MXPA05002513A - Derivados de 3-alcoxi-1h-pirazol y 1,2-dihidro-pirazol-3-ona 1, 4, 5-sustituida, agentes que disminuyen la interleucina y el factor de necrosis tumoral alfa (tnf-alfa) para tratamiento de inflamaciones. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos que tienen la formula general o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. Tambien se incluye un metodo de profilaxis o tratamiento de inflamacion, artritis reumatoide, enfermedad de paget, osteoporosis, mieloma multiple, uveitis, leucemia mielogena cronica o aguda, destruccion de celulas ¦ pancreaticas, osteartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, sindrome de dificultad respiratoria en adulto (ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alergica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneracion muscular, caquexia, sindrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorcion del hueso, reaccion de injerto contra hospedante, mal de Alzheimer, apoplejia, infarto al miocardio, lesion por isquemia reperfusion, ateroesclerosis, trauma del cerebro, esclerosis multiple, malaria cerebral, sepsis, choque septico, sindrome de choque toxico, fiebre, mialgias debido a infeccion por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes o herpes zoster efectiva de un compuesto como se describio anteriormente.

Description

DERIVADOS DE 3 -ALCOXI-IH-PIRAZOL Y 1,2 -DIHIDRO-PIRAZOL-3 -ONA 1,4,5-SUSTITUIDA, AGENTES QUE DISMINUYEN LA INTERLEUC NA Y EL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (TNF-ALFA) PARA TRATAMIENTO DE INFLAMACIONES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF-a, IL-?ß, IL-6 y/o IL-8 y otros males, tal como dolor y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o condiciones que involucran inflamación. Esta invención también se refiere a intermediarios y procesos útiles en la preparación de tales compuestos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La interleucina-1 (IL-1) y Factor de Necrosis Tumoral (TNF-a) son citocinas pro- inflamatorias secretadas por una variedad de células, incluyendo monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por ejemplo, lipopolisacárido - LPS) o tensión celular externa (por ejemplo, choque osmótico y peróxido) . Los niveles elevados de TNF-a y/o IL-1 sobre niveles básales se han implicado en la mediación o exacerbación de un número de estados de enfermedad incluyendo artritis reumatoide; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; Ref.162140 leucemia mielógena crónica y aguda; destrucción de células ß pancreáticas; osteoartritis ,- espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad respiratoria en adulto (ARDS, por sus siglas en inglés) ; psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de resorción del hueso; reacción de injerto contra hospedante; lesión por isquemia reperfusión; ateroesclerosis ; trauma del cerebro; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis,- choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre, y mialgia debido a infección. VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus del herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2), y herpes zoster también son exacerbados por TNF-OÍ. Se ha reportado que el TNF-a juega un papel en el trauma de cabeza, apoplejía,- e isquemia. Por ejemplo, en modelos de trauma de cabeza en animales (rata) , los niveles de TNF-OÍ incrementan en el hemisferio contusionado (Shohami et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 615 (1994)). En un modelo de isquemia de rata en donde la arteria cerebral media fue ocluida, los niveles de TNF-a ARNm de TNF-OÍ incrementaron (Feursteun et al., Neurosci . Lett. 164, 125 (1993)). La administración de TNF-a en corteza de rata se ha reportado que resulta en acumulación de neutrófilos significativa en capilares y adherencia en vasos sanguíneos pequeños. El TNF-a promueve la infiltración de otras citocinas (IL-?ß, IL-6) y también quimiocinas, las cuales promueven la infiltración de neutrófilos en el área de infarto (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)). El TNF- también ha sido implicado para jugar un papel en diabetes tipo II (Endocrinol. 130, 43-52, 1994; y Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995). El TNF- parece jugar un papel en promover ciertos ciclos biológicos virales y estados de enfermedad asociados con los mismos. Por ejemplo, el TNF-a secretado por monocitos induce niveles elevados de expresión de VIH en clon de células T crónicamente infectado (Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)). Lahdevirta et al., (Ara. J. Med. 85, 289 (1988)) discute el papel del TNF-a en los estados asociados con VIH de caquexia y deegeneracion muscular. El TNF-a está corriente arriba en la cascada de citocina de inflamación. Como un resultado, los niveles elevados de TNF-a pueden conducir a niveles elevados de otras citocinas inflamatorias y pro-inflamatorias, tales como IL-1, IL-6, y IL-8. Los niveles elevados de IL-1 sobre niveles básales se han implicado en la mediación o exacerbación de un número de estados de enfermedad incluyendo artritis reumatoide; osteoartritis ; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad respiratoria en adulto (ARDS) ; psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; anafilaxis; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de resorción del hueso; lesión por isquemia reperfusión; ateroesclerosis ; trauma del cerebro; esclerosis múltiple; sepsis; choque séptico; y síndrome de choque tóxico. Los virus sensibles a inhibición de TNF-OÍ, por ejemplo, VIH-l, VIH-2, VIH-3, también son afectados por IL-1. El TNF-OÍ y IL-1 parecen jugar un papel en la destrucción de células ß pancreáticas y diabetes. Las células ß pancreáticas producen insulina la cual ayuda a mediar la homeostasis de glucosa en la sangre. El deterioro de células ß pancreáticas frecuentemente acompaña la diabetes tipo I. Las anormalidades funcionales de célula ß pancreática pueden presentarse en paciente con diabetes tipo II. La diabetes tipo II se caracteriza por una resistencia funcional a insulina. Además, la diabetes tipo II también frecuentemente es acompañada por niveles elevados de glucagón en plasma y proporciones incrementadas de producción de glucosa hepática. El glucagón es una hormona reguladora que atenúa la inhibición de gluconeogénesis de hígado por insulina. Los receptores de glucagón se han encontrado en el hígado, riñon y tejido adiposo. Por consiguiente, los antagonistas de glucagón son útiles para atenuar los niveles de glucosa en plasma (WO 97/16442, incorporada en la presente para referencia en su totalidad) . Antagonizando los receptores de glucagón, se enseña que la sensibilidad a insulina en el hígado mejorará, disminuyendo la gluconeogénesis y disminuyendo la proporción de producción de glucosa hepática. En modelos de artritis reumatoide en animales, las inyecciones intra-articulares múltiples de IL-1 han conducido a una forma aguda y destructiva de artritis (Chandrasekhar et al., Clínical Imunol Imunopathol . 55, 382 (1990)). En estudios usando células sinoviales reumatoides cultivadas, la IL-1 es un inductor más potente de estromelisina que lo que es el TNF- (Firestein, Am. J. Pathol . 140, 1309 (1992)). En sitios de inyección local, la emigración de neutrófilos, linfocitos, y monocitos se ha observado. La emigración es atribuida a la inducción de quimiocinas (por ejemplo, IL-8) , y la sobre-regulación de moléculas de adhesión (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531 (1994)). La IL-1 también parece jugar un papel en promover ciertos ciclos biológicos virales. Por ejemplo, el incremento inducido por citocina de expresión de VIH en una linea de macrófagos crónicamente infectada se ha asociado con un incremento concomitante y selectivo en la producción de IL-1 (Folks et al., J. Immunol. 136, 40 (1986)). Beutler et al. (J. Immunol. 135, 3969 (1985)) discute el papel de IL-1 en caquexia. Baracos et al. {New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) discute el papel de 11-1 en degeneración muscular.

En artritis reumatoide, tanto la IL-1 como TNF-a inducen a sinoviocitos y condrocitos a producir proteasas neutras y colagenasa, lo cual conduce a la destrucción de tejido dentro de las articulaciones artríticas. En un modelo de artritis (artritis inducida por colágeno (AIC) en ratas y ratones) , la administración intra-articular de TNF-a ya sea previo o después de la inducción de AIC conduce a un comienzo acelerado de artritis y un curso más severo de la enfermedad (Bra n et al., Lymphckine Cytokine Res.. 11, 253 (1992); y Cooper, Clin. Exp. Immunol . 898, 244 (1992)). La IL-8 se ha implicado en la exacerbación y/o origen de muchos estados de enfermedad en los cuales la infiltración de neutrófilos masiva en sitios de inflamación o lesión (por ejemplo, isquemia) es mediada por la naturaleza quimiotáctica de IL-8, incluyendo, pero no limitado a, los siguientes: asma, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriaris, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, lesión por reperfusión cardiaca y renal, trombosis y glomerulonefritis . Además del efecto de quimiotaxis en neutrófilos, la IL-8 también tiene la capacidad de activar neutrófilos. Por consiguiente, la reducción en niveles de IL-8 puede conducir a infiltración de neutrófilos reducida. Diversos procedimientos se han tomado para bloquear el efecto de TNF-a. Un procedimiento involucra usar receptores solubles para TNF-a (por ejemplo, TNFR-55 o TNFR-75) , los cuales han demostrado eficacia en modelos de estados de enfermedad mediados por TNF-a en animales. Un segundo procedimiento para neutralizar el TNF- usando un anticuerpo monoclonal especifico a TNF-a, cA2, ha demostrado mejoramiento en la articulación hinchada incluida en un ensayo humano de fase II de artritis reumatoide (Feldmann et al., Immunological Reviews, pp. 195-223 (1995)). Estos procedimientos bloquean los efectos de TNF- y IL-1 ya sea por separación de proteina o antagonismo de receptor. La US 5, 100,897, incorporada en la presente para referencia en su totalida, describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona es sustituido con un radical fenilmetilo o fenetilo sustituido. La US 5,162,325, incorporada en la presente para referencia en su totalidad, describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona es sustituido con un radial fenilmetilo sustituido . La EP 481448, incorporada en la presente para referencia en su totalidad, describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona es sustituido con un radial fenilo, fenilmetilo o fenetilo sustituido. La CA 2,020,370, incorporada en la presente para referencia en su totalidad, describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona es sustituido con un radial hidrocarburo bifenilalifático sustituido.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF- , IL-1ß, IL-6 y/o IL-8 y otros males, tal como dolor y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o condiciones que involucran inflamación. Por consiguiente, la invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-cx, IL-?ß, IL-6 y/o IL-8, tales como enfermedades de diabetes y dolor, inflamatorias, usando los compuestos y composiciones de la invención, e intermediarios y procesos útiles para la preparación de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se representan por la siguiente estructura general: Lo anterior solamente resume ciertos aspectos de la invención y no se propone, ni deberá ser construido, como limitante de la invención en alguna forma. Todas las patentes y otras publicaciones citadas en la presente se incorporan por este medio para referencia en su totalidad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, proporcionan compuestos de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es H o Ci-ealquilo; R" es Ci-salquilo, fenilo, bencilo, Rc, R£, Ci-aalquilRc, Ci- alquilRf, o R9; R~ es fenilo, naftilo, o un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde no más de 2 de los heteroátomos son O o S, y el heterociclo es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo y es opcionalmente fusionado con un grupo benzo, cualquiera de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ci_salquilo, Ci-4haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)RD, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaR% -OC (=0)N(Rd) S (=0) 2Rb, -OC:-6alquilNRaRa, -OC2-6alquilORs, -SR% -S(=0)Rb, -S(=0)2R , -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra ) C (=0) Rb, -S (=0)2N(R3)C(=0)ORb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NR3Ra, -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alquilNRaRa y -NRaC2-6alquil0Ra; R4 es fenilo, naftilo, o un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, en donde no más de 2 de los heteroátomos son 0 o S, y el heterociclo es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo y es opcionalmente fusionado con un grupo benzo, cualquiera de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de -C(=0)Rb, -C(=0)0R , -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)R , -OC (=0) NRaRa, -OC (=0) N (R3) S (=0) 2Rb, -OC2-6alquilNRaR% -OC2-6alquilORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R , -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra ) C (=0) Rb, -S (=0) 2N(Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) R , -N(Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alquilNRaRa y -NRaC2-6alquilORa; Ra es independientemente en cada caso H o RD; RD es independientemente en cada caso Ci-5alquilo, fenilo o bencilo; Rc es independientemente en cada caso un anillo monociclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en donde el anillo es fusionado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterociclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo Rd es independientemente en cada caso Ci-ealquilo, Ci-4haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa ) NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaR% -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -OC2-SalquilNRsRa, -OC2-6alquilORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N(Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra) C (=0) R , -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alquilNRaRa y -NRaC2_6alquilORa; Re es independientemente en cada caso Ci-6alquilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de RG; Rf es independientemente en cada caso Rc sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R°; y Rg es independientemente en cada caso RD sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rc, Rf y Rd. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R~ es H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, el compuesto tiene la estructura en donde R1 es Ci-salquilo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, el compuesto tiene la estructura en donde R1 es Ci-8alquilo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R¿ es Rc, Rf, Ci- alquilR°, Ci- alquilRf o R9. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R2 es Rc.

En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R2 es Ci- alquilRc . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R2 es d-^alquilR1. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R2 es Rg. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R2 es Ci-ealquilo, fenilo o bencilo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R2 es Ci-8alquilo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R' es fenilo o bencilo . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R3 es fenilo o naftilo ambos de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ci-salquilo, Ci-4haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa ) NRaRa , -ORa, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0)N(Ra) S (=0) 2Rb, -OC2-6alquilNRaRa, -OC2-6alquilORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N(Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra ) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra) C (=NR3)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alquilNRaRa y -NRaC2-6alquilORa . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores> R3 es naftilo insustituido o fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ci_ealquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra ) S (=0) 2Rb, -0C2-6alquilNRaRa, -0C2-galquil0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S (=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2R , -N(Ra) S (=0)2NRaRa, -NRaC2_6alquilNRaRa y -NRaC2_6alquilORa . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R3 es naftilo insustituido. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R3 es fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ci-8alquilo, Ci-4haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaR\ -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C (=0) Rb, -0C (=0) NRaRa, -OC (=0) N (Ra ) S (=0) 2Rb, -0C2-6alquilNRaRa, -0C2- 6alquil0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S (=0) 2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S (=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S (=0) 2N ( Ra ) C ( =0) NRaRa , -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N ( Ra ) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alquilNRaRa y -NRaC2-6alquilORa . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, RJ es fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ci-6alquilo, Ci-4haloalquilo, y halo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R3 es fenilo sustituido por 1 ó 2 átomos de cloro. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, RJ es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, en donde no más de 2 de los heteroátomos son O o S, y el heterociclo es sustituido por 0, 1 ó 2 qrupos oxo y es opcionalmente fusionado con un grupo benzo, cualquiera de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 de Ci-8alquilo, Ci-4haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rfc, -0C (=0) NRaRa, -OC (=0) N(R=) S (=0) 2RC' -OC2-6alquilNRaRa, -OC2-5alquÍ10Ra, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0)2N(Ra)C{=0)ORb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra) C (=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alquilNRaRa o -NRaC2-6alquilORa . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, en donde no más de 2 de los heteroátomos son 0 o S, y el heterociclo es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo y es opcionalmente fusionado con un grupo benzo, cualquiera de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de C¿-salquilo, halo, ciano, nitro, -C (=0) RD, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa ) NRaR3 , -ORa, -0C (=0) Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C(=0)N(Ra) S (=0) 2RD, -OC2-6alquilNRaR% -0C2-6alquilOR=, -SR3, -S(=0)Rb, -S (=0) 2Rb, -S (=0) 2NRaR=, S (=0) 2N(R3) C (=0) RD, -S (=0) 2N(Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0) 2N(Ra) C (=0) NRaRa, -NRáRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra ) C (=0) NRaRa , -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-salquilNRaRa y -NRaC2-6alquilORa . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R4 es un anillo heterociclo de 6 miembros insaturado que contiene 1 ó 2 átomos de N, y el heterociclo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ci-6alquilo, Ci-haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa ) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, OC (=0)N(Ra) S (=0) 2Rb, -OC2-6alquilNRaRa, -OC2-6alquilORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(-0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaR=, -NRaRa, -N(Ra) C (=0)Rb, -N(Ra)C(=0)ORb, -N (Ra) C (=0) NRaR% -N (Rá) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra ) S (=0) 2Rb, -N (Ra ) S (=0) 2NRaRa , -NRaC2_ 6alquilNRaRa y -NRaC2-6alquilORa . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R4 es un anillo heterociclo de 6 miembros insaturado que contiene 1 ó 2 átomos de N. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R4 es piridina. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R4 es pirimidina. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R4 es fenilo o naftilo, ambos de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ci-8alquilo, d- haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, 0C (=0)N(Ra) S (=0) 2RD, -OC2-6alquilNRaRa, -OC2-6alquilORa, -SRa, -S(=0)R°, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N ( a ) C (=0 ) NRaRa , -N(Ra) C (=NR5)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra ¡ S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alquilNRaRa y -NRaC2-6alquilORa . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R4 es piridina o pirimidina, ambas de las cuales son sustituidas por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ci_8alquilo, Ci-4haloalquilo , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, OC(=0)N(Ra) S (=0)2Rb, -OC2-6alquilNRaRa, -OC2-6alquilORa , -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N(Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C ( =0) 0Rb , -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra) C(=NRa)NRaR , -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2- 6alquilNRaRa y -NRaC2-6alquilORa . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R4 no es piridina o fenilo . Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con alguna de las modalidades anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de inflamación que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con alguna de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis , mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena crónica o aguda, destrucción de células ß pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de dificultad respiratoria en adulto (ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción del hueso, reacción de injerto contra hospedante, mal de Alzheimer, apoplejía, infarto al miocardio, lesión por isquemia reperfusión, ateroesclerosis , trauma del cerebro, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debido a infección por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus del herpes o herpes zoster en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con alguna de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de reducción de concentraciones de plasma de cualquiera o ambos TNF-a y IL-1 que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con alguna de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de reducción de concentraciones de plasma de cualquiera o ambos IL-6 y IL-8 que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con alguna de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de enfermedad de diabetes en un mamífero que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con alguna de las modalidades anteriores para producir un efecto antagonista de glucagón. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de un trastorno de dolor en un mamífero que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con alguna de las modalidades anteriores . Otro aspecto de la invención se refiere a un método de disminución de producción de prostaglandinas en un mamífero que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con alguna de las modalidades anteriores . Otro aspecto de la invención se refiere a un método de disminución de actividad de enzima ciclooxigenasa en un mamífero que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con alguna de las modalidades anteriores. En otra modalidad, la enzima ciclooxigenasa es COX-2. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de disminución de actividad de enzima ciclooxigenasa en un mamífero que comprende administrar una cantidad efectiva de la composición farmacéutica anterior. En otra modalidad, la enzima ciclooxigenasa es COX-2. Otro aspecto de la invención se refiere a la manufactura de un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con alguna de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a la manufactura de un medicamento para el tratamiento de inflamación que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con alguna de las modalidades anteriores . Otro aspecto de la invención se refiere a la manufactura de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis , mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena crónica o aguda, destrucción de células ß pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de dificultad respiratoria en adulto (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción del hueso, reacción de injerto contra hospedante, mal de Alzheímer, apoplejía, infarto al miocardio, lesión por isquemia reperfusión, ateroesclerosis, trauma del cerebro, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mlalgias debido a infección por VIH-l, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus del herpes o herpes zoster en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con alguna de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de producción de un compuesto como se describe en la presente, que comprende las etapas de: hacer reaccionar R3-C02H con R4-C(=0)H en la presencia de trialquilamina y anhídrido acético; proteger el ácido resultante con un grupo protector; y hacer reaccionar el ácido protegido con hidrazina para formar Los compuestos de esta invención pueden tener en general diversos centros asimétricos y típicamente son representados en la forma de mezclas racémicas . Esta invención se propone para incluir mezclas racémicas, mezclas parcialmente racémicas y enantiómeros y diastereómeros separados . La especificación y reivindicaciones contienen listados de especies usando la terminología "seleccionado de ...y..." y "es... o..." (algunas veces referido como grupos Markush) . Cuando esta terminología se usa en esta solicitud, a menos que se establezca de otra forma se entiende inlcuir el grupo como un todo, o cualquiera de los miembros únicos del mismo, o cualquiera de' los subgrupos del mismo. El uso de esta terminología solamente es para propósitos taquigráficos y no se entiende en cualquier forma para limitar la remoción de elementos individuales o subgrupos del género. A menos que se especifique de otra forma, las siguientes definiciones se aplican a los términos encontrados en la especificación y reivindicaciones: "Arilo" significa un radical fenilo o naftilo, en donde el fenilo se puede fusionar con un puente de C3-«cicloalquilo . "Grupo benzo", solo o en combinación, significa el radical divalente CH=CH-, que cuando se une adyacentemente a otro anillo forma un anillo similar a benceno - por ejemplo tetrahidronaftileno, indol y similares. "Ca-salquilo" significa un grupo alquilo que comprende de a ß átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de las tres. Los grupos alquilo descritos en esta sección también pueden contener enlaces dobles o triples. Los ejemplos de Ci_ 3alquilo incluyen, pero no se limitan a los siguientes: "Halógeno" y "halo" significan unos átomos de halógeno seleccionados de F, Cl, Br y I. "CQ-shaloalquilo" significa un grupo alquilo, como se describió anteriormente, en donde cualquier número - al menos uno - de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena de alquilo se reemplazan por F, Cl, Br o I . "Heterociclo" significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos otro átomo seleccionado de N, O y S. Los ejemplos de heterociclos que se pueden encontrar en las reivindicaciones incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: "Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada por medios convencionales, y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyes sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, incluyendo pero no limitado a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función ácida tal como un grupo carboxi, entonces los pares de cationes farmacéuticamente aceptables para el grupo carboxi son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen cationes alcalino, alcalinotérreos, amonio, amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables", véase infra y Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). "Grupo saliente" generalmente se refiere a grupos fácilmente desplazables por un nucleofilo, tal como una amina, un tiol o un nucleofilo alcohol. Tales grupos salientes son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, N-hidroxisuccininiida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos salientes preferidos se indican en la presente donde sea apropiado. "Grupo protector" generalmente se refiere a grupos bien conocidos en la técnica los cuales se usan para prevenir grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, que experimentan reacciones indeseadas, tales como nucleofilica, electrofilica, oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores preferidos se indican en la presente donde sea apropiado. Los ejemplos de grupos protectores amino incluyen, pero no se limitan a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenil alquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, los cuales opcionalmente se pueden sustituir con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- (9-fenilfluorenilo) , fenantrenilo, durenilc y similares. Los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo sustituido, preferiblemente tienen 6-10 átomos de carbono, incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenil metilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, tri-fluoroacetilo, tri-cloro acetilo, ftaloilo y similares. Una mezcla de grupos protectores se puede usar para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario se puede proteger tanto por un grupo aralquilo como un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al cual están unidos, por ejemplo, 1 , 2-bis (metilen) benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y donde estos grupos heterociclicos adicionalmente pueden incluir anillos arilo y cicloalquilo colindantes. Además, los grupos heterociclicos pueden ser mono, di o tri-sustituidos, tal como nitroftalimidilo . Los grupos amino también "se pueden proteger contra reacciones indeseadas, tal como oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores amino también son adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercaptc, tal como tere-butilo. Los grupos protectores sililo son átomos de silicio opcionalmente sustituidos por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores sililo adecuados incluyen, pero no se limitan a, trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1, 2-bis (dimetilsilil ) benceno, 1,2-bis (dimetilsilil) etano y difenilmetilsililo . La sililación de unos grupos amino proporciona grupos mono- o di-sililamino . La sililación de compuestos aminoalcohol puede conducir a un derivado N, N, O-tri-sililo . La remoción de la función sililo de una función de éter de sililo fácilmente se realiza por el tratamiento con, por ejemplo, un hidróxido de metal o reactivo de fluoruro de amonio, ya sea como una etapa de reacción discreta o in situ durante una reacción con el grupo alcohol. Los agentes de sililación adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butildimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetil sililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para sililación de aminas y remoción de grupos protectores sililo son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos de preparación de estos derivados amina a partir de aminoácidos correspondientes, amidas de aminoácido o ésteres de aminoácido también son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de química orgánica incluyendo química de aminoácido/éster de aminoácido o aminoalcohol . Los grupos protectores son removidos bajo condiciones las cuales no afectan la porción remanente de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis de ácido, hidrogenólisis y similares. Un método preferido involucra la remoción de un grupo protector, tal como remoción de un grupo benciloxicarbonilo por hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema de solvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético, y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protector t-butoxicarbonilo se puede remover utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HC1 o ácido trifluoroacético, en un sistema de solvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante se puede neutralizar fácilmente para producir la amina libre. El grupo protector carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, tere-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, se puede remover bajo condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Se deberá señalar que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como grupos cíclicos y acíclicos y guanidina, grupos heteroarilo sustituido con heteroátomo (?' = 0, ?, NR) , y similares, los cuales se ilustran en los siguientes ejemplos: y aunque una forma se nombra, describe, visualiza y/o reivindica en la presente, todas las formas tautoméricas se proponen para ser incluidas inherentemente en tal nombre, descripción, visualización y/o reivindicación. Los profármacos de los compuestos de esta invención también se contemplan por esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención seguido de la administración del profármaco a un paciente. La adaptabilidad y técnicas involucradas en la producción y uso de profármacos son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Para una discusión general de profármacos que involucran esteres véase Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, tal como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo los cuales se escinden por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Además, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. La EP 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base Mannich, su preparación y uso. "Citocina" significa una proteina secretada que afecta las funciones de otras células, particularmente cuando se refiere a la modulación de interacciones entre células del sistema inmune o células involucradas en la respuesta inflamatoria. Los ejemplos de citocinas incluyen pero no se limitan a interleucina 1 (IL-1), preferiblemente IL-?ß, interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8) y TNF, preferiblemente TNF-a (factor de necrosis tumoral-a). "Estado de enfermedad o enfermedad mediada por TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8" significa todas los estados de enfermedad en donde TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8 juega un papel, ya sea directamente como TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8 mismo, o por TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8 que induce otra citocina a ser liberada. Por ejemplo, un estado de enfermedad en el cual la IL-1 juega un papel principal, pero en el cual la producción o acción de IL-1 es un resultado de TNF, podría ser considerado mediado por TNF. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden sintetizar de acuerdo con uno o más de los siguientes métodos. Se deberá señalar que los procedimientos generales se muestran cuando se refieren a la preparación de compuestos que tienen estereoquímica no específica. Sin embargo, tales procedimientos generalmente son aplicables para aquellos compuestos de una estereoquímica específica, por ejemplo, donde la estereoquímica alrededor de un grupo es (S) o (R) . Además, los compuestos que tienen una estereoquímica (por ejemplo, (R) ) frecuentemente se pueden utilizar para producir aquellos que tienen estereoquímica opuesta (es decir (S) ) usando métodos bien conocidos, por ejemplo, por inversión. Los siguientes ejemplos se presentan para propósitos ilustrativos solamente y no se proponen, ni deberán ser construidos, como limitantes de la invención de alguna manera. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que las modificaciones y variaciones de los compuestos descritos en la presente se pueden hacer sin violar el espíritu o alcance de la presente invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 ácido 2- ( 4-cloro-fenil) -3-piridin-4-il-acrílico A una mezcla de ácido ( 4-cloro-fenil ) -acético (9.78 g) y piridin-4-carbaldehído (6.14 g) se adicionó anhídrido acético (20 mi) y trietil amina (20 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 24 horas y se enfrió por debajo de temperatura ambiente. Se adicionaron agua y acetato de etilo. Los sólidos formados se filtraron, lavaron con agua y acetato de etilo y se secaron para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM (ES+) : 260 (M+H)+.

Ejemplo 2 éster metílico del ácido 2- (4-cloro-fenil) -3-piridin-4-il-acrílico La solución de ácido 2- ( 4-cloro-fenil ) -3-piridin-4-il-acrílico (3.5 g) en cloruro de tionilo (25 mi) se calentó a 70°C por cinco horas. La reacción se enfrió a 0°C, luego se adicionó metanol (50 mi) . Después de calentar a temperatura ambiente durante una hora, todo el solvente se removió bajo presión reducida. La preparación usando acetato de etilo y bicarbonato de sodio produjo el sólido amarillo claro. EM (ES+) : 274 (M+H) +.

Ejemplo 3 4- (4-cloro-fenil) -5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona A una solución de éster metílico del ácido 2- (4-cloro-fenil) -3-piridin-4-il-acrílico (2.02 g) en alcohol etílico (25 mi) se adicionó hidrazina (2.37 g) . La reacción se calentó a 50°C por 135 minutos. Todo el solvente se removió después bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo como sólido amarillo claro. EM (ES+): 274 (M+H)\ Ejemplo 4 4- (4-cloro-fenil) -5-piridin-4-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona A solución de 4- (4-cloro-fenil) -5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona (20 mg) en alcohol etílico (5 mi) se adicionó Pd/C (1 mg) . La reacción se calentó a 50°C por 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y concentró a un sólido. La purificación por placa de CCD por cristalización a partir de cloroformo y metanol produjo el compuesto del título como un sólido blancuzco. EM (ES+) : 272 (M+H)+.

Ejemplo 5 4- ( 4-cloro-fenil) -l-piperidin-4-il-5-piridin-4-il-l , 2-dihidro-pirazol-3-ona Etapa A: éster terc-butílico del ácido 4- [4- (4-cloro-fenil) 3-oxo-5-piridin-4-il-pirazolidin-l-il] -piperidin-1-carboxilico A una solución de 4- (4-cloro-fenil) -5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona (0.86 g) y de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico (0.75 g) en cloroformo (35 mi) se adicionó triacetoxi boro hidruro de sodio (0.75 g) a 0°C, la reacción se calentó a temperatura ambiente durante dos horas antes se calentó a 50°C por otras dos horas. La reacción se apagó con agua (25 mi) a 0°C, y la capa orgánica se colectó, se filtró, se secó sobre MgS04, se concentró a un sólido amarillo (0.42 g) para ser directamente usado para la siguiente etapa. EM (ES+): 457 (M+H)+.

Etapa B: éster terc-butilico del ácido 4- [4- (4-cloro-fenil) -3-oxo-5-piridin-4-il-2 , 3-dihidro-pirazol-l-il ] -piperidin-1-carboxilico A una solución de éster terc-butilico del ácido 4-[4- (4-cloro-fenil) -3-oxo-5-piridin-4-il-pirazolidin-l-il] -piperidin-l-carboxilico (0.42 g) en etanol (25 mi) se adicionó paladio sobre carbono (0.02 g) . La reacción se calentó a 50°C por 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y concentró. La purificación por cromatografía instantánea produjo el compuesto del título como aceite incoloro. EM (ES+) : 455 (M+H)+; (ES-): 453 (M-H) .

Etapa C: 4- (4-cloro-fenil) -l-piperidin-4-il-5-piridin-4-il-1 , 2-dihídro-pirazol-3-ona A una solución de éster terc-butilico del ácido 4-[4- (4-cloro-fenil) -3-oxo-5-piridin-4-il-2, 3-dihidro-pirazol-1-il] -piperidin-l-carboxilico (200 mg) en un matraz se adicionó HC1 en éter y dioxano. Después de 2.25 horas, el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo como aceite amarillo. EM (ES+) : 355 (M+H)+; (ES-) : 353 (M-H) .

Ejemplo 6 4- (4-cloro-fenil) -l-piperidin-3-il-5-piridin-4-il-l , 2-dihidro-pirazol-3-ona El compuesto del titulo se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 5 a partir de éster terc-butilico del ácido 3-oxo-piperidin-l-carboxilico. Este compuesto se obtuvo como sólido amarillo. EM (ES+) : 355 (M+H)+; (ES-): 353 (M-H)".

Ejemplo 7 4- (4-cloro-fenil) -l-piperidin-4-ilmetil-5-piridin-4-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona El compuesto del titulo se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 5 a partir de éster terc-butilico del ácido 4-formil-piperidin-l-carboxilico. Este compuesto se obtuvo como sólido amarillo. EM (ES+) : 369 (M+H)+; (ES-) : 367 (M-H)~.

Ejemplo 8 4- (4-cloro-fenil) -l-metil-5-piridin-4-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona El compuesto del titulo se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 5 a partir de formaldehido. Este compuesto se obtuvo como sólido amarillo. EM (ES+) : 286 (M+H) +; (ES-): 284 (M-H) Ejemplo 9 4- (3, 4-diclorofenil) -l-piperidin-4-il-5-piridin-4-il-l , 2-dihidro-pirazol-3-ona El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 5. Se utilizó ácido 3,4-dicloro-fenilacético, en lugar de ácido 4-clorofenilacético . EM (ES+) : 389.0 (?+?G; (ES-): 387.4 (M-H)".

Ejemplo 10 4- (4-clorofenil) -1- ( l-metil-piperidin-4-il ) -5-piridin-4-il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Una solución de 4- (4-clorofenil) -l-piperidin-4-il- 5-piridin-4-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.12 g, 0.34 mmol) en metanol anhidro (3 mi) se enfrió a 0°C en un baño de hielo-agua y se adicionó formaldehído (3 mi; 37 % de peso en agua), seguido por borohidruro de sodio (0.039 g, 1 mmol). Después de la agitación por 1 hora, la reacción se apagó con agua y se diluyó con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró in vacuo. El compuesto del título se aisló como un sólido amorfo amarillo por CLAR preparativa. EM (ES+) : 369.2 (M+H)*; (ES-): 367.1 (M-H)".

Ejemplo 11 4- ( -clorofen.il) -1- (l-metil-piperidin-3-il) -5-piridin-4-il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 10. Se utilizó 4- (4-clorofenil) -l-piperidin-3-il-5-piridin-4-il-l , 2-dihidro-pirazol-3-ona, en lugar de 4- (4-clorofenil) -l-piperidin-4-il-5-piridin-4-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona. EM (ES+): 369.2 (?+?G; (ES-): 367.1 (M-H) " .

Ejemplo 12 4- (4-clorofenil) -1- ( l-isopropil-piperidin-4-il ) -5-piridin-4-il-1 , 2-dihidro-pirazol-3-ona El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 10. Se utilizó acetona, en lugar de formaldehido. EM (ES+) : 397.3 (M+H)+; (ES-): 395.2 (M-H)".

Ejemplo 13 4- [4- (4-clorofenil) -3-metoxi-5-piridin-4-il-pirazol-l-il] -piperidina Etapa A: éster terc-butílico del ácido 4- [4- ( 4-clorofenil ) -3-metoxi-5-piridin-4-il-pirazol-l-il] -piperídin-l-carboxílico Una solución de éster terc-butilico del ácido 4- [4-( 4-clorofenil ) -3-oxo-5-piridin-4-il-2, 3-dihidro-pirazol-l-il ] -piperidin-l-carboxí lico (0.135 g, 0.3 mmol) en DMF seca (2 mi) se enfrió a 0°C y se adicionó hidruro de litio (0.0035 g, 0.45 mmol). Después de la agitación por 5 minutos, se adicionó yodometano (0.037 mi, 0.6 mmol) y la reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó por 20 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, la capa acuosa se lavó de nuevo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea con 1%, 3%, y 5% de metanol/cloruro de metileno produjo 18.8 mg (13%) de un producto monometilado . EM (ES+): 469.2 (M+H)T.

Etapa B: 4- [ 4- ( 4-clorofenil ) -3-metoxi-5-piridin-4-il-pirazol-1-il ] -piperidina Siguiendo el procedimiento de la etapa C en el ejemplo 5, el compuesto del titulo se aisló como un sólido amorfo amarillo. EM (ES+) : 369.2 (M+H)+.

Ejemplo 14 4- (3, 4-dicloro-fenil) -5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona Etapa A: ácido 3- ( 3, -dicloro-fenil ) -2-oxo-4-piridin-4-il-but-3-enoico A una mezcla de ácido (3, 4-dicloro-fenil) -acético (10.3 g) y piridin-carbaldehido (5.25 mi) se adicionó anhídrido acético (6 mi) y piridina (6 mi). La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 2 horas y se enfrió por debajo de la temperatura ambiente. Se adicionaron agua y acetato de etilo. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y acetato de etilo y se secó para producir el compuesto del título (10.2 g) como un sólido amarillo claro. EM (ES+) : 292 (M+H)+.

Etapa B: éster etílico del ácido 3- (3, 4-dicloro-fenil) -2-oxo-4-piridin-4-il-but-3-enoico La solución de ácido 3- (3, 4-dicloro-fenil) -2-oxo-4-piridin-4-il-but-3-enoico (9.6 g) en cloruro de tionilo (20 mi) se calentó a 80°C por 1 hora. Se aspiró por vacio el exceso de cloruro de tionilo, se enfrió a 0°C, luego se adicionó metanol (50 mi) . Después del calentamiento a temperatura ambiente durante una hora y 60 °C por 1 h, todo el solvente se removió bajo presión reducida. La preparación usando acetato de etilo y bicarbonato de sodio produjo el compuesto del titulo (11.43 g) como sólido blanco. EM (ES+): 322 (M+H)+.

Etapa C: 4- (3, 4-dicloro-fenil ) -5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona A una solución de éster etílico del ácido 3- (3, 4-dicloro-fenil) -5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona (11.4 g) en alcohol etílico (50 mi) se adicionó hidrazina (1.68 mi). La reacción se calentó a 50°C por 15 horas. Todo el solvente se removió después bajo presión reducida para producir el compuesto del título (10.8 g) como un sólido amarillo claro. EM (ES+) : 308 (M+H) +.

Ejemplo 15 4- (3, 4-dicloro-fenil) -5-piridin-4-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona La solución de 4- (3, 4-dicloro-fenil ) -5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona (0.30 g) , 20 mg de Pd/C y 20 mi de metanol se agitó a temperatura ambiente. Se burbujeó aire a través de esta por 2 horas. Se separó por filtración el catalizador de Pd/C, se aspiró por vacio todo el solvente. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco (0.29 g) . EM (ES+) : 306 (M+H) Ejemplo 16 4- (3, 4-dicloro-fenil) -l-isopropil-5-piridin-4-il-l , 2-dihidro-pirazol-3-ona Etapa A: 4- (3, 4-dicloro-fenil) -l-isopropil-5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona A una solución de 4- (3, 4-dicloro-fenil ) -5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona (0.30 g) y 0.1 mi de acetona en cloroformo (20 mi) se adicionó NaB¾(CN) (0.1 g) a 0°C, la reacción se calentó 50°C y se agitó por 1 hora. La reacción se apagó con NaHC03 saturado (25 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, 3 x 50 mi . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la purificación por cromatografía instantánea, el compuesto del título se obtuvo como sólido amarillo (0.26 g) . EM (ES+) : 350 (M+H)÷.

Etapa B: 4- (3, 4-dicloro-fenil ) -l-isopropil-5-piridin-4-il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona La solución de 4- (3, 4-dicloro-fenil) -l-isopropil-5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona (90 mg) en diclorometano (10 mi) se trató con tribromuro de feniltrietilamonio (0.1 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 h. La reacción se apagó con Na2S03 saturado (25 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, 3 x 50 mi. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre a2S04 anhidro. Después de la purificación por cromatografía instantánea, el compuesto del título se obtuvo como sólido amarillo claro (45 mg) . EM (ES+) : 348 (M+H) ' . 4- (3, 4-dicloro-fenil ) -l-isopropil-2-metil-5-piridin-4-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Etapa A: 4- (3, 4-dicloro-fenil ) -l-isopropil-2-metil-5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se adicionó 0.1 g de 4- (3, 4-dicloro-fenil) -l-isopropil-5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona y 10 mi de THF, se agitó a 0°C bajo nitrógeno. Se adicionó 0.43 mi de LHMDS 1M por goteo. Después de agitación a 0°C por 30 minutos se adicionó por goteo 0.026 mi de yodometano. La mezcla resultante se agitó de 0°C a ta por 2 horas, se apagó con 20 mi de NHC1 saturado, se extrajo con diclorometano 3 x 25 mi. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la purificación por cromatografía instantánea, se obtuvo el compuesto del título (80 mg) como sólido claro. EM (ES+): 364 (M+H) +.

Etapa B: 4- (3, 4-dicloro-fenil ) -l-isopropil-2-metil-5-piridin-4-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona La solución de 4- (3, 4-dicloro-fenil) -l-isopropil-2-metil-5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona (40 mg) en diclorometano (10 mi) se trató con tribromuro de feniltrietilamonio (0.1 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 h. La reacción se apagó con Na2S03 saturado (25 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, 3 x 25 mi. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO< anhidro. Después de la purificación por cromatografía instantánea, el compuesto del título se obtuvo como sólido amarillo claro (20 mg) . EM (ES+): 362 (M+H)+.

Ejemplo 18 4- (3, 4-dicloro-fenil ) -2-metil-5-piridin-4-il-l-piridin-3-ilmetil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Etapa A: 4- (3, 4-dicloro-fenil) -5-piridin-4-il-l-piridin-3-ilmetil-pirazolidin-3-ona A una solución de 4- (3, 4-dicloro-fenil ) -5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona (0.30 g) y 0.12 mi de 3-piridincarboxaldehido en cloroformo (20 mi) se adicionó NaBH¿ (C ) (0.1 g) a 0°C, la reacción se calentó 50°C y se agitó por 1 hora. La reacción se apagó con NaHCÜ3 saturado (25 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, 3 x 50 mi. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04. Después de la purificación por cromatografía instantánea, el compuesto del título se obtuvo como sólido amarillo (0.28 g) . E (ES+) : 399 (M+H)+.

Etapa B: 4- ( 3, 4-dicloro-fenil ) -2-metil-5-piridin-4-il-l-piridin-3-ilmetil-pirazolidin-3-ona y (4- (3, 4-dicloro-fenil ) -2-metil-5-piridin-4-il-l-piridin-3-ilmetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se adicionó 70 mg de 4- ( 3, -dicloro-fenil) -5-piridin-4-il-l-piridin-3-ilmetil-pirazolidin-3-ona y 10 mi de THF, se agitó a 0°C bajo nitrógeno. Se adicionó por goteo 0.26 mi de LHMDS 1 M. Después de agitación a 0°C por 30 minutos se adicionó por goteo 0.017 mi de yodometano. La mezcla resultante se agitó de 0°C a ta por 2 horas, se apagó con 20 mi de NH<C1 saturado, se extrajo con diclorometano 3 x 25 mi. La EM cruda mostró la 4- (3, 4-dicloro-fenil ) -2-metil-5-piridin-4-il-l-piridin-3-ilmetil-pirazolidin-3-ona deseada, EM (ES+) : 413 (M+H)+. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro. Después de la purificación por cromatografía instantánea, la 4- (3, 4-dicloro-fenil) -5-piridin-4-il-l-piridin-3-ilmetil-pirazolidin-3-ona se oxidó en la columna y se obtuvo la 4-(3, -dicloro-fenil) -2-metil-5-piridin-4-il-l-piridin-3-ilmetil-1 , 2-dihidro-pirazol-3-ona (12 mg) como sólido amarillo claro. EM (ES+): 411 (M+H)+.

Ejemplo 19 l-ciclohexilmetil-4- (3, 4-dicloro-fenil) -2-metil-5-piridin-4-il-1 , 2-dihidro-pirazol-3-ona Etapa A: l-ciclohexilmetil-4- (3, 4-dicloro-fenil) -5-piridin-4 il-pirazolidin-3-ona A una solución de 4- (3, 4-dicloro-fenil ) -5-piridin 4-il-pirazolidin-3-ona (0.30 g) y 0.2 mi de ciclohexancarbaldehido en cloroformo (20 mi) se adicionó NaBH3(CN) (0.1 g) a 0°C, la reacción se calentó 50°C y se agitó por 1 hora. La reacción se apagó con NaHC03 saturado (25 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, 3 x 50 mi. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO<; anhidro. Después de la purificación por cromatografía instantánea, el compuesto del título se obtuvo como sólido amarillo (0.4 g) . EM (ES+): 404 (M+H)+.

Etapa B: l-ciclohexilmetil-4- (3, 4-dicloro-fenil ) -2-metil-5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se adicionó 0.4 g de l-ciclohexilmetil-4- (3, -dicloro-fenil ) -5-piridin-4-il-pirazolidin-3-ona y 20 mi de THF, se agitó a 0°C bajo nitrógeno. Se adicionó por goteo 1.32 mi de LHMDS 1M en THF. Después de agitación a 0°C por 30 minutos se adicionó por goteo 0.11 mi de yodometano. La mezcla resultante se agitó de 0°C a ta por 2 horas, se apagó con 50 mi de NH4C1 saturado, se extrajo con diclorometano 3 x 25 mi. La fase orgánica se secó sobre Na2SO,j anhidro. Después de la purificación por cromatografía instantánea, se obtuvo el compuesto del título (0.4 g) como sólido claro. EM (ES+) : 418 (M+H) ÷ .

Etapa C: l-ciclohexilmetil-4- ( 3, -dicloro-fenil ) -2-metil-5-piridin-4-il-l , 2-dihidro-pirazol-3-ona La solución de l-ciclohexilmetil-4- (3, -dicloro-fenil ) -2-metil-5-piridín-4-il-pirazolidin-3-ona (0.16 g) en tolueno (20 mi) y DMF (2 mi) se trató con tribromuro de feniltrietilamonio (0.22 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 4 h. La reacción se apagó con a2SOa saturado (25 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, 3 x 25 mi. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la purificación por cromatografía instantánea, el compuesto del título se obtuvo como sólido amarillo claro (80 mg) . EM (ES+) : 416 (M+H) +.

Ejemplo 20 1- (4-aminociclohexil) -4- ( 4-clorofenil) -5-piridin -4-il-l,2-dihidropirazol-3-ona Etapa A: éster terc-butílico del ácido {4- [4- ( 4-clorofenil ) -3-oxo-5-piridin-4-il-2 , 3-dihidropirazol-l-il] ciclohexil } carbámico Siguiendo el procedimiento de la etapa A en el ejemplo 5, excepto sustituyendo éster terc-butilico del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico con éster terc-butilico del ácido (4-oxo-ciclohexil) carbámico, el compuesto del titulo se preparó como un sólido amorfo blancuzco. EM (ES+) : 469.2 (M+H)T; (ES-): 467.3 (M-H)~.

Etapa B: 1- (4-aminociclohexil) -4- (4-clorofenil) -5-piridin-4-il-1, 2-dihidropirazol-3-ona Siguiendo el procedimiento de la etapa C en el ejemplo 5, excepto sustituyendo éster terc-butilico del ácido 4- [4- (4-clorofenil) -3-oxo-5-piridin-4-il-2 , 3-dihidro-pirazol-1-il ] -piperidin-l-carboxilico con éster terc-butilico del ácido { 4- [4- (4-clorofenil) -3-oxo-5-piridin-4-il-2, 3-dihidropirazol-l-il] ciclohexil } carbámico, el compuesto del titulo se preparó como un sólido amorfo amarillo. EM (ES+) : 369.3 (M+H)÷; (ES-): 367.2 (M-H) " .

Ejemplo 21 1- (4-aminociclohexil) -4-naftalen-2-il-5-piridin-4-il-l , 2-dihidropirazol-3-ona El compuesto del titulo se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 20. Se utilizó ácido naftalen-2-il-acético, en lugar de ácido (4-clorofenil) acético. EM (ES+) : 385.2 (M+H)+; (ES-): 383.3 (M-H)".

Ejemplo 22 4-naftalen-2-il-l- ( 3-fenilpropil ) -5-piridin-4-l, 2-dihidropirazol-3-ona El compuesto del titulo se sintetizó análogamente por el método descrito en la etapa A, ejemplo 20. Se utilizó 3-fenilpropionaldehido, en lugar de éster terc-butilico del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxilico. EM (ES+): 390.2 (M+H)+; (ES-) : 388.2 (M-H)".

Ensayos Biológicos Los siguientes ensayos se utilizaron para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la producción de TNF- y IL-1-ß. El segundo ensayo se puede usar para medir la inhibición de TNF- y/o IL-1-ß en ratones después de la administración oral de los compuestos de prueba. El tercer ensayo, un ensayo in vitro de inhibición de enlace de glucagón, se puede usar para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir el enlace de glucagón. El cuatro ensayo, un ensayo in vitro de actividad de inhibición de enzima ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), se puede usar para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la COX-1 y/o COX-2. El quinto ensayo, un ensayo de inhibición de Raf-cinasa, se puede usar para caracterizar los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de MEK por Raf-cinasa activada.

Ensayo de producción de TNF de monocito activado por Lipopolisacárido Aislamiento de monocitos Los compuestos de prueba se evaluaron in vitro para la capacidad de inhibir la producción de TNF por monocitos activados con lipopolisacárido bacteriano (LPSJ . Los leucocitos, de fuente residual fresca (un subproducto de feresis en plaqueta) se obtuvieron de un banco de sangre local, y las células mononucleares de sangre periféricas (PBMCs) se aislaron por centrifugación de gradiente de densidad en Ficol-Paque Plus (Pharmacia) . Las PBMCs se suspendieron a 2 x 10°/ml en DMEM suplementado para contener 2% FCS, 10 mM, 0.3 mg/ml de glutamato, 100 U/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina (medios completos) . Las células se colocaron en placas en placas de cultivo de 96 cavidades, de fondo plano Falcon (200 µ?/cavidad) y se cultivaron durante la noche a 37°C y 6% de C02. Las células no adherentes se removieron lavando con 200 µ?/cavidad de medio fresco. Las cavidades que contienen células adherentes (-70% monocitos) se rellenaron con 100 µ? de medio fresco.

Preparación de soluciones madre de compuesto de prueba Los compuestos de prueba se disolvieron en DMZ. Las soluciones madre de compuesto se prepararon a una concentración inicial de 10 - 50 uM. Las soluciones madre se diluyeron inicialmente a 20 - 200 uM en medios completos. Nueve diluciones de serie de dos partes de cada compuesto luego se prepararon en medio completo. Tratamiento de células con compuestos de prueba y activación de producción de TNF con lipopolisacárido Cien microlitros de cada dilución de compuesto de prueba se adicionaron a cavidades de microtitulación que contienen monocitos adherentes y 100 µ? de medio completo. Los monocitos se cultivaron con compuestos de prueba por 60 minutos en este tiempo 25 µ? de medio completo que contiene 30 ng/ml de lipopolisacárido de E. coli K532 se adicionaron a cada cavidad. Las células se cultivaron unas 4 horas adicionales. Los sobrenadantes de cultivo luego se removieron y la presencia de TNF en los sobrenadantes se cuantificó usando un ELISA.

ELISA DE TNF Placas de ELISA de Alto Enlace Corning de 96 cavidades, de fondo plano se revistieron durante la noche (4°C) con 150 µ?/cavidad de 3 µg/ml de TNF-a MAb anti-humano de murina (R&A Systems #MAB210) . Las cavidades luego se bloquearon por 1 h a temperatura ambiente con 200 µ?/cavidad de amortiguador de ELISA libre de CaCl2 suplementado para contener 20 mg/ml de ASB (amortiguador de ELISA estándar: 20 mM, NaCl 150 mM, CaCl2 2 inM, timerosal 0.15 mM, pH 7.4). Las placas se lavaron y rellenaron con 100 µ? de sobrenadantes de prueba (diluidos 1:3) o estándares. Los estándares consistieron de once diluciones de serie de 1.5 partes de una solución madre de 1 ng/ml de TNF humano recombinante (R&D Systems). Las placas se incubaron a temperatura ambiente por 1 h en sacudidor orbital (300 rpm) , se lavaron y rellenaron con 100 µ?/cavidad de 0.5 µg/ml de TNF-oc anti-humano de cabra (R&D Systems #AB-210-NA) biotinilado a una relación 4:1. Las placas se incubaron por 40 minutos, se lavaron y rellenaron con 100 µ?/cavidad de estreptavidina conjugada con fosfatasa alcalina (Jackson ImmunoResearch #016-050-084) a 0.02 g/ml . Las placas se incubaron 30 minutos, se lavaron y rellenaron con 200 µ?/cavidad de 1 mg/ml de fosfato de p-nitrofenilo . Después de 30 minutos, las placas se leyeron a 405 nm en un lector de placa Vma Análisis de datos Los datos de curva estándar se ajustaron a un polinomio de segundo orden y las concentraciones de TNF-a no conocidas se determinaron de su OD resolviendo esta ecuación para la concentración. Las concentraciones de TNF luego se graficaron contra la concentración de compuesto de prueba usando un polinomio de segundo orden. Esta ecuación luego se utilizó para calcular la concentración de los compuestos de prueba originando una reducción de 50% en producción de TNF. También se puede mostrar que los compuestos de la invención inhiben la liberación inducida por LPS de IL-?ß, IL-6 y/o IL-8 de monocitos midiendo las concentraciones de IL-?ß, IL-6 y/o IL-8 por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. De una manera similar al ensayo descrito anteriormente que involucra la liberación inducida por LPS de TNF-OÍ de monocitos, también se puede mostrar que los compuestos de esta invención inhiben la liberación inducida por LPS de IL-?ß, IL-6 y/o IL-8 de monocitos midiendo las concentraciones de Il-?ß, IL-6 y/o IL-8 por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden disminuir niveles elevados de niveles de TNF- , IL-1, IL-6, y IL-8. La reducción de los niveles elevados de estas citocinas inflamatorias a niveles básales o inferiores es favorable en el control, progresión lenta, y alivio de muchos estados de enfermedad. Todos los compuestos son útiles en los métodos de tratamiento de estados de enfermedad en los cuales el TNF-a, IL-?ß, IL-6, y IL-8 juegan un papel al grado completo de la definición de enfermedades mediadas por TNF-a descritas en la presente .

Ensayo de producción de TNF de Célula THP1 Activada por Lipopolisacárido Las células THP1 se resuspendieron en medios THP1 frescos (RPMI 1640, 10% SBF inactivado con calor, 1XPGS, 1XNEAA, más 30 uM de ß??) a una concentración de lE6/ml. Cien microlitros de células por cavidad se colocaron en placas en un cultivo de tejido de 96 cavidades de poliestireno . Un microgramo por mi de LPS bacteriano se preparó en medios THP1 y se transfirió a las cavidades. Los compuestos de prueba se disolvieron en 100% DMSO y se diluyeron en serie 3 partes en una placa de microtitulación de 96 cavidades de polipropileno (placa de fármaco) . Las cavidades de control HI y control LO contienen solamente DMSO. Un microlitro de compuesto de prueba de la placa de fármaco seguido por 10 µ? de LPS se transfirió a la placa de célula. Las células tratadas se indujeron para sintetizar y secretar el TNF-a a 37 °C por 3 h. Cuarenta microlitros de medios acondicionados se transfirieron a una placa de polipropileno de 96 cavidades que contiene 110 µ? de amortiguador ECL (Tris-HCl 50 mM, pH 8.0, NaCl 100 mM, 0.05% de Tween 20, 0.05% de NaN3 y 1% de SBF) suplementado con 0.44 nM de MAB610 monoclonal Ab (R&D Systems), 0.34 nM de AF210NA policlonal Ab rutenilado (R&D Systems) y 44 ug/ml de M280 Dynabeads anti-ratón de oveja (Dynal) . Después de unas 2 h de incubación a temperatura ambiente con sacudimiento, la reacción se leyó en el ECL M8 Instrument (IGEN Inc.). Se aplicó bajo voltaje a los complejos inmunes a TNF- rutenilado, lo cual en la presencia de TPA (el componente activo en Origlo) , resulta en una reacción redox cíclica que genera luz a 620 nM. La cantidad de TNF-a secretado en la presencia de compuesto comparado con aquella en la presencia de vehículo DMSO solo (control HI) se calculó usando la fórmula: % control (POC) = (cpd - LO promedio) / (HI promedio - LO promedio) * 100. Los datos (que consisten de POC y concentración de inhibidor en uM) se ajustaron a una ecuación de 4 parámetros (y = A + ((B-A)/(l + ((x/C D))), donde A es el mínimo y valor (POC), B es el máximo y (POC) , C es la x (concentración de cpd) en el punto de inflexión y D es el factor de pendiente) usando un algoritmo de regresión no lineal Levenburg-Marquardt. Los siguientes compuestos exhiben actividades en el ensayo de célula THP1 (liberación de TNF inducida por LPS) con valores IC50 de 20 µ? o menor: 4- (4-cloro-fenil) -l-piperidin-4-il-5-piridin-4-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4- (4-cloro-fenil) -l-piperidin-3-il-5-piridin-4-il-l , 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4- (4-clorofenil) -1- ( l-metil-piperidin-4-il ) -5-piridin-4-il-1 , 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4- (4-clorofenil) -1- ( l-metil-piperidin-3-il ) -5-piridin-4-il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4- (4-clorofenil) -1- ( l-isopropil-piperidin-4-il) -5-piridin-4-i1-1 , 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4- (3, 4-dicloro-fenil) -5-piridin-4-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4- (3, 4-dicloro-fenil ) -l-isopropil-5-piridin-4-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona ; 4- (3, -dicloro-fenil) -l-isopropil-2-metil-5-piridin-4-il-l , 2-dihidro-pirazol-3-ona l-ciclohexilmetil-4- (3, 4-dicloro-fenil) -2-metil-5-piridin-4-il-1 , 2-dihídro-pirazol-3-ona; y 1- (4-aminociclo exil) -4- (4-clorofenil) -5-piridin-4-il-l , 2-dihidropirazol-3-ona.

Inhibición de producción de TNF-a Inducida por LPS en ratones Ratones DBA/1LACJ machos se dosificaron con vehículo o compuestos de prueba en un vehículo (el vehículo consistió de 0.5% de tragacanto en HC1 0.03 N) 30 minutos previo a la inyección de lipopolisacárido (2 mg/kg, I.V.) . Noventa minutos después de la inyección de LPS, la sangre se colectó y el suero se analizó por ELISA para niveles de TNF-a . Se puede mostrar que los compuestos de la invención tienen propiedades anti - inflamatorias en modelos de inflamación en animales, incluyendo edema de pata por carragaenan, artritis inducida por colágeno y artritis por adyuvante, tal como modelo de edema de pata por carragenan (C. A. Winter et al Proc . Soc . Exp . Biol . Med . (1962) vol 111, p 544; K. F. Swingle, en R. A. Scherrer and M. W. Whitehouse, Eds . , Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, Vo . 13-11, Academic, New York, 1974, p. 33) y artritis inducida por colágeno (D. E. Trentham et al J Exp. Med. (1977) vol. 146, p 857; J. S. Courtenay, Nature (New Biol.) (1980) , Vol 283, p 666) .

Selección de Enlace de 125I -Glucagón con Células CHO/hGLUR El ensayo se describe en WO 97/16442, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

Reactivos Los reactivos se pueden preparar como sigue: (a) preparar o-fenantrolina 1M fresca (Aldrich) (198.2 mg/ml de etanol) ; (b) preparar DTT 0.5 M fresco (Sigma) ; (c) Mezcla de Inhibidor de Proteasa (1000X) : 5 mg de leupeptina, 10 mg de benzamidina, 40 mg de bacitracina y 5 mg de inhibidor de tripsina de soya por mi de DMSO y alícuotas almacenadas a -20°C; (d) 250 uM de glucagón humano (Península) : solubilizar 0.5 mg de vial en 575 µ? de ácido acético 0.1 N (1 µ? rinde una concentración final de 1 uM en ensayo para enlace no específico) y almacenar en alícuotas a -20°C; (e) Amortiguador de Ensayo: Tris 20 mM (pH 7.8), DTT 1 mM y o-fenantrolina 3 mM; (f) Amortiguador de Ensayo con 0.1% ASB (para dilución de etiqueta solamente; 0.01% final en ensayo): 10 µ? de 10% AS3 (inactivada con calor) y 990 µ? de Amortiguador de Ensayo; (g) 1¿5I-Glucagón ( EN, grado receptor, 2200 Ci/mmol) : diluir a 50,000 cpm/25 µ? en amortiguador de ensayo con ASB (aproximadamente 50pM de concentración final en ensayo) .

Recolección de Células CHO/hGLUR para Ensayo 1. Remover medios de matraz confluente luego enjuagar una vez cada uno con PBS (libre de Mg, Ca) y Fluido de Disociación libre de Enzima (Specialty Media, Inc.) 2. Agregar 10 mi de Fluido de Disociación libre de Enzima y mantener por aproximadamente 4 minutos a 37 °C. 3. Extraer suavemente las células libres, triturar, tomar alícuotas para el conteo y centrifugar el resto por 5 minutos a 1000 rpm. 4. Resuspender las pelotillas en Amortiguador de Ensayo a 75000 células por 100 µ? . Las preparaciones de membrana de células CHO/hGLUR se pueden usar en lugar de células completas al mismo volumen de ensayo. La concentración de proteina final de una preparación de membrana se determina en una base por lote .

Ensayo La determinación de inhibición de enlace de glucagón se puede realizar midiendo la reducción de enlace de Il2o-glucagón en la presencia de compuestos de la fórmula I. Los reactivos se combinan como sigue: Compuesto/ Glucagón 125I- Células Vehículo 250 µ? Glucagón CHO/hGLUR Enlace total ~/5 µ? — 25 µ? 100 µ? + Compuesto 5 µ?/— -- 25 µ? 100 µ? Enlace no —/5 µ? 1 µ? 25 µ? 100 µ? especifico La mezcla se incubó por 60 minutos a 22°C en un sacudidor a 275 rpm. La mezcla se filtró sobre filtermat GF/C pre-remojado (0.51 polietilimina) (PEI)) usando un Recolector Innotech o Recolector Tomtec con cuatro lavados de amortiguador Tris 20 mM enfriado con hielo (pH 7.8). La radioactividad en los filtros se determinó por un contador de escintilación gamma. Por consiguiente, también se puede mostrar que los compuestos de la invención inhiben el enlace de glucagón a receptores de glucagón.

Ensayo de Actividad de Enzima Ciclooxigenasa La linea celular de leucemia monocitica humana, THP-1, diferenciada por la exposición a ésteres de forbol expresa solamente la COX-1; la linea celular de osteosarcoma humano 143B expresa predominantemente la COX-2. Las células THP-1 son cultivadas rutinariamente en medios completos RPMI suplementados con 10% SBF y células de osteosarcoma humano (HOSC) se cultivan en medios esenciales mínimos suplementados con 10% suero bovino fetal (MEM-10% SBF), todas las incubaciones de células son a 37 °C en un ambiente humidificado que contiene 5% de C02.

Ensayo de COX-1 En la preparación para el ensayo de COX-1, las células THP-1 se hacen crecer a confluencia, división 1:3 en RPMI que contiene 2% SBF y 12-miristato 13-acetato de forbol 10 mM (TPA) , y se incubaron por 48 h en un sacudidor para prevenir la unión. Las células se formaron en pelotillas y resuspendieron en Solución Salina Amortiguada de Hank (HBS) a una concentración de 2.5 x 106 células/ml y se colocaron en placas en placas de cultivo de 96 cavidades a una densidad de 5 x 10° células/ml. Los compuestos de prueba se diluyeron en HBS y se adicionaron a la concentración final deseada y las células se incubaron por unas 4 horas adicionales. Se adicionó ácido araquidónico a una concentración final de 30 mM, las células se incubaron por 20 minutos a 37°C, y la actividad de enzima se determinó como se describe posteriormente .

Ensayo de COX-2 Para el ensayo de COX-2, las HOSC sub-confluentes se trataron con tripsina y resuspendieron a 3 x 10° células/ml en MEM-SBF que contiene 1 ng de IL-lb humano/mi, se colocaron en placas en placas de cultivo de tejido de 96 cavidades a una densidad de 3 x 10J células por cavidad, se incubaron en un sacudidor por 1 hora para distribuir uniformemente las células, seguido por unas 2 horas adicionales de incubación estática para permitir la unión. El medio luego se reemplazo con MEM que contiene 2% de SBF (MEM-2% SBF) y 1 ng de IL-lb humano/ml, y las células se incubaron por 18-22 horas. Después del reemplazo del medio con 190 mi de MEM, 10 mi de compuesto de prueba diluido en SAH se adicionaron para lograr la concentración deseada y las células se incubaron por 4 horas. Los sobrenadantes se removieron y reemplazaron con MEM que contiene ácido araquidónico 30 mM, y las células se incubaron por 20 minutos a 37°C, y la actividad de enzima se determinó como se describe posteriormente.

Actividad de COX Determinada Después de la incubación con ácido araquidónico, las reacciones se pararon por la adición de HC1 1N, seguido por neutralización con NaOH 1N y centrifugación para formar en pelotillas los residuos de células. La actividad de enzima ciclooxigenasa tanto en sobrenadantes de célula HOSC como THP-1 se determinó midiendo la concentración de PGE2 usando un ELISA comercialmente disponible (Neogen #404110) . Una curva estándar de PGE2 se utilizó para la calibración, y los inhibidores de COX-1 y COX-2 comercialmente disponibles se incluyeron como controles estándar.

Ensayo de Raf Cinasa La actividad de Raf cinasa in vitro se midió por el grado de fosforilación del sustrato MEK (Map cinasa/ERK cinasa) por Raf cinasa activada, como se describe en GB 1,238,959 (incorporada en la presente para referencia en su totalidad) . El MEK fosforilado se atrapó en un filtro y la incorporación de fosfato radioetiquetado se cuantificó por conteo de escintilación .

MATERIALES : La Raf activada se produce por transfección triple de células Sf9 con baculovirus que expresan Raf, val"-H-Ras, y Lck etiquetados con epítope "Glu-Glu" . El epítope "Glu-Glu", Glu-Try-Met-Pro-Met-Glu, se fusionó al carboxi-termino de la c-Raf de longitud completa. El MEK catalíticamente inactivc (mutación de K97A) se produjo en células Sf9 transfectadas con un baculovirus que expresa K97A MEK1 etiquetado con epítope "Glu-Glu" c-termino . El anticuerpo anti "Glu-Glu" se purificó de células desarrolladas como se describe en: Grussenmeyer, et al., Proceedings of the National Academy of Science, U.S.A. pp 7952-7954, 1985. Amortiguador de columna: Tris 20 mM pH 8, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, EGTA 2.5 mM, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, AEBSF 0.4 mM, 0.1% de n-octilglucopiranosida, ácido ocadeico 1 nM, y 10 pg/ml de cada uno de benzamidina, leupeptina, pepstatina, y aprotinina . Amortiguador de reacción 5x: HEPES 125 mM pH = 8, MgCl2 25 mM, EDTA 5 mM, Na3V04 5 mM, 100 ug/ml de ASB. Amortiguador de dilución de enzima: HEPES 25 mM pH 8, EDTA 1 mM, Na3V04 1 mM, 400 yg/ml de ASB. Solución de detención: EDTA 100 mM, pirofosfato de sodio 80 mM. Placas de filtro: Millipore multiscreen #SE3M078E3, Immobilon-P (PVDF) .

METODOS: Purificación de proteína: las células Sf9 se infectaron con baculovirus y se desarrollaron como se describe en Williams, et al., Proceedings of the National Academy of Science, U.S.A. pp 2922-2926, 1992. Todas las etapas subsiguientes se realizaron en hielo o a 4°C. Las células se formaron en pelotillas y sometieron a lisis por sonicación en amortiguador de columna. Los lisados se giraron a 17, 000 xg por 20 minutos, seguido por 0.22 um de filtración. Las proteínas etiquetadas con epítope se purificaron por cromatografía sobre columna de afinidad GammaBind Plus a la cual se acopló el anticuerpo "Glu-Glu" . Las proteínas se cargaron en la columna seguido por lavados consecutivos con dos volúmenes de columna de amortiguador de columna, y se eluyeron con 50 \iq/ l de Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu en amortiguador de columna. Ensayo de Raf cinasa: Los compuestos de prueba se evaluaron usando diez diluciones de serie de 3 partes iniciando a 10 - 100 uM. 10 µL del inhibidor de prueba o control, disueltos en 10% de DMSO, se adicionaron a la placa de ensayo seguido por la adición de 30 µ? de la mezcla que contiene 10 µ? de amortiguador de reacción 5x, -"?-?-??? 1 mM (20 µ??/p??), 0.5 µ? de EK (2.5 mg/ml), 1 µ? de ß-mercaptoetanol 50 mM. La reacción se inició por la adición de 10 µ? de amortiguador de dilución de enzima que contiene DTT 1 mM y una cantidad de Raf activada que produce cinéticas lineales sobre el curso de tiempo de reacción. La reacción se mezcló e incubó a temperatura ambiente por 90 minutos y se paró por la adición de 50 µ? de solución de detención. Alícuotas de 90 µ? de esta solución de detención se transfirieron en las placas de filtro de microtitulación de celulosa GFP-30 (Polyfiltronics ) , las placas de filtro se lavaron en volúmenes de cuatro cavidades de 5% de ácido fosfórico, se dejaron secar, y luego se rellenaron con 25 µ? de coctel de escintilación. Las placas se contaron para emisión de 3JP gamma usando un Lector de Escintilación TopCount . Mientras que los compuestos de la invención se pueden administrar como el agente farmacéutico activo solo, los mismos también se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se da al mismo tiempo o diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una composición única. Lo anterior solamente es ilustrativo de la invención y no se propone para limitar la invención a los compuestos descritos. Las variaciones y cambios los cuales son obvios para un experto en la técnica se proponen para estar dentro del alcance y naturaleza de la invención los cuales se definen en las reivindicaciones anexas. A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica fácilmente puede indagar las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de. la invención para adaptarla a varios usos y condiciones . Para el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-a, IL-?ß, IL-6, y IL-8, cáncer, y/o hiperglicemia, los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, por pulverizador para inhalación, rectalmente, o tópicamente en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables, convencionales. El término parenteral como se usa en la presente incluye, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal , técnicas de infusión o intraperitonealmente . El tratamiento de enfermedades y trastornos en la presente se propone para incluir también la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica a cualquier sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano) que se cree está en necesidad del tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y similares.

El régimen de dosificación para el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-a, IL-1, IL-ß, y IL-8, cáncer, y/o hiperglicemia con los compuestos de esta invención y/o composiciones de esta invención está basado en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo, condición médica del paciente, la severidad de la condición, la ruta de administración, y el compuesto particular empleado. Por consiguiente, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar rutinariamente usando métodos estándar. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a 10 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0.25 mg a 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso descritos en la presente . Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de conformidad con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una cápsula, una tableta, una suspensión, o líquido. La composición farmacéutica preferiblemente se hace en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, una vez de nuevo, se puede determinar usando métodos de rutina. El ingrediente activo también se puede administrar por inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua. El régimen de dosificación parenteral diaria será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 0.25 mg a 1 mg/kg . Las preparaciones inyectables, tales como suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables, estériles se pueden formular de acuerdo con los agentes de suspensión y agentes de humectación o dispersión adecuados que conoce que se usan. La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o solución inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los solventes y vehículos aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo suave se puede emplear, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los supositorios para administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg a 150 mg administrados una a cuatro, preferiblemente una o dos veces diarias. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0.001% a 10% p/p, por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p, y más preferiblemente de 0.1% a 1% de la formulación. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, unturas, lociones, ungüentos, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para la administración al ojo, oído, o nariz. Para la administración, los compuestos de esta invención son combinados ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta indicada de administración. Los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sucrosa, polvo de almidón, ásteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinil-pirrolidina, y/o alcohol polivinilico, y se forman en tabletas o encapsulan para la administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención se pueden disolver en solución salina, agua, polietilenglicol , propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, goma de tragacanto y/o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El portador o diluyente puede incluir material de tiempo retardado, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas se pueden elaborar en una forma sólida (incluyendo granulos, polvos o supositorios) o en una forma líquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones, o emulsiones) . Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tal como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizantes, agentes de humectación, emulsificantes, amortiguadores, etc. Las formas de dosificación sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa, o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tal como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de amortiguación. Las tabletas y pildoras adicionalmente se pueden preparar con revestimientos entéricos . Las formas de dosificación liquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tal como agua. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes de humectación, edulcorantes, saborizantes, y aromatizantes.

Se hace constar que con relación a esta fecha, mejor método conocido por la solicitante para llevar a práctica la citada invención, es el que resulta claro de presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es H o Ci-8alquilo; R2 es Ci-salquilo, fenilo, bencilo, Rc, Rf, Ci-aalquilR0, Ci-4alquilRf, o Rg; RJ es fenilo, naftilo, o un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde no más de 2 de los heteroátomos son O o S, y el heterociclo es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo y es opcionalmente fusionado con un grupo benzo, cualquiera de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ci-ealquilo, Ci_ „haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0}NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)R°, -OC (=0) NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S (=0)2Rb, -OC2-6alquilNRaRa, -OC2-6alquilORa, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0)2N(R3)C(=0)0RD, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaR3, -NRaR% -N(R3)C(=0)RD, -N(Ra)C(=0)OR , -N (Ra) C (=0) NR=Ra, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra ) S (-0) 2RD, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alquilNRaRa y -NRaC2-6alquilORa; R4 es 4-piridinilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ci-8alquilo, Ci- haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C (=0) R , -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa , -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R , -OC2-6alquilNRaRa, -OC2-6alquilORa , -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra ) C (=0) R , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R , -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (R3 ) C (=0) Rb, -N(Ra) C (=0) 0Rb, -N (R3) C (=0) NRaRa, -N(Ra) C (=NRa)NRaR% -N (Ra ) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-5alquilNRaRa y -NRaC2-SalquilORa; Ra es independientemente en cada caso H o Rb; RD es independientemente en cada caso Ci-8alquilo, fenilo o bencilo; Rc es independientemente en cada caso un anillo monociclico de 5, 6 ó 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo es fusionado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterociclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S; en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo; Ra es independientemente en cada caso Ci-3alquilo, Ci-4haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rc, -C(=0)OR°, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -0C (=0) NRaR5 , -0C (=0)N(Ra) S (=0) 2Rb, -OC2-6alquilNRaRa, -OC2-6alquilORa, -SR% -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra ) C (=0) Rb, -S (=0) 2N(Ra)C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaR=, -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra ) C ( =0) NRaRa , -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra ) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaR=, -NRaC2-salquilNRaRa y -NRaC2-6alquilORd; Re es independientemente en cada caso Ci-6alquilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rc; Rf es independientemente en cada caso Rc sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rc; y Rg es independientemente en cada caso RD sustituido por 1,. 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rc, R y Rd.

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R" es H.

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es Ci-ealquilo.

4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es Rc, Rf, Ci-4alquilRc, C^alquilR1 o Rg.

5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es Ci-8alquilo, fenilo o bencilo.

6 . Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque RJ es fenilo o naftilo ambos de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ci-8alquilo, Ci-4haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaR3, -C (=NRa) NRaRa, -OR\ -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2 / -OC2.salquilNRaRa, -0C2-6alquil0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S (=0) 2R , -S (=0) 2NRaR -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (R= ) C (=0) 0R , -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(R3) C (=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra ) S (=0) 2Rb, -N(Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alquilNRaRa y -NRaC2-6alquilORa .

7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es naftilo insustituido o fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ci-6alquilo, Ci-^haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0CÍ=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -OC2-6alquilNRaRa, -0C2. 5alquilORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S (=0) 2R , -S (=0) 2NR3R% -S (=0) 2N(Ra) C (=0)Rb, -S(=0)2N(Ra) C (=0) 0R , -S (=0) 2N(Ra) C (=0 ) NRaR , -NRaRa , -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaR=, -N(Ra)C(=NR3)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alquilNRaRa y -NRaC2-6alquilORa .

8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque RJ es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, en donde no más de 2 de los heteroátomos son 0 o S, y el heterociclo es sustituido por 0, 1 ó 2 grupos oxo y es opcionalmente fusionado con un grupo benzo, cualquiera de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 de Ci-ealquilo, Ci- haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRa, -C (=NRS ) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra ) S (=0) 2R , -0C2- 6alquilNRaRa, -OC2-6alquilORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rc', -S (=0) 2NRaR5, -S (=0) 2N(Ra) C (=0)R , -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0) 2N(Rá) C (=0) NR¾% -NR3Ra, -N (Ra ) C (=0) Rb, -N (Ra ) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra ) C (=NRa ) NRaRa , -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra) S (=0) 2NRaR -NRaC2-6alquilNRaRa o -NRaC2-6alqui 10Ra .

9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 es 4-piridinilo .

10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 es 4-piridinilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ci-8alquilo, Ci- haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -OC(=0)R , -OC(=0)NRáR% -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -OC2-6alquilNRaRa, -OC2-6alquilORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R , -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) R , -S (=0) 2N(Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(R )C(=0)Rb, -N(Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra) C (=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alquilNRaRa y -NRaC2-6alquilORa .

11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el compuesto es: 4- ( 4-cloro-fenil) -5-piridin-4-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4- (4-cloro-fenil) -l-piperidin-4-il-5-piridin-4-il-l , 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4- (4-cloro-fenil) -l-piperidin-3-il-5-piridin-4-il-l , 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4- (4-cloro-fenil) -l-piperidin-4-ilmetil-5-p ridin-4-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4- (4-cloro-fenil) -l-metil-5-piridin-4-il-l , 2-dihidro-pirazol- 3-ona; 4- (3, 4-diclorofenil) -l-piperidin-4-il-5-piridin-4-il-l , 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4- (4-clorofenil) -1- ( l-metil-piperidin-4-il ) -5-piridin-4-il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4- ( -clorofenil ) -1- ( l-metil-piperidin-3-il ) -5-piridin-4-il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4- (4-clorofenil) -1- (l-isopropil-piperidin-4-il) -5-piridin-4-il-1 , 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4- [4- (4-clorofenil) -3-metoxi-5-piridin-4-il-pirazol-l-il] -piperidina; 4- (3, 4-dicloro-fenil ) -5-piridin-4-il-l , 2-dihidro-pirazol-3-ona 4- (3, 4-dicloro-fenil) -l-isopropil-5-piridin-4-il-l , 2-dihidro pirazol-3-ona; 4- (3, -dicloro-fenil) -l-isopropil-2-metil-5-piridin-4-il-l/ 2 dihidro-pirazol-3-ona; 4- ( 3, 4-dicloro-fenil ) -2-metil-5-piridin-4-il-l-piridin-3-ilmetil-1 , 2-dihidro-pirazol-3-ona l-ciclohexilmetil-4- (3, 4-dicloro-fenil ) -2-metil-5-piridin-4-il-1 , 2-dihidro-pirazol-3-ona; 1- ( 4-aminociclo exil ) -4- ( -clorofenil ) -5-piridin-4-il-l , 2-dihidropirazol-3-ona; 1- ( -aminociclohexil ) -4-naftalen-2-il-5-piridin-4-il-l , 2-dihidropirazol-3-ona; o 4-naftalen-2-il-l- ( 3-fenilpropil ) -5-piridin-4-l, 2-dihidropirazol-3-ona .

12. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

13. Manufactura de un medicamento, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

14. Manufactura de un medicamento para el tratamiento de inflamación, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

15. Manufactura de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis , mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena crónica o aguda, destrucción de células ß pancreáticas, osteoartritis , espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de dificultad respiratoria en adulto (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción del hueso, reacción de injerto contra hospedante, mal de Alzheimer, apoplejía, infarto al miocardio, lesión por isquemia reperfusión, ateroesclerosis, trauma del cerebro, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debido a infección por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus del herpes o herpes zoster en un mamífero, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.