CN108623549A - 一种Tecarfarin的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新的Tecarfarin制备方法，将4‑羧基苯甲醛酰氯化，然后与1,1,1,3,3,3‑六氟‑2‑甲基丙烷‑2‑醇缩合成酯,所得酯中间体与4‑羟基香豆素在脯胺酸催化及2,6‑二甲基‑1,4‑二氢‑3,5‑吡啶二羧酸烷基酯还原条件下共2步反应制得目标产Tecarfarin，每步反应都可控性高，反应条件温和，后处理简单，目标产物的收率也显著提高，具有良好的工业化应用前景。同时，采用本发明的方法，起始原料易得，价格便宜，整个生产成本大幅降低。

Description

一种Tecarfarin的制备方法

技术领域

本发明涉及Tecarfarin的制备方法技术领域。

背景技术

维生素K是活性凝血因子II、VII、XI、和X形成所必须的物质，缺乏维生素K会使凝血时间延长。Tecarfarin作为新一代维生素K拮抗剂，由美国ARYx Therapeutics公司开发，适应症为心房颤动、心脏瓣膜病和深静脉血栓。其化学名称为4-(4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基甲基)-苯甲酸2,2,2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基-乙基酯，CAS号为867257-26-9：结构式如下：

经文献检索，目前国内外对Tecarfarin制备方法的报道仅有ARYx Therapeutics公司在其化合物专利(WO 2005100336/CN200580012074)中提到，以4-羧基苯甲醛为起始原料，与1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙烷-2-醇缩合后得到苯甲醛中间体，再与4-羟基香豆素缩合还原后得到产物，合成路线如下所示：

该合成路线第一步采用EDCI缩合剂进行缩合反应，该反应缩合剂价格昂贵，副产物多，收率低，只有29％。第二步用到三乙胺/甲酸作溶剂，反应条件剧烈(130℃)，副产物多，收率更低，只有11％。由于两步反应的收率都较低，结果反应路线最后总体收率过低，不适合大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种高收率且适合工业化生产的Tecarfarin的制备方法。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种Tecarfarin的制备方法，该方法是：将下式的化合物Ⅲ与化合物5在催化剂和还原剂条件下缩合得到Tecarfarin

进一步，上述采用化合物Ⅲ与化合物5制备目标化合物Ⅴ步骤中，所述的催化剂为氨基酸，如苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、脯胺酸等氨基酸，更进一步优选为脯氨酸；用量为0.01-0.5当量，更进一步优选为0.1eq。

进一步，上述采用化合物Ⅲ与化合物5制备目标化合物Ⅴ步骤中，所述的还原剂为二氢吡啶类还原剂，如2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二甲酯、2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯等，更进一步优选为2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯；用量为1.0-3.0eq，更进一步优选为1.0eq。

进一步，化合物Ⅲ与化合物5的最佳摩尔比为1:1。

进一步，反应在N2保护下进行。

进一步，反应在有机溶剂中进行，可采用的反应溶剂有二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二恶烷等常用有机溶剂。

进一步，所述的化合物Ⅲ通过如下方法得到：将下式的酰氯化合物2与化合物3在碱性条件下缩合得到化合物Ⅲ

上述制备化合物Ⅲ的缩合反应使用的碱可以是三乙胺、甲胺、乙胺、乙醇胺、乙二胺、二甲胺、三甲胺、丙胺、异丙胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、三丙胺、三乙醇胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、苯胺、环己胺、吡啶、8-羟基喹啉、二苯胺、联苯胺等常用有机碱，也可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钠、磷酸二氢钾、碳酸钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠等常用无机碱。进一步，碱的用量为1.0-4.0eq。

进一步，所述的化合物2通过如下方法得到：将下式的化合物1与草酰氯反应得到：

进一步，上述的制备化合物2的酰氯化反应温度为0～20℃，更进一步优选为0～10℃。采用的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二恶烷等。草酰氯的使用量为化合物1的1.1-2.0eq。

进一步，上述的制备化合物2的酰氯化反应后不需要后处理，可直接一锅法进行后续的缩合反应得到化合物Ⅲ。

本发明的有益效果：

本发明提供了一种新的Tecarfarin制备方法，将4-羧基苯甲醛酰氯化，然后与1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙烷-2-醇缩合成酯,所得酯中间体与4-羟基香豆素在脯胺酸催化及2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸烷基酯还原条件下共2步反应制得目标产Tecarfarin，每步反应都可控性高，反应条件温和，后处理简单，目标产物的收率也显著提高，具有良好的工业化应用前景。

另外，采用本发明的方法，起始原料易得，价格便宜，整个生产成本大幅降低。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整。

本发明所用物料与仪器均为市售产品。整个反应路线如下：

实施例1

N2保护下,将1(2.0g,1.0eq)悬浮于无水DCM(20ml)中，加入DMF(0.05ml)。0-10℃下滴加草酰氯(3.3g,2.0eq)，溶清，搅拌10min，0-10℃，保温搅拌8h。取样TLC。反应完毕，减压浓缩至干，浓缩物溶于无水DCM备用。

将3(2.4g,1.0eq)溶于无水DCM中，加入三乙胺(1.75g,1.3eq)，0-10℃搅拌10min。缓慢滴加上述酰氯溶液。滴毕，25-30℃搅拌4h。反应完毕，减压浓缩至干，加入水，EA溶清。分液，水层用EA萃取，合并有机层。10％柠檬酸洗涤，稀氢氧化钠溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干得淡黄色固体Ⅲ。Yield：40％

实施例2

将Ⅲ，5溶于THF中，搅拌10min。加入6，7，20-30℃保温搅拌12h。反应完毕，减压浓缩，EA溶解，1N NaOH溶液洗涤。分液，去有机层，1N HCl调节pH至5-6，EA萃取。分液，去水层。饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得白色固体，丙酮重结晶得到目标产物Ⅴ。Yield：60％

实施例3

N2保护下,将1(1.0eq)悬浮于无水四氢呋喃中，加入DMF。0-10℃下滴加草酰氯(2.0eq)，溶清，搅拌10min，0-10℃，保温搅拌8h。取样TLC。反应完毕，减压浓缩至干，浓缩物溶于无水四氢呋喃中备用。

将3(1.0eq)溶于无水四氢呋喃中，加入吡啶(1.3eq)，0-10℃搅拌10min。缓慢滴加上述酰氯溶液。滴毕，25-30℃搅拌4h。反应完毕，减压浓缩至干，加入水，EA溶清。分液，水层用EA萃取，合并有机层。10％柠檬酸洗涤，氢氧化钠溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干得淡黄色固体Ⅲ。Yield：40％

实施例4

将Ⅲ，5溶于THF中，搅拌10min。加入6，8(苯丙氨酸)，20-30℃保温搅拌12h。反应完毕，减压浓缩，EA溶解，1N NaOH溶液洗涤。分液，去有机层，1N HCl调节pH至5-6，EA萃取。分液，去水层。饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得白色固体，丙酮重结晶得到目标产物Ⅴ。Yield：60％

本领域技术人员可以根据本发明所述方法，制备Tecarfarin(化合物Ⅴ)用作抗凝血剂或在抗凝血治疗过程中使用的化合物或药物组合物。本发明较已有制备方法(如专利WO 2005100336/CN200580012074所公开技术)优势在于原料易得、价格便宜、条件温和、反应可控，收率高。

Claims (9)

1.一种Tecarfarin的制备方法，该方法是：将下式的化合物Ⅲ与化合物5在催化剂和还原剂条件下缩合得到Tecarfarin

2.如权利要求1所述的Tecarfarin的制备方法，其特征在于：化合物Ⅲ是将下式的酰氯化合物2与化合物3在碱性条件下缩合得到

3.如权利要求3所述的Tecarfarin的制备方法，其特征在于：所述的化合物2是通过将下式的化合物1与草酰氯反应得到

4.如权利要求3所述的Tecarfarin的制备方法，其特征在于：化合物1与草酰氯反应后直接一锅法进行后续的缩合反应得到化合物Ⅲ。

5.如权利要求1所述的Tecarfarin的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为氨基酸。

6.如权利要求5所述的Tecarfarin的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸或脯胺酸。

7.如权利要求5所述的Tecarfarin的制备方法，其特征在于：所述的催化剂用量为0.01-0.5当量。

8.如权利要求1所述的Tecarfarin的制备方法，其特征在于：所述的还原剂为2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二甲酯或2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯。

9.如权利要求8所述的Tecarfarin的制备方法，其特征在于：所述的还原剂用量为1.0-3.0eq。