JP5137996B2 - ４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬の中間体として有用な、４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法に関する。
一般式（II）で表される４，５−ジシアノイミダゾールを製造する方法は幾つか提案されており、一般式（I）で表されるイミデート化合物を環化させる製造方法については、以下のような報告がある。非特許文献１には、一般式（I）（Ｒ1：メチル基、Ｒ2：エチル基）で表される化合物を、アニソール中９時間還流させることで、一般式（II）（Ｒ1：メチル基）で表される化合物が５１％で得られたことが記載されている。
また、特許文献１には、一般式（I）（Ｒ1：ｎ−ブチル基、Ｒ2：メチル基）で表される化合物をキシレン中１５０℃に加熱することにより、収率６７％で一般式（II）（Ｒ1：ｎ−ブチル基）で表される化合物が得られたことが記載されている。
Annalen der Chemie, 600, 95(1956)
しかし、上記反応は、収率は低く工業的には満足のいくものではなかった。本発明は、一般式（I）で表される化合物を原料として、収率よく一般式（II）で表される医薬中間体化合物を得る製造方法を提供するものである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、反応溶媒としてアルコール系の溶媒を用いること、更にはアンモニア存在下反応を行うことで収率よく、一般式（II）で表される化合物を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、（１）一般式（I）
（式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、脂環式骨格を有するＣ３〜Ｃ１４の炭化水素基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい複素環アルキル基を表し、Ｒ2は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表す。）で表される化合物を、アルコール溶媒中で、加熱し、環化させることを特徴とする一般式（II）
（式中、Ｒ1は前記と同じ基を表す。）で表される４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法に関する。
（２）一般式（I）
（式中、Ｒ1、及びＲ2は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を、アンモニアガスもしくは水溶液及び／又はその塩の存在下、環化させることを特徴とする一般式（II）
（式中、Ｒ1は前記と同じ基を表す。）で表される化合物の製造方法に関する。
（３）アルコール系溶媒中で反応させることを特徴とする（２）に記載の製造方法に関する。
（４）常圧下で反応を行うことを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法に関する。
（４）常圧下で反応を行うことを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法に関する。
（５）一般式（I）で表される化合物を、１，２−ジアミノマレノニトリルと一般式（III）
（式中、Ｒ1、及びＲ2は前記と同じ基を表す。）で表されるイミデート又はその塩を縮合して製造することを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法に関する。
以上述べたように、本発明の方法を用いれば、医薬中間体として有用な４，５−ジシアノイミダゾールを高収率でしかも純度よく製造することができ、工業的にも有利な製造方法である。
本発明に使用される一般式（I）で表される化合物中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、脂環式骨格を有するＣ３〜Ｃ１４の炭化水素基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい複素環アルキル基を表わす。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−デシル基、メトキシメチル基等の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、１−アダマンチル基、１−アダマンチルメチル基、ビシクロ[２，２，１]ヘプタ−２，３−エポキシ−５−イル基等の脂環式骨格を有するＣ３〜Ｃ１４の炭化水素基、ビニル基、２−メチルビニル基、１，２ジクロロビニル基、シンナモイル基、３’、４’−ジメトキシシンナモイル基等の置換基を有していてもよいアルケニル基、エチニル基、２−プロピニル基、２−クロロエチニル基等の置換基を有していてもよいアルキニル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、３，５―ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基等の置換基を有していてもよいアリール基、ベンジル基、４−メチルフェニルメチル基、４−クロロフェニルメチル基等の置換基を有していてもよいアラルキル基、アリル基、３−メチルアリル基、１−メチルアリル基等の置換基を有していてもよいアリル基、２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、４−テトラヒドロピラニル基、３−イソオキサゾリル基等の置換基を有していてもよい複素環基、2−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基等の置換基を有していてもよい複素環アルキル基を例示することができる。
一般式（I）中、Ｒ2は、Ｃ１〜Ｃ８の置換基を有していてもよいアルキル基を表す。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、アリル基、プロパルギル基、ベンジル基、クロロエチル基等を例示することができる。一般式（II）で表される化合物中、Ｒ1は前記と同じ意味を表す。
反応に用いられるアルコール系溶媒としては、特に限定されず、具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、メチルセロソルブ等を例示することができる。これらは、単独で、また、２種以上混合して用いることができる。また、必要に応じて、アルコール系以外の溶媒を混合することができる。アルコール系溶媒以外の溶媒としては、特に限定されないが、具体的には、ヘキサン、シクロヘキサン、デカリン等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル、クロロホルム、四塩化炭素、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の塩素系溶媒等を例示することができる。これらは、単独で、または、２種以上混合して使用することができる。
反応は、室温から用いる溶媒の沸点の範囲で行われる。用いる溶媒の量は特に制限されず、一般式（I）で表される化合物１ｍｏｌに対して５００〜２０００ｍｌの範囲が好ましい。反応時間は、化合物によって異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲である。また、反応は、常圧下でも行うことができ、加圧装置等の特殊な反応装置を用いなくてもよい点で、工業的に有利である。反応後、溶媒を留去し、必要に応じて、再結晶等の精製工程を行い、高い収率で目的化合物を製造することができる。
また、本発明は、一般式（I）で表される化合物を、アンモニアガスまたは水溶液及び／又はその塩の存在下環化させることによっても、一般式（II）で表される化合物を高収率で製造することができることを特徴とする。ガス状のアンモニアは、低温下液化させオートクレーブ中で反応させることもできるし、適当な溶媒中に吸収溶解させて反応に用いることもできる。用いるアンモニアの量は、一般式（I）で表される化合物に対して１当量以上であれば特に制限されないが、１〜１０当量の範囲で用いるのが好ましい。
反応は、必要に応じて適当な溶媒中で行われるが、無溶媒で行うこともできる。用いる溶媒、アンモニアと反応しない溶媒であれば特に限定されないが、具体的には、ヘキサン、シクロヘキサン、デカリン等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、四塩化炭素、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の塩素系溶媒、又は、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、メチルセロソルブ等のアルコール系溶媒等を例示することができる。中でも、アルコール系溶媒中で行うのが好ましい。
反応温度は、特に制限されないが、室温から溶媒を用いた場合は溶媒の沸点温度の範囲、溶媒を用いない場合は、一般式（I）で表される化合物の分解点の範囲であるのが好ましい。アンモニアを用いて反応を行う場合、用いない場合と比較して、低温で反応を行うことができる。また、特に、反応は常圧下でも行うことができ、加圧装置等の特殊な装置を用いなくてもよい点で、工業的に有利である。
本発明に用いられる一般式（I）で表される化合物の製造方法は、特に限定されず、公知の方法を用いて製造することができる。具体的には、（１）ＤＡＭＮとオルトエステル類との縮合反応、（２）ＤＡＭＮと一般式（III）で表されるイミデート及び／又はその塩との縮合反応等を例示することができる。一般式（III）で表されるイミデート化合物又はその塩は、工業的に安価なニトリル類より容易に製造することができるので、（２）に示した方法の方が、工業的には有利である。
ＤＡＭＮより一般式（I）で表されるイミデート化合物を製造し、更に環化させて一般式（II）で表される化合物を得る工程は、条件を選択することにより、途中イミデート化合物の単離操作を行うことなく連続して反応させることもできる。
以下、実施例により、本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。
実施例１
ＤＡＭＮ５．４１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、メチル ２−メチルプロパンイミデート塩酸塩１０．３２ｇ（７５ｍｍｏｌ）をメタノール７５ｍｌに溶解し４０℃２時間加熱した。メタノールを減圧留去し、水４０ｍｌを加え、析出した結晶を濾過、乾燥し、メチル Ｎ−（１，２−ジシアノ−２−アミノ）ビニル−２−メチルプロパンイミデート８．４５ｇ（収率８５％）を得た。上記イミデート３．９ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍｌに溶解し、還流下６時間反応させた。メタノールを減圧留去し、クロロホルム６０ｍｌを加え、析出した結晶を濾過、乾燥し、２−イソプロピル−４，５−ジシアノイミダゾール２．９２ｇ（収率９０％）を得た。
ＤＡＭＮ５．４１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、メチル ２−メチルプロパンイミデート塩酸塩１０．３２ｇ（７５ｍｍｏｌ）をメタノール７５ｍｌに溶解し４０℃２時間加熱した。メタノールを減圧留去し、水４０ｍｌを加え、析出した結晶を濾過、乾燥し、メチル Ｎ−（１，２−ジシアノ−２−アミノ）ビニル−２−メチルプロパンイミデート８．４５ｇ（収率８５％）を得た。上記イミデート３．９ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍｌに溶解し、還流下６時間反応させた。メタノールを減圧留去し、クロロホルム６０ｍｌを加え、析出した結晶を濾過、乾燥し、２−イソプロピル−４，５−ジシアノイミダゾール２．９２ｇ（収率９０％）を得た。
実施例２
実施例１と同様にして得られたメチル Ｎ−（１，２−ジシアノ−２−アミノ）ビニル−２−メチルプロパンイミデート３．９ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍｌに溶解し、塩化アンモニウム０．１ｇを加え、０℃に冷却し、アンモニアガス４．２ｇを吹き込んだ。その後、２５℃で６時間撹拌した後、メタノールを減圧留去し、クロロホルム６０ｍｌを加え、析出した結晶を濾過、乾燥し、２−イソプロピル−４，５−ジシアノイミダゾール３．２ｇ（収率９９％）を得た。
実施例１と同様にして得られたメチル Ｎ−（１，２−ジシアノ−２−アミノ）ビニル−２−メチルプロパンイミデート３．９ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍｌに溶解し、塩化アンモニウム０．１ｇを加え、０℃に冷却し、アンモニアガス４．２ｇを吹き込んだ。その後、２５℃で６時間撹拌した後、メタノールを減圧留去し、クロロホルム６０ｍｌを加え、析出した結晶を濾過、乾燥し、２−イソプロピル−４，５−ジシアノイミダゾール３．２ｇ（収率９９％）を得た。
実施例３
実施例２において、アンモニアガスを用いる代わりに、２５％アンモニア水１７ｇを用い、２５℃で４８時間撹拌した以外は同様に反応、後処理を行い、２−イソプロピル−４，５−ジシアノイミダゾール２．８９ｇ（収率８９％）を得た。
実施例２において、アンモニアガスを用いる代わりに、２５％アンモニア水１７ｇを用い、２５℃で４８時間撹拌した以外は同様に反応、後処理を行い、２−イソプロピル−４，５−ジシアノイミダゾール２．８９ｇ（収率８９％）を得た。
実施例４
実施例１と同様にして得られたメチル Ｎ−（１，２−ジシアノ−２−アミノ）ビニル−２−フェニルプロパンイミデート４．８ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍｌに溶解し、塩化アンモニウム０．１ｇを加え、０℃に冷却し、アンモニアガス４．２ｇを吹き込んだ。その後、２５℃で６時間撹拌した後、メタノールを減圧留去し、クロロホルム６０ｍｌを加え、析出した結晶を濾過、乾燥し、２−フェニル−４，５−ジシアノイミダゾール３．１９ｇ（収率８４．５％）を得た。
実施例１と同様にして得られたメチル Ｎ−（１，２−ジシアノ−２−アミノ）ビニル−２−フェニルプロパンイミデート４．８ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍｌに溶解し、塩化アンモニウム０．１ｇを加え、０℃に冷却し、アンモニアガス４．２ｇを吹き込んだ。その後、２５℃で６時間撹拌した後、メタノールを減圧留去し、クロロホルム６０ｍｌを加え、析出した結晶を濾過、乾燥し、２−フェニル−４，５−ジシアノイミダゾール３．１９ｇ（収率８４．５％）を得た。
Claims (3)
- 一般式（I）
（式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、脂環式骨格を有するＣ３〜Ｃ１４の炭化水素基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、複素環基、又は複素環アルキル基を表し、Ｒ2はＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表す。）で表される化合物を、アルコール系溶媒中、アンモニアガスもしくは水溶液及び／又はその塩の存在下、環化させることを特徴とする一般式（II）
（式中、Ｒ1は前記と同じ基を表す。）で表される化合物の製造方法。 - 常圧下で反応を行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- 一般式（I）で表される化合物を、１，２−ジアミノマレノニトリルと一般式（III）
（式中、Ｒ1、及びＲ2は前記と同じ基を表す。）で表されるイミデート又はその塩を縮合して製造することを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
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