DE602004001397T2

DE602004001397T2 - Spirosubstituierte pyrrolopyrimidine

Info

Publication number: DE602004001397T2
Application number: DE602004001397T
Authority: DE
Inventors: Osamu Tsukuba-shi IRIE; Genji Tsukuba-shi IWASAKI; Keiichi Tsukuba-shi MASUYA; Takahiro Tsukuba-shi MIYAKE; Naoki Ushiku-shi TENO
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2003-02-28
Filing date: 2004-02-27
Publication date: 2007-04-26
Anticipated expiration: 2024-02-28
Also published as: ES2268633T3; CA2517035A1; ATE331718T1; US20060258690A1; US20090186889A1; PT1601677E; DK1601677T3; AU2004215648B2; EP1601677B1; CN1753895A; GB0304640D0; CY1105637T1; HK1089156A1; PL378469A1; MXPA05009157A; JP2006519207A; CN100341876C; DE602004001397D1; BRPI0407919A; AU2004215648A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Inhibitoren von Cysteinproteasen, insbesondere auf Inhibitoren von Pyrrolopyrimid-Cathepsin K oder Inhibitoren von Cathepsin S oder auf Inhibitoren mit gemischten Aktivitäten und auf deren pharmazeutische Anwendung zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder medizinischen Zuständen, bei denen Cathepsin K oder Cathepsin S oder beide Cathepsine impliziert sind.
Cathepsin K und Cathepsin S sind Vertreter aus der Familie der lysomalen Cysteincathepsinenzyme, welche beispielsweise die Cathepsine B, K, L und S umfassen, die bei verschiedenen Störungen impliziert sind, welche unter anderem einschließen neuropathischen Schmerz, Inflammation, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Tumoren (insbesondere Tumorinvasion und Tumormetastase), Obesität, Koronarkrankheit, Arteriosklerose (unter Einschluss arteriosklerotischer Plaqueruptur und Destabilisation), Autoimmunkrankheiten, multiple Sklerose, respiratorische Krankheiten, infektiöse Krankheiten und immunologisch mediierte Krankheiten (unter Einschluss einer Transplantatabstoßung). Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche duale Inhibitoren für Cathepsin K und Cathepsin S oder spezifische Inhibitoren für Cathepsin S oder Cathepsin K sind, sind daher zur Behandlung der hierin erwähnten Krankheiten brauchbar.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester hiervon
worin E ein Rest der Formel a oder der Formel b ist

worin
A für CH₂, CH₂-CH₂ oder C=O steht,
B für CH₂, C=O oder
steht,
D für CH₂ oder C=O steht,
G für CH₂, CH₂C=O oder CH₂-CH₂ steht,
J für CH₂, C=O oder CH₂-CH₂ steht,
L für H, OCH₃, Halogen oder Niederalkoxy steht,
M für CH₂ oder NH steht,
Q steht für H, Niederalkyl, durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl, optional substituiertes Arylniederalkyl, Niederalkylsulfonyl, carbocyclisches Arylniederalkyl, durch Niederalkoxy substituiertes carbocyclisches Arylniederalkyl, durch Halogen substituiertes carbocyclisches Arylniederalkyl, durch N-Heterocyclyl substituiertes Niederalkyl, durch Niederalkoxy substituiertes carbocyclisches Aryl, Aminocarbonyl, Cyclo alkylaminocarbonyl, durch N-Heterocyclyl substituiertes Niederalkylcarbonyl, durch Halogen substituiertes carbocyclisches Arylniederalkyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylcarbonyl, und
R steht für Niederalkyl, para-Chlorphenylethyl, Cyclohexylethyl, Dimethylbutyl, Difluorcyclohexylethyl, Cyclopentylethyl oder Cycloheptylethyl.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I-(i) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester hiervon
worin Q-i für H, Niederalkyl, durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl, durch N-Heterocyclyl substituiertes Niederalkyl, mono- oder disubstituiertes Arylniederalkyl oder durch Niederalkoxy substituiertes carbocyclisches Arylniederalkyl steht, und
R wie oben definiert ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I-(ii) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester hiervon
worin
Q-ii für H, Niederalkyl, durch N-Heterocyclyl substituiertes Niederalkyl, durch Halogen substituiertes carbocyclisches Arylniederalkyl oder Niederalkylcarbonyl steht, und
L und R wie oben definiert sind.
Eine wiederum weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I-(iii) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester hiervon
worin
B-iii für CH₂ steht,
G-iii für CH₂CH₂ steht,
J-iii für CH₂CH₂ steht,
Q-iii für H, Cycloalkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, durch Niederalkoxy substituiertes carbocyclisches
Aryl, Niederalkylcarbonyl, carbocyclisches Arylniederalkyl oder durch N-Heterocyclyl substituiertes Niederalkylcarbonyl steht, und
R wie oben definiert ist.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel I, Formel I-(i), Formel I-(ii) oder Formel I-(iii), worin R gleich R1 ist und für Niederalkyl steht.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel I, Formel I-(i), Formel I-(ii) oder Formel I-(iii), worin R gleich R5 ist und für 2,2-Dimethylpropyl steht.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel I, Formel I-(i), Formel I-(ii) oder Formel I-(iii), worin R gleich R6 ist und für 3,3-Dimethylbutyl steht.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel I, Formel I-(i), Formel I-(ii) oder Formel I-(iii), worin R gleich R2 ist und für para-Chlorphenylethyl, Cyclohexylethyl, Dimethylbutyl, Difluorcyclohexylethyl, Cyclopentylethyl oder Cycloheptylethyl steht.
Zu einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gehört eine Verbindung der Formel I-(iv) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester hiervon
worin R3 steht für (8-Niederalkylcarbonyl)-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-ylmethyl, (8-Niederalkylsulfonyl)-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-ylmethyl, (8-Arylniederalkyl)-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-ylmethyl,
R4 für para-Chlorphenylmethyl, Cyclohexylmethyl, Dimethylpropyl, Difluorcyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cycloheptylmethyl steht, und
Q wie oben definiert ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiter auf Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen und Estern durch Kupplung einer Verbindung der Formel II
worin Q, G, J, M, A, B und D wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
worin X für Halogen steht und R wie oben definiert ist,
und durch Gewinnung der erhaltenen Verbindung in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Esters hiervon.
Das obige Kupplungsverfahren kann durchgeführt werden in Lösung, beispielsweise in DMF Lösung, in Gegenwart von K₂CO₃, beispielsweise bei Raumtemperatur unter Rührung, beispielsweise während etwa 12 h. Geeignetenfalls können Schutzgruppen verwendet werden, um reaktive funktionale Gruppen während des Kupplungsverfahrens zu schützen und nach erfolgter Kupplung wieder zu entfernen, wie dies beispielsweise im Folgenden in den Beispielen beschrieben wird.
Eine Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Reinigung der so erhaltenen Verbindungen kann nach bekannten Verfahren oder entsprechend der Beispiele durchgeführt werden.
Bei den obigen Ausführungen oder sonst wo in der vorliegenden Beschreibung haben die im Folgenden gemachten Angaben die folgenden Bedeutungen.
Halo oder Halogen bedeutet I, Br, Cl oder F.
Die oben gemachte und im Folgenden im Zusammenhang mit organischen Resten und Verbindungen verwendete Angabe Nieder definiert Reste oder Verbindungen, die verzweigt oder unverzweigt sein und bis zu einschließlich 6 Kohlenstoffatome enthalten können.
Eine Niederalkylgruppe ist verzweigt oder unverzweigt und enthält 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für Niederalkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Neopentyl(2,2-dimethylpropyl).
Unter durch Halogen substituiertes Niederalkyl wird ein C₁-C₇-Alkyl verstanden, das mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und zwar vorzugsweise ein mono-, di- oder trisubstituiertes Niederalkyl.
Eine Niederalkoxygruppe ist verzweigt oder unverzweigt und enthält 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Niederalkoxy steht beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy oder tert.-Butoxy.
Aryl steht für Phenyl oder Naphthyl. Bevorzugt ist ein carbocyclisches Aryl, das lediglich aus Kohlenstoffatomen und Wasserstoffatomen besteht und optional mono-, di- oder trisubstituiert ist durch ein, zwei oder drei Reste, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Halogen. Ein bevorzugtes carbocyclisches Aryl ist Phenyl oder auch Phenyl, das entsprechend der Beschreibung in den Beispielen optional beispielsweise mono-, di- oder trisubstituiert ist durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy.
Cycloalkyl steht für einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoff, welcher optional substituiert ist durch Niederalkyl mit 3 bis 10 Ringkohlenstoffen und vorteilhafterweise für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder das optional substituiert ist durch Niederalkyl.
N-Heterocyclyl ist ein gesättigter, teilweise ungesättigter oder ein einen aromatischen Stickstoff enthaltender heterocyclischer Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist und 3 bis 8 Ringatome aufweist, und optional weiter auch O als Heteroatom enthält, wobei diese optionalen Substituenten Niederalkyl oder Niederalkylcarbonyl sind.
Niederalkylcarbonyl bedeutet einen Rest der Formel -C(O)R_a, worin R_a für Niederalkyl gemäß obiger Definition steht und beispielsweise Acetyl, Ethylcarbonyl oder n-Propylcarbonyl ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden entweder in freier Form oder in Form eines Salzes hiervon erhalten, wenn salzbildende Gruppen vorhanden sind. Erfindungsgemäße Verbindungen mit basischen Gruppen können in Säureadditionssalze umgewandelt werden, insbesondere in pharmazeutisch annehmbare Salze. Diese werden gebildet beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, wie (C₁-C₄)-Alkancarbonsäuren, die beispielsweise unsubstituiert oder durch Halogen substituiert sind, beispielsweise Essigsäure, wie gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäuren, beispielsweise Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Tartrarsäure oder Citronensäure, wie Aminosäuren, beispielsweise Asparginsäure oder Glutaminsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie (C₁-C₄)-Alkylsulfonsäuren (beispielsweise Methansulfonsäure) oder Arylsulfonsäuren, welche unsubstituiert oder substituiert sind (beispielsweise durch Halogen). Bevorzugt sind Salze, die mit Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure und Maleinsäure gebildet werden.
In Anbetracht der engen Beziehung zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze wird bei jeder Bezugnahme auf eine Verbindung in diesem Zusammenhang auch ein entsprechendes Salz verstanden, sofern dies unter den Umständen möglich oder geeignet ist.
Die Verbindungen unter Einschluss ihrer Salze können auch erhalten werden in Form ihrer Hydrate oder andere Lösemittel enthalten, wie sie zu deren Kristallisation verwendet werden.
Sind ein oder mehr sonstige funktionelle Gruppen, wie Carboxy, Hydroxy, Amino oder Mercapto, bei einer Verbindung der Formel I vorhanden oder müssen geschützt werden, da sie nicht an der Reaktion teilnehmen, dann handelt es sich dabei um Gruppen, wie sie gewöhnlich bei der Synthese von Peptidverbindungen verwendet werden und auch um Cephalosporine und Penicilline sowie um Nucleinsäurederivate und Zucker.
Die Schutzgruppen können auch in Vorläufern vorhanden sein und sollen gegen unerwünschte Sekundärreaktionen schützen, wie Acylierungen, Veretherungen, Veresterungen, Oxidationen, Solvolysen und ähnliche Reaktionen. Es ist ein Charakteristikum von Schutzgruppen, dass sie sich ohne Weiteres, nämlich ohne unerwünschte Sekundärreaktionen, entfernen lassen, und zwar typischerweise durch Solvolyse, Reduktion, Photolyse oder auch durch eine Enzymaktivität, beispielsweise unter zu physiologischen Bedingungen analogen Bedingungen, und dass diese Schutzgruppen nicht in den Endprodukten vorhanden sind. Der Spezialist weiß oder kann ohne Weiteres ermitteln, welche Schutzgruppen für die oben oder im Folgenden erwähnten Reaktionen geeignet sind.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III können gemäß der Beschreibung der Beispiele hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verfügen über wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei Säugern und sind daher als Pharmazeutika brauchbar. Sie eignen sich insbesondere als Inhibitoren von Cathepsin K oder Cathepsin S oder beiden Cathepsinen.
Die Hemmeffekte von Cathepsin K der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in vitro zeigen durch Messung der Inhibition von beispielsweise rekombinantem humanem Cathepsin K.
Ein solcher in vitro Versuch wird wie folgt durchgeführt.
Der Versuch wird in Mikrotiterplatten mit 96 Löchern bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von rekombinantem humanem Cathepsin K durchgeführt. Die Hemmung von Cathepsin K ermittelt bei einer konstanten Konzentration an Enzym (0,16 nM) und an Substrat (54 mM Z-Phe-Arg-AMCA-Peptide Institute Inc., Osaka, Japan) in 100 mM Natriumphosphatpuffer, pH 7,0, mit einem Gehalt von 2 mM Dithiothreit, 20 mM Tween 80 und 1 mM EDTA. Das Cathepsin K wird für 30 min mit den Inhibitoren vorinkubiert und die Reaktion dann durch Zugabe von Substrat initiiert. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Reaktion durch Zugabe von E-64 (2 mM) gestoppt und die Intensität der Fluoreszenz auf einem Ablesegerät für Mehrfachlochplatten bei Erregungs- und Emissionswellenlängen von 360 und von 460 nm abgelesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen typischerweise IC₅₀ Werte für humanes Cathepsin K von weniger als etwa 100 nM bis hinab zu etwa 1 nM oder darunter, vorzugsweise von etwa 5 nM oder darunter, beispielsweise von etwa 0,2 nM. Die Verbindung des Beispiels 3-0 zeigt beim oben beschriebenen Versuch einen IC₅₀ Wert von etwa 0,16 nM. Bevorzugt sind Verbindungen der obigen Definition mit R gleich R1, beispielsweise die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 mit R gleich R1, welche über Hemmeffekte für Cathepsin K verfügen. Stärker bevorzugt sind dabei die Verbindungen gemäß obiger Definition mit R gleich R5, und insbesondere die Verbindung des Beispiels 3-0.
Die Inhibitoreffekte der erfindungsgemäßen Verbindungen für Cathepsin S können in vitro gezeigt werden durch Messung der Inhibition von beispielsweise rekombinantem humanem Cathepsin S.
Der in vitro Versuch wird durchgeführt in klaren flachbödigen Mikrotiterplatten mit 96 Löchern (Greiner GmbH, Deutschland) bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von rekombinantem humanem Cathepsin S. Die Inhibition von humanem Cathepsin S wird ermittelt bei konstanten Konzentrationen an Enzym und verschiedenen Substraten (das Substrat ist Z-Leu-Leu-4-Methylcoumaryl-7-amid von der Firma Bachem, Schweiz, in 100 Teilen 0,2 M Natriumphosphat, pH 7,0, mit einem Gehalt an 2 mM EDTA, 2 Teilen 1% Triton X-100, 10 Teilen 20 mM Dithiothreit (DTT) und 58 Teilen destilliertem Wasser. Der Versuch wird gestartet durch Zusatz der Enzymlösung (13-mal höhere Konzentration der Endkonzentration an rekombinantem humanem Cathepsin S) zum Reaktionsgemisch, das verschiedene Konzentrationen des entsprechenden Substrats und der Verbindung enthält. Es werden Substratkonzentrationen zwischen 3,4 und 17 μM verwendet. Das rekombinante humane Cathepsin S wird in einer Endkonzentration von 0,04 nM verwendet. Die Testverbindungen werden in Konzentrationen zwischen dem 0,4- bis 2- fachen des bestimmten IC₅₀ Werts der Verbindung am Enzym bestimmt. Die relative Fluoreszenz wird kontinuierlich während 30 min gemessen, wobei die Ausgangsgeschwindigkeit aus jeder Progressionskurve erhalten wird. Die Inhibitionsmuster und die K_i Werte werden bestimmt durch Dixon-Plot-Analyse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben typische IC₅₀ Werte zur Inhibition von humanem Cathepsin S von weniger als etwa 100 nM bis hinab zu etwa 1 nM oder darunter, vorzugsweise von etwa 5 nM oder darunter. Bevorzugt sind Verbindungen gemäß obiger Definition mit R gleich R2, wobei das Beispiel 4-8 beim oben beschriebenen Versuch einen IC₅₀ Wert von etwa 9 nM hat.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die duale Inhibitoreffekte aufweisen, beispielsweise Inhibitoreffekte beim oben beschriebenen Versuch mit dem Cathepsin K und dem Cathepsin S, haben typische IC₅₀ Werte zur Inhibition von humanem Cathepsin S und Cathepsin K von weniger als etwa 100 nm bei beiden Versuchen bis hinab zu etwa 1 nM oder darunter bei beiden Versuchen, vorzugsweise von etwa 5 nm oder darunter. Bevorzugte Verbindungen mit einem dualen Inhibitoreffekt sind die oben definierten Verbindungen mit R gleich R6, wobei die Verbindung von Beispiel 4-3 mit einem IC₅₀ Wert für humanes Cathepsin K einen Inhibitoreffekt von 8 nM und für humanes Cathepsin S einen Inhibitoreffekt von 6 nM aufweist. Die Verbindung des Beispiels 4-9 zeigt bei humanem Cathepsin K einen IC₅₀ Wert von 16 nM und bei humanem Cathepsin S einen Wert von 10 nM.
Wegen ihrer Aktivität als Inhibitoren für Cathepsin K und/oder Cathepsin S sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Säugern besonders geeignet als Mittel zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten und medizinischen Zuständen, bei denen erhöhte Spiegel an Cathepsin K und/oder Cathepsin S involviert sind. Zu solchen Krankheiten gehören durch Organismen hervorgerufene Infektionen, wie Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei oder Crithidia fusiculata, und auch parasitische Krankheiten, wie Schistosomie und Malaria, Tumoren (Tumorinvasion und Tumormetastase), und andere Krankheiten, wie metachromatische Leukodystrophie, Muskeldystrophie, Amytrophie, neuropathischer Schmerz, wie chronischer neuropathischer Schmerz, wozu beispielsweise Zustände gehören, wie diabetische Neuropathie, postherpetische Neuralgie, trigeminale Neuralgie, schmerzhafte diabetische Polyneuropathie, Postschlaganfallschmerz (Zentralschmerz), Postamputationsschmerz, myolopathischer oder radiculopathischer Schmerz (beispielsweise spinale Stenose, Arachnoiditis, Nagelscheidefibrose), atypischer Facialschmerz und causalgieartige Syndrome (komplexe regionale Schmerzsyndrome), Autoimmunstörungen unter Einschluss von unter anderem juveniler Anfangsdiabetes und multipler Sklerose, allergische Störungen unter Einschluss von unter anderem Asthma, und allogene Immunantworten unter Einschluss von unter anderem einer Organtransplantatabstoßung.
Cathepsin K ist insbesondere impliziert bei Krankheiten eines exzessiven Knochenverlusts, sodass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und Prophylaxe solcher Krankheiten geeignet sind, unter Einschluss von Osteoporose, Osteoporose verschiedener Genese (beispielsweise einer juvenilen, menopausalen, postmenopausalen oder posttraumatischen Osteoporose, welche im hohen Alter oder durch Corticosteroidtherapie oder Inaktivität hervorgerufen wird), Gingivalkrankheiten, wie Gingivitis und Periodontitis, Paget Krankheit, Hypercalcämie bei Malignität, beispielsweise bei durch Tumoren induzierter Hypercalcämie und bei metabolischer Knochenkrankheit. Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten eines exzessiven Knor pelabbaus oder Matrixabbaus unter Einschluss von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis und auch von bestimmten neoplastischen Krankheiten unter Einschluss einer Expression hoher Spiegel an proteolytischen Enzymen und einem Matrixabbau. Vorzugsweise werden die Inhibitoren für Cathepsin K zur Behandlung von Osteoporose und Osteoarthritis verwendet.
Cathepsin S ist insbesondere impliziert bei der Behandlung und auch der Prävention von neuropathischem Schmerz, wie chronischem neuropathischem Schmerz, wozu beispielsweise Zustände gehören, wie diabetische Neuropathie, posttherapeutische Neuralgie, trigeminale Neuralgie, schmerzhafte diabetische Polyneuropathie, Schmerzen nach einem Schlaganfall (Zentralschmerz), Postamputationsschmerz, myolopathischer oder radiculopathischer Schmerz (beispielsweise Spinalstenose, Arachnoiditis, Haarwurzelfibrose), atypischer Facialschmerz und causalgieartige Syndrome (komplexe regionale Schmerzsyndrome), Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis, Autoimmunstörungen unter Einschluss von unter anderem juveniler Anfangsdiabetes und multipler Sklerose, allergische Störungen unter Einschluss von unter anderem Asthma, und allogene Immunantworten unter Einschluss von unter anderem einer Organtransplantatabstoßung. Vorzugsweise werden die Inhibitoren für Cathepsin S zur Behandlung von neuropathischem Schmerz, multipler Sklerose, Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis verwendet.
Duale Inhibitoren sind daher impliziert bei Krankheiten, bei denen beide Cathepsine eine Rolle spielen, beispielsweise bei neuropathischem Schmerz, Inflammation, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Tumoren (insbesondere Tumorinvasion und Tumormetastase), Obestiät, Koronarkrankheiten, Arteriosklerose (unter Einschluss von arteriosklerotischer Plättchenruptur und Destabilisation), Autoimmunkrankheiten, multipler Sklerose, respiratorischer Krankheiten, Infektionskrankheiten und immunologisch mediierter Krankheiten (unter Einschluss einer Transplantatabstoßung), vorzugsweise von neuropathischem Schmerz, Osteoporose, rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis.
Die vorteilhaften Effekte lassen sich sowohl bei in vitro als auch bei in vivo pharmakologischen Versuchen evaluieren, wie sie allgemein in der Technik bekannt sind und hierin beschrieben werden. Die oben angeführten Eigenschaften können bei in vitro und in vivo Versuchen demonstriert werden, und zwar zweckmäßigerweise unter Verwendung von Säugern, wie Ratten, Mäusen, Hunden, Hasen, Affen oder isolierten Organen und Geweben und auch anhand von Säugerenzympräparationen, welche entweder natürlichen Ursprungs sind oder beispielsweise durch rekombinante Technologie hergestellt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in vitro in Form von Lösungen, beispielsweise bevorzugt von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, oder in vivo entweder enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, angewandt werden, beispielsweise als Suspension oder in wässriger Lösung, oder auch als feste Kapsel oder als Tablettenformulierung. Die Dosis in vitro kann in Konzentrationsbereichen zwischen etwa 10^–5 molar und 10^–9 molar liegen. Die Dosis in vivo kann in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg zwischen etwa 0,1 und 100 mg/kg liegen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Osteoporose lässt sich in vivo durch das Tiermodel OVX beim cynomologen Affen bestimmen. Dieses Modell ist in der Technik wohl bekannt und ist ein übliches Modell zur Beurteilung einer gegen Osteoporose wirksamen Verbindung, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf CP Jerome, PE Peterson, Bone 29 (1): 1 bis 6 (2001).
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von chronischem inflammatorischem oder neuropathischem Schmerz kann unter Anwendung der folgenden in vivo Tiermodelle bestimmt werden.
Chronisches inflammatorisches Schmerzmodell:
Als Modell für einen chronischen inflammatorischen Schmerz kann eine mechanische Hyperalgesie verwendet werden, wie sie durch das komplette Freund Adjuvans hervorgerufen wird, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf C Stein et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 31: 445 bis 451 (1988). Bei diesem Modell erhält typisch eine männliche Sprague-Dawley Ratte oder eine Wistar-Ratte (mit einem Gewicht von 200 bis 250 g) eine intraplantare Injektion von 25 μl komplettem Freund Adjuvans in eine Hinterpfote. Hierdurch kommt es bei dieser Hinterpfote zu einer ausgeprägten Inflammation. Die jeweiligen Wirkstoffe werden zur Prüfung ihrer Wirksamkeit im Allgemeinen 24 h nach der inflammatorischen Schädigung verabreicht, sobald eine mechanische Hyperalgesie als vollständig ausgebildet betrachtet wird.
Chronische neuropathische Schmerzmodelle:
Es können zwei Tiermodelle an chronischem neuropathischem Schmerz angewandt werden, bei denen eine gewisse Form einer peripheren Nervenschädigung involviert ist. Beim Modell nach Seltzer, Seltzer et al., Pain 43: 205 bis 218 (1990), werden Ratten anästhesiert und mit einer kleinen Inzision von der Mitte bis hinauf zu einem Oberschenkel (gewöhnlich dem linken Oberschenkel) versehen, um den sciatischen Nerv freizulegen. Der Nerv wird vorsichtig von umgebendem Bindegewebe an einer Seite nahe des Trochanters befreit, welche gerade distal zu dem Punkt liegt, an welchem der posteriore semitendinose Nerv des Bizeps vom üblichen sciatischen Nerv abzweigt. In den Nerv wird mit einer 3/8 gekrümmten und an der Unterseite schneidenden Mininadel eine 7-0 Seidennaht insertiert und so eng ligiert, dass 1/3 bis 1/2 der dorsalen Dicke des Nervs innerhalb der Ligatur gehalten wird. Man verschließt den Muskel und die Haut mit Nähten und Klammern und bestäubt die Wunde mit antibiotischem Pulver. Bei Shamtieren wird der sciatische Nerv ebenfalls freigelegt, aber nicht ligiert, und die Wunde wie bei Nicht-Shamtieren verschlossen.
Beim Modell einer chronischen Konstriktionsschädigung (CCI) von GJ Bennett und YK Xie, Pain 33: 87 bis 107 (1988) werden Ratten anästhesiert und mit einer kleinen Inzision von der Mitte bis hinauf zu einem Oberschenkel (gewöhnlich dem linken Oberschenkel) versehen, um den sciatischen Nerv freizulegen. Der Nerv wird von umgebendem Bindegewebe befreit, wobei vier Ligaturen aus 4/0 Chromgut lose um den Nerv mit etwa jeweils 1 mm Zwischenraum gelegt werden, sodass die Ligaturen nur schwach die Oberfläche des Nervs konstriktieren. Die Wunde wird wie oben beschrieben mit Ligaturen und Klammern verschlossen. Bei Shamtieren wird der sciatische Nerv ebenfalls freigelegt, aber nicht ligiert, und die Wunde wie bei Nicht-Shamtieren verschlossen.
Im Gegensatz zum Modell nach Seltzer und zum CCI Modell wird beim Modell nach Chung der Spinalnerv ligiert, wie dies beispielsweise beschrieben ist von SO Kim und JM Chung in Pain 50: 355 bis 363 (1992). Bei diesem Modell werden Ratten anästhesiert und in eine geneigte Position gelegt, wobei in die linke Seite des Rückgrats auf der Höhe L4-S2 ein Schnitt gemacht wird. Eine tiefe Dissektion durch die paraspinalen Muskeln und eine Abtrennung der Muskeln von den Spinalprozessen auf der Höhe L4- S2 führt zu einer Freilegung eines Teils des sciatischen Nervs unter Verzweigung und Bildung der L4, L5 und L6 Spinalnerven. Der L6 Transversprozess wird vorsichtig mit einem kleinen Rongeur entfernt, sodass diese Spinalnerven sichtbar gemacht werden. Der L5 Spinalnerv wird isoliert und eng mit einer 7-0 Seidennaht ligiert. Die Wunde wird mit einer einzelnen Muskelnaht (6-0 Seide) und mit ein oder zwei Hautklammern verschlossen und dann mit antibiotischem Pulver bestäubt. Bei Shamtieren wird der L5 Nerv ebenfalls freigelegt, aber nicht ligiert, und die Wunde wie bei Nicht-Shamtieren verschlossen.
Verhaltensindex
Bei allen chronischen Schmerzmodellen (inflammatorisch und neuropathisch) wird die mechanische Hyperalgesie bestimmt durch Messung der Rückzugsschwellwerte beider Hinterpfoten als Reaktion auf einen zunehmenden Druckstimulus unter Anwendung eines Analgesymeters von Ugo-Basile, Mailand. Die mechanische Allodynie wird bestimmt durch Messung der Rückzugsschwellwerte gegenüber nicht-schädlichen mechanischen Stimuli, welche mit Frey Haaren an die plantare Oberfläche beider Hinterpfoten angelegt werden. Die thermale Hyperalgesie wird durch Messung der Rückzugslatenzen auf einen nicht-schädlichen thermalen Stimulus gemessen, welcher an die Unterseite einer jeden Hinterpfote angelegt wird. Bei allen Modellen entwickelt sich eine mechanische Hyperalgesie und eine Allodynie und eine thermale Hyperalgesie innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach der Operation, welche wenigstens 50 Tage anhält. Bei allen hierin beschriebenen Versuchen können die Wirkstoffe vor oder nach der jeweiligen Operation angewandt werden, um ihre Wirksamkeit auf die Entwicklung von Hyperalgesie zu ermitteln, insbesondere etwa 14 Tage nach der Operation, und um ihre Fähigkeit zur Umkehr einer etablierten Hyperalgesie zu bestimmen.
Die prozentuale Umkehr der Hyperalgesie wird gemäß folgender Gleichung berechnet:
Bei den hierin beschriebenen Versuchen werden in den oben beschriebenen Schmerzversuchen männliche Wistar-Ratten verwendet. Diese Ratten haben zum Zeitpunkt der Operation ein Gewicht von etwa 120 bis 140 g. Sämtliche operativen Eingriffe werden unter Inhalationsanästhesie mit Enfluran/O₂ durchgeführt. In allen Fällen werden die Wunden am Ende der Untersuchungen verschlossen, sodass sich die Tiere erholen können. Bei allen angewandten Tiermodellen entwickelt sich nach einigen Tagen mit Ausnahme der operierten Shamtiere eine ausgeprägte mechanische und thermische Hyperalgesie und eine Allodynie, sodass es zu einer Erniedrigung der Schmerzgrenze und einer erhöhten Reflexrückzugsantwort der Hinterpfote als Reaktion auf eine Stimulierung durch Berührung, Druck oder Wärme kommt. Nach chirurgischem Eingriff zeigen die Tiere auch charakteristische Veränderungen der betroffenen Pfote. Bei der Mehrzahl der Tiere werden die Zehen der betroffenen Hinterpfote zusammengehalten, wobei sich der Fuß etwas zur Seite dreht. Bei einigen Ratten sind die Zehen auch gekrümmt. Der Gang der ligierten Ratten schwankt, wobei ein Hinken aber ungewöhnlich ist. Bei einigen Ratten ist ein Anheben der betroffenen Hinterpfote vom Boden des Käfigs zu bemerken, wobei sich eine unübliche steife Extension der hinteren Gliedmaßen zeigt, wenn diese gehalten wird. Die Ratten sind gegenüber einer Berührung sehr sensitiv und können Laute von sich geben. Ansonsten ist das Allgemeinbefinden und der Zustand der Ratten gut.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch indiziert zur Verhinderung oder Behandlung von Koronarkrankheiten, Arteriosklerose (unter Einschluss von arteriosklerotischer Plättchenruptur und Destabilisierung) (siehe beispielsweise Cathepsin F und S Block HDL3 induzierter Cholesterinefflux aus Makrophagzellen, Lindstedt et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 312: 1019 bis 1024 (2003)), Autoimmunkrankheiten, respiratorischen Krankheiten und immunologisch mediierten Krankheiten unter Einschluss einer Transplantatabstoßung.
Die antiarthritische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von rheumatoider Arthritis kann unter Verwendung von Modellen bestimmt werden, wie sie zum Modell für Adjuvantarthritis an Ratten gleich oder ähnlich sind, welches bereits beschrieben worden ist (RE Esser et al., J. Rheumatology, 20, 1176 (1993)).
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Osteoarthritis kann unter Verwendung von Modellen bestimmt werden, wie sie dem Modell einer teilweisen lateralen Meniektomie an Hasen entsprechen oder ähneln, wie es ebenfalls bereits vorher beschrieben worden ist (Colombo et al., Arth. Rheum. 26, 876 bis 886 (1993)). Die Wirksamkeit der Verbindungen in diesem Modell kann unter Anwendung histologischer Bewertungsmethoden quantifiziert werden, wie sie wiederum bereits beschrieben worden sind (O'Byrne et al., Inflamm. Res. 44, S117 bis S118 (1995)).
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Osteoporose kann unter Anwendung von Tiermodellen, wie der ovarektomisierten Ratte oder sonstigen ähnlichen Arten, wie Hasen oder Affen, bestimmt werden, wozu die zu prüfenden Verbindungen den jeweiligen Tieren verabreicht werden und die Anwesenheit von Markern einer Knochenresorption im Urin oder im Serum gemessen wird (wie dies beispielsweise beschrieben wird in Osteoporos Int. 7: 539 bis 543 (1997)).
Zu weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung gehören daher die Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen als Pharmazeutika, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthalten, Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an einer Krankheit oder einem medizinischen Zustand leiden, wo Cathepsin K und/oder Cathepsin S impliziert ist, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an den jeweiligen Patienten und die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für eine therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer Krankheit oder eines medizinischen Zustands, bei welchem Cathepsin K und/oder Cathepsin S impliziert ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder auch pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon bei Säugern zur Inhibition von Cathepsin K und/oder Cathepsin S und zur Behandlung von Zuständen, welche von Cathepsin K und/oder Cathepsin S abhängen, beispielsweise von hierin beschriebenen Zuständen, die von Cathepsin K und/oder Cathepsin S abhängen, wie Inflammation, neuropathischer Schmerz, Osteoporose, rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Inhibition der Aktivität von Cathepsin K bei einem Säuger durch Verabreichung einer zur Inhibition von Cathepsin K wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen behandlungsbedürftigen Säuger.
Spezieller betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Osteoporose, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Inflammation (und von anderen oben beschriebenen Krankheiten) bei Säugern durch Verabreichung einer entsprechend wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen behandlungsbedürftigen Säuger.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Inhibition der Aktivität von Cathepsin S bei einem Säuger durch Verabreichung einer zur Inhibition von Cathepsin S wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen behandlungsbedürftigen Säuger.
Spezieller betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von neuropathischem Schmerz (und von sonstigen oben beschriebenen Krankheiten) bei Säugern durch Verabreichung einer entsprechend wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen behandlungsbedürftigen Säuger.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Inhibition der Aktivität von Cathepsin K und Cathepsin S bei einem Säuger durch Verabreichung einer zur Inhibition von Cathepsin K und Cathepsin S wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Spezieller bezieht sich die Erfindung auf eine Behandlung von neuropathischem Schmerz, Osteoporose, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Inflammation (und von anderen oben angegebenen Krankheiten) bei Säugern durch Verabreichung einer entsprechend wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen behandlungsbedürftigen Säuger.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, sollen diese aber nicht darauf beschränken. Die darin enthaltenen Temperaturen sind in Grad Celsius zu verstehen. Alle Verdampfungen werden unter verringertem Druck durchgeführt, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 100 mm Hg (= 20 bis 133 mbar), sofern nichts anderes gesagt ist. Die Struktur von Endprodukten, Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien ist durch übliche analytische Methoden bestätigt worden, beispielsweise durch mikroanalytische und spektroskopische Eigenschaften, wie MS, IR und NMR. Bei den in den Beispielen verwendeten Abkürzungen handelt es sich um übliche Abkürzungen.
Beispiele
Beispiel 1-0: Herstellung von 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[2-(2-hydroxyethyl)-1,3-dioxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril Beispiel 1:
A. Herstellung von 8-Benzyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1,3-dion
Eine Lösung von 1-Benzylpiperidin-4-on (75,1 g, 0,40 mol) in Toluol (400 ml) versetzt man bei Umgebungstemperatur mit Cyanoessigsäureethylester (50,6 ml, 0,48 mol) und Essigsäure (18,2 ml, 0,32 mol). Das Reaktionsgemisch wird 4 h unter Rückflusstemperatur gehalten, mit Eiswasser abgeschreckt und dann mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wodurch man zu (1-Benzylpiperidin-4-yliden)-cyanoessigsäurethylester in quantitativer Ausbeute gelangt.
Rf = 0,53 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,30–1,37 (m, 3H), 2,58 (dd, 2H), 2,64 (dd, 2H), 2,79 (dd, 2H), 3,15 (dd, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,23–4,32 (m, 2H), 7,21–7,36 (m, 5H).
Eine Lösung von (1-Benzylpiperidin-4-yliden)-cyanoessigsäureethylester (112,9 g, 0,40 mol) in EtOH (500 ml) und H₂O (100 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit Kaliumcyanid (64,6 g, 0,99 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei 65°C gerührt. Der nach Entfernung von EtOH erhaltene Rückstand wird mit H₂O versetzt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft, wodurch man 77,7 g 1-Benzyl-4-cyanomethylpiperidin-4-carbonitril erhält.
Rf = 0,38 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,76–1,81 (m, 2H), 2,10–2,05 (m, 2H), 2,23–2,39 (m, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,90–2,94 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,21–7,38 (m, 5H).
Essigsäure (56,8 ml) und Schwefelsäure (11,8 ml) werden bei Umgebungstemperatur zu 1-Benzyl-4-cyanomethylpiperidin-4-carbonitril (27,2 g, 0,114 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 125°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Einstellung auf pH 6,0 mit gesättigtem wässrigem NaOH versetzt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 8-Benzyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1,3-dion erhält, und zwar in einer Ausbeute von 81,8% für die drei angegebenen Stufen.
Rf = 0,40 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1).
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1,52–1,57 (m, 2H), 2,02–2,17 (m, 4H), 2,59 (s, 2H), 2,86–2,90 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,21–7,28 (m, 2H), 7,30–7,37 (m, 3H), 7,92 (brs, 1H).
B. Herstellung von 1,3-Dioxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester
Man versetzt 8-Benzyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1,3-dion (28,3 g, 0,11 mol) und Pd(OH)₂ (8,5 g) in einem 2 l Kolben bei Umgebungstemperatur mit EtOH (438 ml) und Essigsäure (5,5 ml). Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur während 15 h unter H₂ gerührt. Durch Entfernung der Katalysatoren durch Filtration und Verdampfung von EtOH erhält man 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-1,3-dion in quantitativer Ausbeute. Eine Suspension von 2,8-diazaspiro[4.5]decan-1,3-dion (4,2 g, 25,2 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit 1N NaOH (26 ml, 26 mmol) und Di-t-butyldicarbonat (6,1 g, 27,7 mmol) in Dichlormethan (20 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h gerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit 10%-iger Citronensäure versetzt und der pH des Gemisches auf 5 eingestellt wird. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung eines festen Produkts eingeengt, das mit Diethylether filtriert wird.
Ausbeute: 51%
Rf = 0,25 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1).
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1,47 (s, 9H), 1,55–1,70 (m, 2H), 1,95–2,05 (m, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,96–3,02 (m, 2H), 4,02–4,04 (m, 2H), 8,14 (brs, 1H).
Herstellung von 1,3-Dioxo-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Suspension von 1,3-Dioxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester (1,0 g, 3,7 mmol) in DMF (12 ml) versetzt man bei Umgebungstemperatur mit 2-(2-Bromethoxy)-tetrahydro-2H-pyran (0,62 ml, 4,1 mmol) und Kaliumcarbonat (0,62 g, 4,5 mmol), und dieses Gemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Sodann wird das Lösemittel verdampft, wodurch man zu 1,6 g rohem 1,3-Dioxo-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester gelangt.
Herstellung von 2-(2-Hydroxyethyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1,3-dionhydrochlorid
Eine Lösung von rohem 1,3-Dioxo-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester (1,6 g) in Ethylacetat (1 ml) wird bei Raumtemperatur mit EtOH (1,0 ml) und 4N HCl/Ethylacetat (4 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird durch Verdampfung entfernt, wodurch man 1,06 g rohes 2-(2-Hydroxyethyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1,3-dionhydrochlorid erhält.
Herstellung von 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[2-(2-hydroxyethyl)-1,3-dioxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Man löst 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (1,3 g, 4,25 mmol) und rohes 2-(2-Hydroxyethyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1,3-dionhydrochlorid (1,1 g, 4,25 mmol) in DMF (14 ml) und versetzt diese Lösung dann mit Kaliumcarbonat (1,8 g, 12,8 mmol). Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt, mit H₂O abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei entsprechende Fraktionen gesammelt und eingedampft werden. Sodann wird gesättigtes Natriumbicarbonat zugegeben und neutralisiert, worauf die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 0,5 g des gewünschten Produkts in einer Ausbeute von 27% erhält.
Rf = 0,10 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1).
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1,01 (s, 9H), 1,52–1,60 (m, 2H), 2,08–2,14 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 2,84–2,88 (m, 2H), 3,71–3,78 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 8,89 (s, 1H).
Durch Wiederholung der oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten, welche in der folgenden Tabelle 1 identifiziert sind.
Tabelle 1
Beispiel 2-0: Herstellung von 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(5-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-1'H-spiro[indol-3,4'-piperidin]-1-ylmethyl)-7-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril Beispiel 2:
A. Herstellung von 2-Fluor-4-methoxy-1-nitrobenzol
Eine Lösung von 3-Fluor-4-nitrophenol (25,3 g, 0,16 mol) in Aceton (160 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit Kaliumcarbonat (41,7 g, 0,30 mol) und Methyliodid (20,0 ml, 0,32 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 40°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan versetzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Dichlormethan versetzt, worauf die organische Phase mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird, wodurch man 2-Fluor-4-methoxy-1-nitrobenzol in einer Ausbeute von 98% erhält.
Rf = 0,5 (n-Hexan:Ethylacetat = 10:1).
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 3,90 (s, 3H), 6,72–6,79 (m, 2H), 8,06–8,13 (m, 1H).
B. Herstellung von 5-Methoxy-1,3-dihydroindol-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt nach dem in WO 02 06 228 A1 beschriebenen Verfahren.
Eine Lösung von 2-Fluor-4-methoxy-1-nitrobenzol (84,1 g, 0,49 mol) und Dimethylmalonat (129,9 g, 0,98 mol) in DMF (490 ml) versetzt man bei Umgebungstemperatur mit Kaliumcarbonat (135,9 g, 0,98 mol). Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei 70°C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Toluol (393 ml) und 12N HCl (123 ml) versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 2-(5-Methoxy-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester erhält.
Rf = 0,8 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,80 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 5,45 (s, 1H), 6,94–6,96 (m, 2H), 8,15–8,20 (m, 1H).
Man versetzt 2-(5-Methoxy-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester und 5% Pd-C (7,0 g) in einem 1 l fassenden Kolben bei Umgebungstemperatur mit MeOH (490 ml). Das Reaktionsgemisch wird unter H₂ 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Katalysatoren werden durch Filtration entfernt und das MeOH wird verdampft, wodurch man rohen 5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäuremethylester erhält.
Rf = 0,10 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1).
Eine Lösung von rohem 5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäuremethylester in MeOH (320 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit 6N HCl (255 ml, 1,92 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 8N KOH (269 ml, 1,82 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 40°C gerührt und dann mit 12N HCl (41 ml) versetzt. Das MeOH wird verdampft und das erhaltene weiße Pulver abfiltriert.
Ausbeute: 59% (über die erwähnten drei Stufen).
Rf = 0,25 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,51 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,72–6,85 (m, 3H), 7,60 (brs, 1H). C. Herstellung von 1'-Benzyl-5-methoxyspiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-on
Eine Lösung von NaHMDS (1 M Lösung in THF) (800 ml, 0,8 mol) wird mit einer Lösung von 5-Methoxy-1,3-dihydro-indol-2-on (26,1 g, 0,16 mol) in THF (160 ml) bei –78°C mit Benzylbis-(2-chlorethyl)-amin (47,3 g, 0,18 mol) in THF (176 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid und mit Eiswasser abgeschreckt, um dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat versetzt, und das dabei erhaltene Pulver wird abfiltriert.
Ausbeute: 39%
Rf = 0,25 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,81–1,99 (m, 2H), 2,00–2,04 (m, 2H), 2,66–2,72 (m, 2H), 2,90–2,96 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,71–6,81 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,25–7,40 (m, 5H), 8,32 (brs, 1H).
D. Herstellung von tert.-Butyl-5-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-1'H-spiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-carboxylat
Man versetzt 1'-Benzyl-5-methoxyspiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-on (20,0 g, 62 mmol) und Pd/C (2,0 g) in einem 500 ml Kolben bei Umgebungstemperatur mit EtOH (120 ml) und Essigsäure (5,5 ml). Das Reaktionsgemisch wird 15 h unter H₂ bei Raumtemperatur gerührt. Die Katalysatoren werden abfiltriert, und das EtOH wird verdampft.
Rf = 0,20 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
Eine Suspension von 5-Methoxyspiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-on (9,9 g, 45,2 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit 1N NaOH (45,2 ml, 45,2 mmol) und mit einer Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (9,3 g, 45,2 mmol) in Dichlormethan (50 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt und durch anschließende Chromatographie über Silicagel (Eluiermittel: n-Hexan:Ethylacetat = 2:1 und 1:1) versetzt, wodurch man 10,6 g des gewünschten Produkts erhält.
Ausbeute: 68% (über zwei Stufen).
Rf = 0,50 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,51 (s, 9H), 1,76–1,89 (m, 4H), 3,70–3,90 (m, 7H), 6,74–6,76 (m, 1H), 6,83–6,88 (m, 2H), 8,83 (brs, 1H).
E. Herstellung von 1-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-5-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-1'H-spiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von tert.-Butyl-5-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-1'H-spiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-carboxylat (10,6 g, 31,9 mmol) in DMF (70 ml) wird bei Raumtemperatur mit NaH (1,4 g, 35,1 mmol) versetzt, und das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (9,5 g, 31,9 mmol) bei 0°C versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Chromatographie über Silicagel (Eluiermittel: n-Hexan:Ethylacetat = 10:1 und 1:1) erhält man 12,1 g des Titelprodukts.
Ausbeute: 68%
Rf = 0,60 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,09 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,83–1,86 (m, 4H), 3,78–3,84 (m, 7H), 4,22 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,62–6,65 (m, 1H), 6,72–6,75 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
F. Herstellung von 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(5-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-1'H-spiro[indol-3,4'-piperidin]-1-ylmethyl)-7-pyrrol[2,3-d] pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 1-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-5-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-1'H-spiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-carbonsäure-tert.-butylester (12,1 g, 21,6 mmol) in Dichlormethan (100ml) wird bei 0°C mit TFA (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernung des Lösemittels erhaltene Rückstand wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat versetzt und das erhaltene Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Ethylether versetzt und abfiltriert, wodurch man 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(5-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-1'H-spiro[indol-3,4'-piperidin]-1-ylmethyl)-7-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril als schwach gelbes Produkt erhält.
Ausbeute: 91%.
Rf = 0,15 (CH₂Cl₂:MeON = 10:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,09 (s, 9H), 1,90–1,94 (m, 2H), 2,52–2,61 (m, 2H), 3,44–3,50 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87–3,94 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,67 (d, 1H) 6,77–6,80 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
Durch Wiederholung der oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die in der folgenden Tabelle 2 identifizierten Verbindungen der Formel I-(ii) erhalten.
Tabelle 2

Beispiel 3-0: Herstellung von 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1,3-dioxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril Beispiel 3:
A. Herstellung von 8-Benzyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1,3-dion
Eine Lösung von 1-Benzylpiperidin-4-on (75,1 g, 0,40 mol) in Toluol (400ml) wird bei Umgebungstemperatur mit Cyanoessigsäureethylester (50,6 ml, 0, 48 mol) und Essigsäure (18,2 ml, 0,32 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h unter Rückflusstemperatur gehalten, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, wodurch man (1-Benzylpiperidin-4-yliden)-cyanoessigsäureethylester in quantitativer Ausbeute erhält.
Rf = 0,53 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,30–1,37 (m, 3H), 2,58 (dd, 2H), 2,64 (dd, 2H), 2,79 (dd, 2H), 3,15 (dd, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,23–4,32 (m, 2H), 7,21–7,36 (m, 5H).
Eine Lösung von (1-Benzylpiperidin-4-yliden)-cyanoessigsäureethylester (112,9 g, 0,40 mol) in EtOH (500 ml) und H₂O (100 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit Kaliumcyanid (64,6 g, 0,99 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei 65°C gerührt. Der nach Entfernung von EtOH erhaltene Rückstand wird mit H₂O versetzt. Die Wasserphase wird mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft, wodurch man 77,7 g 1-Benzyl-4-cyanomethylpiperidin-4-carbonitril erhält.
Rf = 0,38 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,76–1,81 (m, 2H), 2,10–2,05 (m, 2H), 2,23–2,39 (m, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,90–2,94 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,21–7,38 (m, 5H).
Man gibt Essigsäure (56,8 ml) und Schwefelsäure (11,8 ml) bei Umgebungstemperatur zu 1-Benzyl-4-cyanomethylpiperidin-4-carbonitril (27,2 g, 0,114 mmol). Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 125°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Einstellung des pH Werts auf 6,0 mit gesättigter wässriger NaOH versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 8-Benzyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1,3-dion erhält (Ausbeute: 81,8% in drei Stufen).
Rf = 0,40 (CH₂Cl₂:MeON = 10:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,52–1,57 (m, 2H), 2,02–2,17 (m, 4H), 2,59 (s, 2H), 2,86–2,90 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,21–7,28 (m, 2H), 7,30–7,37 (m, 3H), 7,92 (brs, 1H). B. Herstellung von 1,3-Dioxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester
Man versetzt 8-Benzyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1,3-dion (28,3 g, 0,11 mol) und Pd(OH)₂ (8,5 g) in einem 2 l Kolben bei Umgebungstemperatur mit EtOH (438 ml) und Essigsäure (5,5 ml). Das Reaktionsgemisch wird unter H₂ 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Katalysatoren werden durch Filtration entfernt, und das EtOH wird verdampft, wodurch man 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-1,3-dion in quantitativer Ausbeute erhält.
Eine Suspension von 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-1,3-dion (4,2 g, 25,2 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit 1N NaOH (26 ml, 26 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (6,1 g, 27,7 mmol) in Dichlormethan (20 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%-iger Citronensäure versetzt und der pH Wert des Gemisches auf 5 eingestellt. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wodurch sich ein festes Produkt ergibt, welches mit Diethylether abfiltriert wird.
Ausbeute: 51%
Rf = 0,25 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,47 (s, 9H), 1,55–1,70 (m, 2H), 1,95–2,05 (m, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,96–3,02 (m, 2H), 4,02–4,04 (m, 2H), 8,14 (brs, 1H).
C. Herstellung von 2-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1,3-dioxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester
Man löst 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (1,0 g, 3,25 mmol) und 1,3-Dioxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester (0,82 g, 3,42 mmol) in DMF (15 ml) und versetzt diese Lösung mit Kaliumcarbonat (0,58 g, 4,23 mmol). Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Chromatographie über Silicagel (Eluiermittel: n-Hexan:Ethylacetat = 2:1) erhält man 1,56 g des gewünschten 2-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1,3-dioxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester in einer Ausbeute von 97%.
Rf = 0,30 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,99 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,66–1,68 (m, 4H), 2,89–2,93 (m, 2H), 3,85–3,88 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 9,06 (s, 1H).
D. Herstellung von 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1,3-dioxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 2-[2-Cyano-7-(2,2-dimethyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1,3-dioxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester (1,5 g, 3,1 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wird bei 0°C mit TFA (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernung des Lösemittels erhaltene Rückstand wird mit Natriumbicarbonat versetzt und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wodurch man das gewünschte Produkt 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1,3-dioxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril erhält.
Ausbeute: 91%.
Rf = 0,15 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,03 (s, 9H), 1,44–1,51 (m, 2H), 1,69 (brs, 1H), 1,95–2,02 (m, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,69–2,72 (m, 2H), 3,11–3,17 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).
Durch Wiederholung der oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen erhält man die in der Tabelle 3 identifizierten Verbindungen der folgenden Formel I-(iii).
Tabelle 3
Beispiel 4-0: Herstellung von 6-(8-Acetyl-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ylmethyl)-7-(3,3-dimethylbutyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril Beispiel 4:
8-Methansulfonyl-2,8-diazaspiro[4.5]decanhydrochlorid
Eine Lösung von 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-2-carbonsäure-tert.-butylester (1,12 g, 4,66 mol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird bei 0°C mit Triethylamin (3,88 ml) und Methansulfonylchlorid (1,08 ml, 14 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wodurch man einen rohen 8-Methansulfonyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-carbonsäure-tert.-butylester (1,32 g) erhält.
Rf = 0,7 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,46 (s, 9H), 1,66–1,76 (m, 6H), 2,76–2,80 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,15–3,25 (m, 2H), 3,36–3,45 (m, 4H).
Eine Lösung von 8-Methansulfonyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-carbonsäure-tert.-butylester (1,32 g) in Ethylacetat (10 ml) wird mit einer 1 M Lösung von HCl in Ethylacetat (20 ml) versetzt. Das Reaktions gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel verdampft, wodurch man 8-Methansulfonyl-2,8-diazaspiro[4.5]decanhydrochlorid als Feststoff erhält.
Rf = 0,05 (nur Ethylacetat).
¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ: 1,62–1,68 (m, 4H), 1,78–1,82 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,98–3,12 (m, 6H), 3,20–3,23 (m, 2H), 9,49 (brs, 1H), 9,59 (brs, 1H).
1-(2,8-Diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-ethanonhydrochlorid
Eine Lösung von 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-2-carbonsäure-tert.-butylester (1,12 g, 4,66 mol) in Dichlormethan (10 ml) wird bei 0°C mit Triethylamin (3,88 ml) und Essigsäureanhydrid (1,32 ml, 14 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wodurch man rohen 8-Acetyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-carbonsäure-tert.-butylester (1,34 g) erhält.
Rf = 0,6 (CH₂Cl₂:MeOH = 10: 1)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,46 (s, 9H), 1,50–1,56 (m, 4H), 1,72–1,76 (m, 2H), 2,03 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,16–3,49 (m, 6H).
Eine Lösung von 8-Acetyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-carbonsäure-tert.-butylester (1,34 g) in Ethylacetat (10 ml) wird mit einer 1 M Lösung von HCl in Ethylacetat (20 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft, wodurch man 1-(2,8-Diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-ethanonhydrochlorid als Feststoff erhält.
Rf = 0,05 (nur Ethylacetat).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,44–1,59 (m, 4H), 1,76–1,83 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,96–3,06 (m, 2H), 3,16–3,24 (m, 4H), 3,38–3,56 (m, 2H), 9,55 (brs, 1H), 9,67 (brs, 1H).
Zwischenprodukt I
Einer Lösung von 5-Methoxy-1,3-dihydroindol-2-on (1,5 g, 10 mmol) in THF (160 ml) wird bei –78°C mit einer Lösung von NaHMDS (1 M THF Lösung) (50 ml, 50 mmol) versetzt. Nach 30 min Rührung bei –78°C wird eine Lösung von Ethylbis-(2-chlorethyl)-amin (47,3 g, 0,18 mol) in THF (176 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Ganze mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid NH₄Cl Lösung und mit Eiswasser abgeschreckt und dann mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylether versetzt, und das dabei erhaltene Pulver wird abfiltriert.
Rf = 0,10 (CH₂Cl₂:MeOH = 30:1)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,17 (t, 3H), 1,87–2,02 (m, 4H), 2,60 (q, 2H), 2,69–2,74 (m, 2H), 2,90–2,96 (m, 2H), 6,78–6,82 (m, 1H), 6,88–6,93 (m, 1H), 7,08–7,11 (m, 1H), 8,04 (brs, 1H). Zwischenprodukt L
Eine Lösung von 5-Methoxy-1,3-dihydroindol-2-on (1,06 g, 6,49 mmol) in THF (13 ml) wird bei –78°C mit einer Lösung von NaHMDS (1 M Lösung in THF) (32,5 ml, 32,5 mmol) versetzt. Nach einer Rührung von 30 min bei –78°C wird Methylbis-(2-chlorethyl)-aminhydrochlorid (1,37 g, 7,14 mol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 13,5 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Ganze mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl und Eiswasser abgeschreckt und dann mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit Ethylether versetzt, und das dabei anfallende Pulver wird abfiltriert.
Rf = 0,10 (CH₂Cl₂:MeOH = 30:1)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,66–1,78 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,44–2,47 (m, 2H), 2,71–2,77 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 6,74 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 10,15 (brs, 1H).
Zwischenprodukt
Eine Lösung des Zwischenprodukts (422 mg, 1,76 mol) in Dichlormethan (5 ml) wird bei 0°C mit Triethylamin (1,2 ml) und Essigsäureanhydrid (0,33 ml, 3,53 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie mittels Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 5:1) gereinigt, wodurch man das gewünschte Produkt erhält.
Rf = 0,6 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,7–1,95 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 3,68–3,74 (m, 1H), 3,80–3,87 (m, 1H), 3,98–4,22 (m, 2H), 6,90–6,92 (m, 1H), 7,03–7,07 (m, 1H), 7,22–7,26 (m, 2H), 8,06 (brs, 1H). 6-(8-Acetyl-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ylmethyl)-7-(3,3-dimethylbutyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 6-Brommethyl-7-(3,3-dimethylbutyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (440 mg, 1,37 mmol) in DMF (5 ml) wird mit 1-(2,8-Diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-ethanonhydrochlorid (300 mg, 1,37 mmol) and K₂CO₃ (568 mg, 4,11 mmol) und Triethylamin (5 ml) versetzt. Das Gemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 11 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und mit AcOEt (zweimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 1:1) gereinigt, wodurch man das gewünschte Produkt erhält.
Rf = 0,30 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,05 (s, 9H), 1,53–1,72 (m, 8H), 2,07 (s, 3H), 2,40–2,48 (m, 2H), 2,60–2,69 (m, 2H), 3,35–3,45 (m, 2H), 3,60–3,67 (m, 1H), 3,74–3,82 (m, 2H), 4,40–4,44 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
Durch Wiederholung der oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die in der folgenden Tabelle 4 angegebenen Verbindungen der Formel I-iv erhalten.
Tabelle 4
Beispiel 4-13: Herstellung von 3-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester
4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Suspension von 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on (1,0 g, 4,32 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Di-tert.-butyldicarbonat (1,04 g, 4,76 mmol in Dichlormethan (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt, mit H₂O abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester erhält.
Ausbeute 100%
Rf = 0,90 (CH₂Cl₂:MeOH = 20:1)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,51 (s, 9H), 1,63–1,71 (m, 2H), 2,50–2,65 (m, 2H), 3,50–3,65 (m, 2H), 3,97–4,10 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,74–6,76 (m, 2H), 6,84–6,88 (m, 1H), 7,01 (brs, 1H), 7,23–7,27 (m, 2H).
3-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 6-Chlormethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (600 mg, 1,98 mmol) in DMF (7 ml) wird mit 4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester (657 mg, 1,98 mmol) und Natriumhydrid (101 mg, 2,53 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 14 h bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit AcOEt (zweimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser und Kochsalzösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 1:1) gereinigt, wodurch man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 29% erhält.
Rf = 0,25 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,97–1,49 (m, 7H), 1,50 (s, 9H), 1,56–1,82 (m, 8H), 2,45–2,60 (m, 2H), 3,50–3,65 (m, 2H), 4,09–4,14 (m, 2H), 4,33–4,36 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,72–6,74 (m, 2H), 6,86–6,90 (m, 1H), 7,20–7,24 (m, 2H), 8,94 (s, 1H).
Beispiel 4-14: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitriltrifluoressigsäuresalz
Eine Lösung von 3-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester (340 mg, 0,56 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Nach einer Rührung von 1 h bei Raumtemperatur wird das Lösemittel verdampft, wodurch man 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitriltrifluoressigsäuresalz in quantitativer Ausbeute erhält.
Rf = 0,10 (CH₂Cl₂:MeOH = 20:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,98–1,38 (m, 5H), 1,65–1,83 (m, 8H), 1,98–2,09 (m, 2H), 2,71–2,80 (m, 2H), 3,53–3,56 (m, 2H), 3,94–4,02 (m, 2H), 4,38–4,42 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,88–6,90 (m, 2H), 7,01–7,04 (m, 1H), 7,28–7,32 (m, 2H), 7,85 (brs, 1H), 8,25 (brs, 1H), 9,08 (s, 1H).
Beispiel 4-15: 6-(8-Acetyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-3-ylmethyl)-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitriltrifluoressigsäuresalz (142 mg, 0,28 mol) in Dichlormethan (2 ml) wird bei 0°C mit Triethylamin (395 μl) und Essigsäureanhydrid (54 μl, 0,57 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Chromatographie über Silicagel erhält man 90 mg 6-(8-Acetyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-3-ylmethyl)-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril in einer
Ausbeute von 58%.
Rf = 0,30 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,97–1,40 (m, 6H, 1,64–1,82 (m, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,37–2,44 (m, 2H), 3,40–3,48 (m, 1H), 3,74–3,79 (m, 1H), 3,93–4,01 (m, 1H), 4,34–4,38 (m, 2H), 4,56–4,66 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,74–6,76 (m, 2H), 6,91–6,95 (m, 1H), 7,23–7,25 (m, 2H), 8,94 (s, 1H).
Beispiel 4-16: 6-(2-Acetyl-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 6-Brommethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (290 mg, 0,84 mmol) in DMF (1,7 ml) versetzt man mit 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-2-carbonsäure-tert.-butylester (201 mg, 0,84 mmol) und Kaliumcarbonat (138 mg, 1,0 mmol). Das Gemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit AcOEt (zweimal) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 1:1) gereinigt, wodurch man 8-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-carbonsäure-tert.-butylester in 71%-iger Ausbeute erhält.
Rf = 0,45 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
Eine Lösung von 8-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-carbonsäure-tert.-butylester (300 mg, 0,59 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt. Nach Rührung bei Raumtemperatur während 1,5 h wird das Lösemittel verdampft, wodurch man 7-[2-Cyclohexylethyl)-6-(2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitriltrifluoressigsäuresalz in quantitativer Ausbeute erhält.
Rf = 0,10 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1)
Eine Lösung von 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitriltrifluoressigsäuresalz in Pyridin (5 ml) wird bei 0°C mit Essigsäureanhydrid (0,28 ml, 2,90 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Chromatographie über Silicagel erhält man 79 mg 6-(2-Acetyl-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3]pyrimidin-2-carbonitril in einer Ausbeute von 30% (über 3 Stufen).
Rf = 0,30 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,00–1,84 (m, 17H), 2,04 (s, 3H), 2,33–2,56 (m, 4H), 3,25–3,35 (m, 2H), 3,47–3,53 (m, 2H), 3,66–3,69 (m, 2H), 4,38–4,43 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).

Claims

Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester hiervon
worin E ein Rest der Formel a oder der Formel b ist
worin A für CH₂, CH₂-CH₂ oder C=O steht, B für CH₂, C=O oder
steht, D für CH₂ oder C=O steht, G für CH₂, CH₂C=O oder CH₂-CH₂ steht, J für CH₂, C=O oder CH₂-CH₂ steht, L für H, OCH₃, Halogen oder Niederalkoxy steht, M für CH₂ oder NH steht, Q steht für H, Niederalkyl, durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl, optional substituiertes Arylniederalkyl, Niederalkylsulfonyl, carbocyclisches Arylniederalkyl, durch Niederalkoxy substituiertes carbocycli- Heterocyclyl substituiertes Niederalkyl, durch Niederalkoxy substituiertes carbocyclisches Aryl, Aminocarbonyl, Cycloalkylaminocarbonyl, durch N-Heterocyclyl substituiertes Niederalkylcarbonyl, durch Halogen substituiertes carbocyclisches Arylniederalkyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylcarbonyl, und R steht für Niederalkyl, para-Chlorphenylethyl, Cyclohexylethyl, Dimethylbutyl, Difluorcyclohexylethyl, Cyclopentylethyl oder Cycloheptylethyl, worin Niederalkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, durch Halogen substituiertes Niederalkyl für C₁-C₇-Alkyl steht, das mit bis zu 6 Halogenatomen substituiert ist, Niederalkoxy 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und Niederalkylcarbonyl sich auf einen Rest-C(O)Ra bezieht, worin Ra für C₁-C₆-Alkyl steht.
Verbindung der Formel I-(i) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester hiervon
worin Q-i für H, Niederalkyl, durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl, durch N-Heterocyclyl substituiertes Niederalkyl, mono- oder disubstituiertes Arylniederalkyl oder durch Niederalkoxy substituiertes carbocyclisches Arylniederalkyl steht, und Nieder sowie R wie im Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel I-(ii) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester hiervon
worin Q-ii für H, Niederalkyl, durch N-Heterocyclyl substituiertes Niederalkyl, durch Halogen substituiertes carbocyclisches Arylniederalkyl oder Niederalkylcarbonyl steht, und Nieder sowie L und R wie im Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel I-(iii) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester hiervon
worin B-iii für CH₂ steht, G-iii für CH₂CH₂ steht, J-iii für CH₂CH₂ steht, Q-iii für H, Cycloalkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, durch Niederalkoxy substituiertes carbocyclisches Aryl, Niederalkylcarbonyl, carbocyclisches Arylniederalkyl oder durch N-Heterocyclyl substituiertes Niederalkylcarbonyl steht, und Nieder sowie R wie im Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R für R1 steht, welches Niederalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R für R2 steht, welches para-Chlorphenylethyl, Cyclohexylethyl, Dimethylbutyl, Difluorcyclohexylethyl, Cyclopentylethyl oder Cycloheptylethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R für R5 steht, welches 2,2-Dimethylpropyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R für R6 steht, welches 3,3-Dimethylbutyl ist.
Verbindung der Formel I-(iv) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester hiervon
worin R3 steht für (8-Niederalkylcarbonyl)-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-ylmethyl, (8-Niederalkylsulfonyl)-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-ylmethyl, (8-Arylniederalkyl)-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-ylmethyl,
R4 für para-Chlorphenylmethyl, Cyclohexylmethyl, Dimethylpropyl, Difluorcyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cycloheptylmethyl steht, und Nieder sowie Q wie im Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung, ausgewählt aus einem der Beispiele 1 bis 4, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder einem Ester hiervon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Wirkstoff.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer Krankheit oder eines medizinischen Zustands, wobei Cathepsin K und/oder Cathepsin S impliziert ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Kupplung einer Verbindung der Formel II
worin Q, G, J, M, A, B und D wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
worin X für Halogen steht und R wie im Anspruch 1 definiert ist, und durch Gewinnung der erhaltenen Verbindung in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Esters hiervon.