KR20170079722A - 트리엔틴 및 이의 염산염의 신규 제조 방법 - Google Patents

트리엔틴 및 이의 염산염의 신규 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 하기 화학식 4로 표시되는 벤자딘(Benzathine)과 화학식 5로 표시되는 N,N'-디벤질-2-할로에틸아민을 염기 존재하에서 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민을 제조하는 단계; (b) 상기 화학식 3으로 표시되는 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민에 진한 염산을 넣고, 교반, 세척하여 하기 화학식 2의 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민의 중염산염을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 화학식 2의 하기 화학식 2의 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민의 중염산염에 수소 가스와 반응시키고, 여과, 세척, 건조하여 하기 화학식 1의 트리엔틴 중염산염을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 도네페질의 제조 방법.을 제공한다.

Description

트리엔틴 및 이의 염산염의 신규 제조 방법{Novel method for preparing trientine and HCl salts thereof}
본 발명은 약학적으로 윌슨병(Wilson's disease)의 치료제로 이용되는 트리엔틴 및 트리엔틴 염산염의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
트리엔틴(trientine)은 하기 화학식 1-1으로 표시되는 N,N'-Bis(2-aminoethyl)-1,2-ethanediamine의 일반명이며, Triethylenetetramine으로도 명칭된다.
[화학식 1-1]
Figure pat00001
트리엔틴은 19세기에 이미 합성법이 알려진 화합물이다(A. W. von Hoffmann, Ber. 23, 3711 (1890); J. van Alphen, Rec. Trav. Chim. 55, 412 (1936); G. D. Jones et al., J. Org. Chem. 9, 125 (1944)).
트리엔틴은 공업적으로는 에폭시 경화제, 열경화성 수지, 윤활유 첨가제, 구리와 니켈의 분석시약으로 사용된다.
트리엔틴 중염산염(Triethylenetetramine dihydrochloride)의 제조법은 1972년 알려졌고(H. B. Dixon et al., Lancet 1, 853 (1972)), 생쥐실험에서 구리(copper)의 대사에 관여하는 것이 밝혀졌으며(F. W. Sunderman et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 38, 177 (1976)), 약리적으로는 구리에 대한 킬레이트제로 작용하여 윌슨병(Wilson's disease) 치료제로 사용되고 있다(J. M. Walshe, Prog. Clin. Biol. Res. 34, 271 (1979); R. H. Haslam et al., Dev. Pharmacol. Ther. 1, 318 (1980); J. M. Walshe, Lancet 1, 643 (1982)).
미국특허등록 US 4,550,209 및 US 5,225,599는 에틸렌디아민(ethylenediamine)과 에탄올아민(ethanolamine)으로부터 트리엔틴을 합성하는 방법을 개시하고 있다.
미국특허등록 US 7,582,796 및 US 8,394,992는 하기 반응식 1에 도시된 바와 같은 트리엔틴 염의 합성방법을 개시하고 있다.
[반응식 1]
Figure pat00002
상기 미국특허는 에틸렌디아민(15), 시안화칼륨 및 알데히드를 반응시켜 니트릴 화합물(14)을 제조하고, 페닐알데히드를 이용하여 아민을 보호한 다음(화학식 13), 아민화(화학식 12), 페닐 치환(화학식 11)을 거쳐 트리엔틴염을 제조하는 데, 그 공정이 복잡하고, 수율이 낮고, 수율을 높이기 위해서는 복잡한 과정을 거쳐야 한다.
본 발명은 종래 기술에 비해 간단한 공정으로 트리엔틴 및 트리엔틴 염산염을 고수율로 제조하는 신규의 제조 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
(a) 하기 화학식 4로 표시되는 벤자딘(Benzathine)과 화학식 5로 표시되는 N,N'-디벤질-2-할로에틸아민을 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민을 제조하는 단계;
(b) 상기 화학식 3으로 표시되는 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민에 진한 염산을 넣고, 교반, 세척하여 하기 화학식 2의 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민의 중염산염을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 화학식 2의 하기 화학식 2의 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민의 중염산염을 수소 가스와 반응시키고, 여과, 세척, 건조하여 하기 화학식 1의 트리엔틴 중염산염을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 도네페질의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
[화학식 2]
Figure pat00004
[화학식 3]
Figure pat00005
[화학식 4]
Figure pat00006
[화학식 5]
Figure pat00007
상기 식에서 X는 Cl, Br, I이다.
상기 단계(a)는 염기 조건 하에서 이루어지는 것이 바람직하다.
상기 단계(c)에서 수소화 반응은 Pd/C, 팔라듐, 팔라듐산화물, 백금, 백금산화물, 라니 니켈(Raney nickel), 루테늄, 루테늄산화물로 이루어진 군에서 선택된 촉매 하에서 이루어지는 것이 바람직하다.
한편, 본 발명은 (a) 상기 화학식 4로 표시되는 벤자딘(Benzathine)과 화학식 5로 표시되는 N,N'-디벤질-2-할로에틸아민을 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 3으로 표시되는 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민을 수소 가스와 반응시키고, 여과, 세척, 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 트리엔틴의 제조 방법을 제공한다. 상기 공정은 트리엔틴을 염산염으로 제조하는 단계가 생략된다.
본 발명에 따른 트리엔틴 및 이의 중염산염의 제조 방법은 종래 기술에 비해 간단한 공정으로 고수율의 트리엔틴 및 트리엔틴 중염산염을 제공한다.
본 발명자들은 하기 반응식 2에 보이는 바와 같이, 공지의 출발물질로부터 간단한 공정으로 고수율의 트리엔틴 및 이의 중염산염이 제조될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
[반응식 2]
Figure pat00008
(상기 식에서, X는 Cl, Br, I의 할로겐기이다.)
본 발명은 공지의 화합물인 상기 벤자틴(benzathine)(4)와 N,N'-할로에틸아민(5)은 출발물질로하여 트리엔틴을 합성한다. 상기 합성은 일반적인 아민-할라이드 반응공정으로 실시될 수 있다. 상기 아민-할라이드 반응은 염기 존재 하에서 이루어지는 것이 바람직하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 염기로는 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 하이드록사이드가 이용될 수 있다. 상기 반응에 의하여 화학식 3의 HB 트리엔틴(HB Trientine)이 합성된다.
상기 반응의 유기용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로퓨디메틸설폭사이드(DMSO), 에탄올, 메탄올 등이 적절히 이용될 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 HB 트리엔틴 중염산염는 HB 트리엔틴(3)과 진한 염산을 1:2의 당량비로 하여 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 화학식 2의 HB 트리엔틴 중염산염은 적절한 촉매, 가압 조건 하에서 수소 가스와 반응시키면 벤질기가 탈리되어 최종적으로 화학식 1의 트리엔틴 중염산염이 제조될 수 있다. 상기 촉매는 Pd/C, 팔라듐, 팔라듐산화물, 백금, 백금산화물, 라니 니켈(Raney nickel), 루테늄, 루테늄산화물로 이루어진 군에서 선택된 촉매 하에서 이루어지고, 바람직하게는 Pd/C이다.
본 발명의 출발물질인 N,N'-할로에틸아민(5)은 하기 반응식 3의 공정을 통해 준비될 수 있고, 이러한 방법은 공지되어 있다.
[반응식 3]
Figure pat00009
(상기 식에서, X는 Cl, Br, I의 할로겐기이다.)
한편, 본 발명은 (a) 상기 화학식 4로 표시되는 벤자딘(Benzathine)과 화학식 5로 표시되는 N,N'-디벤질-2-할로에틸아민을 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 3으로 표시되는 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민을 수소 가스와 반응시키고, 여과, 세척, 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 트리엔틴의 제조 방법을 제공한다. 상기 공정은 트리엔틴을 염산염으로 제조하는 단계가 생략된다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명하나, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N,N'-디벤질-2-할로에틸아민(화학식 5')의 준비
Figure pat00010
(a) N,N'-디벤질 에탄올 아민(화학식 6)의 제조
질소 분위기에서 에탄올아민(7) 61.1g, K2CO3 345.5g, 에탄올 600ml, 벤질 클로라이드(8') 265.8g을 투입하고 교반하였다. 승온하여 12시간 환류 교반하여 반응을 종결하였다. 상온 냉각하여 여과하고, 에탄올로 세척한 다음, 여액을 45℃에서 진공 농축하고, 상온 냉각하여 MC 500ml, 정제수 500ml를 투입 교반하고, 정치하여 층분리하였다. 수층에 MC 500ml을 투입하여 재추출한 다음, 유기층에 MgSO4, 중성활성탄 6g을 투입 후 1시간 교반하고, 여과/ MC 세척한 다음, 35℃에서 진공 농축하였다. 상온 냉각 후 Hx 400ml를 투입하고, 승온하여 1시간 환류 교반 후, 상온 냉각 / 여과 / Hx 세척하고, 40℃에서 6시간 진공 건조하여 표제화합물(N,N'-Dibenzylethanolamine)(6) 161.0g을 수득하였다.(수율: 66.7%)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.22~7.38(m, 10H), 4.42(t, 1H), 3.58(s, 4H), 3.51(m, 2H), 2.51(t, 2H)
(b) N,N'-디벤질-2-할로에틸아민(화학식 5')의 제조
질소 분위기에서 N,N'-디벤질 에탄올 아민(6) 100g과 MC 1000ml을 투입 교반하고, 5℃ 이하로 냉각 SOCl2 73.95g을 10℃ 이하에서 적가 완료 후 10℃에서 1시간 교반 후 15~20℃로 승온하여 4시간 교반하여 반응을 종결하였다. 정제수 1000ml를 투입 교반하면서 NaHCO3 소분 투입하여 pH 7~8 로 맞추고, 정치하여 층분리하였다. 유기층에 MgSO4, 중성활성탄 10g을 투입 후 1시간 교반하고, 여과 / MC세척하고, 35℃에서 진공농축하여 표제화합물(N,N'-Dibenzyl-2-chloroethylamine)(5') 52.0g을 수득하였다.(수율: 95.7%)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.39~7.24(m, 10H), 3.65(t, 2H), 3.62(s, 4H), 2.72(T, 2H)
실시예 2: N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민(화학식 3)의 제조
Figure pat00011
반응부에 벤자틴(Benzathine)(4) 15.0g, DMF 150ml, K2CO3 34.5g N,N'-디벤질 클로로에틸아민(5') 32.4g을 투입하고, 60℃로 승온하여 36시간 동안 교반하여 반응 종결하였다. 상온으로 냉각하고 여과한 다음, DMF로 세척하였다. 여액을 60℃에서 진공 농축하고, 상온으로 냉각한 다음, IPE 400ml와 정제수 400ml, NaOH 2.5g을 투입하여 교반하였다. 정치하여 층분리하여 유기층을 분리한 다음, MgSO4, 중성활성탄 3.0g을 투입하고 1시간 교반 후, 여과 / IPE로 세척하였다. 45℃에서 진공 농축한 다음, 상온으로 냉각 후 에탄올 200ml을 투입하고 승온하여 2시간 환류 교반 후 상온 냉각, 여과, 에탄올로 세척하고, 40℃에서 6시간 진공 건조하여 표제화합물(HB Trientine)(3) 22.3g을 수득하였다.(수율: 52.0%)
1H NMR (400MHz, D2O) δ 7.50~7.17(m, 30H), 4.30(s, 8H), 3.70(s, 4H), 3.22(t, 4H), 2.90(t, 4H), 2.77(s, 4H)
실시예 3: HB 트리엔틴 중염산염(화학식 2)의 제조
Figure pat00012
반응부에 HB Trientine(3) 35.0g과 MC 350ml을 투입하고 교반하여 용해시켰다. 진한 염산 8.5ml을 투입하고 교반한 다음, 35℃에서 진공 농축한 후, 상온으로 냉각하고 IPE 300ml을 투입하고 교반하였다. 승온하여 2시간 동안 환류 교반한 다음, 상온으로 냉각하고, 여과/ IPE 세척하고, 40℃에서 6시간 진공건조하여 표제화합물(HB Trientine 2HCl)(2) 36.4g을 수득하였다.(수율: 94.0%)
실시예 5: 트리엔틴 중염산염(화학식 1)의 제조
Figure pat00013
가압 반응기에 HB Trienthine 2HCl(2) 30.0g과 10% Pd/C 3.0g, 메탄올 300ml을 투입하고 교반하여 용해하였다. 60℃로 승온 교반하고, H2 가스를 불어넣고 50℃, 3bar 조건에서 24시간 교반하여 반응을 종결하였다. 상온으로 냉각하고, 여과, 메탄올로 세척하고 여액을 40℃에서 진공 농축한 후, 상온으로 냉각하고, 에탄올 75ml 를 투입 후 승온하여 3시간 동안 환류 교반한 다음, 상온 냉각/ 여과 / 에탄올 세척을 거친 후, 여액을 40℃에서 6시간 진공건조하여 표제화합물(Trientine 2HCl)(1) 5.3g을 수득하였다.(수율: 61.2%)
1H NMR (400MHz, D2O) δ 3.23(t, 4H), 3.18(t, 4H), 3.10(s, 4H)

Claims (6)

  1. (a) 하기 화학식 4로 표시되는 벤자딘(Benzathine)과 화학식 5로 표시되는 N,N'-디벤질-2-할로에틸아민을 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민을 제조하는 단계;
    (b) 상기 화학식 3으로 표시되는 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민에 진한 염산을 넣고, 교반, 세척하여 하기 화학식 2의 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민의 중염산염을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 화학식 2의 하기 화학식 2의 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민의 중염산염을 수소 가스와 반응시키고, 여과, 세척, 건조하여 하기 화학식 1의 트리엔틴 중염산염을 제조하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 트리엔틴 중염산염의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00014

    [화학식 2]
    Figure pat00015

    [화학식 3]

    [화학식 4]
    Figure pat00017

    [화학식 5]
    Figure pat00018

    상기 식에서 X는 Cl, Br, I이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 단계(a)는 염기 조건 하에서 이루어지는 것인, 트리엔틴 중염산염의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 단계(c)에서 수소 반응은 Pd/C, 팔라듐, 팔라듐산화물, 백금, 백금산화물, 라니 니켈(Raney nickel), 루테늄, 루테늄산화물로 이루어진 군에서 선택된 촉매 하에서 이루어지는 것인, 트리엔틴 중염산염의 제조 방법.
  4. (a) 하기 화학식 4로 표시되는 벤자딘(Benzathine)과 화학식 5로 표시되는 N,N'-디벤질-2-할로에틸아민을 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 3으로 표시되는 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민을 수소 가스와 반응시키고, 여과, 세척, 건조하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1-1로 표시되는 트리엔틴의 제조 방법.
    [화학식 1-1]
    Figure pat00019

    [화학식 3]
    Figure pat00020

    [화학식 4]
    Figure pat00021

    [화학식 5]
    Figure pat00022

    상기 식에서 X는 Cl, Br, I이다.
  5. 하기 화학식 3으로 표시되는 트리엔틴 중간체.
    [화학식 3]
    Figure pat00023

  6. 하기 화학식 4로 표시되는 벤자딘(Benzathine)과 화학식 5로 표시되는 N,N'-디벤질-2-할로에틸아민을 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 N,N'-벤질-N,N'-비스(2-(디벤질아미노)에틸)에탄-1,2-디아민을 제조하는, 트리엔틴 중간체의 제조 방법.
    [화학식 3]
    Figure pat00024

    [화학식 4]
    Figure pat00025

    [화학식 5]
    Figure pat00026

    상기 식에서 X는 Cl, Br, I이다.
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KR20220050002A (ko) * 2020-10-15 2022-04-22 (주) 에프엔지리서치 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민의 고순도 정제 방법

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