JPH02501064A - 強心作用を有するイミダゾリルフエニルピロール‐２‐オン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 強心作用を有するイミダゾリルフェニル発明の分野 本発明は新規イミダゾリルフェニルピロール−２−オン及びこれらを心臓血管剤 として使用することに関する。更に特に、本発明は１，５−及び１，３−ジヒド ロ−〔（１且−イミダゾール−１−イル）フェニルツー２几−ビロールー２−オ ン及びその製薬的に認容性の酸付加塩、作用成分としてこれらを含有する製薬的 組成物及びそれらを心臓血管剤、史に特に強心剤として欝血性心麻痺の治療に使 用する方法に関する。

発明の詳細な説明 物質の組成 その物質のｍ成に関しては、本発明Ｆｉ新規イミダゾリルフェニルビロール−２ −オン及びその製薬的に認容性の酸付加塩に胸する。特に本発明は仄の式！及び ｎ： 〔式中、Ｒは低級アルキルでありｙ　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同−又は別々 に水素又は低級アルキルを表すか、又はＲ２とＲ３Ｆ′ｉ−緒になってベンゼン 環を形成する〕によって定義される新規化合物又はＲが第三ブチルではないとい う条件付きでその製薬的に認容性の酸付加塩に関する。

本明細書中で用語「低級アルキル」とは炭素原子１〜４のｉｌ［＠又は分枝鎖、 例えはメチル、エチル、プロピル、イソゾロぎル、ブチル、イソブチル、８−ブ チル及びｔ−ブチルを表す。

式ｌ及び田の化合物の製薬的に認容性の酸付加塩も本発明の一部でろる。これら の酸付加塩は無機又は有機酸によって生成することができる。この種の実例には これらに限定されるものではないが、例えは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、 酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシェタンスルホン酸カ包含 される。胞化合物に比して、これらの塩は一般に水及び親水性頁伽饅剤中にかけ るより大きな安定性を主じる。

本発明に含まれる１利な種類の化合物に、久の特徴の一つを有する前記一般式１ 及び■の化合物である：（ａ）　Ｒが低級アルキルである、 （ｂ）　Ｒ１が水素である、 （ｃ）　Ｒ４が水素又は低級アルキルである、（ω　Ｒ２及びＲ３が水素である 。

本発明の更に有利な化合物は前記のａ−ｄの特徴の全てを有するようなものであ る。

次に、本明細書に記載の発明の種々の合成物の例としてこのような化合物の例を 若干挙げる。

（ａ）３−エチル−１，５−ジヒドロ−４−［４−（２−メチル−１リーイミダ ゾール−１−イル）７エ二ル〕−２臣−ピロール−２−オン。

（ｂ）１，５−ジヒドロ−３−メチル−４−Ｃ４−（２−メチル−１旦−イミダ ゾール−１−イル）７エ二ル〕−２旦−ピロール−２−オン。

（Ｃ）１．５−ジヒドロ−４−［４−（１巨−イミダ（ｄ）３−エチル−１，５ −ジヒドロ−４−Ｃ４−（１旦−イミダゾール−１−イル）フェニル−２旦−ピ ロール−２−オン。

（ｅ）１．５−ジヒドロ−６−（１−メチルエチル）−４−Ｃ２−メチル−４− （２，４，５−１リメテル−１１−イミダゾール−１−イル）フェニルツー２旦 −ビロールー２−オン。

（ｒ）４−［４−（２−ブチル−４−ビロール−１Ｈ−イミタソールーｉ−イル ）−３−エチル−フェニル〕−１，５−ジヒドロ−３−（２−メチルプロピル） −ベンズイミダゾール−１−イル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−フェニル 〕−２旦−ビロールー２−オン。

（ｉ）１．３−ジヒドロ−５−メチル−４−Ｃ４−〔２−メチル−１旦−イミダ ゾール−１−イル〕７エ二ル〕−２旦−ピロール−２−オン。

（Ｊ）５−エチル−４−Ｃ４−（２−エチル−１旦−イミダゾール−１−イル） フェニル”］−１，３−ジヒドロ−２旦−ビロールー２−オン。

（ｋ）　４−　［４−（２−ブチル−４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イ ル）フェニル）−１，３−ジヒドロ−５−（１−メチルエチル）−２旦−ビロー ル−２−オン。

（１）　５−エチル−１，６−シヒドロー４−Ｃ４−（２−メチル−１旦−イミ ダゾール−１−イル）フェニル〕−２旦−ビロールー２−オン。

（ｍ）　５−エチル−１，３−ジヒドロ−４−［４−（１旦−イミダゾール−１ −イル）フェニル〕−２Ｈ製造方法 一般に本発明の式Ｉの化合物は次のようにして図式Ａで製造することができる。

図式人 工 式中ｘＦｉ臭累、塩素又は沃素であり；Ｒ及びＩＲ’は開側に低級アルキルであ り；Ｒ′は低級アルキル、アラルキル、アリール又は置換されたアリールであり 、その際ｙは窒素の一時的な保護基として使用するために好適であシｐ　Ｒ１ｓ 　Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は別々にＨ又は低級アルキルである。

閉環してピロロン（ｂ）にすることは、１゛利には１段工程で、置換されたシン ナメートエステル（ａ）から、アミンが反応の間に主属される取を捕らえるため の塩基としても働くように２から５倍過剰の適切に保論嘔れたアミン（Ｈ２ＮＲ ’）　ｔ−使用することによって行うことができる。アミンの保護基（Ｒ’）＃ ′ｉ次の１根で使用される塩基性の条件に好適であシ、かつ引き続いて還元、酸 化又は酸性処理によって除去されるような当業者に公知のものである。有利なＲ ′はベンジル及びパラ−メトキシフェニルであり、後者が最も有利である。

シンナメートエステル（ａ）と保Ｎされたアミンは任意の常用の有機溶剤、最も 一般的には低級アルコール中で化合させることができる。シンナメートエステル 中に存在するＲ′基に相応するアルコールを使用することが特に有利である；例 えはＲ＃がエチルでおる場合にはエタノールが有利である。反応成分を保りてれ たアミンの反応性及び溢剤のａｉｉ５ｉＫ応じて１〜４８時間、温度２５〜１０ ０℃で撹拌する。典型的には反応成分を室温で２４時間攪井する。閉環させられ た生底物（ｂ）を当業者に公知の標準方法によって単離することができる；例え ば反応成分から直接沈澱又は結晶させ、溶剤を除去し、次いで水で洗浄し、有機 溶剤中に抽出するか又は標準クロマトグラフィーによって、閉環嘔せられた化合 物（ｂ）　Ｆ１代表的に１ｌｔ５０％より高い収率で得られる。

（ｂ）のアルキル化は有機塩基を用いて処理し、次いでハロゲン化アルキル（Ｒ Ｘ）を用いて行うことができる。一般ＶＣ１〜１．１当量の有機塩基、例えはリ テクムジイソゾロビルアミドを非プロトン性浴剤、例えはテトラヒドロ７ラン中 で使用する。特に有利な塩基／酊剤組合せは有利にジイソゾロビルアミン及びｎ −ブテルリチクムから窒素雰囲気下に低温、例えは−６０°Ｃで生成することが できる。ピロロン（ｂ）　ｔ−この温度で加え、混合物を一般的には温度が徐々 に一１０〜２５℃に上昇する前に５分〜１時間攪拌し、この温度で３０分〜２時 間攪拌する。反応混合物ｔ−次いで−８０〜−５０℃に冷却させ、１〜１．１当 重のノーロダン化アルキル（ＲＸ）　、有利には沃化アルキル（ＲＩ）を徐々に 加える。温度を徐々に２０〜３０℃に上昇させ、反応混合物を６〜２４時間攪拌 する。この鴇のアルキル化反応からの主反応生地物はピロロンのＢｔｕにくっつ いたアルキル基（Ｒ）　ｔ−有する、即ち位置化学（ｒｅｇｉｏｃｈｅ−ｍｉａ ｃｒｙ　）　的にｒｓ　＜ｃ＞で表される。しかしその他の位置Ｋｓ？けるアル キル化から生じるｆｉＭｌｌ異社体（ｒｅｇｉ−ｏｉｓｏｍｅｒ　）がジアルキ ル化生成物のように、−」生成物として生成されうる。精製には代表的には標準 分配法、例えば反応生分ｔ：４　Ｎ　Ｈ（Ｊを用いて散性にし、次いで有機溶剤 、例えば塩化メチレンを用いて抽出することが包含でれる。多くの場合に有＠溶 剤を蒸発した後に、残渣１に直接アルコール溶剤から晶出させることができる。

その他の場合に、結晶させる前に標準カラムクロマトグラフィー法を行う。

アルキル化されたぜロロン（ｃ）の脱保護は詳細な保護基に好適な標準的な方法 に基ずく。例えｔｆＲ’がベンジルである場合には、脱係ｉａは例えは水素がス を用いて圧力的２０　ｐｓｉで炭上パラシクムを用いてアルコール性溶剤中で温 度約２０℃で約６０分間攪拌時間、接触水添分解によシ行うことができる。Ｒ′ がパラ−メトキシフェニルである場合には、水中のセリワムアンモニクムニトレ ー）ｔ−ア七ト二トリル中の（Ｃ）の懸濁液に添加し、混合物ｔ−−５〜２０℃ で１０分〜１時間攪拌する。欠いて亜硫酸ナトリウムを約６０分間攪拌しながら 加え、仄いて固体の炭酸水素ナトリウムｔｍ加する。脱保護された生成物（ｄ） を水性混合物から例えは塩化メチレン又＃−１酸酢エチルを用いて抽出すること ができる。（ｄ）を精製するために標準クロマトグラフィー及び結晶法が使用で れる。

（ｄ）中に存在する弗素原子を捏々のイミダゾール基でｌ［換するために芳香族 環を先丁ニトロ化することが有利である。これは硝酸−硫駿を用いる処理のよう に、当業者に公知の標準ニトロ化法によって行なわれる。

ニトロ中間生成物（ｅ）を反応混合物から水を加えることによって沈澱させ、次 いでアルコール性溶剤から再結晶させることができる。弗素の置換は（ｅ）及び １〜１．１当量の（場合によ＃）置換された）イミダゾリルを高沸騰有４！ｅ浴 剤、例えはジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で合することによ って行われるが、後者が反応のための有利な溶剤である。反応混合物を窒素雰囲 気下に置き、３０℃から８０℃に１〜８時間加熱する。生成物（ｆ）に水を添加 し、約０〜５°Ｃに冷却させることによって沈澱させることによって単離する。

粗生成物を更に′ｎ製するためにクロマトグラフィーにかけるか又は再結晶させ ることができる。

イミダゾール反応試薬の基Ｒ２及びＲ３が同じでおる（両方共Ｈであるか又は両 方共同じ低級アルキルである）場合には、単一の生成物が生成される。これらの 基の一つがＨでおり、もう一方が低級アルキルであるなら、生成物（ｆ）はＲ２ ＝Ｈ及びＲ３＝アルキルを１し；ただ痕跡のその他の異性体（Ｒ２＝アルキル、 Ｒ３；Ｈ）が形成されるに過き゛ない。イミダゾール反応凧分二つの異性体生成 物が形成されるニ一式Ａに記載嘔ｆているような生成物（ｆ）及びｔｉｔ？＃分 Ｒ２及びＲ３が相互に入れ替わった生成物Ｃ，り。一般にこｎらの異性体の割合 は二つのアルキル基の大きさを反映し、Ｒ２位により小さな基を有する生成物が 優勢である。この最後の場合に（ｆ）の二つの異性体を例えは結晶法又はクロマ トグラフィーにより分離し、分離した異性体を更に王妃に記載するようにして変 えることができる。代わ９に混合物を直接次の工程に使用することがてき、所望 の場合には異性体を分離する。異性体の同定は、核磁気共鳴スペクトルを用いて 行う。

（ｆ）中のニトロ基はアミンに還元し、次いで当業者に公知の方法を用いて亜硝 酸す）　ＩＪクム及び次亜燐酸で処理することによって除去される。例えば還元 Ｆｉｅ準接触水添分解法によってか、又はアルコール性溶剤を用いて金属還元剤 、例えは塩化錫（ｎ）を使用することによって行うことができる。次の７ミノＩ ｉ換分の除去には代表的には１〜１．５当量の亜硝酸ナトリウムを塩酸及び次亜 燐酸水浴液中のアミン中間生成物の耐液に０〜１０℃で添加することが包含され る。痕跡量又は触媒量の酸化銅（１）の添加も反応に有利でめシ、これは約０〜 １０℃で３０分〜２時間行われる。生成物は、反応混合物を無欲塩基例えは炭酸 ナトリウムで中和した後１ｃ　ｎ−ブタノール中に分配することによって分離さ れる。ｎ−ブタノール金蒸発嘔せ、生成物１ｉ：巣に標準クロマトグラフィー及 び結晶法を用いてａｍする。

化合物はその遊＃Ｌ塩基として代表ぼシには藁い融点を有する固体である。所望 の場合には、結晶状の酸付加塩を製造することができる。例えば、有＠済剤、例 えばメタノールに溶かした遊離塩基を、過剰の無＠酸、例えば塩酸がス又はメタ ノール性塩酸又は約１当量の任意の常用の製薬的に認容性の有＠酸、例えばメタ ンスルホン［ｉｌ−用いて処理することによって安定な塩が生成され、これを有 機浴剤、例えばメタノールエーテルから再結晶させることができる。

必要な出発物質（ａ）の製造は、図式Ｂに記載されているような反応を用いて２ 段工程で行うことができる。

（ａ） 第１工程は一般的なウィチッヒ反応条件を用い、その際、トリエチルホスホノア セテ−）１’ａｆエタノール中でナトリウムエトキシドを用いて脱プロトン化し 、次いで等モル量の置！！ｉ！！ちれたアセトフェノンを加える。

混合物を１０〜２４時間還流加熱させ、次いで浴剤を除去する。有＠浴剤と水に 分配した後、有機相からの生成物を蒸留して精製する。この工程で所望のトラン ス異性体だけが生成される。

この物質の臭素化は、有利には四塩化炭素中で１当量のＮ−ブロムスクシンイミ ド接触性過酸化ベンゾイルを用いる処理により行われる。混合物を赤外線対に嘔 らし、２〜６日間加熱還流場せる。生成物（ａ）　ｋ有機浴剤と水の間に分配堰 せることによって単離し、有機相を蒸発させた後、蒸留によシ精製することがで きる。再び所望のトランス異性体だけが生成される。

式Ｉの化合物の製造で（ｂ）の（Ｃ）への変換（図式Ａ〕により少量の次式（Ｃ ′）の副生成物が生成嘔れる。

この副生成物は、例えはクロマトグラフィーによって分離し、精製し、引ぎ絖ぎ 図式Ａと同じ方法によって弐ｎの化合物に変えることができる。しかし、入用の 化合物だけを生ずる方法を用いることがより有利である。一般に本発明の式■の 化合物は次の図式Ｃのようにして製造することができる。

図式Ｃ 成田中のアルキル置換分ＲＶｉ出発材料中に存在しているので、この図式にはぎ ロリドン窒素の保護及び図式Ａの式ｌ化合物のために用いられるようなアルキル 化は必要ない。その他の点では式Ｈの化合物を製造するための工程化学態様は一 般に式■の化合物で記載したようなものと同じである。

一般式Ｉ及びＨに記載したような本発明のイミダゾリルフェニルピロール−２− オン及びその製薬的に認容性の酸付加塩はある種の心臓血管状態の治療、特に欝 血性心淋簿の治療に使用することができ、その際これらは強心剤として働く。更 にこれらは、強心剤を用いて心臓作用を強化する必要のあるその他の状態の治療 に使用することができる。式Ｉ及び田の化合物のあるものはその他の医学的に有 用な特性、例えば抗不整脈、抗血栓症、血小板凝集抑制、抗高血圧及び気管支拡 張作用を有すると期待式れるかもしれない。

しかし極めて一般的には本発明の化合物は強心剤として役立つ。それらの強心剤 としての効用を単離したネコ又は７エレツトの乳頭筋で標準等張記録法を用いて 調べることができる。その他の検査は検査すべき被検化合物（０，０３〜１０η ／ゆ）を静脈内、経口又は十二指腸内に過切な賦形剤中でイヌ（麻酔し、動脈及 び靜脈線の確立保、左心室圧及び第１誘導（ｄｐ／ｄｚ　）を測定するための左 心室カテーテルの導入及び大動脈血流と冠状血流測定用の適切な血流探針金倉む 一般的な血液動態記録のための装置を取シ付けた）に投与することによって行わ れる。急性心麻痺は、左心室及び拡張期血圧が１５　ｍＨｇを越えるまで左冠動 脈枝を連続的に結紮するによシ誘発することができる。

一般に本発明の化合物は、経口又は腸管外に適用することができる。投与用量は 、治療すべき哺乳類、投与経路及び誘発すべき強心作用の種類によるであろう。

経口又は腸管外適用のためには本発明の化合物、例えば３−エチル−１，５−ジ ヒドロ−４−４４−（２−メチル−１Ｂ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕 −２Ｈ−ビロールー２−オンの有効な強心作用用量は体ｘｉｋｇ当り約０．００ １〜約３０■である。２４時間適切な有効な等張作用を達成するために反復投与 する必要があるであろう。

経口投与のために、投与すべき化合物を任意の多くの好適な製薬的希釈剤及び賦 形剤、例えば乳糖、庶糖、澱粉粉、セルロース、ＶＬｒＲカルシクム、安息香醗 ナトリワム等と混合することによって調合することができる。このような処方物 を常用の経口適用のために圧縮して錠剤にするか又はゼラチンカプセルに入れる ことができる。腸管外適用のためには、本発明の化合物を例えば筋肉内又は静脈 内適用のために処方することができる。このような腸管外適用の処方物は、注射 用り液を＃＃成する多数の製薬的に認容性の任意の賦形沖」及び希釈剤音用いて 製造することができる。一般に使用される希釈剤及び賦形剤には水又は食塩温液 及び必要ならは分散剤及び表面活性剤を含む＆両妊れた水浴液が包含される。

このようにして本発明により、電心作用の誘導により治療効果が誘導される病気 の状態を有する哺乳類の患者において、強心作用を誘導する方法が提供されるが 、この方法は前記患者に非毒性の強心作用量の本発明の化合物を製薬的に不活性 の賦形剤と混合して投与することを特徴とする。

次に本発明を製造及び実施例につき詳説するが、本発明はこれに限定されるもの ではない。

トリエチルホスホノアセテート（７００，１３，１モル）ヲナトリクムエトキシ ド（エタノール中ナトリクム７９ｇ、３．４モル、２．４１から）に加え、混合 物を１５分間攪拌する。４−フルオルアセトフェノン（４３１，９，３，１モル ）を加え、混合物を還流下で１８時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、エーテ ル中に酊かし、水及び塩水で洗浄する。エーテル溶液を硫酸マグネシウムを用い て乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣ｔ−蒸留して、１６５〜１４０°ｃ　（ ０，１）ル）で標題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　”　Ｊ　＝１−３１（’、３Ｈ）　ｐ　２−５６（ｄ、 ６Ｈ）　−４，２１（ｑ、　２Ｈ）　、　６．０９（（１，ＩＨ）　、　７．０ ５（ｃ、　２Ｈ）　、　７．４５（ｄｄ、　２Ｈ）。

エチル−４−７”ロム−３−（４−フルメルフェニル）−２−ブテノニート フェート（５４８ｇ、２．７モル）、Ｎ−ブロムスクシンイミド（５００，９， ２，８モル）及び過酸化ベンゾイル（６，９）を四塩化炭素（４Ｊ　）中で合す る。混合物をＩＩＬ流加熱加熱、Ｕ■ランゾで４Ｂ間照射する。ｉ＋、・で混合 物を認遇し、濾液を蒸発させ、！Ｓ！渣をエーテル中に洛かし、炭酸す）　ＩＪ ワム飽飽和水液液５回及び食塩水で１回洗浄する。エーテル相をに酸マグネシウ ムを用いて乾燥させ、蒸発嘔せて、標題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝　１．３０（ｚ、３Ｈ）、　４．２５（ｑ、２Ｈ ）、　４．９０（ｇ、２Ｈ）＝　６−１０（ｓ−ＩＨ）ｅ　７．０５（し、２Ｈ ）、　７−５０（ａａ、２Ｈ）。

製造６ ｐ−アニシジン（１７９３＃、１４．６モル〕及びエチル−４−ブロム−３−（ ４−フルオルフェニル）−２−ブテノエート（１３９３＆、　４．９モル）七エ タノール（６１）中で合し、混合＊ｔ−２４時間撹拌する。

生じた沈澱物を瀘虐により集め、エタノールを用いて洗浄し、Ｘ臣下で６０℃で ２４時間乾燥芒せると、標題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝　６．８２（ｓ−５Ｂ）、　４−７４ｔａ、２Ｂ ）−６，７０（ｓ、ＩＨ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、７．１８（Ｚ、２Ｈ）７． ５８（ｄｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｂ）。

３−エチル−４−（４−フルオルフェニル）−１，５−ジヒドロ−１−（４−メ トキシフェニル）−２Ｈ−リチクムジイソプロビルアミドを一６０℃で窒素雰囲 気下にテトラヒドロ７ラン（１，５Ｊ）中でシイ７−ｆ口ざルアミン（１２２ｚ ａ、０．８７モル）及びｎ−ブチＡ’）ｆ’）ム（へ’！ｒｆ７中２．５Ｍ、３ ４３ｍ、０．８７％ル）から生成し、４−（４−フルオルフェニル）−１，５− ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ビロール−２−オン（２３５ ｇ、０．８３モル）をこの混合物に加える。混合物を一５０℃で３０分間、０℃ で１時間攪拌し、次いで一６０℃に再冷却する。

沃化エチル（７３ｍ、　０．９１モル）を加え、反応混合物が徐々に２５°Ｃに 温まるままにし、この温度で１８時間攪拌する。混合物を４　Ｎ　ＨＣＩ　１． ５７中に注ぎ、１時間撹拌する。次いで混合物を塩化メチレンで抽出し抽出物を ｔＣ酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発でせる。残ｆをエタノールから再結 晶させ、次いで′Ｊｃ空下臣下０°Ｃで１８時間乾燥させることによって、標題 化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝１．２３（も、３Ｈ）、　２．５６（ｑ、２Ｈ）、 　３．８２（ｓ、３Ｂ）−４，５６（ｓ、２）（）−６，９６（ｄ、２）１）、 　７．２０（ｃ、２）１）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ａ、２Ｈ）。

製造５ ４−（４−フルオルフェニル）−１，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニ ル）−６−メチル−２Ｈ−製造４に記載嘔れていると同様にして、４．４−（４ −フルオルフェニル）−１，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２ Ｈ−ビロール−２−オンを沃化メチルと反応させて、標題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　ａ　＝　２．１４（Ｚ、３Ｈ）、３．８２（Ｓ、３ Ｂ）、　４．５７（ｑ、２Ｈ）、　６．９４（ａａ、２Ｈ）、　７．１８（ｄａ ａ、２Ｈ）、　７．５０（ｄｄｄ、２Ｈ）、　７．６９（ｄｄ、２Ｈ）。

！！ｉ！造６ ローエチルー４−（４−フルオルフェニル）−１、５−ジヒドロ−２Ｈ−ビロー ル−２−オン 水（１１）中のセリクムアンモニウムニトレート（５４２，９，０，９９モル） の溶液をアセトニトリル（２１）中の３−エチル−４−（４−フルオルフェニル ）−１，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ビロール−２− オン（１０３＆、０．３３モル）の懸ｉ＠液に４５分にわたシ、反応混合物の温 度を０〜１０℃に保ちながら滴加する。３０分間攪拌した後１亜硫酸ナトリワム （１２５＆）′ｆｃ加える。混合物を更に３０分間攪拌し、炭酸水素ナトリウム （８６ｇ）を加える。更に３０分間攪拌した後、混合物を濃縮して１ノにし、塩 化メチレン及び酢酸エチルを用いて抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムを用い て乾燥させ、蒸発させ、エタノールから再結晶させる。この次いで真空下で６０ ℃で１８時間乾燥させた後、標題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）　：　ａ　＝　１．０６（ｚ、３Ｂ）、　２．３８（ ｑ、２Ｈ）、４．２０＜ｓ、２Ｈ）、　７．３６（ｍ、２Ｈ）、　７．６０（ｍ 、２Ｈ）、　８．３２（ｓ、ＩＨ）。

製造６に記載の方法と同様にして、４−（４−フルオルフェニル）−１，５−ジ ヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２Ｈ−ビロール−２−オ ンを反応させて、標題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　ａ　−２，０８（ｔ、３Ｈ）、　４．２４（ｓ、２ Ｈ）−７−０６（広幅、ＩＨ）、　７．１７（ｄｄｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄｃ ｌｄ、２Ｈ）。

製造８ ６−ニチルー４−（４−フルオル−６−二トロフエニル）−１，５−ジヒドロ− ２Ｈ−ビロールー２−オン硝酸（７０％、１４μ、０−２２モル）を該懺酸（１ ４０＋ｚ）中の３−エチル−４−（４−フルオルフェニル）−１，５−ジヒドロ −２Ｈ−ビロールー２−オン（３７，６ｇ、０．１８モル）の溶液に、温度を０ 〜５°Ｃに保ちながら、滴加する。混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで氷２５ ００ｇ上に注ぐ。生じた沈澱物を濾過によシ集め、洗液が中性になるまで水で洗 浄する。固体をエタノールから再結晶嘔せ、次いで真空下で５０℃で２４５８間 乾燥させて、標題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　δ＝　１．１０（Ｚ、３Ｂ）、　２．４２（ｑ 、２Ｈ）。

４．３０（８，２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、ＩＨ）。

７．９８（ｍ、ＩＨ）、　８．２６（ｄｄ、ＩＨ）。

８．４８（ｓ　、　ＩＨ）。

製造９ ４−（４−フルオル−３−二トロフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル− ２Ｈ−ビロール−２−オン製造８に記載の方法と同様にして、４−（４−フルオ ルフェニル）−１，５−ジヒドロ−５−１ｆ＆−２Ｂ−ビロール−２−オンを硝 酸と反応させて、標題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａａ）　：　ａ　＝　１．９６（ｓ、３Ｈ）、　４．２７（ ｄ、２Ｈ）。

７．７５（ａａ、１ａ）、　７．９５−８．００（ｍ、ＩＨ）、　８．２５（ｄ ｄ、ＩＨ）、　８．４８（Ｓ、ＩＨ）。

製造１０ １．５−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｃ４−Ｃ２−メフェニル］−２Ｈ−ビロー ル−２−オン４−（４−フルオル−３−ニトロフェニル）−１゜５−ジヒドロ− ６−メチル−２Ｈ−ぎロール−２−オン（６，！Ｍ、２８ミリモル）及び２−メ チルイミダゾール〔６，８９，８６ミリモル〕をジメチルスルホキシド（５０＆ ｌｊ）中で合し、混合物を窒素雰囲気下に４時間５０℃に加熱する。次いて混合 物を室温に冷却し、水を加えて沈澱物を生成する。混合物を１時間冷たいままに 保ち、沈澱物を濾過によシ集め、水を用いて°洗浄し、風乾させると、標題化合 物が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　ａ　＝　２．０３（ｓ、３Ｈ）、　２．１６（ Ｓ、３Ｈ）。

４．３６（ａ、２Ｈ）、　６．９８（ｄ、ＩＨ）−７，２８（ｄ、ＩＨ）、　７ ．８７（ｄ、ＩＨ）。

８．０７（ａａ、ＩＢ）、　８．３６（ｄ、ＩＥ）＝８．５７（ｓ、ＩＨ）。

−１−イル）−６−ニトロフェニル〕−３−メチル−２Ｈ−ビロール−２−オン 製造１０に記載の方法と同様にして、４−（４−フルオル−３−二トロフェニル ）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ビロール−２−オンをイミダゾール と反応させて、標題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：　ａ　＝　２．０２（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｓ、２ Ｈ）。

７．１７（ｓ、ＩＨ）−７，５２（ｓ、ＩＨ）。

７．８６（ｄ、ＩＨ）、８．０１（ｓ、ＩＨ）。

８．０５（ｄｄ、ＩＨ）、ＥＬ３６（ｄ、ＩＨ）。

８．５６（８，ＩＨ）。

製造１２ 製造１０に記載の方法と同様にして、６−ニチルー４−（４−フルオル−３−二 トロフェニル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールー２−オンヲ各々久の反応 成分： ａ）イミダゾール ｂ）　２−メチルイミダゾール と反応させ、各々次の生成物が製造される：Ｃ）　３−エチル−１，５−ジヒド ロ−４−Ｃ４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルクー６−ニトロフエ二ル〕−２ Ｅ−ビロール−２−オン ｄ）　３−エチル−１，５−ジヒドロ−４−Ｃ４−（２−メチル−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イル）−６−二トロフエニル］−２Ｈ−１６０−ル−２−オン。

製造１３ ４−〔６−アミノ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ ル〕−ｉ　、　ｓ−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ビロール−２−オン １．５−ジヒドロ−６−メチル−４−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール −１−イル）−３−二トロフェニル〕−２Ｈ−ぎロール−２−オン（７，３＆、 ２４ミリモル）及び塩化錫（ｎ）二水和物（２８ｇ、１２５ミリモル〕をエタノ ール（３３０１ｍ６）中で合し、混合物を窒素雰囲気下に３０分間還流加熱する 。混合物を冷却し、炭酸水素飽和水溶液を用いて塩基性にし、セリウムを用いて 濾過する。濾滓をエタノールを用いて洗浄し、濾液を蒸発妊せる。残渣をアルミ ナを用いてクロマトグラフィーにかけると標題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　ａ　＝　ｉ、９５（ｚ、３Ｈ）、２．１３（ｓ 、３Ｈ）。

４．１５（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、５．００（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）６．７０−７．１０ （ｍ、５Ｈ）、８．２５（ｂｒ　ｓ。

製造１３に記載の方法と同様にして塩化第一錫（Ｉｆ）二水和物を各々次の反応 成分： ａ）１，５−ジヒドＩ＝１−４−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルクー６ −ニトロフェニル〕−６−メチル−２Ｈ−ビロール−２−オン、 ｂ）　３−エチル−１，５−ジヒドロ−［４−（ＩＢ−イミダゾール−１−イル ）−３−二トロフェニル〕−２Ｈ−ビロール−２−オン、 ｃ）　３−エチル−１，５−ジヒドロ−４−Ｃ４−（２−メチル−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イル）−３−二トロフェニル〕−２Ｈ−ビロール−２−オン、と反 応式せ、各々次の生成物が製造される：ｄ）４−［３−アミノ−４−（ＩＨ−イ ミダゾール−１−イル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ぎ ロール−２−オン ｅ）４−［３−アミノ−４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−６ −ニチルー１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ぎロール−２−オン ｆ）４−Ｃ５−アミノ−４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フ ェニル］−３−エチル−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ビロール−２−オン。

実施例１ ６−エチル−１，５−ジヒドロ−４−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール −１−イル）−フェニル〕−２Ｈ−ビロールー２−オン ４−〔６−アミノ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ ル〕−６−ニチルー１゜５−ジヒドロ−２Ｈ−ビロール−２−オン（２，Ｏｇ、 ７．１ミリモル〕を５℃で挾ａｃ１（４０ＩＬｔ）中に浴かし次亜燐酸（５０％ 水＃液、１４．６都、０．１４モル）を滴加する。亜硝酸ナトリウム水浴液（２ Ｎ、４．４ａｃ、８．８　ミＩＪモル）′ｔ−加え、混合物を５会同攪拌する。

退跡麓の酸化銅（１）を加え、混合物を更に１時間５℃で攪拌する。混合物を炭 酸ナトリウムを用いて中和し、ｎ−シタノールを用いて抽出し、抽出物を蒸発さ せる。

残渣をエタノールで！＃砕し、ＩＩＬ過し、認叡奮蒸発させる。残渣をシリカゲ ルを用いてクロマトグラフィーにかけ、次いでエタノールから再結晶させ、真空 下で７０℃で１８時間乾燥させると標題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ６）　：　ａ　＝　１．１０（ｚ、３Ｈ）、　２．３２（ ｇ、３Ｈ）。

２．４２（ｑ、２Ｈ）、　４．２６（ｇ、２Ｈ）。

６−９６（ｓ、ＩＨ）、　７．３７（ｓ、ＩＨ）。

７−５８（ａ、２ａ）、７−６６（ａ、２Ｈ）、　８．４０（ｓ　、　ｉＨ）。

！施９ＩＩＴＪ 実施例Ｉに記載した方法と同様にして各々次の反応成分： ａ）４−［３−アミノ−４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−６ −ニチルー１，５−ゾヒドロ−２Ｈ−ビロール−２−オン、 ｂ）４−［３−アミノ−４−（ＩＨ〜イミダゾール−１−イル）フェニル］−１ ，５−ゾヒドロー３−メチル−２Ｈ−ビロール−２−オン、 Ｃ）４−［３−アミノ−４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フ ェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ビロール−２−オン、ｄ）４ −［３−アミノ−４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル〕フェニル］−１，３− ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ−ビロール−２−オン、 ｅ）４−Ｃ３−アミノ−４−（２−メチｋ　−１’ｆｌ　−イミダゾール−１− イル）フェニル）−１，３−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ−ビロール−２−オン 、を各々仄の生成物に変える： り　３−エチル−１，５−ジヒドロ−４−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イ ル）−フェニル〕−２Ｈ−ぎロール−２−オン、 ｇ）１．５−ジヒドロ−４−４４−（ｉＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル 〕−６−メチル−２Ｂ−ぎロール−２−オン、 ｈ）ｉ、ｓ−ジヒドロ−６−メチル−４−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イル）フェニル〕−２Ｈ−ビロールー２−オン。

ｉ）１．３−ジヒドロ−４−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル 〕−５−メチルー２Ｂ−ビロール−２−オン、 ｊ）１．３−ジヒドロ−５−メチル−４−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イル）７エ二ル〕−２Ｈ−ビロール−２−オン。

０．２５３＃（Ｉミリモル）の麓の実施例１ｆからの化合物をエタノール５紅中 に浴かす。この浴液に飽和エタノール性）］Ｃ１５ａ＆を加える。この浴液を減 圧下に蒸発烙せて、６μにし、仄いて一１５℃で１０時間保つ。生じる結晶を濾 過により集めると標題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ６）　：　ａ　＝　１．０８（ｚ、３Ｈ）、　２．４９（ ｑ−２Ｈ）ｔ４．２５（ｓ、２Ｈ）、　７．７５（ｄ、２Ｈ）。

７．９２（ａ、２Ｈ）、　７．９４（ｓ、ＩＨ）。

８−３３（ａｔＩＨ）−８，３４（ｓ、ＩＨ）。

９．７８（８，１Ｈ）。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．次のＩ及記ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは低級アルキルであり；Ｂ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同−又は別々に 水素又は低級アルキルを表わすか又はＲ２とＲ３は−緒になってベンゼン環を形 成する〕のうちの−つの化合物又はＲが第三ブチルではないという条件付きでそ の製薬的に認容性の酸付加塩。
2. ２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である式Ｉの請求項１の化合物。
3. ３．Ｒ４が低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が水素である式１の請求項１ の化合物。
4. ４．１，５−ジヒドロ−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フエニル 〕−３−メチル−２Ｈ−ビロール−２−オンである、請求項２の化合物。
5. ５．３−エテル−１，５−ジヒドロ−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ ル）フエニル〕−２Ｈ−ピロール−２−オンてある、請求項２の化合物。
6. ６．１，５−ジヒドロ−３−メチル−４−〔４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イル）フエニル〕−２Ｈ−ピロール−２−オンである、請求項３の化 合物。
7. ７．３−エチル−１，５−ジヒドロ−４−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イル）フェニル〕−２Ｈ−ピロール−２−オンである、請求項３の化 合物。
8. ８．１，３−ジヒドロ−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フエニル 〕−５−メチル−２Ｈ−ピロール−２−オンである、請求項１の化合物。
9. ９．１，３−ジヒドロ−５−メチル−４−〔４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イル）フェニル〕−２Ｈ−ピロール−２−オンである、請求項１の化 合物。
10. １０．５−エチル−１，３−ジヒドロ−４−〔４−（２−メチル−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イル）フエニル〕−２Ｈ−ピロール−２−オンである、請求項１の 化合物。
11. １１．５−エチル−１，３−ジヒドロ−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）フェニル〕−２Ｈ−ピロール−２−オンである、請求項１の化合物。
12. １２．無害の製薬的に認容性の賦形剤と混合した無害の強心作用有効量の請求項 １の化合物からなる、心機能不全を治療するための製薬的組成物。
13. １３．患者に無害の強心作用有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴と する、強心作用の誘導により治療効果が得られる病気の状態を有する哺乳類の患 者における心機能不全の治療法。