CN1524859A - 吩噁嗪酮类化合物及其制备方法和制药用途 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及如式I～IV所示的吩噁嗪酮类化合物及其制备方法和在制备用于抗肿瘤药物中的应用。实验证明，本发明所涉及的吩噁嗪酮类化合物对多种肿瘤细胞株具有很强的抑制作用，而对正常细胞毒性很小，可用于制备抗肿瘤的药物。式I～IV中的R1、R2、R3、X和Y如说明书所定义。
Description
技术领域
本发明涉及吩噁嗪酮类化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备用于抗肿瘤药物中的用途。
技术背景
肿瘤是威协人类健康和生命安全的主要疾病。抗肿瘤药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。由于肿瘤发生机制的复杂性和特殊性，寻找更高效、更高选择性而副作用小的抗肿瘤药物并未取得令人满意的结果。
以DNA为靶点设计合成抗肿瘤药物，特别是对DNA嵌入剂的设计合成，是发展新型抗肿瘤药物的重要方法。DNA嵌入剂共同的结构特征主要是：有三个或更多的共平面的芳香环结构；在生理条件下能成盐；有氢键受体或供体，能与DNA的相关部位形成氢键等。它们产生抗肿瘤作用的机制主要是通过嵌入肿瘤细胞的DNA，影响其复制和转录，从而阻碍肿瘤细胞的生长和繁殖。
放线菌素D(AMD)是已知化合物中最好的DNA嵌入剂，也是抗肿瘤活性最强的化合物之一，缺点是具有极强的骨髓抑制和心脏毒性等副作用。近期的研究表明，AMD的毒副作用主要来自它的两条肽侧链，而其母体结构-吩噁嗪酮-是活性的必需部分，也是嵌入DNA的必需部分。因此，以吩噁嗪酮母体结构化合物作为先导化合物，进行结构修饰，是寻找高效、低毒抗肿瘤药物的一条新的有效途径。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的吩噁嗪酮类化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备用于抗肿瘤药物中的用途。
本发明的吩噁嗪酮类化合物的化学结构式如以下式I～IV所示(以下简称为式I～IV化合物)：
式I 式II
式III 式IV
式中R1、R2、R3、X和Y所代表的基团如以下各项所述：
(1)R1、R2可以相同，也可以不同，选自以下所述基团之一：H、F、Cl、Br、NH2、NO2、CN、COOH、R4CO、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷硫基、苯基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、吡啶基、咪唑基、噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑基，其中R4为H、C1-6的烷基或苯基；
(2)R3选自以下所述基团之一：H、F、Cl、Br、C1-6的烷基；
(3)X、Y可以相同，也可以不同，选自C或N。
本发明的式I～IV所示的吩噁嗪酮类化合物，可以通过两种方法制得。其合成过程如式VIII～XI所示：
式VIII
式IX
式X
式XI
具体的制备方法步骤为：
方法一：将一定量的邻-氨基苯酚或2-氨基-4-氯苯酚或2-氨基-3-羟基吡啶或5-氯-7-氨基-8-羟基喹啉溶于溶剂中(通常浓度为0.01～1M)；0～30℃并搅拌下加入等摩尔量氧化剂的水溶液(通常浓度为0.001～1M)，1～10分钟后，再加入等摩尔量的邻-氨基酚衍生物或2-氨基-3-羟基吡啶衍生物或7-氨基-8-羟基喹啉衍生物，0.5～3小时后，再加入2摩尔量氧化剂的水溶液，室温搅拌反应5～30小时，过滤滤集固体，用水洗涤滤饼，烘干后经柱层析分离纯化即得到相应的吩噁嗪酮类化合物。
方法二：将一定量的邻-氨基苯酚或2-氨基-4-氯苯酚或2-氨基-3-羟基吡啶或5-氯-7-氨基-8-羟基喹啉研磨成粉末，或用硅胶或氧化铝或硅藻土吸附后再研磨成粉末，加入等摩尔量的氧化剂，将此混合物研磨均匀后，微波100～800w反应0.5～10分钟后，再加入等摩尔量的邻-氨基酚衍生物或2-氨基-3-羟基吡啶衍生物或7-氨基-8-羟基喹啉衍生物，研磨均匀后，微波100～800w反应1～10分钟，再加入2摩尔量氧化剂，研磨均匀后，微波100～800w反应10～60分钟后，经柱层析分离纯化即得到相应的吩噁嗪酮类化合物。
上述方法中所用的邻-氨基酚衍生物、2-氨基-3-羟基吡啶衍生物和7-氨基-8-羟基喹啉衍生物分别如下列式V、VI、VII所示：
式V 式VI 式VII
式V和式VI中的R1、R2可以相同，也可以不同，选自下述基团之一：H、F、Cl、Br、NH2、NO2、CN、COOH、R4CO、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷硫基、苯基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、吡啶基、咪唑基、噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑基，其中R4为H、C1-6的烷基或苯基；
式VII中的R3选自下述基团之一：H、F、Cl、Br、C1-6的烷基。
所用的溶剂可以是选自水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或一种以上的混合物。该混合物中各成分之间可以是任意比例。
所用的氧化剂可以是碘酸钠、铁氰化钾、高锰酸钾、重铬酸钾、三氯化铁或过二硫酸钾。
本发明上述方法所合成的化合物结构已经MS，1HNMR，IR和元素分析等确证。
本发明通过体外、体内对多种肿瘤细胞株的抑制试验，证明了本发明的吩噁嗪酮类化合物具有很强的抑制肿瘤细胞生长的作用。
以四种肿瘤细胞株KB(口腔底癌细胞株)、KBv200(对长春新碱耐药的口腔底癌细胞株)、GLC-82(肺腺癌细胞株)与GM63(骨肉瘤细胞株)研究表明，本发明的吩噁嗪酮类化合物对它们均具有显著的抑制作用。而且这类化合物对正常细胞的毒性很小，因此，本发明的吩噁嗪酮类化合物，可用于制备抗肿瘤的药物。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步的说明。
实施例一：2-氨基-8-氯-3H-吩噁嗪-3-酮(化合物1)的合成
将0.36g(2.5mmol)2-氨基-4-氯苯酚溶于10mL丙酮中，室温搅拌下加入0.50g(2.5mmol)碘酸钠的50mL水溶液，2分钟后，再加入0.36g(2.5mmol)2-氨基-4-氯苯酚，室温搅拌反应2小时后再加入0.99g(5.0mmol)碘酸钠的100mL水溶液，室温搅拌反应15小时，过滤滤集固体，用水洗涤滤饼，烘干后经柱层析(纯CHCl3洗脱)分离纯化，得到酒红色固体产物1，重0.42g，产率为68.12％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.35(s，1H)，6.36(s，1H)，7.04(s，2H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(s，1H)；IR νmax/cm-1：3423.0，3365.5，3294.6，1594.0，1557.8，1204.2；MS(FAB)m/z：247(M+H)+∶249(M+2+H)+＝3∶1。
化合物1
实施例二：2-氨基-9-氮杂-3H-吩噁嗪-3-酮(化合物2)的合成
将0.36g(2.5mmol)2-氨基-4-氯苯酚溶于10mL丙酮中，室温搅拌下加入0.50g(2.5mmol)碘酸钠的50mL水溶液，2分钟后，再加入0.28g(2.5mmol)2-氨基-3-羟基吡啶，室温搅拌反应2小时后再加入0.99g(5.0mmol)碘酸钠的100mL水溶液，室温搅拌反应20小时，过滤滤集固体，用水洗涤滤饼，烘干后经柱层析(CHCl3/CH3OH＝40/1洗脱)分离纯化，得到橙红色固体产物2，重0.23g，产率为43.13％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.42(s，1H)，6.55(s，1H)，7.06(s，2H)，7.80(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，8.60(d，J＝8.5Hz，1H)，9.10(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3424.8，3364.5，1635.7，1584.0，1205.2；MS(ESI)m/z
化合物2
实施例三：2-氨基-10-氯-3H-吡啶并[2，3-h]吩噁嗪-3-酮(化合物3)的合成
按实施例二同样的方法将2-氨基-3-羟基吡啶换成5-氯-7-氨基-8-羟基喹啉反应得到粗产物，经柱层析(CHCl3/CH3OH＝30/1洗脱)分离纯化，得到橙红色固体产物3，重0.29g，产率为38.97％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.44(s，1H)，6.53(s，1H)，7.03(s，2H)，7.80(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.60(d，J＝8Hz，1H)，9.10(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3425.3，3258.2，1633.4，1572.9，1359.4，1214.8；MS(ESI)m/z：298(M+H)+∶300(M+2+H)+＝3∶1。
化合物3
实施例四：2-氨基-1-氮杂-3H-吩噁嗪-3-酮(化合物4)的合成
将0.28g(2.5mmol)2-氨基-3-羟基吡啶溶于10mL丙酮中，室温搅拌下加入0.50g(2.5mmol)碘酸钠的50mL水溶液，2分钟后，再加入0.27g(2.5mmol)2-氨基苯酚，室温搅拌反应2小时后再加入0.99g(5.0mmol)碘酸钠的100mL水溶液，室温搅拌反应20小时，过滤滤集固体，用水洗涤滤饼，烘干后经柱层析(CHCl3/CH3OH＝40/1洗脱)分离纯化，得到橙黄色固体产物4，重0.28g，产率为52.53％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.49(s，1H)，7.41(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.40(s，1H)；IRνmax/cm-1：3424.3，3050.0，3017.0，1626.6，1576.8，1449.5，1302.4，1208.2；MS(ESI)m/z：214(M+H)+。
化合物4
实施例五：2-氨基-8-甲基-1-氮杂-3H-吩噁嗪-3-酮(化合物5)的合成
按实施例四同样的方法将2-氨基苯酚换成2-氨基-4-甲基苯酚反应得到粗产物，经柱层析(CHCl3/CH3OH＝30/1洗脱)分离纯化，橙红色固体产物5，产率为68.35％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：2.40(s，3H)，6.48(s，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.89(s，1H)，8.51(s，1H)；IRνmax/cm-1：3364.4，3136.2，1666.8，1600.3，1568.0，1286.4，1179.9；MS(ESI)m/z：228(M+H)+。
化合物5
实施例六：2-氨基-8-氯-1-氮杂-3H-吩噁嗪-3-酮(化合物6)的合成
按实施例四同样的方法将2-氨基苯酚换成2-氨基-4-氯苯酚反应得到粗产物，经柱层析(CHCl3/CH3OH＝30/1洗脱)分离纯化，橙黄色固体产物6，产率为59.78％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.51(s，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.07(s，1H)，8.59(s，1H)；IRνmax/cm-1：3384.0，3175.3，1668.6，1614.4，1570.0，1448.3，1274.2，1183.8；MS(ESI)m/z：248(M+H)+∶250(M+2+H)+＝3∶1。
化合物6
实施例七：2-氨基-8-硝基-1-氮杂-3H-吩噁嗪-3-酮(化合物7)的合成
按实施例四同样的方法将2-氨基苯酚换成2-氨基-4-硝基苯酚反应得到粗产物，经柱层析(CHCl3/CH3OH＝30/1洗脱)分离纯化，棕黄色固体产物7，产率为65.59％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.60(s，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.24(d，J＝9Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.75(s，1H)；IRνmax/cm-1：3354.8，3088.0，1629.0，1591.2，1529.6，1341.2，1175.7；MS(ESI)m/z：259(M+H)+。
化合物7
实施例八：2-氨基-1，8-二氮杂-3H-吩噁嗪-3-酮(化合物8)的合成
按实施例一同样的方法氧化2-氨基-3-羟基吡啶后得到粗产物，经柱层析(CHCl3/CH3OH＝30/1洗脱)分离纯化，得到棕黄色固体产物8，产率为60.28％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.56(s，1H)，7.46(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.55(d，J＝4.5Hz，1H)，8.77(s，1H)；IRνmax/cm-1：3423.2，3039.8，1620.5，1568.1，1423.9，1296.4，1201.9；MS(FAB)m/z：215(M+H)+。
化合物8
实施例九：2-氨基-10-氯-1-氮杂-3H-吡啶并[2，3-h]吩噁嗪-3-酮(化合物9)的合成
按实施例四同样的方法将2-氨基苯酚换成5-氯-7-氨基-8-羟基喹啉反应得到粗产物，经柱层析(CHCl3/CH3OH＝20/1洗脱)分离纯化，橙黄色固体产物9，产率为39.76％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.71(s，1H)，7.81(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.12(s，1H)，8.61(d，J＝8.5Hz，1H)，8.67(s，1H)，9.11(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3426.1，3076.1，1622.1，1590.0，1560.3，1410.5，1196.9；MS(ESI)m/z：297(M-H)+∶299(M+2-H)+＝3∶1。
化合物9
实施例十：6-氨基-5H-吡啶并[3，2-a]吩噁嗪-5-酮(化合物10)的合成
将0.49g(2.5mmol)5-氯-7-氨基-8-羟基喹啉溶于10mL丙酮中，室温搅拌下加入0.50g(2.5mmol)碘酸钠的50mL水溶液，2分钟后，再加入0.27g(2.5mmol)2-氨基苯酚，室温搅拌反应2小时后再加入0.99g(5.0mmol)碘酸钠的100mL水溶液，室温搅拌反应30小时，过滤滤集固体，用水洗涤滤饼，烘干后经柱层析(CHCl3/CH3OH＝20/1洗脱)分离纯化，得到深紫红色固体产物10，重0.27g，产率为41.02％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：5.82(s，2H)，7.28(m，2H)，7.45(dd，J＝8，8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，8.89(d，J＝7.5Hz，1H)，8.97(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3452.9，3351.6，2923.7，1625.3，1557.6，1383.6，1289.6；MS(FAB)m/z：264(M+H)+。
化合物10
实施例十一：6-氨基-10-甲基-5H-吡啶并[3，2-a]吩噁嗪-5-酮(化合物11)的合成
按实施例十同样的方法将2-氨基苯酚换成2-氨基-4-甲基苯酚反应得到深紫红色固体产物11，产率为48.39％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：2.49(s，3H)，5.81(s，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.79(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，8.86(d，J＝8Hz，1H)，8.96(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3468.0，3252.1，2922.6，1629.1，1605.0，1558.5，1505.6，1379.3，1284.3；MS(ESI)m/z：278(M+H)+。
化合物11
实施例十二：6-氨基-10-叔丁基-5H-吡啶并[3，2-a]吩噁嗪-5-酮(化合物12)的合成
按实施例十同样的方法将2-氨基苯酚换成2-氨基-4-叔丁基苯酚反应得到深紫红色固体产物12，产率为50.65％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：1.38(s，9H)，6.61(s，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.83(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，8.82(d，J＝8Hz，1H)，8.95(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3440.0，3277.1，2956.2，1678.8，1615.9，1546.0，1359.4，1279.7；MS(ESI)m/z：320(M+H)+。
化合物12
实施例十三：6-氨基-10-氯-5H-吡啶并[3，2-a]吩噁嗪-5-酮(化合物13)的合成可按照以下两种方法合成：
方法一：按实施例十同样的方法将2-氨基苯酚换成2-氨基-4-氯苯酚反应得到深紫红色固体产物13，产率为40.06％。
方法二：将0.49g(2.5mmol)5-氯-7-氨基-8-羟基喹啉溶于5mL丙酮中，用2g硅胶吸附烘干后，加入0.50g(2.5mmol)碘酸钠，将此混合物研磨均匀后，微波160w反应1分钟，再加入0.36g(2.5mmol)2-氨基-4-氯苯酚，研磨均匀后，微波480w反应15分钟，再加入0.99g(5.0mmol)碘酸钠，研磨均匀后，微波640w反应30分钟后，经柱层析(CHCl3/CH3OH＝10/1洗脱)分离纯化得到深紫红色固体产物13，产率为45.86％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.00(s，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.81(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，8.83(d，J＝8Hz，1H)，8.97(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3486.5，3260.5，2923.1，1630.6，1600.2，1566.0，1398.2，1288.1；MS(ESI)m/z：298(M+H)+∶300(M+2+H)+＝3∶1。
化合物13
实施例十四：6-氨基-10-硝基-5H-吡啶并[3，2-a]吩噁嗪-5-酮(化合物14)的合成
按实施例十同样的方法将2-氨基苯酚换成2-氨基-4-硝基苯酚反应得到深紫红色固体产物14，产率为55.85％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.01(s，2H)，7.58(d，J＝9Hz，1H)，7.95(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，8.30(d，J＝9Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.57(d，J＝8Hz，1H)，8.86(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3447.6，3215.0，3090.0，2920.5，1684.1，1604.2，1546.5，1336.4，1277.0，1257.5；MS(ESI)m/z：309(M+H)+。
化合物14
实施例十五：6-氨基-5H-吡啶并[3，2-a]吩噁嗪-5-酮-10-甲酸(化合物15)的合成
按实施例十同样的方法将2-氨基苯酚换成3-氨基-4-羟基苯甲酸反应得到深紫红色固体产物15，产率为40.78％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.59(s，2H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.88(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.90(d，J＝8Hz，1H)，8.98(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3447.5，2954.8，2925.2，1733.1，1623.9，1454.7，1240.5，1147.2；MS(ESI)m/z：308(M+H)+。
化合物15
实施例十六：6-氨基-10-苯基-5H-吡啶并[3，2-a]吩噁嗪-5-酮(化合物16)的合成
按实施例十同样的方法将2-氨基苯酚换成2-氨基-4-苯基苯酚反应得到深紫红色固体产物16，产率为46.86％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.63(s，2H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.50(dd，J＝8，8Hz，2H)，7.77(d，J＝8Hz，2H)，7.82(d，J＝9Hz，1H)，7.84(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.84(d，J＝8Hz，1H)，8.96(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3435.0，3266.8，2952.0，1678.6，1614.5，1543.4，1358.6，1278.7；MS(ESI)m/z：340(M+H)+。
化合物16
实施例十七：6-氨基-10-苄基-5H-吡啶并[3，2-a]吩噁嗪-5-酮(化合物17)的合成
按实施例十同样的方法将2-氨基苯酚换成2-氨基-4-苄基苯酚反应得到深紫红色固体产物17，产率为50.21％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：4.05(s，2H)，6.60(s，2H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.27～7.34(m，5H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.82(dd，J＝8，4Hz，1H)，8.81(d，J＝8Hz，1H)，8.94(d，J＝4Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3435.0，3272.3，2954.9，1678.8，1615.8，1547.3，1363.3，1280.6；MS(ESI)m/z：354(M+H)+。
化合物17
实施例十八：6-氨基-10-苯甲酰基-5H-吡啶并[3，2-a]吩噁嗪-5-酮(化合物18)的合成
按实施例十同样的方法将2-氨基苯酚换成2-氨基-4-苯甲酰基苯酚反应得到深紫红色固体产物18，产率为43.59％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.67(s，2H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8，8Hz，2H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，2H)，7.84(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.81(d，J＝8Hz，1H)，8.96(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3435.0，3269.5，2952.0，1680.7，1614.8，1547.2，1360.4，1259.4，1223.0；MS(ESI)m/z：368(M+H)+
化合物18
实施例十九：6-氨基-9-甲基-5H-吡啶并[3，2-a]吩噁嗪-5-酮(化合物19)的合成
按实施例十同样的方法将2-氨基苯酚换成2-氨基-5-甲基苯酚反应得到深紫红色固体产物19，产率为45.69％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：2.36(s，3H)，5.97(s，2H)，7.06(s，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.88(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，8.88(d，J＝8Hz，1H)，8.97(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3438.1，3363.0，2953.0，2924.4，1730.6，1620.4，1559.7，1350.5，1279.4，1250.0；MS(ESI)m/z：278(M+H)+。
化合物19
实施例二十：6-氨基-9-硝基-5H-吡啶并[3，2-a]吩噁嗪-5-酮(化合物20)的合成
按实施例十同样的方法将2-氨基苯酚换成2-氨基-5-硝基苯酚反应得到深紫红色固体产物20，产率为43.67％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.67(s，2H)，7.84(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.80(d，J＝8Hz，1H)，8.95(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3471.5，3275.4，1674.9，1615.0，1547.7，1340.3，1282.1，1227.3；MS(ESI)m/z：309(M+H)+。
化合物20
实施例二十一：6-氨基-5H-吡啶并[3，2-a]吩噁嗪-5-酮-9-甲酸(化合物21)的合成
按实施例十同样的方法将2-氨基苯酚换成4-氨基-3-羟基苯甲酸反应得到深紫红色固体产物21，产率为38.56％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.60(s，2H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.88(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.88(d，J＝8Hz，1H)，8.97(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3414.8，2956.0，2923.0，1732.2，1623.6，1462.5，1377.0，1283.0；MS(ESI)m/z：308(M+H)+。
化合物21
实施例二十二：6-氨基-11-氮杂-5H-吡啶并[3，2-a]吩噁嗪-5-酮(化合物22)的合成
按实施例十同样的方法将2-氨基苯酚换成2-氨基-3-羟基吡啶反应得到深紫红色固体产物22，产率为42.43％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：5.97(s，2H)，7.66(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，8.61(d，J＝8Hz，1H)，8.88(d，J＝8Hz，1H)，8.95(d，J＝4.5Hz，1H)，8.97(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3446.0，3333.5，2952.0，2924.4，1729.3，1619.1，1558.3，1350.2，1279.4；MS(ESI)m/z：265(M+H)+。
化合物22
实施例二十三：6-氨基-12-氯-5H-吡啶并[3，2-a]吡啶并[2，3-h]吩噁嗪-5-酮(化合物23)的合成
按实施例十同样的方法将2-氨基苯酚换成5-氯-7-氨基-8-羟基喹啉反应得到深紫色固体产物23，产率为58.30％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：5.71(s，2H)，7.67(dd，J＝8，4.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.66(d，J＝8Hz，1H)，9.00(d，J＝8.5Hz，1H)，9.04(d，J＝4.5Hz，1H)，9.08(d，J＝4.5Hz，1H)；IRνmax/cm-1：3257.2，3149.0，1632.4，1562.9，1357.4，1284.8；MS(FAB)m/z：349(M+H)+∶351(M+2+H)+＝3∶1。
化合物23
实施例二十四：吩噁嗪酮类化合物(式I～IV化合物)对肿瘤细胞生长的抑制作用
选择部分具代表性的化合物，以四种肿瘤细胞株KB(口腔底癌细胞株)、KBv200(对长春新碱耐药的口腔底癌细胞株)、GLC-82(肺腺癌细胞株)与GM63(骨肉瘤细胞株)，采用MTT法进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入不同浓度的吩噁嗪酮类化合物，作用72小时后，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50％时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表1所示。结果表明，式I～IV化合物在体外对这四种肿瘤细胞株的生长均具有非常强的抑制作用。
选择化合物1对体内肿瘤细胞的抑制作用进行了测试，结果表明，在低剂量(50mg/Kg)用药时，抑瘤率为10.68％，在中剂量(100mg/Kg)用药时，抑瘤率为28.95％，在高剂量(200mg/Kg)用药时，抑瘤率为50.94％，显示出很好的抑瘤效果。由于这类化合物对正常细胞的毒性很小(在高剂量200mg/Kg的情况下仍然检测不出毒性)，因此，本发明的吩噁嗪酮类化合物极具开发前景，可用于制备抗肿瘤的药物。
表1.式I～IV化合物对肿瘤细胞株生长的抑制作用(IC50/μM)
| KB | KBv200 | GLC-82 | GM63 | |
| 化合物1 | 4.65 | 3.94 | 2.41 | 0.81 |
| 化合物4 | 7.15 | 28.55 | 1.66 | NT |
| 化合物8 | ＞100 | ＞100 | 12.67 | 8 |
| 化合物9 | 2.25 | 6.91 | 4.34 | 0.78 |
| 化合物10 | 0.47 | 0.83 | 1.42 | NT |
| 化合物11 | 0.16 | 1.55 | 2.09 | 0.08 |
| 化合物13 | 0.10 | 3.18 | 0.62 | NT |
| 化合物23 | 5.54 | 48.66 | NT | NT |
注：NT表示未测。
Claims (7)
1.式I～IV所示的吩噁嗪酮类化合物：
式I 式II
式III 式IV
式中的R1、R2、R3、X和Y所代表的基团如以下各项所述：
(1)R1、R2可以相同，也可以不同，选自以下所述基团之一：H、F、Cl、Br、NH2、NO2、CN、COOH、R4CO、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷硫基、苯基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、吡啶基、咪唑基、噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑基，其中R4为H、C1-6的烷基或苯基；
(2)R3选自以下所述基团之一：H、F、Cl、Br、C1-6的烷基；
(3)X、Y可以相同，也可以不同，选自C或N。
2.权利要求1所述的式I～IV化合物的制备方法，步骤为：将邻-氨基苯酚或2-氨基-4-氯苯酚或2-氨基-3-羟基吡啶或5-氯-7-氨基-8-羟基喹啉溶于溶剂中，0～30℃并搅拌下加入等摩尔量氧化剂的水溶液，1～10分钟后，再加入等摩尔量的邻-氨基酚衍生物或2-氨基-3-羟基吡啶衍生物或7-氨基-8-羟基喹啉衍生物，0.5～3小时后，再加入2倍摩尔量氧化剂的水溶液，室温搅拌反应5～30小时，过滤滤集固体，用水洗涤滤饼，烘干后经柱层析分离纯化即得到相应的吩噁嗪酮类化合物；所用的邻-氨基酚衍生物、2-氨基-3-羟基吡啶衍生物和7-氨基-8-羟基喹啉衍生物分别如下列式V、VI、VII所示：
式V 式VI 式VII
式V和式VI中的R1、R2可以相同，也可以不同，选自下述基团之一：H、F、Cl、Br、NH2、NO2、CN、COOH、R4CO、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷硫基、苯基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、吡啶基、咪唑基、噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑基，其中R4为H、C1-6的烷基或苯基；
式VII中的R3选自下述基团之一：H、F、Cl、Br、C1-6的烷基。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征是所用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或一种以上的混合物。
4.按照权利要求2或3所述的方法，其特征是所用的氧化剂为碘酸钠、铁氰化钾、高锰酸钾、重铬酸钾、三氯化铁或过二硫酸钾。
5.权利要求1所述的式I～IV化合物的制备方法，步骤为：将邻-氨基苯酚或2-氨基-4-氯苯酚或2-氨基-3-羟基吡啶或5-氯-7-氨基-8-羟基喹啉研磨成粉末，或用硅胶或氧化铝或硅藻土吸附后再研磨成粉末，加入等摩尔量的氧化剂，将此混合物研磨均匀后，微波100～800w反应0.5～10分钟后，再加入等摩尔量的邻-氨基酚衍生物或2-氨基-3-羟基吡啶衍生物或7-氨基-8-羟基喹啉衍生物，研磨均匀后，微波100～800w反应1～10分钟，再加入2倍摩尔量氧化剂，研磨均匀后，微波100～800w反应10～60分钟后，经柱层析分离纯化即得到相应的吩噁嗪酮类化合物；所用的邻-氨基酚衍生物、2-氨基-3-羟基吡啶衍生物和7-氨基-8-羟基喹啉衍生物分别如下列式V、VI、VII所示：
式V 式VI 式VII
式V和式VI中的R1、R2可以相同，也可以不同，选自下述基团之一：H、F、Cl、Br、NH2、NO2、CN、COOH、R4CO、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷硫基、苯基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、吡啶基、咪唑基、噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑基，其中R4为H、C1-6的烷基或苯基；
式VII中的R3选自下述基团之一：H、F、Cl、Br、C1-6的烷基。
6.按照权利要求5所述的方法，其特征是所用的氧化剂为碘酸钠、铁氰化钾、高锰酸钾、重铬酸钾、三氯化铁或过二硫酸钾。
7.权利要求1所述的式I～IV化合物作为制备抗肿瘤药物的应用。
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