CN109988197A - 一种二茂铁香豆素类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种二茂铁香豆素类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System

Abstract

本发明公开了一种二茂铁香豆素类化合物及其制备方法和用途，其中二茂铁香豆素类化合物的结构通式如下：本发明二茂铁香豆素类衍生物对脂多糖LPS诱导小鼠单核巨噬细胞RAW264.7产生的炎症具有明显的抑制作用。

Description

一种二茂铁香豆素类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种二茂铁香豆素类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
香豆素类化合物广泛分布于植物界中，存在于芸香科、伞形科、菊科、豆科、瑞香科、茄科等高等植物中，在动物及微生物代谢产物中也有存在。香豆素的生理活性多种多样，具有镇痛抗炎、抗艾滋病、抗肿瘤、抗氧化、降压、抗心律失常等多种药理作用。香豆素类化合物分子量较小，合成相对简单，生物利用度高。天然和合成的一些香豆素类化合物具有良好的抗氧化和清除自由基的功能。文献报道，一些香豆素类化合物能够影响ROS的形成和清除，从而影响自由基介导的氧化损伤。许多研究表明这种天然的抗氧化剂具有多种药理作用，如神经保护、抗肿瘤、抗诱变和抗炎作用，这些作用均与其抗氧化活性有关。例如，秦皮提取物中的香豆素类成分具有较好的清除自由基的活性，能够抑制Fe2+和抗坏血酸诱导的脂质过氧化作用；4-甲基香豆素类化合物通过氨基取代能够明显的抑制脂质过氧化反应，而原位的羟基和氨基取代的香豆素类化合物具有很强的抗氧化和清除自由基的能力；阿霉素在治疗肿瘤的过程中，由于氧化应激产生大量的自由基而发生心血管毒性作用，限制了其临床应用，4-甲基-7.8-二羟基香豆素具有很强的抗氧化性，而且毒性低，与阿霉素合用能够降低治疗过程中产生的ROS，而不影响阿霉素对MCF7细胞的毒性。
二茂铁是橙黄色棱柱状或粉末状的结晶体，化学名为环戊二烯基铁，是由两个环戊二烯和一个二价铁离子构成的。其结构特点是两个茂环中间夹一个铁原子，是一个典型的夹芯结构的二型配合物，具有芳香性，结构很稳定。
由于二茂铁及其衍生物具有独特的结构和良好的性质，因此二茂铁在抗肿瘤、抗贫血、抗疮疾、杀菌、植物生长调节等方面具有优良的生物活性。随着对二茂铁及其衍生物研究的深入，人们发现某些含有二茂铁结构的化合物具有优良的抗肿瘤功能；作为治疗疟疾的重要药物氯喹和奎宁已经导致疟疾的主要病原虫疟原虫产生耐药性，新型的抗疟疾化合物二茂铁奎宁和二茂铁氯奎已经进入当前的临床试验中，它们具有比氯喹更强的活性。基于此，二茂铁的亲脂性、稳定性和低毒性等性质使得以二茂铁为母体的药物具有良好的临床应用前景。
发明内容
本发明旨在提供一种二茂铁香豆素类化合物及其制备方法和用途。本发明采用基于片段的药物设计理念，在二茂铁所具有的二茂铁分子骨架上引入内酯环结构，获得了二茂铁香豆素类衍生物。生物活性测试结果表明本发明二茂铁香豆素类化合物对脂多糖LPS诱导小鼠单核巨噬细胞RAW264.7产生的炎症具有明显的抑制作用。
本发明二茂铁香豆素类化合物，具有如下通式：
通式中R选自下列基团中的一种：
本发明二茂铁香豆素类化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：在室温下将6.0mmol DMF(2.0eqiv)滴加到含有3.0mmol二茂铁(1.0eqiv)的乙腈溶液(30mL)中，然后在0℃下滴加18mmol POCl3(6.0eqiv)，将所得溶液缓慢升温至室温并搅拌2小时；反应完成后将反应混合物加入冰水的溶液中，过滤沉淀物，得到粗产物，将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE：EA＝3:1，v/v)，得到化合物二茂铁甲醛1；
步骤2：在室温下将步骤1得到的3.0mmol二茂铁甲醛1(1.0eqiv)和9.0mmol丙二酸(3.0eqiv)加入到50mL吡啶中，然后逐渐加入3mL哌啶并将反应体系升温至95℃搅拌反应4小时；TLC追踪反应进程并发现大部分原料耗尽，反应停止，将混合物倒入冰水中淬灭，减压过滤，得到粗产物，经硅胶柱色谱纯化后得到二茂铁丙烯酸2；
步骤3：在室温下将2mmol二茂铁丙烯酸2(1.0eqiv)加入到30mL DCM中，然后在室温下加入2.4mmol取代酚(1.2eqiv)和2mmol TFA(1.0eqiv)，搅拌反应4小时；反应结束后将混合物用碳酸钠水溶液和乙酸乙酯萃取三次，留取有机相并减压浓缩，得到粗产物，然后经硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物3a-3s。
步骤1中，二茂铁、DMF、三氯氧磷的物质的量之比为1:2:6。
步骤2中，二茂铁单醛和丙二酸的物质的量之比为1:3。
步骤3中，二茂铁丙烯酸、取代酚和TFA的物质的量之比为1:1.2:1。
步骤3中，所述取代酚的结构通式如下：
通式中R′选自下列基团中的一种：
2-甲基、4-乙基、3-正戊基、3-叔丁基、4-叔丁基、3-特辛基、4-环己基、3-苯基、2-苯基、3,4-亚甲二氧基、2,4-二甲基、2,3-二甲基、3,4-二甲基、3,5-二甲基、2,3,5-三甲基、2-甲基-4-异丙基、2-叔丁基-4-甲基、2-叔丁基-4-乙基、2,4-二叔丁基。
本发明二茂铁香豆素类化合物的用途，是在制备抗炎药物中的应用。
进一步地，所述二茂铁香豆素类化合物对脂多糖LPS诱导小鼠单核巨噬细胞RAW264.7产生的炎症具有明显的抑制作用。
本发明二茂铁香豆素类化合物的主要用途是作为抗炎类药物的先导化合物，其对脂多糖LPS诱导小鼠单核巨噬细胞RAW264.7产生的炎症具有明显的抑制作用。
附图说明
图1是本发明目标化合物3a-3s对炎症因子一氧化氮(NO)生成的抑制作用图。从图1中可以清楚地看出，大多数目标化合物能有效抑制LPS诱导的NO产生，例如3h、3i、3j，尤其是3h对炎症因子NO产生的抑制能力几乎达到阳性对照吲哚美辛的水平。由此可以看出，化合物3h对于炎症的治疗具有巨大的临床应用潜力，可以作为抗炎药物的先导化合物进一步研究。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：4-二茂铁-5-甲基苯并二氢吡喃-2-酮(3a)的制备
步骤1：在室温下将DMF(6.0mmol，2.0eqiv)滴加到二茂铁(3.0mmol，1.0eqiv)在乙腈(30mL)中的溶液中，然后在0℃下滴加POCl3(18mmol，6.0eqiv)，将所得溶液缓慢升温至室温并搅拌2小时；完成后，将反应混合物加入冰冷的溶液中，过滤沉淀物，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(PE：EA＝3:1)，得到化合物二茂铁甲醛1。
步骤2：在室温下将1(3.0mmol，1.0eqiv)和丙二酸(9.0mmol，3.0eqiv)加入到50mL吡啶中，然后逐渐加入3mL哌啶并将反应体系转移至95℃以搅拌反应4小时。TLC追踪反应进程并发现大部分原料耗尽，反应停止，将混合物倒入冰水中淬灭，减压过滤，混合，得到纯产物，经硅胶柱色谱纯化后得到二茂铁丙烯酸2。
步骤3：在室温下将2(2mmol，1.0eqiv)加入到30mL DCM中，然后在室温下加入间甲基苯酚(2.4mmol，1.2eqiv)和TFA(2mmol，1.0eqiv)搅拌反应4小时。将混合物用碳酸钠水溶液和乙酸乙酯萃取三次，然后取有机相并减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱纯化(PE：EA＝1:1)，得到目标化合物3a。
黄色油状液体，产率:63％，Mp:138.5-140.6℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J7.2Hz,1H),6.87(s,1H),4.15(s,7H),4.05(s,1H),4.03(s,1H),3.99(t,J＝6Hz,1H),3.11(dd,J1＝J2＝5.4Hz,1H),3.01(dd,J1＝J2＝6Hz,1H),2.33(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.6(s),152.3(s),150.1(s),127.3(s),124.2(s),123.4(s),121.2(s),114.0(s),89.2(s),68.7(s),67.9(s),65.3(s),36.0(s),34.7(s),31.2(s).MS(ESI):346.1.(C20H18FeO2,[M+H]+).
实施例2：4-二茂铁-7-乙基苯并二氢吡喃-2-酮(3b)的制备
制备方法同实施例1。以3-乙基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色油状液体，产率:73％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(s,1H),4.16(s,7H),4.05(d,J＝17.4Hz,2H),4.00(t,J＝6Hz,1H),3.12(dd,J1＝6Hz,J2＝5.4Hz,1H),3.02(dd,J1＝J2＝6Hz,1H),2.63(q,J＝7.8Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.6(s),150.9(s),145.1(s),127.6(s),123.9(s),116.2(s),89.2(s),68.7(s),68.2(s),67.9(s),65.3(s),36.1(s),34.7(s),28.3(s),15.3(s).MS(ESI):361.2.(C21H20FeO2,[M+H]+).
实施例3：4-二茂铁-6-戊基苯并二氢吡喃-2-酮(3c)的制备
制备方法同实施例1。以4-戊基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色油状液体，产率:65％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(s,1H),4.22(s,7H),4.14(s,2H),3.97(s,1H),3.09(d,J＝13.8Hz,1H),3.00(d,J＝15Hz,1H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),1.31(m,6H),0.89(t,J＝7.8Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.6(s),153.6(s),148.9(s),139.0(s),135.0(s),129.3(s),128.2(s),116.6(s),114.9(s),69.3(s),68.7(s),68.2(s),66.1(s),36.0(s),35.1(s),31.3(s),22.4(s),13.9(s).MS(ESI):402.1.(C24H26FeO2,[M+Na]+).
实施例4：4-二茂铁-6-(叔丁基)-1-苯并二氢吡喃-2-酮(3d)的制备
制备方法同实施例1。以4-叔丁基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色油状液体,产率:81％,Mp:187.5-188.4℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.29(dd,J1＝1.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(m,7H),4.05(s,1H),4.02(d,J＝5.4Hz,1H),4.00(s,1H),3.09(dd,J1＝J2＝6Hz,1H),3.02(dd,J1＝5.4Hz,J2＝4.8Hz,1H),1.31(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.5(s),148.8(s),147.4(s),125.5(s),124.9(s),116.4(s),89.4(s),68.7(s),68.2(s),68.1(s),67.8(s),67.5(s),65.6(s),36.4(s),35.4(s),34.4(s),31.4(s).MS(ESI):388.3.(C23H24FeO2,[M+H]+).
实施例5：4-二茂铁-7-(叔丁基)-1-苯并二氢吡喃-2-酮(3e)的制备
制备方法同实施例1。以3-叔丁基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色油状液体,产率:77％,Mp:191.2-192.6℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.10(s,1H),7.07(s,2H),4.16(s,7H),4.09(s,1H),4.04(s,1H),4.00(t,J＝6Hz,1H),3.14(dd,J1＝J2＝6Hz,1H),3.03(dd,J1＝J2＝6.6Hz,1H),1.29(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.4(s),147.2(s),145.4(s),144.2(s),124.2(s),118.9(s),106.9(s),101.6(s),99.0(s),89.0(s),68.7(s),67.9(s),65.2(s),35.8(s),34.9(s).MS(ESI):402.3.(C24H26FeO2,[M+H]+).
实施例6：4-二茂铁-6-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)苯并二氢吡喃-2-酮(3f)的制备
制备方法同实施例1。以2,4,4三甲基-2-戊基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色油状液体，产率:74％.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.26(s,1H),7.16(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.13(m,7H),4.02(m,3H),3.09(dd,J1＝6Hz,J2＝5.4Hz,1H),3.03(dd,J1＝4.2Hz,J2＝4.8Hz,1H),1.71(s,2H),1.34(s,6H),0.72(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.6(s),148.6(s),146.4(s),126.1(s),125.6(s),125.1(s),116.1(s),89.3(s),68.7(s),67.7(s),65.4(s),56.8(s),38.3(s),36.1(s),35.3(s),32.3(s),31.7(s),31.5(s).MS(ESI):444.4.(C27H32FeO2,[M+Na]+).
实施例7：4-二茂铁-6-环己基苯并二氢吡喃-2-酮(3g)的制备
制备方法同实施例1。以4-环己基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色油状液体，产率:65％,Mp:146.0-147.0℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),4.17(s,7H),4.08(d,J＝14.4Hz,2H),3.98(t,J＝6Hz,1H),3.09(dd,J1＝5.4Hz,J2＝4.8Hz,1H),3.00(dd,J1＝5.4Hz,J2＝4.8Hz,1H),2.46(m,1H),1.84(m,4H),1.37(m,4H),1.26(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.5(s),149.1(s),144.3(s),126.3(s),125.9(s),116.7(s),69.0(s),68.4(s),68.0(s),67.9(s),65.8(s),43.9(s),36.3(s),35.3(s),34.6(s),26.7(s),26.0(s).MS(ESI):414.2.(C25H26FeO2,[M+H]+).
实施例8：4-二茂铁-3,4-二氢-2H-苯并[g]色烯-2-酮(3h)的制备
制备方法同实施例1。以2-萘酚代替间甲基苯酚，得黄色粉末,产率:70％,Mp:159.0-161.0℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(t,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),4.67(d,J＝6.6Hz,1H),4.14(s,7H),4.04(s,1H),3.41(d,J＝16.2Hz,1H),3.08(dd,J1＝J2＝6.6Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.5(s),148.5(s),131.1(s),130.7(s),129.3(s),128.8(s),127.0(s),125.0(s),123.3(s),119.7(s),117.7(s),90.0(s),68.9(s),67.8(s),66.9(s),35.3(s),30.9(s).MS(ESI):383.1.(C23H18FeO2,[M+H]+).
实施例9：4-二茂铁-3,4-二氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-2-酮(3i)的制备
制备方法同实施例1。以1-萘酚代替间甲基苯酚，得黄色固体，产率:68％,Mp:162.0-164.0℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(m,7H),4.08(m,2H),3.23(dd,J1＝J2＝6Hz,1H),3.17(dd,J1＝4.8Hz,J2＝5.4Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ170.8(s),136.2(s),130.2(s),129.3(s),127.6(s),126.9(s),126.6(s),126.3(s),123.9(s),123.5(s),92.0(s),71.4(s),71.0(s),70.5(s),68.2(s),38.9(s),38.1(s).MS(ESI):383.1.(C23H18FeO2,[M+H]+).
实施例10：8-二茂铁-7,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂环[4,5-g]色烯-6-酮(3j)的制备
制备方法同实施例1。以2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-酚代替间甲基苯酚，得黄色固体，产率:81％,Mp:162.7-168.1℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.58(s,1H),6.55(s,1H),5.94(s,1H),5.92(s,1H),4.16(s,7H),4.07(s,1H),4.02(s,1H),3.91(t,J＝6Hz,1H),3.11(dd,J1＝5.4Hz,J2＝6Hz,1H),2.99(dd,J1＝6.6Hz,J2＝6Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.6(s),150.8(s),138.7(s),127.5(s),125.1(s),124.2(s),123.4(s),117.3(s),89.2(s),66.7(s),68.2(s),67.8(s),65.4(s),36.2(s),34.7(s),21.0(s).MS(ESI):376.1.(C20H16FeO4,[M+Na]+).
实施例11：4-二茂铁-6,8-二甲基苯并二氢吡喃-2-酮(3k)的制备
制备方法同实施例1。以2,4-二甲基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色固体,产率:83％,Mp:155.0-157.0℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.91(s,1H),6.76(s,1H),4.15(s,7H),4.08(s,1H),4.05(s,1H),3.96(t,J＝6Hz 1H),3.10(dd,J1＝6Hz,J2＝5.4Hz,1H),3.02(dd,J1＝J2＝6Hz,1H),2.27(s,3H),2.26(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.7(s),147.0(s),133.3(s),130.5(s),125.9(s),125.6(s),89.2(s),68.7(s),68.1(s),67.9(s),65.4(s),36.0(s),35.2(s),20.7(s),15.6(s).MS(ESI):346.1.(C20H18FeO2,[M+Na]+).
实施例12：4-二茂铁-6,7-二甲基苯并二氢吡喃-2-酮(3l)的制备
制备方法同实施例1。以2,3-二甲基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色油状液体，产率:73％.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),4.20(m,7H),4.11(s,2H),3.97(t,J＝6Hz,1H),3.08(dd,J1＝4.8Hz,J2＝4.2Hz,1H),3.00(dd,J1＝J2＝4.2Hz,1H),2.27(s,3H),2.22(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.9(s),153.6(s),148.9(s),137.3(s),125.9(s),124.7(s),124.4(s),123.8(s),122.2(s),112.5(s),89.6(s),69.0(s),68.4(s),65.7(s),35.9(s),35.1(s),19.8(s),11.7(s).MS(ESI):346.1.(C20H18FeO2,[M+Na]+).
实施例13：4-二茂铁-6,7-二甲基苯并二氢吡喃-2-酮(3m)的制备
制备方法同实施例1。以3,4-二甲基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色固体，产率:76％,Mp:157.0-159.0℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.88(s,1H),6.83(s,1H),4.15(s,7H),4.07(s,1H),4.03(s,1H),3.96(t,J＝6Hz 1H),3.10(dd,J1＝J2＝6Hz,1H),3.01(dd,J1＝J2＝6Hz,1H),2.22(s,3H),2.20(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.7(s),148.8(s),137.0(s),132.5(s),128.6(s),128.5(s),123.3(s),117.7(s),89.4(s),68.7(s),65.3(s),36.2(s),34.7(s),19.5(s),19.1(s).MS(ESI):346.1.(C20H18FeO2,[M+Na]+).
实施例14：4-二茂铁-5,7-二甲基苯并二氢吡喃-2-酮(3n)的制备
制备方法同实施例1。以3,5-二甲基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色固体，产率:66％,Mp:116.6-120.0℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.78(s,1H),6.73(s,1H),4.15(s,5H),4.11(d,J＝7.8Hz,2H),4.08(s,1H),4.04(d,J＝6.6Hz 1H),4.00(s,1H),3.32(d,J＝16.2Hz 1H),2.94(dd,J1＝J2＝6.6Hz,1H),2.38(s,3H),2.28(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ169.1(s),151.0(s),138.1(s),135.5(s),127.3(s),122.1(s),115.5(s),90.4(s),68.9(s),67.9(s),67.4(s),65.8(s),36.1(s),31.4(s),20.9(s),18.9(s).MS(ESI):346.1.(C20H18FeO2,[M+Na]+).
实施例15：4-二茂铁-5,7,8-三甲基苯并二氢吡喃-2-酮(3o)的制备
制备方法同实施例1。以2,3,5,-三甲基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色固体，产率:77％,Mp:188.6-191.6℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.79(s,1H),4.19(m,7H),4.10(s,3H),3.29(d,J＝7.2Hz,1H),2.90(dd,J1＝J2＝6Hz,1H),2.38(s,3H),2.19(s,3H),2.12(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ169.4(s),153.4(s),149.0(s),137.9(s),136.7(s),131.8(s),127.5(s),123.1(s),119.1(s),113.3(s),69.1(s),68.0(s),66.1(s),35.8(s),20.8(s),18.7(s),11.5(s).MS(ESI):374.1.(C22H22FeO2,[M+H]+).
实施例16：4-二茂铁-6-异丙基-7-甲基苯并二氢吡喃-2-酮(3p)的制备
制备方法同实施例1。以3-甲基-4-异丙基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色油状液体，产率:83％.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.01(s,1H),6.82(s,1H),4.24(m,7H),4.17(s,1H),4.14(s,1H),3.95(s,1H),3.09(m,1H),3.04(d,J＝15Hz,1H),2.96(d,J＝15Hz,1H),2.31(s,3H),1.20(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.5(s),148.4(s),142.9(s),135.6(s),124.2(s),123.3(s),118.0(s),107.2(s),69.5(s),36.5(s),35.1(s),28.7(s),23.3(s),23.2(s),18.9(s).MS(ESI):402.3.(C24H26FeO2,[M+Na]+).
实施例17：8-(叔丁基)-4-二茂铁-6-甲基苯并二氢吡喃-2-酮(3q)的制备
制备方法同实施例1。以4-甲基-2-叔丁基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色固体，产率:86％.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.07(s,1H),6.79(s,1H),4.18(s,7H),4.09(d,J＝11.4Hz,2H),3.97(t,J＝6Hz,1H),3.11(dd,J1＝J2＝5.4Hz,1H),3.00(dd,J1＝J2＝6Hz,1H),2.28(s,3H),1.42(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.7(s),151.9(s),147.4(s),137.6(s),133.1(s),129.3(s),116.3(s),68.8(s),68.3(s),68.1(s),67.8(s),65.6(s),35.8(s),29.5(s),21.1(s).MS(ESI):402.3.(C24H26FeO2,[M+Na]+).
实施例18：8-(叔丁基)-4-二茂铁-6-乙基苯并二氢吡喃-2-酮(3r)的制备
制备方法同实施例1。以4-乙基-2-叔丁基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色油状液体，产率:76％.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.10(s,1H),6.84(s,1H),4.18(s,7H),4.10(d,J＝9Hz,2H),3.98(t,J＝5.4Hz,1H),3.10(dd,J1＝J2＝5.4Hz,1H),3.00(dd,J1＝J2＝5.4Hz,1H),2.61(q,J＝7.8Hz,2H),1.42(s,9H),1.22(t,J＝9.6Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.7(s),152.1(s),147.6(s),139.5(s),137.7(s),135.8(s),125.8(s),116.3(s),68.9(s),68.3(s),67.9(s),65.8(s),35.9(s),34.7(s),29.5(s),28.5(s),15.9(s).MS(ESI):416.1.(C25H28FeO2,[M+Na]+).
实施例19：6,8-二叔丁基-4-二茂铁苯并二氢吡喃-2-酮(3s)的制备
制备方法同实施例1。以2,4-二叔丁基苯酚代替间甲基苯酚，得黄色油状液体，产率:81％.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.31(s,1H),7.07(s,1H),4.16(s,7H),4.10(s,1H),4.03(s,1H),3.09(dd,J1＝J2＝5.4Hz,1H),3.00(dd,J1＝4.8Hz,J2＝4.2Hz,1H),1.43(s,9H),1.32(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.7(s),151.8(s),146.3(s),137.2(s),135.1(s),126.2(s),123.4(s),122.9(s),115.8(s),68.8(s),68.2(s),67.8(s),65.8(s),36.2(s),35.0(s),31.4(s),30.6(s).MS(ESI):444.2.(C27H32FeO2,[M+K]+).
实施例20：二茂铁香豆素类衍生物(化合物3a-3s)对RAW264.7炎症细胞系的作用活性评价
将从液氮罐中取出的RAW264.7细胞株进行复苏后，转移至培养瓶中，加入DMEM培养基，随后放入细胞培养箱(37℃，5％CO2)中进行培养至对数期，经胰蛋白酶消化用完全培养基进行稀释，按照7×104个/孔的标准将细胞接种在24孔板中，继续培养24h。加药组加入含有目标化合物的培养基500μL；其余两组实验组加入等量的新鲜培养基，三组培养1h后，分别给与LPS组和加药组1μL的LPS试剂进行刺激，空白对照组不给与LPS刺激。孵育24h后，收集各个孔的上清液，用培养基进行稀释，浓度分别为0，1，2，5，10，20，40，60，100mM；随后每个孔中分别加入20μL标准品和化合物样品；随后向每个孔中先后加入Griess/Elisa试剂，将孔板震荡，待每个孔中的反应液完全混匀后，测定每个孔的OD值，计算炎症因子抑制率。炎症因子抑制率％＝(LPS刺激组-化合物处理组)/(LPS刺激组-空白对照组)×100％。测试结果见图1。
从图1中的数据可以清楚地看出，大多数目标化合物能有效抑制LPS诱导的NO产生，例如3h、3i、3j，尤其是3h对炎症因子NO产生的抑制能力几乎达到阳性对照吲哚美辛的水平。由此可以看出，化合物3h对于炎症的治疗具有巨大的临床应用潜力，可以作为抗炎药物的先导化合物进一步研究。

Claims (8)

1.一种二茂铁香豆素类化合物，其特征在于其结构通式如下：
通式中R选自下列基团中的一种：
2.一种权利要求1所述的二茂铁香豆素类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：在室温下将6.0mmol DMF滴加到含有二茂铁的乙腈溶液中，然后在0℃下滴加POCl3，将所得溶液缓慢升温至室温并搅拌2小时；反应完成后将反应混合物加入冰水的溶液中，过滤沉淀物，得到粗产物，将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物二茂铁甲醛1；
步骤2：在室温下将步骤1得到的二茂铁甲醛1和9.0mmol丙二酸加入到50mL吡啶中，然后逐渐加入3mL哌啶并将反应体系升温至95℃搅拌反应4小时；TLC追踪反应进程并发现大部分原料耗尽，反应停止，将混合物倒入冰水中淬灭，减压过滤，得到粗产物，经硅胶柱色谱纯化后得到二茂铁丙烯酸2；
步骤3：在室温下将2mmol二茂铁丙烯酸2加入到30mL DCM中，然后在室温下加入取代酚和TFA，搅拌反应4小时；反应结束后将混合物用碳酸钠水溶液和乙酸乙酯萃取三次，留取有机相并减压浓缩，得到粗产物，然后经硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，二茂铁、DMF、三氯氧磷的物质的量之比为1:2:6。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，二茂铁单醛1和丙二酸的物质的量之比为1:3。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中，二茂铁丙烯酸2、取代酚和TFA的物质的量之比为1:1.2:1。
6.根据权利要求2或5所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中，所述取代酚的结构通式如下：
通式中R′选自下列基团中的一种：
2-甲基、4-乙基、3-正戊基、3-叔丁基、4-叔丁基、3-特辛基、4-环己基、3-苯基、2-苯基、3,4-亚甲二氧基、2,4-二甲基、2,3-二甲基、3,4-二甲基、3,5-二甲基、2,3,5-三甲基、2-甲基-4-异丙基、2-叔丁基-4-甲基、2-叔丁基-4-乙基、2,4-二叔丁基。
7.一种权利要求1所述的二茂铁香豆素类化合物的用途，是在制备抗炎药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：
所述二茂铁香豆素类化合物对脂多糖LPS诱导小鼠单核巨噬细胞RAW264.7产生的炎症具有明显的抑制作用。
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