JPH02503320A - 治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発ＦＩＡは、心臓疾患の治療にお込て有用な治療的活性を有する新規なキノロ ン誘導体類、該新規なキノロン誘導体類を含有する治療用組ｇ＊および該新規な キノロン誘導体類の製造方法に関するものである。

本発明は、式１１ 式中、Ｒ１は低級アルキルｓ　Ｒ２は低級アルキル；Ｒ８、Ｒ４およびＲ５は同 一または異なっていてもよく、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級フル キルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスル２オニル、ハロ、ハロ ゲン化低級アルキル、へロデノ化低級アルコキシ、７７ノ、フェニルまたは低級 アルキル、低級アルコキシおよびハロから独立的に選択される１もしくは２個の 基により置換されたフェニルを表す、を有するキノロン誘導体を提供する。

ここで使用されて＾る「低級」なる用語は、直鎖状または側鎖を有して−てもよ 論１なｒし６ｍの炭素原子、好１しくは１な−し４個の炭素原子を有する基を示 す。低級アルキル置換基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イングロビル 、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。低級アルコキシ置換ソ プロボキシ、ブトキシおよびインブトキシを含む。

低級アルキルチオ置換基は、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、 インブチルチオ、ブチルチオおよびインブチルチオを含む。

「ハロ」゛なる用語は、フルオロ、クロロまたはブロモを示す。ハロゲン化低ｉ ｉｋフルキルおよびハロダン化低級アルコキシ置換基は、好”ｆｆ１Ｌ＜はフッ 素化されており、仁のような基の例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメト キシおよび２，２．２−）リフルオロエトキシである。

Ｒ３、Ｒ，およびＲ５の少なくとも一つが置換７エ二ルである場合は、核置換基 は、メチルまたはエチル等の低級アルキル、メトキシまたはエトキシ等の低級ア ルコキシおよびクロロま九はフルオロ等のハロから選択され得る。

式■の好まし論比合物において、　Ｒ１は低級アルキル；Ｒ，Ｆｉ低！！フルキ ル；式およびＲ４は１！ｔＪ述の定義のとお夕；およびＲ６は水素である。

式■の特に好筐し＾化合物は、Ｒ１が１なＬｆ％シ４ｍの炭Ｒ原子を有するアル キル；Ｒ２が１な＾し４個の炭素原子を有するアルキル：Ｒ３およびＲ６は、同 一または異なってｂでもよく、水素、１な込し４個の炭素原子を有する低級アル キル、１な＾し４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、１な＾し１ｍの！ｊＬ 素原子を有する低級アルキルチオ、１なＬＡＬ４個の炭素原子を有するアルキル スルフィニル、１ないし４個の炭素原子ｔ−有する低級フルキルスルフィニル、 ハロ、１な込し４個の炭素原子を有するフッ化低Ｍアル中ル、１な込し４個の炭 素原子を臀するフッ化低級フルクキシ、シアノ、フェニルまたは１な＾し４　ｍ の炭素原子ｔ−有するフルキル、１な込し４ｆｌ！の炭素原子を有するアルコキ シおよびハロから独立的に選択される１もしく拡２個の基によ夕置換されたフェ ニル；ならびにＲ５が水素であるような化合物である。

式Ｉの更≦（４！に好ｌし＾化合物は、Ｒ１がメチルまたはエチル；Ｒ２がメチ ル、エチル、イングロピルｌたはブチルａ　Ｒ３およびＲ，が、同一または異な って＾てもよく、水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスル２イニル、 メチルスルフォニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ トキシ、２．２．２−）リフルオロエトキシ、７７ノまたはフェニル；ならびに Ｒ６が水素でｂるよりな化合物である。

式ｆのと９分は好ましい化合物はｓ　Ｒ１がメチルまタハエチルａ　Ｒ２がメチ ル：Ｒ３およびＲ４が同一または異なって匹てもよく、水素、メチル、メトキシ 、メチルチオ、メチルスルフィニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシまたは７７ノ；およびＲ５が水素であるような化合物であ る。

式Ｉの化合物の好ｌし藝一群にお＾て、Ｒ１はメチルまたはエチル：Ｒ３は水素 、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ト リフルオロメチル、トリフルオロメトキシｌたは７７ノ：ならびにＲ４およびＲ ５は水素である。

式Ｉの特定の化合物は： １−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ中ツルー３−イル　メタンスルフォ ネート； ７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イル　 メタンスルフォネート；１−メチル−４−オ中ノー１．４−ジヒドロキツルー３ −イル　１−ブタンスルフォネート；８−フルオロ−１−メチル−４−オキソ− １，４−ジヒドロキツルー３−イル　メタンスル７オネート：６−フルオロ−１ −メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イル　メタンスル７オネ ート：１−メチル−４−オキソ−７−（２，２，２−）リフルオロエトキシ）− １，４−ジヒドロキツルー３−イル　メタンスル２オネート； １．７−シメチルー４−オキソ−１，４−ジヒドロキノル−３−イル　メタンス ルフォネート；１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イル　 メタンスルフォネート； ７−メドキシー１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イル　 メタンスルフォネート；７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒ ドロキツルー３−イル　エタンスルフォネート；１−メチル−４−オキソ−７− トリフルオロメチル−１ａ４−ジヒドロキツルー３−イル　メタンスル７オネ　 −　ト　ニ アークアノ−１−メチル−４−オキノー１，４−ジヒドロキツルー３−イル　メ タンスルフォネート；１−メチル−７−メチルチオ−４−オキソ−１，４−ジヒ ドロキツルー３−イル　メタンスル、７オネート；１−メチル−７−メチルスル フィニル−４−オキンー１．４−ジヒドロキツルー３−イル　メタンスルフォネ ート； １−メチル−７−メチルスル７オニルー４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー ３−イル　メタンスルフォネート： ７−クロｔ２−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イル　 メタンスル７オ＄−）；６．７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１ｊ４ −ジヒドロキツルー３−イル　メタンスルフォネート　： ６．７−シメトキシー１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロキツルー３− イル　メタンスルフォネート　　； １−メチル−４−オキソ−７−ドリフルオロメトキシー１，４−ジヒドロキツル ー３−イル　メタンスルフォネート： ７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イル　 ２−プロパンスルフォネート　　： １−メチル−４−オキンー７−フェニルー１．４−ジヒドロキツルー３−イル　 メタンスル２オネート；６−クロロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒド ロキツルー３−イル　メタンスルフォネート；および ６−メドキシー１，７−シメチルー４−オキンー１゜４−ジヒドロキツルー３− イル　メタンスルフォネートである・ 式■の化合物の好１し込一群は、弐亘、式中、Ｒ１は低級アルキル；Ｒ２ａ低級 アルキル、ならびに、Ｒ３（６−位）およびＲ４（７−位）は、同一または異な って匹てもよく、水素、低級フルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低 級アルキルスルフィニル、低ａフルキルスルフォニル、ハロ、へロデ／化低級ア ルキル、ハロゲン化低級アルコ午シ、シアノ、フェニルまたは低級アルキル、低 級アルコキシおよびハロから独立的に選択される１もしくは２ｆｌｌの基により 置換されたフェニルである、 により表わされる。

式■の好ｌし＾化合物は、Ｒ１が１ないし４個の炭素原子を有するアルキル：Ｒ ２が１な−Ｌ４ｆｌｌの炭素原子を有するアルキル；ならびに、Ｒ３およびＲ４ が、同一または異なって＾でもよく、水素、１ないし４個の炭素原子を有するフ ルキル、１な−し４個の炭Ｒ原子を有するアルコキシ、１な匹し４個の炭素原子 を有するアルキルチオ、１な＾し４個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル 、１な＾し４個の炭素原子を有するアルキルスルフォニル、ハロ、１ないし４個 の炭素原子を有する７ツ化アルキル、１な＾し４個の炭素原子を有する７ツ化ア ルコキシ、シアノ、フェニルまたは１な−し４個の炭素原子を有するフルキル、 １なηし４個の炭素原子を有するアルコキシおよび／１０から独立的に選択され る１もしくは２個の基により置換されたフェニルであるような化合物である。

式鳳の化合物の好ましい一群にお−てｓ　Ｒ１はメチルまたはエチル、Ｒ２はメ チル、Ｒ３およびＲ４は、水素、１ないし４個の炭素原子を有するフルキル、１ な１、−、Ｒ４個の炭素原子を有するフルコキシおよびハロから各々独立的に選 択される基である。

式ＩＯ好ましい化合物は、Ｒ１がメチルまたはエチル：Ｒ２がメチル、エチル、 イングロビルまたはブチル：Ｒ３およびＲ４の−１が水素で；ｂａＩＩ！１万が メチル、メトキシ、゛メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルフォニル、 フルオロ、クロロ、）！７フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２．２．２ −トリフルオロエトキシ、７７ノまたはフェニルであるような化合物である。

式■の化合物の更に好まし込一群において、Ｒ１およびＲ２はメチル、ならびに Ｒ３およびＲ４の−１が水素であり他方が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ 、メチルスルフィニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ メトキシｌたはシアノである。

弐１の化合物の特に好ましい一群において、Ｒ１およびＲ２は、メチル；Ｒ３ａ 水素およびＲ４は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、フルオロ、クロロ、ト リフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで６．Ｂ。

式Ｎｏ特に好ましｈ化合物は、１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツ ルー３−イル　メタンスルフオネー）、７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ −１，４−ジヒドロキツルー３−イル　メタンスルフォネート、および７−クロ ロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イル　メタンスル ７オネ〜トでるる。

式■の化合物の更に特に好まし論一群において、Ｒ１およびＲ２はメチル；Ｒ３ はクロロｌたはフルオロ；Ｒ４は水素である。特に好Ｉしい化合物は、６−フル オ＋＝ｒ−１−メチルー４−オキンー１．４−ジヒドａキノルー３−イル　メタ ンスルフォネートである。

式Ｉのある種の化合物は、一種類以上のｍ蟲形態で存在し得る。例えば、１−メ チル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロキツルー３−イル　メタンスルフォネート は、少なくとも２種類の結晶形態で存在し、各々が特徴的な赤外線スペクトラム を有する。１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イル　メタ ンスルフォネートの熱力学的により不定性の低い結晶形態から、熱力学的によ夕 安定な結晶形態への変換は、例えば、工業用メチル化スピリット等の溶媒からの 急速な冷却および攪拌を伴った再結晶により、または該固体の例えば１６０℃に おける加熱により行なうことができる。本発明は、式■の化合物の各結晶形態お よびそれらの混合物を包含している。

核置換基Ｒ１５Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６の一つ以上が、カイラル中心を含む 式■の化合物が、２種以上の立体化学異性体として存在し得るは、当業者にはｇ ｌｉｌｌｌし得るであろう。式Ｉの該化合物が一つのカイラル中心を含む場合に は、該化合物は、１ｌｌｉの鏡像異性体的形ｎをもって存在することができ、本 発明は、鏡像異性体的形態の両者およびそれらの混合物を含む。式Ｉの該化合物 が２以上のカイラル中心を含む場合には、該化合物は透空異性体的形１１をもっ て存在し得る。本発明は、これらの透空異性体的形態のそれぞれおよびそれらの 混合′４ＩｌＩを含む。

式ｌの化合物は、溶媒和物、例えば水和物の形態をもって存在してもよく、本発 明は、このような形態およびそれらの混合物を含む。

また、本発明は、上記に定義した式Ｉの化合物を製薬学的に許容される担体と共 に含有する製薬学的組成物を提供する。本発明の該組成物に加えられる峙定の化 合物は、上記に開示された新規な化合物である。

治療上の使用におＡて、式Ｉの化合物は、経口的、直腸的、非経口的または局所 的、好ｌしくは経口的に投与され得る。従って、本発明の治療用組成物は、経口 的、直腸的、非経口的または局所的投与のための公知のａａａ学的組成物の論ず れの形態をもとり得る。このような組成物において使用するために好適なａ！薬 学的に許容される担体は、医薬分野におｈて周知で６る。

本発明の該組成物は、式■の化合物を好１しくは重量にお−て０．１−９０１１ 含有する。本発明の組成＊は、一般的くは単位投与形ａｔもってＩＩ製される。

経口投与用組成物は、本発明の好”！ＬＷ＋［Ｅ物であり、これらは、例えば錠 剤、カプセル、シロップおよび水性または油性懸濁物等の経口投与のための公知 の展薬学的形憇である。これらのＭ晟物の剤型にお込て吊込られる賦形剤は、薬 学者の技術にお＾て公知の賦形剤である。

錠剤は、式■の該化合物をリン酸カルシウム等の不活性希釈剤と共に、トウモロ コシデンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤の存在下に 混合し、該混合物を公知の方法により錠剤化すること忙よりｖ４製できる。この ような錠剤は、必要に応じて、例えは酢酸セルロースフタレートの使用などによ 夕、腸用被覆を公知の方法によ９施してもよ＾。同様に、例えば式■の化合物を 、賦形剤と共にまたは無しで含有する硬ｌたは軟ゼラチンカプセル等のカプセル 類は、通常の方法により！ｉ１′！Ｒされ、所望により公知の方法で腸用被覆が 施される。腸用被覆が施された本発明の組成物は、式Ｉの化合物の性質に依存し て優位性をもち得る。錠剤およびカプセルｈ、１−ｓｏｏＩｖの式！の化合物を 各々都合よく含有し得る。経口投与のための他の組成物は、例えは水性媒体中に 式■の化合物ヲカルボキシメチルセルロースナトリウム塩等の非毒性懸濁剤の存 在下に含有する水性懸濁物、および本発明の化合物をビーナツツ油等の適当なｍ 塗油中に含む油性懸濁物が含まれる。

直腸投与のために好適な本発明の組Ｈ，Ｉ！ｍは、例えばカカオバターまたはポ リエチレングリコールを基剤として用りる廃剤等のこのような投与のための公知 の製薬学的形態である。

非経口投与のために好適な本発明の組成物は、例えば水性および油性媒体中の殺 菌懸濁物、または適当な溶媒中の殺菌溶液等のこのような投与のための公知の製 薬学的形態である。

局所投与のための組成物は、式Ｉの化合物を経皮的に投与すぺ（それと皮膚との 接触を保つように、式Ｉの化合物が分散された担体を含有する。別法として、式 Ｉの核化合物は、クリームまたは軟貴基剤中に分散されて＾てもよ＾。

ある種の剤型にお＾ては、本発明の化合物を、例えば流体エネルヤー粉砕により 得られる微小な粒子の形態において使用することは有益でｂＤ得る。

本発明の組成物におりて、式■の化合物は、所望により、例えばプロプラノロー ル（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ　）　、オキシブレノロール（ｏｒｐｒｅｎｏｌｏ ｌ　）　、アテノロール（ａｔ＠ｎｏｌｏｌ　）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ 　）ｔたはチモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ　）等のβ−ブロッカある論はベンドロ フルアジド（ｂ・ｎｄｒｏｆｌｕａｚｉｌ・）等の利尿剤など他の適合性製薬学 的活性成分を伴って論てもよい。

式■の化合物の治療上の活性は、標準的英数動物における試験によって示されて −る。このような試験は、例えば自発性高血圧のラット系に対する該化合物の経 口投与を含んでいる。従って、式Ｉの化合物は、高血圧動物の血圧低下の為に有 用である。ヒトを含む哺乳類に対する経腸投与のために好ｌしい投与量は、単一 または分割投与において０．０１−２５１９７に９７日、より普通には、０．２ −１０ＩＩ９／々／日の範囲が一般的である。非経口投与のために好まし論投与 量は、一般に０．００１−２．５　ｍ９／時／日、特に０．００５−１９／時７ 日の範囲である。経口投与が好適である。

式Ｉの化合物は、小動脈および静脈血管床の両者に作用する血管拡張剤である。

従って、Ｅｌの化合物は、ヒトを含む哺乳類における虚血性心臓疾思訃よび心臓 衰弱の治療における使用につしへて指示される。適当な投与量は、先に述べたと おりでらる。

式■の化合物は、弐■、 の化合物と、低級アルカンスルフォニル化剤、例えばＨａｊがハロ、好ましくは クロロである弐Ｒｓ　−Ｓｏｚ　−Ｈａｊのスルフォニルノーライド、（例えば メタンスルフォニルクロライド）との、例えば水散化ナトリウムまたはトリエチ ルアミン等の塩基の存在下における反応により調製することができる。

式１の化合物は、式■、 の化合物の、式（Ｒ１）ｚｓＯａのアルキル化剤または、Ｙ２＞Ｅ例、ｔば／１ ０、好ましくはイオド等の脱離基でめる式ＲＩＹのアルキル化剤を用いたアルキ ル化によっても調製することができる。

別法として、式Ｉの化合物は、式Ｖ。

の化合物の、例えば１，８−ジ７デピシクロ（５，４，０）クンデク−７−二ン 等の塩基の無水条件、例えば分子ふるいの存在下における使用による閉環反応に より調製することができる。

式Ｉにおいて、Ｒａ　％　”４およびＲ５の少なくとも一つが、式−＝（０）ｎ Ｒの基でＴｏ５、ここでＲが低級アルキル、およびｎが１または２でｂる基を示 す化合物は、ｎが０または１である式■の対応する化合物を、例見ｔｆｍ−クロ ロパーオキシ安息香駿等のパーオキシカルボン酸を酸化剤として用りて酸化する ことにより調製することができる。

式■の化合物は、式■、 式中Ｒ６は、低級アルキルまたはアリールを示す、の化合物から、適当な親核性 試薬、例えはピペリジンを吊込た、脱アシル化、例えばＲ６がフェニルである式 ■の化合物を脱安息香駿化によ夕調袈することができる。

式■の化合物は、ｌた、式■、 の化合物を、例えば重亜硫酸す）ＩＪクム付加化合物としてのグリオキテールと 、弐■にお＾てＲ１がメチルでありｓ　Ｒ３、Ｒ４およびＲｓがすべて水素でち る公知化合物を与える２−（メチルアミノ）−ベンズアルデヒドに関するり、Ｊ 、　ＥｖａｎｓおよびＩＦ、Ｗ、　ＥａｓｔｗｏｏｄのＡｕ５ｔ、　Ｊ、　Ｃｈ ｅｗ、、　２７．　５３７．　　（１９７４）Ｋより記述されてｂる方法と同様 な方法により反応させて調製することもできる。式■の新規化合物は、式■の公 知化合＃４！Ｊ２−（メチルアミノ）ベンズアルデヒドの調製として記述された 方法と類似した方法により＊ａすることができる。

弐ｍにおいて７−位のＲ４が低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル スルフォニル、ハロゲン化低級アルコキシまたはシアノである化合物は、式１式 中ｓ　”７は低級アルケニル、例えばアリル等の保護基である、 の化合物を脱保護、例えばＲ，が７リルの場合、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒、トリ ス（トリフェニルフォスフイン）ロジクムクロライドを用＾た反応によってもｖ ４Ｍ４することができる。

式■の化合物は、式■、 の化合物ヲ、低級アルカンスルフォニル化試薬、例えハ、無水メタンスルフォン 酸等の式（Ｒ２ＳＯ２）２０の無水アルカンスルフォン駿と、例えば炭酸カリウ ム等の塩基の存在下に反応させることにより調製することができる。

化合物■は、式Ｘ。

式中、２は例えば／１０、好ましくはクロロまたはプロ七等の脱離基である、 の化合物を、低級アルカンスルフォン化剤、例えばメタンスルフォン駿銀と反応 させることにより調製することができる。

式■の化合物は、弐Ｍ１ の化合物を、例えば塩基の存在下において、炭酸カリウム等の親核性形質の微量 ｌたは無しで閉環反応させることによりｖ４製することができる・式■の化合物 は、式■、 の化合物から、適当な親核性試薬との反応により、例えばＲ４がメトキ７または ２，２．２−）リフルエトキシである式■の化合物は、　５！Ｉ：Ｍｌの化合物 から、ナトリウムメトキシドまたは、ナトリウム２，２．２−）リフルオロエト キシドとの反応により各々調製することができる。

式■の化合物は、式ｘｍ、 の化合物を、例えばエタノール中の水酸化ナトリウム等の塩基を用＾た反応によ る加水分解によりｖ４ｍすることができる。

式Ｘの化合物は、式ＸＩＶ　。

の化合智金１例えば酢ａ！イ酸無水物との反応により７オルミル化することによ ５１１製することができる。

２がハロである式Ｘの化合物もまた、式Ｘｖ１の化合物を、へログン化剤を用＾ たハロゲン化、例えば２がクロロである式Ｘの化合物を与えるスル２リルクロラ イドとの反応によ５詞製することができる。

５！ｌ：ＸＩの化合物は、式Ｘの化合物からカルボン酸またはその誘導体、例え ば安息香酸ナトリウムとの反応により、選択的に塩基、例えばトリエチルアミン の存在下において列設することができる。

の化合物を、例えば酢酸ヤ駿無水物との反応によりフォルミル化することによっ ても調製することができる。

弐店の化合物は、７−位におけるＲ４がフルオロである弐■の化合物からｇ＊袈 することができる。従って弐■の化合物の水酸基は、例えばアリルにより、弐■ の化合物と水素化ナトリウム、！ｊ！−てアリルブロマイドとの反応によって保 護される。

式Ｘｍの化合物は、式■、 の化合物を、例えば酢酸ザ駿無水物との反応による７の化合物から、適当な酸化 剤、例えばｍ−クロロパーオキシ安息香酸を吊込た反応により！！１ｇすること ができる。

ＫｘｒＶにお＾て２がハロでｂる化合物は、へ沿１、の化合物を、例えばクロロ アセトニトリルとの反応、続ｌて加水分解により２がクロロでめる式ＸＩＶの化 合物を与えることによりｖ４袈することができる。

式Ｘｖの化合物は、式ＸＩ、 幾 オルミル化によりｖ４製できる。

式ＸＶＩの化合物は、式ＸＸ。

式中　ｚｌは脱離基、好１しくはクロｅＩまたはフルオロである、 の化合物を、例えばメチルアミン等の式ＲＩＮＨ，の萬−級アルキルアミンを量 論、金属触媒、例えは銅の存在下で反応させることによりフルキル化して調製す ることができる。式■および■の化合物中のクト基は、アルキルアミンと反応し 、式ＸＩＬの所望の化合’１ｌｌｔ−与えるためには加水分解が必要でるること は、当業者によりｇ臓されるでｂろう。

式Ｘ■の化合物は、ｌた、式ｘｘｍ　。

の化合物を、式（Ｒ工）＋１８０４のフルキル化剤またはＹが脱離基、例えばハ ロ、好ましくはイオドである式ＲＩＹのフルキル化剤を用いてアルキル化するこ とにより調製することができる。該反応は、塩基、例えは炭酸カリウムの存在下 で行なわれる。

別法として、式Ｘ仄の化合物は、式ＸＸｆｆ、の化合物を、例えば酢駿の存在下 に粉末亜鉛を用いて反応させることにより還元してｖ４製することができる。

化合＊ＸＸは、式ＸＸＶ　。

の化合ｑｓｔ、例えば水性塩化アンモニウムの存在下に細分化した鉄を用いて還 元することにより調製することができる。

式Ｘ蕩の化合物は、式ＸＸＶＩ、 の化合物を、式（Ｒｘ）２ｓＯ４のアルキル化剤またはＹが脱離基、例えばハロ 、好ましくはイオドである弐ＲＩＹのアルキル化剤を用りてアルキル化すること により調製することができる。該反応は、塩基、伺えば水素化ナトリウムの存在 下におこなわれる。

式ｘＸｖの化合物は、式Ｘ■、 式中、２は脱離基、例えばハロ、好１しくはクロロまたはブロモである、 の化合物と、カルボン酸またはその誘導体、例えば安息香酸ナトリウムとの反応 により、選択的に塩基、例えはトリエチルアミンの存在下において調製すること ができる・ 式Ｘ％ｍ、追１、居、ｘｘｍＳｘｘ■、ＸＸＶＩ　＆　！びＸｘｖＭノ化合物の いくつかは公知であるが、新規化合物が、前記式の公知化合物の調製と同様な方 法によって［１１！できることは、当業者には明白であろう。

上述した中間体の多くは新規化合物であると考えられ、このよりな新規中間体は 、本発明の更なる一面を形成する。

本発明の工程の特に有用な中間体は、弐ｍ、　■、ｖ、■、■、■、Ｘ、Ｍおよ び１の化合物である。

式■、 Ｒ５は、同一また位異なって論てもよく、水素、低級アルキル、低級アルコキシ 、低級フルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルフィニル、 ハロ、ハロダン化低ａフルキル、ハロゲン化低Ｍアルコキシ、シアノ、フェニル または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロから独立に選択される１筐たは ２個の基により置換されたフェニルである、の新規中間体化合物は、本発明の特 に好ましい一面を形成してηる。

更に好ましい中間体の一群拡、式Ｘ罰り式中、Ｒ１は低級アルキルｓ　Ｒ３ｓ　 Ｒ４およびＲｓは同一または異なって論てもよく、水素、低級アルキル、低級ア ルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルフ ォニル、ハロ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低Ｒフルコキシ、７７）、 フェニルまたは低級アルキル、低級アルコキシおよびハロから独立に選択された １もしくは２個の基により置換されたフェニル；ならびにＲ８はハロ、低級アル カンスル７オニルオキシまたはＲ６が低級アルキルもしくはアリールである式− ０，ＣＯ，Ｒ，の基でｂり、但し、Ｒ３およびＲ５が水素である場合は、Ｒ４は フルオロまたはクロロであって基−ｃｏ、ｃａ、　、Ｒ，に対してバラ位にあり 、およびＲ８はハロであり、Ｒ工は２個以上の炭素原子を含む、 で表わされる新規Ｎ−７オルミル化合物、である。

ＲＢ　ｌ）Ｅ低ｉｔ　フルカンスル７オニルオキシでるる弐頂の化合物は、特に 好ｌしい中間体でろり、かつ抗高血圧活性を有して偽る。

好１し＾中間体の更なる一群は、式ＸＸ仄、式中Ｒ１は低級アルキルｓ　Ｒ３、 Ｒ４およびＲ５は、同一ま九は異なって＾てもよく、水素、低級フルキル、低級 アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低１＆ｙルキルス ルフオニル、ハロ、ハロダン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、シア ノ、７エエルまた燻低級アルキル、低級アルコキシおよびハロから独立に選択さ れた１もしくは２個の基により置換され次フェニル；ならびにＲ９は水素、Ｒ６ が低級アルキルもしくはアリールである式−ＣＯ，Ｒ，の基、ｌたは、Ｒ３およ びＲ５が水素でらり、がっＲ４が７位におｉてフルオロ、低級アルコキシ、低８ フルキルチオ、低級アルキルスルフォニル、ハロゲン化低級アルコキシまたはシ アノである場合は低級フルクニルであり：但し、”３　、Ｒ４、ＲｓおよびＲ９ が丁ぺて水素である場合、Ｒ１は２個以上の炭素原子を含む、で表される新規キ ノロン類である。

Ｒ９が水素である式ＸＸＷの化合物は、特に好１し＾中間体である。

式ｌの化合物の特に好まし１群は、式Ｉの化合物のｖ４ｊＩｌｌにつ−て上述し 九遍切な方法を用＾て調製することができる。

Ｎ１表中の式Ｉの化合物の治療上の活性は、自発性高血圧ラットの血統に対する 該化合物の経口投与を含む下記試験により示されて論る。この試験は、次の方法 において実施された。

自発性高血圧ラットのＡＯｋｉ−ＯｋａｍＯｔＯ株の雌ラット、体重範囲１８０ −２４０．９を使用した。４群とした該ラットを、試験化合物の投与前に一夜絶 食させた。血圧は、次の方法で測定した。皺ラットを、３８℃に保ったキャビネ ット中に入れ、それらの尾ｔ−該キャビネット中で穴から突出させた。該キャビ ネット中にて３０分間経過後、尾の基部の周囲に付けた膨張可能なカフスを用＾ て血圧を測足し、また、血管の脈動を空気パルス２換器にて監視した。予期され る血圧以上の圧力ｔ−該方力７ス加えておき、その圧力を除々に低下させた。血 管の脈動が再度現れる際のカフス中の圧力を血圧とした。°該うットをキャビネ ットから取出し、各群に経口的に所定投与量の試験化合Ｗｔ浴溶液また＃：ｔ　 Ｏ，２５係累性カルボキシメチルセルロース中の懸濁物として投与した。投与前 の測定に加え、投与後、１．５および５．０時間にお＾て血圧を測定した。対照 に比較してｐ　＜　０．０１の顕著な水準を達成するは充分な血圧低下の程度は 、適当な時間間隔にｆｉｐｖｈて対照の変化に対する補正後、９チであった。従 って、活性の閾値は、補正後９優であると考えらた。

式■の化合物の閾値抗高血圧生成物燻、次の方法におりて測定された。化合物は 、まず、特定の投与量、例えば９０＃／＃にお論て試験した。化合物が充分に活 性であると考えられる場合（血圧低下が、補正後におりて１６％以上である場合 ）、よシ低−投与水準、例えば３０ダ／ゆにて再試鋏を行なった。継続的にょ夕 低ｔｎ投与水準にて試験を行なうことによって、閾値抗高血圧投与量（補正後に ９と１６１との間の血圧低下を与える投与量）を測定した。特定の投与量水準に おいては不活性でらり、かつ次の最も高り投与量水準におりて補正後に１６％以 上の血圧低下を与える化合物を％２つの投与量水準に包含された範囲内の閾値抗 高血圧投与量を有するものとして選定した。

例１な込し２９の最終生成ｑＩＩＪ鉱、この試験において９０ダ／ゆまたはそれ 以下の投与水準にて活性であり、今１でに得られた実際の結果は、下記ｗｉ１表 に示しである。化合物が特定の投与量水３１１１１！では活性でろり、より低− 投与量水準におｉては試験をして−ない場合には、該試験投与量以下（≦）の閾 値抗高血圧投与量を与えた。

ＷＥ　　１　　表 例の最終　　　　　　　　　　閾値抗高血圧生成物　　　　　　　　　　投与ｉ ｔｃ”９／稽）６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０がら３０７（ 同じ＜２７）　　　　　　　　　　　　　　１から３１０　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　１ｏから３０１４　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　−〇２１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１２２　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　３から１０２３　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　３から１０２７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　≦９０本発明は、以下の非限定的な例により例示され、ここにお−て混合溶媒 の組成物は、体積により与えられて＾る。新規化合物は、以下の１またはそれ以 上によ夕特徴付けられて偽る二元素分析、核磁気共鳴、赤外および質量分光法。

温度は、セラ氏温度で示しである。

フラツシエクロマトグラフイは、５ｔｉｌｌらの、ｙ、　Ｏｒｇ。

ｃｈｅｍ、　４５．２９２３−５（１９７８）の方法に従って行なった。

鉱油中の分散物として用＾る場合、水素化ナトリウムは、使用に先立って石油エ ーテル（沸点４０−６０°）によ夕洗浄した。例中に引用されてηる１量は、洗 浄前に用＾た分散物の１量を示してｈる。

ｔｉ ａ）炭酸カリウム（１９Ｉｉ）を、水（６００ｊｌｊ）中の安息香酸（３４，９ ）の攪拌されて＾る懸濁物中に添加し、骸混合ｇ！Ｊｔ−蒸気浴上で温和に加熱 した。１５分後、２−ブロモ−２−ニトロアセトフェノン（６８＃）および工業 用メチル化スピリット（Ｉ　Ｊ　）１−添加した。

得られた混合物を還流下に２時間加熱し、外部加熱せずに１０分間攪拌し、氷／ 塩浴上で激しく攪拌しながら急速にロー５°まで冷却した。該混合物をこの温度 に９０分間保ち、生底物を口過により回収し、水で洗浄して新規化合物２−（２ −ニトロフェニル）−２−オキソエチルベンゾニー）　、ｍ−ｐ−７７８０°を 得た。

ｂ）水（８００１１１１ｊ）中の２−（２−ニトロフェニル）−２−オキソエチ ルベンゾエート（５０ｇ）と塩化アンモニウム（１０，７量Ｍ）との混合物を、 ９０°にて２０分間攪拌した。鉄粉（８０１を２０分間で徐々に添加した。該混 合物’ｔ９５°にて更に３時間攪拌し、熱クイック±（ＣＥＬＩＴＫの商品名で 販売されている）を通して口過した。口過床を、熱水（８０°、１００ｄ）によ り洗浄し、次いで別途温（６０°）酢酸エチル（５Ｘ３００Ｊｌｊ）にて洗浄し た。水性口液および水性洗浄液を合し、酢酸エチル（４Ｘ４００ｊ１７）により 抽出し、該抽出物を上記の酢酸エチル洗浄液と合せ、これを水性塩化ナトリウム （６Ｍ、２００ａｊ）により洗浄した。合せられた酢酸エチル抽出物を硫駿ナト リウムにより乾燥させ、揮発させて新規化合’１ｌ１２−（２−アミノフェニル ）−２−オキソエチルベンゾエート、ｍ、ｐ、　１２５°ｆ：得た。

Ｃ）ヨク化メタン（５５，８ｊｌｊ）を乾燥ジメチルフォルムアミド（４００Ｊ Ｉｊ）中の２−（２−７ミルエニル）−２−オキソエチルベンゾニー）（１０９ ，９）と炭酸カリウム（１１８ｇ）との攪拌されている懸濁物に周囲温度にて添 加した。該混合物をこの温度で２１時間攪拌し、次いで４０°で５時間攪拌した 。溶媒を減圧下で６０°にて除去し、水（１００１７）を加え、そして該混合物 をジクロロメタン（３ｘ２００ａ／）により抽出した。合せられた抽出物を硫酸 ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を揮発により除去して暗色の油状物を残した。

該油状物をジクロロメタンにより溶出されるシリカゲルカラム上の７ラツシユク ロマトグラフイにより精製し、新規化合物２−（２−（メチルアミノ）フェニル ）−２−オキソエチルベンゾエート、　ｍ、ｐ。

・８５−８７°ｔ−得た。

ｄ）無水酢ｌＩＣ６７７）およびギ酸（９８俤、４９ゴ）の混合物ｔ−５５°に て２時間攪拌し、次＾で氷／水浴中で２０６１で冷却した。２−（２−（メチル アミノ）フェニル）−２−オキソエチルベンゾニー）　（７９，５，９）を温度 ｔ３０°以下に保ちつつ、小分けして加え、紋理合物を５時間攪拌した。溶媒を 減圧下にて６０゜で除去し、残査を石油エーテル（ｂ−ｐ−４０−６０°、５０ ０１ＩＪ）と共に２時間攪拌した。得られた固形物を口過により集め、石油エー テル（ｂ−ｐ−４ｒＪ−６０°、２００ｊｌＪ）にて洗浄して新規化合物、２− ４２−（Ｎ−メチルフォルムアミド）フェニルツー２−オキソエチルベンゾニー ）、　ｍ、ｐ＋＋　Ｉ　ＤＯ−１０２°を得た。

・）２−［２−（Ｎ−メチルフォルムアミド）フェニル〕−２−オキノエチルベ ンゾエー）（８４１、次数カリウム（３９，２，９）および乾燥ジメチルフォル ムアミド（１１００ＪＩＪ）の混合物を、５０なｈし６０゜にて４時間攪拌した 。溶媒を減圧下にて６０°で除去でジエチルエーテル（２５０１７）により洗浄 して新規化合物１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イルベ ンゾニー）、ｍ−ｐ−２１５−２１７゜を得た。

ｆ）１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−（ルベンゾエート （４５＆）、ｌ’ベリジン（１６，９ｍ）およびジクロロメタン（７００ｊｌｊ ）ノｆｉ金物を、周囲温度にて窒素下で３日間攪拌した。ピペリジン（３ｄ）の 追加分を加え、１日間攪拌を継続した。溶媒ヲ５０°にて留去し、残査をジエチ ルエーテル（３００ｊｌＪ）を用＾て粉砕した。得られ九固形物を口過により集 め、ジエチルエーテル（２ｘ１００ＩＬｔ）により洗浄して３−ヒドロキシ−１ −メチル−４−キノロン、ｍ、ｐ−２４３−２４６°を得た。

ｇ）３−ヒドロキシ−１−メチル−４−キノロン（３０＃）ｔ、水（４４０ｍ） 中の水酸化ナトリウム（８，９）の溶液に溶解させた。活性炭（３ｇ）を添加し 、該混合物ｆ：４０°にて１５分間攪拌した。該混合物を口通し、口液を窒素下 で氷／塩浴中番Ｃて０ないし５°に冷却した。メタンスルフォニルクロライド（ １５，５ｄ）を３０分間で滴々加え、次すで該混合９Ｂを０な論し５°にて３０ 分間攪拌した。水性水駿化ナトリウム（５Ｍ、４０ｄ）を加え、該混合物ｔ−０ な込し５°にて更に９０分間攪拌した。得られた固形物を口過により集め、水（ ２Ｘ５０ａｄ）Ｖｃより洗浄して粗生反物を得た。口液を更にメタンスル７オニ ルクロライド（１５，５ＪＩｌｊ）により上述と同様の方法で処理し、粗生成物 の２回目の回収分を得た。粗生成物の２回の採取分を合し、工業用メチル化スビ リッ）（２Ｊ）により再結晶を行な−、新規化合物、１−メチル−４−オキソ− １，４−ジヒドロキツルー３−イルメタンスルフォネート、ｍ、ｐ−２０８−２ ０９°ｆ：得た。

ａ）ｚ−クロロ７セトフエノン（１８２，９）、工業用メチル化スピリット（２ ９Ｑｄ）、メチルアミン（工業用メチル化スピリット中の３３　＊　Ｗ／Ｗ溶液 、３１３ｄ）および銅粉（２，８，９）の混合物を、密封圧力容器中で９０°に て５時間攪拌した。該反応容器を周囲温度まで冷却し、ｔｌ！、混合物を工業用 メチル化スピリット（２Ｘ１００１７）を用いて容器から洗い出した。合せられ た反応混合物と洗浄液とを５０°にて攪拌し、水（１００３１１７）中のナトリ ウムスルフィド無水和物（２４，９）の溶液を１０分間で加え、更に１５分間攪 拌および加熱を続けた。該混合５ａｔクイソウ土（ＣＥＬ工ＴＫの商品名で販売 されて＾る）を通して口通し、ロ過床七工業用メチル化スピリット（１００５１ ）にて洗浄した。口液を蒸発させて油状物を得、これを塩化水素１ｍ！（５Ｍ、 ８００ＪＩ＋７）と共に１時間攪拌した。

得られた混合物全ジクロロメタン（６００ａｊ、次＾で２Ｘ３００ＪＩＩｊ）に て抽出し、合せられた抽出物を水（５００３１７）にて洗浄し、硫酸マグネシウ ムにて乾燥し、蒸発して油状物を得、送込でこれを蒸留した。

１ｏｏ−ｉｉｏｏ、５鵡Ｈｇにて留出する分画を集めて２’−（メチルアミノ） アセトフェノン、ｍ、ｐ、　３６−３８°を得た。上記からの水性酸相を、水性 水酸化ナトリウム（比１１．５．２３０ｍ１）の添加により塩基性化した。得ら れた混合物をジクロロメタン（５００ＪＱｊ。

次りで２５０ａｊ）ｉＣより抽出し、合せられた抽出物を水（３００ｍ）で洗浄 し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発して油状物を得た。石油エーテル（ ｂ−ｐ。

４０−６０°、２００１ｄ）ＶＣ！りａＰし−”Ｃ７−（メチルアミノ）アセト フェノン、ｍ、ｐ、３６−３８°の第２の回収分を得た。

ｂ）無水酢＊（１４７，２ａｕ）とイ散（９８優、１００．３ｄ）との混合物ｔ −５Ｏ−６０°にて１１０分間攪拌し、次いで周囲温度まで冷却した。２′−（ メチルアミノ）アセトフェノン（Ｉ　Ｕ　０．９　）ｔ３０分間で小分けにして 加え、七の量温度を３０°以下に保った。該混合物を周囲温度にて９０分間攪拌 し、次いで０６１で冷却した。水（５１２ゴ）′ｆ：２０分間で添加し、次いで 水性水産化ナトリウム（比重１．５．２８８ＩＬＪ）を８５分間で添加し、その 量温度を１０°以下に保った。該反応混合物を分液用ロートに移し、ジクロロメ タン（２００３１７）を加え、次＾で塩醗（２Ｍ）を−９１で加え、ジクロロメ タン層を分離した。該水性層を更にジクロロメタン（２ｘ２００ｄ）Ｋより抽出 した。合せられたジクロロメタン抽出物を水性水酸化ナトリウム（６Ｍ、２００ ＪＥＪ）により洗浄し、次りで硫酸マグネシウムにて乾燥して２−７セチルーＮ −メチルフォルムアニリドの溶液を得た。

Ｃ）　　ジクロロメタン（１６８ｊ１７）中のスル７リルクロライド（１１９ａ ｕ）の溶液を、２−７セチルーＮ−メチルフォルムアニリドの溶液に窒素雰囲気 下で００にて滴々加えた。該混合物を０°にて２時間攪拌し、次込で冷水（５° 、４８８Ｊ１７）を１時間で滴々加えた。

ジクロロメタン層を分離して硫酸マグネシウムにより乾燥させ、７−（２−クロ ロアセチル）−Ｎ−メチルフォルムアニリドの溶液を得た。

ｄ）　　）リエチル７ミン（３６２，８１Ｊ）！、安息香酸（２３９，１＃　） とジクロロメタン（１１２０５＋７）との攪拌中の混合物に０°にて加え、得ら れた溶液を、２−（２−／ロロアセーチル）−Ｎ−メチルフォルムアニリドの溶 液に温度を５°以下に保ちつつ、輩Ｘ雰囲気下で１時間で滴々加えた。得られた 溶液を周囲温度にて一夜攪拌し、水（２Ｘ１２５１１ｊ）にて洗浄し、硫酸マグ ネシウムにより乾燥させ、溶媒を５０°で留去して固形残渣を得た。石油エーテ ル（ｂ、ｐ、　６０−８０°、１））を用いて粉砕することにより、新規化合物 ２−Ｃ２−（Ｎ−メチルフォルムアミド）フェニルツー２−オキソエチルベンゾ エート、ｍ、ｐ、　１００−１０２°金得た。

ｅ）２−（２−（Ｎ−メチルフォルムアミド）フェニルツー２−オキンエチルベ ンゾエートを、前述の例１（＠）％　ｉ　（ｒ）および１（２）と同様にして処 理し、１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イルメタンスル フォネート、ｍ−ｐ−２０８−２０９°を得た。

例　　３ ａ）４’−フルオロ−２−クロロアセトフェノン（４０Ｉ）、メチルアミン（工 業用メチル化スピリット６０ｄ中の３３　％　ｗ／ｗ溶液）、工業用メチル化ス ピリット（４Ｑｄ）＞！び銅粉（０，５ＩＩ）ノ混合ｗｔ、ａｏ。

にて密封圧力容器中で３時間攪拌した。周囲温度まで冷却した後、該反応混合物 をコニカルフラスコに移した。該反応容器を工業用メチル化スピリット（２Ｘ３ ０ゴ）を用いて洗す出し、該洗浄液を反応混合物に加えた。水（２３ａ７）中の ナトリウムスルフィド無水利物（２，５，９）を添加し、該混合ｇｌＩを５０° にて１０分間加熱した。該混合物をクイック±（ＣＥＬ工ＴＫＯＦｍ品名で販売 されて＾る）を通して口過した。溶媒を口液から減圧下で４０°にて除去し、塩 ＩＩ！（５Ｍ、１６０ｄ）を残渣にｍえた。該混合物を約２時間攪拌し、送込で ジクロロメタン（１００３１４，次−で２Ｘ６０ｊｌＪ）により抽出した。合せ られた抽出ｅｔＩ！Ｊを硫酸マグネシウムにより乾燥させ、揮発させて新規化合 物４′−フルオ＊−２−（メチルアミノ）アセトフェノンを油状物として得、こ れは周囲温度における貯麓で固形化した。

ｂ）無水酢１！（２６，５ＪＩＩＪ）とイ酸（９８優、１７．４ＪＥ／）との混 合物を、５０−６０°にて１１０分間攪拌し、次りで周囲温度１で冷却した。４ ′−フルオー１−７−（メチルアミノ）７セトフエノン（１９，９，９）ｌｉ加 し、該混合物を周囲温度にて一夜攪拌した。水（９０ｄ）を添加し、該混合物上 水／塩浴中にて攪拌した。

水性水酸化ナトリウム（比１１．５，５０３＋７）ｔ−、温度ｔ−３０°以下に 保ちつつ３０分間で滴々：１ｒＪ、ｔた。該混合替金ジクロロメタ／（３Ｘ５０ ａｆｆンにて抽出し、合せられた抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥して７− ７４＋ルー５／　−フルオロ−と−メチルフォルム７二リドの溶液を得た。

Ｃ）　　ジクロロメタン（３０ｍ）中のスル７リルクロライド（２０，６ｊｊ　 ）の溶液を、氷／水浴を用りて２°以下の温度に冷却しつつ、ｓ！翼素雰囲気下 ４５分間で２−７セチルー５−フルオロ−Ｎ−メチルフォルム７二リドに滴々加 えた。該混合物を２°以下の温度を保ちつつ３時間攪拌した。水（８０Ｊ！Ｊ） を、１０°以下の温度を保ちつつ１５分間で滴々加えた。ジクロロメタン層を分 離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させて２−（２−クロロアセチル＞　−５／ 　−；ｙルオローｙ−メチルフォルムアニリドの溶液を得た。

ｄ）安息香＃（４２，７１）およびトリエチルアミン（６４，８ゴ）をジクロロ メタン（２５０ｍ）に０９にて溶解させ、この溶液を２’−（２−クロロアセチ ル）−５／　−フルオロ−と−メチルフォルム７ニリドに、氷／水浴を用すて５ °以下の温Ｋｔ−保ちつつ１時間かけて添加した。５°にて１時間攪拌した後、 該混合物をｆｆｌ累下で還流させつつ１６時間加熱した。更なるトリエチルアミ ン（１６１＋７）を添２ＤＬ、！混合物を還流させつつ１６時間加熱した。該混 合物を周囲温度１で冷却させ、水Ｃ２ＸＣ２Ｘ２５Ｏにて洗浄し、Ｗｔ酸マグネ シウムにより乾燥させた。溶媒の揮発により、新規化合物２−　（４−フルオロ −２−（Ｎ−メチルフォルムアミド）フェニルツー２−オキソエチルベンゾエー ト、ｍ、ｐ、　９３−９５°を得た。

＠）２−（４−フルオｔ２−２−（Ｎ−メチルフォルムアミド）フェニルツー２ −オキソエチルベンゾエート（２８＃　）、炭酸カリウム（１３，１，９）およ び乾燥ジメチルフォルムアミド（３６０５１７）の混合物ヲ、６０゜にて４時間 、輩素下にて攪拌した。該溶媒を、減圧下にて６０°で除去した。得られた残渣 を水（３Ｘ３００ｄ）、次いでジエチルエーテル（２Ｘ１５０ｄ）にて粉砕し、 新規化合物７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー ３−イルベンゾエート、ｍ、ｐ、　２１４−２１５°を得た。

ｆ）　　７−２ルオロ−１−メチル−４−オキン〜１．４−ジヒドロキノル−３ −イルベンゾエート（１０Ｉ）、ピペリジン（、，７ｉｕ）およびジクロロメタ ン（２００ゴ）の混合物を周囲温度にて窒素下で２日間攪拌した。

溶媒ヲ５０°にて留去した。得られた固形′ａｔ−ジエチルエーテル（１００３ ！ｊ）により粉砕し、収集し、ジエチルエーテル（２Ｘ１００ＪＪ）ＪＣよ夕洗 浄して新規化合物７−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−キノロン、 ｍ−ｐ、　２８３−２８５°を得た。

ｇ）　　７−フルオｏ−３−ヒドロキシー１−メチル−４−キノロン（４，５， ９）ｔ−１水（５６ゴ）中の水酸化ナトリウム（１２ＩＩ）溶液に添加し、該混 合物を氷／水冷却により０ないし５°にて攪拌した。メタンスルフォニルクロラ イド（４ＩＪ）ｔｌＳ分間で加え、次＾で水性水酸化ナトリウム（５Ｍ％　３ｍ ）を加えた。得られた固体を口過して集め、水（２Ｘ２０ｊ！ｌ）Ｋよ夕洗浄し 、工業用メチル化スピリット（２２０ＭＪ）から結晶させて新規化合物７−フル オｏ−ｉ−メチルー４−オキンー１．４−ジヒドロキツルー３−イルメタンスル ７エネー）、　ｍ、Ｐ−２１２−２１３°を得た。

ａ）　　ジクロロメタン（２０ＪＩｊ）中の４−ヒドロキシキノリン−１−オキ シド（１，９）、無水メタンスルフォンＩＩ（２１１）および炭酸カリウム（２ ｇ）の混合物を０９にて４時間攪拌した。水（２０＋ｄ）を該混合物に加え、ジ クロロメタン層を分離した。該水性層ｔジクロロメタンＣ２Ｘ６０Ｃ２Ｘ６Ｏよ ｐ抽出した。合せられ九ジクロロメタン層と抽出物とを硫酸マグネシウムにより 乾燥させ、揮発させてゴム状物を得、これをジクロロメタン：メタノール（１９ ：１）により溶離されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィによ５精 製し、新規化合物４−ヒドロ中シキノルー３−イルメタンスルフオネー）、　ｒ ｎ、ｐ、　２２４°ヲ得た。

ｂ）乾燥ジメチルフォルム７ミド（２０ｊｌ／）中ノ４−ヒドロキシキノルー３ −イルメタンスルフォネート（０，４８、Ｓ’　）および炭酸カリウム（０，２ ８，９）の混合！ＩＩｌ！ｙヲ、周囲温度にて２時間攪拌した。次いで、ヨウ化 メチル（０，１５ａｊ）を加え、攪拌を周囲温度にて一夜継続した。溶媒を減圧 下に除去し、残渣を水（Ｉ　Ｑａｊ）により粉砕した。得られた混合物でジクロ ロメタン（３Ｘ５［］ｊｌｊ）Ｋより抽出し、合せられた抽出ｇｌＪを揮発させ て乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール（３９：ｉ）によ夕溶離さ れるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィと、送込で工業用メチ ル化スピリツ）（１０ＪＩｊ）からの結晶化とにより精製して新規化合物１−メ チル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロキツルー３−イルメタンスルフォネート、 ｍ−ｐ、２０６−２０８°ｔ−得た。

例　　５ ３−ヒドロキシ−１−メチル−４−キノロン（３ｇ）をジクロロメタン（２００ １１／）中に懸濁し、トリエチルアミン（５，６１１７）を該懸濁物に加え、該 混合物を周囲温度で１時間攪拌した。１−ブタンスルフォニルクロライド（２， ６１７）を該懸濁物に加え、該混合物を９０分間攪拌し、次いで一夜装置した。

得られた混合物を、水（４００１／）、水性水酸化す）　ＩＪウム（１Ｍ１４０ ０１１７）および、更に水１Ｘ３００１１７）によシ洗洗した。ジクロロメタン 層を硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、揮発させて固形物を得、これをメタノー ル（１００ｊｌＺ）から結晶化させて新規化合物１−メチル−４−オキソ−１， ４−ジヒドロキツルー３−イル１−ブタンスルフォネート、ｍ、ｐ、１４５−１ ４４°を得た。

例　　６ ａ）２’、３’−ジフルオロアセトフェノン（５Ｃｌ）、メチルアミン（工業用 メチル化スビリツ）４６．５１１ｊ中の５５　％　ｗ／’ｗ溶液）、工業用メチ ル化スピリット（２０ｄ）および銅粉（１ｇ）の混合物を、密封圧力容器中で１ ００°にて一夜攪拌した。該反応混合物を周囲温度まで冷却し、該混合物を工業 用メチル化スピリット（２Ｘ３０１１７）にて容器から洗い出した。水（５９に ／）中のナトリウムスルフィド無水和物（３，７９’）の溶液を加え、該混合物 を５０°にて１５分間加熱した。該混′合物をケイソウ±（ＣＥＬＩπの商品名 で販売されている）を通して口過し、そして口過床を工業用メチル化スピリット （５０１ｎｌ）にて洗浄した。合せられた口液と洗浄液とを揮発させて油状物を 得、これを塩酸（５Ｍ、１２０ｍ）と共に９０分間攪拌した。該混合物を水性水 酸化ナトリウム（５Ｍ、１２０１ＬＩ’）を用いて中和し、次いでジクロロメタ ン（２Ｘ１５０１／、次いで１００１１／）を用いて抽出した。合せられた抽出 物を水性水酸化ナトリウム（６Ｍ、　５０１１Ｌｌ）を用いて洗浄し、硫酸マグ ネシウムによシ乾燥し、そして揮発により乾燥させた。該残渣を、ジクロロメタ ン：メタノール（１９：１）により溶出されるシリカゲルカラムによるフラッシ ュクロマトグラフィにて精製し、新規化合物３′−フルオロ−２’−（メチルア ミノ）アセトフェノン、ｍ、ｐ、２６−２８°を得た。

ｂ）無水酢酸（２７１７）およびギ酸（１８，４１１７）の混合物を５０°にて １３５分間攪拌し、次いで周囲温度まで冷却した。次いで３′−フルオロ−２− （メチルアミノ）アセトフェノン（２０，４８ＪＦ）を加え、該溶液を一夜攪拌 した。過剰の酢酸ギ酸無水物を減圧下で６０゜にて除去し、残渣を５°まで冷却 した。水（９２ｍ）、次いで水性水酸化ナトリウム（比重１．５）を温度が５゜ 以下となるように保ちつつ、ｐＨ７１で滴々加えた。該混合物をジクロロメタン （３Ｘ５５１！／）により抽出し、合せられた抽出物を飽和水性炭酸ナトリウム （５０ゴχ次いで水性塩化ナトリウム（６Ｍ、５Ｑｉｌ）にて洗浄し、硫酸マグ ネシウムによシ乾燥させて２−アセチル−６′−フルオロ−Ｎ−メチルフォルム アニリドの溶液を得た。

Ｃ）ジクロロメタン（２００１１／）中のスルフリルクロ５イド（１１，９ｉ１ ）Ｏ溶液を、’２’−７セｆｋ−６’−７窒素雰囲気下で滴々加えた。該反応混 合物を０°にて６．２５時間攪拌した。水（１００１１７）を滴々加え、該混合 物を３０分間攪拌した。ジクロロメタン層を分離し、水（１６０１１ｉｌ）にて 洗浄し、溶媒を減圧下で周囲温度にて除々する前に硫酸マグネシウムにより乾燥 させた。該残渣を、安息香酸（２２，６ｇ）、炭酸カリウ乾燥ジメチルフォルム アミド（２００１ｄ’）の混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で３時間 攪拌し、次いで６０°にて２時間攪拌した。更なるジメチルフォルムアミド（６ ００１１７）および炭酸カリウム（１７＃）を添加し、該混合物を一夜６０°に 加熱した。該混合物を冷却し、口過し、口液から溶媒を減圧下にて６０°で除去 した。残渣を水（４００１！／）、次いでジエチルエーテル（４００１１／）に よシ粉砕した。得られた固形物を工業用メチル化スビリツ）（２００ＭＩ）から 結晶化し、新規化合物８−フルオ、ロー１−メチルー４−オキソ−１，４−ジヒ ドロキツルー６−イルベンゾエート、ｍ、ｐ−１７９−１８１°を得た。

ｄ）　　８−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−シヒドロキノル−６ −イルベンゾニー）（１０，９）、ピペリジン（３，１８ｇ）およびジクロロメ タン（２００１１Ｌｔ）の混合物を２４時間攪拌し、ピペリジン（１，７１１７ ）の更なる部分を加え、攪拌を更に２４時間継続した。

溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテル（５００ｉｌ／）により粉砕した。得ら れた固形物を水性水酸化ナトリウム（０，１Ｍ、１００ｍ）によシ抽出し、該抽 出物を塩酸（５Ｍ、２０ｍ）を用いて中和した。得られた沈殿物を口過により集 め、新規化合物８−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−キノロン、ｍ 、ｐ、２４８゜を得た。

ｅ）　　メタンスルフォニルクロライド（１，１，９）を、水（１５１１７）中 （７）８−７にオ０−３−　ヒｌＦｏ＋シー　１−メチル−４−キノロン（１， ８３，９）と水酸化ナトリウム（０，６＃　）との溶液に加え、得られた混合物 を０な水性水酸化ナトリウム（５Ｍ、２ｍ）を用いて−を９に調整した。次いで 、更なるメタンスルフォニルクロライド（１，１ｇ）を加え、−を水性水酸化ナ トリウム（５Ｍ、２１１／）の添加によシ９に維持しつつ該混合物を１０５分間 攪拌した。得られた固形物を口過によシ集め、水（２０１１／）によシ洗浄し、 工業用メチル化スピリット（１００１／）から結晶化して新規化合物８−フルオ ロ−１−メチル−４−オキノー１，４−ジヒドクキノル−６−イルメタンスルフ ォネート、ｍ、ｐ、２０７−２０９°を得た。

例　　７ ａ）２’、５’−ジフルオロアセトフェノ７（２Ｃｌ）、メチルアミン（工業用 メチル化スピリット３１１１ｊ中の３３　％　ｖｒ／ｖｒ溶液）、工業用メチル 化スピリット（３０ｄ）および銅粉（０，２ｇ’）の混合物を、密封圧力容器中 で８０°にて２４時間加熱した。該反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして該 混合物を工業用メチル化スピリット（２）１０１１／）を用いて洗い出した。水 （１０ｄ）中のナトリウムスルフィド無水和物（１ｇ）の溶液を、合せられた反 応混合物および洗浄液に加え、該混合物を５０°にて１５分間加熱した。該混合 物を、ケイソウ±（ＣＥＬＩＴＨの商品名で販売されている）を通して口過し、 口過床を工業用メチル化スピリット（５０ｄ）を用いて洗浄した。合せられた０ 液および洗浄液を揮発させて油状物を得、これを塩酸（５Ｍ、　８０ｊＬ／）と 共に一夜攪拌した。該混合物を、水性水酸化ナトリウム（比重１．５）を用いて −８−９に調整し、次いでジクロロメタン（３Ｘ１００ｍ１ｊ）によシ抽出した 。合せられ九抽出物を硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、溶媒を留去した。残置 をジエチルエーテル（１００ＩＬ／）によシ抽出し、該抽出物を活性炭（５Ｉｉ ）によシ処理し、溶媒を留去した。残置を、ジクロロメタン＝石油エーテル（１ ：１）によシ溶離されるシリカゾルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィに より精製して新規化合物５′−フルオロ−２′−（メチルアミノ）アセトフェノ ン、ｒｎ、ｐ−４５−４５°を得た。

ｂ）無水酢酸（４，６ゴ）およびギ酸（５，１５１１７）の混合物を６０°にて ２時間攪拌し、次いで１０°に冷却した。

次いで５′−フルオロ−２’−（メチルアミン）アセトフェノン（５，０１／　 ）を加え、該混合物を一夜攪拌した。

該溶液を水浴中にて冷却し、水（２Ｑｍ）を加え、続いて水性水酸化す）　１７ ウム（比重１．５）を滴々加え−１０とした。該混合物をジクロロメタン（５Ｘ ３０１！／）により抽出し、合せられた抽出物を慌醗マグネシウムにより乾燥さ せて２−アセチル−４′−フルオロ−Ｎ−メチルフォルムアニリドの溶液を得た 。

Ｃ）ジクロロメタン（２０ｍ＋７）中のスルフリルクロライド（３，２１１７） 溶液を、２’　−７セｆ　ルー　４’　−７／ｌ／　、ｄ−ｏｑ−下で１０分間 で満々加え、該混合物を０ないし５°にて一夜保存した。水（２５１／）を温度 を１０°以下に保ちつつ加えた。ジクロロメタン層を分離し、水（１２５１）に て洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥して２′−（２−クロロアセチル）　− ４’−フルオロ−ど−メチルフォルムアニリド溶液を得た。

ｄ）ジクロロメタン（８０１７）中の安息香酸（６，７ｇ）およびトリエチルア ミン（９，９１１７）の溶液を、２′−フオルムアニリド溶液に０６にて添加し た。該混合物を周囲温度にて２４時間攪拌し、次いで還流下に２時間加熱した。

該混合物を水（２Ｘ５０１１／）により洗浄し硫酸マグネシウムによシ乾燥させ た。溶媒を留去し、残置を炭酸カリウム（１，７６、ＳＦ　）および乾燥ジメチ ルフォルムアミド１０１１／）に加えた。該混合物を窒素下にて６０°で６時間 加熱した。更なる炭酸カリウム（１，０ＩＩ）を加え、加熱を６時間継続した。

溶媒を減圧下で６０°にて除去し、残置を水（５０！１１７）にて粉砕し、固形 物を口過によシ集めて新規化合物６−フルオロ−１−メチル−４−オキノー１， ４−ジヒドロキツルー６−イルベンゾエート、ｍ−ｐ、１８８−１９０°を得た 。

ｅ）　　６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー６ −イルベンゾエート（１，９０１？）、ぎベリジン（０，９＋１／）および乾燥 ジクロロメタン（５０１Ｌｔ）の混合物を窒素下で周囲温度にて２４時間攪拌し た。溶媒を留去し、残置をジエチルエーテル（１００Ｍりにて粉砕した。得られ た固形物を口過により集めて新規化合物６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−メ チル−４−キノロン、ｍ、ｐ、１０４−１０６°を得た。

ｆ）　　６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−キノロン（１，０， ９）を、活性炭（０，５９＞、水性水酸化ナトリウム（５Ｍ、４ｍ１／）および 水（２０１１／）の混合物に添加し、得られた溶液を４０°に加熱し、口過した 。攪拌されている０液を５°に冷却し、メタンスルフォニルクロライド（３Ｘ２ ｍ＋７）を、水性水酸化ナトリウム（５Ｍ）の添加によシーを約９に保ちつつ６ 時間で添加した。得られた固形物を口過により集め、水（２Ｘ１０ｍ＋７）によ り洗浄し、工業用メチル化スビリツ）１０１１／）から結晶化して新規化合物６ −フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー６−イルメタ ンスルフォネート、！！１．ｐ、１８８−１８９°を得た。

例　　８ ａ）例５ａ−ｆに記載されているようにして得た７−フルオロ−５−ヒドロキシ −１−メチル−４−キノロン（２，０ｇ）を、乾燥ジメチルフォルムアミド（１ ５ｄ）中の水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散された０、４４１１）の攪拌 されている懸濁物中に、窒素下において周囲温度で添加し、攪拌を１５分間継続 して後に０°に冷却した。ジメチルフォルムアミド（１５ｍ）中のアリルブロマ イド（１，３１１７）の溶液を加え、攪拌を３．５時間継続した。メタノール（ ２ｄ）を添加し、混合物から溶媒を減圧下、６０°にて揮発により除去した。水 （６０°ｍｌ）を残置に加え、該混合物をジクロロメタン（３Ｘ１００ｍ）によ り抽出した。合せられた抽出物を硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、溶媒を留去 して固形物を残し、これをジエチルエーテル（６０１）によシ粉砕して新規化合 物６−アリルオキシー７−フルオロ−１−メチル−４−キノロン、ｍ、ｐ、１５ ８−１５９°を得た。

ｂ）　　２　、２　、２−　トＩＪ　７にオｏｘｌｌ／−ル（７，Ｑｔ／）を、 ジオキサン（６０１Ｌ／）中の水素化ナトリウム（鉱油中に５０チ分散された４ 、０　＃　”）の攪拌されている懸濁物に添加した。３０分後に３−アリルオキ シ−７−フルオロ−１−メチル−４−キノロンＣ２，８ｇ）を加え、該混合物を 還流下に２４時間加熱した。溶媒を減圧下、４０°にて揮発によシ除去した。残 音を水（１５゜ＩＬ／）に溶解させ、該溶液をジクロロメタン（り　Ｘ　１５０ ゴ）によシ抽出した。合せられた抽出物を硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、揮 発させて新規化合物３−アリルオキシ−１−メチル−７−（２，２，２−）リフ ルオロエトキシ）−４−キノロン、ｍ、ｐ、１２０’を得た。

Ｃ）　　５−アリルオキシ−１−メチル−７−（２，２゜２−トリフルオロエト キシ）−４−キノロン（２，４０ｇ）、トリス（トリフェニルフォスフイン）ロ ジウムクロライド（２００■）および水性の工業用メチル化スピリット（６０チ 、９０％の工業用メチル化スピリット）の混合物を、還流下に４８時間加熱した 。塩酸（５Ｍ、５１１１１）を添加し、該混合物を１時間攪拌し、次いで乾燥す るまで揮発させた。残音を水性水酸化ナトリウム（５Ｍ、１０ｊＥ／）と共に攪 拌し、口過した。

ａ液を塩ＩＩ！（５Ｍ、Ｉ　Ｑｍ）にょシ中和し、得られた固形物を口過によシ 集めて新規化合物６−ヒドロキシ−１−メチル−７−（２，２，２−トリフルオ ロエトキシ）−４−キノロン、ｍ−ｐ−１５１°を得た。

ｄ）　　５−ヒドロキシ−１−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエトキ シ）−４−キノロン（０，４０ｇλ水性水水溶水酸化ナトリウムＭ、Ｑ、４５ｔ ｔｔｌ　）およヒ水（１０１！／）の混合物を、窒素下、０°にて攪拌した。メ タンスルフォニルクロライド（０，２５＃）を攪拌しつつ添加し、−を水性水酸 化ナトリウム（５Ｍ、　０．５ｍ／）により９に調整した。得られた固形物を口 過にょシ集め、水（Ｉ　Ｑｍ／）によシ洗浄し、工業用メチル化スピリツ）（１ ０ｍ／）から結晶化して新規化合物１−メチル−４−オキソ−７−（２，２，２ −トリフルオロエトキシ）１．４−ジヒドロキツルー３−イルメタンスルフォネ ート、ｍ−ｐ、１１０−１１２°を得た。

例　　９ ａ）４′−メチル−２１−クロロアセトフェノンおよび４′−クロロ−２′−メ チルアセトフェノン（９８，９）（Ｃ。

Ｒ，Ｎｏ１ｌｅｒおよびＲ，ＡｄａｍｓのＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ ｃ、。

１説、１８９２（１９２４）の条件を用い、３−クロロトルエンとアセチルクロ ライドとの反応にょシ得た１′メチルアミン（工業用メチル化スピリット中の６ ６チψ溶液、ｉ３Ｑｍ）、銅粉（３ｇ）ならびに工業用メチル化スピリッ）（１ ５０ｍ）を、密封圧力容器中で１００°にて一夜攪拌した。冷却後、更なるメチ ルアミン溶液（１３０１１／）を加え、圧力容器を再度密閉１該混合物を、１０ ０°にて一夜攪拌した。冷却した混合物を工業用メチル化スピリット（２Ｘ２０ ０１ｎｔ）ｔ−１いて圧力容器から洗い出し、次いで６０°に加熱した。

水性ナトリウムスルフィド無水和物（６０Ｍ／の水に６．１　＃　）を加え、該 混合物を６０°にて１５分間攪拌し、ケイソウ±（ｔＪＬＩＴＥの商品名で販売 されている）を通して口過した。該口過床を工業用メチル化スピリッ）（２Ｘ１ ００ｍ＋７）にて洗浄し、合せられた０液と洗浄液とを減圧下で乾燥するまで揮 発させた。該残音を塩酸（５Ｍ、４００１１７）と共に２．７５時間攪拌し、得 られた水性溶液を水溶水酸化ナトリウム（比重１．５）によシＰＨ８ないし９に 塩基性化した。該混合物をジクロロメタン（６００ｇ＋／、次いで２Ｘ４００Ｘ ＩＩ／）にて抽出し、合せられた抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶 媒を留去した。残音をジエチルエーテル（５００ゴ）に溶解し、該溶液を塩酸（ ５Ｍ、３Ｘ１５０１１／）にて抽出した。ジエチルエーテル溶液は廃棄した。該 水性抽出物を水性水酸化ナトリウム（比重１．５）を用いてｐＨ８に塩基性化し 、次いでジエチルエーテル（２Ｘ２５０ｍ＋７）にて抽出した。合せられたジエ チルエーテル抽出物を硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、溶媒を留去した。該残 音を減圧下で蒸留し、新規化合物４′−メチル−２′−（メチルアミノ）アセト ７、二ノ、ン、’　１！ｌ　ｅβ；ｈ４．７°を得た。

ｂ）無水酢酸（２５，５肩ｌ）とギ酸（１５，９１１／）との混合物を５０ない し６０°にて９０分間攪拌し、次いで氷（メチルアミノ）アセトフェノン（１７ ，２１）ｔｍ加し、該溶液を２０°にて６時間攪拌した。該反応混合物を０°に 冷却し、水（８０１１１りを温度を８°以下に保ちつり滴々加えた。水性水酸化 す）　ＩＪウム（比重１．５．６０１１／）を、温度を１０°以下に保ちつつ滴 々加えた。

該混合物をジクロロメタン（３Ｘ３０ｍ＋／）にて抽出した。合せられた抽出物 を水性塩化す）　＋７　’７ム（６Ｍ、１ｏｏｙ）にて洗浄し、硫酸マグネシウ ムにて乾燥させた。溶媒を留去し、残音をジクロロメタン：メタノール（１００ ：１）によシ溶離されるシリカデルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィに ょシ精製して新規化合物２′−アセチル−５′−メチル−Ｎ−メチルフォルムア ニリド、ｍ、ｐ、５８−６０°を得た。

Ｃ）スルフリルクロライド（１０，９１１７）を、ジクロロメタン（２００１ｎ り中の２−アセチル−５′−メチル−て２０分間で滴々加え、次いで得られた溶 液１０ないし４°にて４時間攪拌した。水／塩浴を用いて温度をｏ０以下に保ち つつ、水（１００！／）を滴々加えた。ジクロロメタン層を分離し、水（１００ １１／）にて洗浄し、硫酸マグネシウムによシ乾燥させてｚ−（２−クロロアセ チル）　−５’−メチル−Ｎ−メチルフォルムアニリド溶液を得た。

ｄ）ジクｏｏメタ７（１５０ｍ／）中の安息香酸（３０，３ｇ）およびトリエチ ルアミン（５０，１ｒｎｔ　）の溶液を、上記のようにして得た２’−（２−ク ロロアセチル）−５′−メチルーＮ−メチルフォルムアニリド溶液に００にて１ ５分間で滴々加えた。得られた溶液を周囲温度まで温め、次いで還流下に一夜加 熱した。冷却後、該反応混合物を水（２Ｘ２００Ｊｌ／）にて洗浄し、硫酸マグ ネシウムにより乾燥させ、揮発させて粗製の２−Ｃ４−メチル−２−（Ｎ−メチ ルフォルムアミド）フェニルツー２−オキソエチルベンゾエートを得た。

ｅ）上記で得たベンゾエート（８，７１）、炭酸カリウム（４，８５，９）およ びジメチルフォルムアミド（１３５ｍｌ　）の混合物を６０°にて２４時間攪拌 した。冷却した混合物を口過し、固形残音をジメチルフォルムアミド（５０３１ ／）にて洗浄した。合せられた０液と洗浄液とを減圧下に６０°で揮発させた。

残置を水（１５０ｍｌ）、次いでジエチルエーテル（１００ｍｌ）、および次い でアセトン（４０１１７）を用いて粉砕し、新規化合物１゜７−シメチルー４− オキソ−１，４−ジヒドロキツルー６−イルベンゾエート、ｍ−ｐ、２００−２ ０２°を得た。

ｆ）１．７−シメチルー４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イルベンゾ エート（１，４５Ｊｉｎ、ピペリジン（０，４９１１Ｌ／）およびジクロロメタ ン（１４ａ／）の混合物を窒素下で周囲温度にて３日間攪拌した。更なるピペリ ジン（０−１６ａ／）を加え、該混合物を一夜攪拌した。溶媒を留去し、残置を ジエチルエーテル（２０Ｒ／）にて分散して新規化合物３−ヒドロキシ−１，７ −シメチルー４−キノロン、ｍ、ｐ、２６８°を得た。

ｇ）”）リエチルアミン（１，３１１７）を、ジクロロメタン（５０１Ｌ／）中 の５−ヒドロキシ−１，７−シメチルー４−キノロン（０，９１ｇ）およびメタ ンスルフォニルクロライドＣＤ、５６ｒｔｒｌ）の攪拌されている懸濁物に添加 し、得られた溶液を９０分間攪拌した。溶媒を留去し、残置を工業用メチル化ス ピリツ）（５ｍ１／）から結晶化した。得られた結晶を水＜５ｒｎｔ＞にて粉砕 し、乾燥させて新規化合物１．７−シメチルー４−オキソ−１，４−ジヒドロキ ツルー６−イルメタンスルフォネート、ｍ、ｐ−１３９−１４１°を得た。

例　　１０ ａ）無水酢酸（２１ｍ）とギ酸（１５，５１ｊ）との混合物を５０°にて４時間 攪拌し、次いで氷／塩浴中で０°まで冷却した。２−＜エチルアミノ）アセトフ ェノン（２０，５１１）を小分けにして１５分間で加え、該混合物を室温にて１ 時間静置した。該混合物を０６に冷却賦温度を１０°以下に保ちつつ水（１００ Ｍり、次いで水性水酸化ナトリウム（比重１．５．１０１ＲＩ）を滴々加えた。

得られた混合物をジクロロメタン（４Ｘ１００１ｍ）にて抽出し、次いで合せら れた抽出物を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、２−、アセチル−Ｎ−エチルフォ ルムアニリド溶液を得た。

ｂ）ジクロロメタン（２０１１７）中のスルフリルフロラ’ｆ　）’　（１２， ７ｙｎｌ　）　（Ｄ溶液を、７−７セｆｋ−Ｎ−：Ｌ５−ル７オルムアニリド溶 液に０９にて滴々加え、該混合物を０°にて４時間攪拌した。次いで水（１１０ １Ｌ／）を、温度を１０°以下に保ちつつ添加した。ジクロロメタン層を分離し 、水（１１０１７）および水性塩化ナトリウム（６Ｍ、２５０ｍ１／）にて洗浄 し、次いで硫酸マグネシウムにより乾燥させてＺ−（２−クロロアセチル）Ｃ） ジクロロメタン（２００１！／）中の安息香酸（４５，４ｇ）およびトリエチル アミン（７２，３ｍ／　）の溶液を、２’−（２−クロロアセチル）−Ｎ−エチ ルフォルムアニリド溶液に０°にて２０分間で滴々加えた。該混合物を周囲温度 まで温ため、次いで還流下で６時間加熱した。冷却後、該反応混合物を水（３Ｘ ２５０＋／）にて洗浄し、硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、溶媒を留去して新 規化合物２−（２−（Ｎ−エチルフォルムアミド）フェニルツー２−オキソエチ ルベンゾエート、ｍ、ｐ、７８−８０°を得た。

ａ）２−（２−（Ｎ−エチルフォルムアミド）フェニルツー２−オキソエチルベ ンゾエート（２１，２９）、炭酸カリウム（１１，８２，９）および乾燥ジメチ ルフォルムアミド（３３０ｍ／）の混合物を６０°にて１５時間攪拌した。該反 応混合物を口過し、残置をジメチルフォルムアミド（１５０ｍ／）にて洗浄した 。合せられた０液および洗浄液を減圧下、６０°にて揮発させ、残置を水（２０ ０＋／）、次いでアセトン（２ｘ３０＋／）にて粉砕せしめ、新規化合物１−エ チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イルベンゾエート、ｍ、ｐ、 １９０−１９２°を得た。

ｅ）　　１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー６−イルベンゾエ ート（６，２９１、ピペリジン（２，１１１１７）およびジクロロメタン（６０ ａ／）の混合物を、窒素下にて周囲温度で６日間攪拌した。更なるピペリジン（ ０，５１７）を加え、該混合物を２４時間攪拌した。溶媒を留去し、残留する固 形分をジエチルエーテル（２０１１／）により粉砕して、新規化合物１−エチル −６−ヒドロキシ−４−キノロン、ｍ、ｐ、１８０−１８２°を得た。

ｆ）　　）リエチルアミン（５，６１Ｌ／）を、ジクロロメタン（８ＣＩＬ／） 中（Ｄｌ−エチル−５−ヒｒｏキシ−４−＋フロンＣ５，フ４９）およびメタン スルフォニルクロライド（２，３ｍ　”）の攪拌されている懸濁物に添加し、得 られた溶液を９０分間攪拌した。該溶液を水（５３ｉｌ）にて洗浄し、硫酸マグ ネシウムによシ乾燥させた。溶媒を留去し、残置を工業用メチル化スピリット（ １０１）から結晶化して新規化合物１−エチル−４−オキソ−１，４−’）ヒド ロキノルー３−イルメタンスルフォネート、ｍ、ｐ−１４１−１４５°を得た。

ａ）例８（ａ）の記載と同様にして調製された３−アリルオキシ−７−フルオロ −１−メチル−４−キノロン（２，１，ｌ、ナトリウムメトキシド（６Ｉｉ）お よび乾燥メタノール（５０ｍ１／）の混合物を、還流下にて４日間加熱した。メ タノール性塩酸を該溶液を中性化する為に添加し、トリス（トリフェニルフォス フイン）ロゾクムクロライド（０，２，９）を加えた。該混合物を還流下に３日 間加熱し、次いでメタノール性塩酸により、ＰＨ１に酸性化した。溶媒を減圧下 に留去し、残置を水性水酸化ナトリウム（０，５Ｍ、５０肩ｌ）と共に攪拌し、 口過した。０液を塩酸（５Ｍ、５ｍ１７）を用いて中性化し、沈殿物を一過によ り集め、水（２Ｘ１０ｊｌ／）にて洗浄して新規化合物６−ヒトロキシー７−メ トキシー１ニメチル−４−キノロン、ｍ、ｐ、２２８°を得た。

ｂ）　　メタンスルフォニルクロライド（０，８８＋／　）を、乾燥ジクロロメ タン（１００１！／）中の６−ヒトロキシー７−メトキシー１−ノーチル−４− キノロン（０，７１りおよびトリエチルアミン（２，４ｍ／）の攪拌されている 懸濁物に周囲温度にて添加し、得られた溶液を３時間攪拌した。水（５０ｍ＋７ ）を加え、各層を分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムによシ乾燥さ せ、溶媒を揮発させた。該残置を、ジクロロメタン：メタノール（１９：１）に よシ溶離されるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィ、次いでア セトニトリル：メタノール（２０：１）からの結晶化によシ、新規化合物７−メ ドキシー１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノル−３−イルメタンス ルフォネート、ｍ、ｐ、１６５°を得た。

例　　１２ エタンスルフォニルクロライド（１，５＋／）’ｋ、例３ａ−ｆにおける記載と 同様にして得られた７−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−キノロン （３，０，９）、トリエチルアミン（４，３５１１７）および乾燥ジクロロメタ ン（１００１１／）の攪拌されている混合物に周囲温度にて添加し、得られた溶 液を５分間攪拌し、次いで周囲温度にて一夜装置した。更なるエタンスルフォニ ルクロライド（０，２１１７）を加え、該溶液を周囲温度にて４時間攪拌し、次 いで同温度で３日間静置した。該混合物を口過し、０液を水（２Ｘ１５０１７） にて洗浄した。該ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、溶媒 を揮発させて残置を得、これを工業用メチル化スビリツ）（１００１１／）から 結晶化した。該固形物をジエチルエーテル（１００ＩＩ／）、次いで水（５００ ＋／）によシ粉砕して新規化合物７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１， ４−ジヒドロキツルー６−イルニタンスルフオネー）、ｍ、ｐ、１５４−１５６ ．５°を得た。

例　　１６ （ａｌ　　水酸化カリウム（５０，４＃）、４−りｏロー７−ドリフルオロメチ ルキノリンー１−オキシド（２１，８Ｉ）および工業用メチル化スピリット（８ ００１／）の混合物を、還流下に１５０分間加熱した。溶媒を揮発させ、残置を 水（６００１１／）に分散し、口過した。０液を氷酢酸（１５０１１／）を用い 、冷却しつつ中和し、得られた沈殿を口過により集め、水（５３ｍ／）にて洗浄 し、乾燥させた。該生成物をメタノールから結晶化して新規化合物、４−ヒドロ キシ−７−ドリフルオロメチルキノリンー１−オキシド、ｍ、ｐ、２０８−２１ ０゜を得た。

（ｂ）　　ジクロロメタン（１００１１／）中の４−ヒドロキシ−７−ドリフル オロメチルキノリンー１−オキシド（２，０ｇ）、メタンスルフォン酸無水物（ １，７９）および炭酸カリウム（１，３９）の混合物を０°にて２時間攪拌した 。更なるメタンスルフォン酸無水物（１，７１りおよび炭酸カリウム（１，３， Ｆ）を加え、該混合物を周囲温度にて一夜攪拌した。水（５０Ｒ／）を加え、沈 殿した固形物を口過によシ集めて新規化合物４−ヒドロキシ−７−ドリフルオロ メチルキノルー３−イルメタンスルフオネ−）　、ｍ、ｐ、２２０°の第１の収 集物を得九口液のジクロロメタン層を分離し、次いで水性層をジクロロメタン（ ２Ｘ　２５１７）によシ抽出した。合せられたジクロロメタン層および抽出物を 揮発させて乾燥させた。該残置をジクロロメタン：メタール（２ｏ：１）によシ 溶離されるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによシ精製し、 ４−ヒドロキシ−７−ドリフルオロメチルキノルー３−イルメタンスルフォネー ト、ｍ、ｐ、２２０°の第２の収集物を得た。

（Ｃ）　　ジメチルスルフェート（２６，１１１ｔ）を、乾燥２−プタノン（３ ５０１１／）中の４−ヒドロキシ−７−ドリフルオロメチルキノルー３−イルメ タンスルフォネート（７，１９Ｎ　）および炭酸カリウム（７５，５ｇ）の攪拌 されている懸濁物に添加し、得られた混合物を還流下に５時間加熱した。溶媒を 留去し、得られた残置をジクロロメタン（６００１１／、、次いで４００ｉＩ／ ）により抽出した。合せられた抽出物を硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、そし て溶媒を留去した。該残置を、ジク、口、ロメタン：メタノール（７５，：１） により溶離されるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィ、続いて 酢酸エチルにより溶離されるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフ ィおよび工業用メチル化スピリツ）（１５０ｍ／）からの結晶化により精製し、 新規化合物１−メチル−４−オキソ−７−トＩＪ　フルオロメチル−１，４−ジ ヒドロキツルー３−イルメタンスルフォネート、ｍ、ｐ−２１８°を得た。

例　　１４ （ａ）　　例８ａに記載したようにして得られた３−アリルオキシ−７−フルオ ロ−１−メチル−４−キノロン＜２．５９＞、シアン化カリウム（１，０，９） 、１８−クラウン−６エーテル（５，０１りおよびジメチルフォルムアミド（２ ００１！／）の混合物を９５°にて２日間攪拌した。周囲温度まで冷却した後、 該混合物を水（６００ｄ）中に注入し、ジクロロメタン（３Ｘ１５０ｊｌ／）に て抽出した。合せられた抽出物を水（２Ｘ２００ｍ）にて抽出し、硫酸マグネシ ウムにより乾燥し、溶媒を留去した。残置をジエチルエーテル（５０１／）Ｋよ り粉砕し、得られた固形物をシアン化カリウム（１，０，９）、１８−クラウン −６エーテル（５，０ｇ）およびジメチルフォルｌアミド（２００ｊ！／）の混 合物に添加した。

得られた溶液を１４０°にて１６時間攪拌し、次いで６０’まで冷却した。溶媒 を減圧下で６０°にて除去し、残置を水（１００１１１）とジクロロメタン（２ ００１Ｌ／）との間で分配した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネて口過した。

口過床をジクロロメタン（５Ｘ１００ｍ／）によシ洗浄し、合せられた０液およ び洗浄液を揮発させて粗製の６−アリルオキシ−７−シアノ−１−メチル−４− キノロンを得た。

（ｂ）　　粗製の３−アリルオキシ−７−ジアツー１−メチル−４−キノロン（ １，２、Ｆ　’）、トリス（トリフェニルフォスフイン）ロジウムクロライド（ ０，１９）およびエタノール（２００ｍ１／）の混合物を、還流下に２日間加熱 した。塩酸（ＩＭ、１０１１７）を加え、該混合物を還流下に２時間加熱し、次 いで溶媒を減圧下に５０°にて揮発させた。残置を水性水酸化ナトリウム（１Ｍ 。

５０ｄ）にて抽出し、該抽出物を塩酸（１２Ｍ、４ｍ）によシ中和した。得られ た固形物を口過によシ集め、水（１０１Ｌ／）にて洗浄して新規化合物７−ジア ツー６−ヒドロキシー１−メチル−４−キノロン、ｍ　−ｐ　−３０５゜を得た 。

（Ｃ）　　メタンスルフォニルクロライド（１，０ＭＩ）　ｔ−１７−ジアツー ６−ヒドロキシー１−メチル−４−キノロン（０，４９）およびトリエチルアミ ン（２，０１Ｒ１）の乾燥ジクロロメタン（２００１１／）中の攪拌されている 懸濁物に０ないし５°にて添加し、得られた溶液を２時間攪拌した。該溶液を、 水（２Ｘ５０ｍ／）にて洗浄し、硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、そして溶媒 を留去した。残置をジクロロメタン：メタノール（４０：１）により溶離される シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによシ精製し、続いてジエ チルエーテル（１０１１／）による粉砕によって新規化合物７−ジアツー１−メ チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イルメタンスルフォネート、 ｍ、ｐ−２６８°を（ａ）　　例８ａに記載したようにして得られた６−アリル オキシ−７−フルオロ−１−メチル−４−キノロン（８，０ｇ’）、ナトリウム チオメトキシド（５，０，９）およびジメチルフォルムアミド（２００ｍ）の混 合物を、周囲温度にて一夜、次いで６０°にて６時間攪拌した。

塩酸（５Ｍ、２０Ｌ／）を添加し、溶媒を減圧下で６０゜にて除去した。該残置 を工業用メチル化スピリット（２Ｘ１００１Ｅ／）にて抽出して３−アリｋ　、 ＋ｊ−＄　シー　１−メチル−７−メチルチオ−４−キノロンの工業用メチル化 スピリット中の溶液を得た。

（ｂ）　　）リス（トリフェニルフォスフイン）ロジウムクロライド（０，１ｇ ）を、６−アリルオキシ−１−メチル−７−メチルチオ−４−キノロン溶液に加 え、該混合物を還流下に２日間加熱した。塩酸（５Ｍ、　２０１１／）を滴々加 え、該混合物を還流下に２時間加熱した。溶媒を減圧下で５０°にて揮発させ、 得られた残置を水性水数化ナトリウム（ＩＭ、１００１１／）によシ抽出した該 抽出物を塩酸（５Ｍ、２０ｄ）によシ中和し、固形物を口過によシ集めた。該固 形物を水（５０１１／）にて洗浄し、乾燥させて新規化合物３−ヒドロキシ−１ −メチル−７−メチルチオ−４−キノロン、ｒｎ−ｐ−２３７゜を得た。

（Ｃ）　　メタンスルフォニルクロライド（２，２肩ｌ）を、乾燥ジクロロメタ ン（２００１１／）中の３−ヒドロキシ−１−メチル−７−メチルチオ−４−キ ノロン（４，２＃）およびトリエチルアミン（５，２８１／）の攪拌されている 懸濁物に口ないし５°にて添加し、得られた溶液を２時間攪拌した。更なるトリ エチルアミン（５，２８ｉ１）およびメタンスルフォニルクロライド（２，２１ ！／）を加え、攪拌を周囲温度にて一夜継続した。該溶液を水（２Ｘ１００１Ｌ ／）にて洗浄し、硫酸マグネシウムによシ乾燥させた。溶媒を留去し、残置を工 業用メチル化スビリツ）（３００ｊ１／）から結晶化し、次いで工業用メチル化 スぎリツ）（３００１１Ｌｌ）から再結晶化して新規化合物１−メチル−７−メ チルチオ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノル−６−イルメタンスルフォネー ト、ｍ、ｐ、ｉ　　ｓ　２°を得た。

キシ安息香酸（０，９８，９，５５チの純度）を硫酸マグネシウムによシ乾燥さ せ、口過した該溶液を０°まで冷却した。例１５に記載したようにして得られた １−メチル−７−メチルチオ−４−オキノー１．４−ジヒドロキノル−３゛−イ ルメタンスルフオネート（０，９４１を該溶液に加え、Ｏｏにて２時間攪拌した 。該溶液Ｅ水１亜硫酸ナトリウム（Ｉ　Ｍ、　　１５１ｔ／）、次いで水性重炭 酸ナトリウム（ＩＭｌ　５０ａ／）にて洗浄し、硫酸マグネシウムによシ乾燥さ せた。溶媒を留去し、残置をジクロロメタン：メタノール（１０：１）によシ溶 離されるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィ、続いて工業用メ チル化スビリツ）（５０！／）からの結晶化によシ精製し、新規化合物１−メチ ル−７−メチルスルフィニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イル メタンスルフォネート、ｍ−ｐ　、２４８゜を得た。

例１５の記載と同様にして得られた１−メチル−７−メチルチオ−４−オキソ− １，４−ジヒドロキツルー３−イルメタンスルフオネー）（０，４６，！９）を 、あらかじめ硫酸マグネシウムによシ乾燥させたジクロロメタン（２００Ｍ＋７ ）中のｍ−クロロパーオキシ安息香酸（１，０Ｌ５５−の純度）溶液に加え、該 混合物を周囲温度にて一夜攪拌した。ジクロロメタン（６００ｄ）を加え、得ら れた溶液を水性亜硫酸す）　ＩＪウム（ＩＭ、２０１／）、次いで水性重炭酸ナ トリウム（１Ｍ、１ＱＱｍ／）により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ た。溶媒を留去し、残量をジクロロメタン：ジエチルエーテル（１：５．１２０ １／）、次いで工業用メチル化スビリツ）（１００１１１／）から結晶化し、新 規化合物１−メチル−７−メチルスルフォニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ キツルー６−イルメタンスルフォネート、ｍ、ｐ、２５８−２６０°を得た。

例１８ （５Ｌ）　　例２（ｃ）の記載と同様にして得られた２’−（２−クロロアセチ ル）一旦−メチルフォルムアニリド溶液から溶媒を留去し、得られた油状物をジ クロロメタン：メタノール（１００：１）によシ溶離されるシリカカラム上の高 圧液体クロマトグラフィにより精製した。

７−Ｃ２−クロロアセチル）−Ｎ−メチルフォルムアニリド（５，０９）を、乾 燥アセトニトリル（２００１７）中のメタンスルフォン酸銀塩（１０，９）の溶 液に加え、該混合物を６０ないし６５°にて暗室中で５日間加熱した。冷却した 混合物を口過し、０液を減圧下に４０゜で揮発させた。該残量をジクロロメタン （５０１１１７）によシ抽出し、ケイソウ土（ＣＬＡＲＣＥＬの商品名で販売さ れている）を通して口過した。溶媒を０液から留去し、残量をジクロロメタン： メタノール（１００：　１）によシ溶離されるシリカカラム上での高圧液体クロ マトグラフィによシ精製して新規化合物２−（２−（Ｎ−メチルフォルムアミド ）フェニルツー２−オキソエテルメタンスルフォネート、ｍ、ｐ、６７−６９° ヲ得り。

該生成物を、工業用メチル化スピリット：ジエチルエーテル（１：１０）から結 晶化して２−（２−（Ｎ−メチルフォルムアミド）フェニルツー２−オ中ソエチ ルメタンスルフオネート、ｍ−ｐ、　７４．５−７５°を得ることもできる。

（ｂ）　　分子ふるい（０，７５ＪＦ　、４　Ａ　、活性化および粉砕）を、ト ルエン（５０１１７）中の２−（２−（Ｎ−メチルフォルムアミド）フェニルツ ー２−オキソエチルメタンスルフオネー）（０，１０Ｊｉ’）の溶液に５０°に て添加し、得られた混合物を５０°にて一夜撹拌した。

１．８−ジアゾビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エン（０，２５１ｊ）を 添加し、該混合物を５０°にて４時間撹拌し、次いで口過し、０液から溶媒を減 圧下に５０°にて除去した。該残量を工業用メチル化スビリツ）（２１１ｔ）に て粉砕し、得られた固形物を工業用メチル化スピリット（２Ｘ１１ｊ）にて洗浄 して新規化合物１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イルメ タンスルフォネート、ｍ、ｐ、　２０６−２０８°を得た。

例１９ （ａｌ　　例２（Ｃ）の記載と同様にして得られた２’−（２−クロロアセチル ）−Ｎ−メチルフォルムアニリド（３，３１）のジクロロメタン（２０ｍ１ｔ） 中の溶液を、水性水酸化ナトリウム（ＩＭ、３１＋ｊ）の撹拌されている溶液に 、温度を１５′６に保ち９９１５分間で滴々加えた。

該混合物を１５″にて５分間撹拌し、水性相を分離し、ジクロロメタン（２５１ １７）にて洗浄した。該水性相に０６にて塩酸（５Ｍ％　６１Ｌｔ）を加え、得 られた沈殿を口過によシ集め、水（３Ｘ２０Ｍｊ）によシ洗浄して３−ヒドロキ シ−１−メチル−４−キノロン、ｍ、ｐ。

２３５−２４０°を得た。

（切　３−ヒドロキシ−１−メチル−４−キノロンを、例１（ｇ）中に前述した のと同様に処理して１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イ ルメタンスルフォネートを得ることができる。

例２０ （ａ）　　ナトリウムメトキシド（１７，７５，９）を、例２ａ−ｄの記載と同 様にして得られた２−（２−（Ｎ−メチルフォルムアミド）フェニルツー２−オ キソエチルベンゾエート（１８６ＩＩ）のジクロロメタン（１３００１）中の撹 拌されている溶液に窒素下で０°にて添加し、発熱を生じて２５ないし３０°と なった。該混合物を０９に再度冷却し、ナトリウムメトキシドの第２の部分（１ ７，７５，９）を添加して更に発熱を生じ、得られた混合物を１時間撹拌した。

次いでナトリウムメトキシド（３５，５９＞を再び等量づつに分けて加え、得ら れた混合物を口ないし１０°にて１時間撹拌した。

温度を６°以下に保ちクク、水（１８６ＯＮ）を７０分間で添加した。相関を分 離し、ジクロロメタン相を水性水酸化ナトリウム（０，５Ｍ、９５　Ｑｄ）によ シ抽出した。合せられた水相と抽出物とをジクロロメタン（９３０ｄ）にて洗浄 し、次いて０°１で冷却した。

塩酸（５Ｍ、３００ｍ）をｐＨ３ないし４１で滴々加え、次いで水性水散化す） 　リウム（５Ｍ％　３８ｄＬ次いで水性重炭酸ナトリウム（ＩＭ、２５０＋ｊ） を加えて−８とした。得られた固形物を口過によシ集め、水（３ｘ２００ｆｆｉ ｔ）によシ洗浄して６−ヒドロキシ−１−メチル−４−キノロン、ｍ−ｐ、　２ ５９−２４１°を得た。

（ｂ）３−ヒドロキシ−１−メチル−４−キノロンを例１（−中に前述したのと 同様に処理して１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー６−イルメ タンスルフォネートを得ることができる。

例２１ （ａ）１−（４−クロロ−２−（メチルアミノ）フェニル）−２−メチルスルフ ィニルエタノン（１７ｇ）の氷酢酸（３５１１ｊ）と無水エタノール０５１ｊ） との混合物中の溶液を、酢酸（２０！ｊ）と無水エタノール（５５１７）との中 の亜鉛粉（２２，５ｇ）の撹拌されている混合物に、窒素下、周囲温度にて２， ０分間で満々加えた。周囲温度にて２４時間撹拌後、該反応混合物をケイソウ± （ＣＥＬＩＴＥの商品名で販売されている）を通して口過し、口過床を木酢Ｅ！ （２００１１ｊ）にて洗浄した。水（６００５１ｔ）を、合せられた胃液および 洗浄液に加え、該混合物をジクロロメタン（３Ｘ２００−）Ｋで抽出した。合せ られた抽出物を硫酸マグネシウムによシ乾燥し、溶媒を留去して新規化合物４′ −クロロ−７−Ｃメチルアミノ）アセトフェノン、ｍ、ｐ。

６５−６６°を得た。

（ｂ）　　無水酢酸（１２１１７）およびギ酸（８−）の混合物を５５°にて３ 時間加熱し、次いで周囲温度１で冷却した。次いで４′−クロロ−２’−（メチ ルアミノ）アセトフェノン（９，７ＩＩ）を加え、該混合物を周囲温度にて一夜 撹拌した。水（４０１ｊ）を加え、該混合物を氷／塩浴中にて撹拌し、温度を３ ０°以下に保ちクク水性水酸化ナトリウム（比重１．５．２２Ｒｔ）を添加して 中和した。該反応混合物をジクロロメタン（３Ｘ５０ｒｕ＆　）にて抽出し、合 せられた抽出物を硫酸マグネシウムによシ乾燥させて２−７セテルー５′−クロ ロ−Ｎ−メチルフォルムアニリド溶液を得た。

（Ｃ）　　ジクロロメタン（１５１ｊ）中のスルフリルクロライド（９１ｊ）の 溶液を、２′−７セチルータークロローＮ−メチルフォルムアニリド溶液に、温 度を口ないし１°に保ちクク、窒素下で滴々加えた。次いで水（４０１）を、温 度を口ないし１０°に保ちクク滴々加えた。

該混合物を、更に５分間撹拌し、次いでジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネ シウムによシ乾燥させて５′−クロロー２’−（２−クロロアセチル）−Ｎ−メ チルフォルム７ニリド溶液を得た。

（ｄ）　　安息香酸（１８，８，９）のトリエチルアミン（２８，５継）および ジクロロメタン（１１０１４）中の溶液を、０°において、５′−クロロ−２− （２−クロロアセチル）−亙−メチルフォルムアニリドのＤｏの溶液に、窒素下 、１時間で滴々加えた。該混合物を温度を０ないし５°に保ちクク、更に１時間 撹拌し、次いで還流下に一夜加熱した。冷却後、該反応混合物を水（２Ｘ１００ ｍｊ）Ｊｌｃて洗浄し、硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、溶媒を留去して新規 化合物２−（４−り１：１０−２−（Ｎ−メチルフォルムアミド）フェニル−２ −オキソエテルベンゾエートをビム状の形態で得た。

（ｅ）　　粗製の２−〔４−クロロ−２−（Ｎ−メチルフォルムアミ））フェニ ル）−２−オキソエテルベンジェ−）　（６，６７ＩＩ’）、炭蒙カリウム（３ ，２，９）および乾燥ジメチルフォルムアミド（１００１１ｊ）の混合物を、周 囲温度にて一夜、次いで６０°にて５時間撹拌した。

溶媒を減圧下に揮発させて除去し、残量を水（３×２００Ｉｉｔ）、次いでジエ チルエーテル（５０１１ｔ）にて粉砕させ、固形物を集めて新規化合物７−クロ ロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒド日キノルー３−イルベンゾエート 、ｍ−ｐ、　　１９１−１９４°を得た。

＜ｆ）　　７−クロロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー６ −イルベンゾエート（３，４５１、ピペリジン（１，２１１ｊ）およびジクロロ メタン（１００１）の混合物を周囲温度にて２．５日間撹拌した。溶媒を留去し 、残量をジエチルエーテル（１００ｍ１ｊ）によう粉砕して新規化合物７−クロ ロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−キノロン、ｍ−ｐ−２２５−２２８°を 得た。

（鐙　トリエチルアミン（１１）を、７−クロロ−３−ヒドロキシ−１−メチル −４−キノロン（、２，３１，９）、メタンスルフォニルクロライド（１，３１ １ｊ）およびジクロロメタン（７０１７）の撹拌されている混合物に添加し、得 られた溶液ｔ−９０分間撹拌した。溶媒を留去し、残量を工業用メチル化スピリ ット（３０＋ｊ）から結晶化し、該固形物をジエチルエーテル（５Ｑｓ＋ｊ）に て粉砕して新規化合物７−クロロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ キツルー３−イルメタンスルフォネート、ｍ−ｐ、　１５７−１５８°ｔ−得た 。

例２２ ａ）１−Ｃ４，５−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）フェニル）−２−メチル スルフィニルエタノン（３２，４Ｆ　）の酢ｆｆ１（９０３１７）およびエタノ ール（９０ｔｊ）中の溶液を、亜鉛粉（５０ｇ）の酢酸（４５１７）およびエタ ノール（８０１１４）中の撹拌されている憇濁物に、０°にて窒素下、２０分間 で加えた。

該混合物を周囲温度にて一夜撹拌し、次いでケイノウ土（ＣＥＬＩＴＥの商品名 で販売されている）を通して口過した。口過床を酢＆（３ｘ５０ｍｌ）にて洗浄 した。

合せられた胃液および洗浄液を、水（１２００ｍｇ）に注入し、該混合物をジク ロロメタン（３Ｘ４００Ｉｊ）にて抽出した。合せられた抽出物を、水性炭酸ナ トリウム（ＩＭ、２ｘ５００ｄ）にて洗浄し、硫酸マグネシウムによシ乾燥させ た。溶媒を留去して新規化合物４’、５’−ジフルオロ−２−（メチルアミノ） アセトフェノン、ｍ−ｐ−５１−５２°ｔ−得た。

ｂ）無水酢酸（２３ｉｔ）およびギ酸（９８チ、１５．５ｍ）の混合物を５０な いし６０°にて１時間撹拌し、次いで周囲温度１で冷却した。４’、５’−ジフ ルオロ−Ｚ−（メチルアミン）アセトフェノン（２０，４ｇ）を、氷／水浴中に て温度を２０°以下に保ちつつ添加した。

該混合物を周囲温度にて一夜撹拌し、次いで０°まで冷却した。水（１００ｍり 、次いで水性水酸化ナトリウム（比重１．５．６０１１ｊ）ｔ−１温度を１０° 以下に保ちクク添加した。該混合物をジクロロメタン（４×１５０１１１ｊ）Ｋ て抽出し、合せられた抽出物を水性炭酸ナトリウム（Ｉ　Ｍ、　１　ｏｏＩＬｔ ）にて洗浄し、硫酸マグネシウムによシ乾燥させて２′−７セテルー４’、５’ −ジフルオロ−Σ−メチルフォルムアニリド溶液を得た。

Ｃ）　　ジクロロメタン（４０１ｊ）中のスルフリルクロライド（１３，３Ｍｔ ）の溶液を、２′−７セテルー４’、５’−ジフルオロ−Ｎ−メチル７オルムア ニリドの０８の溶液に窒素下に３０分間で滴々加え、該溶液ｔ−ｏ’にて６．５ 時間撹拌した。温度１−０ないし１０°に保ちクク、水（１００ｉｕ）ｔ−滴々 加えた。ジクロロメタン層を分離し、水（１００！ｊ）にて洗浄し、硫酸マグネ シウムによシ乾燥させて２’−（２−クロロアセチル）−４’。

ｄ）ジクロロメタン（２００ｍ！ｔ）中の安息香酸（４０，３ｇ）およびトリエ チルアミン（６１Ｉｌｌ　”）の溶液を、２−（２−クロロアセチル）　−４’ 　、　５’−ジフルオロ−Ｎ−メチルフォルムアニリド溶液に０６にて窒素下、 ２０分間で滴々加え、得られた溶液を周囲温度にて一夜撹拌した。該混合物を水 （３Ｘ２５０１１ｔ）にて洗浄し、溶媒を留去した。残量をジクロロメタン：メ タノール（５０：１）によシ溶離されるシリカゲル上でのフラー（４，５−ジフ ルオロ−２−（Σ−メチルフォルムアミド）フェニルツー２−オキソエチルベン ゾエートを油状物の形態で得た。

ｅ）ナトリウムメトキシド（４，３７Ｊｌを、ジクロロメタン（８４０１１１ｊ ）中の２−（４，５−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチルフォルムアミド）フェニル ）−２−オキソエチルベンゾニー）（１１，２ｇ）の溶液に、　０゜にて窒素下 で加え、該混合物ｔ−９０分間撹拌した。該混合物を水（１１）、次いで水性水 散化ナトリウム（５Ｍ、２Ｘ１００ｍｇ）によシ抽出した。合せられた抽出物を 塩酸（５Ｍ、２５０ｄ）にて酸性化した。沈殿物を口過によシ集め、水（１００ ！ｊ）によシ洗浄してｉｌｔ化合物６．７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１− メチル−４−キノロン、ｍ−ｐ、　２６４−２６５°を得た。

ｆ）　　トリエチルアミン（７，０１ｊ）ｔ−、ジクロロメタン（２００１ｔ） 中の６．７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−キノロン（５，２ ６，９）およびメタンスルフォニルクロライド（２，９ｄ　’）の撹拌されてい る懸濁物中に口ないし５°にて添加し、得られた溶液を９０分間撹拌した。該溶 液を水（１５０１ｊ）にて洗浄し、硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、溶媒を留 去した。残量を、ジクロロメタン：メタノール（４０：１）によシ溶離されるシ リカゲルカラム上での７ラツシユクロマトグラフイ、次いでジエチルエーテル（ １０（１１１ｔ）への分散によシ精製して、新規化合物６．７−ジフルオロ−１ −メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロキツルー３−イルメタンスルフェート 、ｍ−ｐ−２０２−２０４°ｔ−得た。

例２３ ａ）イオドメタン（１４ｊ）ｔ−１２′−アミノ−４’、５’−ジメトキシアセ トフェノン（４０ｇ）、’炭酸カリウム（３１，２，９）および乾燥ジメチルフ ォルムアミド（２００ＷＬｔ）の撹拌されている混合物に添加し、該混合物を周 囲温度にて４０時間撹拌した。溶媒を減圧下に揮発させ、残量をジクロロメタン （２５０１ｔ）に分散させた。該混合物を口過し、口過床をジクロロメタン（５ ０１Ｌｔ）にて洗浄した。合せられた胃液および洗浄液を揮発させ、残量をジク ロロメタン：工業用メチル化スピリット（９９：１）によシ溶離されるシリカゲ ルカラム上での７ラツシユクロマトグラフイ、次いでジエチルエーテル（４００ １１１ｊ、次いで１００１７）による粉砕にて精製し、新規化合物４’、５’− ジメトキシ−７−（メチルアミノ）アセトフェノン、ｍ、ｐ、　１２１−１２３ ．５°を得た。

ｂ）無水酢酸（２４ｄ）およびギ酸（９８チ、１２ｄ）の混合物を６０°にて９ ０分間撹拌し、次いで５６１で冷却した。４’、５’−ジメトキシ−７−Ｃメチ ルアミノ）アセトフェノン（６，４５９）ｔ−１氷／水浴中にて温度を１０°以 下に保ちつつ、１０分間で添加した。該混合物ｔ−５°にて６０分間撹拌し、次 いで周囲温度１で温め、更に９０分間撹拌した。水（１００ｄ）を加え、引続き 水性水酸化ナトリウム（比重１．５．４５ｍ１ｊ）を、温度を１０°以下に保ち ククゆりくシ添加した。該混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ａｇ）にて抽出 し、合せられた抽出物を水性重炭酸ナトリウム（１Ｍ。

１００１１４）によシ洗浄し、硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、溶媒を揮発さ せて除去した。残量をジエチルエーテル（１００１１１７、次いで５０就）にて 粉砕させ、新規化合物７−７セテルー４’、５’−ジメトキシ−五−メチルフォ ルムアミド、ｍ−ｐ、　　１３５．５−１３５．５゜を得た。

Ｃ）臭素（１，５７ｍ１ｊ）を、米酢ＩＩ（３５１ｔ）中の２′−７セテルー４ ’、５’−ジメトキシ−Σ−メチルフォルムアニリド（７，１５，９”）の撹拌 されている溶液に周囲温度にて５分間で満々加えた。該混合物を４５分間撹拌し 、次いで、ジクロロメタン（３５０１Ｌｔ）にて希釈した後に、飽和水性亜硫酸 ナトリウム（１７５１ｊ）、次いで水性重炭酸ナトリウム（ＩＭ、３５０ｄ）に て洗浄した。該混合物を硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、溶媒を揮発させて除 去し、粗製の２’−（２−ブロモアセテルー）　−４’、　５’−ジメトキシ一 旦−メチルフォルムアニリドを得た。

ｄ）２’−（２−ブロモアセチル）−４’、５’−ジメトキシ−Ｎ−メチルフォ ルムアニリド（８，２＆　）　、無水和酢酸ナトリウム（２，７＃　）および乾 燥ジメチルフォルムアミド（３５ｍ）の混合物を、周囲温度にて４時間撹拌した 。該混合物を口過し、口過床を乾燥ジメチルフォルムアミド（１０１Ｌｔ）にて 洗浄した。合せられた胃液および洗浄鷹を減圧下にて揮発させ、残量をジクロロ メタン：工業用メチル化スピリット（４０：１）によシ溶離されるシリカゾルカ ラム上でのフラッシュクロマトグラフィによシ精製し、新規化合物２−　（４゜ ５−ジメトキシ−２−（Ｎ−メチルフォルムアミド）フェニルツー２−オキノエ チルアセテートヲ、油状物の形態で得た。

ｅ）ナトリウムメトキシド（１，６３＃）ｔ−、ジクロロメタン（５０５１ｊ） 中の２−（４，５−ジメトキシ−２−（Σ−メチルフォルムアミド）フェニルツ ー２−オキソエテルアセテ−）　（４，３５９’）の撹拌されている溶液に、口 ないし５°にて添加した。該混合物をこの温度にて４５分間撹拌し、次いで周囲 温度ｌで温めクク更に７５分間撹拌した。該混合物を、水（１００１１ｔ）、水 性水酸化す）　＋Ｊウム（１Ｍ％　ｓｏ”）、次いで水（５０１ｔ）によシ抽出 した。合せられた抽出物を、ジクロロメタン（５０１ｔ）にて洗浄し、０ないし ５°に冷却し、メタンスル７オニルクロライド（３，４ｄ　）を添加した。該混 合物を０ないし５°にて５５分間撹拌し、その後に、水性水酸化す）　ＩＪウム （５Ｍ、１Ｑｄ）および、次いて更にメタンスルフォニルクロライド（１，７Ｊ ｌｊ）を添加した。更に６０分間撹拌した後に、沈殿物を集め、水（２０ｍｊ） によシ洗浄し、工業用メチル化スビリツ）（４０１ｔ）から結晶化させて新規化 合物６，７−シメトキシー１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー ３−イルメタンスルフォネート、ｍ、ｐ、　２１６−２１７°を得た。

例２４ ａ）　　ジクロロメタン（１００１ｕ）中の三−クロロバーオキ７安息香酸（１ ７ｇ、純度５５憾）の溶液を、硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、口過された該 溶液をジクロロメタン（１００１４）中の４−クロロ−７−トリフルオロメトキ シキノリン（１６ｇ）の溶液に００にて滴々加えた。該混合物を０６にて４時間 撹拌し、次いで周囲温度にて一夜撹拌した。該溶液を飽和水性炭酸ナトリウム（ ３Ｘ１００ｄ）にて洗浄し、硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、溶媒を揮発させ て除去した。固形物をジエチルエーテル二石油エーテル（ｂ−ｐ−４０−６０° ）にて粉砕させて新規化合物４−クロロ−７−トリフルオロメトキシキノリン− １−オキシド、ｍ−ｐ、　１１５−１１６°を得た。

ｂ）４−クロロ−７−トリフルオロメトキシキノリン−１−オキシド（９，４Ｉ Ｉ）および木取化カリウム（２０，０，９）を工業用メチル化スｆリット（３２ ０１１４）に溶解し、該溶液を還流下に９０分間加熱した。溶媒を揮発させて除 去し、残量を水（１００１Ｌｔ）に溶解した。氷酢酸（４Ｑｍ）を０ないし５° にて添加し、沈殿を集めて水（２Ｘ１０１１ｊ）にて洗浄し、メタノール（１２ ０Ｍｔ）から結晶化して新規化合物４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメトキシ キノリン−１−オキシド、ｍ−ｐ−１８０−１８１°を得た。

Ｃ）　　メタンスルフォン酸無水物（１，５５ｇ）を、４−ヒドロキシ−７−ト リフルオロメトキシキノリン−１−オキシド（２，０ＪＦ）、炭酸カリウム（１ ，２ｇ）およびジクロロメタン（１００ＷＬｔ）の撹拌されている混合物に０９ にて添加した。０°にて更に２．５時間撹拌後、該反応混合物を飽和水性炭酸ナ トリウム（６０５１ｔ）Ｋて洗浄し、ジクロロメタン相を分離した。水性相ｔ） クロロメタン（２Ｘ５０１Ｒｔ）にて抽出し、合せられたジクロロメタン相と抽 出物とを硫酸マグネシウムによシ乾燥させた。溶媒を揮発させて除去し、水（１ ００ＩＩｊ）、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム（５Ｌｊ）を１０°にて加えた 。固形物を集めて新規化合物４−ヒドロキシ−７−ドリフルオロメトキノルー３ −イルメタンスルフォネート、ｍ−ｐ−１２５−１２７°を得た。

ｄ）ジメテルサルフエー）（０，５１ｊ）を、２−ブタノン（５０１！ｊ）中の ４−ヒドロキシ−７−ドリフルオロメトキシキノルー３−イルメタンスルフォネ ート（１，３４Ｊｉｌ）および炭酸カリウム（１，４，９＞の撹拌されている懸 濁物に周囲温度にて添加した。該混合物を還流下に２．５時間加熱し、次いで周 囲温度１で冷却した。水性アンモニア（比重０．８８．１Ｈｔ）を添加し、該混 合物を６０分間撹拌した。溶媒を揮発させ、残量を水（５０１１ｊ）とジクロロ メタン（５０Ｍｔ）との間で分配させた。ジクロロメタン相を硫酸マグネシウム によシ乾燥させ、口過された溶液をジクロロメタン：工業用メチル化スｔリット （９：１）によシ溶離されるによシ精製して新規化合物１−メチル−４−オキソ −７−ドリフルオロメトキシー１．４−ジヒドロキツルー３−イルメタンスルフ ォネート、ｍ−ｐ−１９０−１９１°を得た。

例２５ ２−プロパンスルフォニルクロライド（１，７４ｄ）を、例３ａ−ｆにおける記 載と同様にして得られた７−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−キノ ロン（３，０，９’）、トリエチルアミン（４，３５１１７）および乾燥ジクロ ロメタン（１８０１４）の撹拌されている混合物に加え、該混合物を周囲温度に て２４時間撹拌した。更なる量の２−プロパンスルフォニルクロライド（１，７ ５ｊｌＺ％次いで１Ｎ）およびトリエチルアミン（４，３５１１４、次いで２． ５１１１７）をそれぞれ、２４時間、および４８時間の撹拌後に追加した。更に ２４時間撹拌後、該混合物を口過し、口過床をジクロロメタン（３０ｍ＋７）に て洗浄した。合せられた胃液および洗浄液を、水（２００１１７）、飽和水性重 炭酸ナトリウム（２Ｘ２００ゴ）、次いで水（２００駈ｔ）によシ洗浄し、次い で硫酸マグネシウムによシ乾燥させた。ジクロロメタンを揮発によシ除去して残 置を得、これをジクロロメタン：工業用メチル化スぎリット（１９：　１）によ シ溶離されるシリカゾルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィ、次いで２− プロパツール（２５１１ｊ）からの結晶化によシ精製し、新規化合物７−フルオ ロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー６−イル２−プロパン スルフォネート、ｍ−ｐ−１３０−１３３°を得た。

例２６ ａ）　　ジクロロメタン＜４０Ｒ６）中のニークロロパーオキシ安息香酸（３， ０１ｇ、純度５５係）の溶液を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、口過された溶液 をジクロロメタン（４０ｍ）中の４−／ロロー７−フェニルキノリン（２，３、 ！ｉ”）の撹拌されている溶液に周囲温度にて添加した。撹拌を周囲温度にて一 夜継続した。該反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム（２Ｘ１８ＯＮ）、次い で飽和水性塩化ナトリウム（１５０１１１７）によシ洗浄し、硫酸マグネシウム によシ乾燥させた。溶媒を留去して新規化合物４−クロロ−７−フェニルキラリ ン−１−オキシド、ｍ−ｐ−１５０−１５３，５°を得た。

ｂ）工業用メチル化スビリツ）（７０１１７）中の４−クロロ−７−フェニルキ ラリン−１−オキシド（１，９ｇ）および水酸化カリウム（４，２ｇ）の溶液を 、還流下に３時間加熱した。溶媒を留去し、水（２００１！ｊ）を添加した。該 混合物を口過し、胃液を氷酢酸（５１）によシ中和した。沈殿物を口割し、工業 用メチル化スビリツ）（１００１１ｊ）からの結晶化によシ精製して新規化合物 ４−ヒドロキシ−７−フェニルキラリン−１−オキシド、ｍ−ｐ、　２４４−２ ５０°（分解）を得た。

Ｃ）　　ジクロロメタン（１０１ｔ）中のメタンスルフォン酸無水物（３，０５ ｇ）溶液を、４−ヒドロキシ−７−フェニルキラリン−１−オキシド（３，２８ ＆　’）　、炭酸カリウム（２，１３，９）およびジクロロメタン（１６０１） の混合物に００にて添加し、該混合物を０°にて２時間撹拌し、次いで室温１で 温めた。水（２５０１７）を加え、層を分離し、水性層をジクロロメタン（３× １０Ｄ１１Ｌｔ）にて抽出した。合せられたジクロロメタン層と抽出物とを硫酸 マグネシウムによシ乾燥させ、溶媒を留去した。残置を、ジクロロメタン：工業 用メチル化スぜリツ）（１９：１）にて溶離される連続した２つのシリカゲルカ ラムによるフラッシュクロマトグラフィニかけ、粗製の４−ヒドロキシ−７−フ ェニルキラルー３−イルメタンスルフォネートを得た。

ｄ）ジメチルサルフエー）（０，４１１７）を、２−ブタノン（５０ｄ）中のｆ ｆｌ製４−ヒドロキシ−７−フェニルキラルー３−イルメタンスルツオネー）（ １，０１および炭酸カリウム（０，５２９’）の混合物に周囲温度にて添加し、 次いで該混合物を還流下に一夜加熱した。

水性アンモニア（比重０．８８．２　ｍｌ　）を加え、６０分後に溶媒を留去し た。残置をジクロロメタン（１００１ｔ）に溶解し、該溶液を水（２Ｘ１００ｍ ｊ）にて洗浄し、硫酸マグネシウムによシ乾燥させた。ジクロロメタンを留去し 、残置をジクロロメタン：工業用メチル化スぜリツ）（２：１．５Ｒｔ）と共に 撹拌した。固形物を口過によシ集め、ジクロロメタン（５ｍｌ）にて洗浄し、新 規化合物１−メチル−４−オキソ−７−７二二ルー１＋４−ジヒドロキツルー３ −イルメタンスルフォネート、ｍ、ｐ、　２２１−２２４°を得た。

例２７ ａ）　　Ｅ、Ｄ、　Ｂｅｒｇｍａｎ　およびＳ、　Ｂｅｒｋｏｖｉｃ　の、Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、２６．９１９（１９６１）に記載されているように、１ −クロロ−４−フルオロベンゼンと７セテルクロライドとの反応は、２′−クロ ロ−５′−フルオロアセトフェノンと５′−クロロ−２’−フルオロアセトフェ ノ／との分離不能な混合物として示される生成物を与えた。

ｂ）２’−クロロ−５′−フルオロアセトフエノント５’−クロロ−２−フルオ ロアセトフェノンとの混合物（６７，６Ｊｉ’）ｔ−、メチルアミン（工業用メ チル化スｔリット中３３チｖ／ｗ　、　１０２ｍ＋７）、銅粉（１ｇ）および工 業用メチル化スぎリツ）（２００１ｔ）と共に、密封圧力容器中で８０°にて一 夜撹拌した。圧力容器中の冷却された内容物を水（３６１４）中の亜硫駿ナトリ ウム無水和物（３，５，９’）の溶液に６５°にて加えた。

該混合物ｔ−１５分間撹拌し、冷却し、ケイソウ±（ＣＥＬＩＴＥの商品名で販 売されている）を通して口過した。口過床を工業用メチル化スぎリット（５００ １７）にて洗浄し、合せられた胃液および洗浄液を減圧下にて揮発させた。塩酸 （５Ｍ、２５０５１ｊ）を残置に加え、３．５時間撹拌し、該混合物を水性水酸 化ナトリウム（比重１．５）によシー８に塩基性化し、そしてジクロロメタン（ ３Ｘ１５Ｃ１！ｊ）にて抽出した。合せられた抽出物を、シリカ（１００１を通 して口過し、胃液から溶媒を留去した。残置を塩Ｒ（５Ｍｓ　１００”ｊ）ニ溶 解し、ジエチルエーテル（２Ｘ１００ＷＬｔ）にて洗浄し、洗浄液を廃棄した。

水性層を水性水酸化ナトリウム（５Ｍ）にて中和し、ジエチルエーテル（２Ｘ１ ００ＩＩＬｔ）にて抽出した。合せられた抽出物を硫酸マグネシウムによシ乾燥 させ、溶媒を留去して新規化合物５′−フルオロ−２’−（メチルアミノ）アセ トフェノンと５′−クロロ−２′−（メチルアミノ）アセトフェノンとの混合物 を得た。

Ｃ）５’−フルオロ−２’−（メチルアミン）アセトフェノンおよび５′−クロ ロ−７−（メチルアミン）アセトフェノンの混合物を、例７ｂ−ｆに記載の方法 と同様な方法で、各々、６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒ ドロキツルー３−イルメタンスルフォネートおよび６−クロロ−１−メチル−４ −オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イルメタンスルフォネートの混合物に 変換した。該混合物を、ジクロロメタン：メタノール（４０：１）にて溶離され るシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによシ分離して、新規化 合物６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イ ルメタンスルフォネート、ｍ−ｐ、１８８−１８９°、および６−クロロ−１− メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イルメタンスルフォネート 、ｍ−ｐ。

１９４−１９６°を得た。

例２８ ａ）　　トルエン（６０１１ｊ）中のど一メチルアニリン（５，４３Ｊｌｊ）の 溶液を、ヘキサン中の三塩化ホウ素（ＩＭ、５０ｉｄ）溶液に窒素下、０ないし ５°にて２０分間で滴々加えた。クロロアセトニトリル（３，８−）、次いで三 塩化アルミニウム（７，３４，９”）　を添加し、該混合物を一夜撹拌しクク還 流下に加熱した。該混合物を２０°に冷却し、塩酸（２Ｍ、　１００１Ｌｔ）を 加えた。該混合物を、１００°にて３０分間加熱し、次いで２０°に冷却し、水 性水散化ナトリウム（５Ｍ１５０ｄ）によ＃）ｐ）１３ないし４に調整した。該 混合物をジクロロメタン（２Ｘ４００１１ｔ）にて抽出し、合せられた抽出物を 硫酸マグネシウムによシ乾燥させた。溶媒を減圧下に揮発させて除去し、残置を ジクロロメタンにて溶離されるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラ フィによシ精製して２−クロロ−２′−（メチルアミノ）アセトフェノン、ｍ− ｐ−６５−６８゜を得た。

ｂ）ギＩｔ（２，３ＩＩｊ）および無水酢酸Ｃ５，６１１ｔ＞の混合物を５０な いし６０’にて２時間加熱し、口ないし５゜に冷却し、ジクロロメタン（１０１ ｔ）を添加した。ジクロロメタン（２５１ｊ）中の２−クロロ−２′−（メチル アミノ）アセトフェノン（１，６ｇ）の溶液を加え、該溶液を１０−２０°にて ３時間撹拌した。該溶液を０ないし５°に冷却し、水（５０１１７）、次いで水 性重炭酸ナトリウム（１Ｍ％５０１！ｊ）を加えた。各層を分離し、水性層をジ クロロメタン（５０１１りにて抽出した。合せられたジクロロメタン層および抽 出物を硫酸マグネシウムによシ乾燥さゼ、溶媒を留去して新規化合物２’−（２ −クロロアセチル）−Ｎ−メチルフォルムアニリドを油状物の形態で得た。

Ｃ）２’−（２−／ロロアセテル）一旦−メチルフォルムアニリドの溶液を、例 ２（ｄ）に記載の方法と類似する方法によシ安息香酸と反応させて新規化合物２ −〔２−（Ｎ−メチルフォルムアミド）フェニル）−２−オキソエチルベンゾエ ートを得ることができる。

ａ）２−（２−（Σ−メチルフォルムアミド）フェニルツー２−オキソエテルベ ンゾエートを、例１（ｅ）、１（ｆ）および１　（ｇ）の方法と類似する方法に よシ処理して新規化合物１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３ −イルメタンスルフォネートを得ることが２′−クロロアセトフェノン（３０９ ，ｉｆ）、工業用メチル化スピリット（２５１７）、メチルアミン（工業用メチ ル化スぜリット中３３係Ｗ／Ｗ　、　　１０８５１１ｊ　）および銅うイニング 粉（２，７，５＋）の混合物を、密封圧力容器中で８０°にて３時間撹拌した。

該反応容器を４０６１で冷却し、混合物を容器から工業用メチル化スｔリツ）（ ６０１１ｔ）にて洗い出した。合せられた反応混合物と洗浄液と１に５０ないし ５５°にて撹拌し、水（４５１１４）中の亜硫酸ナトリウム三水和物（６，６！ ｌ）溶液を滴々加え、撹拌および加熱を１５分間継続した。

該混合物をクイック±（ＨＹＦＬＯ５ｔ７ＰＥＲＣＥＬの商品名で販売されてい る）を通して口過し、口過床を工業用メチル化スぜリツ）（３００ｍ１ｊ）にて 洗浄した。合せられた胃液および洗浄液を減圧下に揮発させて油状物金得、これ に塩酸（５Ｍ、９００ｄ）ｔ−加え、次いで還流下に２Ｆｒｆ間撹拌しつつ加熱 した。該混合物を３０゜に冷却し、ヘキサン（２Ｘ９９０１１１ｊ）にて洗浄し 、次いで温度？：３０ないし３５°に保ちクク水性水激化ナトリウム（５Ｍ、７ ５０１４）の添加によシｐＨ２ないし３に調整した。次いで混合物をジクロロメ タン（９９０１）によシ抽出し、該抽出物を減圧下にて揮発させて新規化合物２ ′−（メチルアミノ）アセトフェノン、ｍ−ｐ−３４−３５°を得た。

ｂ）２’−（メチルアミノ）アセトフェノンを、例２ｂ−ｅの方法と類似する方 法によシ処理して、新規化合物１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキツ ルー３−イルメタンスルフォネートを得ることができる。

例３０ ａ）乾燥テトラヒドロ７ラン（３５０Ｊｌｊ）中の４′−メトキシ−３′−メチ ルアセトアニリド（７１９）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（２５０１７） 中の水素化ナトリウム（１９Ｉの鉱油中５０係懸濁物）の撹拌されている懸濁物 に、窒素下にて４５分間で添加した。

この撹拌されている混合物を還流下にて１０分間加熱し、次いで０ないし５°に 冷却し、ヨウ化メタン（２５１）を１０分間で滴々加えた。該混合物を還流下に て撹拌しクク更に２時間加熱した後に、該混合物を周囲温度に冷却し、工業用メ チル化スピリット（５０１Ｌｔ）、次いで水性アンモニア（比重ｏ、ｓｓ、５ｏ ｙ）を加えた。３０分後、溶媒を揮発させて除去し、残置に水（５００ｍ）を加 え、該混合物を酢酸エチル（３Ｘ３０ＣＩＩｊ）によシ抽出した。合せられた抽 出物を水性異性重亜硫酸ナトリウム（１０憾ｖ／ｖ　、　２　’Ｘ　３００１１ Ｌｔ）にて洗浄、シ、硫酸マグネシウムによシ乾燥させ、溶媒を揮発によシ除去 した。残置を石油エーテル（ｂ−ｐ−４０−６０°）によシ粉砕させ、固形物を 集めて新規化合物４′−メトキシ−３′−メチル−Ｎ−メチルアセトアニリド、 ｍ、ｐ、　６５−６６°１ｉ−得た。

ｂ）　　４’−メトキシ−６′−メチル−凡−メチルアセトアニリド（５３ｇ） 、水酸化ナトリウム（２２ｇ）、水（７５ｄ）および工業用メチル化スピリット （２００１ｊ）の混合物を、還流下に３６時間加熱した。溶媒を揮発させて除去 し、水（３５０１１４）を残置に加え、該混合物をジエチルエーテル（２Ｘ３０ ０１ｊ）にて抽出した。合せられた抽出物を水（２５０ｊｌｊ）によシ洗浄し、 硫酸マグネシウムによシ乾燥さゼ、溶媒を揮発によシ除去して新規化合物４−メ トキシ−３−メチル−Ｎ−メチルア＝　ＩＪンを油状物の形態で得た。

ｃ）４−メトキシ−３−メチル−Σ−メチルアニリン（５０，２ｇ）を、口ない し５°に冷却されたトルエン（１００ＷＬｔ）中の三塩化ホウ素（２６Ｊｉ’） の撹拌されている溶液に滴々加えた。クロロアセトニトリル（１９，９ｇ）、次 いで四塩化テタ７　（２６，８ｒｎｔ　）を加え、該混合物を還流下に６時間加 熱した。周囲温度１で冷却後、塩酸（２Ｍ、５００１１１７）ｔ−加え、次いで 該混合物を８０°に３０分間加熱した。該混合物を周明温度に冷却し、水酸化ナ トリウム（２Ｍ）をｐＨ３ｔで加え、次いで該混合物をジクロロメタン（３１０ ０−）にて抽出した。合せられた抽出物を水（１００１１７）にて洗浄し、硫酸 マグネシウムによシ乾燥させた。溶媒を留去し、残置を精製して新規化合物２− クロロ−５′−メトキシ−４′−メチル−２′−（メチルアミン）アセトフェノ ンを得た。

ｄ）　　２−クロロ−５′−メトキシ−４−メチル−２′−（メチルアミン）ア セトフェノン（１０＃　）ｔ−、ｍ氷酢酸（２３１４２’）とギ酸（１６１１ｔ ）とのあらかじめ５５゜にて１時間撹拌された撹拌混合物に、周囲温度にて添加 し、得られた混合物ｔ−２０°にて２時間撹拌した。

温度を１０°以下に保ちクク、水（８０ｊｌｊ）、次いで水性水酸化ナトリウム （比重Ｌ５．６　Ｑｄ）ｋ添加した。次いで該混合物をジクロロメタンにて抽出 して７−（２−クロロアセチル）−４′−メトキシ−５−メチル−Σ−メチルフ ォルムアニリドの溶液を得た。

ｅ）２’−（２−クロロアセチル）　−４’−メトキシ−５′−メチル−亙−メ チルフォルムアニリドの溶液を、例２（（１）の方法と類似する方法によシ安息 香酸と反応さセ、新規化合物２−〔５−メトキシ−４−メチル−２−（Ｎ−メチ ルフォルムアミド）フェニル）−２−オキソエチルベンゾエートを得ることがで きる。

チルフォルムアミド）フェニル）−２−オキソエテルベンゾエートを、例１（ｅ ）、１（ｆ）および１（ｇ）の方法と類似する方法によシ処理し、新規化合物６ −メドキシー１．７−ジメテルー４−オキソ−１，４−ジヒドロキツルー３−イ ルメタンスルフォネートを得ることかでカプセル類の調製において、１０重量部 の活性化合物および２４０重量部のラクトースを分散させ調合した。この混合物 を硬ゼラチンカプセルに充填し、各カプセルに１０ダの活性化合物を含有させた 。

例３２ 錠剤は、以下の成分から調製した。

例１にて調製した活性化合物　　　　　　　１０ラクトース　　　　　　　　　 　　　　　　１９０トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　２２ポリビニ ルピロリドン　　　　　　　　　　　１０ステアリン酸マグネシウム　　　　　 　　　　３活性化合物、ラクトースおよびデンプンの一部を分散し、調合し、得 られた混合物をエタノール中のポリビニルピロリドン溶液を用いて顆粒化した。

乾燥顆粒をステアリ／酸マグネシウムおよびデンプンの残部と調合した。核混合 物を、次いで打錠機によシ圧縮して１０ダの活性化合物を含む錠剤を得た。

例３３ 例３２の方法によシ錠剤を調製した。誼錠は、エタノール：ジクロロメタン（１ ：１）中の２０１酢酸セルロース７タレートおよび６憾ジエチルフタレート溶液 を用いて常法によシ腸用被覆を施した。

例３４ 瘍剤の調製において、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセ リド瘍剤用基剤に調合し、混合物を各々１００１ｖの活性取分を含有する瘍剤に 成カプセル類の調製において、５０重量部の活性化合物および３００重量部の２ クトースを分散させ、調合した。この混合物を、硬ゼラチンカプセルに充填し、 各カプセルに５０■の活性化合物を含有させた。

国際調査報告 一一一申一ムーー―−ｊｊ＠、ＰＣＴ／ＧＢ　８９１００１２６−−−■ム＃１ １＋＠−−Ｐσ／ＧＢ８９１００１２６国際調査報告 ＧＢ　８９００１２６ Ｓ＾　２６９６７

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１は低級アルキル；Ｒ２は低級アルキル；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同 一または異なつていてもよく、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル キルチオ、低級アルキルスルフイニル、低級フルキルスルフオニル、ハロ、ハロ ゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、シアノ、フエニルまたは低級 アルキル、低級アルコキシおよびハロから独立的に選択される１もしくは２個の 基により置換されたフェニルを表す）の化合物。
2. ２．Ｒ５が水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が１ないし４個の炭素原子を有するアルキル；Ｒ２が１ないし４個の炭 素原子を有するアルキル；Ｒ３およびＲ４が、同一または異なつていてもよく、 水素、１ないし４個の炭素原子を有する低級アルキル、１ないし４個の炭素原子 を有する低級アルコキシ、１ないし４個の炭素原子を有する低級アルキルチオ、 １ないし４個の炭素原子を有する低級アルキルスルフイニル、１ないし４個の炭 素原子を有する低級アルキルスルフオニル、ハロ、１ないし４個の炭素原子を有 するフツ化低級アルキル、１ないし４個の炭素原子を有するフツ化低級アルコキ シ、シアノ、フェニルまたは１ないし４個の炭素原子を有するアルキル、１ない し４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロから独立的に選択される１もし くは２個の基により置換されたフェニルである請求の範囲第２項に記載の化合物 。
4. ４．Ｒ１がメチルまたはエチル；Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピルまたはブ チル；たらびにＲ３およびＲ４が、同一または異なつていてもよく、水素、メチ ル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフイニル、メチルスルフオニル、フルオ ロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフ ルオロエトキシ、シアノまたはフェニルである請求の範囲第３項に記載の化合物 。
5. ５．Ｒ１がメチルまたはエチル；Ｒ２がメチル；ならびにＲ３およびＲ４が、同 一または異なつていてもよく、水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルス ルフイニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシま たはシアノである請求の範囲第４項に記載の化合物。
6. ６．Ｒ４が水素である請求の範囲第５項に記載の化合物。
7. ７．式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ式中、Ｒ１は低級アルキル；Ｒ２は低級 アルキル；ならびにＲ３（６−位）およびＲ４（７−位）は、同一または異なつ ていてもよく、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級 アルキルスルフイニル、低級アルキルスルフオニル、ハロ、ハロゲン化低級アル キル、ハロゲン化低級アルコキシ、シアノ、フエニルまたは低級アルキル、低級 アルコキシおよびハロから独立的に選択される１もしくは２個の基により置換さ れたフェニルを表す、 を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
8. ８．Ｒ１が１ないし４個の炭素原子を有するアルキル；Ｒ２が１ないし４個の炭 素原子を有するアルキル；ならびにＲ３およびＲ４が、同一または異なつていて もよく、水素、１ないし４個の炭素原子を有するアルキル、１ないし４個の炭素 原子を有するアルコキシ、１ないし４個の炭素原子を有するアルキルチオ、１な いし４個の炭素原子を有するアルキルスルフイニル、１ないし４個の炭素原子を 有するアルキルスルフオニル、ハロ、１ないし４個の炭素原子を有するフツ化フ ルキル、１ないし４個の炭素原子を有するフツ化アルコキシ、シアノ、フエニル または１ないし４個の炭素原子を有するアルキル、１ないし４個の炭素原子を有 するアルコキシおよびハロから選択される１もしくは２個の基により置換された フェニルである請求の範囲第７項に記載の化合物。
9. ９．Ｒ１がメチルまたはエチル、Ｒ２がメチル、ならびにＲ３およびＲ４が水素 、１ないし４個の炭素原子を有するアルキル、１ないし４個の炭素原子を有する アルコキシおよびハロから各々独立的に選択される基である請求の範囲第８項に 記載の化合物。
10. １０．Ｒ１がメチルまたはエチル；Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピルまたは ブチル；ならびに、Ｒ３およびＲ４の一方が水素、他方が水素、メチル、メトキ シ、メチルチオ、メチルスルフイニル、メチルスルフオニル、フルオロ、クロロ 、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエト キシ、シアノまたはフエニルである請求の範囲第７項に記載の化合物。
11. １１．Ｒ３およびＲ２がメチル、ならびにＲ３およびＲ４の一方が水素、他方が 水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフイニル、フルオロ、クロロ 、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノである請求の範囲第 １０項に記載の化合物。
12. １２．Ｒ３が水素、およびＲ４が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、フルオ ロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである請求の範囲 第１１項に記載の化合物。
13. １３．１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノル−３−イルメタンスル フオネート。
14. １４．７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノル−３− イルメタンスルフオネート。
15. １５．Ｒ３がクロロまたはフルオロ、およびＲ４が水素である請求の範囲第１１ 項に記載の化合物。
16. １６．６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノル−３− イルメタンスルフオネート。
17. １７．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 式中、Ｒ１は低級アルキル；Ｒ２は低級アルキル；ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ ５は、同一または異なつていてもよく、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、低級アルキルスルフイニル、低級アルキルスルフオニル、ハ ロ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、シアノ、フエニルま たは低級アルキル、低級アルコキシおよびハロから独立的に選択される１もしく は２個の基により置換されたフエニルを表す、 の化合物を、製薬学的に許容される担体と共に含有する製薬学的組成物。
18. １８．単位投与形態にある請求の範囲第１７項に記載の組成物。
19. １９．錠剤、カプセルまたは座剤の形態である請求の範囲第１７項または第１８ 項に記載の組成物。
20. ２０．式Ｉの化合物が、請求の範囲第１項ないし第１６項のいずれか１項に記載 の化合物である請求の範囲第１７項ないし第１９項のいずれか１項に記載の組成 物。
21. ２１．式Ｉの化合物が、１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノル−３ −イルメタンスルフオネートである請求の範囲第１７項ないし第２０項のいずれ か１項に記載の組成物。
22. ２２．式Ｉの化合物が、７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒ ドロキノル−３−イルメタンスルフオネートである請求の範囲第１７項ないし第 ２０項のいずれか１項に記載の組成物。
23. ２３．高血圧症の治療における使用のための請求の範囲第１項ないし第１６項の いずれか１項に記載された式Ｉの化合物。
24. ２４．高血圧症の治療における使用のための１−メチル−４−オキソ−１，４− ジヒドロキノル−３−イルメタンスルフオネート。
25. ２５．高血圧症の治療における使用のための７−フルオロ−１−メチル−４−オ キソ−１，４−ジヒドロキノル−３−イルメタンスルフオネート。
26. ２６．心臓疾患の治療における使用のための請求の範囲第１項ないし第１６項の いずれか１項に記載された式Ｉの化合物。
27. ２７．虚血性心臓病の治療における使用のための請求の範囲第１項ないし第１６ 項のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物。
28. ２８．式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩの化合物と低級アルカンスルフオニル 化試薬との、塩基の存在下における反応を含んでなる請求の範囲第１項に記載の 式Ｉの化合物の製造方法。
29. ２９．式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶの化合物の、式（Ｒ１）２ＳＯ４のアル キル化剤またはＹが脱離基である式Ｒ１Ｙのアルキル化剤を用いたアルキル化を 含んでなる請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
30. ３０．式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の化合物の閉環反応を含んでなる請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物の製造 方法。
31. ３１．Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが、式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒ は低級アルキル、およびｎは１または２である）の基を表す請求の範囲第１項に 記載の式Ｉの化合物を製造するにあたり、ｎが０または１である式Ｉの相当する 化合物を酸化することを含む式Ｉの化合物の製造方法。
32. ３２．式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ式中、Ｒ２は低級アルキル、ならびにＲ ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なつていてもよく、水素、低級アルキル、 低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフイニル、低級フルキル スルフオニル、ハロ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、シ アノ、フエニルまたは低級アルキル、低級アルコキシおよびハロから独立的に選 択される１もしくは２個の基により置換されたフエニルを表す、の化合物。
33. ３３．式ＸＸＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＶＩＩＩ式中、Ｒ１は低級アルキル；Ｒ ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なつていてもよく、水素、低級アルキル、 低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフイニル、低級アルキル スルフオニル、ハロ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、シ アノ、フエニルまたは低級アルキル、低級アルコキシおよびハロから独立に選択 された１もしくは２個の基により置換されたフェニル；ならびにＲ８はハロ、低 級アルカンスルフオニルオキシまたはＲ６が低級フルキルもしくはアリールであ る式−〇．ＣＯ．Ｒ６の基であり；但し、Ｒ３およびＲ５が水素である場合は、 Ｒ４はフルオロまたはクロロであつて基−ＣＯ．ＣＨ２．Ｒ８に対してパラ位に あり、ならびにＲ８はハロであり、Ｒ１は２個以上の炭素原子を含む、 の化合物。
34. ３４．式）ＸＸＩＸ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＩＸ式中、Ｒ１は低級アルキル；Ｒ３、 Ｒ４およびＲ５は、同一または異なつていてもよく、水素、低級フルキル、低級 アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフイニル、低級アルキルスル フオニル、ハロ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、シアノ 、フエニルまたは低級アルキル、低級アルコキシおよびハロから独立に選択され た１もしくは２個の基により置換されたフエニル；ならびにＲ９は水素、Ｒ６が 低級アルキルもしくはアリールである式−ＣＯ．Ｒ６の基または、Ｒ３およびＲ ５が水素であり、かつＲ４が７−位においてフルオロ、低級アルコキシ、低級ア ルキルチオ、低級アルキルスルフオニル、ハロゲン化低級アルコキシもしくはシ アノである場合は低級アルケニルであり；但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９の すベてが水素である場合、Ｒ１は２個以上の炭素原子を含む、の化合物。
35. ３５．請求の範囲第１項ないし第１６項のいずれか１項に記載された式Ｉの化合 物を投与することを含む治療を要する哺乳類における高血圧症の治療方法。
36. ３６．請求の範囲第１項ないし第１６項のいずれか１項に記載された式Ｉの化合 物を投与することを含む治療を要する哺乳類における心臓衰弱の治療方法。
37. ３７．請求の範囲第１項ないし第１６項のいずれか１項に記載された式Ｉの化合 物を投与することを含む治療を要する哺乳類における虚血性心臓病の治療方法。
38. ３８．高血圧症治療用医薬の製造のための請求の範囲第１項ないし第１６項のい ずれか１項に記載された式Ｉの化合物。
39. ３９．心臓衰弱治療用医薬の製造のための請求の範囲第１項ないし第１６項のい ずれか１項に記載された式Ｉの化合物。
40. ４０．虚血性心臓病治療用医薬の製造のための請求の範囲第１項ないし第１６項 のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物。