CN101613388A - 葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物及其应用 - Google Patents

葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物及其应用 Download PDF

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杨凌
梁思成
葛广波
刘慧鑫
张延延
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Abstract

葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物及其应用，该化合物具有如右结构。其中：R为－H、－OH、－CH3、－OCH3、－NH2或酯基中的一种；R1，R2，R3，R4为－H、－OH、－CH3、－SH、－OCH3、－NH2或葡萄糖醛酸基中的一种；本发明葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物具有抗关节炎和抗肿瘤活性。

Description

葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物及其应用
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一系列葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物及其应用。
背景技术
香豆素类化合物广泛存在于伞形科、豆科、芸香科、菊科、虎耳草科、瑞香科等植物以及微生物代谢产物中，目前，已发现的香豆素类化合物大约有1300多个[Bruneton J et al.，(1999)Lavoisier Publishing：Paris，225-459.]。前期研究表明，该类化合物具有包括：抗炎、抗凝血、抗肿瘤及爱滋病等广泛的药用活性。同时，这类化合物存在明显的结构和活性的代谢关系[Thuong PD et al.，(2009)Phytother.Res.]。如：莨菪碱作为抗真菌剂及法华林作为抗凝血剂使用等。
林国强等(CN 1679540A)通过在香豆素母核(苯基-α-吡喃酮)C-4，C-5，C-6，C-7，C-8位上衍生及合成了一系列的具有抗真菌活性的化合物。张卫东等(CN 1923193A)通过从毛瑞香等中药中分离纯化了一系列的香豆素类化合物，并将其用于制备抗炎镇痛药物。通过动物实验证明，这些化合物具有一定的抗炎镇痛活性。M·布劳因(CN 101 146802A)等合成噻二唑取代的香豆素类衍生物，并发现该类化合物可用作抗动脉粥样硬化、抗哮喘、抗过敏、抗炎及细胞保护剂。同时，瑞香素及七叶葶虽已被报道具有抗炎，但其抗癌活性报道只针对肾癌细胞[Finn GJ et al.，(2002)Cancer Letters183：61-68]。
饭仓仁等(CN 101384577A)通过在香豆素母核结构及化学元素组成，开发了具有明显抗癌活性的一系列化合物。黄永富等(CN 101029047A)将从海藻上分离得到的海洋真菌的发酵液过滤后，分离得到一个具有抗癌及抗溃疡活性的异香豆素。
本发明针对具有酚羟基的香豆素类化合物在体内可被葡萄糖醛酸酶快速代谢的特点，以香豆素及4-甲基香豆素为母核的单葡萄糖醛酸化合物抗关节炎及抗肿瘤活性为基础，开发新型的抗关节炎及抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的是提供了葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物及其应用。
本发明提供了葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物，该化合物具有如下结构：
Figure G2009100125519D00021
其中：R为-H、-OH、-CH3、-OCH3、-NH2或酯基(芳香酯或脂肪酯)
中的一种；
R1，R2，R3，R4为-H、-OH、-CH3、-SH、-OCH3、-NH2或葡萄糖醛酸基中的一种。
本发明的化合物结构举例如下：
(1)7-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU001)
其中R＝H；R1，R2，R4＝H；
Figure G2009100125519D00022
(2)7-羟基-8-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU002)
其中R＝H；R1，R2＝H；R3＝OH；
Figure G2009100125519D00031
(3)8-羟基-7-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU003)
其中R＝H；R1，R2＝H；R4＝OH；
Figure G2009100125519D00032
(4)6-羟基-7-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU004)
其中R＝H；R1，R4＝H；R2＝OH；
Figure G2009100125519D00033
(5)7-羟基-6-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU005)
其中R＝H；R1，R4＝H；R3＝OH；
Figure G2009100125519D00034
(6)7-甲氧基-6-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU006)
其中R＝H；R1，R4＝H；R3＝OCH3；
Figure G2009100125519D00035
(7)7-甲氧基-8-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU007)
其中R＝H；R1，R2＝H；R3＝OCH3；
(8)8-甲氧基-7-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU008)
其中R＝H；R1，R2＝H；R4＝OCH3；
Figure G2009100125519D00041
(9)4-甲基-7-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU009)
其中R＝CH3；R1，R2，R4＝H；
Figure G2009100125519D00042
(10)4-甲基-7-羟基-8-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU010)
其中R＝CH3；R1，R2＝H；R3＝OH；
Figure G2009100125519D00043
(11)4-甲基-8-羟基-7-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU011)
其中R＝CH3；R1，R2＝H；R4＝OH；
Figure G2009100125519D00044
(12)4-甲基-6-羟基-7-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU012)
其中R＝CH3；R1，R4＝H；R2＝OH；
Figure G2009100125519D00045
(13)4-甲基-7-羟基-6-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU013)
其中R＝CH3；R1，R4＝H；R3＝OH；
Figure G2009100125519D00046
(14)4-甲基-7-甲氧基-6-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU014)
其中R＝CH3；R1，R4＝H；R3＝OCH3；
Figure G2009100125519D00051
(15)4-甲基-7-甲氧基-8-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU015)
其中R＝CH3；R1，R2＝H；R3＝OCH3；
Figure G2009100125519D00052
(16)4-甲基-8-甲氧基-7-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU016)
其中R＝CH3；R1，R2＝H；R4＝OCH3；
Figure G2009100125519D00053
(17)4-甲基-5-羟基-7-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU017)
其中R＝CH3；R2，R4＝H；R1＝OH；
Figure G2009100125519D00054
(18)4-甲基-7-羟基-5-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU018)
其中R＝CH3；R2，R4＝H；R3＝OH；
Figure G2009100125519D00055
(19)4-甲基-5-甲氧基-7-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU019)
其中R＝CH3；R2，R4＝H；R1＝OCH3；
Figure G2009100125519D00056
(20)4-甲基-7-羟基-5-葡萄糖醛酸-香豆素(化合物GLU020)
其中R＝CH3；R2，R4＝H；R3＝OCH3；
上述20种葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物均通过体外生物转化法获得。具体实施以香豆素及其类似物为底物，与大鼠肝脏微粒体、uridine-5′-diphosphoglucuronic acid(UDPDA)孵育，通过适当的反应条件(温度，催化剂等)，使相应的取代位点选择性地加合葡萄糖醛酸基团。该化学反应通式如下所示：
Figure G2009100125519D00062
注：箭头表示可能发生的葡萄糖醛酸位点
本发明提供的葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物应用于抗关节炎和抗肿瘤方面。
本发明提供的葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物或其可药用的盐，可以与任何可药用载体、赋型剂或稀释剂组成药物组合物；或者与其它化疗药物或化疗药物增效剂联合使用，制备成复方制剂。
根据本发明，发现得到的葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物，如：GLU002及GLU003等，对于大鼠关节炎模型的治疗效果显著，对白血病细胞(K562)，非小细胞肺癌细胞(A549)，结肠癌细胞(HT-29)，卵巢癌细胞(OVCAR-3)，人成骨肉瘤细胞(Saos-2)，乳腺癌细胞(MCF-7)等多种肿瘤细胞系均表现出良好的细胞毒性。其中香豆素母核C-4位被甲基取代后的化合物虽对关节炎的治疗效果影响不大，但对多种肿瘤细胞系均表现出较C-4未被甲基取代后的葡萄糖醛酸化合物细胞毒活性降低(实验结果见表1和表2)。实验证明，这20种新型葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物有望成为新一代抗关节炎及抗肿瘤候选药物，从而能够应用于关节炎及白血病、人肺腺癌、结肠癌、人卵巢癌、骨肉瘤、人乳腺癌等癌症疾病的治疗当中。
附图说明
图1为瑞香素的LC-MS谱图，其中：瑞香素的正离子信号：[M+H]+atm/z 176.9；
图2为7-羟基-8-葡萄糖醛酸-香豆素的LC-MS谱图，其中：7-羟基-8-葡萄糖醛酸-香豆素的正离子信号：[M+H]+at m/z 353.0；
图3为8-羟基-7-葡萄糖醛酸-香豆素的LC-MS谱图，其中：8-羟基-7-葡萄糖醛酸-香豆素的正离子信号：[M+H]+at m/z 353.0。
具体实施方式
以下实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1制备化合物GLU002及GLU003
称取1g瑞香素(7、8-二羟基香豆素)样品(HPLC外标法测定，含量为99％，LC-MS谱图见图1)溶于1ml甲醇体系中，加入含大鼠肝微粒体(0.5mg/m1)及UDPGA(5μM)的磷酸钾缓冲液(pH 7.4)100ml反应体系中充分反应2h后，HPLC检测显示瑞香素转化完全。离心后将反应液旋转蒸发至10ml，通过反相(YMC，C18柱)高效液相色谱系统，使用水∶乙腈(50∶50)的流动相以1ml/min的流速淋洗，可得到80mg化合物GLU002(含量98％，LC-MS谱图见图2)及78mg GLU003(含量95％，LC-MS谱图见图3)。其它葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物的制备与该反应条件及步骤类似。
实施例2葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物抗关节炎实验
21只体重200g左右的SD大鼠，使用0.1ml弗氏完全佐剂注射右脚掌，7天后随机分为3组，即每天饲喂葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物50mg/kg的A组，每天饲喂蒸馏水的B组。另设未经任何处理的7只SD大鼠作为正常组对照C组。21天后，各实验组的大鼠被分别测定右脚掌膨胀物大小，并从颈动脉取血测定血清免疫指标，相关结果见表1。
表1 大鼠关节炎模型相关实验结果
Figure G2009100125519D00081
Figure G2009100125519D00091
Mean±S.D，n＝7.
#P＜0.05 vs.normal group.
*P＜0.01 vs.model group.
实施例3葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物抗肿瘤活性实验
体外抗肿瘤活性实验：白血病细胞(K562)，非小细胞肺癌细胞(A549)，结肠癌细胞(HT-29)，卵巢癌细胞(OVCAR-3)，人成骨肉瘤细胞(Saos-2)，乳腺癌细胞(MCF-7)等六种肿瘤细胞被用于测定二十种葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物的体外抗肿瘤活性。六种肿瘤细胞分别接种于96孔平底培养板，加RPMI 1640+10％NBS+庆大霉素的无菌培养液，在37℃下CO2温箱孵育24h。药品用DMSO助溶后，用培养基稀释至不同浓度梯度的溶液，DMSO终浓度低于0.1％。在供试化合物作用下培养48h后，使用SRB法测定细胞生存率。体外肿瘤实验的IC50结果见表2。根据表2的结果我们可以看出其中C-7，C-8及C-6结合位点的葡萄糖醛酸化合物均表现出良好的细胞毒性，而C-5位葡萄糖醛酸如：GLU018及GLU020的细胞毒活性降低，但仍具有一定的细胞毒性。
表2体外抑制肿瘤细胞增殖实验的IC50结果
Figure G2009100125519D00101
Figure G2009100125519D00111

Claims (4)

1、葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物，其特征在于：该化合物具有如下结构：
Figure A2009100125510002C1
其中：R为-H、-OH、-CH3、-OCH3、-NH2或酯基中的一种；
R1，R2，R3，R4为-H、-OH、-CH3、-SH、-OCH3、-NH2或葡萄糖醛酸基中的一种。
2、按照权利要求1所述葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物，其特征在于：该化合物如下：
(1)7-葡萄糖醛酸-香豆素；
(2)7-羟基-8-葡萄糖醛酸-香豆素；
(3)8-羟基-7-葡萄糖醛酸-香豆素；
(4)6-羟基-7-葡萄糖醛酸-香豆素；
(5)7-羟基-6-葡萄糖醛酸-香豆素；
(6)7-甲氧基-6-葡萄糖醛酸-香豆素；
(7)7-甲氧基-8-葡萄糖醛酸-香豆素；
(8)8-甲氧基-7-葡萄糖醛酸-香豆素；
(9)4-甲基-7-葡萄糖醛酸-香豆素；
(10)4-甲基-7-羟基-8-葡萄糖醛酸-香豆素；
(11)4-甲基-8-羟基-7-葡萄糖醛酸-香豆素；
(12)4-甲基-6-羟基-7-葡萄糖醛酸-香豆素；
(13)4-甲基-7-羟基-6-葡萄糖醛酸-香豆素；
(14)4-甲基-7-甲氧基-6-葡萄糖醛酸-香豆素；
(15)4-甲基-7-甲氧基-8-葡萄糖醛酸-香豆素；
(16)4-甲基-8-甲氧基-7-葡萄糖醛酸-香豆素；
(17)4-甲基-5-羟基-7-葡萄糖醛酸-香豆素；
(18)4-甲基-7-羟基-5-葡萄糖醛酸-香豆素；
(19)4-甲基-5-甲氧基-7-葡萄糖醛酸-香豆素；
(20)4-甲基-7-羟基-5-葡萄糖醛酸-香豆素。
3、按照权利要求1所述葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物，其特征在于：所述酯基为芳香酯或脂肪酯。
4、权利要求1，2所述葡萄糖醛酸化的香豆素类化合物应用于抗关节炎和抗肿瘤方面。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102864194A (zh) * 2011-07-06 2013-01-09 中国科学院大连化学物理研究所 一种高纯度葡萄糖醛酸结合物的制备方法
CN103130760A (zh) * 2011-11-29 2013-06-05 中国科学院大连化学物理研究所 一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用
CN103408530A (zh) * 2013-08-26 2013-11-27 中国人民解放军第三军医大学 具有生物活性的香豆素骨架多环化合物及制备方法和用途
CN103420990A (zh) * 2012-05-23 2013-12-04 复旦大学 7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途
CN105968153A (zh) * 2016-05-03 2016-09-28 中国药科大学 7-氨基-4-甲基香豆素-β-D-吡喃葡萄糖苷、其制备方法及其用途
CN111411137A (zh) * 2020-02-29 2020-07-14 浙江农林大学 一种脂肪酶催化在线合成8-甲氧基香豆素-3-羧酸-6′-o-d-葡萄糖酯的方法

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102864194A (zh) * 2011-07-06 2013-01-09 中国科学院大连化学物理研究所 一种高纯度葡萄糖醛酸结合物的制备方法
CN102864194B (zh) * 2011-07-06 2015-08-19 中国科学院大连化学物理研究所 一种高纯度葡萄糖醛酸结合物的制备方法
CN103130760A (zh) * 2011-11-29 2013-06-05 中国科学院大连化学物理研究所 一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用
CN103130760B (zh) * 2011-11-29 2015-06-17 中国科学院大连化学物理研究所 一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用
CN103420990A (zh) * 2012-05-23 2013-12-04 复旦大学 7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途
CN103420990B (zh) * 2012-05-23 2016-04-20 复旦大学 7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途
CN103408530A (zh) * 2013-08-26 2013-11-27 中国人民解放军第三军医大学 具有生物活性的香豆素骨架多环化合物及制备方法和用途
CN103408530B (zh) * 2013-08-26 2015-05-27 中国人民解放军第三军医大学 具有生物活性的香豆素骨架多环化合物及制备方法和用途
CN105968153A (zh) * 2016-05-03 2016-09-28 中国药科大学 7-氨基-4-甲基香豆素-β-D-吡喃葡萄糖苷、其制备方法及其用途
CN111411137A (zh) * 2020-02-29 2020-07-14 浙江农林大学 一种脂肪酶催化在线合成8-甲氧基香豆素-3-羧酸-6′-o-d-葡萄糖酯的方法
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