CN103420990B - 7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属化学制药领域，具体涉及式8或12的结构的7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和抗肿瘤活性。经抗肿瘤活性和药理作用靶点试验，结果显示，所述化合物具有对鼻咽癌细胞及其耐药瘤株，肺癌细胞和前列腺癌细胞生长抑制活性的作用；药理研究结果显示能促进细胞凋亡和作用在细胞分裂周期G2/M期。所述化合物结构新颖，为深入作用靶点和逆转耐药等相关药理机理研究奠定良好基础。，其中：X为氧、硫或氮原子，R2为烷基、烷氧基、卤代烷基或酯基R3为烷基、取代芳杂环包含6-氯吡啶以及取代芳烷基。

Description

7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途
技术领域
本发明属化学制药领域，具体涉及7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和抗肿瘤活性。
背景技术
据报道，肿瘤尤其是恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康和生命的常见病和多发病，也是导致全球人类死亡的主要疾病之一。癌症已经超越心血管和脑血管疾病成为危害人类健康的“头号杀手”和全球最大的公共卫生问题之一。其中，肺癌在肿瘤新发病例及死亡病例中均排名首位，其他依次分别为胃癌，肝癌，食道癌，结直肠癌和乳腺癌。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界每年约有635万人死于恶性肿瘤，相当于每5-6秒钟死亡1人。据统计，我国癌症病及死亡率亦呈上升趋势，目前每死亡5人中，即有1人死于癌症。
目前临床肿瘤治疗方案主要包括外科手术治疗、放射治疗(放疗)、化学药物治疗(化疗)及近年来蓬勃兴起的生物治疗(包括免疫治疗和基因治疗)和介入治疗、热疗等，但化学药物治疗仍为主要方案之一。几十年来人类己发现100多种有效的抗肿瘤药物，但临床常用的抗肿瘤药物因长期或大量使用而降低了选择性，产生了较大毒副作用和出现耐药性等缺点；而昂贵的药费也往往使患者及家属难以承受而放弃治疗。因此，寻找低毒、高效及靶向性强抗肿瘤药物仍然是目前药物学家们重要课题之一和临床迫切需求。
现有技术公开了植物、动物以及微生物代谢物中存在若干天然香豆素及其衍生物，它们在农业和医药领域发挥着重要作用（JohnWiley&SonsLtd,NewYork,1982,p.21.），如，其中的香豆素母核衍生物具有抗菌、抗病毒、抗骨质疏松及抗肿瘤等多种生物活性（J.Enz.Inhib.Med.Chem.2004,19,373-379；PCTInt.Appl.Wo9747634,1997;Chem.Abstr.128(1999)75634；AnticancerRes21(2001)917-923；Med.Res.Rev.2003,23,322-345.）；但是临床使用含香豆素结构药物并不多,其中香豆素3-位苄基取代的华法林(1)及其衍生物Tecarfarin(2)是目前使用的通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性而产生抗凝血作用药物；而具有香豆素相应结构关于抗肿瘤活性临床药物尚不多见。
发明内容
本发明的目的是提供活性明确，抗肿瘤的新型药效化合物，尤其是对耐药株具有作用的抗肿瘤药效化合物。
具体的，本发明提供了化合物7-（6-氯代吡啶-2-硫基）-4-甲基-2H-色烯-2-酮（4）及其衍生物及其在制备抑制肿瘤生长活性药物中的应用。
本发明合成了系列香豆素及其吡喃酮位置异构体衍生物，在抗肿瘤活性筛选中发现有关4-甲基-7-芳杂环硫基或取代苄基硫基香豆素在体外对KB(鼻咽癌细胞)及其耐药瘤株KB-vin(耐长春碱亚型鼻咽癌细胞),A549(肺癌细胞)和DU145(前列腺癌细胞)四种人肿瘤细胞具有良好的细胞毒活性；其中化合物（3）对以上四种瘤株细胞生长抑制活性GI50分别为2.06,5.41,7.70和14.07μM;尤其是化合物7-（6-氯代吡啶-2-硫基）-4-甲基-2H-色烯-2-酮（4）对以上四种瘤株分别显示GI500.92,0.92,2.11和1.15μM的抑制活性；本发明进一步药理研究表明该化合物对肺癌细胞A549凋亡活性呈明显浓度依赖关系（如图1所示），并且作用在细胞分裂周期的G2/M期，使细胞分裂停止于该阶段（如图2所示）。
本发明中，优选的化合物7-氧、硫或氮取代香豆素及其衍生物，式8或12的结构，
其中：X为氧、硫或氮原子，
R2为烷基、烷氧基、卤代烷基、酯基，
R3为烷基、取代芳杂环（包含6-氯吡啶）以及取代芳烷基。
本发明的式8和12结构的化合物7-氧、硫或氮取代香豆素及其衍生物，通过下述方法和步骤制备，
1.按通式一，以市售7-羟基、巯基或氨基取代香豆素（5）与N-氧化-2，6-二氯吡啶在吡啶中回流反应得到化合物（6）；然后在三氯化磷和氯仿溶剂中回流还原得到7-（6-氯吡啶基）-7-氧、硫及氮杂香豆素化合物（7）；同时化合物（5）在碳酸钾和丙酮室温条件下经过与各种烷基、取代芳基及取代杂环的卤代物反应得到不同取代的7-氧、硫及氮杂的香豆素化合物（8），
通式一:
2.按通式二，合成起始原料（9）（参照参考文献(EuropeanJournalofMedicinalChemistry，2011,46,4924-4936)，该结构为化合物（5）吡喃酮骨架异构体的衍生物；同样与N-氧化-2，6-二氯吡啶在吡啶中回流反应得到化合物（10），进一步在三氯化磷和氯仿溶剂中回流还原得到7-（6-氯吡啶基）-7-氧、硫及氮杂香豆素化合物（11）；然后化合物（9）还可在碳酸钾和丙酮室温条件下与各种烷基、取代芳基及取代杂环的卤代物反应得到不同取代的7-氧、硫及氮杂4-酮色烯化合物（12），
通式二:
本发明对所述的式8和12的化合物的抗肿瘤活性和药理作用靶点进行了试验，以卡铂为阳性对照，体外检测对KB(鼻咽癌细胞)及其耐药瘤株KB-vin(耐长春碱亚型鼻咽癌细胞),A549(肺癌细胞)和DU145(前列腺癌细胞)四种人肿瘤细胞生长抑制活性，用MTT法检测本发明化合物抑制肿瘤细胞增殖的活性，用Hoechst染色方法检测本发明化合物诱导肿瘤细胞凋亡的作用，用流式细胞仪检测本发明化合物对肿瘤细胞生长周期的作用，结果显示，所述化合物具有对KB(鼻咽癌细胞)及其耐药瘤株KB-vin(耐长春碱亚型鼻咽癌细胞),A549(肺癌细胞)和DU145(前列腺癌细胞)四种人肿瘤细胞生长抑制活性。
本发明中，所述的7-取代香豆素及其衍生物的结构与目前临床用于抑制肿瘤药物不同，经初步药理抑制机理试验，结果显示所述化合物其作用在分裂细胞G2/M期，对进一步靶点寻找具有很好参考价值；所述的化合物（4）对耐长春新碱的鼻咽癌亚型表现出GI50值为0.92μM显示明显的抑制活性,对于深入对耐药肿瘤株的药理机理基础探讨研究提供良好参考信息。
附图说明
图1是化合物4对A549细胞凋亡浓度依赖关系。
图2是化合物4对A549细胞分裂周期捕捉在G2/M期。
具体实施方式
通过以下实施例将有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。
实施例1
按通式一或通式二合成式8或12结构的化合物7-氧、硫或氮取代香豆素及其衍生物，
1.按通式一，以市售7-羟基、巯基或氨基取代香豆素（5）与N-氧化-2，6-二氯吡啶在吡啶中回流反应得到化合物（6）；然后在三氯化磷和氯仿溶剂中回流还原得到7-（6-氯吡啶基）-7-氧、硫及氮杂香豆素化合物（7）；同时化合物（5）在碳酸钾和丙酮室温条件下经过与各种烷基、取代芳基及取代杂环的卤代物反应得到不同取代的7-氧、硫及氮杂的香豆素化合物（8），
通式一:
2.按通式二，合成起始原料（9）（参照参考文献(EuropeanJournalofMedicinalChemistry，2011,46,4924-4936)，该结构为化合物（5）吡喃酮骨架异构体的衍生物；同样与N-氧化-2，6-二氯吡啶在吡啶中回流反应得到化合物（10），进一步在三氯化磷和氯仿溶剂中回流还原得到7-（6-氯吡啶基）-7-氧、硫及氮杂香豆素化合物（11）；然后化合物（9）还可在碳酸钾和丙酮室温条件下与各种烷基、取代芳基及取代杂环的卤代物反应得到不同取代的7-氧、硫及氮杂4-酮色烯化合物（12），
通式二:
实施例2
按通式一，合成化合物类型6中一个化合物13
7-巯基-4-甲基-色烯-2-酮（5，300mg,1.56mmol）与2，6-二氯吡啶N-氧化物（256mg,1.56mmol)在吡啶(6mL)溶剂中回流2小时；然后加入2当量盐酸（50mL），过滤后减压蒸除溶剂，用层析柱分离（洗脱剂为氯仿/乙酸乙酯=99/1）得到240mg产品13，收率48%，熔点为236-237°C.1HNMR（CDCl3）:δ2.50(3H,s,4-CH3),6.41(1H,s,3-H),6.55(1H,dd,J1=8.1Hz,J2=1.8Hz,6-H),7.01(1H,t,J=8.4Hz,Hofpyridine),7.28,7.54(each1H,dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,2Hofpyridine),7.62(1H,d,J=1.8Hz,8-H),7.73(1H,d,J=8.1Hz,5-H).13CNMRδ18.83,58.42,116.76,120.27,122.30,124.00,125.77,126.45,131.11,133.28,141.80,151.75,154.05,154.91,159.97.ESIMSm/z320(M++1)。
实施例3
按通式一，合成化合物类型7中一个化合物4，
化合物13（500mg,1.56mmol)溶于三氯化磷（PCl3，2mL)和氯仿（CHCl3，20mL)，回流反应1.5小时后，加入冰水（200mL）稀释反应液，用二氯甲烷（30mL×4）萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂后层析柱分离（洗脱剂为氯仿/甲醇=20/1）得到237mg产品4，收率50%，熔点为138-140°C.1HNMR（CDCl3）δ2.46(3H,s,4-CH3),6.33(1H,s,3-H),7.01,7.13,7.52(each1H,d,J=7.8Hz,3Hofpyridine),7.45(1H,d,J=8.4Hz,6-H),7.48(1H,s,8-H),7.62(1H,d,J=8.4Hz,5-H).13CNMRδ18.94,116.55,121.00,122.05,122.26,122.31,126.24,129.81,136.78,140.25,152.41,152.80,154.75,160.35,161.25.ESIMSm/z304(M++1)。
实施例4
按通式一，合成化合物类型8中一个化合物3，
化合物5（300mg，1.56mmol），碳酸钾（372mg，2.34mmol）以及3-溴甲基苯甲酸甲酯（229mg，1.56mmol）溶于丙酮（10mL），室温反应1小时，过滤后减压蒸除溶剂，层析柱分离纯化得到212mg化合物3，收率40%；熔点为121-123°C.1HNMR（CDCl3）δ2.40(3H,s,4-CH3),3.92(3H,s,-OCH3),4.25(2H,s,7-SCH2-),6.22(1H,s,3-H),7.14-7.18(2H,m,J1=8.1Hz,J2=2.1Hz,6-H&8-H),7.38,7.57,7.94(3H,d,J=7.5Hz,Hofaromatic),7.45(1H,d,J=8.1Hz,5-H),8.06(1H,s,Hofaromatic).ESIMSm/z339(M+-H)。
实施例5
按通式二，合成化合物类型10中一个化合物14，
化合物9（100mg，0.45mmol）与2，6-二氯吡啶N-氧化物（74mg,0.45mmol)在吡啶(4mL)溶剂中回流2小时；然后加入2当量盐酸（20mL），过滤后减压蒸除溶剂，用层析柱分离（洗脱剂为氯仿/乙酸乙酯=99/1）得到84mg产品14，收率53%，熔点为190-192°C.1HNMR（CDCl3）δ1.37(3H,d,J=7.8Hz,2-CH2CH3),2.60(3H,s,8-CH3),2.74(2H,q,J=7.8Hz,2-CH2CH3),6.27(1H,s,3-H),6.34,7.27(each1H,dd,J1=8.1Hz,J2=1.8Hz,2Hofpyridine),6.98(1H,t,J=8.1Hz,Hofpyridine),7.62(1H,d,J=8.4Hz,6-H),8.12(1H,d,J=8.4Hz,5-H).13CNMRδ11.17,13.71,18.57,27.78,58.60,109.37,119.73,122.07,125.14,132.47,133.65,134.32,141.93,154.00,155.34,171.25,178.30.ESIMSm/z270(M++Na)。
实施例6
按通式二，合成化合物类型11中一个化合物15，
化合物14（50mg,0.14mmol)溶于三氯化磷（PCl3，1mL)和氯仿（CHCl3，5mL)，回流反应1.5小时后，加入冰水（100mL）稀释反应液，用二氯甲烷（20mL×4）萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂后层析柱分离（洗脱剂为氯仿/甲醇=20/1）得到14mg产品15，收率30%，熔点为117-118°C.1HNMR（CDCl3）δ1.36(3H,d,J=7.5Hz,2-CH2CH3),2.57(3Hs,8-CH3),2.73(2H,q,J=7.8Hz,2-CH2CH3),6.24(1H,s,3-H),6.73,7.08(each1H,d,J=7.8Hz,2Hofpyridine),7.44(1H,t,J=7.8Hz,Hofpyridine),7.55(1H,d,J=8.1Hz,6-H),8.06(1H,d,J=8.1Hz,5-H).ESIMSm/z332(M++H)。
实施例7抗肿瘤活性和药理作用靶点试验
以卡铂为阳性对照，体外检测所述的式8和12的化合物对KB(鼻咽癌细胞)及其耐药瘤株KB-vin(耐长春碱亚型鼻咽癌细胞),A549(肺癌细胞)和DU145(前列腺癌细胞)四种人肿瘤细胞生长抑制活性。
1、采用MTT法检测本发明化合物抑制肿瘤细胞增殖的活性，将对数生长期的癌细胞接种于96孔板中，分为空白对照组、卡铂对照组和不同浓度的本发明化合物处理组，37℃培养48h后进行MTT检测，计算细胞增殖抑制率。
2、应用Hoechst染色方法检测本发明化合物诱导肿瘤细胞凋亡的作用，将肿瘤细胞接种于24孔板，加入本发明化合物处理48h后，加入终浓度为5μg/ml的Hoechst33342溶液，室温避光放置5分钟。吸弃培养基，4﹪甲醛固定10min，吸弃，PBS洗涤1-2次，加入1mlPBS。荧光显微镜下观察细胞核大小、形态。每孔随机选取5个视野，计数凋亡细胞与正常细胞数量的比例为细胞凋亡率。
3、应用流式细胞仪检测本发明化合物对肿瘤细胞生长周期的作用，将对数生长期的肿瘤细胞接种于6孔板内，加入本发明化合物处理48h后，离心收集细胞，PBS洗2次，加入预冷的70％乙醇固定过夜。离心收集细胞，PBS洗1次，加入溴化乙锭（PI）避光孵育30分钟，用流式细胞仪检测，用ModFit软件分析细胞生长周期。
结果显示，所述化合物具有对KB(鼻咽癌细胞)及其耐药瘤株KB-vin(耐长春碱亚型鼻咽癌细胞),A549(肺癌细胞)和DU145(前列腺癌细胞)四种人肿瘤细胞生长抑制活性。

Claims (1)

1.制备具有式(8)结构的化合物7-氧、硫或氮取代香豆素的方法，其特征在于，其包括步骤：
按通式一，以7-羟基、巯基或氨基取代香豆素(5)与N-氧化-2，6-二氯吡啶在吡啶中回流反应得到化合物(6)；然后在三氯化磷和氯仿溶剂中回流还原得到7-(6-氯吡啶基)-7-氧、硫及氮杂香豆素化合物(7)；同时化合物(5)在碳酸钾和丙酮室温条件下经过与各种烷基、取代芳基及取代芳杂环的卤代物反应得到不同取代的7-氧、硫及氮杂的香豆素化合物(8)，
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