민이며, 그의 비제한적 예로는 1,1-디메틸에틸아민, 1,1-디메틸벤질아민 등을 들 수 있다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 재해석은 치환 또는 비치환 C1-C4알킬인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 재해석은, (S)-1-메틸-2-히드록시-2-메틸프로필아민, (S)-1-메틸-2-히드록시-2-메틸부틸아민 등의 비제한적 예를 포함한다.
C) R4a가 수소이고 R4b의 R5a및 R5b둘 모두가 수소이며 R6이 치환 또는 비치환 아릴인 알킬렌아릴 아민을 포함하며, 하기 화학식을 가지는 R 단위:
여기서, R11은 수소 또는 본 명세서에서 상기에 정의되어 있는 "치환된 단위"이다.
i) 이러한 태양의 첫번째 재해석은 하기의 R 단위의 비제한적 예: 벤질아미노, (2-아미노페닐)메틸아미노; (4-플루오로페닐)메틸아미노, (4-메톡시페닐)메틸아미노; (4-프로판술포닐페닐)메틸아미노 등을 포함한다.
ii) 이러한 태양의 두번째 재해석은 하기의 R 단위의 비제한적 예: (2-메틸페닐)메틸아미노; (3-메틸페닐)-메틸아미노; (4-메틸페닐)메틸아미노 등을 포함한다.
D) R4a가 수소이고 R4b는 수소인 R5a와 -CO2R7또는 -CON(R7)2인 R5b를 포함하는 아민을 포함하며, 하기 화학식을 가지는 R 단위:
i) 이러한 태양의 첫번째 R 재해석은 치환 또는 비치환 페닐인 R6을포함하는 아민이다. 이러한 재해석은, 하기의 비제한적 예를 포함한다:
여기서, R11은 수소 또는 본 명세서에서 상기에 정의된 "치환기"이다.
ii) 이러한 태양의 두번째 R 재해석은 치환 또는 비치환 알킬인 R6을 포함하는 아민이다. 이러한 재해석은 하기의 비제한적 예를 포함한다:
R1단위는 하기로부터 선택된다:
a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴.
R1단위의 첫번째 태양은 할로겐 치환 페닐 단위를 포함하는데, 그의 비제한적 예로는 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐 등을 들 수 있다.
R2a및 R2b단위는 각각 독립적으로 하기:
a) 수소;
b) -O(CH2)jR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2R10;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) 동일 탄소 원자로부터의 2개의 R2a또는 2개의 R2b단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것;
h) 1개의 R2a및 1개의 R2b가 함께 이중 결합을 형성하는 것;
i) 1개의 R2a및 1개의 R2b가 함께 하기:
i) 카르보시클릭;
ii) 헤테로시클릭;
iii) 아릴;
iv) 헤테로아릴;
v) 바이시클릭; 및
vi) 헤테로바이시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며 4 내지 8개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것; 및
j) 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8, R9a, R9b, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 및 그의 혼합물이고; R9a및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의 지수이다.
[5,6]-융합 고리 시스템
본 발명의 첫번째 태양은 지수 m 및 n이 각각 2여서, 하기 화학식을 가지는 2-(R1-치환)-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온 골격을 포함하는 고리 골격에 관한 것이다:
여기서, R2a및 R2b단위는 각각 독립적으로 수소, -(CH2)jCO2R10, -(CH2)jCON(R10)2및 그의 혼합물이다.
이러한 골격의 재해석은 하기 화학식을 가지는 코어 골격과:
하기 화학식을 가지는 5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]-피리다진-1-온의 8-위치의 에스테르 및 아미드와:
하기 화학식을 가지는 5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]-피리다진-1-온의 5-위치의 에스테르 및 아미드를 포함한다.:
R2a및 R2b단위에 관한 본 발명의 두번째 태양은 하기 화학식을 가지는 2-(R1-치환)-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온 골격을 포함한다:
여기서, 각각의 R2a및 R2b단위는 각각 독립적으로 하기:
a) 수소;
b) -O(CH2)jR8; 및
c) -(CH2)jNR9aR9b로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 태양의 재해석은 6-히드록시-2-(R1-치환)-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]-피리다진-1-온, 7-히드록시-2-(R1-치환)-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]-피리다진-1-온, 6-(디메틸아미노)-2-(R1-치환)-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]-피리다진-1-온, 6-모르폴리노-2-(R1-치환)-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]-피리다진-1-온을 포함한다.
R2a및 R2b단위에 관한 본 발명의 세번째 태양은 2개의 인접한 R2a및 R2b단위가 함께 이중 결합을 형성하는 골격, 예를 들어 하기 화학식을 가지는 2-(R1-치환)-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-5,8-디히드로-피라졸로[1,2-a]-피리다진-1-온 골격을 포함한다:
[5,6,X]-융합 고리 시스템
또한 본 발명은 X가 1개의 R2a및 1개의 R2b가 함께 4 내지 8개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 경우 형성되는 고리인 [5,6,X]-융합 고리 시스템에 관한 것이다. 형성된 고리는 하기:
i) 카르보시클릭;
ii) 헤테로시클릭;
iii) 아릴;
iv) 헤테로아릴;
v) 바이시클릭; 및
vi) 헤테로바이시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 태양의 첫번째 실시 형태는, 1개의 R2a및 1개의 R2b가 함께 6원 아릴 고리, 특히 하기 화학식을 가지는 [5,6,6]-융합 고리 시스템인 2-(R1-치환)-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-5,10-디히드로-피라졸로[1,2-b]프탈라진-1-온을 형성하는 고리 시스템에 관한 것이다.:
본 태양의 재해석은 C-고리 상에서 치환된 유사체, 예를 들어 하기 화학식을 가지는 화합물을 포함한다:
여기서, R12는 본 명세서에서 상기되어 있는 치환기이다. 본 발명의 [5,6,6] 고리 골격의 비제한적 예로는 2-(R1-치환)-3-(2-R-치환-피리미딘-4-일)-5,10-디히드로-피라졸로[1,2-b]프탈라진-1-온 고리 골격, 예를 들어 하기 화학식을가지는 화합물이 있다.:
본 발명에 따른 염증성 시토카인의 방출을 억제할 수 있는 카테고리 I의 유사체의 첫번째 태양은 하기 화학식을 가지는 5,10-디히드로-피라졸로[1,2-b]프탈라진-1-온 골격을 포함하는 화합물에 관한 것이다:
여기서, R 단위는 화학식 -NH[CHR5]R6을 가지는 아민이며, R1, R4a, R5및 R6은 본 명세서에서 하기 표 I에 기술되어 있다. R5b의 입체화학은 R5b가 수소가 아닐 경우 나타내어지는 형태이다.
화합물 번호 R1 R4a R5b R6
1 4-플루오로페닐 H H 페닐
2 4-플루오로페닐 H H 4-플루오로페닐
3 4-플루오로페닐 H H 2-아미노페닐
4 4-플루오로페닐 H H 2-메틸페닐
5 4-플루오로페닐 H H 4-메틸페닐
6 4-플루오로페닐 H H 4-메톡시페닐
7 4-플루오로페닐 H H 4-(프로판술포닐)페닐
8 4-플루오로페닐 H H 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일
9 4-플루오로페닐 H H 피리딘-2-일
10 4-플루오로페닐 H H 피리딘-3-일
11 4-플루오로페닐 H H H
12 4-플루오로페닐 H H 메틸
13 4-플루오로페닐 H H 에틸
14 4-플루오로페닐 H H 비닐
15 4-플루오로페닐 H H 시클로프로필
16 4-플루오로페닐 H H 시클로헥실
17 4-플루오로페닐 H H 메톡시메틸
18 4-플루오로페닐 H H 메톡시에틸
19 4-플루오로페닐 H H 1-히드록시-1-메틸에틸
20 4-플루오로페닐 H H -CO2H
21 4-플루오로페닐 H 메틸 페닐
22 4-플루오로페닐 H 메틸 4-플루오로페닐
23 4-플루오로페닐 H 메틸 2-아미노페닐
24 4-플루오로페닐 H 메틸 2-메틸페닐
25 4-플루오로페닐 H 메틸 4-메틸페닐
26 4-플루오로페닐 H 메틸 4-메톡시페닐
27 4-플루오로페닐 H 메틸 4-(프로판술포닐)페닐
28 4-플루오로페닐 H 메틸 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일
29 4-플루오로페닐 H 메틸 피리딘-2-일
30 4-플루오로페닐 H 메틸 피리딘-3-일
31 4-플루오로페닐 H 메틸 H
32 4-플루오로페닐 H 메틸 메틸
33 4-플루오로페닐 H 메틸 에틸
34 4-플루오로페닐 H 메틸 비닐
35 4-플루오로페닐 H 메틸 시클로프로필
36 4-플루오로페닐 H 메틸 시클로헥실
37 4-플루오로페닐 H 메틸 메톡시메틸
38 4-플루오로페닐 H 메틸 메톡시에틸
39 4-플루오로페닐 H 메틸 1-히드록시-1-메틸에틸
40 4-플루오로페닐 H 메틸 -CO2H
41 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 페닐
42 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 4-플루오로페닐
43 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 2-아미노페닐
44 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 2-메틸페닐
45 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 4-메틸페닐
화합물 번호 R1 R4a R5b R6
46 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 4-메톡시페닐
47 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 4-(프로판술포닐)페닐
48 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일
49 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 피리딘-2-일
50 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 피리딘-3-일
51 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 H
52 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 메틸
53 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 에틸
54 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 비닐
55 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 시클로프로필
56 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 시클로헥실
57 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 메톡시메틸
58 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 메톡시에틸
59 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 1-히드록시-1-메틸에틸
60 3-트리플루오로메틸페닐 H 메틸 -CO2H
하기는 본 발명에 따른 카테고리 I의 첫번째 태양에 속하는 화합물의 제조 방법이다. 제1 단계는 제I형 중간체, 예를 들어 중간체3을 이용하여, 선택된 R1단위를 어셈블링(assembling) 골격 내로 도입하는 것을 포함한다.
제I형 중간체에 있어서의 일반적인 방법
시약 및 조건: (a) LDA, THF, -78℃, 45 분.
시약 및 조건: (b) CrO3, CH2Cl2, 실온, 16 시간.
실시예 1
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르(3)
하기는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[H. Bredereck et al.,Chem. Ber.,97, pp 3407-3417 (1964)]의 절차로부터 수정된 2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르브알데히드(1)의 제조 절차이다.
불활성 분위기 하에서 12 L의 3-목 플라스크에 N,N-디메틸-포름아미드 디메틸 아세틸(801 g) 및 피루브산 알데히드 디메틸 아세탈(779 g)을 충진시켰다. 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시키며, 그동안 온도는 약 109℃ 에서 약 80℃ 로 감소시켰다. 용액을 냉각시키고 메탄올(4 L)을 첨가하여 조 잔류물을 용해시켰다. 이어서 용액을 20℃ 로 냉각시키고 티오우레아(892 g, 11.7 mol)를 첨가했다. 혼합물을 약 15분 동안 교반시킨 후, 용액 온도를 18 - 28℃ 범위로 유지하면서 소듐 메톡시드(741 g, 13.7 mol)를 1시간에 걸쳐 4등분하여 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 20℃ 로 냉각시키고, 이어서 반응 온도를 17 - 29℃ 범위로 유지하면서 메틸 요오다이드(2 kg)를 1.25시간에 걸쳐 첨가했다. 교반을 실온에서 18시간 동안 계속했다. 용액을 40 토르에서 35℃ 에서 가열함으로써 메탄올 및 미반응 메틸 요오다이드를 제거하여 약 4.46 kg의 짙은 잔류물을 생성하고 이를 14 L의 물과 5 L의 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 물 분획을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합하고 또한 진공 하에 농축시켜 685 g의 오일을 수득하고 이를 실리카 상에서 정제하여 522 g의 4-디메톡시메틸-2-메틸술파닐-피리미딘을 수득했다.
이어서 상기에서 수득된 디메틸 아세탈을 1 M HCl에서 60℃ 로 3시간 동안 가열함으로써 유리 알데히드로 가수분해시켰다. 에틸 아세테이트를 사용한 중화를 위한 작업으로 생성물을 추출하여 347 g의 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 상에서 정제하여 401 g의 2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르브알데히드 (1)을 수득했다.
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-3-히드록시프로피온산 메틸 에스테르(2)의 제조:THF(70 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드의 저온(-78℃) 용액(21.4 mL의 THF 중 2M 용액, 42.8 mmol)을 THF(30 mL) 중 메틸 4-플루오로페닐-아세테이트(6.0 g, 35.7 mmol)의 용액에 적가했다. 이 용액을 -78℃ 에서 1시간 동안 교반시킨 후 THF(30 mL) 중 2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르브알데히드(1)(6.0 g, 39.3 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가했다. 교반을 -78℃ 에서 45분 동안 계속하고, 이어서 반응 용액을 수성 포화 NH4Cl에 부어 반응을 켄칭(quenching)했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 합하고,건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 상에서 (33%EtOAc/헥산) 정제하여 8.7 g(76%)의 목적 화합물을 부분 입체 이성질체의 혼합물(1:1)로 수득했다.
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르(3)의 제조: CH2Cl2(300 mL) 중 CrO3의 현탁물에 피리딘을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 상기에서 제조한 CH2Cl2중 조 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-3-히드록시프로피온산 메틸 에스테르 (2) 의 용액(50 mL)을 크롬 현탁물에 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 에테르(1 L)로 희석시키고 셀라이트(Celite) 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상에서 (25% EtOAc/헥산) 정제하여 3.7 g(43% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득했다.
하기 실시예는 피라졸리딘을 이용한 6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a]피라졸-1-온 고리 시스템의 형성에 관한 것이지만, 조제자는 다른 시클릭 히드라진 시약을 대용하여 본 발명에 따른 다른 골격을 성취할 수 있는데, 특히 헥사히드로-피리다진을 사용하여 5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온을 제조할 수 있다. 본 명세서에서의 하기 실시예에 있어서, 본 명세서에서 상기한 방법으로 제조한 중간체(3)를 사용하여 R1로서 4-플루오로페닐 단위를 도입하지만, 상기 단위에 있어서의 치환이 β-케토에스테르 중간체의 제조 동안 성취될 수 있다.
하기 방법은 골격 고리 B 및 C를 포함하는 제II형 중간체, 예를 들어 중간체(5)의 제법을 도시했다.
제II형 중간체에 있어서의 일반적인 방법
시약 및 조건: (a) NaH, DMF, 90℃, 3시간.
시약 및 조건: (b) SOCl2, MeOH, 실온, 72시간.
실시예 2
1,2,3,4-테트라히드로프탈라진(5)
1,4-디히드로프탈라진-2,3-디카르복실산 디- tert -부틸 에스테르(4)의 제조:실온에서 DMF(20 mL) 중 디-tert-부틸히드라조디포르메이트(3.0 g, 13.0 mmol)의 용액에 NaH(0.5 g, 13.0 mmol)를 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 1,2-비스-브로모메틸벤젠(3.4 g, 13.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 NaH의 다른 일부(0.5 g, 13.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가했다. 이어서 상기 혼합물을 90℃ 로 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 실온에서 15시간 동안 교반을 계속했다. 이어서, 반응 용액을 수성 포화 NH4Cl에부어 반응을 켄칭할 수 있다. 수성상을 에테르로 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 (5% EtOAc/헥산) 정제하여 1.0 g(23% 수율)의 목적 생성물을 투명한 오일로 수득했다.
1,2,3,4-테트라히드로프탈라진(5)의 제조:1,4-디히드로프탈라진-2,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르(4)(1.0 g, 3 mmol)를 MeOH(20 mL)에 용해시키고 SOCl2(0.5 mL)를 적가했다. 실온에서 72시간 동안 교반시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하여 0.6 g의 목적 생성물을 백색 고체로 수득했다.
하기 방법은 중간체(3및5)를 축합시키는 수렴적인 단계에 의한 3-피리미딘-4-일-5,10-디히드로-피라졸로[1,2-b]프탈라진-1-온 골격의 어셈블리를 도시했다. 이어서 생성된 중간체를 선택된 R 단위를 가지는 최종 화합물로 변환시켰다.
시약 및 조건: (c) 피리딘, 환류 16시간.
시약 및 조건: (d) 옥손(OXONE), THF/MeOH, 실온 2시간.
시약 및 조건: (e) 톨루엔, 140oC 12시간.
실시예 3
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-( S )-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-5,10-디히드로피라졸로[1,2- b ]프탈라진-1-온(8)
1-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,10-디히드로피라졸로[1,2- b ]프탈라진-1-온(6)의 제조:피리딘(5 mL) 중1,2,3,4-테트라히드로-프탈라진(5)(0.3 g, 1.4 mmol)의 용액에 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르(3)(0.4 g, 1.4 mmol)를 첨가했다. 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 0.2 g(45% 수율)의 목적 생성물을 황갈색 고체로 수득했다.
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-5,10-디히드로피라졸로[1,2-b]프탈라진-1-온(7)의 제조:THF:MeOH(80 mL의 1:1 혼합물) 중 1-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,10-디히드로피라졸로[1,2-b]프탈라진-1-온(6)(2.4 g, 6.8 mmol)의 용액에 H2O(80 mL) 중 옥손(16.8 g, 27.2 mmol)의 용액을 적가했다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 진공 하에 농축시켜 1.5 g(58% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득했다.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-( S )-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-5,10-디히드로피라졸로[1,2- b ]프탈라진-1-온(8)의 제조:2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-5,10-디히드로피라졸로[1,2-b]프탈라진-1-온(7)(0.9 g, 2.3 mmol)을 (S)-(-)-α-메틸벤질아민(10.5 mL, 81.6 mmol)과 함께 톨루엔(18 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 140℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거했다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 (1:1의 EtOAc/헥산) 정제하여 0.8 g(80% 수율)의 목적 생성물을 적색의 점착성 고체로 수득했다.
염증성 시토카인의 방출을 억제할 수 있는 본 발명에 따른 카테고리 II 유사체의 첫번째 태양은 R2a및 R2b가 함께 이중 결합을 형성하는 5,8-디히드로-피라졸로[1,2-a]-피리다진-1-온 골격을 포함하는 화합물에 관한 것인데, 본 골격은 하기 화학식을 가진다:
여기서, R1, R5b및 R6은 표 II에 기술되어 있다. R5b의 입체화학은 R5b또는 R6이 수소가 아닐 경우 나타내어지는 형태이다.
화합물 번호 R1 R5b R6
61 4-플루오로페닐 H 페닐
62 4-플루오로페닐 H 4-플루오로페닐
63 4-플루오로페닐 H 2-아미노페닐
64 4-플루오로페닐 H 2-메틸페닐
65 4-플루오로페닐 H 4-메틸페닐
66 4-플루오로페닐 H 4-메톡시페닐
67 4-플루오로페닐 H 4-(프로판술포닐)페닐
68 4-플루오로페닐 H 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일
69 4-플루오로페닐 H 피리딘-2-일
70 4-플루오로페닐 H 피리딘-3-일
71 4-플루오로페닐 H H
72 4-플루오로페닐 H 메틸
73 4-플루오로페닐 H 에틸
74 4-플루오로페닐 H 비닐
75 4-플루오로페닐 H 시클로프로필
76 4-플루오로페닐 H 시클로헥실
77 4-플루오로페닐 H 메톡시메틸
78 4-플루오로페닐 H 메톡시에틸
79 4-플루오로페닐 H 1-히드록시-1-메틸에틸
80 4-플루오로페닐 H -CO2H
81 4-플루오로페닐 메틸 페닐
82 4-플루오로페닐 메틸 4-플루오로페닐
83 4-플루오로페닐 메틸 2-아미노페닐
84 4-플루오로페닐 메틸 2-메틸페닐
85 4-플루오로페닐 메틸 4-메틸페닐
86 4-플루오로페닐 메틸 4-메톡시페닐
87 4-플루오로페닐 메틸 4-(프로판술포닐)페닐
88 4-플루오로페닐 메틸 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일
89 4-플루오로페닐 메틸 피리딘-2-일
90 4-플루오로페닐 메틸 피리딘-3-일
91 4-플루오로페닐 메틸 H
92 4-플루오로페닐 메틸 메틸
93 4-플루오로페닐 메틸 에틸
94 4-플루오로페닐 메틸 비닐
95 4-플루오로페닐 메틸 시클로프로필
96 4-플루오로페닐 메틸 시클로헥실
97 4-플루오로페닐 메틸 메톡시메틸
98 4-플루오로페닐 메틸 메톡시에틸
99 4-플루오로페닐 메틸 1-히드록시-1-메틸에틸
100 4-플루오로페닐 메틸 -CO2H
카테고리 II의 첫번째 태양의 유사체를 포함하는 화합물을 본 명세서의 하기방법의 하기 합성 요강으로 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) NaH, DMF; 0℃ 내지 90℃, 4시간.
시약 및 조건: (b) SOCl2, MeOH; 0℃, 17시간.
시약 및 조건: (c) 피리딘, 90℃, 16시간.
시약 및 조건: (d) 옥손, THF/MeOH/물; 실온 2시간.
시약 및 조건: (e) (S)-(-)-α-메틸벤질아민, 톨루엔; 140℃ 12시간.
실시예 4
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-5,8=디히드로-피라졸로[1,2- a ]피리다진-1-온(13)
3,6-디히드로-피리다진-1,2-디카르복실산 디- tert -부틸 에스테르(9)의 제조:0℃ 로 냉각시킨 DMF(220 mL) 중 디-tert-부틸히드라조디포르메이트(18.6 g, 80.0 mmol)의 용액에 NaH(8.0 g의 광유 중 60% 현탁물, 200.0 mmol)를 일부씩 첨가했다. 상기 용액을 가온하고 실온에서 45분 동안 교반시킨 후 ,시스-1,4-디클로로-2-부텐 (8.4 mL, 80.0 mmol)을 반응 혼합물에 적가했다. 이어서 혼합물을 90℃ 에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 추가로 15시간 동안 교반시켰다. 반응 용기의 내용물을 얼음물에 부어 반응을 켄칭했다. 생성된 수성상을 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 헥산에서 처리하고 생성된 고체를 여과에 의해 회수하여 24 g의 목적 생성물을 백색 분말로 수득했다.
1,2,3,4-테트라히드로-피리다진(10)의 제조:0℃ 에서 MeOH(140 mL) 중 3,6-디히드로-피리다진-1,2-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르(9)(10.0 g, 35.2 mmol)의 용액에 SOCl2(22.0 mL)를 적가했다. 점차 실온으로 가온하고 17시간 동안 교반시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하여 황갈색 고체를 수득했다. 이어서 단리된 고체를 MeOH(10 mL)에 용해시키고 에테르(250 mL)로 희석시켰다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하여 4.3 g(79% 수율)의 목적 생성물을 디-HCl 염으로 수득했다.
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-2,3,5,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온(11)의 제조:피리딘 (100 mL) 중 1,2,3,4-테트라히드로-피리다진(5)(5.4 g, 34.2 mmol)의 용액에 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르(3)(7.3 g, 22.8 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃ 로 가열했다. 이어서 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 실리카 상에서 (100% EtOAc) 정제하여 3.5 g(43% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득했다.
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-2,3,5,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온(12)의 제조:THF:MeOH(80 mL의 1:1 혼합물) 중 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-2,3,5,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온(11)(2.4 g, 6.8 mmol)의 용액에 H2O(80 mL) 중 옥손(16.8 g, 27.2 mmol)의 용액을 적가했다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3로 희석시키고 EtOAc로 3회 추출했다. 합한 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 1.5 g(58% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득했다.
2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-( S )-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-5,8-디히드로피라졸로[1,2- a ]피리다진-1-온(13)의 제조:2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-2,3,5,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온(12)(0.9 g, 2.3 mmol)를 톨루엔(18 mL)에 용해시키고 (S)-(-)-α-메틸벤질아민(10.5 mL, 81.6 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 140℃ 로 가열하고, 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거했다. 생성된 조 생성물을 실리카 상에서 (1:1의 EtOAc/헥산) 정제하여 0.8 g(80% 수율)의 목적 생성물을 적색의 점착성 고체로 수득했다.
염증성 시토카인의 방출을 억제할 수 있는 본 발명에 따른 카테고리 II의 유사체의 두번째 태양은 하기 화학식을 가지는 5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]-피리다진-1-온 골격을 포함하는 화합물에 관한 것이다:
여기서, R, R1, R2a및 R2b는 본 명세서의 표 III에 기술되어 있다.
화합물 번호 R1 R2a R2b R
101 4-플루오로페닐 H -OH 1-(S)-페닐에틸아미노
102 4-플루오로페닐 H -OH 1-(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노
103 4-플루오로페닐 H -OH 1-(S)-(2-아미노페닐)에틸아미노
104 4-플루오로페닐 H -OH 1-(S)-(2-메틸페닐)에틸아미노
105 4-플루오로페닐 H -OH 1-(S)-(4-메틸페닐)에틸아미노
106 4-플루오로페닐 H -OH 1-(S)-(4-메톡시페닐)에틸아미노
107 4-플루오로페닐 H -OH 1-(S)-(4-프로판술포닐페닐)에틸아미노
108 4-플루오로페닐 H -OH 1-(S)-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸아미노
109 4-플루오로페닐 H -OH 1-(S)-(피리딘-2-일)에틸아미노
110 4-플루오로페닐 H -OH 1-(S)-(피리딘-3-일)에틸아미노
111 4-플루오로페닐 H -OH 메틸아미노
112 4-플루오로페닐 H -OH 에틸아미노
113 4-플루오로페닐 H -OH 프로필아미노
114 4-플루오로페닐 H -OH 시클로프로필아미노
115 4-플루오로페닐 H -OH 시클로프로필메틸아미노
116 4-플루오로페닐 H -OH tert-부틸아미노
117 4-플루오로페닐 H -OH 1-(S)-(시클로프로필)에틸아미노
118 4-플루오로페닐 H -OH 1-(S)-(시클로프로필메틸)에틸아미노
119 4-플루오로페닐 H -OH 1-(R)-(α)-(카르복시)벤질아미노
120 4-플루오로페닐 H -OH 1-(S)-(α)-(메틸)벤질아미노
121 4-플루오로페닐 -OH -OH 1-(S)-페닐에틸아미노
122 4-플루오로페닐 -OH -OH 1-(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노
123 4-플루오로페닐 -OH -OH 1-(S)-(2-아미노페닐)에틸아미노
124 4-플루오로페닐 -OH -OH 1-(S)-(2-메틸페닐)에틸아미노
125 4-플루오로페닐 -OH -OH 1-(S)-(4-메틸페닐)에틸아미노
126 4-플루오로페닐 -OH -OH 1-(S)-(4-메톡시페닐)에틸아미노
127 4-플루오로페닐 -OH -OH 1-(S)-(4-프로판술포닐페닐)에틸아미노
128 4-플루오로페닐 -OH -OH 1-(S)-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸아미노
129 4-플루오로페닐 -OH -OH 1-(S)-(피리딘-2-일)에틸아미노
130 4-플루오로페닐 -OH -OH 1-(S)-(피리딘-3-일)에틸아미노
131 4-플루오로페닐 -OH -OH 메틸아미노
132 4-플루오로페닐 -OH -OH 에틸아미노
133 4-플루오로페닐 -OH -OH 프로필아미노
134 4-플루오로페닐 -OH -OH 시클로프로필아미노
135 4-플루오로페닐 -OH -OH 시클로프로필메틸아미노
136 4-플루오로페닐 -OH -OH tert-부틸아미노
137 4-플루오로페닐 -OH -OH 1-(S)-(시클로프로필)에틸아미노
138 4-플루오로페닐 -OH -OH 1-(S)-(시클로프로필메틸)에틸아미노
139 4-플루오로페닐 -OH -OH 1-(R)-(α)-(카르복시)벤질아미노
140 4-플루오로페닐 -OH -OH 1-(S)-(α)-(메틸)벤질아미노
141 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 1-(S)-페닐에틸아미노
142 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 1-(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노
143 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 1-(S)-(2-아미노페닐)에틸아미노
144 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 1-(S)-(2-메틸페닐)에틸아미노
145 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 1-(S)-(4-메틸페닐)에틸아미노
화합물 번호 R1 R2a R2b R
146 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 1-(S)-(4-메톡시페닐)에틸아미노
147 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 1-(S)-(4-프로판술포닐페닐)에틸아미노
148 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 1-(S)-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸아미노
149 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 1-(S)-(피리딘-2-일)에틸아미노
150 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 1-(S)-(피리딘-3-일)에틸아미노
151 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 메틸아미노
152 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 에틸아미노
153 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 프로필아미노
154 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 시클로프로필아미노
155 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 시클로프로필메틸아미노
156 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 tert-부틸아미노
157 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 1-(S)-(시클로프로필)에틸아미노
158 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 1-(S)-(시클로프로필메틸)에틸아미노
159 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 1-(R)-(α)-(카르복시)벤질아미노
160 4-플루오로페닐 -OCH3 -OCH3 1-(S)-(α)-(메틸)벤질아미노
카테고리 II의 두번째 태양에 있어서, 화합물(13)과 같은 중간체를 이용하여 표 IV에 열거된 유사체, 예를 들어 화합물(14)을 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) OsO4, K3Fe(CN)6;t-BuOH:H2O, 실온 12시간.
실시예 5
2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드록시-3-[2-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-5,6,7,8=테트라히드로피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온(14)
2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드록시-3-[2-(1-페닐에틸아미노)-피리미딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온(14)의 제조: t-BuOH:H2O(24 mL의 1:1 혼합물) 중 2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-5,8-디히드로-피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온(13)(0.8 g, 1.88 mmol)의 용액에 K3Fe(CN)6(1.9 g, 5.64 mmol), K2CO3(0.8 g, 5.6 mmol) 및 NaHCO3(0.5 g, 5.6 mmol), 이어서 오스뮴 테트록시드(0.1 g, 0.3 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 포화 KHSO4수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭했다. 수성상을 EtOAc로 3회 추출하고 합한 유기상을 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 상에서 (100% EtOAc) 정제하여 0.4 g(48% 수율)의 목적 생성물을 수득했다.
또한, 화합물(14)과 같은 화합물 그 자체를 다른 유사체, 예를 들어 화합물(15)에 대한 중간체로 이용할 수 있다.
시약 및 조건: (b) NaH, CH3I, 톨루엔, 실온 62시간.
실시예 6
2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메톡시-3-[2-(1-( S )-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[1,2- a ]피리다진-1-온(15)
2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메톡시-3-[2-(1-( S )-페닐에틸아미노)-피리미딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[1,2- a ]피리다진-1-온(15)의 제조:THF(2 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드록시-3-[2-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로-[1,2-a]피리다진-1-온(14)(0.42 g, 0.91 mmol)의 용액에 NaH(0.09 g, 2.30 mmol)를 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 메틸 요오다이드(0.14 g, 2.30 mmol)를 반응 혼합물에 적가했다. 실온에서 62시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc에 용해시키고 수성 포화 NaHCO3로 세척했다. 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상에서 (100% EtOAc) 정제하여 0.07 g(16% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득했다.
염증성 시토카인의 방출을 억제할 수 있는 본 발명에 따른 카테고리 III의 유사체의 첫번째 태양은 하기 화학식을 가지는 5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]-피리다진-1-온 골격을 포함하는 화합물에 관한 것이다:
여기서, R은 에테르를 포함한다. R, R1및 R10은 본 명세서의 하기 표 IV에 기술되어 있으며 유사체는 표시된 입체화학을 가진다.
화합물 번호 R10 R1 R
61 H 4-플루오로페닐 페녹시
62 H 4-플루오로페닐 2-플루오로페녹시
63 H 4-플루오로페닐 3-플루오로페녹시
64 H 4-플루오로페닐 4-플루오로페녹시
65 H 4-플루오로페닐 2,6-디플루오로페녹시
66 H 4-플루오로페닐 2-시아노페녹시
67 H 4-플루오로페닐 3-시아노페녹시
68 H 4-플루오로페닐 2-트리플루오로메틸페녹시
69 H 4-플루오로페닐 4-트리플루오로메틸페녹시
70 H 4-플루오로페닐 2-메틸페녹시
71 H 4-플루오로페닐 4-메틸페녹시
72 H 4-플루오로페닐 2,4-디메틸페녹시
73 H 4-플루오로페닐 3-N-아세틸아미노페녹시
74 H 4-플루오로페닐 2-메톡시페녹시
75 H 4-플루오로페닐 4-메톡시페녹시
76 H 4-플루오로페닐 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일
77 메틸 4-플루오로페닐 페녹시
78 메틸 4-플루오로페닐 2-플루오로페녹시
79 메틸 4-플루오로페닐 3-플루오로페녹시
80 메틸 4-플루오로페닐 4-플루오로페녹시
81 메틸 4-플루오로페닐 2,6-디플루오로페녹시
82 메틸 4-플루오로페닐 2-시아노페녹시
83 메틸 4-플루오로페닐 3-시아노페녹시
84 메틸 4-플루오로페닐 2-트리플루오로메틸페녹시
85 메틸 4-플루오로페닐 4-트리플루오로메틸페녹시
86 메틸 4-플루오로페닐 2-메틸페녹시
87 메틸 4-플루오로페닐 4-메틸페녹시
88 메틸 4-플루오로페닐 2,4-디메틸페녹시
89 메틸 4-플루오로페닐 3-N-아세틸아미노페녹시
90 메틸 4-플루오로페닐 2-메톡시페녹시
91 메틸 4-플루오로페닐 4-메톡시페녹시
92 메틸 4-플루오로페닐 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일
93 H 4-클로로페닐 페녹시
94 H 4-클로로페닐 2-플루오로페녹시
95 H 4-클로로페닐 3-플루오로페녹시
화합물 번호 R10 R1 R
96 H 4-클로로페닐 4-플루오로페녹시
97 H 4-클로로페닐 2,6-디플루오로페녹시
98 H 4-클로로페닐 2-시아노페녹시
99 H 4-클로로페닐 3-시아노페녹시
100 H 4-클로로페닐 2-트리플루오로메틸페녹시
101 H 4-클로로페닐 4-트리플루오로메틸페녹시
102 H 4-클로로페닐 2-메틸페녹시
103 H 4-클로로페닐 4-메틸페녹시
104 H 4-클로로페닐 2,4-디메틸페녹시
105 H 4-클로로페닐 3-N-아세틸아미노페녹시
106 H 4-클로로페닐 2-메톡시페녹시
107 H 4-클로로페닐 4-메톡시페녹시
108 H 4-클로로페닐 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일
109 메틸 4-클로로페닐 페녹시
110 메틸 4-클로로페닐 2-플루오로페녹시
111 메틸 4-클로로페닐 3-플루오로페녹시
112 메틸 4-클로로페닐 4-플루오로페녹시
113 메틸 4-클로로페닐 2,6-디플루오로페녹시
114 메틸 4-클로로페닐 2-시아노페녹시
115 메틸 4-클로로페닐 3-시아노페녹시
116 메틸 4-클로로페닐 2-트리플루오로메틸페녹시
117 메틸 4-클로로페닐 4-트리플루오로메틸페녹시
118 메틸 4-클로로페닐 2-메틸페녹시
119 메틸 4-클로로페닐 4-메틸페녹시
120 메틸 4-클로로페닐 2,4-디메틸페녹시
121 메틸 4-클로로페닐 3-N-아세틸아미노페녹시
122 메틸 4-클로로페닐 2-메톡시페녹시
123 메틸 4-클로로페닐 4-메톡시페녹시
124 메틸 4-클로로페닐 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일
카테고리 III의 첫번째 태양의 유사체를 포함하는 화합물을 본 명세서의 하기 방법의 합성 요강으로 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) C2O2CL2, CH2Cl2; 실온 18시간.
시약 및 조건: (b) CH2Cl2, 실온 3시간.
시약 및 조건: (c) TEA, CH2Cl2; 실온 18시간.
시약 및 조건: (d) NaOH, MeOH, 실온 20분.
시약 및 조건: (e) TMS-CHN2, CH2Cl2/MeOH; 20분 실온.
시약 및 조건: (f) 옥손, THF/MeOH, 실온 4시간
시약 및 조건: (g) 페놀, NaH, THF; 실온 1시간.
실시예 7
2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1-(3-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 메틸 에스테르(22)
2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(16)의 제조: CH2Cl2(100 mL)중 2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산(20 g, 117.7 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(17.2 g, 197 mmol) 및 DMF(20 방울)를 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 용매를 진공 하에 제거하여 21.2 g(95% 수율)의 목적 생성물을 암록색의 고체로 수득했다.
1-(메틸술파닐-피리미딘-4-카르보닐)헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르(17)의 제조: CH2Cl2(80 mL) 중 헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.5 g, 8.3 mmol)의 용액에 2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(16)(1.41 g, 7.5 mmol) 및 트리에틸아민(1.2 mL, 8.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 용액을 1 N HCl(100 mL)로 희석시키고 유기상을 기울여 따라내었다. 수성상을 추가의 용매로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 (1:1의 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 0.9 g(36% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득했다.
2-(4-플루오로벤조일)-1-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르보닐)-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르(18)의 제조: CH2Cl2(80 mL) 중 1-(메틸술파닐-피리미딘-4-카르보닐)헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르(17)(0.9 g, 3 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드(0.63 mL, 4.6 mmol) 및 트리에틸아민(0.55 mL, 3.6 mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 이어서 1 N HCl(50 mL)로 희석시키고, 유기층을 기울여 따라낸다. 유기상을 추가의 용매로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득했다. 조 물질을 실리카 상에서 (1:1의 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 1.15 g(89% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득했다.
2-(4-플루오로페닐)-1-(3-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-3 H -피라졸로[1,2- a ]피리다진-5-카르복실산(19)의 제조: 메탄올(40 mL) 중 2-(4-플루오로벤조일)-1-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르보닐)-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르(18)(1.13 g, 2.62 mmol)의 용액에 NaOH(1.26 g, 31.4 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 이어서 1 N HCl(50 mL)로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 250 mL로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 0.83 g(79% 수율)의 오일을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용했다.
2-(4-플루오로페닐)-1-(3-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-3 H -피라졸로[1,2- a ]피리다진-5-카르복실산 메틸 에스테르(20)의 제조: 메틸렌 클로라이드(50 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-1-(3-메틸술파닐페닐)-3-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산(19)(0.83 g, 2.1 mmol)의 용액에 트리메틸실릴-디아조메탄(1.5 mL의 헥산 중 2 M 용액, 3 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 오일로 수득하고, 이를 실리카 상에서 (1:4의 헥산/에틸 아세테이트) 정제하여 0.51 g(59% 수율)의 목적 생성물을 황색 발포체로 수득했다.
2-(4-플루오로페닐)-1-(3-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-3 H -피라졸로[1,2- a ]피리다진-5-카르복실산 메틸 에스테르(21)의 제조: 메탄올 (30 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-1-(3-메틸술파닐페닐)-3-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 메틸 에스테르(20)(0.51, 1.23 mmol)의 교반 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 옥손(2.27 g, 3.7 mmol)을 물(30 mL)에 용해시키고 1시간에 걸쳐 반응 용액에 적가했다. 용액을 실온으로 가온하고 추가로 총 3시간 동안 교반시켰다. NaHCO3(포화)를 첨가하여 pH가 약 7이 되게 했다. 이어서 반응 용액을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 유기상을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 0.5 g(91% 수율)의 목적 생성물을 황색 발포체로 수득했다.
2-(4-플루오로페닐)-1-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-3-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-3 H -피라졸로[1,2- a ]피리다진-5-카르복실산 메틸 에스테르(22)의 제조: THF (3 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-1-(3-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 메틸 에스테르(21)(0.033 g, 0.074 mmol)의 용액에 페놀 및 NaH(0.009 g, 0.22 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 1 N HCl(20 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트 25 mL로 3회 추출했다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 상에서 (1:3의 헥산/에틸 아세테이트) 정제하여 0.012 g(35% 수율)의 목적 생성물을 백색 고체로 수득했다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.64 (d,J= 4.6 Hz 1 H), 7.59-7.63 (m, 2 H), 7.40-7.45 (m, 3 H), 7.28-7.30 (m, 1 H), 7.18 (d,J= 8.4 Hz, 2 H), 7.03-7.08 (m, 2 H), 4.50-4.56 (m, 1 H), 3.99-4.04 (m, 1 H), 3.86 (s, 1 H), 3.01-3.10 (m, 1 H), 2.33-2.41 (m, 1 H), 1.86 (br s, 2 H), 1.64 (br s, 3 H); ESI/MS: 461 (M+H).
카테고리 III의 이러한 태양에 따른 기타 화합물을 하기 절차로 형성시킬 수 있다.
시약 및 조건: (a) LiOH, MeOH/물, 실온 3시간.
실시예 8
2-(4-플루오로페닐)-1-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-3-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-3 H -피라졸로[1,2- a ]피리다진-5-카르복실산(23)의 제조: 메탄올(1 mL) 및 물(1 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-1-(2-페녹시-피리미딘-4-일)-3-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 메틸 에스테르(22)(0.02 g, 0.0143 mmol)의 용액에 LiOH(0.016 g, 0.65 mmol)를 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 1 N HCl(20 mL)을 첨가하여 켄칭했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 0.012 g(63% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득했다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.45 (dd, J = 4.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.14-7.44 (m, 7 H), 6.84-6.95 (m, 3 H), 4.93 (dd,J= 11.7, 9.3 Hz, 1 H), 4.23 (br d,J= 12.9 Hz, 1 H), 3.04-3.11 (m, 1H), 2.46-2.52 (m, 2 H), 1.71-1.93 (m, 2 H), APCI/MS: 447 (M + H).
2-(4-플루오로페닐)-1-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-3-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2 H), 7.20-7.31 (m, 4 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.23-5.25 (m, 1 H), 4.24 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3H), 2.94-2.99 (m, 1 H), 2.54-2.59 (m, 1 H), 1.82-2.00 (m, 3 H); ESI/MS: 479 (M+H).
염증성 시토카인의 방출을 억제할 수 있는 본 발명에 따른 카테고리 III 유사체의 두번째 태양은 하기 화학식을 가지는 5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]-피리다진-1-온 골격을 포함하는 화합물에 관한 것이다:
여기서, R 단위는 화학식 -NH[CHR5b]R6을 가지는 아민이며, R1, R5b, R6및 R10은 본 명세서의 하기 표 V에 기술되어 있다. R5b의 입체화학은 R5b가 수소가 아닐 경우 나타내어지는 형태이다.
화합물 번호 R1 R5b R6 R10
125 4-플루오로페닐 H H H
126 4-플루오로페닐 H 메틸 H
127 4-플루오로페닐 H 에틸 H
128 4-플루오로페닐 H 비닐 H
129 4-플루오로페닐 H 시클로프로필 H
130 4-플루오로페닐 H 시클로헥실 H
131 4-플루오로페닐 H 메톡시메틸 H
132 4-플루오로페닐 H 메톡시에틸 H
133 4-플루오로페닐 H 1-히드록시-1-메틸에틸 H
134 4-플루오로페닐 H -CO2H H
135 4-플루오로페닐 H 페닐 H
136 4-플루오로페닐 H 4-플루오로페닐 H
137 4-플루오로페닐 H 2-아미노페닐 H
138 4-플루오로페닐 H 2-메틸페닐 H
139 4-플루오로페닐 H 4-메틸페닐 H
140 4-플루오로페닐 H 4-메톡시페닐 H
화합물 번호 R1 R5b R6 R10
141 4-플루오로페닐 H 4-(프로판술포닐)페닐 H
142 4-플루오로페닐 H 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일 H
143 4-플루오로페닐 H 피리딘-2-일 H
144 4-플루오로페닐 H 피리딘-3-일 H
145 4-플루오로페닐 메틸 H H
146 4-플루오로페닐 메틸 메틸 H
147 4-플루오로페닐 메틸 에틸 H
148 4-플루오로페닐 메틸 비닐 H
149 4-플루오로페닐 메틸 시클로프로필 H
150 4-플루오로페닐 메틸 시클로헥실 H
151 4-플루오로페닐 메틸 메톡시메틸 H
152 4-플루오로페닐 메틸 메톡시에틸 H
153 4-플루오로페닐 메틸 1-히드록시-1-메틸에틸 H
154 4-플루오로페닐 메틸 -CO2H H
155 4-플루오로페닐 메틸 페닐 H
156 4-플루오로페닐 메틸 4-플루오로페닐 H
157 4-플루오로페닐 메틸 2-아미노페닐 H
158 4-플루오로페닐 메틸 2-메틸페닐 H
159 4-플루오로페닐 메틸 4-메틸페닐 H
160 4-플루오로페닐 메틸 4-메톡시페닐 H
161 4-플루오로페닐 메틸 4-(프로판술포닐)페닐 H
162 4-플루오로페닐 메틸 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일 H
163 4-플루오로페닐 메틸 피리딘-2-일 H
164 4-플루오로페닐 메틸 피리딘-3-일 H
165 4-플루오로페닐 H H 메틸
166 4-플루오로페닐 H 메틸 메틸
167 4-플루오로페닐 H 에틸 메틸
168 4-플루오로페닐 H 비닐 메틸
169 4-플루오로페닐 H 시클로프로필 메틸
170 4-플루오로페닐 H 시클로헥실 메틸
171 4-플루오로페닐 H 메톡시메틸 메틸
172 4-플루오로페닐 H 메톡시에틸 메틸
173 4-플루오로페닐 H 1-히드록시-1-메틸에틸 메틸
174 4-플루오로페닐 H -CO2H 메틸
175 4-플루오로페닐 H 페닐 메틸
176 4-플루오로페닐 H 4-플루오로페닐 메틸
177 4-플루오로페닐 H 2-아미노페닐 메틸
178 4-플루오로페닐 H 2-메틸페닐 메틸
179 4-플루오로페닐 H 4-메틸페닐 메틸
180 4-플루오로페닐 H 4-메톡시페닐 메틸
181 4-플루오로페닐 H 4-(프로판술포닐)페닐 메틸
182 4-플루오로페닐 H 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일 메틸
183 4-플루오로페닐 H 피리딘-2-일 메틸
184 4-플루오로페닐 H 피리딘-3-일 메틸
185 4-플루오로페닐 메틸 H 메틸
화합물 번호 R1 R5b R6 R10
186 4-플루오로페닐 메틸 메틸 메틸
187 4-플루오로페닐 메틸 에틸 메틸
188 4-플루오로페닐 메틸 비닐 메틸
189 4-플루오로페닐 메틸 시클로프로필 메틸
190 4-플루오로페닐 메틸 시클로헥실 메틸
191 4-플루오로페닐 메틸 메톡시메틸 메틸
192 4-플루오로페닐 메틸 메톡시에틸 메틸
193 4-플루오로페닐 메틸 1-히드록시-1-메틸에틸 메틸
194 4-플루오로페닐 메틸 -CO2H 메틸
195 4-플루오로페닐 메틸 페닐 메틸
196 4-플루오로페닐 메틸 4-플루오로페닐 메틸
197 4-플루오로페닐 메틸 2-아미노페닐 메틸
198 4-플루오로페닐 메틸 2-메틸페닐 메틸
199 4-플루오로페닐 메틸 4-메틸페닐 메틸
200 4-플루오로페닐 메틸 4-메톡시페닐 메틸
201 4-플루오로페닐 메틸 4-(프로판술포닐)페닐 메틸
202 4-플루오로페닐 메틸 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일 메틸
203 4-플루오로페닐 메틸 피리딘-2-일 메틸
204 4-플루오로페닐 메틸 피리딘-3-일 메틸
카테고리 III의 두번째 태양의 유사체를 포함하는 화합물을 본 명세서의 하기 방법의 합성 요강으로 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) (S)-(-)-α-메틸벤질아민, 톨루엔; 100℃ 4시간.
시약 및 조건: (b) LiOH, MeOH/물; 실온 3시간.
실시예 9
2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1-[2-(1-( S )-(페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 메틸 에스테르(24)
2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1-[2-(1-( S )-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피라졸로[1,2- a ]피리다진-5-카르복실산 메틸 에스테르(24)의 제조: 톨루엔(1.4 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-1-(3-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-3-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 메틸 에스테르(21)(0.10 g, 0.22 mmol)의 용액에 (S)-(-)-α-메틸벤질아민(1.4 mL, 1.12 mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 100℃ 로 4시간 동안 가열한 후 반응물을 냉각시키고 1 N HCl로 희석시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 25 mL로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 0.071 g(66% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득했다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.22 (ddd,J= 11.4, 5.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.22-7.37 (m, 7 H), 6.97 (dt,J= 8.7, 2.1 Hz, 2 H), 6.41 (ddd,J= 15.6, 5.1, 2.1 Hz, 1H), 5.72-5.83 (m, 1 H), 5.2 (br s, 2 H), 5.52-5.62 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.47 (d,J= 2.7 Hz, 1 H), 2.47-2.51 (m, 2 H), 2.00 (br s, 1 H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); APCI/MS: 487 (M+H).
실시예 10
2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1-[2-(1-( S )-(페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산(25)
2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1-[2-(1-( S )-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피라졸로[1,2- a ]피리다진-5-카르복실산(25)의 제조: 메탄올(2 mL) 및 물(2 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1-[2-(S)-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 메틸 에스테르(24)(0.066 g, 0.14 mmol)의 용액에 LiOH(0.033 g, 1.36 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 1 N HCl(25 mL)로 희석시킨 후 용액을 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 0.043 g(65% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득했다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.13-8.19 (m, 1 H), 7.22-7.34 (m, 7 H), 6.97 (t,J= 8.7 Hz, 2 H), 6.34 (dd,J= 15.3, 5.1 Hz, 1 H), 5.11-5.24 (m, 2 H), 3.56 (br s, 1 H), 2.96 (br s, 1 H), 2.52-2.64 (m, 2 H), 1.79-1.96 (m, 2 H), 1.57 (d,J= 6.9 Hz, 3 H): ESI/MS: 474 (M+H).
2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1-[2-(1-(S)-메틸-메톡시에틸아미노)피리미딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 메틸 에스테르:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.25 (d,J= 5.1 Hz, 1 H), 7.43 (dd,J= 9.0, .7 Hz, 2 H), 6.99 (t,J= 9.0 Hz, 2 H), 6.44 (d,J= 5.1 Hz, 1 H), 5.50-5.54 (m, 1 H), 5.26 (d,J= 3.6 Hz, 1 H), 4.15-4.25 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.37-3.47 (m, 4 H), 2.95-3.06 (m, 1 H), 2.51-2.62 (m, 1 H), 1.92-2.02 (m, 3 H), 1.23-1.30 (m, 3 H); ESI/MS: 456 (M+H).
염증성 시토카인의 방출을 억제할 수 있는 본 발명에 따른 카테고리 III의 유사체의 세번째 태양은 하기 화학식을 가지는 5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]-피리다진-1-온 골격을 포함하는 화합물에관한 것이다:
여기서, R은 화학식 -OR3의 에테르 부분이다. 표 VI에는 다양한 R, R1및 R10값이 기술되어 있다.
화합물 번호 R10 R1 R
205 H 4-플루오로페닐 페녹시
206 H 4-플루오로페닐 2-플루오로페녹시
207 H 4-플루오로페닐 3-플루오로페녹시
208 H 4-플루오로페닐 4-플루오로페녹시
209 H 4-플루오로페닐 2,6-디플루오로페녹시
210 H 4-플루오로페닐 2-시아노페녹시
211 H 4-플루오로페닐 3-시아노페녹시
212 H 4-플루오로페닐 2-트리플루오로메틸페녹시
213 H 4-플루오로페닐 4-트리플루오로메틸페녹시
214 H 4-플루오로페닐 2-메틸페녹시
215 H 4-플루오로페닐 4-메틸페녹시
216 H 4-플루오로페닐 2,4-디메틸페녹시
217 H 4-플루오로페닐 3-N-아세틸아미노페녹시
218 H 4-플루오로페닐 2-메톡시페녹시
219 H 4-플루오로페닐 4-메톡시페녹시
220 H 4-플루오로페닐 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일
221 메틸 4-플루오로페닐 페녹시
222 메틸 4-플루오로페닐 2-플루오로페녹시
223 메틸 4-플루오로페닐 3-플루오로페녹시
224 메틸 4-플루오로페닐 4-플루오로페녹시
225 메틸 4-플루오로페닐 2,6-디플루오로페녹시
226 메틸 4-플루오로페닐 2-시아노페녹시
227 메틸 4-플루오로페닐 3-시아노페녹시
228 메틸 4-플루오로페닐 2-트리플루오로메틸페녹시
229 메틸 4-플루오로페닐 4-트리플루오로메틸페녹시
230 메틸 4-플루오로페닐 2-메틸페녹시
231 메틸 4-플루오로페닐 4-메틸페녹시
232 메틸 4-플루오로페닐 2,4-디메틸페녹시
233 메틸 4-플루오로페닐 3-N-아세틸아미노페녹시
234 메틸 4-플루오로페닐 2-메톡시페녹시
235 메틸 4-플루오로페닐 4-메톡시페녹시
236 메틸 4-플루오로페닐 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일
카테고리 III의 유사체의 세번째 태양을 포함하는 화합물을 하기 방법에 개설된 절차로 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) (Boc)2O, TEA, CH2Cl2; 실온, 12시간.
시약 및 조건: (b) CH2Cl2, TEA, 실온, 10시간.
시약 및 조건: (c) TFA, CH2Cl2/물; 0℃ 2시간 - 실온 1시간.
시약 및 조건: (d) TEA, CH2Cl2; 실온 12시간.
시약 및 조건: (e) NaOH, MeOH; 실온 15시간.
시약 및 조건: (f) CH2N2, ET2O/EtOAc; 실온 5분.
시약 및 조건: (g) 옥손, THF/MeOH/물; 실온 5시간.
시약 및 조건: (h) 페놀, NaOH, THF: 실온 8시간.
실시예 11
2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-3-(2-페녹시피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1 H -피라졸로[1,2- a ]피리다진-5-(S)-카르복실산 메틸 에스테르(33)
테트라히드로-피리다진-1,3-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르 3-( S )-메틸에스테르(26)의 제조: 메틸렌 클로라이드(150 mL) 중 피페라직 산 메틸 에스테르(3.44 g, 19 mmol)에 (Boc)2O(4.2 g, 19 mmol) 및 트리에틸아민(2.65 mL, 19 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 제공하고, 이를 실리카 상에서 (1:1의 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 4.5 g(98% 수율)의 목적 생성물을 연한 황색의 오일로 수득했다.
2-(2-메틸술파닐피리미딘-4-카르보닐)-테트라히드로피리다진-1,3-디카르복실산 1- tert -부틸 3-( S )-메틸에스테르(27)의 제조: 메틸렌 클로라이드(200 mL) 중 테트라히드로-피리다진-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-(S)-메틸에스테르(26)(3.91 g, 15.9 mmol)의 용액에 2-메탄술파닐피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(16)(3.32 g, 17.6 mmol) 및 트리에틸아민(3.5 mL, 25.3 mmol)을 첨가하여 pH가 대략 중성이 되도록 했다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시키고, 혼합물을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카 상에서 (1:1의 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 5.22 g(83% 수율)의 목적 생성물을 황색 오일로 수득했다.
2-(2-메틸술파닐피리미딘-4-카르보닐)-테트라히드로피리다진-1,3-디카르복실산 3-( S )-메틸에스테르(28)의 제조: 메틸렌 클로라이드(50 mL) 중 2-(2-메틸술파닐피리미딘-4-카르보닐)-테트라히드로피리다진-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 3-(S)-메틸에스테르(27)(7 g, 17.6 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(50 mL)을 첨가했다. 반응물을 냉각 하에 2시간, 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 톨루엔에서 처리하고 재농축시켜 7.2 g(100% 수율)의 목적 수득물을 황색 오일의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득할 수 있었으며, 이는 추가의 정제 없이 사용했다.
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸술파닐피리미딘-4-카르보닐)-헥사히드로피리다진-3-( S )-카르복실산(29)의 제조: 메틸렌 클로라이드(150 mL) 중 2-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르보닐)-테트라히드로피리다진-1,3-디카르복실산 3-(S)-메틸에스테르(28)(7.2 g, 17.6 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드(3 g, 17.6 mmol) 및 트리에틸아민(3.65 mL, 26.4 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득했다. 조 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 5.33 g(70% 수율)의 목적 생성물을 황색 오일로 수득했다.
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1 H -피라졸로[1,2- a ]피리다진-5-( S )-카르복실산(30)의 제조: 메탄올(170 mL) 중 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸술파닐피리미딘-4-카르보닐)-헥사히드로피리다진-3-(S)-카르복실산(29)(1 g)의 용액에 NaOH(0.23 g, 5.8 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 교반시키고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 물(150 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 3 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출했다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 예비 HPLC로 정제하여 7.0 g(76% 수율)의 목적 생성물을 크림색 고체로 수득했다.
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1 H -피라졸로[1,2- a ]피리다진-5-( S )-카르복실산 메틸 에스테르(31)의 제조: 디에틸 에테르/에틸 아세테이트(2.5:1, 70 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산(30)의 용액에 신선하게 생성시킨 디에틸 에테르(5 mL) 중 디아조메탄을 첨가했다. 반응물을 5분 동안 교반시키고, 이어서 HOAc(0.5 mL)의 첨가로 반응을켄칭했다. 생성된 용액을 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1 g(98% 수율)의 목적 생성물을 연한 황색의 고체로 수득했다.
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-1-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1 H -피라졸로[1,2- a ]피리다진-5-( S )-카르복실산 메틸 에스테르(32)의 제조: 1:1의 THF/메탄올(50 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-1-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 메틸 에스테르(31)(0.48 g, 1.16 mmol)의 용액에 물(50 mL) 중 옥손(2.14 g, 3.5 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 진공 하에 부피를 약 25 mL로 감소시키고 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가했다. 유기상을 NaHCO3, 염수로 처리하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 0.5 g의 목적 생성물을 황색 고체로 수득했다.
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-페녹시피리미딘-4-일)-1-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1 H -피라졸로[1,2- a ]피리다진-5-( S )-카르복실산 메틸 에스테르(33)의 제조: NaOH(0.112 g, 2.8 mmol)를 THF(100 mL) 중 페놀(0.316 g, 3.36 mmol)의 용액에 첨가했다. 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-1-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 메틸 에스테르(32)(0.5 g)를 THF(50 mL)에 용해시키고 5분에 걸쳐 상기 용액에 적가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시킨 후 물(20 mL)을 첨가했다. 용액을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 진공 하에 농축시켜 0.278 g(54% 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로 수득했다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.75 (m, 2 H), 1.97 (m 1 H), 2.42 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.6 (s, 3 H), 4.5 (br d, J = 12.8 Hz, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.05 (m, 2H), 7.23 (m, 2 H), 7.35 (m, 3 H), 7.52 (m, 2 H), 8.42 (d, J = 5.7 Hz, 1 H): C25H21FN4O4의 정확한 질량 이론치: 460.46, MS-ESI (M+1) 461.
염증성 시토카인의 방출을 억제할 수 있는 본 발명에 따른 카테고리 III의 유사체의 네번째 태양은 하기 화학식을 가지는 5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]-피리다진-1-온 골격을 포함하는 화합물에 관한 것이다:
여기서, R 단위는 화학식 -NH[CHR5b]R6을 가지는 아민이며, R1, R5b, R6및 R10은 본 명세서의 하기 표 VII에 기술되어 있다. R5b의 입체화학은 R5b가 수소가 아닐 경우 나타내어지는 형태이다.
화합물 번호 R1 R5b R6 R10
237 4-플루오로페닐 H H H
238 4-플루오로페닐 H 메틸 H
239 4-플루오로페닐 H 에틸 H
240 4-플루오로페닐 H 비닐 H
241 4-플루오로페닐 H 시클로프로필 H
242 4-플루오로페닐 H 시클로헥실 H
243 4-플루오로페닐 H 메톡시메틸 H
244 4-플루오로페닐 H 메톡시에틸 H
245 4-플루오로페닐 H 1-히드록시-1-메틸에틸 H
246 4-플루오로페닐 H -CO2H H
247 4-플루오로페닐 H 페닐 H
248 4-플루오로페닐 H 4-플루오로페닐 H
249 4-플루오로페닐 H 2-아미노페닐 H
250 4-플루오로페닐 H 2-메틸페닐 H
251 4-플루오로페닐 H 4-메틸페닐 H
252 4-플루오로페닐 H 4-메톡시페닐 H
253 4-플루오로페닐 H 4-(프로판술포닐)페닐 H
254 4-플루오로페닐 H 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일 H
255 4-플루오로페닐 H 피리딘-2-일 H
256 4-플루오로페닐 H 피리딘-3-일 H
257 4-플루오로페닐 메틸 H H
258 4-플루오로페닐 메틸 메틸 H
259 4-플루오로페닐 메틸 에틸 H
260 4-플루오로페닐 메틸 비닐 H
261 4-플루오로페닐 메틸 시클로프로필 H
262 4-플루오로페닐 메틸 시클로헥실 H
263 4-플루오로페닐 메틸 메톡시메틸 H
264 4-플루오로페닐 메틸 메톡시에틸 H
265 4-플루오로페닐 메틸 1-히드록시-1-메틸에틸 H
266 4-플루오로페닐 메틸 -CO2H H
267 4-플루오로페닐 메틸 페닐 H
268 4-플루오로페닐 메틸 4-플루오로페닐 H
269 4-플루오로페닐 메틸 2-아미노페닐 H
270 4-플루오로페닐 메틸 2-메틸페닐 H
271 4-플루오로페닐 메틸 4-메틸페닐 H
272 4-플루오로페닐 메틸 4-메톡시페닐 H
273 4-플루오로페닐 메틸 4-(프로판술포닐)페닐 H
274 4-플루오로페닐 메틸 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일 H
275 4-플루오로페닐 메틸 피리딘-2-일 H
276 4-플루오로페닐 메틸 피리딘-3-일 H
277 4-플루오로페닐 H H 메틸
278 4-플루오로페닐 H 메틸 메틸
279 4-플루오로페닐 H 에틸 메틸
280 4-플루오로페닐 H 비닐 메틸
화합물 번호 R1 R5b R6 R10
281 4-플루오로페닐 H 시클로프로필 메틸
282 4-플루오로페닐 H 시클로헥실 메틸
283 4-플루오로페닐 H 메톡시메틸 메틸
284 4-플루오로페닐 H 메톡시에틸 메틸
285 4-플루오로페닐 H 1-히드록시-1-메틸에틸 메틸
286 4-플루오로페닐 H -CO2H 메틸
287 4-플루오로페닐 H 페닐 메틸
288 4-플루오로페닐 H 4-플루오로페닐 메틸
289 4-플루오로페닐 H 2-아미노페닐 메틸
290 4-플루오로페닐 H 2-메틸페닐 메틸
291 4-플루오로페닐 H 4-메틸페닐 메틸
292 4-플루오로페닐 H 4-메톡시페닐 메틸
293 4-플루오로페닐 H 4-(프로판술포닐)페닐 메틸
294 4-플루오로페닐 H 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일 메틸
295 4-플루오로페닐 H 피리딘-2-일 메틸
296 4-플루오로페닐 H 피리딘-3-일 메틸
297 4-플루오로페닐 메틸 H 메틸
298 4-플루오로페닐 메틸 메틸 메틸
299 4-플루오로페닐 메틸 에틸 메틸
300 4-플루오로페닐 메틸 비닐 메틸
301 4-플루오로페닐 메틸 시클로프로필 메틸
302 4-플루오로페닐 메틸 시클로헥실 메틸
303 4-플루오로페닐 메틸 메톡시메틸 메틸
304 4-플루오로페닐 메틸 메톡시에틸 메틸
305 4-플루오로페닐 메틸 1-히드록시-1-메틸에틸 메틸
306 4-플루오로페닐 메틸 -CO2H 메틸
307 4-플루오로페닐 메틸 페닐 메틸
308 4-플루오로페닐 메틸 4-플루오로페닐 메틸
309 4-플루오로페닐 메틸 2-아미노페닐 메틸
310 4-플루오로페닐 메틸 2-메틸페닐 메틸
311 4-플루오로페닐 메틸 4-메틸페닐 메틸
312 4-플루오로페닐 메틸 4-메톡시페닐 메틸
313 4-플루오로페닐 메틸 4-(프로판술포닐)페닐 메틸
314 4-플루오로페닐 메틸 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일 메틸
315 4-플루오로페닐 메틸 피리딘-2-일 메틸
316 4-플루오로페닐 메틸 피리딘-3-일 메틸
카테고리 III의 네번째 태양의 유사체를 포함하는 화합물은 중간체(32)로 출발하여 본 명세서의 하기 방법의 합성 요강으로 제조할 수 있다.
염증성 시토카인의 방출을 억제할 수 있는 본 발명에 따른 카테고리 III의 유사체의 다섯번째 태양은 하기 화학식을 가지는 5,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[1,2-a]-피리다진-1-온 골격을 포함하는 화합물에 관한 것이다:
여기서, R, R1, R9a및 R9b는 하기 본 명세서의 표 VIII에 기술되어 있다.
화합물 번호 R1 R R9a R9b
317 4-플루오로페닐 페녹시 H H
318 4-플루오로페닐 2-플루오로페녹시 H H
319 4-플루오로페닐 3-플루오로페녹시 H H
320 4-플루오로페닐 4-플루오로페녹시 H H
321 4-플루오로페닐 2,6-디플루오로페녹시 H H
322 4-플루오로페닐 2-시아노페녹시 H H
323 4-플루오로페닐 3-시아노페녹시 H H
324 4-플루오로페닐 2-트리플루오로메틸페녹시 H H
325 4-플루오로페닐 4-트리플루오로메틸페녹시 H H
326 4-플루오로페닐 2-메틸페녹시 H H
327 4-플루오로페닐 4-메틸페녹시 H H
328 4-플루오로페닐 2,4-디메틸페녹시 H H
329 4-플루오로페닐 3-N-아세틸아미노페녹시 H H
330 4-플루오로페닐 2-메톡시페녹시 H H
331 4-플루오로페닐 4-메톡시페녹시 H H
332 4-플루오로페닐 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일 H H
333 4-플루오로페닐 페녹시 메틸 메틸
334 4-플루오로페닐 2-플루오로페녹시 메틸 메틸
335 4-플루오로페닐 3-플루오로페녹시 메틸 메틸
336 4-플루오로페닐 4-플루오로페녹시 메틸 메틸
337 4-플루오로페닐 2,6-디플루오로페녹시 메틸 메틸
338 4-플루오로페닐 2-시아노페녹시 메틸 메틸
339 4-플루오로페닐 3-시아노페녹시 메틸 메틸
340 4-플루오로페닐 2-트리플루오로메틸페녹시 메틸 메틸
341 4-플루오로페닐 4-트리플루오로메틸페녹시 메틸 메틸
342 4-플루오로페닐 2-메틸페녹시 메틸 메틸
343 4-플루오로페닐 4-메틸페녹시 메틸 메틸
344 4-플루오로페닐 2,4-디메틸페녹시 메틸 메틸
345 4-플루오로페닐 3-N-아세틸아미노페녹시 메틸 메틸
화합물 번호 R1 R R9a R9b
346 4-플루오로페닐 2-메톡시페녹시 메틸 메틸
347 4-플루오로페닐 4-메톡시페녹시 메틸 메틸
348 4-플루오로페닐 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일 메틸 메틸
349 4-플루오로페닐 1-(S)-페닐에틸아미노 H H
350 4-플루오로페닐 1-(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노 H H
351 4-플루오로페닐 1-(S)-(2-아미노페닐)에틸아미노 H H
352 4-플루오로페닐 1-(S)-(2-메틸페닐)에틸아미노 H H
353 4-플루오로페닐 1-(S)-(4-메틸페닐)에틸아미노 H H
354 4-플루오로페닐 1-(S)-(4-메톡시페닐)에틸아미노 H H
355 4-플루오로페닐 1-(S)-(4-프로판술포닐페닐)에틸아미노 H H
356 4-플루오로페닐 1-(S)-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸아미노 H H
357 4-플루오로페닐 1-(S)-(피리딘-2-일)에틸아미노 H H
358 4-플루오로페닐 1-(S)-(피리딘-3-일)에틸아미노 H H
359 4-플루오로페닐 메틸아미노 H H
360 4-플루오로페닐 에틸아미노 H H
361 4-플루오로페닐 프로필아미노 H H
362 4-플루오로페닐 시클로프로필아미노 H H
363 4-플루오로페닐 시클로프로필메틸아미노 H H
364 4-플루오로페닐 tert-부틸아미노 H H
365 4-플루오로페닐 1-(S)-(시클로프로필)에틸아미노 H H
366 4-플루오로페닐 1-(S)-(시클로프로필메틸)에틸아미노 H H
367 4-플루오로페닐 1-(R)-(α)-(카르복시)벤질아미노 H H
368 4-플루오로페닐 1-(S)-(α)-(메틸)벤질아미노 H H
369 4-플루오로페닐 1-(S)-페닐에틸아미노 메틸 메틸
370 4-플루오로페닐 1-(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노 메틸 메틸
371 4-플루오로페닐 1-(S)-(2-아미노페닐)에틸아미노 메틸 메틸
372 4-플루오로페닐 1-(S)-(2-메틸페닐)에틸아미노 메틸 메틸
373 4-플루오로페닐 1-(S)-(4-메틸페닐)에틸아미노 메틸 메틸
374 4-플루오로페닐 1-(S)-(4-메톡시페닐)에틸아미노 메틸 메틸
375 4-플루오로페닐 1-(S)-(4-프로판술포닐페닐)에틸아미노 메틸 메틸
376 4-플루오로페닐 1-(S)-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸아미노 메틸 메틸
377 4-플루오로페닐 1-(S)-(피리딘-2-일)에틸아미노 메틸 메틸
378 4-플루오로페닐 1-(S)-(피리딘-3-일)에틸아미노 메틸 메틸
379 4-플루오로페닐 메틸아미노 메틸 메틸
380 4-플루오로페닐 에틸아미노 메틸 메틸
381 4-플루오로페닐 프로필아미노 메틸 메틸
382 4-플루오로페닐 시클로프로필아미노 메틸 메틸
383 4-플루오로페닐 시클로프로필메틸아미노 메틸 메틸
384 4-플루오로페닐 tert-부틸아미노 메틸 메틸
385 4-플루오로페닐 1-(S)-(시클로프로필)에틸아미노 메틸 메틸
386 4-플루오로페닐 1-(S)-(시클로프로필메틸)에틸아미노 메틸 메틸
387 4-플루오로페닐 1-(R)-(α)-(카르복시)벤질아미노 메틸 메틸
388 4-플루오로페닐 1-(S)-(α)-(메틸)벤질아미노 메틸 메틸
본 태양의 다른 재해석은 R9a및 R9b가 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물에 관한 것이다. 표 IX에는 카테고리 III의 다섯번째 태양의 상기 재해석에 의해 포함되는 화합물이 기술되어 있다.
화합물 번호 R1 R R9a-R9b고리
389 4-플루오로페닐 페녹시 모르폴린-4-일
390 4-플루오로페닐 2-플루오로페녹시 모르폴린-4-일
391 4-플루오로페닐 3-플루오로페녹시 모르폴린-4-일
392 4-플루오로페닐 4-플루오로페녹시 모르폴린-4-일
393 4-플루오로페닐 3-시아노페녹시 모르폴린-4-일
394 4-플루오로페닐 4-메틸페녹시 모르폴린-4-일
395 4-플루오로페닐 3-N-아세틸아미노페녹시 모르폴린-4-일
396 4-플루오로페닐 4-메톡시페녹시 모르폴린-4-일
397 4-플루오로페닐 페녹시 피페라딘-1-일
398 4-플루오로페닐 2-플루오로페녹시 피페라딘-1-일
399 4-플루오로페닐 3-플루오로페녹시 피페라딘-1-일
400 4-플루오로페닐 4-플루오로페녹시 피페라딘-1-일
401 4-플루오로페닐 3-시아노페녹시 피페라딘-1-일
402 4-플루오로페닐 4-메틸페녹시 피페라딘-1-일
403 4-플루오로페닐 3-N-아세틸아미노페녹시 피페라딘-1-일
404 4-플루오로페닐 4-메톡시페녹시 피페라딘-1-일
405 4-플루오로페닐 페녹시 피페라진-1-일
406 4-플루오로페닐 2-플루오로페녹시 피페라진-1-일
407 4-플루오로페닐 3-플루오로페녹시 피페라진-1-일
408 4-플루오로페닐 4-플루오로페녹시 피페라진-1-일
409 4-플루오로페닐 3-시아노페녹시 피페라진-1-일
410 4-플루오로페닐 4-메틸페녹시 피페라진-1-일
411 4-플루오로페닐 3-N-아세틸아미노페녹시 피페라진-1-일
412 4-플루오로페닐 4-메톡시페녹시 피페라진-1-일
413 4-플루오로페닐 페녹시 시클로헥실
414 4-플루오로페닐 2-플루오로페녹시 시클로헥실
415 4-플루오로페닐 3-플루오로페녹시 시클로헥실
416 4-플루오로페닐 4-플루오로페녹시 시클로헥실
417 4-플루오로페닐 3-시아노페녹시 시클로헥실
418 4-플루오로페닐 4-메틸페녹시 시클로헥실
419 4-플루오로페닐 3-N-아세틸아미노페녹시 시클로헥실
420 4-플루오로페닐 4-메톡시페녹시 시클로헥실
421 4-플루오로페닐 1-(S)-페닐에틸아미노 모르폴린-4-일
422 4-플루오로페닐 1-(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노 모르폴린-4-일
423 4-플루오로페닐 1-(S)-(피리딘-2-일)에틸아미노 모르폴린-4-일
424 4-플루오로페닐 1-(S)-(피리딘-3-일)에틸아미노 모르폴린-4-일
425 4-플루오로페닐 에틸아미노 모르폴린-4-일
화합물 번호 R1 R R9a-R9b고리
426 4-플루오로페닐 프로필아미노 모르폴린-4-일
427 4-플루오로페닐 시클로프로필아미노 모르폴린-4-일
428 4-플루오로페닐 시클로프로필메틸아미노 모르폴린-4-일
429 4-플루오로페닐 tert-부틸아미노 모르폴린-4-일
430 4-플루오로페닐 1-(S)-(α)-(메틸)벤질아미노 모르폴린-4-일
431 4-플루오로페닐 1-(S)-페닐에틸아미노 피페라딘-1-일
432 4-플루오로페닐 1-(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노 피페라딘-1-일
433 4-플루오로페닐 1-(S)-(피리딘-2-일)에틸아미노 피페라딘-1-일
434 4-플루오로페닐 1-(S)-(피리딘-3-일)에틸아미노 피페라딘-1-일
435 4-플루오로페닐 에틸아미노 피페라딘-1-일
436 4-플루오로페닐 프로필아미노 피페라딘-1-일
437 4-플루오로페닐 시클로프로필아미노 피페라딘-1-일
438 4-플루오로페닐 시클로프로필메틸아미노 피페라딘-1-일
439 4-플루오로페닐 tert-부틸아미노 피페라딘-1-일
4402441 4-플루오로페닐 1-(S)-(α)-(메틸)벤질아미노 피페라딘-1-일
442 4-플루오로페닐 1-(S)-페닐에틸아미노 피페라진-1-일
443 4-플루오로페닐 1-(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노 피페라진-1-일
444 4-플루오로페닐 1-(S)-(피리딘-2-일)에틸아미노 피페라진-1-일
445 4-플루오로페닐 1-(S)-(피리딘-3-일)에틸아미노 피페라진-1-일
446 4-플루오로페닐 에틸아미노 피페라진-1-일
447 4-플루오로페닐 프로필아미노 피페라진-1-일
448 4-플루오로페닐 시클로프로필아미노 피페라진-1-일
449 4-플루오로페닐 시클로프로필메틸아미노 피페라진-1-일
450 4-플루오로페닐 tert-부틸아미노 피페라진-1-일
451 4-플루오로페닐 1-(S)-(α)-(메틸)벤질아미노 피페라진-1-일
452 4-플루오로페닐 1-(S)-페닐에틸아미노 시클로헥실
453 4-플루오로페닐 1-(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노 시클로헥실
454 4-플루오로페닐 1-(S)-(피리딘-2-일)에틸아미노 시클로헥실
455 4-플루오로페닐 1-(S)-(피리딘-3-일)에틸아미노 시클로헥실
456 4-플루오로페닐 에틸아미노 시클로헥실
457 4-플루오로페닐 프로필아미노 시클로헥실
458 4-플루오로페닐 시클로프로필아미노 시클로헥실
459 4-플루오로페닐 시클로프로필메틸아미노 시클로헥실
460 4-플루오로페닐 tert-부틸아미노 시클로헥실
461 4-플루오로페닐 1-(S)-(α)-(메틸)벤질아미노 시클로헥실
본 발명에 따른 다른 화합물은 하기를 포함한다:
2-(4-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)-3-(2-페녹시피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-8-(피페라진-1-카르보닐)-3-(2-페녹시피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-8-(모르폴린-4-카르보닐)-3-(2-페녹시피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-5-(모르폴린-4-카르보닐)-3-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-8-(모르폴린-4-카르보닐)-3-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-5-(모르폴린-4-카르보닐)-3-{2-[1-(S)-(α)-(메틸)벤질아미노]-피리미딘-4-일}-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온;
2-(4-플루오로페닐)-8-(모르폴린-4-카르보닐)-3-{2-[1-(S)-(α)-(메틸)벤질아미노]-피리미딘-4-일}-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[1,2-a]피리다진-1-온.
본 발명의 유사체(화합물)는 조제자가 본 명세서에서 명백하게 예시되어 있지 않은 유사체의 제조에 있어서의 합리적인 합성 전략을 적용하는 것을 돕기 위하여 여러 카테고리로 배열된다. 카테고리로의 배열은 본 명세서에서에 기술한 관심있는 조성물의 효능 증가 또는 감소를 암시하지는 않는다.
본 명세서에서 상기에 열거 및 기술되어 있는 화합물은 다수의 경우에 있어서 1 마이크로몰(μM) 이하의 수준의 활성(본 명세서에서 하기되어 있는 세포 기반 분석에서의 IC50또는 본 명세서에 참고된 활성)을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 세포로부터의 염증성 시토카인 생성을 효과적으로 차단할 수 있어 하나 이상의 시토카인의 세포외 방출과 관련된 하나 이상의 질환 또는증후군이 완화, 경감, 조절, 감소, 지연 또는 예방되게 할 수 있다. 염증성 질환은 하기 비제한적 예와 관련된 것을 포함한다:
i) 인터류킨-1 (IL-1): 많은 질환, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 그리고 연결 조직 손상과 관련한 기타 질환과 연관있는 분자로 생각된다.
ii) 시클록시게나제-2 (COX-2): 시토카인 방출 억제제는, 시토카인에 의해 증가되는 것으로 밝혀진 유도성 COX-2 발현의 억제제로 제안되어 있다. 문헌[M. K. O'Banion 등,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,89, 4888 (1998)].
iii) 종양 괴사 인자-α (TNF-α): 상기 전-염증성 시토카인은 다수의 질환 또는 증후군, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장질환(IBS), 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환 및 악액질에서 중요한 매개체로 제안되어 있다.
조제자가 치료하고자 하는 각각의 질환 또는 병은 소정의 치료 수준을 얻기 위하여 본 명세서에 기술된 상이한 수준 또는 양의 화합물을 필요로 할 수 있다. 조제자는 당업자에게 알려져 있는 임의의 공지의 시험 절차로 상기 양을 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 인간 또는 고등 포유류의 정상적인 생리학적 조건 하에서 본 명세서에 기술된 화합물을 방출하는 본 발명의 화합물의 형태에 관한 것이다. 이러한 태양의 하나의 재해석은 본 명세서에 기술된 유사체의 제약적으로 허용가능한 염을 포함한다. 전달 양식, 부형제 등과의 적합성을 위하여, 조제자는 본 발명의 유사체의 하나의 염 형태를 다른 것에 우선하여 선택할 수 있는데, 이는 본 발명의 화합물 그 자체가 본 명세서에 기술된 질환 진행을 완화시키는 활성 종이기 때문이다.
이러한 태양과 관련된 것은 본 발명의 유사체의 "전구약(pro-drug)" 형태의 다양한 전구체이다. 본 명세서에 기술된 시토카인 활성에 대하여 그 자체가 활성을 갖지 않지만 대신에 인간 또는 고등 포유류의 신체로 전달될 경우 신체의 정상적인 기능에 의해, 특히 위, 혈청에 존재하는 효소에 의해 촉매되며 부모 유사체(parent analog)를 방출하는 화학 반응을 겪게 되는 본 발명의 유사체의 형태인 화학종으로서 본 발명의 화합물을 제형화하는 것이 바람직할 수 있다. "전구약"이라는 용어는 생체 내에서 활성 약제로 전환되는 상기 화학종과 관련된다.
제형물
또한 본 발명은, 본 발명에 따른 염증성 시토카인 방출 억제 화합물을 함유하는 조성물 또는 제형물에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
a) 염증성 시토카인의 방출을 억제하는 데에 효과적인 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 바이시클릭 피라졸론 및 그의 유도체와;
b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
본 발명의 목적에 있어서, "부형제" 및 "담체" 라는 용어는 본 발명의 기술에 있어서 서로 바꾸어서 두루 사용되며, 상기 용어는 본 명세서에서 "안전하며 유효한 제약 조성물의 제형화 실행에서 사용되는 성분"으로 정의된다.
조제자는, 부형제가 전달을 위한 종합적인 비히클(vehicle)의 일부로서뿐만 아니라 활성 성분이 수용자에 의해 효과적으로 흡수되도록 하기 위한 수단으로 작용하는 안전하고 안정하며 기능적인 약제의 전달에서 주로 작용하는 데에 사용된다는 것을 알 것이다. 부형제는 불활성 충진제와 같은 단순하며 직접적인 기능을 충족시킬 수 있거나, 본 발명에서 사용되는 부형제는 성분을 위에 안전하게 전달하는 것을 보증하기 위한 코팅 또는 pH 안정화 시스템의 일부일 수 있다. 조제자는 본 발명의 화합물에서 세포적 효능, 약물 동력학적 특성, 그리고 경구적 생체이용율이 개선되었다는 사실도 이용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 염증성 시토카인 방출 억제 화합물의 전구체 또는 "전구약" 형태를 함유하는 조성물 또는 제형물에 관한 것이다. 일반적으로 본 발명의 이러한 전구체 함유 조성물은 하기를 함유한다:
a) 생체 내에서 염증성 시토카인의 방출을 억제하는 데에 효과적인 상응하는 유사체를 방출하는 작용을 하는 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 바이시클릭 피라졸론 유도체와;
b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
사용 방법
본 발명은 또한 하나 이상의 염증 유도 시토카인, 특히 인터류킨-1(IL-1), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6) 및 인터류킨-8(IL-8)의 수준을 조절함으로써 세포외 염증성 시토카인의 수준에 영향을 받는 질환을 조절, 매개 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 인간 또는 고등 포유류에게 본 발명에 따른 하나 이상의 염증성 시토카인 억제제를 함유하는 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 염증성 시토카인 억제제는 하나 이상의 조절 부위가 성취될 수 있는 방식으로 전달될 수 있기 때문에, 하나 이상의 질환이 동시에 조정될 수 있다. 염증성 시토카인 억제제의 조절 또는 억제에 의해 영향을 받는, 따라서 과도한 시토카인 활성을 조정하는 질환의 비제한적 예로는 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 들 수 있다.
절차
본 발명의 화합물에 있어서의 효능을 평가할 수 있는데, 예를 들어 시토카인 억제 상수 Ki및 IC50값은 조제자에 의해 선택되는 임의의 방법으로 측정할 수 있다.
적합한 분석법의 비제한적 예로는 하기를 들 수 있다:
i) 문헌 [L. Al Reiter,Int. J. Peptide Protein Res.,43, 87-96 (1994)]에 기술되어 있는 UV-가시광 기질 효소 분석법.
ii) 문헌[Thornberry 등,Nature,356, 768-774 (1992)]에 기술되어 있는 형광성 기질 효소 분석법.
iii) 2001년 3월 20일에 허여된 특허[U.S. 6,204,261 B1 Batchelor 등]에 기술되어 있는 PBMC 세포 분석법.
상기 인용 문헌 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
또한, 종양 괴사 인자(TNF-α)의 억제는, 본 명세서에서 하기의 관련 부분에서 참고로 인용 및 재현되는 하기 문헌에 기술되어 있는 리포폴리사카라이드(LPS)에 의해 자극되는 인간 단핵구 세포(THP-1)를 이용하여 측정할 수 있다:
i) 문헌[K. M. Mohler 등, "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing",Nature,370, pp 218-220 (1994)].
ii) 2001년 10월 2일에 허여된 특허[U.S. 6,297,381 B1 Cirillo 등].
리포폴리사카라이드에 의해 자극된 THP 세포에서의 TNF-α의 억제를 측정함으로써 시토카인 생성 억제를 관찰할 수 있다. 모든 세포 및 시약은, 추가의 L-글루타민(총 4 mM), 페니실린 및 스트렙토마이신(각각 50 단위/mL)과 소 태아 혈청(FBS 3%)(깁코(GIBCO)사제, 모두 최종 농도)이 보충된, 페놀 레드 및 L-글루타민을 함유하는 RPMI 1640에 희석시켰다. 분석은 살균 조건 하에 수행하며, 시험 화합물 제제만은 살균하지 않은 것이다. 초기의 원액을 DMSO 중에 제조하고, 이어서 원하는 최종 분석 농도보다 2배 더 높은 농도로 RPMI 1640에 희석시켰다. 컨플루언트 THP.1 세포(2 x 106개의 세포/mL 의 최종 농도; 미국 메릴랜드주 록빌 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 컴퍼니(American Type Culture Company)제)를, 125 ㎕ 의 시험 화합물(2배로 농축됨) 또는 DMSO 비히클(대조, 블랭크(blank))을 담은 둥근 바닥의 96웰 폴리프로필렌 배양 플레이트(코스타(Costar) 3790; 살균)에 첨가했다. DMSO 농도는 최종적으로 0.2%를 초과해서는 아니된다. 세포 혼합물을 37℃ , 5% CO2에서 30분 동안 예비인큐베이션한 후 리포폴리사카라이드(LPS, 최종 1 ㎍/mL; 혈청형이 0111.B4인 대장균(E. coli)으로부터 유래된 시그마(Sigma) L-2630; -80℃에서 내독소에 대하여 스크리닝된 희석 H2O 비히클 중 1 mg/mL 원액으로 보관)로 자극했다. 블랭크(미자극)에는 H2O 비히클을 수여하는데; 최종 인큐베이션 부피는 250 ㎕ 이었다. 인큐베이션(4시간)은 상기한 바와 같이 진행했다. 실온, 1600 rpm(4033 g)에서 5분 동안 플레이트를 원심분리함으로써 분석을 종결시키고; 이어서 상청액을 청결한 96웰 플레이트로 옮기고 시판 엘라이자(ELISA) 키트(미국 캘리포니아주 카마릴로 소재의 바이오소스(Biosource) #KHC3015)로 인간 TNF-α에 대하여 분석할 때까지 -80℃ 에서 보관했다. 계산된 IC50값은, 최대 TNF-α 생성량을 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도이다.
본 발명의 특정 실시 형태들이 예시되고 기술되었지만, 당업계의 숙련자에게는 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 각종 수정 및 변경이 이루어질 수 있음이 자명할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 속하는 그러한 모든 변경 및 수정을 첨부된 청구의 범위에 포함시키고자 한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식을 가지며, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (여기서, R은 하기:
    a) 수소;
    b) -O[CH2]kR3; 또는
    c) -NR4aR4b이고;
    R3은 치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 시클릭 히드로카르빌, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; 지수 k는 0 내지 5이고;
    R4a및 R4b는 각각 독립적으로 하기:
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b)]xR6이며;
    각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, C1-C4의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 및 그의 혼합물이고; R6은 -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R7는 수소, 수용성 양이온, C1-C4알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고; 지수 x는 0 내지 5이며;
    R1은 하기:
    a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
    b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R2a및 R2b단위는 각각 독립적으로 하기:
    a) 수소;
    b) -O(CH2)jR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2R10;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2;
    g) 동일 탄소 원자로부터의 2개의 R2a또는 2개의 R2b단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것;
    h) 1개의 R2a및 1개의 R2b가 함께 이중 결합을 형성하는 것;
    i) 1개의 R2a및 1개의 R2b가 함께 하기:
    i) 카르보시클릭;
    ii) 헤테로시클릭;
    iii) 아릴;
    iv) 헤테로아릴;
    v) 바이시클릭; 및
    vi) 헤테로바이시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며 4 내지 8개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것; 및
    j) 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R8, R9a, R9b, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 및 그의 혼합물이고; R9a및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의 지수이며; m은 1 내지 5의 지수이고, n은 1 내지 5의 지수이며; m + n은 2 내지 6이다).
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:
    (여기서, R은 하기:
    i) 화학식 -O[CH2]kR3를 가지는 에테르; 또는
    ii) 화학식 -NR4aR4b를 가지는 아민이고;
    R3은 치환 또는 비치환 아릴이며;
    R4a및 R4b는 각각 독립적으로 하기:
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b)]xR6이고;
    각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C4의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, -CO2R7, -CON(R7)2, 및 그의 혼합물이고; R6은 치환 또는 비치환 C?-C4알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴이며; R7은 수소, 수용성 양이온, 또는 C1-C4알킬이고; 지수 x는 0 내지 5이며;
    R1은 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 및 4-클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2a또는 R2b단위는 독립적으로 하기:
    a) 수소;
    b) -O(CH2)jR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b; 및
    d) -(CH2)jCO2R10로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    j는 0이다).
  3. 제 2 항에 있어서, R2a또는 R2b가 -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, 또는 -CON(CH3)2인화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, R2a또는 R2b가 화학식 -(CH2)jNR9aR9b를 가지며; R9a및 R9b는 함께 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고; 지수 j는 0인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 4-플루오로페닐이고; R이 페녹시, 2-플루오로페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2-시아노페녹시, 3-시아노페녹시, 2-트리플루오로메틸페녹시, 4-트리플루오로메틸페녹시, 2-메틸페녹시, 4-메틸페녹시, 2,4-디메틸페녹시, 3-N-아세틸아미노페녹시, 2-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시 및 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 에테르 단위이거나; R 이 1-(S)-페닐에틸아미노, 1-(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노, 1-(S)-(2-아미노페닐)에틸아미노, 1-(S)-(2-메틸페닐)에틸아미노, 1-(S)-(4-메틸페닐)에틸아미노, 1-(S)-(4-메틸페닐)에틸아미노, 1-(S)-(4-프로판술포닐페닐)에틸아미노, 1-(S)-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸아미노, 1-(S)-(피리딘-2-일)에틸아미노, 1-(S)-(피리딘-3-일)에틸아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 시클로프로필아민, 시클로프로필-메틸아미노,tert-부틸아미노, 1-(S)-(시클로프로필)에틸아미노, 1-(S)-(시클로프로필메틸)-에틸아미노,1-(R)-(α)-(카르복시)벤질아미노 및 1-(S)-(α)-(메틸)벤질아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노 단위인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:
    (여기서, R은 하기:
    i) 화학식 -O[CH2]kR3를 가지는 에테르; 또는
    ii) 화학식 -NR4aR4b를 가지는 아민이고;
    R3은 치환 또는 비치환 아릴이며;
    R4a및 R4b는 각각 독립적으로 하기:
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b)]xR6이고;
    각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, C1-C4의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 및 그의 혼합물이고; R6은 -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R7는 수소, 수용성 양이온, C1-C4알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고; 지수 x는 0 내지 5이며;
    R1은 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 및 4-클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2a또는 R2b단위는 독립적으로 하기:
    a) 수소;
    b) 1개의 R2a및 1개의 R2b가 함께 하기:
    i) 카르보시클릭;
    ii) 헤테로시클릭;
    iii) 아릴;
    iv) 헤테로아릴;
    v) 바이시클릭; 및
    vi) 헤테로바이시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며 4 내지 8개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것;
    c) 1개의 R2a및 1개의 R2b가 함께 이중 결합을 형성하는 것;
    d) -(CH2)jNR9aR9b; 및
    e)-(CH2)jCO2R10로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    j는 0이다).
  7. 제 6 항에 있어서, R1이 4-플루오로페닐이고; R이 페녹시, 2-플루오로페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2-시아노페녹시, 3-시아노페녹시, 2-트리플루오로메틸페녹시, 4-트리플루오로메틸페녹시, 2-메틸페녹시, 4-메틸페녹시, 2,4-디메틸페녹시, 3-N-아세틸아미노페녹시, 2-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시 및 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 에테르 단위이거나; R 이 1-(S)-페닐에틸아미노, 1-(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노, 1-(S)-(2-아미노페닐)에틸아미노, 1-(S)-(2-메틸페닐)에틸아미노, 1-(S)-(4-메틸페닐)에틸아미노, 1-(S)-(4-메틸페닐)에틸아미노, 1-(S)-(4-프로판술포닐페닐)에틸아미노, 1-(S)-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸아미노, 1-(S)-(피리딘-2-일)에틸아미노, 1-(S)-(피리딘-3-일)에틸아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 시클로프로필아민, 시클로프로필-메틸아미노,tert-부틸아미노, 1-(S)-(시클로프로필)에틸아미노, 1-(S)-(시클로프로필메틸)-에틸아미노, 1-(R)-(α)-(카르복시)벤질아미노 및 1-(S)-(α)-(메틸)벤질아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노 단위인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:
    (여기서, R은 하기:
    i) 화학식 -O[CH2]kR3를 가지는 에테르; 또는
    ii) 화학식 -NR4aR4b를 가지는 아민이고;
    R3은 치환 또는 비치환 아릴이며;
    R4a및 R4b는 각각 독립적으로 하기:
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b)]xR6이고;
    각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, C1-C4의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 및 그의 혼합물이고; R6은 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R7는 수소, 수용성 양이온, C1-C4알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고; 지수 x는 0이며;
    R1은 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 및 4-클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2a또는 R2b단위는 독립적으로 하기:
    a) 수소;
    b) 1개의 R2a및 1개의 R2b가 함께 하기:
    i) 카르보시클릭;
    ii) 헤테로시클릭;
    iii) 아릴;
    iv) 헤테로아릴;
    v) 바이시클릭; 및
    vi) 헤테로바이시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며 4 내지 8개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것;
    c) 1개의 R2a및 1개의 R2b가 함께 이중 결합을 형성하는 것;
    d) -NR9aR9b; 및
    e) -CO2R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 하기:
    i) -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임);
    ii) -C(Z)R12;
    iii) -C(Z)2R12;
    iv) -C(Z)CH=CH2;
    v) -C(Z)N(R12)2;
    vi) -C(Z)NR12N(R12)2;
    vii) -CN;
    viii) -CNO;
    ix) -CF3, -CCl3, -CBr3;
    x) -N(R12)2;
    xi) -NR12CN;
    xii) -NR12C(Z)R12;
    xiii) -NR12C(Z)N(R12)2;
    xiv) -NHN(R12)2;
    xv) -NHOR12;
    xvi) -NCS;
    xvii) -NO2;
    xviii) -OR12;
    xix) -OCN;
    xx) -OCF3, -OCCl3, -OCBr3;
    xxi) -F, -Cl, -Br, -I, 및 그의 혼합물;
    xxii) -SCN;
    xxiii) -SO3M;
    xxiv) -OSO3M;
    xxv) -SO2N(R12)2;
    xxvi) -SO2R12;
    xxvii) -P(O)H2;
    xxviii) -PO2;
    xxix) -P(O)(OH)2; 및
    xxx) 그의 혼합물이고;
    R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C20의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C6-C20아릴, C7-C20알킬렌아릴 및 그의 혼합물이며; M은 수소, 또는 염 형성 양이온이고; Z는 =O, =S, 또는 =NR12이다.
  9. 제 8 항에 있어서, R1이 4-플루오로페닐이고; R이 페녹시, 2-플루오로페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2-시아노페녹시, 3-시아노페녹시, 2-트리플루오로메틸페녹시, 4-트리플루오로메틸페녹시, 2-메틸페녹시, 4-메틸페녹시, 2,4-디메틸페녹시, 3-N-아세틸아미노페녹시, 2-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시 및 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 에테르 단위이거나; R 이 1-(S)-페닐에틸아미노, 1-(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노, 1-(S)-(2-아미노페닐)에틸아미노, 1-(S)-(2-메틸페닐)에틸아미노, 1-(S)-(4-메틸페닐)에틸아미노, 1-(S)-(4-메틸페닐)에틸아미노, 1-(S)-(4-프로판술포닐페닐)에틸아미노, 1-(S)-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸아미노, 1-(S)-(피리딘-2-일)에틸아미노, 1-(S)-(피리딘-3-일)에틸아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 시클로프로필아민, 시클로프로필-메틸아미노,tert-부틸아미노, 1-(S)-(시클로프로필)에틸아미노, 1-(S)-(시클로프로필메틸)-에틸아미노, 1-(R)-(α)-(카르복시)벤질아미노 및 1-(S)-(α)-(메틸)벤질아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노 단위인 화합물.
  10. 하기를 함유하는 조성물:
    a) 하기 화학식:
    (여기서, R은 하기:
    a) 수소;
    b) -O[CH2]kR3; 또는
    c) -NR4aR4b이고;
    R3은 치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 알킬렌아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 알킬렌헤테로아릴이며; 지수 k는 0 내지 5이고;
    R4a및 R4b는 각각 독립적으로 하기:
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b)]xR6이며;
    각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;C1-C4의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 및 그의 혼합물이고; R6은 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R7는 수소, 수용성 양이온, C1-C4알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고; 지수 x는 0 내지 5이며;
    R1은 하기:
    a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
    b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R2a및 R2b단위는 각각 독립적으로 하기:
    a) 수소;
    b) -O(CH2)jR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2R10;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2;
    g) 동일 탄소 원자로부터의 2개의 R2a또는 2개의 R2b단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것;
    h) 1개의 R2a및 1개의 R2b가 함께 하기:
    i) 카르보시클릭;
    ii) 헤테로시클릭;
    iii) 아릴;
    iv) 헤테로아릴;
    v)바이시클릭; 및
    vi) 헤테로바이시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며 4 내지 8개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것; 및
    i) 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R8, R9a, R9b, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 및 그의 혼합물이고; R9a및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의 지수이며; m은 1 내지 5의 지수이고, n은 1 내지 5의 지수이며; m + n은 2 내지 6임)을 가지며, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 하나 이상의 화합물과;
    b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
  11. 하기를 함유하는 조성물을 인간 또는 고등 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 시토카인의 세포외 방출을 조절하는 방법:
    a) 하기 화학식:
    (여기서, R은 하기:
    a) 수소;
    b) -O[CH2]kR3; 또는
    c) -NR4aR4b이고;
    R3은 치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 알킬렌아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 알킬렌헤테로아릴이며; 지수 k는 0 내지 5이고;
    R4a및 R4b는 각각 독립적으로 하기:
    a) 수소; 또는
    b) -[C(R5aR5b)]xR6이며;
    각각의 R5a및 R5b는 독립적으로 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;C1-C4의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 및 그의 혼합물이고; R6은 수소, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2;치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; R7는 수소, 수용성 양이온, C1-C4알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고; 지수 x는 0 내지 5이며;
    R1은 하기:
    a) 치환 또는 비치환 아릴; 또는
    b) 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R2a및 R2b단위는 각각 독립적으로 하기:
    a) 수소;
    b) -O(CH2)jR8;
    c) -(CH2)jNR9aR9b;
    d) -(CH2)jCO2R10;
    e) -(CH2)jOCO2R10;
    f) -(CH2)jCON(R10)2;
    g) 동일 탄소 원자로부터의 2개의 R2a또는 2개의 R2b단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것;
    h) 1개의 R2a및 1개의 R2b가 함께 하기:
    i) 카르보시클릭;
    ii) 헤테로시클릭;
    iii) 아릴;
    iv) 헤테로아릴;
    v) 바이시클릭; 및
    vi)헤테로바이시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며 4 내지 8개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것; 및
    i) 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R8, R9a, R9b, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 및 그의 혼합물이고; R9a및 R9b는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며; 2개의 R10단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; j는 0 내지 5의 지수이며; m은 1 내지 5의 지수이고, n은 1 내지 5의 지수이며; m + n은 2 내지 6임)을 가지며, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 하나 이상의 화합물과;
    b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
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