NO894187L

NO894187L - Terapeutiske forbindelser.

Info

Publication number: NO894187L
Application number: NO89894187A
Authority: NO
Inventors: Roy Victor Davies; Michael Donald Brown; Nicholas John Holman
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1988-02-22
Filing date: 1989-10-20
Publication date: 1989-10-20
Also published as: DK497489D0; DD283609A5; FI894321A0; NO894187D0; IE890293L; HU891560D0; KR900700455A; AU3187489A; WO1989007593A1; CN1049659A; PT89794A; NZ228035A; DK497489A; GB8804016D0; JPH02503320A; ZA89923B; US4997840A; PL277819A1; EP0330340A1; IL89286A0

Description

TERAPEUTISKE FORBINDELSER

Denne oppfinnelse angår nye kinolonderivater som har terapeutisk aktivitet egnet for behandling av kardiovaskulære sykdommer, terapeutiske sammensetninger inneholdende de nye kinolonderivater og fremgangsmåter for fremstilling av de nye kinolonderivatene.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer kinolonderivater med formel I

hvor R1er lavere alkyl; R2er lavere alkyl; og R3, R4og R5, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, halogenert lavere alkyl, halogenert lavere alkoksy, cyano, fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen.

Betegnelsen "lavere" er her benyttet for å betegne en gruppe som kan være rett eller forgrenet, og som har 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer. Lavere alkylsubstituenter innbefatter for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl og heksyl. Lavere alkoksysubstituenter innbefatter for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og isobutoksy. Lavere alkyltio-substituenter innbefatter for eksempel metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio og isobutyltio.

Betegnelsen "halogen" står for fluor, klor eller brom.

Halogenert lavere alkyl- og halogenert lavere alkoksysubstituenter er fortrinnsvis fluorerte, og eksempler på slike grupper er trifluormetyl, trifluormetoksy og 2,2,2-trifluoretoksy.

Når minst én av R3, R4og R5er substituert fenyl, kan substituentene være valgt fra lavere alkyl så som metyl eller etyl, lavere alkoksy som metoksy eller etoksy og halogen så som klor eller fluor.

I foretrukne forbindelser med formel I, er R1lavere

alkyl; R2er lavere alkyl; R3og R4er som tidligere definert;

og R5er hydrogen.

Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de hvor

R1er alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R2er alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R3og R4, som kan være like eller forskjellige,

er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkyltio med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkylsulfinyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkylsulfonyl med 1 til 4 karbonatomer, halogen,

fluorert lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fluorert lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, cyano, fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer og halogen; og R5er hydrogen.

Mer spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R1er metyl eller etyl;R2er metyl, etyl, isopropyl eller butyl; R3og R4, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, fluor, klor, trifluormetyl, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, cyano eller fenyl; og R5er hydrogen.

Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de hvor

Rx er metyl eller etyl; R2er metyl; R3og R4, som kan være

like eller forskjellige, er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, fluor, klor, trifluormetyl, trifluormetoksy eller cyano; og R5er hydrogen.

I en foretrukket gruppe av forbindelser med formel I er R: metyl eller etyl; R2er metyl; R3er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, fluor, klor, trifluormetyl, trifluormetoksy eller cyano; og R4og R5er hydrogen.

Spesifikke forbindelser med formel I er: l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; 7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-l-butansulfonat; 8-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; 6- fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; l-metyl-4-okso-7-(2,2,2-trifluoretoksy)-1,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; 1,7-dimetyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; l-etyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; 7- metoksy-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; 7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-etansulfonat; l-metyl-4-okso-7-trifluormetyl-1,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; 7-cyano-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; l-metyl-7-metyltio-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; l-metyl-7-metylsulfinyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; l-metyl-7-metylsulfonyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; 7-klor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; 6,7-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; 6,7-dimetoksy-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; l-metyl-4-okso-7-trifluormetoksy-1,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; 7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-2-propansulfonat; l-metyl-4-okso-7-fenyl-1,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; 6-klor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat; og 6-metoksy-l,7-dimetyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat. En foretrukket gruppe av forbindelser med formel I representeres av formel II

hvor Rx er lavere alkyl; R2er lavere alkyl; og R3(i 6-stillingen) og R4(i 7-stillingen), som kan være like eller

forskjellige, er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, halogenert lavere alkyl, halogenert lavere alkoksy, cyano,

fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen.

Foretrukne forbindelser med formel II er de hvor Rx er alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R2er alkyl med 1 til 4 karbonatomer; og R3og R4, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkyltio med 1 til 4 karbonatomer, alkylsulfinyl med 1 til 4 karbonatomer, alkylsulfonyl med 1 til 4 karbonatomer, halogen, fluorert alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fluorert alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, cyano, fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer og halogen.

I en foretrukket gruppe av forbindelser med formel II, er

Rx metyl eller etyl, R2er metyl og R3og R4er uavhengig av hverandre, valgt fra hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer og halogen.

Foretrukne forbindelser med formel II er de hvori Rx er metyl eller etyl; R2er metyl, etyl, isopropyl eller butyl; og den ene av R3og R4er hydrogen og den andre er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, fluor, klor, trifluormetyl, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, cyano eller fenyl.

I en annen foretrukket gruppe forbindelser med formel II, er Rx og R2metyl og den ene av R3og R4er hydrogen og den andre er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, fluor, klor, trifluormetyl, trifluormetoksy eller cyano.

I en spesielt foretrukket gruppe av forbindelser med

formel II er R: og R2metyl; R3er hydrogen og R4er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, fluor, klor, trifluormetyl eller trifluormetoksy. Særlig foretrukne forbindelser med formel II

er l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, 7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat og 7-klor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat.

I nok en spesielt foretrukket gruppe av forbindelser med formel II er R: og R2metyl; R3er klor eller fluor; og R4er hydrogen. En særlig foretrukket forbindelse er 6-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat.

Enkelte forbindelser med formel I kan forekomme i mer enn en krystallform. For eksempel kan l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-kinol-3-yl-metansulfonat forekomme i minst to krystallformer, som hver har et karakteristisk infrarødt spektrum. Omdannelse av en mindre termodynamisk stabil krystallform av l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-ylmetansulfonat til en mer termodynamisk stabil krystallform kan utføres for eksempel ved omkrystal-lisasjon med hurtig avkjøling og risting fra et oppløsnings-middel, så som en metanoldenaturert etanol eller ved oppvarming av faststoffet, for eksempel til 160°C. Den foreliggende oppfinnelse omfatter begge krystallformer av forbindelser med formel I og blandinger derav.

Fagmannen vil være kjent med at forbindelser med formel I, hvor én eller flere av substituentene R1#R2, R3, R4og R5inneholder et chiralt sentrum, kan forekomme som to eller flere stereokjemiske isomerer. Når forbindelsene med formel I inneholder ett chiralt sentrum, kan forbindelsene forekomme i to enantiomere former og foreliggende oppfinnelse innbefatter begge enantiomere former og blandinger av disse. Når forbindelsene med formel I inneholder mer enn ett chiralt sentrum, kan de forekomme i diastereoisomere former. Foreliggende oppfinnelse innbefatter begge disse diastereoisomere former og blandinger derav.

Forbindelser med formel I kan forekomme i form av solvater, for eksempel hydrater, og foreliggende oppfinnelse innbefatter slike former og blandinger derav.

Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse med formel I, som tidligere definert, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. Spesifikke forbindelser som kan inngå i preparater i henhold til oppfinnelsen, er de nye forbindelsene som ovenfor er beskrevet.

Ved terapeutisk anvendelse kan en forbindelse med formel I administreres oralt, rektalt, parenteralt eller lokalt, fortrinnsvis oralt, således kan de terapeutiske sammensetningene i henhold til foreliggende oppfinnelse ha form som en hvilken som helst av kjente farmasøytiske preparater for oral, rektal, parenteral eller lokal administrasjon. Farmasøytisk akseptable bæremidler egnet for anvendelse i slike preparater er vel kjent innen farmasien. Preparatene i henhold til oppfinnelsen inneholder 0,1-90 vektprosent av en forbindelse med formel I. Preparatene i henhold til oppfinnelsen fremstilles i alminnelighet i enhetsdoseform.

Preparater for oral administrasjon er de som er foretrukket i henhold til oppfinnelsen, og er de kjente farmasøytiske former for slik administrasjon, for eksempel tabletter, kapsler, siruper og vann- eller oljebaserte suspensjoner. Hjelpestoffene benyttet i fremstillingen av disse preparatene er slike hjelpestoffer som er kjent innen farmasien.

Tabletter kan fremstilles ved å blande forbindelsen med formel I med et inert fortynningsmiddel, så som kalsiumfosfat,

i nærvær av sprengmidler, for eksempel maisstivelse, og glattemidler, for eksempel magnesiumstearat, og tablettere blandingen etter kjente metoder. Slike tabletter kan om ønskes, fremstilles med enteriske overtrekk etter kjente metoder, for eksempel ved bruk av celluloseacetatftalat. Tilsvarende kan kapsler, for eksempel harde eller myke gelatinkapsler inneholdende forbindelsen med formel I, med eller uten hjelpestoffer, fremstilles etter konvensjonelle fremgangsmåter, og om ønskes på kjent måte forsynes med et enterisk overtrekk. Enterisk overtrukne preparater i henhold til oppfinnelsen kan

ha fordeler, avhengig av hvilken natur forbindelsen med formel I har. Tablettene og kapslene kan hensiktsmessig hver inneholde 1-500 mg av forbindelsen med formel I. Andre preparater for oral administrasjon innbefatter for eksempel vandige suspensjoner som inneholder forbindelsen med formel I i et vandig medium i nærvær av et ugiftig suspenderingsmiddel, så som natriumkarboksy-metylcellulose, og oljeaktige suspensjoner som inneholder en forbindelse i henhold til oppfinnelsen i en egnet vegetabilsk olje, for eksempel jordnøttolje.

Preparater i henhold til oppfinnelsen egnet for rektal administrasjon er de kjente farmasøytiske formene for slik administrasjon, for eksempel suppositorier på kakaosmør- eller polyetylenglykolbasis.

Preparater i henhold til oppfinnelsen egnet for parenteral administrasjon er de kjente farmasøytiske former for slik administrasjon, for eksempel sterile suspensjoner i vandige og oljeaktige media eller sterile oppløsninger i et egnet opp-løsningsmiddel.

Preparater for lokal administrasjon kan omfatte en matriks som forbindelsen med formel I er dispergert i slik at den holdes i kontakt med huden slik at forbindelsen med formel I kan tilføres transdermalt. Alternativt kan forbindelsen med formel I dispergeres i et krem- eller oljegrunnlag.

I noen formuleringer kan det være fordelaktig å anvende forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i form av meget små partikler, for eksempel oppnådd ved "fluid energy milling".

I preparatene i henhold til oppfinnelsen kan forbindelsen med formel I om ønskes, inngå i blanding med forlikelige farma-kologisk aktive ingredienser, for eksempel en B-blokker så som propranolol, oxprenolol, atenolol, nadolol eller timolol, eller et diuretikum så som bendrofluazid.

Den terapeutiske virkning av forbindelsene med formel I er vist ved forsøk på standard forsøksdyr. Undersøkelsene innbefatter for eksempel oral administrasjon av forbindelsene til en stamme av spontant hypertensive rotter. Forbindelsene med formel I er således egnet til å redusere blodtrykk i hypertensive pattedyr. En passende dose for enteral administrasjon til pattedyr, inkludert mennesket, ligger i alminnelighet innen området 0,01-25 mg/kg/dag, mer vanlig 0,2-10 mg/kg/dag, gitt som enkeltdoser eller avdelte doser. For parenteral administrasjon er en egnet dose i alminnelighet innen området 0,001-2,5 mg/kg/dag, spesielt 0,005-1 mg/kg/dag. Oral administrasjon er å foretrekke.

Forbindelser med formel I er vasodilatorer med en virkning både på de arterielle og venøse karsenger. Forbindelsene med formel I er således indisert ved behandling av ischemisk hjertesykdom og hjertesvikt hos pattedyr, inkludert mennesket. Passende doseringer er som tidligere angitt.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel III

med et lavere alkansulfonylerende middel, for eksempel et sulfonylhalogenid med formel R2.S02.Hal, hvor Hal er halogen, fortrinnsvis klor, (for eksempel metansulfonylklorid), i nærvær av en base, for eksempel natriumhydroksyd eller trietylamin. Forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel IV

med et alkyleringsmiddel med formel (R1)2S04eller et alkyleringsmiddel med formel RXY, hvor Y er en utgående gruppe, for eksempel halogen, fortrinnsvis jod. Omsetningen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base, for eksempel kaliumkarbonat.

Alternativt kan forbindelser med formel I fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel V for eksempel ved bruk av en base så som 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undek-7-en under vannfrie betingelser, for eksempel i nærvær av molekylærsikt.

Forbindelser med formel I, hvor minst én av R3, R4og R5utgjør en gruppe med formel -S(0)nR , hvor R er lavere alkyl og n er 1 eller 2, kan fremstilles ved oksydasjon av en korresponderende forbindelse med formel I, hvor n er null eller 1, ved bruk av for eksempel en peroksykarboksylsyre, så som m-klorperbenzosyre, som oksydasjonsmiddel.

Forbindelser med formel III kan fremstilles fra en forbindelse med formel VI

hvor R6er lavere alkyl eller aryl, ved deacylering, for eksempel debenzoylering av en forbindelse med formel VI hvor R6er fenyl, med et passende nukleofilt reagens, for eksempel piperidin. Forbindelser med formel III kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel VII

med, for eksempel, glyoksal, som natriumbisulfitt-addisjons-forbindelsen, på tilsvarende måte som beskrevet av D.J. Evans & F.W. Eastwood, Aust. J. Chem., 27, 537 (1974) for omsetning av 2-(metylamino)-benzaldehyd, for å gi den kjente forbindelse med formel III, hvor Rx er metyl og R3, R4og R5alle er hydrogen.

Nye forbindelser med formel VII kan fremstilles etter fremgangsmåter analoge med dem beskrevet for fremstillingen av den kjente forbindelse med formel VII, 2-(metylamino)benzaldehyd.

Forbindelser med formel III hvor R4i 7-stillingen er lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfonyl, halogenert lavere alkoksy eller cyano, kan også fremstilles fra en forbindelse med formel VIII

hvor R7er en beskyttelsesgruppe så som lavere alkenyl, for eksempel allyl, ved å fjerne beskyttelsesgruppen, for eksempel når R7er allyl, ved reaksjon med Wilkinson's katalysator, tris(trifenylfosfin)rhodiumklorid. Forbindelser med formel IV kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel IX

med et lavere alkansulfonylerende middel, for eksempel et alkansulfonsyreanhydrid med formel (R2S02)20, så som metansulfonsyreanhydrid, i nærvær av en base, for eksempel kaliumkarbonat.

Forbindelser med formel V kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel X

hvor Z er en utgående gruppe, for eksempel halogen, fortrinnsvis klor eller brom, med et lavere alkansulfonerende middel, for eksempel sølv-metansulfonat. Forbindelser med formel VI kan fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel XI for eksempel i nærvær av en base, med svak eller ingen nukleofil karakter, så som kaliumkarbonat. Forbindelser med formel VIII kan fremstilles fra en forbindelse med formel XII

ved omsetning med et passende nukleofilt reagens. For eksempel kan forbindelser med formel VIII hvori R4er metoksy eller 2,2,2-trifluoretoksy, fremstilles fra en forbindelse med formel XII

ved omsetning med henholdsvis natriummetoksyd eller natrium-2,2,2-trifluoretoksyd.

Forbindelser med formel IX kan fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med formel XIII

ved omsetning med en base, for eksempel natriumhydroksyd i etanol. Forbindelser med formel X kan fremstilles ved formylering av en forbindelse med formel XIV

for eksempel ved omsetning med eddiksyre-maursyre-anhydrid.

Forbindelser med formel X hvor Z er halogen, kan også fremstilles ved halogenering av en forbindelse med formel XV med et halogeneringsmiddel, for eksempel ved omsetning med sulfurylklorid for å gi forbindelser med formel X hvor Z er klor.

Forbindelser med formel XI kan fremstilles fra en forbindelse med formel X ved omsetning med en karboksylsyre eller et derivat derav, for eksempel natriumbenzoat, eventuelt i nærvær av en base, for eksempel trietylamin.

Forbindelser med formel XI kan også fremstilles ved formylering av en forbindelse med formel XVI

for eksempel ved omsetning med eddiksyreanhydrid/maursyre.

Forbindelser med formel XII kan fremstilles fra en forbindelse med formel III hvor R4er fluor i 7-stillingen. Således kan hydroksylgruppen i en forbindelse med formel III beskyttes, for eksempel med en allylgruppe, ved omsetning av en forbindelse med formel III med natriumhydrid og deretter med allylbromid.

Forbindelser med formel XIII kan fremstilles fra en forbindelse med formel XVII

ved omsetning med et passende oksydasjonsmiddel, for eksempel m-klorperoksybenzosyre. Forbindelser med formel XIV hvor Z er halogen, kan fremstilles ved ortohalogenacetylering av en forbindelse med formel XVIII for eksempel ved omsetning med kloracetonitril etterfulgt av hydrolyse til forbindelser med formel XIV hvor Z er klor. Forbindelser med formel XV kan fremstilles ved formylering av en forbindelse med formel XIX for eksempel ved omsetning med eddiksyreanhydrid/maursyre. Forbindelser med formel XVI kan fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel XX med et alkyleringsmiddel med formel (R1)2S04eller et alkyleringsmiddel med formelRXY, hvor Y er en utgående gruppe, for eksempel halogen, fortrinnsvis jod. Omsetningen utføres i nærvær av en base, for eksempel kaliumkarbonat. Forbindelser med formel XVIII kan fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med formel XXI for eksempel ved omsetning med natriumhydroksyd i vandig metanoldenaturert etanol. Forbindelser med formel XIX kan fremstilles ved alkyl-aminering av en forbindelse med formel XXII hvor Z' er en utgående gruppe, fortrinnsvis klor eller fluor, for eksempel ved omsetning med et primært alkylamin med formel RiNH2, så som metylamin, i nærvær av en metallkatalysator, for eksempel kobber. Fagmannen vil være kjent med at ketogruppen i forbindelser med formel XIX ogXXII kan reagere med alkylaminet slik at det kan være nødvendig med hydrolyse for å oppnå de ønskede forbindelser med formel XIX. Forbindelser med formel XIX kan også fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel XXIII

med et alkyleringsmiddel med formel (R1)2S04eller et alkyleringsmiddel med formel RXY, hvor Y er en utgående gruppe,

for eksempel halogen, fortrinnsvis jod. Omsetningen kan utføres i nærvær av en base, for eksempel kaliumkarbonat.

Alternativt kan forbindelser med formel XIX fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel XXIV

for eksempel med pulverisert sink i nærvær av eddiksyre. Forbindelser med formel XX kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel XXV for eksempel med findelt jern i nærvær av vandig ammoniumklorid. Forbindelser med formel XXI kan fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel XXVI

med et alkyleringsmiddel med formel (R1)2S04eller et alkyleringsmiddel med formel RXY hvor Y er en utgående gruppe,

for eksempel halogen, fortrinnsvis jod. Omsetningen utføres i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid.

Forbindelser med formel XXV kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXVII

hvor Z er en utgående gruppe, for eksempel halogen, fortrinnsvis klor eller brom, ved omsetning med en karboksylsyre eller et derivat derav, for eksempel natriumbenzoat, eventuelt i nærvær av en base, for eksempel trietylamin.

Noen av forbindelsene med formel XVII, XVIII, XXII, XXIII, XXIV, XXVI og XXVII er kjente, men de nye forbindelsene kan selvsagt også fremstilles på tilsvarende måte som kjente forbindelser med de angitte formler.

Mange av mellomproduktene nevnt tidligere antas å være nye forbindelser, og slike nye mellomprodukter utgjør et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse.

Spesielt verdifulle mellomprodukter for fremgangsmåtene i henhold til foreliggende oppfinnelse, er forbindelsene med formel III, IV, V, VI, VII, VIII, X, XI og XII.

De nye mellomproduktene med formel IV

hvor R2er lavere alkyl og R3, R4og R5, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, halogenert lavere alkyl, halogenert lavere alkoksy,

cyano, fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen, utgjør et spesielt foretrukket trekk ved foreliggende oppfinnelse .

En ytterligere foretrukket gruppe av mellomprodukter er de nye N-formyl-forbindelsene med formel XXVIII

hvor R1er lavere alkyl; R3, R4og R5, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, halogenert lavere alkyl, halogenert lavere alkoksy, cyano, fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen; og R8er halogen, lavere alkansulfonyloksy eller en gruppe med formel -O.CO.R6, hvor R6er lavere alkyl eller aryl; med det forbehold at når R3og R5er hydrogen, R4er fluor eller klor i para-stillingen til gruppen -C0.CH2.R8og R8er halogen, da inneholder Rx mer enn ett karbonatom.

Forbindelser med formel XXVIII hvor R8er lavere alkan-sulf onyloksy , er spesielt foretrukne mellomprodukter og har antihypertensiv virkning.

En ytterligere foretrukket gruppe av mellomprodukter er

nye kinoloner med formel XXIX

hvor R: er lavere alkyl; R3, R4og R5, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, halogenert lavere alkyl, halogenert lavere alkoksy, cyano,

fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen; og R9er hydrogen, en gruppe med formel -CO.R6/hvori R6er lavere alkyl eller aryl, eller, når R3og R5er hydrogen og R4er fluor, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfonyl, halogenert lavere alkoksy eller cyano i 7-stillingen, lavere alkenyl; med det forbehold at når R3, R4, R5og R9alle er hydrogen, da inneholder R1mer enn ett karbonatom.

Forbindelser med formelXXIXhvorR9er hydrogen er særlig foretrukne mellomprodukter.

Særlig foretrukne grupper av forbindelser med formel II

kan fremstilles ved bruk av passende metoder beskrevet tidligere for fremstilling av forbindelser med formel I.

Den terapeutiske virkning av forbindelser med formel I i Tabell 1, er vist gjennom følgende undersøkelse som innebærer

at forbindelsene gis oralt til en stamme av spontant hypertensive rotter. Undersøkelsen ble foretatt på følgende måte:

Undersøkelse

Hunnrotter av Aoki-Okamoto-stamme av spontant hypertensive rotter i vektområdet 180-2409ble benyttet. Rottene ble fastet over natten i grupper på fire før administrasjon av testforbindelsen. Blodtrykket ble bestemt på følgende måte. Rottene ble anbragt i et bur holdt under 38°C slik at halene stakk ut gjennom hull i buret. Etter 30 minutter i buret, ble blodtrykket målt ved å benytte en oppblåsbar mansjett anbragt rundt haleroten og den arterielle puls registrert med en pneumatisk puls-transducer. Mansjetten ble satt under et høyere trykk enn det forventede blodtrykk, og trykket ble langsomt redusert. Trykket i mansjetten idet den arterielle pulsering vendte tilbake, ble registrert som blodtrykket. Rottene ble tatt ut fra burene og hver gruppe oralt gitt en bestemt dose av testforbindelsen i form av en oppløsning eller suspensjon i 0,25% vandig karboksymetylcellulose. I tillegg til avlesningen før dosering, ble blodtrykket målt 1,5 og 5,0 timer etter dosering. Den blodtrykksreduksjon som var tilstrekkelig til å oppnå et signifikansnivå på p<0,01 sammenlignet med kontrolldyr, utgjorde 9% etter korreksjon for kontrollforandringer ved passende tidsintervaller.Aktivitetsterskelen ble derfor satt til 9% etter korreksjon.

Terskelverdier for antihypertensive doser av forbindelser med formel I ble bestemt på følgende måte. Forbindelsene ble først undersøkt ved et spesielt dosenivå, for eksempel 90 mg/kg. Dersom forbindelsen var tilstrekkelig aktiv (førte til en reduksjon av blodtrykket som var lik eller større enn 16% etter korreksjon) ble den undersøkt på nytt ved et lavere dosenivå, for eksempel 30 mg/kg. Ved å teste i suksessivt lavere doserings-nivåer, ble en terskelverdi for den antihypertensive dose (dose som fører til en reduksjon av blodtrykket på mellom 9 og 16% etter korreksjon) bestemt. Forbindelser som var inaktive ved et bestemt dosenivå og ga en blodtrykksreduksjon som var lik eller større enn 16% etter korreksjon ved det neste høyere dosenivå, ble ansett for å ha en antihypertensiv doseterskel innen området dekket av de to dosenivåene.

Sluttproduktene iEksemplene 1 til 29 viste aktivitet ved denne undersøkelse i et dosenivå på 90 mg/kg eller mindre, og de aktuelle resultater er vist i Tabell 1 nedenfor. Dersom en forbindelse er aktiv ved et bestemt dosenivå men ikke er testet ved et lavere nivå, er det angitt en antihypertensiv terskeldose på mindre enn eller lik (^) det undersøkte doseringsnivå.

Oppfinnelsen illustreres av de etterfølgende eksempler, hvor sammensetningene av blandede oppløsningsmidler er angitt i volum. Nye forbindelser blekarakterisertgjennom én eller flere av følgende undersøkelser: elementanalyse, kjernemagnetisk resonans, infrarødt og masse-spektroskopi. Temperaturer er angitt i °C.

Hurtigkromatografi (flash chromatography) ble utført etter metoden til Still et al., J. Org.Chem., 43, 2923-5 (1978).

Når natriumhydrid ble benyttet som en dispersjon i mineralolje, ble det vasket med petroleter (kp. 40-60°) før bruk. Vekten angitt i eksemplene refererer til vekten av dispersjonen benyttet før vasking.

Eksempel 1

a) Kaliumkarbonat (19 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av benzosyre (34 g) i vann (600 ml) og blandingen forsiktig

oppvarmet på et dampbad. Etter 15 minutter ble 2-brom-2'-nitroacetofenon (68 g) og metanoldenaturert etanol (1 liter) tilsatt. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer, omrørt uten ekstern oppvarming i 10 minutter og deretter hurtig avkjølt til 0-5°i et is/salt-bad under risting. Blandingen ble holdt ved denne temperatur i 90 minutter og produktet frafiltrert og vasket med vann for å gi den nye forbindelsen 2-(2-nitrofenyl)-2-oksoetyl-benzoat,

smp. 77-80°.

b) En blanding av 2-(2-nitrofenyl)-2-oksoetyl-benzoat (50 g) og ammoniumklorid (10,75 g) i vann (800 ml) ble omrørt ved 90°

i 20 minutter. Jernpulver (80 g) ble gradvis tilsatt i løpet av 20 minutter. Blandingen ble omrørt ved 95°i 3 timer til og varmfiltrert gjennom kiselgur (handelsbetegnelse CELITE). Filterlaget ble vasket med varmt vann (80°) (100 ml) og deretter separat med varm (60°) etylacetat (5 x 300 ml). Det vandige filtrat og den vandige vaskevæske ble kombinert og ekstrahert med etylacetat (4 x 400 ml) og ekstraktene kombinert med etylacetat-vaskevæskene ovenfor, som var blitt vasket med vandig natriumklorid (6M, 200 ml). De kombinerte etylacetat-ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi den nye forbindelsen 2-(2-aminofenyl)-2-okso-etyl-benzoat,

smp. 125°.

c) Jodmetan (55,8 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 2-(2-aminofenyl)-2-oksoetyl-benzoat (109 g) og kaliumkarbonat

(118 g) i tørr dimetylformamid (400 ml) ved romtemperatur.

Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 21 timer og deretter ved 40°i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved 60°, hvorpå vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med diklormetan (3 x 200 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning, hvilket etterlot til en mørk olje. Oljen ble renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan for å gi den nye forbindelsen 2-[2-(metylamino)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat, smp. 85-87°. d) En blanding av eddiksyreanhydrid (67 ml) og maursyre (98%, 49 ml) ble omrørt ved 55°i 2 timer og deretter avkjølt i et is/vann-bad til 20°. 2-[2-(metylamino)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat (79,5 g) ble tilsatt i porsjoner mens temperaturen ble holdt lavere enn 30°og blandingen ble omrørt i 5 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk ved 60°og residuet omrørt med petroleter (kp. 40-60°, 500 ml) i 2 timer. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og vasket med petroleter (kp. 40-60°, 200 ml) for å gi den nye forbindelsen 2-[2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat, smp. 100-102°.

e) En blanding av 2-[2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat (84 g), kaliumkarbonat (39,2 g) og tørr dimetylformamid

(1100 ml) ble omrørt ved 50 til 60°i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved 60°og residuet utgnidd med vann (700 ml). Det resulterende faststoff ble frafiltrert og vasket med vann (4 x 250 ml) og deretter med dietyleter (250 ml) for å gi den nye forbindelsen l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-benzoat, smp. 215-217°.

f) En blanding av l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-benzoat (45 g), piperidin (16,9 ml) og diklormetan (700 ml) ble

omrørt i 3 dager ved romtemperatur under nitrogen. En ny porsjon piperidin (3 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 1 dag. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon ved 50° og residuet utgnidd med dietyleter (300 ml). Det resulterende faststoff ble frafiltrert og vasket med dietyleter (2 x 100 ml) for å gi 3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon, smp. 243-246°.

g) 3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon (30 g) ble oppløst i en oppløsning av natriumhydroksyd (8 g) i vann (440 ml). Aktivkull

(3 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 40°i 15 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet avkjølt i et is/salt-bad ved 0 til 5° under nitrogen. Metansulfonylklorid (15,5 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter og blandingen deretter omrørt ved 0 til 5°i 30 minutter.Vandig natriumhydroksyd (5M, 40 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 0 til 5° i ytterligere 90 minutter. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og vasket med vann (2 x 50 ml) for å gi et råprodukt. Filtratet ble behandlet med mer metansulfonylklorid (15,5 ml) på tilsvarende måte som beskrevet ovenfor for å gi en ny porsjon råprodukt. De to råproduktfraksjonene ble kombinert og krystallisert fra metanoldenaturert etanol (2 liter) for å gi den nye forbindelsen l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 208-209°.

Eksempel 2

a) En blanding av 2<1->kloracetofenon (182 g), metanoldenaturert etanol (290 ml), metylamin (33% vekt/vekt oppløsning i metanoldenaturert etanol, 313 ml) og kobberpulver (2,8 g) ble omrørt i en forseglet trykkbeholder i 5 timer ved 90°. Reaksjonsbeholderen fikk avkjøles til romtemperatur, og blandingen ble vasket ut av beholderen med metanoldenaturert etanol (2 x 100 ml). Kombinasjonen av reaksjonsblanding og vaskevæsker ble omrørt ved 50° og tilsatt en oppløsning av natriumsulfid-nonahydrat (24 g) i vann (100 ml) i løpet av 10 minutter, hvorpå omrøring og oppvarming ble fortsatt i 15 minutter til. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur (handelsbetegnelse CELITE) og filterlaget vasket med metanoldenaturert etanol (100 ml). Filtratet ble inndampet for å gi en olje, som ble omrørt med saltsyre (5M, 800 ml) i 1 time. Den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan (600 ml, deretter 2 x 300 ml) og de kombinerte ekstraktene vasket med vann (500 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi en olje, som deretter ble destillert. Fraksjonen som destillerte ved 100-110° under 5 mmHg, ble oppsamlet for å gi 2'-(metylamino)acetofenon, smp. 36-38°. Den vandige sure fase ovenfor ble gjort basisk ved

tilsetning av vandig natriumhydroksyd (spesifikk vekt 1,5,

230 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan (500 ml, deretter 250 ml) og de kombinerte ekstraktene vasket med vann (300 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Utgnidning med petroleter (kp. 40-60°, 200 ml) ga en ny porsjon 2'-(metylamino)acetofenon, smp. 36-38°.

b) En blanding av eddiksyreanhydrid (147,2 ml) og maursyre (98%, 100,3 ml) ble omrørt ved 50-60°i 110 minutter og

deretter avkjølt til romtemperatur. 2'-(metylamino)acetofenon (100 g) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 30 minutter, mens temperaturen ble holdt lavere enn 3 0°. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter og deretter avkjølt til 0°.

Vann (512 ml) ble tilsatt i løpet av 20 minutter, deretter ble vandig natriumhydroksyd (spesifikk vekt 1,5, 288 ml) tilsatt i løpet av 85 minutter mens temperaturen ble holdt lavere enn 10°. Reaksjonsblandingen ble overført til en skilletrakt, tilsatt diklormetan (200 ml) og deretter saltsyre (2M) til pH

9, hvorpå diklormetanlaget ble fraskilt. Det vandige lag ble ytterligere ektrahert med diklormetan (2 x 200 ml). De kombinerte diklormetanekstraktene ble vasket med vandig natriumklorid (6M, 200 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat for å gi en oppløsning av 2<1->acetyl-N-metylformanilid. c) En oppløsning av sulfurylklorid (119 ml) i diklormetan (168 ml) ble dråpevis tilsatt til oppløsningen av 2<1->acetyl-N-metylf ormanilid ved 0°under nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°, hvorpå kaldt (5°) vann (488 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Diklormetanlaget ble fraskilt og tørket over magnesiumsulfat for å gi en oppløsning av 2'-(2-kloracetyl)-N-metylformanilid. d) Trietylamin (362,8 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av benzosyre (239,1 g) og diklormetan (1120 ml) ved 0°, og den

resulterende oppløsning i løpet av 1 time dråpevis tilsatt til en oppløsning av 2'-(2-kloracetyl)-N-metylformanilid under nitrogen mens temperaturen ble holdt lavere enn 5°. Den resulterende oppløsning ble omrørt over natten ved romtemperatur,

vasket med vann (2 x 1250 ml), tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon ved 50° for å gi et fast residuum. Utgnidning med petroleter (kp. 60-80°, 1 liter)

ga den nye forbindelsen 2-[2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat, smp. 100-102°.

e) 2-[2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoatet kan behandles på tilsvarende måte som tidligere beskrevet i

Eksempel l(e), l(f) og l(g) for å gi l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 208-209°.

Eksempel 3

a) En blanding av 4'-fluor-2<1->kloracetofenon (40 g), metylamin (33% vekt/vekt oppløsning i metanoldenaturert etanol, 60 ml), metanoldenaturert etanol (40 ml) og kobberpulver (0,5 g) ble omrørt ved 80°i en forseglet trykkbeholder i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen overført til en Erlenmeyerkolbe. Reaksjonsbeholderen ble vasket ut med metanoldenaturert etanol (2 x 30 ml) og vaskevæskene tilsatt til reaksjonsblandingen.Natriumsulfid-nonahydrat (2,3 g) i vann (23 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 50° i 10 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur (handelsbetegnelse CELITE). Oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk ved 40°og residuet tilsatt saltsyre (5M, 160 ml). Blandingen ble omrørt i ca. 2 timer og deretter ekstrahert med diklormetan (100 ml, deretter 2 x 60 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi den nye forbindelsen 4'-fluor-2'-(metylamino)-acetofenon som en olje som størknet under henstand ved romtemperatur. b) En blanding av eddiksyreanhydrid (26,5 ml) og maursyre (98%, 17,4 ml) ble omrørt ved 50-60°i 110 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. 4'-fluor-2'-(metylamino)acetofenon (19,9 g) ble tilsatt og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Vann (90 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i et is/salt-bad. Vandig natriumhydroksyd (spesifikk vekt 1,5, 50 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter, mens temperaturen ble holdt lavere enn 30°. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml) og de kombinerte ekstraktene'ble tørket over magnesiumsulfat for å gi en oppløsning av 2'-acetyl-5'-fluor-N-metylformanilid.

c) En oppløsning av sulfurylklorid (20,6 ml) i diklormetan (30 ml) ble i løpet av 45 minutter dråpevis tilsatt til

oppløsningen av 2'-acetyl-5<*->fluor-N-metylformanilid, mens temperaturen ble holdt lavere enn 2°under kjøling med is/vann under nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt i 3 timer mens temperaturen ble holdt lavere enn 2°. Vann (80 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter mens temperaturen ble holdt lavere enn 10°. Diklormetanlaget ble fraskilt og tørket over magnesiumsulfat for å gi en oppløsning av 2'-(2-kloracetyl)-5'-fluor-N-metylformanilid. ;d) Benzosyre (42,7 g) og trietylamin (64,8 ml) ble oppløst i diklormetan (250 ml) ved 0°, og denne oppløsning ble tilsatt ;til diklormetanoppløsningen av 2'-(2-kloracetyl)-5'-fluor-N-metylf ormanilid i løpet av 1 time, mens temperaturen ble holdt lavere enn 5° ved kjøling i is/vann-bad. Etter omrøring i 1 time ved 5°, ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 16 timer. Mer trietylamin (16 ml) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer til. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble vasket med vann (2 x 250 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Inndampning av oppløsningsmidlet ga den nye forbindelsen 2-[4-fluor-2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat, smp. 93-95°. ;e) En blanding av 2-[4-fluor-2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat (28 g), kaliumkarbonat (13,1 g) og tørr ;dimetylformamid (360 ml) ble omrørt ved 60°i 4 timer under nitrogen. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved 60°. Det resulterende residuum ble utgnidd med vann (3 x 300 ml) og deretter med dietyleter (2 x 150 ml) for å gi den nye forbindelsen 7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-benzoat, smp. 214-215°. ;f) En blanding av 7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-benzoat (10 g), piperidin (3,7 ml) og diklormetan (200 ml) ;ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager under nitrogen. Opp-løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon ved 50°. Det resulterende faststoff ble utgnidd med dietyleter (100 ml), oppsamlet og vasket med dietyleter (2 x 100 ml) for å gi den nye forbindelsen 7-fluor-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon, smp. 283-285°. ;g) 7-fluor-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon (4,5 g) ble tilsatt til en oppløsning av natriumhydroksyd (12 g) i vann (56 ml) og ;blandingen omrørt ved 0 til 5°under is/vann-kjøling. Metan-sulf onylklorid (4 ml) ble tilsatt i løpet av 15 minutter etterfulgt av vandig natriumhydroksyd (5M, 3 ml). Det resulterende faststoff ble frafiltrert, vasket med vann (2 x 20 ml) og krystallisert fra metanoldenaturert etanol (220 ml) for å gi den nye forbindelsen 7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 212-213°. ;Eksempel 4;a) En blanding av 4-hydroksykinolin-l-oksyd (1 g), metan-sulf onsyreanhydrid (2 g) og kaliumkarbonat (2 g) i diklormetan ;(20 ml) ble omrørt ved 0°i 4 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt til blandingen og diklormetanlaget fraskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (2 x 60 ml). De kombinerte diklormetanlag og ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi en gummi, som ble renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan:-metanol (19:1) for å gi den nye forbindelsen 4-hydroksykinol-3-yl-metansulfonat, smp. 224°. ;b) En blanding av 4-hydroksykinol-3-yl-metansulfonat (0,48 g) og kaliumkarbonat (0,28 g) i tørr dimetylformamid (20 ml) ble ;omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Metyljodid (0,15 ml) ble deretter tilsatt og omrøringen ved romtemperatur fortsatt over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet utgnidd med vann (10 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml) og de kombinerte ;ekstraktene inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan:metanol (39:1) og deretter krystallisert fra metanoldenaturert etanol (10 ml) for å gi den nye forbindelsen l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 206-208°. ;Eksempel 5;3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon (3 g) ble suspendert i diklormetan (200 ml), trietylamin (5,6 ml) ble tilsatt til suspensjonen og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. 1-butansulfonylklorid (2,6 ml) ble tilsatt til suspensjonen, hvorpå blandingen ble omrørt i 90 minutter og deretter satt tilside over natten. Den resulterende blanding ble vasket med vann (400 ml), vandig natriumhydroksyd (IM, 400 ml) og deretter igjen med vann (3 x 300 ml). Diklormetanlaget ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi et faststoff, som ble krystallisert fra metanol (100 ml) for å gi den nye forbindelsen l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-l-butansulfonat, smp. 143-144°. ;Eksempel 6;a) En blanding av 2<1>,3'-difluoracetofenon (30 g), metylamin (33% vekt/vekt oppløsning i metanoldenaturert etanol, 46,5 ml), ;metanoldenaturert etanol (20 ml) og kobberpulver (1 g) ble omrørt i en forseglet trykkbeholder over natten ved 100°. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og blandingen ble vasket ut av beholderen med metanoldenaturert etanol (2 x 30 ml). En oppløsning av natriumsulfid-nonahydrat (3,7 g) i vann (39 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 50° i 15 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur (handelsbetegnelse CELITE) og filterlaget vasket med metanoldenaturert etanol (50 ml). Kombinasjonen av filtrat og vaskevæsker ble inndampet for å gi en olje som ble omrørt med saltsyre (5M, 120 ml) i 90 minutter. Blandingen ble nøytralisert med vandig natriumhydroksydoppløsning (5M, 120 ml) og deretter ekstrahert med diklormetan (2 x 150 ml, deretter 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vandig natriumklorid- ;oppløsning (6M, 50 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan:metanol (19:1) for å gi den nye forbindelsen 3<1->fluor-2'-(metylamino)acetofenon, smp. 26-28°. ;b) En blanding av eddiksyreanhydrid (27 ml) og maursyre (18,4 ml) ble omrørt ved 50°i 135 minutter og deretter avkjølt ;til romtemperatur. 3'-fluor-2'-(metylamino)acetofenon (20,48 g) ble deretter tilsatt og oppløsningen omrørt over natten. Overskudd av eddiksyreanhydrid/maursyre ble fjernet under redusert trykk ved 30°og residuet deretter avkjølt til 5°. ;Vann (92 ml) og deretter vandig natriumhydroksyd (spesifikk;vekt 1,5) ble deretter dråpevis tilsatt til pH 7 mens temperaturen ble holdt lavere enn 5°. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 35 ml) og de kombinerte ekstraktene vasket med mettet vandig natriumkarbonat (50 ml) og deretter med natriumklorid (6M, 50 ml) og tørket over magnesiumsulfat for å gi en oppløsning av 2'-acetyl-6<1->fluor-N-metylformanilid. ;c) En oppløsning av sulfurylklorid (11,9 ml) i diklormetan (200 ml) ble dråpevis tilsatt til oppløsningen av 2'-acetyl-6'-fluor-N-metylformanilid ved 0°under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°i 3,25 timer. Vann ;(100 ml) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter. Diklormetanlaget ble fraskilt, vasket med vann (160 ml) og tørket over magnesiumsulfat før fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ved romtemperatur. Residuet ble tilsatt til en blanding av benzosyre (22,6 g), kaliumkarbonat (42,5 g), molekylarsikt (4Å, 50 g) og tørr dimetylformamid (200 ml) og den resulterende blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter ved 60°i 2 timer. Mer dimetylformamid (600 ml) og kaliumkarbonat (17 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 60°over natten. Blandingen ble avkjølt, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet fra filtratet under redusert trykk ved 60°. Residuet ble utgnidd med vann (400 ml) og deretter med dietyleter (400 ml). Det resulterende faststoff ble krystallisert fra metanoldenaturert etanol ;(200 ml) for å gi den nye forbindelsen 8-fluor-l-metyl-4-okso-1,4-dihydrokinol-3-yl-benzoat, smp. 179-181°. ;d) En blanding av 8-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-benzoat (10 g), piperidin (3,18 g) og diklormetan (200 ml) ble ;omrørt i 24 timer, hvorpå en ytterligere porsjon piperidin (1,7 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 24 timer til. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og residuet utgnidd med dietyleter (300 ml). Det resulterende faststoff ble ekstrahert med vandig natriumhydroksyd (0,1M, 100 ml) og ekstraktet nøytralisert med saltsyre (5M, 2 ml). Det resulterende bunnfall ble frafiltrert for å gi den nye forbindelsen 8-fluor-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon, smp. 248°. e) Metansulfonylklorid (1,1 g) ble tilsatt til en oppløsning av 8-fluor-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon (1,83 g) og natriumhydroksyd (0,6 g) i vann (15 ml) og den resulterende blanding omrørt ved 0-5°i 3 timer, hvorpå pH etter 20 minutter ble justert til 9 ved bruk av vandig natriumhydroksyd (5M, 2 ml). Mer metansulfonylklorid (1,1 g) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt i 105 minutter mens pH ble holdt ved 9 under tilsetning av vandig natriumhydroksyd (5M, 2 ml). Det resulterende faststoff ble frafiltrert, vasket med vann (20 ml) og krystallisert fra metanoldenaturert etanol (100 ml) for å gi den nye forbindelsen 8-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, ;smp. 207-209°. ;Eksempel 7;a) En blanding av 2',5'-difluoracetofenon (20 g), metylamin (33% vekt/vekt oppløsning i metanoldenaturert etanol, 31 ml), ;metanoldenaturert etanol (30 ml) og kobberpulver (0,2 g) ble oppvarmet til 80°i en forseglet trykkbeholder i 24 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og blandingen ble vasket ut fra beholderen med metanoldenaturert etanol (2 x 30 ml). En oppløsning av natriumsulfid-nonahydrat (1 g) i vann (10 ml) ble tilsatt til kombinasjonen av reaksjonsblanding og vaskevæsker og blandingen oppvarmet til 50° i 15 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur (handels- ;betegnelse CELITE) og filterlaget vasket med metanoldenaturert etanol (50 ml). Kombinasjonen av filtrat og vaskevæsker ble inndampet til en olje som ble omrørt med saltsyre (5M, 80 ml) over natten. Blandingen ble justert til pH 8-9 ved bruk av vandig natriumhydroksyd (spesifikk vekt 1,5) og deretter ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Residuet ble ekstrahert med dietyleter (100 ml), ekstraktet behandlet med aktivkull (5 g) og opp-løsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan:petroleter (1:1) for å gi den nye forbindelsen 5'-fluor-2'-(metylamino)acetofenon, smp. 43-45°. ;b) En blanding av eddiksyreanhydrid (4,6 ml) og maursyre (3,13 ml) ble omrørt ved 60°i 2 timer og deretter avkjølt til ;10°. 5'-fluor-2'-(metylamino)acetofenon (3,0 g) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt over natten. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad og tilsatt vann (20 ml), etterfulgt av dråpevis tilsetning av vandig natriumhydroksyd (spesifikk vekt 1,5) til pH 10. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 30 ml) og de kombinerte ekstraktene tørket over magnesiumsulfat for å gi en oppløsning av 2'-acetyl-4'-fluor-N-metylformanilid. ;c) En oppløsning av sulfurylklorid (3,2 ml) i diklormetan (20 ml) ble i løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt til ;oppløsningen av 2'-acetyl-4'-fluor-N-metylformanilid ved 0° under nitrogenatmosfære og blandingen satt tilside over natten ved 0 til 5°. Vann (25 ml) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt lavere enn 10°. Diklormetanlaget ble fraskilt, vasket med vann (125 ml) og tørket over magnesiumsulfat for å gi en oppløsning av 2'-(2-kloracetyl)-4<1->fluor-N-metylformanilid. ;d) En oppløsning av benzosyre (6,7 g) og trietylamin (9,9 ml);i diklormetan (80 ml) ble tilsatt til oppløsningen av 2'-(2-kloracetyl)-4'-fluor-N-metylformanilid ved 0°. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble vasket med vann (2 ;x 50 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og residuet tilsatt til kaliumkarbonat (1,76 g) og tørr dimetylformamid (30 ml). Blandingen ble oppvarmet under nitrogen ved 60°i 6 timer. Mer kaliumkarbonat (1,0 g) ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved 60°C, residuet utgnidd med vann (30 ml), og faststoffet frafiltrert for å gi den nye forbindelsen 6-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-benzoat, smp. 188-190°. ;e) En blanding av 6-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-benzoat (1,90 g), piperidin (0,9 ml) og tørr diklormetan ;(50 ml) ble omrørt under nitrogen i 24 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og residuet utgnidd med dietyleter (100 ml). Det resulterende faststoff ble frafiltrert for å gi den nye forbindelsen 6-fluor-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon, smp. 104-106°. ;f) 6-fluor-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon (1,0 g) ble tilsatt til en blanding av aktivkull (0,5 g), vandig natriumhydroksyd ;(5M, 4 ml) og vann (20 ml) og den resulterende oppløsning oppvarmet til 40°og filtrert. Det omrørte filtrat ble avkjølt til 5° og i løpet av 3 timer tilsatt metansulfonylklorid (3 x 2 ml) mens pH ble holdt ved ca. 9 under tilsetning av vandig natriumhydroksyd (5M). Det resulterende faststoff ble frafiltrert, vasket med vann (2 x 10 ml) og krystallisert fra metanoldenaturert etanol (30 ml) for å gi den nye forbindelsen 6-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 188-189°. ;Eksempel 8;a) 7-fluor-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon (2,0 g), oppnådd som beskrevet i Eksempel 3a-f, ble tilsatt til en omrørt suspensjon ;av natriumhydrid (0,44 g av en 60% dispersjon i mineralolje) i tørr dimetylformamid (15 ml) under nitrogen ved romtemperatur og omrøringen fortsatt i 15 minutter før avkjøling til 0°. En oppløsning av allylbromid (1,3 ml) i dimetylformamid (15 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 3,5 timer. Metanol (2 ml) ;ble tilsatt og oppløsningsmidlet fjernet fra blandingen ved fordampning under redusert trykk ved 60°. Vann (60 ml) ble tilsatt til residuet og blandingen ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon for å gi at faststoff, som ble utgnidd med dietyleter (30 ml) for å gi den nye forbindelsen 3-allyloksy-7-fluor-l-metyl-4-kinolon, smp. 158-159°. ;b) 2,2,2-trifluoretanol (7,0 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (4,0 g av en 50% dispersjon i ;mineralolje) i dioksan (60 ml). Etter 30 minutter ble 3-allyloksy-7-fluor-l-metyl-4-kinolon (2,8 g) tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk ved 40°. Residuet ble oppløst i vann (150 ml) og oppløsningen ekstrahert med diklormetan (3 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi den nye forbindelsen 3- allyloksy-l-metyl-7-(2,2,2-trifluoretoksy)-4-kinolon, smp. 120°. ;c) En blanding av 3-allyloksy-l-metyl-7-(2,2,2-trifluoretoksy)-4- kinolon (2,40 g), tris(trifenylfosfin)rhodiumklorid (200 mg) ;og vandig metanoldenaturert etanol (60 ml, 90% metanoldenaturert etanol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Saltsyre (5M, 5 ml) ble tilsatt, blandingen omrørt i 1 time og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med vandig natriumhydroksyd (5M, 10 ml) og filtrert.Filtratet ble nøytralisert med saltsyre (5M, 10 ml) og det resulterende faststoff frafiltrert for å gi den nye forbindelsen 3-hydroksy-l-metyl-7-(2,2,2-trifluoretoksy)-4-kinolon, smp. 151°. ;d) En blanding av 3-hydroksy-l-metyl-7-(2,2,2-trifluoretoksy)-4-kinolon (0,40 g), vandig natriumhydroksyd (5M, 0,43 ml) og ;vann (10 ml) ble omrørt under nitrogen ved 0°. Metansulfonylklorid (0,25 g) ble tilsatt under omrøring og pH justert til 9 med vandig natriumhydroksyd (5M, 0,5 ml). Det resulterende faststoff ble frafiltrert, vasket med vann (10 ml) og krystal- ;lisert fra metanoldenaturert etanol (10 ml) for å gi den nye forbindelsen l-metyl-4-okso-7-(2,2,2-trifluoretoksy)-1,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 110-112°. ;Eksempel 9;a) En blanding av 4'-metyl-2<1->kloracetofenon og 4'-klor-2'-metylacetofenon (98 g) [oppnådd ved omsetning av 3-klortoluen ;med acetylklorid under bruk av betingelsene beskrevet av CR. Noller & R. Adams, J. Amer.Chem. Soc., 46, 1892 (1924)], metylamin (33% vekt/vekt oppløsning i metanoldenaturert etanol, 130 ml), kobberpulver (3 g) og metanoldenaturert etanol ;(150 ml) ble omrørt i en forseglet trykkbeholder ved 100° over natten. Etter avkjøling ble mer metylaminoppløsning (130 ml) tilsatt, trykkbeholderen igjen lukket og blandingen omrørt ved 100° over natten. Den avkjølte blandingen ble vasket ut av trykkbeholderen med metanoldenaturert etanol (2 x 200 ml) og deretter oppvarmet til 60°. Vandig natriumsulfid-nonahydrat (6,1 g i 60 ml vann) ble tilsatt, blandingen omrørt ved 60° i 15 minutter og filtrert gjennom kiselgur (handelsbetegnelse CELITE). Filterlaget ble vasket med metanoldenaturert etanol (2 ;x 100 ml) og kombinasjonen av filtrat og vaskevæsker inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omrørt med saltsyre (5M, 400 ml) i 2,75 timer og den resulterende vandige oppløsning gjort basisk til pH 8 til 9 med vandig natriumhydroksyd (spesifikk vekt 1,5).Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (600 ml, deretter 2 x 400 ml), de kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Residuet ble oppløst i dietyleter (500 ml) og oppløsningen ekstrahert med saltsyre (5M, 3 x 150 ml). Dietyleteroppløsningen ble kassert. De vandige ekstraktene ble gjort basisk til pH 8 med vandig natriumhydroksyd (spesifikk vekt 1,5) og deretter ekstrahert med dietyleter (2 x 250 ml). De kombinerte dietyleter-ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Residuet ble destillert under redusert trykk for å gi den nye forbindelsen 4'-metyl-21 -(metylamino)acetofenon, smp. 47°. ;b) En blanding av eddiksyreanhydrid (23,3 ml) og maursyre (15,9 ml) ble omrørt ved 50 til 60°i 90 minutter og deretter ;avkjølt til 0 til 5°i et is/salt-bad. 4'-metyl-2'-(metylamino)-acetofenon (17,25 g) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved 20° i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°, hvorpå vann (80 ml) dråpevis ble tilsatt mens temperaturen ble holdt lavere enn 8°. Vandig natriumhydroksyd (spesifikk vekt 1,5, 60 ml) ble dråpevis tilsatt, mens stemperaturen ble holdt lavere enn 10°. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 30 ml). De kombinerte ektraktene ble vasket med vandig natriumklorid (6M, 100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og residuet renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan:-metanol (100:1) for å gi den nye forbindelsen 2'-acetyl-5'-metyl-N-metylformanilid, smp. 58-60°. ;c) Sulfurylklorid (10,9 ml) ble i løpet av 20 minutter dråpevis tilsatt til en oppløsning av 2<1->acetyl-5<1->metyl-N-metylf ormanilid (17,0 g) i diklormetan (200 ml) ved 0° og den resulterende oppløsning deretter omrørt i 4 timer ved 0-5°. Vann (100 ml) ble dråpevis tilsatt, mens temperaturen ble holdt lavere enn 0°ved bruk av et is/salt-bad. Diklormetanlaget ble fraskilt, vasket med vann (100 ml) og tørket over magnesiumsulf at for å gi en oppløsning av 2<1->(2-kloracetyl)-5<1->metyl-N-metylf ormanilid . d) En oppløsning av benzosyre (30,3 g) og trietylamin (50,1 ml) i diklormetan (150 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0° i løpet av 15 minutter til den ovenfor oppnådde oppløsning av 2'-(2-kloracetyl)-5'-metyl-N-metylformanilid. Den resulterende oppløsning fikk oppvarmes til romtemperatur, og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen vasket med vann (2 x 200 ml), tørket over magnesiumsulf at og inndampet for å gi rå 2 - [ 4-metyl-2- (N--metylf ormamido )fenyl]-2-oksoetyl-benzoat. e) En blanding av benzoatet oppnådd ovenfor (8,7 g), kaliumkarbonat (4,85 g) og dimetylformamid (135 ml) ble omrørt ved 60° i 24 timer. Den avkjølte blandingen ble filtrert og det faste residuet vasket med dimetylformamid (50 ml). Kombinasjonen av filtrat og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk ved 60°. Residuet ble utgnidd med vann (150 ml), deretter med dietyleter (100 ml) og deretter med aceton (40 ml) for å gi den nye forbindelsen 1,7-dimetyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-benzoat, smp. 200-202°. f) En blanding av 1,7-dimetyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-benzoat (1,45 g), piperidin (0,49 ml) og diklormetan (14 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 3 dager. Mer piperidin (0,13 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og residuet utgnidd med dietyleter (20 ml) for å gi den nye forbindelsen 3-hydroksy-l,7-dimetyl-4-kinolon, smp. 268°. g) Trietylamin (1,3 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 3-hydroksy-l,7-dimetyl-4-kinolon (0,91 g) og metansulfonylklorid (0,56 ml) i diklormetan (30 ml) og den resulterende oppløsning omrørt i 90 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og residuet krystallisert fra metanoldenaturert etanol (5 ml). De resulterende krystaller ble utgnidd med vann (5 ml) og tørket for å gi den nye forbindelsen 1,7-dimetyl-4-okso-1,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 139-141°. ;Eksempel 10;a) En blanding av eddiksyreanhydrid (23 ml) og maursyre (15,5 ml) ble omrørt ved 50°i 4 timer og deretter avkjølt til ;0° i et is/salt-bad. 2'-(etylamino)acetofenon (20,5 g) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 15 minutter, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 0° og dråpevis tilsatt vann (100 ml) og deretter vandig natriumhydroksyd (spesifikk vekt 1,5, 10 ml), mens temperaturen ble holdt lavere enn 10°. Den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan (4 x 100 ml) og de kombinerte ekstraktene tørket over magnesiumsulfat for å gi en oppløsning av 2<1->acetyl-N-etylformanilid. ;b) En oppløsning av sulfurylklorid (12,7 ml) i diklormetan (20 ml) ble dråpevis tilsatt til oppløsningen av 2'-acetyl-N-etylformanilid ved 0°og blandingen omrørt ved 0°i 4 timer. Vann (110 ml) ble deretter tilsatt mens temperaturen ble holdt lavere enn 10°. Diklormetanlaget ble fraskilt, vasket med vann (110 ml) og vandig natriumklorid (6M, 250 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat for å gi en oppløsning av 2 * -(2-kloracetyl)-N-etylformanilid. c) En oppløsning av benzosyre (43,4 g) og trietylamin (72,3 ml) i diklormetan (200 ml) ble i løpet av 20 minutter dråpevis tilsatt til oppløsningen av 2<1->(2-kloracetyl)-N-etylformanilid ved 0°. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur over natten, og ble deretter kokt under tilbakeløps-kjøling i 6 timer. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen vasket med vann (3 x 250 ml), tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon for å gi den nye forbindelsen 2-[2-(N-etylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat, smp. 78-80°. d) En blanding av 2-[2-(N-etylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat (21,2 g), kaliumkarbonat (11,82 g) og tørr dimetylformamid (330 ml) ble omrørt ved 60°i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og residuet vasket med dimetylformamid (150 ml). Kombinasjonen av filtrat og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk ved 60°og residuet utgnidd med vann (200 ml) og deretter med aceton (2 x 30 ml) for å gi den nye forbindelsen l-etyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-benzoat, smp. 190-192°. e) En blanding av l-etyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-benzoat (6,29 g), piperidin (2,1 ml) og diklormetan (60 ml) ble omrørt

under nitrogen ved romtemperatur i 3 dager. Mer piperidin (0,5 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 24 timer. Opp-løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og det gjenværende faststoff utgnidd med dietyleter (20 ml) for å gi den nye forbindelsen l-etyl-3-hydroksy-4-kinolon, smp. 180-182°.

f) Trietylamin (5,6 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av l-etyl-3-hydroksy-4-kinolon (3,74 g) og metansulfonylklorid

(2,3 ml) i diklormetan (80 ml) og den resulterende oppløsning omrørt i 90 minutter. Oppløsningen ble vasket med vann (50 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og residuet krystallisert fra metanoldenaturert etanol (10 ml) for å gi den nye forbindelsen l-etyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 141-143°.

Eksempel 11

a) En blanding av 3-allyloksy-7-fluor-l-metyl-4-kinolon (2,1 g), fremstillet som i Eksempel 8(a), natriummetoksyd (3 g)

og tørr metanol (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 dager. Metanolisk saltsyre ble tilsatt for å nøytralisere oppløsningen, hvorpå tris(trifenylfosfin)rhodiumklorid (0,2 g) ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 dager og deretter surgjort med metanolisk saltsyre til pH 1. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og residuet omrørt med vandig natriumhydroksyd (0,5M,

50 ml) og filtrert. Filtratet ble nøytralisert med saltsyre (5M, 5 ml), bunnfallet frafiltrert og vasket med vann (2 x 10 ml) for å gi den nye forbindelsen 3-hydroksy-7-metoksy-l-metyl-4-kinolon, smp. 228°. b) Metansulfonylklorid (0,88 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 3-hydroksy-7-metoksy-l-metyl-4-kinolon (0,7 g) og trietylamin (2,4 ml) i tørr diklormetan (100 ml) ved romtemperatur og den resulterende oppløsning omrørt i 3 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt og lagene fraskilt. Diklormetanlaget ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan:metanol (19:1) og deretter ved krystallisasjon fra acetonitril:metanol (20:1, 10 ml) for å gi den nye forbindelsen 7-metoksy-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 163°.

Eksempel 12

Etansulfonylklorid (1,5 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 7-fluor-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon (3,0 g), oppnådd som beskrevet i Eksempel 3a-f, trietylamin (4,35 ml) og tørr diklormetan (100 ml) ved romtemperatur og den resulterende oppløsning omrørt i 5 minutter og deretter holdt ved romtemperatur over natten. Mer etansulfonylklorid (0,2 ml) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter holdt ved denne temperatur i 3 dager. Blandingen ble filtrert og filtratet vasket med vann (2 x 150 ml). Diklormetan-oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet for å gi et residuum, som ble krystallisert fra metanoldenaturert etanol (100 ml).Faststoffet ble utgnidd med dietyleter (100 ml) og deretter med vann (500 ml) for å gi den nye forbindelsen 7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-etansulfonat, smp. 154-156,5°.

Eksempel 13

a) En blanding av kaliumhydroksyd (50,4 g), 4-klor-7-trifluor-metylkinolin-l-oksyd (21,8 g) og metanoldenaturert etanol

(800 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 150 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet utgnidd med vann (600 ml) og filtrert. Filtratet ble nøytralisert med iseddik (150 ml) under avkjøling og det resulterende bunnfall frafiltrert, vasket med vann (50 ml) og tørket. Råproduktet ble krystallisert fra metanol for å gi den nye forbindelsen 4-hydroksy-7-trifluormetylkinolin-l-oksyd, smp. 208-210°.

b) En blanding av 4-hydroksy-7-trifluormetylkinolin-l-oksyd (2,0 g), metansulfonsyreanhydrid (1,7 g) og kaliumkarbonat

(1,3 g) i diklormetan (100 ml) ble omrørt ved 0° i 2 timer. Mer metansulfonsyreanhydrid (1,7 g) og kaliumkarbonat (1,3 g) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Vann (50 ml) ble tilsatt og det utfelte faststoff frafiltrert for å gi en første fraksjon av den nye forbindelsen 4-hydroksy-7-trifluormetylkinol-3-yl-metansulfonat, smp. 220°. Diklormetanlaget av filtratet ble fraskilt og det vandige lag deretter ekstrahert med diklormetan (2 x 25 ml). Kombinasjonen

av diklormetanlaget og ekstrakter ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan:metanol (20:1) for å gi en ytterligere fraksjon 4-hydroksy-7-trifluormetylkinol-3-yl-metansulfonat, smp. 220°.

c) Dimetylsulfat (26,1 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 4-hydroksy-7-trifluormetylkinol-3-yl-metansulfonat (7,19 g)

og kaliumkarbonat (75,5 g) i tørr 2-butanon (350 ml) og den resulterende blanding kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og det resulterende residuum ekstrahert med diklormetan (600 ml, deretter 400 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan:metanol (75:1), etterfulgt av hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med etylacetat og krystallisasjon fra metanoldenaturert etanol (150 ml) for å gi den nye forbindelsen l-metyl-4-okso-7-trifluormetyl-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 218°.

Eksempel 14

a) En blanding av 3-allyloksy-7-fluor-l-metyl-4-kinolon, oppnådd som beskrevet i Eksempel 8a, (2,3 g), kaliumcyanid

(1,0 g), 18-krone-6-eter (5,0 g) og dimetylformamid (200 ml)

ble omrørt ved 95°i 2 dager. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen helt over i vann (600 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (2 x 200 ml), tørket over magnesiumsulfat og opp-løsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Residuet ble utgnidd med dietyleter (50 ml) og det resulterende faststoff tilsatt til en blanding av kaliumcyanid (1,0 g), 18-krone-6-eter (5,0 g) og dimetylformamid (200 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 140°i 16 timer og fikk deretter avkjøles til 60°. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved 60°, hvorpå residuet ble fordelt mellom vann (100 ml) og diklormetan (200 ml). Diklormetanoppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom silikagel (30 g). Filterlaget

ble vasket med diklormetan (5 x 100 ml) og kombinasjonen av filtrat og vaskevæsker inndampet for å gi rå 3-allyloksy-7-cyano-l-metyl-4-kinolon.

b) En blanding av det rå 3-allyloksy-7-cyano-l-metyl-4-kinolon (1,2 g), tris(trifenylfosfin)rhodiumklorid (0,1 g) og

etanol (200 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 dager. Saltsyre (IM, 10 ml) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk ved 50°. Residuet ble ekstrahert med vandig natriumhydroksyd (IM, 50 ml) og ekstraktet nøytralisert med saltsyre (12M, 4 ml). Det resulterende faststoff ble frafiltrert og vasket med vann (10 ml) for å gi den nye forbindelsen 7-cyano-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon, smp. 305°.

c) Metansulfonylklorid (1,0 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 7-cyano-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon (0,4 g) og

trietylamin (2,0 ml) i tørr diklormetan (200 ml) ved 0-5° og den resulterende oppløsning omrørt i 2 timer. Oppløsningen ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan:metanol (40:1), etterfulgt av utgnidning med dietyleter (10 ml) for å gi den nye forbindelsen 7-cyano-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 268°.

Eksempel 15

a) En blanding av 3-allyloksy-7-fluor-l-metyl-4-kinolon, oppnådd som beskrevet i Eksempel 8a, (8,0 g), natriumtiometoksyd

(5,0 g) og dimetylformamid (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter ved 60°i 6 timer. Saltsyre (5M, 20 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk ved 60°. Residuet ble ekstrahert med metanoldenaturert etanol (2 x 100 ml) for å gi en oppløsning av 3-allyloksy-l-metyl-7-metyltio-4-kinolon i metanoldenaturert etanol.

b) Tris(trifenylfosfin)rhodiumklorid (0,1 g) ble tilsatt til oppløsningen av 3-allyloksy-l-metyl-7-metyltio-4-kinolon og

blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 dager. Saltsyre (5M, 20 ml) ble dråpevis tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk ved 50°og det resulterende residuum ekstrahert med vandig natriumhydroksyd (IM, 100 ml). Ekstraktet ble nøytralisert med saltsyre (5M, 20 ml) og faststoffet frafiltrert. Faststoffet ble vasket med vann (50 ml) og tørket for å gi den nye forbindelsen 3-hydroksy-l-metyl-7-metyltio-4-kinolon, smp. 237°.

c) Metansulfonylklorid (2,2 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 3-hydroksy-l-metyl-7-metyltio-4-kinolon (4,2 g)

og trietylamin (5,28 ml) i tørr diklormetan (200 ml) ved 0-5°

og den resulterende oppløsning omrørt i 2 timer. Mer trietylamin (5,28 ml) og metansulfonylklorid (2,2 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Oppløsningen ble vasket med vann (2 x 100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og residuet krystallisert fra metanoldenaturert etanol (300 ml) og deretter omkrystallisert fra metanoldenaturert etanol (300 ml) for å gi den nye forbindelsen l-metyl-7-metyltio-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 182°.

Eksempel 16

En oppløsning av m-klorperoksybenzosyre (0,98 g, 55% renhet) i diklormetan (150 ml) ble tørket over magnesiumsulfat og den filtrerte oppløsningen avkjølt til 0°. l-metyl-7-metyltio-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat (0,94 g), oppnådd som beskrevet i Eksempel 15, ble tilsatt og den resulterende oppløsning omrørt ved 0°i 2 timer. Oppløsningen ble vasket med vandig natriumsulfitt (IM, 15 ml), deretter med vandig natriumbikarbonat (IM, 50 ml) og tørket over magnesiumsulf at. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og residuet renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan .-metanol (10:1), etterfulgt av krystallisasjon fra metanoldenaturert etanol (50 ml) for å gi den nye forbindelsen l-metyl-7-metylsulfinyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 248°.

Eksempel 17

l-metyl-7-metyltio-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metan-sulfonat (0,46 g), oppnådd som beskrevet i Eksempel 15, ble tilsatt til en oppløsning av m-klorperoksybenzosyre (1,0 g, 55% renhet) i diklormetan (200 ml), på forhånd tørket over magnesiumsulf at, hvoretter blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Diklormetan (300 ml) ble tilsatt og den resulterende oppløsning vasket med vandig natriumsulfitt (IM, 20 ml), deretter med vandig natriumbikarbonat (IM, 100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og residuet krystallisert fra diklormetan:dietyleter (1:5, 120 ml) og deretter fra metanoldenaturert etanol (100 ml) for å gi den nye forbindelsen l-metyl-7-metylsulfonyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 258-260°.

Eksempel 18

a) Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon fra en oppløsning av 2'-(2-kloracetyl)-N-metylformanilid, oppnådd som

beskrevet i Eksempel 2(c), og den resulterende olje renset ved høytrykks væskekromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan:metanol (100:1). 2 1 -(2-kloracetyl)-N--metylf ormanil idet (5,0 g) ble tilsatt til en oppløsning av sølv-metansulfonat (10 g) i tørr acetonitril (200 ml), hvoretter blandingen ble oppvarmet til 60-65°i 5 dager i mørke. Den avkjølte blanding ble filtrert og filtratet inndampet under redusert trykk ved 40°. Residuet ble ekstrahert med diklormetan (50 ml) og filtrert gjennom kiselgur (handelsbetegnelse CLARCEL). Oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved destillasjon, og residuet ble renset ved høytrykks væskekromatografi på en silikagelkolonne eluert med diklormetan:metanol (100:1) for å

gi den nye forbindelsen 2-[2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-metansulfonat, smp. 67-69°. Produktet kan krystalliseres fra metanoldenaturert etanol:dietyleter (1:10) for å gi 2-[2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-metansulfonat, smp. 74,5-75°. b) Molekylarsikt (0,75 g, 4Å, aktivert og malt) ble tilsatt til en oppløsning av 2-[2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-metansulfonat (0,10 g) i toluen (50 ml) ved 50° og den resulterende blanding omrørt ved 50°over natten. 1,8-diazabi-cyklo[5.4.0]undek-7-en (0,25 ml) ble tilsatt, blandingen omrørt i 4 timer ved 50°og ble deretter filtrert, hvorpå oppløsnings-midlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk ved 50°.

Residuet ble utgnidd med metanoldenaturert etanol (2 ml) og det resulterende faststoff vasket med metanoldenaturert etanol (2 x 1 ml) for å gi den nye forbindelsen l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-kinol-3-yl-metansulfonat, smp. 206-208°.

Eksempel 19

a) En oppløsning av 2'-(2-kloracetyl)-N-metylformanilid (3,3 g) i diklormetan (20 ml), oppnådd som beskrevet i Eksempel

2(c), ble i løpet av 15 minutter dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av vandig natriumhydroksyd (IM, 31 ml), mens temperaturen ble holdt ved15°.Blandingen ble omrørt i 5 minutter ved 15°og den vandige fase fraskilt og vasket med diklormetan (25 ml).Saltsyre (5M, 6 ml) ble tilsatt til den vandige fase ved 0°og det resulterende bunnfall frafiltrert og vasket med vann (3 x 20 ml) for å gi 3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon, smp. 235-240°.

b) Det oppnådde 3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon kan behandles på tilsvarende måte som tidligere beskrevet i Eksempel l(g) for å

gi l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat.

Eksempel 20

a) Natriummetoksyd (17,75 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-[2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat,

oppnådd som beskrevet i Eksempel 2a-d (186 g), i diklormetan (1300 ml) ved 0°under nitrogen, hvilket resulterte i en eksoterm temperaturøkning til 25-30°. Blandingen ble igjen avkjølt til 0° og tilsatt en ny porsjon natriummetoksyd (17,75 g), hvilket resulterte i en ytterligere eksoterm reaksjon, hvorpå den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Natriummetoksyd (35,5 g) ble deretter igjen tilsatt i to like

porsjoner og den resulterende blanding omrørt ved 0-10° i 1 time. Vann (1860 ml) ble tilsatt i løpet av 70 minutter, mens temperaturen ble holdt lavere enn 6°. Fasene ble adskilt og diklormetanfasen ekstrahert med vandig natriumhydroksyd (0,5M, 930 ml). Kombinasjonen av den vandige fase og ekstrakt ble vasket med diklormetan (930 ml) og deretter avkjølt til 0°. Saltsyre (5M, 300 ml) ble dråpevis tilsatt til pH 3 til 4, etterfulgt av vandig natriumhydroksydoppløsning (5M, 38 ml) og deretter av vandig natriumbikarbonat (IM, 250 ml) til pH 8. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og vasket med vann (3 x 200 ml) for å gi 3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon, smp. 239-241°.

gi l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat.

Eksempel 21

a) En oppløsning av l-[4-klor-2-(metylamino)fenyl]-2-metyl-sulfinyletanon (17 g) i en blanding av iseddik (35 ml) og

absolutt etanol (35 ml) ble i løpet av 20 minutter dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av sinkstøv (22,5 g) i eddiksyre (20 ml) og absolutt etanol (35 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 24 timer, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom kiselgur (handelsbetegnelse CELITE) og filterlaget vasket med iseddik (200 ml). Vann

(600 ml) ble tilsatt til kombinasjonen av filtrat og vaskevæske og blandingen ekstrahert med diklormetan (3 x 200 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon for å gi den nye forbindelsen 4'-klor-2'-(metylamino)acetofenon, smp. 65-66°.

b) En blanding av eddiksyreanhydrid (12 ml) og maursyre

(8 ml) ble oppvarmet til 55°i 3 timer og deretter avkjølt til

romtemperatur. 4'-klor-21 -(metylamino)acetofenon (9,7 g) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Vann (40 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i et is/salt-bad og nørytralisert ved tilsetning av vandig natriumhydroksyd (spesifikk vekt 1,5, 22 ml), mens temperaturen ble

holdt lavere enn 30°.Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml) og de kombinerte ekstraktene tørket over magnesiumsulfat for å gi en oppløsning av 2'-acetyl-51 - klor-N-metylformanilid. c) En oppløsning av sulfurylklorid (9 ml) i diklormetan (15 ml) ble dråpevis tilsatt til oppløsningen av 2<1->acetyl-5'-klor-N-metylformanilid under nitrogen, mens temperaturen ble holdt ved 0-1°. Vann (40 ml) ble deretter dråpevis tilsatt, mens temperaturen ble holdt ved 0 til 10°. Blandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter, hvorpå diklormetanlaget ble fraskilt og tørket over magnesiumsulfat for å gi en oppløsning av 5'-klor-2'-(2-kloracetyl)-N-metylformanilid. d) En oppløsning av benzosyre (18,8 g) i trietylamin (28,5 ml) og diklormetan (110 ml) ved 0°, ble i løpet av 1 time dråpevis

tilsatt til oppløsningen av 5<1->klor-2<1->(2-kloracetyl)-N-metylformanilid ved 0°under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 1 time til mens temperaturen ble holdt ved 0 til 5°, hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen vasket med vann (2 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon for å gi den nye forbindelsen 2-[4-klor-2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat i form av en gummi.

e) En blanding av det rå 2-[4-klor-2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat (6,67 g), kaliumkarbonat (3,2 g) og tørr

dimetylformamid (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter ved 60°i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk, residuet utgnidd med vann (3 x 200 ml) og deretter med dietyleter (50 ml) og faststoffet oppsamlet for å gi den nye forbindelsen 7-klor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-benzoat, smp. 191-194°.

f) En blanding av 7-klor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-benzoat (3,45 g), piperidin (1,2 ml) og diklormetan (100 ml)

ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 dager. Oppløsningsmidlet ble

fjernet ved destillasjon og residuet utgnidd med dietyleter (100 ml) for å gi den nye forbindelsen 7-klor-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon, smp. 225-228°.

g) Trietylamin (3 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 7-klor-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon (2,31 g), metansulfonylklorid

(1,3 ml) og diklormetan (70 ml) og den resulterende oppløsning omrørt i 90 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og residuet krystallisert fra metanoldenaturert etanol (30 ml) og faststoffet utgnidd med dietyleter (50 ml)

for å gi den nye forbindelsen 7-klor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 157-158°.

Eksempel 22

a) En oppløsning av 1-[4,5-difluor-2-(metylamino)fenyl]-2-metylsulfinyletanon (32,4 g) i eddiksyre (90 ml) og etanol

(90 ml) ble i løpet av 20 minutter tilsatt til en omrørt suspensjon av sinkstøv (50 g) i eddiksyre (45 ml) og etanol (80 ml) ved 0°under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter filtrert gjennom kiselgur (handelsbetegnelse CELITE). Filterlaget ble vasket med eddiksyre (3 x 50 ml). Kombinasjonen av filtrat og vaskevæsker ble helt over i vann (1200 ml) og blandingen ekstrahert med diklormetan (3 x 400 ml). Dé kombinerte ekstraktene ble vasket med vandig natriumkarbonat (IM, 2 x 500 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon for å gi den nye forbindelsen 4',5'-difluor-2'-(metylamino)acetofenon, smp. 51-52°.

b) En blanding av eddiksyreanhydrid (23 ml) og maursyre (98%, 15,5 ml) ble omrørt ved 50°til 60°i 1 time og deretter

avkjølt til romtemperatur. 4',5'-difluor-21 -(metylamino)aceto-fenon (20,4 g) ble tilsatt, mens temperaturen ble holdt lavere enn 20° i et is/vann-bad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter avkjølt til 0°. Vann (100 ml) og deretter vandig natriumhydroksyd (spesifikk vekt 1,5, 60 ml) ble tilsatt, mens temperaturen ble holdt lavere enn 10°. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (4 x 150 ml) og de

kombinerte ekstraktene vasket med vandig natriumkarbonat (IM, 100 ml) og tørket over magnesiumsulfat for å gi en oppløsning av 2<1->acetyl-4',5'-difluor-N-metylformanilid. c) En oppløsning av sulfurylklorid (13,3 ml) i diklormetan (40 ml) ble i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt til opp-løsningen av 2'-acetyl-4<1>,5'-difluor-N-metylformanilid ved 0° under nitrogen og oppløsningen omrørt ved 0°i 3,5 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt ved 0 til 10°. Diklormetanlaget ble fraskilt, vasket med vann (100 ml) og tørket over magnesiumsulfat for å gi en oppløsning av 2'-(2-kloracetyl)-4<1>,5'-difluor-N-metylformanilid. d) En oppløsning av benzosyre (40,3 g) og trietylamin (61 ml) 1 diklormetan (200 ml) ble i løpet av 20 minutter dråpevis

tilsatt til oppløsningen av 2'-(2-kloracetyl)-4',5'-difluor-N-metylf ormanilid ved 0°under nitrogen og den resulterende oppløsning omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble vasket med vann (3 x 250 ml) og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan:metanol (50:1) for å gi den nye forbindelsen 2-[4,5-difluor-2-(N-metylform-amido) f enyl] -2-oksoetyl-benzoat i form av en olje.

e) Natriummetoksyd (4,37 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2-[4,5-difluor-2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat

(11,2 g) i diklormetan (840 ml) ved 0°under nitrogen og blandingen omrørt i 90 minutter. Blandingen ble ekstrahert med vann (1 liter) og deretter med vandig natriumhydroksyd (5M, 2 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble surgjort med saltsyre (5M, 250 ml). Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med vann (100 ml) for å gi den nye forbindelsen 6,7-difluor-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon, smp. 264-265°.

f) Trietylamin (7,0 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 6,7-difluor-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon (5,26 g) og

metansulfonylklorid (2,9 ml) i diklormetan (200 ml) ved 0 til 5° og den resulterende oppløsning omrørt i 90 minutter.

Oppløsningen ble vasket med vann (150 ml), tørket over magnesiumsulf at og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan:metanol (40:1), etterfulgt av utgnidning med dietyleter (100 ml) for å gi den nye forbindelsen 6,7-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat,

smp. 202-204°.

Eksempel 23

a) Jodmetan (14 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2'-amino-4<1>,5'-dimetoksyacetofenon (40 g), kaliumkarbonat (31,2 g)

og tørr dimetylformamid (200 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet utgnidd med diklormetan (250 ml). Blandingen ble filtrert og filterlaget vasket med diklormetan

(50 ml). Kombinasjonen av filtrat og vaskevæske ble inndampet og residuet renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan .-metanoldenaturert etanol (99:1, deretter 49:1) fulgt av utgnidning med dietyleter (400 ml, deretter 100 ml) for å gi den nye forbindelsen 4',5'-dimetoksy-2'-(metylamino)acetofenon, smp. 121-123,5°.

b) En blanding av eddiksyreanhydrid (24 ml) og maursyre (98%, 12 ml) ble omrørt ved 60°i 90 minutter og deretter avkjølt til

5°. 4',5'-dimetoksy-2'-(metylamino)acetofenon (6,45 g) ble tilsatt i løpet av 10 minutter, mens temperaturen ble holdt lavere enn 10°i et is/vann-bad.Blandingen ble omrørt ved 5° i 60 minutter og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur,

hvorpå den ble omrørt ytterligere i 90 minutter. Vann (100 ml) ble tilsatt fulgt av langsom tilsetning av vandig natriumhydroksyd (spesifikk vekt 1,5, 45 ml), mens temperaturen ble holdt lavere enn 10°. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml), og de kombinerte ekstraktene ble vasket med vandig natriumbikarbonat (IM, 100 ml), tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Residuet ble utgnidd med dietyleter (100 ml, deretter 50 ml) for å gi den nye forbindelsen 2'-acetyl-4',5'-dimetoksy-N-metylformamid, smp. 133,5-135,5°.

c) Brom (1,57 ml) ble i løpet av 5 minutter dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av 2'-acetyl-4',5'-dimetoksy-N-metyl-formanilid (7,13 g) i iseddik (35 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 45 minutter og deretter fortynnet med

diklormetan (350 ml) før vask med mettet vandig natriumsulfitt (175 ml) og deretter med vandig natriumbikarbonat (IM, 350 ml). Blandingen ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning for å gi rå 2<1->(2-bromacetyl)-4',5'-dimetoksy-N-metylformanilid.

d) En blanding av 2'-(2-bromacetyl)-4',5'-dimetoksy-N-metylf ormanilid (8,2 g), vannfri natriumacetat (2,7 g) og tørr

dimetylformamid (35 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble filtrert og filterlaget vasket med tørr dimetylformamid (10 ml). Kombinasjonen av filtrat og vaskevæske ble inndampet under redusert trykk og residuet renset ved hurtig-kromatograf i på på en silikagelkolonne eluert med diklormetan:-metanoldenaturert etanol (40:1) for å gi den nye forbindelsen 2-[4,5-dimetoksy-2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-acetat i form av en olje. e) Natriummetoksyd (1,63 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-[4,5-dimetoksy-2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-acetat (4,35 g) i diklormetan (50 ml) ved 0 til 5°. Blandingen ble omrørt i 45 minutter ved denne temperatur og deretter i ytterligere 75 minutter under oppvarming til romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med vann (100 ml), vandig natriumhydroksyd (IM, 50 ml) og deretter vann (50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med diklormetan (50 ml), deretter avkjølt til 0 til 5°og tilsatt metansulfonylklorid (3,4 ml). Blandingen ble omrørt ved 0 til 5° i 55 minutter, hvoretter vandig natriumhydroksyd (5M, 10 ml) og deretter mer metansulfonylklorid (1,7 ml), ble tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter til, ble bunnfallet oppsamlet, vasket med vann (20 ml) og krystallisert fra metanoldenaturert etanol (40 ml) for å gi den nye forbindelsen 6,7-dimetoksy-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-kinol-3-yl-metansulfonat, smp. 216-217°.

Eksempel 24

a) En oppløsning av m-klorperoksybenzosyre (17 g, 55% renhet)

i diklormetan (100 ml) ble tørket over magnesiumsulfat og den

filtrerte oppløsning dråpevis tilsatt til en oppløsning av 4-klor-7-trifluormetoksykinolin (16 g) i diklormetan (100 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt ved 0°i 4 timer og deretter ved romtemperatur over natten. Oppløsningen, ble vasket med mettet vandig natriumkarbonat (3 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Faststoffet ble utgnidd med dietyleter:petroleter (kp. 40-60°) (50:50) for å gi den nye forbindelsen 4-klor-7-trifluormetoksykinolin-l-oksyd, smp. 115-116°.

b) 4-klor-7-trifluormetoksykinolin-l-oksyd (9,4 g) og kaliumhydroksyd (20,0 g) ble oppløst i metanoldenaturert etanol

(320 ml) og oppløsningen kokt under tilbakeløpskjøling i 90 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet oppløst i vann (100 ml).Iseddik (40 ml) ble tilsatt ved 0° til 5°, bunnfallet oppsamlet, vasket med vann (2 x 10 ml) og krystallisert fra metanol (120 ml) for å gi den nye forbindelsen 4-hydroksy-7-trifluormetoksykinolin-l-oksyd, smp. 180-181°. c) Metansulfonsyreanhydrid (1,55 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 4-hydroksy-7-trifluormetoksykinolin-l-oksyd (2,0 g),

kaliumkarbonat (1,2 g) og diklormetan (100 ml) ved 0°. Etter omrøring ved 0°i ytterligere 2,5 timer, ble reaksjonsblandingen vasket med mettet vandig natriumkarbonat (60 ml), hvorpå diklormetanfasen ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml) og kombinasjonen av diklormetanfasen og ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, hvorpå vann (100 ml) og deretter mettet vandig natriumbikarbonat (5 ml) ble tilsatt ved 10°. Faststoffet ble frafiltrert for å gi den nye forbindelsen 4-hydroksy-7-trifluormetoksykinol-3-ylmetansulfonat, smp. 125-127°.

d) Dimetylsulfat (0,5 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 4-hydroksy-7-trifluormetoksykinol-3-yl-metansulfonat

(1,34 g) og kaliumkarbonat (1,4 g) i 2-butanon (50 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Vandig ammoniakk (spesifikk vekt 0,88, 1 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet fordelt mellom vann (50 ml) og diklormetan (50 ml). Diklormetanfasen ble tørket over magnesiumsulfat og den filtrerte oppløsning renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan:metanoldenaturert etanol (9:1) for å gi den nye forbindelsen l-metyl-4-okso-7-trifluormetoksy-1,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 190-191°.

Eksempel 25

2-propansulfonylklorid (1,74 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 7-fluor-3-hydroksy-l-metyl-4-kinolon (3,0 g), oppnådd som beskrevet i Eksempel 3a-f, trietylamin (4,35 ml) og tørr diklormetan (180 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Mer 2-propansulfonylklorid (1,75 ml, deretter 1 ml) og trietylamin (4,35 ml, deretter 2,5 ml) ble tilsatt etter omrøring i henholdsvis 24 timer og 48 timer. Etter omrøring i ytterligere 24 timer ble blandingen filtrert og filterlaget vasket med diklormetan (30 ml). Kombinasjonen av filtrat og vaskevæske ble vasket med vann (200 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (2 x 200 ml), deretter vann (200 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat. Diklormetan ble fjernet ved destillasjon for å gi et residuum som ble renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan :metanoldenaturert etanol (19:1), etterfulgt av krystallisasjon fra 2-propanol (25 ml) for å gi den nye forbindelsen 7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-2-propansulfonat, smp. 130-133°.

Eksempel 26

a) En oppløsning av m-klorperoksybenzosyre (3,01 g, 55% renhet) i diklormetan (40 ml) ble tørket over magnesiumsulfat

og den filtrerte oppløsning tilsatt til en omrørt oppløsning av 4-klor-7-fenylkinolin (2,3 g) i diklormetan (40 ml) ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet vandig natriumkarbonat (2 x 180 ml) og deretter med mettet vandig natriumklorid (150 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Opp-løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon for å gi den nye forbindelsen 4-klor-7-fenylkinolin-l-oksyd, smp. 150-153,5°.

b) En oppløsning av 4-klor-7-fenylkinolin-l-oksyd (1,9 g) og kaliumhydroksyd (4,2 g) i metanoldenaturert etanol (70 ml) ble

kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og vann (200 ml) ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet nøytralisert med iseddik (5 ml). Bunnfallet ble frafiltrert og renset ved krystallisasjon fra metanoldenaturert etanol (100 ml) for å gi den nye forbindelsen 4-hydroksy-7-fenylkinolin-l-oksyd, smp. 244-250°(dekomp.) c) En oppløsning av metansulfonsyreanhydrid (3,05 g) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt til en blanding av 4-hydroksy-7-fenylkinolin-l-oksyd (3,28 g), kaliumkarbonat (2,13 g) og diklormetan (160 ml) ved 0°, hvorpå blandingen ble omrørt ved 0° i 2 timer og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Vann (250 ml) ble tilsatt, hvoretter lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). Kombinasjonen av diklormetanlag og ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Residuet ble hurtigkromatografert på to påfølgende silikagel-kolonner eluert med diklormetan:metanoldenaturert etanol (19:1) for å gi rå 4-hydroksy-7-fenylkinol-3-yl-metansulfonat. d) Dimetylsulfat (0,4 ml) ble tilsatt til en blanding av det rå 4-hydroksy-7-fenylkinol-3-yl-metansulfonat (1,0 g) og

kaliumkarbonat (0,52 g) i 2-butanon (50 ml) ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over

natten. Vandig ammoniakk (spesifikk vekt 0,88, 2 ml) ble tilsatt, og etter 60 minutter ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Residuet ble oppløst i diklormetan (100 ml) og oppløsningen vasket med vann (2 x 100 ml) og tørket over magnesiumsulfat.Diklormetan ble fjernet ved destillasjon, og residuet ble omrørt med diklormetan:metanoldenaturert etanol (2:1, 5 ml). Faststoffet ble frafiltrert og vasket med diklormetan (5 ml) for å gi den nye forbindelsen l-metyl-4-okso-7-fenyl-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 221-224°.

Eksempel 27

a) Omsetning av l-klor-4-fluorbenzen med acetylklorid som beskrevet av E.D. Bergmann & S. Berkovic, J. Org. Chem., 26,

919 (1961), ga et produkt som viste seg å være en useparerbar blanding av 2'-klor-5'-fluoracetofenon og 5<1->klor-2<1->fluor-acetofenon.

b) Blandingen av 2'-klor-5'-fluoracetofenon og 5'-klor-2'-fluoracetofenon (67,6 g) ble omrørt med metylamin (33% vekt/vekt

i metanoldenaturert etanol, 102 ml), kobberpulver (1 g) og metanoldenaturert etanol (200 ml) ved 80°over natten i en forseglet trykkbeholder. Det avkjølte innholdet i trykkbeholderen ble tilsatt til en oppløsning av natriumsulfid-nonahydrat (3,5 g) i vann (36 ml) ved 65°. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, avkjølt og filtrert gjennom kiselgur (handelsbetegnelse CELITE). Filterlaget ble vasket med metanoldenaturert etanol

(500 ml), og kombinasjonen av filtrat og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk. Saltsyre (5M, 250 ml) ble tilsatt til residuet, som ble omrørt i 3,5 timer, hvorpå blandingen ble gjort basisk til pH 8 med vandig natriumhydroksyd (spesifikk vekt 1,5) og ekstrahert med diklormetan (3 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble filtrert gjennom silika (100 g) og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon fra filtratet. Residuet ble oppløst i saltsyre (5M, 100 ml), vasket med dietyleter (2 x 100 ml) og vaskevæskene kassert. Det vandige lag ble nøytralisert med vandig natriumhydroksyd (5M)

og ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet

fjernet ved destillasjon for å gi en blanding av de nye forbindelsene 5'-fluor-2'-(metylamino)acetofenon og 5'-klor-2'-(metylamino)acetofenon.

c) Blandingen av 5'-fluor-2'-(metylamino)acetofenon og 5'-klor-21 -(metylamino)acetofenon ble deretter omdannet til en

blanding av henholdsvis 6-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-kinol-3-yl-metansulfonat og 6-klor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-kinol-3-yl-metansulfonat på analog måte som i Eksempel 7b-f. Blandingen ble separert ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan:metanol (40:1) for å gi de nye forbindelsene 6-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 188-189°og 6-klor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat, smp. 194-196°.

Eksempel 28

a) En oppløsning av N-metylanilin (5,43 ml) i toluen (60 ml) ble i løpet av 20 minutter dråpevis tilsatt til en omrørt

oppløsning av bortriklorid (IM; 50 ml) i heksan ved 0 til 5° under nitrogen. Kloracetonitril (3,8 ml) og deretter aluminium-triklorid (7,34 g) ble tilsatt og blandingen omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Blandingen ble avkjølt til 20°og tilsatt saltsyre (2M, 100 ml). Blandingen ble oppvarmet til 100°i 30 minutter, deretter avkjølt til 20°, hvorpå pH ble justert til 3 til 4 med vandig natriumhydroksyd (5M, 50 ml). Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 400 ml) og de kombinerte ekstraktene tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning under redusert trykk og residuet renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan for å gi 2-klor-2'-(metylamino)acetofenon, smp. 65-68°.

b) En blanding av maursyre (2,3 ml) og eddiksyreanhydrid (3,6 ml) ble oppvarmet til 50-60°i 2 timer, avkjølt til 0 til

5° og tilsatt diklormetan (10 ml). En oppløsning av 2-klor-2'-(metylamino)acetofenon (1,6 g) i diklormetan (25 ml) ble tilsatt og oppløsningen deretter omrørt ved 10-20° i 3 timer. Oppløsningen ble avkjølt til 0 til 5°og tilsatt vann (50 ml)

og deretter vandig natriumbikarbonat (IM, 50 ml). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinasjonen av diklormetanlag og ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon for å gi den nye forbindelsen 2'-(2-kloracetyl)-N-metylformanilid i form av en olje.

c) Oppløsningen av 2'-(2-kloracetyl)-N-metylformanilid kan omsettes med benzosyre etter en fremgangsmåte analog med den

beskrevet i Eksempel 2(d), for å gi den nye forbindelsen 2-[2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat.

d) 2-[2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat kan behandles etter en fremgangsmåte analog med den i Eksempel

l(e), l(f) og l(g), for å gi den nye forbindelsen l-metyl-4-okso-1,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat.

Eksempel 29

En blanding av 2<1->kloracetofenon (309 g), metanoldenaturert etanol (252 ml), metylamin (33%vekt/vekt oppløsning i metanoldenaturert etanol, 1085 ml) og kobberpulver (2,7 g) ble omrørt i en forseglet trykkbeholder i 3 timer ved 80°C. Reaksjonsbeholderen fikk avkjøles til 40°, og blandingen ble vasket ut av beholderen med metanoldenaturert etanol (60 ml). Kombinasjonen av reaksjonsblanding og vaskevæske ble omrørt ved 50 til 55°, hvorpå en oppløsning av natriumsulfid-trihydrat (6,6 g) i vann (45 ml) dråpevis ble tilsatt og omrøring og oppvarming fortsatt i 15 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur (handelsbetegnelse HYFLO SUPERCEL) og filterlaget vasket med metanoldenaturert etanol (300 ml). Kombinasjonen av filtrat og vaskevæske ble inndampet under redusert trykk for å gi en olje, som ble tilsatt til saltsyre (5M, 900 ml) og deretter omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 30°, vasket med heksan (2 x 990 ml) og pH deretter justert til 2 til 3 ved tilsetning av vandig natriumhydroksyd (5M,

750 ml), mens temperaturen ble holdt ved 30 til 35°. Blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan (990 ml) og ekstraktet

inndampet under redusert trykk for å gi den nye forbindelsen 2'-(metylamino)acetofenon, smp. 34-35°. b) 2'-(metylamino)acetofenon kan behandles etter en fremgangsmåte analog med den i Eksempel 2b-e, for å gi den nye forbindelsen •l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat.

Eksempel 30

a) En oppløsning av 4'-metoksy-3<1->metylacetanilid (71 g) i tørr tetrahydrofuran (350 ml) ble i løpet av 45 minutter

tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (19 g av en 50% dispersjon i mineralolje) i tørr tetrahydrofuran (250 ml) under nitrogen. Den omrørte blanding ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 10 minutter, deretter avkjølt til 0 til 5° og i løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt jodmetan (25 ml). Etter at blandingen var omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 2 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og tilsatt metanoldenaturert etanol (50 ml) og deretter vandig ammoniakk (spesifikk vekt 0,88, 50 ml). Etter 30 minutter ble oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning, hvorpå residuet ble tilsatt vann (500 ml), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vandig natriummetabisulfitt (10% vekt/vekt, 2 x 300 ml), tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Residuet ble utgnidd med petroleter (kp. 40-60°)

og faststoffet frafiltrert for å gi den nye forbindelsen 4'-metoksy-3'-metyl-N-metylacetanilid, smp. 65-66°. b) En blanding av 4'-metoksy-3'-metyl-N-metylacetanilid (53 g), natriumhydroksyd (22 g), vann (75 ml) og metanoldenaturert etanol (200 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 36 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, residuet tilsatt vann (350 ml), hvorpå blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 300 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (250 ml), tørket over magnesiumsulfat og oppløsnings-midlet fjernet ved fordampning for å gi den nye forbindelsen 4-metoksy-3-metyl-N-metylanilin i form av en olje. c) 4-metoksy-3-metyl-N-metylanilin (30,2 g) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av bortriklorid (26 g) i

toluen (100 ml) avkjølt til 0 til 5°. Kloracetonitril (19,9 g)

og deretter titantetraklorid (26,8 ml) ble tilsatt, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble saltsyre (2M, 500 ml) tilsatt og blandingen deretter oppvarmet til 80°i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, tilsatt natriumydroksyd (2M) til pH 3 og blandingen deretter ekstrahert med diklormetan (3 x 300 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og residuet renset for å gi den nye forbindelsen 2-klor-5'-metoksy-4'-metyl-21 -(metylamino)-acetofenon.

d) 2-klor-5'-metoksy-4'-metyl-21 -(metylamino)acetofenon (10 g) ble tilsatt ved romtemperatur til en omrørt blanding av

eddiksyreanhydrid (23 ml) og maursyre (16 ml), på forhånd omrørt til 5 5° i 1 time, hvoretter den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved 20°. Vann (80 ml) og deretter vandig natriumhydroksyd (spesifikk vekt 1,5, 60 ml) ble tilsatt, mens temperaturen ble holdt lavere enn 10°. Blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan for å gi en oppløsning av 2'-(2-kloracetyl)-4'-metoksy-5'-metyl-N-metylformanilid. e) Oppløsningen av 2<1->(2-kloracetyl)-4'-metoksy-5<1->metyl-N-metylf ormanilid kan omsettes med benzosyre etter en fremgangsmåte analog med den i Eksempel 2(d), for å gi den nye forbindelsen 2-[5-metoksy-4-metyl-2-(N-metylformamido)fenyl]-2-oksoetyl-benzoat. f) 2-[5-metoksy-4-metyl-2-(N-metylformamido)fenyl]-2-okso-etyl-benzoat kan behandles etter en fremgangsmåte analog med den

i Eksempel l(e), l(f) og l(g), for å gi den nye forbindelsen 6-metoksy-1,7-dimetyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat.

Eksempel 31

Ved fremstillingen av kapsler de-aggregeres og blandes 10 vektdeler virkestoff og 240 vektdeler laktose. Blandingen fylles over i hårdgelatinkapsler, hver kapsel inneholdende 10 mg virkestoff.

Eksempel 32

Tabletter fremstilles fra de følgende ingredienser.

Virkestoffet, laktosen og noe av stivelsen de-aggregeres og blandes, hvoretter den resulterende blanding granuleres med en oppløsning av polyvinylpyrrolidon i etanol. Det tørre granulatet blandes med magnesiumstearat og resten av stivelsen. Blandingen komprimeres deretter i en tabletteringsmaskin for å gi tabletter inneholdende 10 mg virkestoff.

Eksempel 33

Tabletter fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 32. Tablettene gis et enterisk overtrekk på konvensjonell måte ved bruk av en oppløsning av 20% celluloseacetatftalat og 3% dietylftalat i etanol:diklormetan (1:1).

Eksempel 34

Ved fremstillingen av suppositorier inkorporeres 100 vektdeler virkestoff i 1300 vektdeler triglycerid suppositorie-grunnlag, hvoretter blandingen formes til suppositorier som hver inneholder 100 mg virkestoff.

Eksempel 35

Ved fremstillingen av kapsler de-aggregeres og blandes 50 vektdeler virkestoff og 300 vektdeler laktose. Blandingen fylles over på hårdgelatinkapsler som hver inneholder 50 mg virkestoff.

Claims

1. Forbindelse med formel I

hvor R1 er lavere alkyl; R2 er lavere alkyl; og R3 , R4 og R5 , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, halogenert lavere alkyl, halogenert lavere alkoksy, cyano, fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R5 er hydrogen.

3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R1 er alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R2 er alkyl med 1 til 4 karbonatomer; og R3 og R4 , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkyltio med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkylsulfinyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkylsulfonyl med 1 til 4 karbonatomer, halogen, fluorert lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fluorert lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, cyano, fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer og halogen.

4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R1 er metyl eller etyl; R2 er metyl, etyl, isopropyl eller butyl; og R3 og R4 , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, fluor, klor, trifluormetyl, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, cyano eller fenyl.

5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor R1 er metyl eller etyl; R2 er metyl; og R3 og R4 , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, fluor, klor, trifluormetyl, trifluormetoksy eller cyano.

6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R4 er hydrogen.

7. Forbindelse ifølge krav 1 med formel II

hvor R1 er lavere alkyl; R2 er lavere alkyl; og R3 (i 6-stillingen) og R4 (i 7-stillingen), som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, halogenert lavere alkyl, halogenert lavere alkoksy, cyano, fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen.

8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor R1 er alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R2 er alkyl med 1 til 4 karbonatomer; og R3 og R4 , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkyltio med 1 til 4 karbonatomer, alkylsulfinyl med 1 til 4 karbonatomer, alkylsulfonyl med 1 til 4 karbonatomer, halogen, fluorert alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fluorert alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, cyano, fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer og halogen.

9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor Rx er metyl eller etyl, R2 er metyl og R3 og R4 hver uavhengig er valgt fra hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer og halogen.

10. Forbindelse ifølge krav 7, hvor R1 er metyl eller etyl; R2 er metyl, etyl, isopropyl eller butyl; og den ene av R3 og R4 er hydrogen og den andre er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, fluor, klor, trifluormetyl, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, cyano eller fenyl.

11. Forbindelse ifølge krav 10, hvor Rx og R2 er metyl og den ene av R3 og R4 er hydrogen og den andre er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, fluor, klor, trifluormetyl, trifluormetoksy eller cyano.

12. Forbindelse ifølge krav 11, hvor R3 er hydrogen og R4 er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, fluor, klor, trifluormetyl eller trifluormetoksy.

13. l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat.

14. 7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat.

15. Forbindelse ifølge krav 11, hvor R3 er klor eller fluor og R4 er hydrogen.

16. 6-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat.

17. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I

hvor R1 er lavere alkyl; R2 er lavere alkyl; og R3 , R4 og R5 , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, halogenert lavere alkyl, halogenert lavere alkoksy, cyano, fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.

18. Preparat ifølge krav 17 i enhetsdoseform.

19. Preparat ifølge krav 17 eller 18 i form av en tablett, kapsel eller suppositorium.

20. Preparat ifølge krav 17-19, hvor forbindelsen med formel I er en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 16.

21. Preparat ifølge krav 17-20, hvor forbindelsen med formel I er l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat.

22. Preparat ifølge krav 17-20, hvor forbindelsen med formel I er 7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat.

23. Forbindelse med formel I ifølge krav 1-16, for bruk ved behandling av hypertensjon.

24. l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat for bruk ved behandling av hypertensjon.

25. 7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinol-3-yl-metansulfonat for bruk ved behandling av hypertensjon.

26. Forbindelse med formel I ifølge krav 1-16, for bruk ved behandling av hjertesvikt.

27. Forbindelse med formel I ifølge krav 1-16, for bruk ved behandling av ischemisk hjertesykdom.

28. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel III

omsettes med et lavere alkansulfonyleringsmiddel i nærvær av en base.

29. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelIV

alkyleres med et alkyleringsmiddel med formel (R1 )2 S04 eller et alkyleringsmiddel med formel B. XY, hvor Y er en utgående gruppe.

30. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel V

cykliseres.

31. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I aom angitt i krav 1, hvor minst én av R3 , R4 og R5 betyr en gruppe med formel -S(0)n R, hvor R er lavere alkyl og n er 1 eller 2, karakterisert ved at en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor n er null eller 1, oksyderes.

32. Forbindelse med formel IV

hvor R2 er lavere alkyl og R3 , R4 og R5/ som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, halogenert lavere alkyl, halogenert lavere alkoksy, cyano, fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen.

33. Forbindelse med formel XXVIII

hvor R1 er lavere alkyl; R3 , R4 og R5 , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, halogenert lavere alkyl, halogenert lavere alkoksy, cyano, fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen; og R8 er halogen, lavere alkansulfonyloksy eller en gruppe med formel -O.CO.R6 , hvor R6 er lavere alkyl eller aryl; under forutsetning av at når R3 og R5 er hydrogen, R4 er fluor eller klor i para-stillingen til gruppen -CO.CH2 .R8 og R8 er halogen, da inneholder R1 mer enn ett karbonatom.

34. Forbindelse med formel XXIX

hvor R1 er lavere alkyl; R3 , R4 og R5 , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, halogenert lavere alkyl, halogenert lavere alkoksy, cyano, fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen; og Rg er hydrogen, en gruppe med formel -CO.R6 , hvor R6 er lavere alkyl eller aryl, eller, når R3 og R5 er hydrogen og R4 er fluor, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfonyl, halogenert lavere alkoksy eller cyano i 7-stillingen, lavere alkenyl; under forutsetning av at når R3 , R4 , R5 og R9 alle er hydrogen, da inneholder Rx mer enn ett karbonatom.

35. Fremgangsmåte for behandling av hypertensjon i pattedyr som trenger slik behandling, karakterisert ved administrasjon av en forbindelse med formel I ifølge krav 1-16.

36. Fremgangsmåte for behandling av hjertesvikt i pattedyr som trenger slik behandling, karakterisert ved administrasjon av en forbindelse med formel I ifølge krav 1-16.

37. Fremgangsmåte for behandling av ischemisk hjertesykdom hos pattedyr som trenger slik behandling, karakterisert ved administrasjon av en forbindelse med formel I ifølge krav 1-16.

38. Forbindelse med formel I ifølge krav 1-16, for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon.

39. Forbindelse med formel I ifølge krav 1-16, for fremstilling av et medikament for behandling av hjertesvikt.

40. Forbindelse med formel I ifølge krav 1-16, for fremstilling av et medikament for behandling av ischemisk hjertesykdom.