JPS62138484A - ハロアセトアミドイソオキサゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星１」Ｊソ１１主野 本発明は医療用抗真菌剤または農業用殺菌剤として有用
なハロアセトアミドイソオキサゾール誘導体に関する。

裟】葺目り生 ３位にハロアセトアミド基が存在するインオキサゾール
類は多数知られている。例えば、５位にフェニル、チェ
ニルまたはフリル基が存在する化合物については、抗炎
症作用、鎮痛作用および抗真菌作用が知られている（フ
ランス特許第２，０６８．４１８号）、５−ｔ−ブチル
−３−ハロアセトアミドイソオキサゾールについては除
草作用が知られている（特開昭５０−３１０３９号）。

３−ハロアセトアミド−５−メチルイソオキサゾールは
抗炎症剤の中間体として利用きれている（特開昭５３−
１０８９６９号）。また５−アルキル−３−ハロアセト
アミドイソオキサゾール類の抗真菌作用、農業用殺菌作
用も知られている（特開昭５９−１９８３２６号、５９
−１２８３０６号）。

（以下余白） 発明の開示 本発明は一般式 Ｒはアルキル、Ｒ’は水素、アルキル、ハロゲンまたは
置換もしくは非置換のフェニル、Ｒ１は水素またはアル
キル、Ｒ１は複数個のフッ素を有するアルキル、Ｘはハ
ロゲンをそれぞれ表わす。）で示される化合物に関する
。

ここでアルキルとは炭素数１〜５の直鎖または分枝状の
低級アルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが例示
きれる。ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
が例示きれ、フェニル上の置換基としては、アルキル、
アルコキシ、ハロゲン、メチレンジオキシが挙げられ、
アルコキシとは上記アルキルを含む低級アルコキシであ
って、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキ
シ、ブトキシ、ペンチルオキシなどが例示きれる。複数
個のフッ素を有するアルキルとしてはトリフルオロメチ
ル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、
２−トリフルオロメチルプロピルなどが例示される。

上記化合物（Ｉ）の製造法を以下に示す。

ＡＮＣＯＣＨ２Ｉ （Ｉｂ） 口式中、ＡおよびＲ２は前記と同意義を有し、Ｘ′は塩
素または臭素、Ｍはアルカリ金属（例えば、ナトリウム
、カリウムなと′）を表わす。コ第１工程 原料アミン（Ｉ［）にハロアセチルハライド＜ｍ＞を反
応ξせて、クロＯ（またはブロモ）アセトアミド（Ｉａ
）を製造する。本反応はトリエチルアミン、ピリジンな
どの塩基の存在下１５〜１ｏｏ℃の温度で適当な溶媒中
で行なわれる。溶媒としてはベンゼン、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、エタンーノ呟ト
リエチルアミン、ピリジンなどが使用される。

第２工程 上記第１工程で得られるクロロアセトアミドまたはブロ
モアセトアミド（Ｉａ）の塩素または臭素をヨウ素に変
換させて、対応するヨードアセトアミド（Ｉｂ）を製造
する。本反応はハロゲンのヨウ素置換反応の常法によイ
て行なうが、一般には適当な溶媒中１５〜１００℃の温
度にて実施すればよい。ヨウ素化試薬としてヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウムなどのヨウ化アルカリが使用き
れ、溶媒としてはアセトン、ジオキサン、ジメチルスル
ホキシド、エタノールなどが使用される。

原料物質として使用されるアミン類（Ｉｆ）のうち、例
えば５−トリフルオロメチル−３−アミノイソオキサゾ
ールの製造法は、特願昭６０−２３８３４４号明細書に
開示されている。他方、５−ｔ−ブチル−３−アミノ−
２−イソオキサゾリンは、次の反応式に従い、抱水クロ
ラールから５工程で得られる。

ＣＨｌＯＨ ＭｇＣ１□ 八ａすｉ 本発明化合物（Ｉ）は病原性真菌類、例えば、Ｃａｎｄ
ｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　
ｆｕｍｉｇａｔｕｓ。

ＴｒｉｃｏｐｈＢｏｎ　ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓなどに対
して優れた殺真菌作用を示すので、医療用または動物用
抗真菌剤として有用である。

本発明化合物を医薬として用いる場合、製薬上許容され
る担体、賦形剤、崩壊剤、矯味剤、芳香剤、界面活性剤
などと適当に混合し、錠剤、カプセル、注射剤、軟膏、
ゲル剤などに製剤化し、経口または非経口的に投与する
。動物薬として用いる場合も同様に製剤化し、一般に行
なわれている方法に従い投与する。

また本発明化合物（Ｉ）は農業用殺菌剤としても有用で
ある。

以下に実施例を挙げて本発明の実施の態様を示す。ここ
で使用する略称は下記のとおりである。

Ｍ　ｅ　（メチル）、Ｂｕ（ブチル）、ｄ（分解点）実
施例　１ ５−ペンタフルオロエチル−３−クロロアセトアミドイ
ソオキサゾールの製造 ５−ペンタフルオロエチル−３−アミノイソオキサゾー
ル１．１５２ｇ（５，７０ミリモル）に乾燥塩化メチレ
ン１１．４ｍｌ、ピリジン０．６３ｇ（７，９８ミリモ
ル）を加えて溶解し、これを１５〜２０℃に保ちつつ、
クロルアセチルクロリドｏ、ｓ４ｇ（７，４ｔミリモル
）の乾燥塩化メチレン５．７ｍｌ溶液を滴下し、室温に
て１時間攪拌した後、−夜室温に放置し、次いでメタノ
ール０．５５ｇ（１７，１ミリモル）を加えて再び室温
にて一夜放置した。反応液に水１０ｍ１を加え、塩化メ
チレンにて抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーにて精製し、無水結晶１．４２ｇを得た
。収率８９．４％。これをｎ−ヘキサン−酢酸エチル（
２０：１ｖ／ｖ）混液より再結晶して、無色鱗片状結晶
として表題化合物１．１７８ｇ（収率７４．２％）を得
た。

融点１０８．５−１０９゜５℃ 元素分析　Ｃ、Ｈ−Ｎ　１０　ｔ　Ｃ４２Ｆ　ｓとして
計算値（Ｘ）　　Ｃ：３０．１８．Ｈ：１．４５．Ｎ：
１０．０６実測値（％）　　Ｃ：３０．３５．Ｈ：１．
８２．Ｎ：１０．２０実施例２ ５−ペンタフルオロエチル−３−ブロモアセトアミドイ
ソオキサゾールの製造 ５−ペンタフルオロエチル−３−アミノイソオキサゾー
ルｏ、ｓｏｓｇ（ｚ、ｓミリモル）に乾燥塩化メチレン
５ｍｌ、ピリジン３０３μｍ（５，０’ミリモル）を加
えて溶解し、これを１５−２０”Ｃに保ちつつ、ブロム
アセチルプロミド０．９１ｇ（４，５ミリモル）の乾燥
塩化メチレン２．５ｍｌ溶液を滴下し、室温にて１時間
攪拌後、メタノール０．２４ｇ（７゜５ミリモル）を加
え、室温にて一夜放置した。反応液に水１０ｍ１を加え
、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸
ナトリウムを用いて乾燥後減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色結晶０．５５
９ｇを得た。収率６９．２％、これをｎ−ヘキサンより
再結晶して、微褐色針状晶として表題化合物０．５２４
ｇ収率６４．９％を得た。融点８５．０−８６．０’Ｃ
０ 元素分析　ＣｙＨａＮ＊ＯｘＢ　ｒ　Ｆｓとして計算値
（Ｘ）　　Ｃ：２６．０３．Ｈ：１．２５．Ｎ：８．６
７実測値（％）　　Ｃ：２５．８８．Ｈ：１．５０．Ｎ
：８．７７実施例　３ ５−ペンタフルオロエチル−３−ヨードアセトアミドイ
ソオキサゾールの製造 ５−ペンタフルオロエチル−３−クロロアセトアミドイ
ソオキサゾール０．６１３ｇ（２，２ミリモル）をアセ
トン４．４ｍｌに溶解し、これにヨウ化ナトリウム０．
４２９ｇ（２，８６ミリモル）を加え、室温にて四時間
攪拌し、反応液を１伐圧留去し、残渣に水１０ｍ１、亜
硫酸水素ナトリウム水溶液−滴を加え、塩化メチレンに
て抽出し、塩化メチレン層は無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、減圧留去し、残渣を塩化メチレン６ｍｌに溶解し
、これにｎ−ヘキサン１８ｍ１を徐々に加え、析出する
結晶を濾取した。無色針状晶として表題化合物０．６１
８ｇ（収率７５．９％）を得た。融点１０３．５−１０
４．５℃。

元素分析　Ｃ７Ｈ，Ｎ１０！Ｆ６Ｉ　として計算値（Ｘ
）　　Ｃ：２２．７２．［１，０９，Ｎニア、５７実測
値（％）　　Ｃ：２２．５２．Ｈ：１．２４．Ｎニア、
６５実施例４〜２１ 実施例１〜３と同様にして実施例４〜２１を行なった。

結果を第１表に示す。

（以下余白） 実施例２２ ３−トリフルオロメチル−４−（４−フルオロフェニル
）−５−クロロアセトアミドイソオキサゾールの製造 ３−トリフルオロメチル−４−（４−フルオロフェニル
）−３−アミノイソオキサゾール２．４６ｇ（１０，０
ミリモル）にピリジン１　、５８ｇ（２０，０ミリモル
）、塩化メチレン２５ｍ１を加えて溶解し、これを３０
℃以下に保ちつつクロルアセチルクロリド２．２６ｇ（
２０，０ミリモル）を滴下し、室温で１時間攪拌したの
ち、室温に一夜放置した。次いで塩化メチレン１００ｍ
１を加え、５％塩酸水溶液５ｍｌ、８％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液５０ｍ１で順次洗浄し、水着は塩化メチレン
１００ｍ１で逆抽出し、塩化メチレン層は合わせて無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマドラフィーにて精製し、３．０５ｇの結晶を
得た。これをｎ−ヘキサン−１，２−ジクロルエタン（
１：１ｖ／ｖ）混液より再結晶して、微褐色針状晶とし
て表題化合物２．３０　ｇ収率７１２％を得た。融点１
３７．０−１３８’Ｃ。

元素分析　Ｃ，、Ｈ，Ｎ、ＯＩＣ夕Ｆ、として計算値（
Ｘ）　　Ｃ：４４．６７、Ｈ：２．１９．Ｎ１．６８゜
Ｃ１：１０．９９．Ｆ：２３．５５ 実測値（％）　　Ｃ：４４．５５．Ｈ：２．３７．Ｎ：
８．７８゜Ｃ１：１１．１０．Ｆ；２３．４６ 実施例　２３ ３−トリフルオロメチル−４−（４−フルオロフェニル
）−５−ブロモアセトアミドイソオキサゾールの製造 ３−トリフルオロメチル−４−（４−フルオロフェニル
）−５−アミノイソオキサゾール１．２３ｇ（５，０ミ
リモル）にピリジン０．９９ｇ（１２，５ミリモル）、
塩化メチレン１２＋ｎｌを加えて溶解し、これを３０℃
以下に保ちつつブロムアセチルプロミド２．５２ｇ（１
２，５ミリモル）を滴下し、室温８時間攪拌後、室温で
一夜放置した０次いで８６％水酸化カリウム０　、２８
ｇ　（４，３ミリモル）のメタノール５ｍｌ溶液を加え
て、室温で４０分間攪拌した。この反応液を実施例２２
と同様に後処理し、シリカゲルクロマトグラフィーにて
精製して１．６６ｇの結晶を得た。

これをｎ−”％キサンー１．２−ジクロルエタン（１；
１ｖ／ｖ）混液より再結晶して、表題化合物１．３１ｇ
（収率７１．２％）を得た。融点１４９．０−１５１．
０℃。

元素分析　Ｃ＋＊ＨｔＮｔＯ！Ｂ　ｒ　Ｆ　４として計
算値（％）　　Ｃ：３９．２６．Ｈ：Ｌ、９２．Ｎニア
、６３゜Ｂｒ：２Ｌ、７７、Ｆ：２０．７０ 実測値（Ｘ）　　Ｃ：３９．１３．ＩＣ２，１５，Ｎニ
ア、６８゜Ｂｒ：２１．８５．Ｆ：２０．８２ 実施例　２４ ３−トリフロオロメチル−４−（４−フルオロフェニル
）−５−ヨードアセトアミドイソオキサソールの製造 ３−トリフロオロメチル−４−（４−フルオロフェニル
）−５−クロロアセトアミドイソオキサゾール１．１３
ｇ（３，５ミリモル）にアセトン７ｍｌ、ヨウ化ナトリ
ウム０．６８ｇ（４，５５ミリモル）を加えて、室温で
６時間攪拌後、室温にて一夜放置した。反応液を減圧留
去し、残渣に水２５ｍ１を加え、塩化メチレンにて抽出
し、塩化メチレン層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製して１．４６ｇの結晶を得た。これをアセトン２ｍｌ
に溶解し、ｎ−ヘキサン２０ｍ１を徐々に加え、析出す
る結晶を濾取し、無色針状晶として表題化合物ｔ、２２
ｇ（収率８４．１％）を得た。

融点１５８．０−１５９．０℃（分解）。

元素分析　Ｃ１，ＨｔＮｔＯｒＦ　４１として計算値（
Ｘ）　　Ｃ：３４．８０．Ｈ：１．７０．Ｎ：６．７６
、Ｆ：１ｇ、３５゜Ｉ：３０．６５ 実測値（／、）　　Ｃ：３４．７６、Ｈ：１．８８．Ｎ
１．８２．Ｆ：１８．０７ｔ：ｓｔ、ｏｉ 実施例　２５−５５ 実施例２２−２４と同様にして実施例２５−５５をおこ
なった。結果を第２表に示す。

（以下余白゛） 実施例　５６ ５−メチル−３−クロロアセトアミド−２−インオキサ
ゾリンの製造 ５−メチル−３−アミノ−２−インオキサゾリン１．４
０ｇ（１４，０ミリモル）に塩化メチレン２８ｍ１、ピ
リジン１．４４ｇ（１８，２ミリモル）を加えて溶解し
、これを２０−２５℃に保ちつつ、クロルアセチルクロ
リド１．９０ｇ（１６゜８ミリモル）の塩化メチレン７
ｍｌ溶液を滴下し、室温にて１時間３０分攪拌した。反
応液に５％塩酸水溶液２０ｍ１を加え、塩化メチレンに
て抽出し、塩化メチレン層を合わせて無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製し、１．９７ｇの結晶ヲ得り。これ
を１，２−ジクロルエタンより再結晶して無色針状晶と
して表題化合物１．６８ｇ（収率５８．０％）を得た。

融点１５８．０−１５９．０℃（分解）。

元素分析　Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏ，Ｃｊｉ！として計算値（％
）　　Ｃ：４０．８１．Ｈ：５．１４．Ｎ：１５．８６
゜ＣＣ２０，０８ 実測値（Ｘ）　　Ｃ：４０．７３．Ｈ：５．０７．Ｎ：
１５．７９゜Ｃ１：２０．３６ 実施例　５７ ５−メチル−３−ブロモアセトアミド−２−イソオキサ
ゾリンの製造 ５−メチル−３−アミノ−２−インオキサゾリン０．７
０ｇ（７，０ミリモル）に塩化メチレン１５ｍ１ピリジ
ン０．７２ｇ（９，１ミリモル）を加えて溶解し、これ
を２０−２５℃に保ちつつブロムアセチルプロミド１．
７０ｇ（８，４ミリモル）の塩化メチレン７ｍｌ溶液を
滴下し、室温にて５０分間攪拌したのち、２％塩酸水溶
液２０ｍ１を加えて塩化メチレン上にて抽出し、塩化メ
チレン層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減
圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製して１．１１ｇの結晶を得た。これをｎ−ヘキサン−
１，２−ジクロルエタン（１：２ｖ／ｖ）混液より再結
晶して無色針状晶として表題化合物０．９０ｇ（収率５
８．１％）を得た。融点１４９．０−１４９．５℃（分
解）。

元素分析　ＣａＨｔＮｔＯ！Ｂｒとして計算値（％）　
　Ｃ：３２．６０．Ｈ：４．１０．Ｎ：１２．６７゜Ｂ
ｒ：３６．１５ 実損り（直（Ｘ）　　　Ｃ：３２．４６．Ｈ：４．０５
．Ｎ：１２．６３゜Ｂｒ：３６．３＆ 実施例　５８ ５−メチル−３−ヨードアセトアミド−２−イソオキサ
ゾリンの製造 ５−メチル−３−クロロアセトアミド−２−イソオキサ
ゾリン０．８８ｇ（５，０ミリモル）Ｇこアセトン２０
ｍ１、ヨウ化ナトリウムｏ、９７ｇ（６，５ミリモル）
を加え、室温にて３．５時間攪拌後、室温にて２０時間
放置した。反応液を減圧゛留去し、残渣に水１５ｍ１を
加えて、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を合
わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して微黄色
結晶１．２７ｇを得た。これをアセトン４０ｍ１に溶解
し、ｎ−ヘキサン１４０ｍ１を徐々に加えて析出する結
晶を濾取し、無水鱗片状結晶として表題化合物０．５８
ｇ（収率４３．２％）を得た。融点１４９．５−１５０
．５℃（分解）。

元素分析　Ｃ＠Ｈ，Ｎ、Ｏ，Ｉとして 計算値（％）　　Ｃ：２６．８９．）ｌ：３．３８．Ｎ
：１０．４５゜Ｉ：４７．３４ 実測値（Ｘ）　　Ｃ：２６．７７、Ｈ：３．４２．Ｎ：
１０．５６゜Ｉ：４７．２Ｌ 実施例　５９−６１ 実施例５６−５８と同様にして実施例５９−６１を行な
った。結果を第３表に示す。

（以下余白） 参考例　１ ５−ｔ−ブチル−３−カルバモイル−２−イソオキサゾ
リンの製造 ５−ｔ−ブチル−３−メトキシカルボニル−２−インオ
キサゾリン１．３０ｇ（７，０ミリモル）をメタノール
１４ｍ１に溶解し、これにアンモニアガス３５ミリモル
を吹込み、室温で６７時間攪拌した。反応液を減圧留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して
淡黄色結晶１．１５ｇを得た。これをベンゼンより再結
晶して無色鱗片状結晶として表題化合物０．９６ｇ。

収率８０．７％を得た。融点１４５．０−１４６．０℃
。

元素分析　Ｃ＝　Ｈ，４Ｎ　ｓ　Ｏｔとして計算値（Ｘ
）　　Ｃ：５６．４５．Ｈ：８．２９．Ｎ：１６．４６
実測値（％）　　Ｃ：５６．２８．Ｈ：８．１６．Ｎ：
１６．４５参考例　２ ５−ｔ−ブチル−３−アミノ−２−イソオキサゾリンの
製造 ９７％水酸化ナトリウム０．２８ｇ（６，８ミリモル）
に冷却した６、３５％次亜鉛素酸ナトリウム水溶液４．
７４ｇ（４，０４ミリモル）を加工、次いで５−ｔ−ブ
チル−３−カルバモイル−２−インオキサゾリン０．６
８ｇ（４．０ミリモル）を加え、室温で４０分間攪拌し
たのち、浴温１７０℃の油浴を用いて反応液を急速に昇
温し、３０分分間法下攪拌する。冷却後反応液に水を加
え、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層は無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにて精製して無色結晶０．５５ｇを
得た。これをベンゼンから再結晶して無色板状晶として
表題化合物０．４３ｇ゛（収率７５．４％）を得た。融
点１５７．５−１５８、５℃。

元素分析　ＣｔＨ．、Ｎ．Ｏとして 計算値（％）　　Ｃ：５９．１３，Ｈ：９．９２．Ｎ：
１９．７０実測値（Ｘ）　　Ｃ：５９．０７．Ｈ：９．
９５，Ｎ：１９．７０１肌五吃り 以下に本発明の代表的化合物についての試験管内殺菌試
験の結果を示す。第４表中の化合物番号は、対応する実
施例番号の目的化合物を意味する。

第　　４　　表 最少発育阻止濃度（μｇ／ｍｌ） 化合物　　　　　ＣＡ　　　　ＡＦ　　　　Ｔａ２　　
　　　　　１、６　　　　０．８　　　　０．２６　　
　　　　　１、６　　　　０．８　　　　０．４８　　
　　　　　３、１　　　　１．６　　　　０．４１０　
　　　　　　１２、５　　　　３．１　　　　０．２ｒ
ｓ　　　　　　　Ｏ．ｓ　　　　Ｏ．８　　　　０．２
３４　　　　　　　０、８　　　　０．８　　　　０．
８３４　　　　　　　０、８　　　　３、１１．６４０
　　　　　　　２５、０　　　５０．０　　　　０．８
５９　　　　　　　６、３　　　１２．５　　　　０．
８クロトリマゾール　　３．１　　　　３．１　　　＜
０．１注）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒはアルキル、Ｒ＾１は水素、アルキル、ハロゲンまた
   は置換もしくは非置換のフェニル、Ｒ＾２は水素または
   アルキル、Ｒ＿３は複数個のフッ素を有するアルキル、
   Ｘはハロゲンをそれぞれ表わす。）で示される化合物。