JPH057389B2 - - Google Patents

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JPH057389B2
JPH057389B2 JP2138177A JP13817790A JPH057389B2 JP H057389 B2 JPH057389 B2 JP H057389B2 JP 2138177 A JP2138177 A JP 2138177A JP 13817790 A JP13817790 A JP 13817790A JP H057389 B2 JPH057389 B2 JP H057389B2
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JP
Japan
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formula
compound represented
compound
group
thiazepine
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JP2138177A
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JPH0317079A (ja
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Arukaa Deeuitsudo
Edowaado Kurosu Piitaa
Jon Beisu Robaato
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of JPH0317079A publication Critical patent/JPH0317079A/ja
Publication of JPH057389B2 publication Critical patent/JPH057389B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は、５，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］［１，４］チアゼピン、特に胃腸（GI）選択
性カルシウム拮抗剤である特定の５，11−ジヒド
ロ−５−（１−置換−２−ピロリジニル−、ピペ
リジニル−またはペルヒドロアゼピニルアルキ
ル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピンに
関する。これらのジヒドロジベンゾチアゼピンは
特に運動性疾患、特にたとえば過敏性腸症候群
（IBS）のような腸の運動性疾患の治療に有効で
ある。 本発明化合物は、小腸および大腸の両方におけ
る腸運動の有効な抑制剤であり、胃腸管に対し明
確に定義された選択性を有するカルシウム拮抗剤
である。 （従来の技術） 過敏性腸症候群は、変化した腸の性質（すなわ
ち、便秘および／または下痢）、膨満および腹痛
が特徴である運動性疾患である。本発明カルシウ
ム拮抗剤は腸の運動性を抑える、すなわち血圧や
他の心臓パラメーターに影響を及ぼすことなく腸
における鎮痙効果を有するものである。本発明化
合物は、平滑筋組織の痙攣や運動機能亢進が含ま
れる他の症状の治療にもまた有効である。このよ
うな症状には胃腸管、子宮、尿管および胆管の平
滑筋が含まれ、そしてたとえば食道運動性悪化、
胃−食道還流病、無弛緩症、機能性腸疾患、偽閉
塞性疾患、非心臓性胸部痛、憩室疾患、炎症性腸
障害、月経困難症、早産、失禁、子宮仙痛および
胆管痙攣のような疾患を含む。これらはまたは腸
の放射線検査にも使用される。 （発明が解決しようとする課題及び課題を解決す
るための手段） 本発明によれば、次式： ［式中、 ｋは１、２または３であり、 ｍは１、２または３であり、 ｎは１、２または３であり、 ｐは０、１または２であり、 ＸはＯ、Ｓまたは直接結合であり、ただしＸが
ＯまたはＳの場合、ｎは２または３であり； R1はＨまたはC1−C4アルキル基であり；そして
R2は、 (a) （式中、R3およびR4はそれぞれ独立してＨ、
C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、−OH、−
Ｎ（C1−C4アルキル）2、ハロゲン原子および−
CF3から選択されるものである。） で表わされる基； (b) （式中、ｑは１、２または３であり、X1およ
びX2はそれぞれ独立してＯおよび−CH2−か
ら選択されるものである。）で表わされる基；
または (c) ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、またはチエニル基（該基は場合に
よりC1−C4アルキルおよびC1−C4アルコキシ
基からそれぞれ独立に選択される置換基２個ま
でで置換されてもよい。） から選択される基である。］で表わされる化合
物およびその薬学上許容される塩を提供するも
のである。 “ハロ”はＦ、Cl、BrおよびＩを意味する。
“ハロ”は好ましくは塩素原子である。 C3およびC4アルキルおよびアルコキシ基は直
鎖または枝分れ鎖でよい。好ましいアルキルおよ
びアルコキシ基はメチルおよびメトキシ基であ
る。 式（）で表わされる化合物の上記定義におい
て： 好ましくは、ｋは１または２である。 最も好ましくは、ｋは１である。 好ましくは、ｍは１または２である。 最も好ましくは、ｍは１である。 好ましくは、ｎは２である。 好ましくは、ｐは０である。 好ましくは、Ｘは直接結合である。 好ましくは、R1はＨまたはメチル基である。 最も好ましくは、R1はＨである。 好ましくは、R2は (a) （式中、R3およびR4はそれぞれ独立してＨ、
C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、−OHお
よびハロゲン原子から選択されるものである。） で表わされる基； (b) （式中、X1およびX2は式（）で表わされる
化合物について予め定義されたものである。）
で表わされる基；または (c) ピリジニル、ピリミジニル、またはチエニル
基であつて、該基は場合によりC1−C4アルキ
ルおよびC1−C4アルコキシ基からそれぞれ独
立に選択される置換基２個までで置換されても
よい基である。 より好ましくは、R2は (a) （式中、R3およびR4はそれぞれ独立してＨ、−
CH3、−OCH3、−OHおよびClから選択される
ものである。）で表わされる基； (b)
【式】または
【式】または (c) ピリジニル、ピリミジニルもしくはチエニル
基である。 さらに好ましくは、R2はフエニル、３−メ
チルフエニル、４−メチルフエニル、４−ヒド
ロキシフエニル、４−メトキシフエニル、３，
４−ジメトキシフエニル、４−クロロフエニ
ル、５−インダニル、３，４−メチレンジオキ
シフエニル、２−ピリジニル、４−ピリミジニ
ルまたは３−チエニル基である。 最も好ましくは、R2は４−メトキシフエニ
ル基である。 式（）で表わされる化合物内で５，11−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン環
系の番号付けおよび不整中心（＊）の位置は以下
に示すようである。： （式中、（＊）はｐ＝１の場合のみ不整中心を示
す。） 式（）中ｐが数値０または２である化合物は
少なくとも１個の不整中心を含み、それゆえ一対
の鏡像体または鏡像体のジアステレオマー対とし
て存在する。式（）中ｐが値１である化合物は
少なくとも２個の不整中心を有し、それゆえ鏡像
体の少なくとも２個のジアステレオマー対として
存在する。このような鏡像体または鏡像体のジア
ステレオマー対は物理的方法たとえば母化合物ま
たはその適当な塩もしくは誘導体の立体異性体混
合物の分別結晶、クロマトグラフイまたはHPLC
により分別されうる。最も好ましくは、式中ｐが
値０または２を有する１つの不整中心を含む式
（）で表わされる化合物の個々の鏡像体は光学
的に純粋な中間体から調製される。本発明は式
（）で表わされる化合物の個々の立体異性体お
よびこれらの混合物の両方ともを含む。 本発明で提供される式（）で表わされる好ま
しい化合物は（2S）−立体配置、すなわち である。 特に好ましい個々の化合物は、(S)−５，11−ジ
ヒドロ−５−［１−（４−メトキシフエネチル）−
２−ピロリジニルメチル］ジベンゾ［ｂ，ｅ］
［１，４］チアゼピンまたはその調剤上許容され
うる塩である。 式（）で表わされる化合物の調剤上許容され
うる塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される
酸付加塩を含み、これらの塩はたとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水
素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸
塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸
塩である。 好ましくは、酸付加塩は塩酸塩、マレイン酸
塩、マンデル酸塩、サリチル酸塩またはメタンス
ルホン酸塩である。 最も好ましくは、酸付加塩は、マレイン酸塩で
ある。 本発明で提供される式（）で表わされる化合
物は次の方法により調製されうる： (1) 式（）中ｋが１であり、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、
R1およびR2が式（）で表わされる化合物に
ついて予め定義したものである化合物は反応式
１にしたがつて調製されうる； （式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、R1およびR2は式
（）で表わされる化合物について予め定義さ
れたものであり、Ｗは適当な脱離基たとえばハ
ロゲン原子、好ましくは塩素原子である。） 一般的手法において、式（）で表わされる
化合物は、ほぼ１当量の適当な強塩基たとえば
水素化ナトリウムまたはカリウムを添加するこ
とにより脱プロトン化され、そして生じたアニ
オンをその場で適当な有機溶媒たとえば１，２
−ジメトキシエタン中、室温からその還流温度
まで、好ましくはその還流温度にて式（）で
表わされる化合物と反応させる。 反応はその場で式（）から生じるアジリジ
ニウムイオン（）を用いて式（）から形成
されるアニオンの親核攻撃により進行する（観
察記録−エム．ミオクエ（M.Miocque）およ
びジエイ．ピイ．ダクロス（J.P.Duclos）、
Chimie Therapeutique、1969(5)、363−380参
照）。 式（）で表わされる精製した生成物は、通
常の抽出およびクロマトグラフイ技術によつて
も得られる副産物の混合物から単離される。 (2) 式中、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、R1およびR2が
式（）で表わされる化合物について予め定義
されたものである式（）で表わされる化合物
すべては、反応式２にしたがつて調製されう
る： （式中、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、R1およびR2式
（）で表わされる化合物について予め定義さ
れたものであり、Ｙは適当な脱離基、たとえば
ハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素原
子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基である。） 好ましくは、ｋはこの方法で２または３であ
る。ｋが１の場合反応は方法(1)におけるように
アザリジニウムイオン（）の中間体を経て進
行する。 一般的方法において、式（）で表わされる
化合物をほぼ１当量の適当な強塩基たとえば水
素化ナトリウムまたはカリウムを添加すること
により脱プロトン化し、その場で適当な有機溶
媒たとえば１，２−ジメトキシエタン中、室温
からその還流温度まで、好ましくは還流温度に
て式（）で表わされる化合物と反応させる。
式（）で表わされる生成物を常法により単離
しそして精製する。 (3) 式（）中ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、R1および
R2が式（）で表わされる化合物について予
め定義したものである化合物のすべては反応式
３にしたがつて調製される。： （式中、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、R1およびR2が
式（）で表わされる化合物について予め定義
されたものであり、Y1は適当な脱離基たとえ
ばハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素または
ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基またはｐ−
トルエンスルホニルオキシ基である。） 一般的手法において、式（）で表わされる
化合物を、適当な酸受容体たとえば炭酸ナトリ
ウムまたはカリウムの存在下に、そしてY1が
塩素または臭素原子である場合、場合によりヨ
ウ化ナトリウムまたはカリウムの存在下に、式
（）で表わされる化合物と反応させ反応速度
を促進させてもよい。反応は一般に適当な有機
溶媒たとえばアセトニトリル中にて室温からそ
の還流温度まで、好ましくは還流温度にて行な
われる。式（）で表わされる生成物を常法に
より単離し精製する。 (4) 次式： （式中、ｋ、ｍ、ｐおよびR1は式（）で表
わされる化合物について予め定義されたもので
あり、R2は２−もしくは４−ピリジニル、ピ
リダジニル、２−もしくは４−ピリミジニルま
たはピラジニル基であつて、該基は場合により
C1−C4アルキル基およびC1−C4アルコキシ基
からそれぞれ独立して選択される置換基２個ま
でで置換されてもよい。）で表わされる化合物
は、反応式４にしたがつて“ミカエル型”付加
反応により都合良く調製されうる： （式中、ｋ、ｍ、ｐ、R1およびR2は二つの方
法について定義されるものである。） 好ましい方法において、式（）で表わされ
る化合物は、追加の有機共溶媒の不存在下に
40°〜140℃好ましくは約120℃にて過剰量のビ
ニルヘテロサイクル（）とともに加熱され
る。反応はまた適当な有機溶媒たとえば１，４
−ジオキサン中、40℃からその還流温度にて少
なくとも１当量の（）を用いて行なわれる。
場合により、反応速度は適当は酸性物たとえば
酢酸または塩基性触媒たとえばベンジルトリメ
チルアンモニウムヒドロキシドを添加すること
により促進される。式（）で表わされる生成
物は常法により単離され精製される。 (5) 式（）中ｐが１または２であり、ｋ、ｍ、
ｎ、Ｘ、R1およびR2が式（）で表わされる
化合物について予め定義されたものである化合
物は、式（）中ｐが適当に０または１であ
り、ｋ、ｍ、ｎ、Ｘ、R1およびR2が式（）
で表わされる化合物について予め定義されてい
るものである化合物の適当な酸付加塩（たとえ
ば、塩酸塩）の酸化により調製される。反応は
一般に、適当な有機溶媒たとえばジクロロメタ
ンまたはクロロホルム中、０℃からその還流温
度まで、好ましくは室温にて適当に酸化剤たと
えばメタ−クロロ過安息香酸の適当に１または
２当量を用いて行なわれる。 これに代わり、式（）中ｐが２である化合
物は、式（）中ｐが０または１である化合物
の適当な酸付加塩（たとえば塩酸塩）を、C1
−C4アルカン酸たとえばギ酸または酢酸中、
室温からその還流温度まで、好ましくは80°〜
100℃にて過剰量の過酸化水素を用いて酸化す
ることにより調製される。 式（）で表わされる生成物は常法により単
離され精製される。 (6) 式（）中ｐが０でありｋ、ｍ、ｎ、Ｘ、
R1およびR2が式（）で表わされる化合物に
ついて予め定義されたものである化合物は、式
（）中ｐが１または２であり、ｋ、ｍ、ｎ、
Ｘ、R1およびR2が式（）で表わされる化合
物について予め定義されたものである化合物の
還元により調製される。 一般的手法において、式中ｐが１または２で
ある化合物を、適当な有機溶媒たとえばテトラ
ヒドロフラン中、０℃〜溶媒の還流温度までの
温度にて、適当な還元剤たとえば水素化アルミ
ニウムリチウムと反応させる。通常、還元剤は
０℃から室温までにて添加され、続いて室温か
ら還流温度にて短期間の撹拌を行ない反応速度
を促進する。生成物を常法により単離し精製す
る。 (7) 式（）中ｋ、ｍ、ｎ、Ｐ、Ｘ、R1および
R2が式（）で表わされる化合物について予
め定義されているものである化合物すべては、
次式： （式中、ｐが０、１または２であり、R5が または で表わされる基であつて、その際ｋ、ｍ、ｎ、
Ｘ、R1およびR2は式（）で表わされる化合
物について予め定義されたものである。） で表わされる化合物の還元により調製されう
る。 一般的手法において、式（）で表わされる
化合物を、適当な有機溶媒たとえばテトラヒド
ロフランまたはジエチルエーテル中、０℃から
溶媒の還流温度にて、適当な還元剤たとえばボ
ランと反応させる。還元剤は一般に０℃〜室温
にて添加され、次いで数時間還流温度にて加熱
することにより反応速度を促進する。式（）
で表わされる生成物は常法により単離し精製さ
れる。 好ましい手法において、ボランは還元剤とし
て使用され、そしてこれはホウ水素化ナトリウ
ムおよびボロントリフルオリドエテレートを用
いてその場で生ずる。 (8) 式（）中ｋ、ｍ、ｎ、Ｐ、Ｘ、R1および
R2が式（）で表わされる化合物について予
め定義されているものである化合物のすべて
は、出発物質として次式： （式中“Hal”はハロゲン原子好ましくは塩
素、臭素、またはヨウ素原子、最も好ましくは
臭素原子であり、ｋ、ｍ、ｎ、Ｐ、Ｘ、R1お
よびR2は式（）で表わされる化合物につい
て予め定義されているものである。）で表わさ
れる化合物を用いて、ジユールダン−ウールマ
ン−ゴールドバーグ合成により調製される。 一般的手法において、式（Ｘ）で表わされる
化合物は、適当な有機溶媒たとえばピリジン
中、そして場合により適当な無機酸受容体たと
えば炭酸カリウムの存在下に、適当な遷移金属
たとえば銅またはその酸化物と反応させる。反
応は室温から溶媒の還流温度、好ましくは40℃
から還流温度、最も好ましくは還流温度にて行
なわれる。この方法で使用される遷移金属は粉
末金属として使用されるのが好ましい。新しい
式（）で表わされる生成物は常法により単離
し精製される。 (9) 式（）中R2が置換されたフエニル基であ
る化合物の幾つかは、式（）で表わされる他
の化合物から次のように“官能基内部転化”に
より調製されうる： (a) ヒドロキシ置換基を適当な塩基の存在下に
アルキル化によりC1−C4アルコキシ基へ転
化する。一般的手法において、フエノールを
最初に適当な強塩基たとえば水素化ナトリウ
ムと反応させ、次いで適当なアルキル化剤た
とえばC1−C4アルキルハライド好ましくは
ブロミドまたはヨージドと反応させる。高め
た温度も使用できるとはいえ、反応は通常適
当な有機溶媒たとえばテトラヒドロフランま
たはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にてほ
ぼ室温で進行する。 (b) C1−C4アルコキシ置換基好ましくはメト
キシ基は、臭化水素またはC1−C4アルカン
チオレートのいずれかと処理することにより
水酸基へ転化される。 臭化水素との反応は、酢酸中で行なわれる
か、または臭化水素酸水溶液を用いて行なわ
れる。反応は両方とも室温から混合物の還流
温度までにて実施される。C1−C4アルカン
チオレートたとえばエタンチオール酸ナトリ
ウムまたはブタンチオール酸ナトリウムとの
反応は、一般に適当な有機溶媒たとえばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温から溶媒
の還流温度にて行なわれる。C1−C4アルカ
ンチオレート試薬はまた相当するチオールと
適当な強塩基たとえば水素化ナトリウムから
その場で生ずる。 (c) ハロゲン置換基は、場合により適当な無機
酸受容体たとえば炭酸ナトリウムの存在下
に、式：（C1−C4アルキル）2NHで表わされ
る適当なジアルキルアミンで処理することに
より−Ｎ（C1−C4アルキル）2へ転化される。
反応は、一般に適当な溶媒たとえばエタノー
ル中、室温から還流温度まで、好ましくは還
流温度にて行なわれる。反応は、“ボンベ”
または密閉した管の中で行なうのが最も好ま
しい。 式（）中ｐが０または１である出発物質は公
知化合物であり、文献の方法にしたがつて調製さ
れうる；たとえば、ｐ＝０についてUS−3188322
（Chem.Abs.、63、8384h（1965）およびアイ．ウ
エダ（I.Ueda）およびエス．ウミオ（S.Umio）、
Bull.Chem.Soc.Japan、48(8)８）、2323（1975））
参照；および ｐ＝１についてはJ.Med.Chem.、13、713
（1970）参照。 式中ｐが２である出発物質は、J.Med.
Chem.、13、713（1970）においてワークロロ同族
体（第表、実施例38）に使用されたと同じ方法
により調製される。 式（）および（）で表わされる中間体は反
応式５で示されるように調製される： （式中、ｋ、ｍ、ｎ、Ｘ、R1およびR2は式（）
で表わされる化合物について予め定義されたもの
であり、Ｗは適当な脱離基たとえばハロゲン原子
好ましくは塩素原子であり、Ｙは適当な脱離基た
とえばハロゲン原子好ましくは塩素または臭素原
子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基である。） したがつて、式（XI）または（XII）で表わされ
る化合物を、式R2−Ｘ−（CH2）o−Y1（式中、R2、
Ｘおよびｎは式（）で表わされる化合物につい
て予め定義したものであり、Y1は適当な脱離基
たとえばハロゲン原子（好ましくは塩素、臭素ま
たはヨウ素原子）、メタンスルホニルオキシ基、
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはｐ
−トルエンスルホニルオキシ基である。）で表わ
される化合物でアルキル化すると、それぞれ式
（）または（ＸＶ）で表わされる化合物が
得られる。反応は一般に、適当な酸受容体たとえ
ば炭酸ナトリウムの存在下に、適当な有機溶媒た
とえばアセトニトリルまたはエタノール中、室温
からその還流温度まで好ましくはその還流温度に
て行なわれる。Ｙが塩素または臭素原子である場
合、ヨウ化ナトリウムまたはカリウムをまた添加
すると反応速度が促進する。 代わりに、式（）または（）中ｋ、ｍ
およびR1が式（）で表わされる化合物につい
て予め定義されているものであり、ｎが２であ
り、Ｘが直接結合であり、R2が２−もしくは４
−ピリジニル、ピリダニジル、２−もしくは４−
ピリミジニルまたはピラジニル基であり、該基が
場合によつてはC1−C4アルキルおよびC1−C4ア
ルコキシ基からそれぞれ独立して選択される置換
基２個まで置換されてもよい化合物は、式（XI）
または（XII）で表わされる化合物それぞれを、場
合により適当な有機溶媒たとえば１，４−ジオキ
サン中、40°から140℃にて、または前記有機溶媒
の還流温度にて、式R2CH＝CH2（式中、R2はこ
の方法で予め定義したものである。）で表わされ
る適当なビニルヘテロサイクル（）とともに加
熱することにより都合良く調製される。場合によ
り、反応速度は適当な酸性物たとえば酢酸、また
は塩基性触媒たとえばベンジルトリメチルアンモ
ニウムヒドロキシドの添加により促進される。 式（XII）または（）で表わされる化合物の
それぞれ式（XI）または（）で表わされる化
合物への還元は、適当な還元剤たとえば水素化ア
ルミニウムリチウムを用いて行なわれる。一般的
手法において、還元は適当な有機溶媒たとえばテ
トラヒドロフラン中にて、０℃からその還流温度
にて行なわれる。場合により、化合物（XII）はこ
の方法において適当な酸付加塩たとえば塩酸塩ま
たは臭化水素酸塩の形で使用されうる。 式（）中Ｗがハロゲン原子好ましくは塩素原
子である化合物は、次のいずれかで処理すること
により式（）（式中ｋ＝１）で表わされる化
合物から調製される： (i) 好ましくは適当な有機溶媒たとえばジクロロ
メタンまたはクロロホルムの存在下に、室温か
ら還流温度まで好ましくはその還流温度にて適
当なハロゲン化剤たとえば塩化チオニルまたは
臭化チオニルを用いる；または (ii) 適当な酸受容体たとえばトリエチルアミンの
存在下、適当な有機溶媒たとえばジクロロメタ
ン中、室温からその還流温度まで好ましくは室
温にてC1−C4アルカンスルホニルクロリドま
たはブロミドたとえば塩化メタンスルホニルま
たは臭化メタンスルホニルを用いる。 式（）で表わされる化合物は式（）で
表わされる化合物から次のいずれかで処理する
ことにより調製される： (i) 好ましくは適当な有機溶媒たとえばジクロロ
メタンまたはクロロホルムの存在下に、室温か
らその還流温度まで好ましくは還流温度にて適
当なハロゲン化剤たとえば塩化または臭化チオ
ニルを用いる；または (ii) 適当な酸受容体たとえばトリエチルアミンの
存在下に、適当な有機溶媒たとえばジクロロメ
タン中、０℃からその還流温度にてC1−C4ア
ルカンスルホニルクロリドもしくはブロミド
（たとえばメタンスルホニルクロリド）、C1−
C4アルカンスルホン酸無水物（たとえばメタ
ンスルホン酸無水物）、トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物またはｐ−トルエンスルホニル
クロリドを用いる。 当業者であれば、一定の条件下でｋ＝１の場合
（）の（）への転化を試みると、その場で
アジリジニウムイオン（）を経由して（）が
再転移する結果反応生成物として（）を単離す
ることになることがわかるであろう。したがつ
て、続く反応経路を予知するのは困難であり、使
用する個々の化合物（）および使用する条件
にしたがつて変化するであろう。しかしながら、
得られた生成物（）または（）のいずれかが
式（）で表わされる適当な化合物の調製用の出
発物質として使用される（方法(1)および(2)参照）。 式（XI）または（XII）で表わされる光学的に純
粋なまたはラセミ出発物質、式：R2−Ｘ−
（CH2）o−Y1で表わされるアルキル化剤（）お
よび式R2CH＝CH2で表わされるビニルヘテロサ
イクル（）は、市販されている公知化合物であ
るかまたはたとえば次の調製例の項で示したよう
に先行文献にしたがつて常法により調製されう
る。 式（）で表わされる中間体は反応式６に示す
ように調製されうる： （式中、ｋ、ｍ、ｐおよびR1は式（）で表わ
される化合物について予め定義したものであり、
Ｚは適当な脱離基たとえばｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基であり、Z1は適当な保護基たとえばｐ
−トルエンスルホニル基である。） 一般的手法において、式（）で表わされる化
合物は、適当な有機溶媒中適当な強塩基のほほ１
当量を添加することにより脱保護化される。好ま
しい塩基／溶媒の組合せは、リチウムジイソプロ
ピルアミド／１，２−ジメトキシエタンまたは水
素化ナトリウム／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
である。次いで形成されたアニオンをその場で式
（）で表わされる化合物と反応させて（）
で表わされる化合物を得る。 式（）中ｐが０でありZ1がｐ−トルエンス
ルホニル基である化合．物Ｎ−脱保護化を、トル
エンまたはナトリウム／ナフタレン／１，２−ジ
メトキシエタン中たとえばナトリウムビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド
（“Red−Al″−登録商標）を用いて行なうと式
（）で表わされる化合物が得られる。 好ましくは式（）中ｐが１または２である化
合物は、以下に記載のように式（）中ｐが０で
ある化合物の酸付加塩の酸化により調製される。 式（）中ｐが０または１である化合物を、場
合により適当な酸付加塩（たとえば塩酸塩）の形
で酸化すると、ｐが適当に１または２である式
（）で表わされる化合物を得る。反応は一般に
適当な有機溶媒たとえばクロロホルム中にて０℃
からその還流温度まで、好ましくは室温にて適当
な酸化剤たとえばメタ−クロロ過安息香酸の適当
に１または２当量を用いて行なわれる。これに代
わつて式（）中ｐが２である化合物は、C1−
C4アルカン酸たとえばギ酸または酢酸中、室温
からその還流温度までにて、過剰量の過酸化水素
を用いて式（）中ｐが０または１である化合物
の適当な酸付加塩（たとえば、塩酸塩）を酸化す
ることにより調製されうる。 式（）で表わされる化合物における適当な
脱離基(Z)および保護基（Z1）の組合せ、ならびに
式（）で表わされる化合物のＮ−脱保護化の
ための適当な条件の選択は当業者にとつてよく知
られている。 式（）で表わされる中間体は公知化合物
（たとえばピイ．カレルP.Karrerおよびケイ．エ
ルハルトK.Ehrhardt、Helv、Chim、Acta、34、
2202（1951）参照）であるか、または先行文献に
したがい常法により出発物質として式（XI）で表
わされる化合物を用いて調製されうる。 式（）で表わされる中間体は、たとえば次の
ような通常の縮合またはアシル化方法により調製
される： (i) 式（）で表わされる化合物または次式： （式中、適当に、ｋ、ｍ、ｎ、Ｘ、R1および
R2は式（）で表わされる化合物について予
め定義されたものである。）で表わされる化合
物を用いて、式（）中ｐが０、１または２で
ある化合物を縮合する； (ii) 式（）中ｋ、ｍ、ｐおよびR1が式（）
で表わされる化合物について予め定義されたも
のである化合物を、式R2−Ｘ−（CH2）o-1
CO2H（式中、ｎ、ＸおよびR2が式（）で表
わされる化合物について予め定義されたもので
ある。）で表わされる化合物（）を用い
て縮合する： (iii) 適当に、式（）または（）で表わされる
化合物を、適当に、（）、（）または
（）で表わされる適当なアシルハライド
（好ましくはクロリド）（適当に式中、ｋ、ｍ、
ｎ、ｐ、Ｘ、R1およびR2が式（）で表わさ
れる化合物について予め定義されたものであ
る。）を用いて、一般には適当な酸受容体たと
えばピリジン、トリエチルアミンまたは炭酸も
しくは重炭酸ナトリウムもしくはカリウムの存
在下に、適当な有機溶媒たとえばジクロロメタ
ン中にてアシル化する。 上記基縮合方法(i)および(ii)にて、通常のペプチ
ドカツプリング技術は、カルボキシル基に対する
活性化剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドまたは１，1′−カルボニルジイミダゾー
ルを用いて使用される。 式（）で表わされる化合物は、式（XII）
中ｍ、ｋおよびR1が式（）で表わされる化合
物について予め定義されているものである化合物
を、式（）中ｎ、ＸおよびR2が式（）
で表わされる化合物について予め定義されている
ものである化合物で縮合させるか、または式
（XII）で表わされる化合物またはその塩基性塩
（たとえばナトリウム塩）を式（）で表わ
される化合物の適当なアシルハライド誘導体によ
り、式（）で表わされる化合物の調製につて予
め記載されたものと同様な手段にしたがつてそし
て次の調製例の項で説明するようにしてアシル化
することにより調製される。 式（）で表わされる出発物質、およびそ
の相当するアシルハライド誘導体は、市販もされ
ている公知化合物であるかまたは先行文献にした
がつて常法により調製される。 式（）で表わされる中間体は、次式： （式中、ｐおよび“Hal”は式（）で表わされ
る化合物について予め定義されたものである。）
で表わされる化合物を、適当に、式（）もし
くは（）で表わされる化合物またはこれらの
適当なアシルハライド誘導体（式中、ｋ、ｍ、
ｎ、Ｘ、R1およびR2は式（）で表わされる化
合物について予め定義されたものである。）を用
いてたとえば式（）の化合物の調製について予
め記載されたもののように通常の縮合またはアシ
ル化技術により最初に縮合またはアシル化して次
式： ［式中、“Hal”はハロゲン原子好ましくは塩素、
臭素またはヨウ素原子であり、最も好ましくは臭
素原子であり、ｐは０、１または２であり、R6
はそれぞれ次式：
【式】または （式中、ｋ、ｍ、ｎ、Ｘ、R1およびR2は式（）
で表わされる化合物について予め定義されたもの
である。）で表わされるものである。］で表わされ
る中間体アミドを得、続いて式（）で表わさ
れる化合物を適当な還元剤たとえばボランを用い
て式（）で表わされる化合物の調製について方
法(7)に予め記載したものと同様の方法を用いて還
元することにより最も都合良く調製される。この
方法ではｐが０であるのが好ましい。 式（）で表わされる出発物質は公知化合物
（たとえばBull.Chem.Soc.Japon.48、2323（1975）
参照）であるか、または先行文献にしたがつて常
法により調製される。 上記反応物のすべては通常の適当な試薬であ
り、反応を実施するための反応条件および所望生
成物を単離するための手段は先行文献にしたがつ
てそして実施例および調製例を参考にして当業者
には公知のものである。 調剤上許容されうる酸付加塩は、適当な溶媒中
にて遊離塩基および所望の酸の等モル量を一緒に
混合することにより直ちに調製される。一般に酸
付加塩は溶液から沈でんし、取するか、または
溶媒の蒸発により回収される。得られた塩はさら
に精製を望む場合には再結晶される。 インビトロ鎮痙作用のの評価 本発明化合物の活性を次の方法にしたがつて示
す。 インビトロでモルモツト回腸の分離切片を用い
て腸鎮痙活性を評価する。組織を37℃の普通クレ
ブス溶液に平衡化させ、酸素95％と二酸化炭素５
％のガスで処理する。組織の一端を固定し、反対
端部をワシントン等張変換器に接続する。電界刺
激（0.1Hz、最大電圧にて0.5ｍsec）により痙縮を
起こし、反応程度を評価した。試験化合物の増加
する濃度で15分間隔にて組織を処理し、各濃度の
間に洗浄を行なう。50％まで反応を低下するのに
必要な化合物濃度（ED50）を測定する。これに
代わり、組織を３分間の接触期間を用いてアセチ
ルコリン、ヒスタミンまたはブラジキニンのいず
れかの二次最大濃度で痙縮を起こし、反応の程度
を記録する。浴を排水し、新しいクレブス溶液に
代え、20分後にクレブス溶液中に存在する特定の
試験化合物を用いて試験を繰り返す。反応を50％
まで減らすのに必要な化合物濃度（ED50）を測
定する。最後に、変性クレブス溶液（K+濃度45
ｍＭ、Ca2+濃度０）中で組織を培養する。組織
はCa2+2ｍＭの添加で痙縮し、その結果の痙縮程
度に記録する。浴を排水し、新しい変性クレブス
溶液に代え、20分後、クレブス溶液中に存在する
特定の試験化合物を用いて試験を繰り返す。反応
を50％まで阻害するのに必要な化合物濃度
（ED50）を測定する。 血管組織における鎮痙作用は、カリウムイオン
の高い細胞外濃度により起こされるカルシウム流
入の結果であるインビトロでの血管組織の痙縮反
応を阻止する化合物の能力により示される。試験
は、一端を固定し他端を力変換器に接続してラツ
ト大動脈のらせん状切片を固定することにより行
なわれる。組織をCa2+2.5ｍＭ含有クレブス溶液
に浸漬する。塩化カリウムを浴へ加え最後K+濃
度を45ｍＭとする。その結果の組織痙縮により起
こされる引張りの変化を記録する。浴を排水し、
新しいクレブス溶液に代え、そして45分後、クレ
ブス溶液における試験中の特定化合物で試験を繰
り返す。反応を50％まで低下するのに必要な化合
物濃度（ED50）を記録する。 腸選択性である化合物は、ラツト大動脈で測定
されたものより低いED50濃度でモルモツト腸の
痙攣作用を阻害する。 インビボ鎮痙作用の評価 本発明化合物のインビボにおける鎮痙作用は、
心拍、血圧、心臓拍出量および全末梢抵抗におけ
る変化を比較して麻酔した犬におけるコレシスト
キニン刺激腸運動を阻止する試験化合物の能力を
測定することにより評価される。経口活性は、大
腸および小腸の動きを記録するための装置を備え
た普通に意識のある犬において評価する。 治療用途に対し、式（）で表わされる化合物
は一般に意図する投与経路および標準的調剤プラ
クテイスに関連して選択された調剤担体と混合し
て投与される。たとえば、デンプンまたは乳糖の
ような賦形剤を含む錠剤の形、単独もしくは賦形
剤と混合したカプセル剤もしくは小卵剤、または
着香もしくは着色料を含むエリキシル剤もしくは
懸濁剤の形で経口投与される。これらは腸管外、
たとえば静脈内、筋肉内または腹腔内注射されて
もよい。腸管外投与のために、これらは滅菌水溶
液の形で使用されるものが最も良くこの滅菌水溶
液はたとえば溶液を血管液と等張にするのに十分
な量の塩またはグルコースを含んでよい。 腸の運動疾患の治療または予防処置においてヒ
トへの投与に対し、化合物の経口投与量は一般に
１〜1000mgの範囲である。 したがつて、本発明はさらに式（）で表わさ
れる化合物またはその調剤上許容されうる塩と調
剤上許容されうる希釈剤または担体とからなる薬
剤組成物を提供するものである。 さらに本発明は、医薬品としての使用のための
式（）で表わされる化合物、またはこれらの調
剤上許容されうる塩を提供するものである。 本発明はまた、腸の運動性疾患特にたとえば過
敏性腸症候群のような腸の疾患の治療用医薬品の
製造のための式（）で表わされる化合物または
これらの調剤上許容されうる塩の使用を提供する
ものである。 本発明はさらに、式（）で表わされる化合物
の有効量または適当にこれらの調剤上許容されう
る塩もしくは組成物を用いて動物（ヒトも含む）
を処置することからなる、腸の運動性疾患特にた
とえば過敏性腸症候群のような腸疾患を治療また
は予防するための動物の処置方法を提供するもの
である。 本発明はまた本明細書に開示した新規中間体の
いずれをも含むもので、たとえば式（）、（）
および（）で表わされる化合物を含む。 クレームした鎮痙作用を示すために、次の実施
例７、９および27の生成物のインビトロ活性を以
下に示す。これらは本明細書のインビトロおよび
インビボ試験例に概略したようなモルモツト回腸
およびラツト大動脈モデルにおいて評価された。
【表】 次の実施例により本発明化合物の調製を示す。 実施例 １ (S)−５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−メト
キシフエネチル）−２−ピロリジニルメチル］
ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン 水素化カリウム（35％油中分散液、229mg）を、
DME（１，２−ジメトキシエタン）（20ml）中に
５，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］
チアゼピン（US−3188322号［ケミカル アブス
トラクツ、63、8384h（1965）］およびアイ．ウエ
ダI.Uedaおよびエス．ウミノ S.Umino、Bull.
Chem.Soc.Japan、48(8)、2323（1975）参照）
（425mg）が溶解している液へ加え、混合物を室温
で30分間撹拌し、DME（５ml）中に(R)−３−クロ
ロ−１−（４−メトキシフエネチル）ピペリジン
（調製例１参照）（507mg）が溶解した液で処理し、
18時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、
水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイに
かけ、最初に溶出液としてジクロロメタンを用い
ジクロロメタン／飽和メタノール性アンモニア
（98：２）に変えて勾配溶出を行なうことにより
精製した。適当なフラクシヨンを集め、減圧下に
蒸発すると標記化合物が無色油状物として得られ
た（100mg、12％）、［α］25 589−60.9°（ｃ＝0.57、
エ
タノール中）。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝6.8−7.4（ｍ、
12H）、4.65（広い、1H）、4.15（dd、2H、Ｊ＝
８Hzおよび２Hz）、3.82（ｓ、3H）、3.12（ｍ、
2H）、3.0（ｍ、1H）、2.78（ｍ、2H）、2.55（ｍ、
2H）、2.25（ｑ、1H、Ｊ＝８Hz）、1.7−2.0（ｍ、
4H）ppm. 分析％：− 実測値：Ｃ、75.0；Ｈ、6.9； Ｎ、6.0； 計算値（C27H30N2OS）： Ｃ、75.3；Ｈ、7.0； Ｎ、6.5. 実施例 ２−４ 一般式： で表わされる次の表に示す実施例は、出発物質と
して５，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，
４］チアゼピンおよび適当なクロロ化合物を用い
て実施例１に記載したものと同じ方法により無色
油状物として得られた。
【表】 実施例 ５ (S)−５，11−ジヒドロ−５−［２−（１−［４−
メトキシフエネチル］−２−ピロリジニル）エ
チル］ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピ
ン 水素化カリウム（35％油中分散液、110mg）を
DME（８ml）中に５，11−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン（実施例１参照）
（570mg）が溶解している液へ加え、混合物を室温
にて30分間撹拌し、(S)−２−（２−クロロエチル）
−１−（４−メトキシフエネチル）ピロリジン
（480mg）（調製例４で調製された相当する塩酸塩
から塩のジクロロメタン溶液を10％炭酸ナトリウ
ム水溶液の過剰量とともに撹拌し、層を分離し、
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発
すると所望の遊離塩基を分離することにより調
製）が溶解した液で処理し、２時間還流加熱し
た。混合物を室温まで冷やし、水で急冷し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイにかけ、溶出液として最初
にジクロロメタン／ヘキサン（３：１）を用い、
ジクロロメタン／メタノール（97：３）へ変えて
勾配溶出を行なつた。適当なフラクシヨンを集
め、減圧下に蒸発すると標記化合物が無色油状物
として得られた（460mg、58％）。 分析％ 実測値：Ｃ、75.3；Ｈ、7.3；Ｎ、6.3； 計算値（C28H32N2OS）： Ｃ、75.6；Ｈ、7.2；Ｎ、6.3； 実施例 ６ (S)−５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキ
シフエネチル）−２−ピロリジニルメチル］ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン アセトニトリル（75ml）中に(S)−５，11−ジヒ
ドロ−５−（２−ピロリジニルメチル）ジベンゾ
［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン（調製例13および
14参照）（2.8ｇ）、４−メトキシフエネチルブロ
ミド（2.6ｇ）、炭酸ナトリウム（1.30ｇ）および
ヨウ化ナトリウム（50mg）の混合物を16時間還流
加熱し、減圧下に蒸発し、残渣を酢酸エチルと水
に分配した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に蒸発した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフイにかけ溶出液として最初にジクロ
ロメタンを用いジクロロメタン／飽和メタノール
性アンモニア（98：２）に変えて勾配溶出を行な
つた。適当なフラクシヨンを集め減圧下に蒸発す
ると標記化合物が無色油状物として得られた
（2.5ｇ、62％）。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝6.8−7.4（ｍ、
12H）、4.65（広い、1H）、4.15（dd、2H、Ｊ＝
８Hzおよび２Hz）、3.82（ｓ、3H）、3.12（ｍ、
2H）、3.0（ｍ、1H）、2.78（ｍ、2H）、2.55（ｍ、
2H）、2.25（ｑ、1H、Ｊ＝８Hz）、1.7−2.0（ｍ、
4H）ppm. 実施例 ７−19 一般式： で表わされる次表の実施例は、実施例６で記載し
たのと同じ方法により、(S)−５，11−ジヒドロ−
５−（２−ピロリジニルメチル）ジベンゾ［ｂ，
ｅ］［１，４］チアゼピン（調製例13および14参
照）を溶媒としてアセトニトリルを用いて炭酸ナ
トリウムおよびヨウ化ナトリウムの存在下に適当
なアルキル化剤R2−Ｘ−（CH2）o−Y1の若干過剰
量と反応させることにより油状物として調製され
た。
【表】
【表】
【表】 実施例 20 (S)−５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキ
シフエネチル）−２−ピロリジニルメチル］ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピンマレエ
ート（１：１） ピリジン（7.9）中の（2S）−CN−［２−（２
−ブロモフエニルメチルチオ）フエニル］）−アミ
ノメチル−１−（４−メトキシフエネチル）ピロ
リジン（調製例22参照）（1580ｇ）、炭酸カリウム
（854ｇ）および銅粉末（97.6ｇ）の混合物を５日
間還流加熱し、冷却し、過し、そして濃塩酸
（10）、氷（15Kg）およびジクロロメタン（2.5
）の混合物へ注入した。層を分離し、酸性水層
をジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機抽
出液を2M水酸化ナトリウム水溶液次いで水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発
した。残渣（1255ｇ）を酢酸エチル（2.5）に
溶かし、溶液をマレイン酸（339ｇ）が酢酸エチ
ル（8.5）に溶けた液で処理した。得られた沈
でん物を過により集め、酢酸エチルで洗浄し乾
燥すると標記化合物（921ｇ、54％）が無色固体
として得られた；m.p.152.5℃、［α］25 589−47.6（ｃ
＝1.0、ジクロロメタン中）。 分析％ 実測値：Ｃ、68.2；Ｈ、6.2；Ｎ、5.1；Ｓ、
5.8； 計算値（C27H30N2OS.C4H4O4）： Ｃ、68.1；Ｈ、6.3；Ｎ、5.1；Ｓ、5.9 実施例 21 ５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフ
エネチル）−２−ピロリジニルメチル］ジベン
ゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピンマレエート
（１：１） テトラヒドロフラン（120ml）中に５，11−ジ
ヒドロ−５−［１−（４−メトキシフエニルアセチ
ル）−２−ピロリジニルカルボニル］ジベンゾ
［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン（調製例25参照）
（22.9ｇ）およびホウ水素化ナトリウム（4.22ｇ）
が溶解した撹拌液へボロントリフルオリドエテレ
ート（23.4ｇ）を添加した。混合物を室温にて１
時間撹拌し、２時間還流加熱し、冷やし、水で注
意深く急冷し、減圧下で蒸発して容量を減らしテ
トラヒドロフランを除いた。残渣を4M水酸化ナ
トリウム水溶液（50ml）で処理し、混合物を２時
間還流加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン
で抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸発した。残渣（17.6ｇ）を酢酸
エチル（40ml）に溶かし、溶液を50℃まで加熱
し、マレイン酸（4.74ｇ）が酢酸エチル（100ml）
に溶けた液で処理し、そして10分間室温にて撹拌
した。得られた沈でん物を取し、酢酸エチルで
洗浄し、乾燥すると所望の化合物が無色固体とし
て得られた（19.4ｇ、71％）；m.p.174℃。 分析％：− 実測値：Ｃ、67.9；Ｈ、6.2；Ｎ、5.0； 計算値（C27H30N2OS.C4H4O4）： Ｃ、68.1；Ｈ、6.3；Ｎ、5.1. 実施例 22 (S)−５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキ
シフエネチル）−２−ピロリジニルメチル］ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピンサリチ
レート（１：１） エーテル（５ml）中にサリチル酸（800ml）が
溶解した液を、エーテル（10ml）中に(S)−５，11
−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフエネチ
ル）−２−ピロリジニルメチル］ジベンゾ［ｂ，
ｅ］［１，４］チアゼピン（実施例１および６参
照）（2.50ｇ）が溶解した液へ加え、混合物を室
温にて16時間撹拌した。得られた沈でん物を集
め、乾燥し、イソプロピルアセテートから再結晶
すると標記化合物が無色結晶として得られた
（2.35ｇ、71％）；m.p.150−151℃、［α］589−40.6
°
（ｃ＝0.695、エタノール中）。 分析％：− 実測値：Ｃ、71.8；Ｈ、6.4；Ｎ、4.9； 計算値（C27H30N2OS.C7H6O3）： Ｃ、71.8；Ｈ、6.4；Ｎ、4.9. 実施例 23 (S)−５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキ
シフエネチル）−２−ピロリジニルメチル］ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピンマレエ
ート（１：１） 酢酸エチル（200ml）中にマレイン酸（4.7ｇ）
が溶解した液を、酢酸エチル（100ml）中に(S)−
５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフエ
ネチル）−２−ピロリジニルメチル］ジベンゾ
［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン（実施例１および
６参照）（17.3ｇ）が溶解した液へ添加し、混合
物を16時間室温にて撹拌した。得られた沈でん物
を集め、乾燥し、酢酸エチル／メタノールから再
結晶すると標記化合物が無色結晶として得られた
（14.0ｇ、64％）；m.p.153−154℃、［α］25 589−39.
7°
（ｃ＝0.755、エタノール中）。 分析％：− 実測値：Ｃ、68.1；Ｈ、6.2；Ｎ、5.0； 計算値（C27H30N2OS.C4H4O4）： Ｃ、68.1；Ｈ、6.3；Ｎ、5.1. 実施例 24 (S)−５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキ
シフエネチル）−２−ピロリジニルメチル］ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピンメタン
スルホネート（１：１） メタンスルホン酸（39mg）を、ジクロロメタン
（５ml）中に（Ｓ）−５，11−ジヒドロ−５−［１
−（４−メトキシフエネチル）−２−ピロリジニル
メチル］ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピ
ン（実施例１および６参照）（175mg）が溶けてい
る液へ加え、混合物を室温にて16時間撹拌し、減
圧下に蒸発した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化すると標記化合物が無色
結晶として得られた（150mg、31％）、m.p.118−
122℃、［α］25 589−36.9゜（ｃ＝0.59、エタノール中
）。 分析％：− 実測値：Ｃ、64.2；Ｈ、6.6；Ｎ、5.1； 計算値（C27H30N2OS.CH4O3S）： Ｃ、63.8；Ｈ、6.5；Ｎ、5.3. 実施例 25 (S)−５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキ
シフエネチル）−２−ピロリジニルメチル］ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン(R)−マ
ンデレート（１：１） ジクロロメタン（10ml）中に(R)−マンデリン酸
（88mg）および(S)−５，11−ジヒドロ−５−［１−
（４−メトキシフエネチル）−２−ピロリジニルメ
チル］ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン
（実施例１および６参照）（250mg）が溶解した液
を室温にて16時間撹拌しそして減圧下に蒸発し
た。残渣をエーテルとともに磨砕し、得られた固
体を集め、乾燥し、そして酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶すると標記化合物が無色結晶として得
られた（250mg、83％）、m.p.151−153℃、［α］
25 589−70.4°（ｃ＝0.575、エタノール中）。 分析％：− 実測値：Ｃ、72.1；Ｈ、6.7；Ｎ、4.7 計算値（C27H30N2OS.C8H8O3）： Ｃ、72.1；Ｈ、6.6；Ｎ、4.8. 実施例 26 (S)−５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキ
シフエネチル）−２−ピロリジニルメチル］ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン塩酸塩
（１：１） 過剰量の飽和エーテル性塩化水素溶液を、エー
テル（20ml）中に(S)）−５，11−ジヒドロ−５−
［１−（４−メトキシフエネチル）−２−ピロリジ
ニルメチル］ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チア
ゼピン（実施例１および６参照）（1.30ｇ）が溶
解している液へ加え、混合物を室温で16時間撹拌
した。得られた沈でん物を集め、エーテルで数回
洗浄し、乾燥し、酢酸エチルから再結晶すると標
記化合物が無色結晶として得られる（602mg、43
％）；m.p.189−190℃、［α］25 589−30.7℃（ｃ＝
0.57、エタノール中）。 分析％：− 実測値：Ｃ、69.3；Ｈ、6.7；Ｎ、6.0； 計算値（C27H30N2OS.HCl）： Ｃ、69.4；Ｈ、6.7；Ｎ、6.0. 実施例 27 (S)−５，11−ジヒドロ−５−［１−（２−［２−
ピリジル］エチル）−２−ピロリジニルメチル］
ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン ２−ビニルピリジン（250mg）および(S)−５，
11−ジヒドロ−５−（２−ピロリジニルメチル］
ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン（調製
例13および14参照）（166mg）の混合物を120℃で
２時間加熱し、室温まで冷却し、シリカゲルクロ
マトグラフイにかけ溶出液として酢酸エチル／メ
タノール（10：１）を用いて精製した。適当なフ
ラクシヨンを集め、減圧下に蒸発すると標記化合
物が淡褐色ゴム状物として得られた（131mg、58
％）。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝8.57（ｄ、1H、
Ｊ＝８Hz）、7.61（dt、1H、Ｊ＝８および２
Hz）、6.90−7.40（ｍ、10H）、6.80（dt、1H、Ｊ
＝８および２Hz）、4.50−4.70（広いｓ、1H）、
4.04（dd、2H、Ｊ＝９および３Hz）および1.6
−3.3（ｍ、12H）ppm. 実施例 28 （2S）−５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−メ
トキシフエネチル）−２−ピロリジニルメチル］
ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン−10
−オキシド アセトニトリル（20ml）中に（2S）−５，11−
ジヒドロ−５−（２−ピロリジニルメチル）ジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン−10−オキ
シド（調製例19参照）（180mg）、４−メトキシフ
エネチルブロミド（140mg）および炭酸ナトリウ
ム（70mg）が混合している液を18時間還流加熱
し、減圧下に蒸発した。残渣を酢酸エチルと水に
分配し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発した。残渣をシリカゲル（５
ｇ）クロマトグラフイにかけ、最初に溶出液とし
てジクロロメタンを用いジクロロメタン／メタノ
ール（98：２）に変えることにより勾配溶出し
た。適当なフラクシヨンを集め、減圧下に蒸発す
ると標記化合物が無色油状物として得られた（50
mg、19％）。 分析％：− 実測値：Ｃ、70.7；Ｈ、6.7；Ｎ、6.0； 計算値（C27H30N2O2S.3／4H2O）： Ｃ、70.5；Ｈ、6.6；Ｎ、6.1. 実施例 29 （2S）−５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−ヒ
ドロキシフエネチル）−２−ピロリジニルメチ
ル］ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン
−10−オキシド これは、出発物質として４−メトキシフエネチ
ルブロミドの代わりに４−ヒドロキシフエネチル
ブロミドを用いて実施例28に記載したと同じ方法
により得られた。 分析％：− 実測値：Ｃ、72.3；Ｈ、6.6；Ｎ、
6.2； 計算値（C26H28N2O2S）： Ｃ、72.2；Ｈ、6.5；Ｎ、6.5. 実施例 30 (S)−５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキ
シフエネチル）−２−ピロリジニルメチル］ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン−10，
10−ジオキシド これは、出発物質として（2S）−５，11−ジヒ
ドロ−５−（２−ピロリジニルメチル）ジベンゾ
［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン−10−オキシドの
代わりに(S)−５，11−ジヒドロ−５−（２−ピロ
リジニルメチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］
チアゼピン−10，10−ジオキシド（調製例20参
照）を用いて実施例28に記載したものと同じ方法
により得られた。標記化合物は無色油状物として
得られた（80mg、28％）。 分析％：− 実測値：Ｃ、69.9；Ｈ、6.5；Ｎ、6.0； 計算値（C27H30N2O3S）： Ｃ、70.1；Ｈ、6.5；Ｎ、6.1. 実施例 31 (S)−５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−ヒドロ
キシフエネチル）−２−ピロリジニルメチル］
ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン−10，
10−ジオキシド これは、実施例28に記載したものと同じ方法に
より、(S)−５，11−ジヒドロ−５−（２−ピロリ
ジニルメチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チ
アゼピン−10，10−ジオキシド（調製例20参照）
および４−ヒドロキシフエネチルブロミドを反応
させることにより得られた。標記化合物は無色油
状物として得られた（60mg、29％）。 分析％：− 実測値：Ｃ、69.5；Ｈ、6.3；Ｎ、6.1； 計算値（C26H28N2O3S）： Ｃ、69.6；Ｈ、6.3；Ｎ、6.2. 次の調製例により前記実施例で用いた出発物質
の調製を説明する。 調製例 １ (R)−３−クロロ−１−（４−メトキシフエネチ
ル）ピペリジン ジクロロメタン（30ml）中のメタンスルホニル
クロリド（1.3ml）、トリエチルアミン（1.7ｇ）
およびＳ−２−ヒドロキシメチル−１−（４−メ
トキシフエネチル）ピロリジン（調製例６参照）
（4.0ｇ）の混合物を室温にて2.5時間撹拌し、ジ
クロロメタンで希釈し、10％炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
蒸発すると標記化合物が淡褐色油状物（4.0ｇ）
として得られ、これをNMRにより特徴づけ、そ
してさらに精製することなく実施例１に直接使用
した。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝7.17（7d、2H、
Ｊ＝８Hz）、6.84（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）、4.01−
4.13（ｍ、1H）、3.82（ｓ、3H）、3.19（ｄ、1H、
Ｊ＝14Hz）、2.58−2.84（ｍ、5H）、2.32（ｔ、
1H、Ｊ＝14Hz）および1.6−2.3（ｍ、4H）
ppm. 調製例 ２ (S)−３−クロロ−１−（４−メトキシフエネチ
ル）ピペリジン これは、出発物質として(S)−２−ヒドロキシメ
チル−１−（４−メトキシフエネチル）ピロリジ
ンの代わりに(R)−２−ヒドロキシメチル−１−
（４−メトキシフエネチル）ピロリジン（調製例
７参照）を用いて調製例１に記載のものと同様の
方法で得られた。標記化合物は、淡褐色油状物
（660mg）として得られ、これはNMRにより特徴
づけられそしてさらに精製することなく実施例２
に直接使用された。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝7.17（ｄ、2H、
Ｊ＝８Hz）、6.84（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）、4.01−
4.13（ｍ、1H）、3.82（ｓ、3H）、3.19（ｄ、1H、
Ｊ＝14Hz）、2.58−2.84（ｍ、5H）、2.32（ｔ、
1H、Ｊ＝14Hz）および1.6−2.3（ｍ、4H）
ppm. 調製例 ３ (R)−３−クロロ−１−（４−メトキシフエネチ
ル）ペルヒドロアゼピン これは、出発物質として(S)−２−ヒドロキシメ
チル−１−（４−メトキシフエネチル）ピロリジ
ンの代わりに(S)−２−ヒドロキシメチル−１−
（４−メトキシフエネチル）ピロリジン（調製例
８参照）を用い調製例１に記載のものと同じ方法
により得られた。標記化合物は淡褐色油状物
（2.6ｇ）として得られ、これはNMRにより特徴
づけられそしてさらに精製することなく実施例３
に直接使用された。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝7.17（ｄ、2H、
Ｊ＝８Hz）、6.83（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）、3.82
（ｓ、3H）、2.4−3.7（ｍ、9H）および1.6−1.8
（ｍ、6H）ppm. 調製例 ４ (S)−２−（２−クロロエチル）−１−（４−メト
キシフエネチル）ピロリジン塩酸塩 塩化チオニル（２ml）を、ジクロロメタン（30
ml）中に(S)−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−
（４−メトキシフエネチル）ピロリジン（調製例
９参照）（3.0ｇ）が溶解した液へゆつくり加え
た。混合物を２時間還流加熱し減圧下に蒸発する
と標記化合物が褐色油状物（4.15ｇ）として得ら
れ、これはNMRにより特徴づけられそしてさら
に精製することなく実施例５に直接使用された。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝7.19（ｄ、2H、
Ｊ＝８Hz）、6.90（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）、3.80−
4.02（ｍ、2H）、3.80（ｓ、3H）、3.34−3.62（ｍ、
4H）、2.83−3.16（ｍ、3H）、2.44−2.76（ｍ、
2H）、2.23−2.40（ｍ、2H）および1.98−2.16
（ｍ、2H）ppm. 調製例 ５ (R)−３−クロロ−１−（４−メトキシフエネチ
ル）−３−メチルピペリジン 塩化チオニル（238ml）を、ジクロロメタン
（15ml）中に(S)−２−ヒドロキシメチル−１−（４
−メトキシフエネチル）−２−メチルピロリジン
（調製例10参照）（349mg）が溶解している液へゆ
つくり加え、混合物を２時間還流加熱した。反応
物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、10％炭酸
ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発すると標記化合物が褐色ゴム状
油（130mg）として得られ、これはNMRにより
特徴づけられそしてさらに精製することなく実施
例４に直接使用された。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝7.19（ｄ、2H、
Ｊ＝８Hz）、6.82（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）、3.80
（ｓ、3H）、2.2−3.1（ｍ、8H）、1.62（ｓ、3H）
および1.4−2.1（ｍ、4H）ppm. 調製例 ６ (S)−２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキ
シフエネチル）ピロリジン アセトニトリル（40ml）中の(S)−２−ピロリジ
ンメタノール（3.0ｇ）、４−メトキシフエネチル
ブロミド（7.0ｇ）、炭酸ナトリウム（3.5ｇ）お
よびヨウ化ナトリウム（100mg）の混合物を16時
間還流加熱し、減圧下に蒸発した。残渣を酢酸エ
チルと水に分配し、有機層を水洗し、2M塩酸で
抽出した。酸抽出液を酢酸エチルで洗い、固形炭
酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に蒸発すると標記化合物が無色油状物として得
られた（4.0ｇ、5.7％）。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝7.16（ｄ、2H、
Ｊ＝８Hz）、6.83（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）、3.81
（ｓ、3H）、3.59（dd、1H、Ｊ＝８および２
Hz）、3.26−3.40（ｍ、2H）、2.3−3.1（ｍ、7H）
および1.6−2.0（ｍ、4H）ppm. 調製例 ７ (R)−２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキ
シフエネチル）ピロリジン これは、出発物質として(S)−２−ピロリジンメ
タノールの代わりに(R)−２−ピロリジンメタノー
ルを用いて調製例６で記載したのと同じ方法で得
られた。標記化合物は淡褐色油状物（1.8ｇ、77
％）として得られた：［α］25 589＋68.9°（ｃ＝1.5、
エ
タノール中）。 分析％：− 実測値：Ｃ、70.9；Ｈ、9.0；Ｎ、5.9； 計算値（C14H21NO2.1／4H2O）： Ｃ、70.1；Ｈ、8.8；Ｎ、5.8. 調製例 ８ (S)−２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキ
シフエネチル）ピペリジン これは、出発物質として(S)−２−ピペリジンメ
タノールの代わりに(R)−２−ピペリジンメタノー
ル（日本国特許出願公開第7319597号に記載され
たように２−ピペリジンメタノールラセミ体の分
割により調製される−ケミカルアブストラクト、
78、148000f（1973）参照）を用いて調製例６に記
載されたものと同じ方法で得られた。標記化合物
は無色油状物（4.8ｇ、64％）として得られた：
［α］25 589−39.30（ｃ＝1.025、エタノール中）。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝7.16（ｄ、2H、
Ｊ＝８Hz）、6.83（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）、3.80
（ｓ、3H）、3.76（dd、1H、Ｊ＝９および３
Hz）、3.63（dd、1H、Ｊ＝９および２Hz）、2.3
−3.1（ｍ、9H）および1.3−1.8（ｍ、4H）ppm. 調製例 ９ (S)−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−
メトキシフエネチル）ピロリジン これは、出発物質として(S)−２−ピロリジンメ
タノールの代りに(S)−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジン（調製例11参照）を用いて調製例
６に記載されたものと同じ方法により調製され
た。標記化合物は無色油状物（4.7ｇ、68％）と
して得られた［α］25 589−80.4°（ｃ＝1.0、メタノー
ル中）。 分析％：− 実測値：Ｃ、70.7；Ｈ、9.3；Ｎ、5.5； 計算値（C15H23NO2.1／4H2O）： Ｃ、71.0；Ｈ、9.3；Ｎ、5.5. 調製例 10 (S)−２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキ
シフエネチル）−２−メチルピロリジン (S)−１−（４−メトキシフエネチル）−２−メチ
ルプロリン（調製例12参照）（895mg）を、テトラ
ヒドロフラン（60ml）中に水素化アルミニウムリ
チウム（380mg）が懸濁している撹拌液へ一部ず
つ加え、混合物を室温にて22時間撹拌した。水
（0.4ml）、5M水酸化ナトリウム水溶液（0.4ml）
および水（1.2ml）の順に注意深く滴加すること
により反応物を急冷した。次いで得られた反応混
合物を過した。液を硫酸ナトリウムで乾燥し
減圧下に蒸発すると標記化合物が無色油状物
（390mg、46％）として得られた。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝7.16（ｄ、2H、
Ｊ＝８Hz）、6.84（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）、3.81
（ｓ、3H）、3.76（dt、1H、Ｊ＝２および８Hz）、
3.21（ｑ、2H、Ｊ＝７Hz）、2.4−3.1（ｍ、5H）、
1.98−2.11（ｍ、1H）、1.66−1.86（ｍ、2H）、
1.42−1.58（ｍ、1H）および0.84（ｓ、3H）
ppm. 調製例 11 (S)−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン 水素化アルミニウムリチウム（3.27ｇ）を、テ
トラヒドロフラン（240ml）中に(S)−２−ピロリ
ジン酢酸臭化水素酸塩（7.23ｇ）（アール．ブツ
ソンR.Bussonおよびエイチ．フアンデルヘーゲ
H.Vanderhaeghe，J.Org.Chem.，43、4438
（1978）の方法により調製される）が懸濁してい
る撹拌液へ30分間かけて滴加し、混合物を3.5時
間還流加熱した。反応物を室温まで冷やし、水
（３ml）、2M水酸化ナトリウム水溶液（３ml）お
よび水（２ml）を連続してこの順序で注意深く滴
加することにより急冷し、硫酸ナトリウム（10
ｇ）で処理し、過した。液を減圧下に蒸発す
ると標記化合物が無色油状物（3.2ｇ、81％）と
して得られた： ［α］25 589−25.1°（ｃ＝1.0、メタノール中）。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝3.78（dt、2H、
Ｊ＝７および３Hz）、3.68（広いｓ、2H）、3.37
−3.47（ｍ、1H）、2.89（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）お
よび1.4−2.2（ｍ、6H）ppm. 調製例 12 (S)−１−（４−メトキシフエネチル）−２−メ
チルプロリン エタノール（30ml）中の(S)−２−メチルプロリ
ン（1.47ｇ）（デイ．シーバツハら、D.Seebachet
al.、JACS、105、5390（1983）の方法により調
製）、４−メトキシフエネチルブロミド（1.72ｇ）
および炭酸ナトリウム（2.12ｇ）の混合物を48時
間還流加熱し、2M塩酸でPH８に調節し、氷酢酸
でPH７まで処理し、過し、減圧下に蒸発した。
残渣をエタノールで摩砕し、過し、減圧下に蒸
発すると標記化合物が褐色ゴム状物（1.55ｇ）と
して得られ、これはさらに精製することなく調製
例10に直接使用された。 調製例 13 (S)−５，11−ジヒドロ−５−（２−ピロリジ
ニルメチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チ
アゼピン ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムハイドライド（“Red−Al”−登録商標）
（3.4Mトルエン溶液20.8ml）を、トルエン（50
ml）中に(S)−５，11−ジヒドロ−５−（１−［４−
メチルフエニルスルホニル］−２−ピロリジニル
メチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピ
ン（調製例15および16参照）（8.0ｇ）が溶解した
液へ加え、混合物を27時間還流加熱し、室温まで
冷却し、2.5M水酸化ナトリウム水溶液を添加し
て急冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
集めた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイにか
け、溶出液として最初にジクロロメタンを用いた
ジクロロメタン／飽和メタノール性アンモニア
（90：10）に変えて勾配溶出を行なうことにより
精製した。適当なフラクシヨンを集め減圧下に蒸
発すると標記化合物が無色油状物（2.9ｇ、55％）
として得られた：［α］589−4.9°（ｃ＝1.065、エタ
ノール中）。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝7.0−7.4（ｍ、
7H）、6.84（ｔ、1H、Ｊ＝８Hz）、4.1−4.7（広
いｓ、2H）、3.96（dd、1H、Ｊ＝10および４
Hz）、3.66（dd、1H、Ｊ＝10および５Hz）、3.0
−3.5（ｍ、3H）、および1.6−2.1（ｍ、4H）
ppm. 調製例 14 (S)−５，11−ジヒドロ−５−（２−ピロリジ
ニルメチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チ
アゼピン ナトリウム（55mg）をDME（６ml）中にナフタ
レン（340mg）が溶解した液へ加え、混合物を室
温にて１時間撹拌し、DME（４ml）中に(S)−５，
11−ジヒドロ−５−（１−［４−メチルフエニルス
ルホニル］−２−ピロリジニルメチル）ジベンゾ
［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン（調製例15および
16参照）（200mg）が溶解している液で処理し、１
時間氷冷しながら撹拌し、水で急冷し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出を行ない、調製例13に記
載したように精製すると標記化合物が無色油状物
（16mg、12％）として得られた。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝7.0−7.4（ｍ、
7H）、6.84（ｔ、1H、Ｊ＝８Hz）、4.1−4.7（広
いｓ、2H）、3.96（dd、1H、Ｊ＝10および４
Hz）、3.66（dd、1H、Ｊ＝10および５Hz）、3.0
−3.5（ｍ、3H）および1.6−2.1（ｍ、4H）ppm. 調製例 15 (S)−５，11−ジヒドロ−５−（１−［４−メチ
ルフエニルスルホニル］−２−ピロリジニルメ
チル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピ
ン リチウムジイソプロピルアミド（1.5Mヘキサ
ン溶液4.3ml）を、DME（25ml）中に５，11−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピン
（供給源について実施例１参照）（1.0ｇ）が溶解
している液へ添加し、混合物を室温にて15分間撹
拌し、(S)−１−（４−メチルフエニルスルホニル）
−２−（４−メチルフエニルスルホニルオキシメ
チル）ピロリジン（3.9ｇ）（ピイ．カレルP.
Karrerおよびケイ．ヘルハルトK.Ehrhardt、
Helv.Chim.Acta、34、2202（1951））で処理し、
2.5時間還流加熱し、室温まで冷却し、2M塩酸で
急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に蒸発し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフイにかけ、
溶出液として最初にヘキサンを用いヘキサン／酢
酸エチル（90：10）に変えて勾配溶出を行なうこ
とにより精製した。適当なフラクシヨンを集め、
減圧下に蒸発すると標記化合物が無色固体（0.93
ｇ、44％）として得られた、m.p.88−90℃、［α］
25 589−115°（ｃ＝0.62、エタノール中）。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝6.9−7.6（ｍ、
12H）、4.6（dd、2H、Ｊ＝８Hzおよび２Hz）、
4.2−4.4（広い、1H）、3.5（ｍ、2H）、3.0−3.2
（ｍ、2H）、2.42（ｓ、3H）、2.0（ｍ、1H）、1.8
（ｍ、1H）、1.6（ｍ、2H）ppm. 分析％：− 実測値 ： Ｃ、66.9；Ｈ、6.2； Ｎ、5.9； 計算値（C25H26N2O2S2）： Ｃ、66.6；Ｈ、5.8；Ｎ、6.2 調製例 16 (S)−５，11−ジヒドロ−５−（１−［４−メチ
ルフエニルスルホニル］−２−ピロリジニルメ
チル）ジヘンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピ
ン 水素化ナトリウム（80％油中分散液、40mg）
を、ジメチルホルムアミド（10ml）中に５，11−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピ
ン（供給源について実施例１を参照）（213mg）が
溶解している液へ加え、混合物を45分間60℃にて
加熱し、ジメチルホルムアミド（５ml）中に(S)−
１−（４−メチルフエニルスルホニル）−２−（４
−メチルフエニルスルホニルオキシ）ピロリジン
（供給源について調製例15参照）（440mg）が溶解
している液で処理し、60℃にて７時間加熱し、減
圧下に蒸発した。残渣を酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフイにかけ溶出液として最初にヘキサンを用い
ヘキサン／酢酸エチル（60：40）に変えて勾配溶
出を行なうことにより精製した。適当なフラクシ
ヨンを集め減集下に蒸発すると標記化合物か無色
油状物（50mg、24％）として得られた。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝6.9−7.6（ｍ、
12H）、4.6（dd、2H、Ｊ＝８Hzおよび２Hz）、
4.2−4.4（広い、1H）、3.5（ｍ、2H）、3.0−3.2
（ｍ、2H）、2.42（ｓ、3H）、2.0（ｍ、1H）、1.8
（ｍ、1H）、1.6（ｍ、2H）ppm. 調製例 17 ５−（２−ブロモエチル）インダン 三臭素化リン（3.5ml）を、四塩化炭素（100
ml）中に５−（２−ヒドロキシエチル）インダン
（14.0ｇ）（FR−2139628に記載されたように調
製）が溶解している氷冷液へ滴加し、混合物を２
時間還流加熱し、氷水で急冷し、ジクロロメタン
と10％炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイに
かけ溶出液としてジクロメタンを用いて精製し
た。適当なフラクシヨンを集め減圧下に蒸発する
と、標記化合物が淡黄色油状物（10.5ｇ、54％）
として得られた。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝7.20（dd、1H、
Ｊ＝８Hzおよび1.5Hz）、7.10（ｄ、1H、Ｊ＝1.5
Hz）、6.99（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）、3.58（ｔ、2H、
Ｊ＝７Hz）、3.17（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz2.80−3.02
（ｍ、4H）および2.02−2.18（ｍ、2H）ppm. 調製例 18 ４−（２−［メタンスルホニルオキシ］エチル）
ピリミジン ジクロロメタン（２ml）中にメタンスルホニル
クロリド（137mg）が溶解した液を、ジクロロメ
タン（10ml）中に４−（２−ヒドロキシエチル）
ピリミジン（124mg）（シイ．ジイ．オベールベル
ガーC.G.Overbergerおよびアイ．シイ．コゴン
I.C.Kogon.JACS、76、1879（1954））およびト
リエルアミン（121mg）が溶解している液へ添加
し、混合物を室温にて３時間撹拌し、減圧下に蒸
発すると標記の粗製化合物が淡黄色油状物として
得られ、これはさらに精製することなく実施例10
に直接使用された。 調製例 19 （2S）−５，11−ジヒドロ−５−（２−ピロリ
ジニルメチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］
チアゼピン−10−オキシド クロロホルム（５ml）中にメタ−クロロ過安息
香酸（105mg）が溶解した液を、クロロホルム
（10ml）中に（2S）−５，11−ジヒドロ−５−（２
−ピロリジニルメチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，
４］チアゼピン塩酸塩（調製例21参照）（200mg）
が溶解した液へ加え、混合物を室温にて４時間撹
拌し、10％炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に蒸発すると、標記化
合物が無色ゴム状物（180mg、96％）として得ら
れた。1 H−NMR（300MHz、CDCl3）δ＝7.78（dd、1H、
Ｊ＝８および２Hz）、7.0−7.6（ｍ、7H）、4.30
−4.62（ｍ、2H）、3.63−3.80（ｍ、2H）、3.24
（sextet、1H、Ｊ＝７Hz）、2.81−3.02（ｍ、
2H）および1.4−2.0（ｍ、5H）ppm. 調製例 20 (S)−５，11−ジヒドロ−５−（２−ピリジニル
メチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼ
ピン−10，10−ジオキシド 過酸化水素（30重量％水溶液、0.8ml）を、ギ
酸（５ml）中に(S)−５，11−ジヒドロ−５−（２
−ピロリジニルメチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，
４］チアゼピン塩酸塩（調製例21参照）（660mg）
が溶解している熱（85℃）溶液え加え、混合物を
90−95℃にて２時間加熱し、水へ注入し、固形水
酸化ナトリウムでPH10まで塩基性化し、酢酸エチ
ルで抽出した。集めた有機抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発すると標記化合物が淡
褐色固体（540mg、91％）として得られ、これは
実施例30および31に直接使用された。 調製例 21 (S)−５，11−ジヒドロ−５−（２−ピロリジニ
ルメチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チア
ゼピン塩酸塩（１：１） トルエン（202ml）中の(S)−５，11−ジヒドロ
−５−［１−（４−メチルフエニルスルホニル）−
２−ピロリジニルメチル］ジベンゾ［ｂ，ｅ］
［１，４］チアゼピン（調製例15および16参照）
（77.6ｇ）およびナトリウムビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムヒドリド（“Red−Al”−
登録商標）（3.4Mトルエン溶液202ml）の混合物
を、17時間還流加熱し、室温まで冷却し、2.5M
水酸化ナトリウム水溶液（400ml）とエーテル
（200ml）の混液へ注入し、層を分離した。水層を
エーツルで２回抽出し、集めた有機層を3M塩酸
で２回抽出した。集めた酸性抽出液を18時間室温
にて撹拌し、得られた沈でん物を集め、水（200
ml）とともに撹拌し、過し乾燥すると標記化合
物が無色固体（22.4ｇ、39％）として得られた；
m.p.155−160℃（分解）。 分析％：− 実測値：Ｃ、63.4；Ｈ、6.9；Ｎ、8.0 計算値（C18H20N2S・HCl・1/2H2O）： Ｃ、63.2；Ｈ、6.5；Ｎ、8.2 調製例 22 （2S）−（Ｎ−［２−（２−ブロモフエニルメチ
ルチオ）フエニル］）アミノメチル−１−（４−
メトキシフエネチル）ピロリジン ボロントリフルオリドエテレート（1531ｇ、
1327ml）を、テトラヒドロフラン（8.73）中に
（2S）−（Ｎ−［２−（２−ブロモフエニルメチルチ
オ）フエニル］）カルバモイル−１−（４−メトキ
シフエニルアセチル）ピロリジン（調製例23参
照）（1750ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム
（306.2ｇ）が溶解している撹拌氷冷液へ10分間か
けて添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、
２時間還流加熱し、冷却し、減圧下に蒸発して容
量を減らしてテトラヒドロフランを除き、注意深
く水を添加することにより急冷し、さらに減圧下
に蒸発した。残渣を40％水酸化ナトリウム水溶液
（５）で処理し、混合物を２時間還流加熱し、
氷を添加することにより室温まで冷却し、濃塩酸
でPH６−７まで酸性化し、そしてジクロロメタン
で抽出した。集めた有機抽出液を1M水酸化ナト
リウム水溶液次いで水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に蒸発すると所望の化合物
（1589ｇ、96％）が褐色油状物として得られ、1H
−NMR分光学により特徴づけられた。1 H−NMR（CDCl3）δ＝7.56（ｄ、1H、Ｊ＝８
Hz）、7.00−7.15（ｍ、6H）、6.93（ｄ、1H、Ｊ
＝８Hz）6.81（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）、6.50−6.61
（ｓ、2H）、5.54（広いｓ、1H）、3.99（ｓ、
2H）、3.75（ｓ、3H）、2.70−3.40（ｍ、7H）、
2.44−2.57（ｍ、1H）、2.30−2.40（ｍ、1H）、
1.65−2.03（ｍ、4H）ppm. 調製例 23 （2S）−（Ｎ−［２−（２−ブロモフエニルメチ
ルチオ）フエニル］）カルバモイル−１−（４−
メトキシフエニルアセチル）ピロリジン ジクロロメタン（1400ml）中に１、３−ジシク
ロヘキシカルボジイミド（DCC）（705ｇ）が溶
解している液を、ジクロロメタン（5.5）中に
２−（２−ブロモフエニルメチルチオ）アニリン
（Bull.Chem.Soc.Japan、48、2323（1975）参照）
（957ｇ）および(S)−１−（４−メトキシフエニル
アセチル）プロリン（調製例24参照）（900ｇ）が
溶解している撹拌液へ30分間かけて添加した。混
合物を25−35℃にて１時間撹拌し過した。液
を減圧下に蒸発すると所望生成物が褐色ゴム状物
として得られ、これは調製例22に直接使用され
た。 調製例 24 (S)−１−（４−メトキシフエニルアセチル）プ
ロリン 5M水酸化ナトリウム水溶液（26ml）を、水
（3.5）とアセトン（3.5）中に(S)−プロリン
（582ｇ）が溶解している液へ添加した。混合物を
氷（3.5Kg）で処理し、氷／アセトン浴で冷却し、
激しく撹拌しながらアセトン（1.75）中に４−
メトキシフエニルアセチルクロリド（944ｇ）が
溶解した液で１時間にわたつて処理し、同時に
5M水酸化ナトリウム水溶液の十分量を加えてPH
を9.5−9.7の範囲に維持した。反応物を30分間撹
拌し、濃塩酸（６ml）で処理し、減圧下に部分的
に蒸発して大部分のアセトンを除いた。残渣を氷
（２Kg）、濃塩酸（750ml）で処理し、混合物を室
温にて１時間撹拌した。得られた沈でん物を集
め、水洗し、そしてトルエン／エタノールから再
結晶すると所望生成物が無色固体（905ｇ、75％）
として得られた：m.p.138−139℃。 分析％：− 実測値：Ｃ、63.6；Ｈ、6.5；Ｎ、5.2 計算値（C14H17NO4）： Ｃ、63.9；Ｈ、6.5；Ｎ、5.3. 調製例 25 ５、11−ジヒドロ−５−［１−（４−メトキシフ
エニルアセチル）−２−ピロリジニルカルボニ
ル］ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１、４］チアゼピン ジクロロメタン（100ml）中に五塩化リン
（20.8ｇ）が溶解した液を、ジクロロメタン（150
ml）中に(S)−１−（４−メトキシフエニルアセチ
ル）プロリン（調製例24参照）（26.33ｇ）が溶解
した撹拌液へ５分間かけて添加した。混合物を室
温にて１時間撹拌し、ジクロロメタン（100ml）
中に５、11−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１、
４］チアゼピン（供給源について実施例１参照）
（21.3ｇ）が溶解した液で処理し、２時間還流加
熱した。混合物をトルエン（300ml）で処理し、
混合物を還流加熱しその間混合物の温度が約60℃
になるまでジクロロメタンの一部を留去した。混
合物をさらに４時間還流加熱し、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発した。残渣をシリカカラムクロ
マトグラフイにかけ溶出液としてジクロロメタン
を用いて精製した。適当なフラクシヨンを集め、
減圧下に蒸発すると粗生成物（32.5ｇ、71％）が
得られ、これは実施例１に直接使用された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： ［式中、 ｋは１、２または３であり、 ｍは１、２または３であり、 ｎは１、２または３であり、 ｐは０、１または２であり、 ＸはＯ、Ｓまたは直接結合であり、ただしＸが
    ＯまたはＳの場合、ｎは２または３であり； R1はＨまたはC1−C4アルキル基であり；そし
    てR2は、 (a) （式中、R3およびR4はそれぞれ独立してＨ、
    C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、−OH、−
    Ｎ（C1−C4アルキル）2、ハロゲン原子および−
    CF3から選択されるものである。） で表わされる基； (b) （式中、ｑは１、２または３であり、X1およ
    びX2はそれぞれ独立してＯおよび−CH2−か
    ら選択されるものである。）で表わされる基；
    または (c) ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、
    ピラジニル、またはチエニル基（これらの基は
    場合によりC1−C4アルキルおよびC1−C4アル
    コキシ基からそれぞれ独立に選択される置換基
    ２個までで置換されてもよい。） から選ばれる基である。］で表わされる化合物
    またはその薬学的に許容される塩。 ２ ｋが１または２である請求項１に記載の式
    （）で表わされる化合物。 ３ ｋが１である請求項２に記載の式（）で表
    わされる化合物。 ４ ｍが１または２である請求項１ないし３のい
    ずれか１項の記載の式（）で表わされる化合
    物。 ５ ｍが１である請求項４に記載の式（）で表
    わされる化合物。 ６ ｎが２である請求項１ないし６のいずれか１
    項に記載の式（）で表わされる化合物。 ７ ｐが０である請求項１ないし６のいずれか１
    項に記載の式（）で表わされる化合物。 ８ Ｘが直接結合である請求項１ないし７のいず
    れか１項に記載の式（）で表わされる化合物。 ９ R1がＨまたはメチル基である請求項１ない
    し８のいずれか１項に記載の式（）で表わされ
    る化合物。 １０ R1がＨである請求項９に記載の式（）
    で表わされる化合物。 １１ R2が (a) （式中、R3およびR4はそれぞれ独立してＨ、
    C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、−OH、
    およびハロゲン原子から選択されるものであ
    る。） で表わされる基； (b) （式中、X1およびX2は請求項１に定義したも
    のである。） で表わされる基；または (c) ピリジニル、ピリミジニル、またはチエニル
    基（これらの基は場合によりC1−C4アルキル
    およびC1−C4アルコキシ基からそれぞれ独立
    に選択される置換基２個までで置換されてもよ
    い。）から選ばれる基である請求項１ないし１
    ０のいずれか１項に記載の式（）で表わされ
    る化合物。 １２ R2がフエニル、３−メチルフエニル、４
    −メチルフエニル、４−ヒドロキシフエニル、４
    −メトキシフエニル、３，４−ジメトキシフエニ
    ル、４−クロロフエニル、５−インダニル、３，
    ４−メチレンジオキシフエニル、２−ピリジニ
    ル、４−ピリミジニルまたは３−チエニル基であ
    る請求項１１に記載の式（）で表わされる化合
    物。 １３ R2がメトキシフエニル基である請求項１
    ２に記載の式（）で表わされる化合物。 １４ 次式： で表わされる請求項１ないし１３のいずれか１項
    に記載の式（）で表わされる化合物の（2S）−
    立体異性体。 １５ (S)−５，11−ジヒドロ−５−［１−（４−メ
    トキシフエネチル）−２−ピロリジニルメチル］
    ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］チアゼピンまたは
    その薬学上許容される塩。 １６ 請求項１ないし１５のいずれか１項に記載
    された式（）で表わされる化合物のマレイン酸
    塩。 １７ 請求項１ないし１６のいずれか１項に記載
    された式（）で表わされる化合物またはその薬
    学上許容される塩と、薬学上許容される希釈剤ま
    たは担体とからなる鎮痙剤組成物。 １８ 運動性疾患特にたとえば過敏性腸症候群の
    ような腸疾患の治療または予防処置のための請求
    項１７記載の組成物。 １９ 次式： 【式】または 【式】 （式中、R5は または で表わされる基であり、 ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、R1およびR2は請求項１
    に定義したものである。） で表わされる化合物。 ２０ 次式： （式中、“Hal”はハロゲン原子であり、 ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、R1およびR2は請求項１
    に定義したものである。） で表わされる化合物。
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