JPH02501064A - 強心作用を有するイミダゾリルフエニルピロール‐2‐オン - Google Patents
強心作用を有するイミダゾリルフエニルピロール‐2‐オンInfo
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- JPH02501064A JPH02501064A JP62506765A JP50676587A JPH02501064A JP H02501064 A JPH02501064 A JP H02501064A JP 62506765 A JP62506765 A JP 62506765A JP 50676587 A JP50676587 A JP 50676587A JP H02501064 A JPH02501064 A JP H02501064A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
強心作用を有するイミダゾリルフェニル発明の分野
本発明は新規イミダゾリルフェニルピロール−2−オン及びこれらを心臓血管剤
として使用することに関する。更に特に、本発明は1,5−及び1,3−ジヒド
ロ−〔(1且−イミダゾール−1−イル)フェニルツー2几−ビロールー2−オ
ン及びその製薬的に認容性の酸付加塩、作用成分としてこれらを含有する製薬的
組成物及びそれらを心臓血管剤、史に特に強心剤として欝血性心麻痺の治療に使
用する方法に関する。
発明の詳細な説明
物質の組成
その物質のm成に関しては、本発明Fi新規イミダゾリルフェニルビロール−2
−オン及びその製薬的に認容性の酸付加塩に胸する。特に本発明は仄の式!及び
n:
〔式中、Rは低級アルキルでありy R1、R2、R3及びR4は同−又は別々
に水素又は低級アルキルを表すか、又はR2とR3F′i−緒になってベンゼン
環を形成する〕によって定義される新規化合物又はRが第三ブチルではないとい
う条件付きでその製薬的に認容性の酸付加塩に関する。
本明細書中で用語「低級アルキル」とは炭素原子1〜4のil[@又は分枝鎖、
例えはメチル、エチル、プロピル、イソゾロぎル、ブチル、イソブチル、8−ブ
チル及びt−ブチルを表す。
式l及び田の化合物の製薬的に認容性の酸付加塩も本発明の一部でろる。これら
の酸付加塩は無機又は有機酸によって生成することができる。この種の実例には
これらに限定されるものではないが、例えは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸及び2−ヒドロキシェタンスルホン酸カ包含
される。胞化合物に比して、これらの塩は一般に水及び親水性頁伽饅剤中にかけ
るより大きな安定性を主じる。
本発明に含まれる1利な種類の化合物に、久の特徴の一つを有する前記一般式1
及び■の化合物である:(a) Rが低級アルキルである、
(b) R1が水素である、
(c) R4が水素又は低級アルキルである、(ω R2及びR3が水素である
。
本発明の更に有利な化合物は前記のa−dの特徴の全てを有するようなものであ
る。
次に、本明細書に記載の発明の種々の合成物の例としてこのような化合物の例を
若干挙げる。
(a)3−エチル−1,5−ジヒドロ−4−[4−(2−メチル−1リーイミダ
ゾール−1−イル)7エ二ル〕−2臣−ピロール−2−オン。
(b)1,5−ジヒドロ−3−メチル−4−C4−(2−メチル−1旦−イミダ
ゾール−1−イル)7エ二ル〕−2旦−ピロール−2−オン。
(C)1.5−ジヒドロ−4−[4−(1巨−イミダ(d)3−エチル−1,5
−ジヒドロ−4−C4−(1旦−イミダゾール−1−イル)フェニル−2旦−ピ
ロール−2−オン。
(e)1.5−ジヒドロ−6−(1−メチルエチル)−4−C2−メチル−4−
(2,4,5−1リメテル−11−イミダゾール−1−イル)フェニルツー2旦
−ビロールー2−オン。
(r)4−[4−(2−ブチル−4−ビロール−1H−イミタソールーi−イル
)−3−エチル−フェニル〕−1,5−ジヒドロ−3−(2−メチルプロピル)
−ベンズイミダゾール−1−イル)−1,5−ジヒドロ−3−メチル−フェニル
〕−2旦−ビロールー2−オン。
(i)1.3−ジヒドロ−5−メチル−4−C4−〔2−メチル−1旦−イミダ
ゾール−1−イル〕7エ二ル〕−2旦−ピロール−2−オン。
(J)5−エチル−4−C4−(2−エチル−1旦−イミダゾール−1−イル)
フェニル”]−1,3−ジヒドロ−2旦−ビロールー2−オン。
(k) 4− [4−(2−ブチル−4−メチル−IH−イミダゾール−1−イ
ル)フェニル)−1,3−ジヒドロ−5−(1−メチルエチル)−2旦−ビロー
ル−2−オン。
(1) 5−エチル−1,6−シヒドロー4−C4−(2−メチル−1旦−イミ
ダゾール−1−イル)フェニル〕−2旦−ビロールー2−オン。
(m) 5−エチル−1,3−ジヒドロ−4−[4−(1旦−イミダゾール−1
−イル)フェニル〕−2H製造方法
一般に本発明の式Iの化合物は次のようにして図式Aで製造することができる。
図式人
工
式中xFi臭累、塩素又は沃素であり;R及びIR’は開側に低級アルキルであ
り;R′は低級アルキル、アラルキル、アリール又は置換されたアリールであり
、その際yは窒素の一時的な保護基として使用するために好適であシp R1s
R2、R3及びR4は別々にH又は低級アルキルである。
閉環してピロロン(b)にすることは、1゛利には1段工程で、置換されたシン
ナメートエステル(a)から、アミンが反応の間に主属される取を捕らえるため
の塩基としても働くように2から5倍過剰の適切に保論嘔れたアミン(H2NR
’) t−使用することによって行うことができる。アミンの保護基(R’)#
′i次の1根で使用される塩基性の条件に好適であシ、かつ引き続いて還元、酸
化又は酸性処理によって除去されるような当業者に公知のものである。有利なR
′はベンジル及びパラ−メトキシフェニルであり、後者が最も有利である。
シンナメートエステル(a)と保Nされたアミンは任意の常用の有機溶剤、最も
一般的には低級アルコール中で化合させることができる。シンナメートエステル
中に存在するR′基に相応するアルコールを使用することが特に有利である;例
えはR#がエチルでおる場合にはエタノールが有利である。反応成分を保りてれ
たアミンの反応性及び溢剤のaii5iK応じて1〜48時間、温度25〜10
0℃で撹拌する。典型的には反応成分を室温で24時間攪井する。閉環させられ
た生底物(b)を当業者に公知の標準方法によって単離することができる;例え
ば反応成分から直接沈澱又は結晶させ、溶剤を除去し、次いで水で洗浄し、有機
溶剤中に抽出するか又は標準クロマトグラフィーによって、閉環嘔せられた化合
物(b) F1代表的に1lt50%より高い収率で得られる。
(b)のアルキル化は有機塩基を用いて処理し、次いでハロゲン化アルキル(R
X)を用いて行うことができる。一般VC1〜1.1当量の有機塩基、例えはリ
テクムジイソゾロビルアミドを非プロトン性浴剤、例えはテトラヒドロ7ラン中
で使用する。特に有利な塩基/酊剤組合せは有利にジイソゾロビルアミン及びn
−ブテルリチクムから窒素雰囲気下に低温、例えは−60°Cで生成することが
できる。ピロロン(b) t−この温度で加え、混合物を一般的には温度が徐々
に一10〜25℃に上昇する前に5分〜1時間攪拌し、この温度で30分〜2時
間攪拌する。反応混合物t−次いで−80〜−50℃に冷却させ、1〜1.1当
重のノーロダン化アルキル(RX) 、有利には沃化アルキル(RI)を徐々に
加える。温度を徐々に20〜30℃に上昇させ、反応混合物を6〜24時間攪拌
する。この鴇のアルキル化反応からの主反応生地物はピロロンのBtuにくっつ
いたアルキル基(R) t−有する、即ち位置化学(regioche−mia
cry ) 的にrs <c>で表される。しかしその他の位置Ks?けるアル
キル化から生じるfiMll異社体(regi−oisomer )がジアルキ
ル化生成物のように、−」生成物として生成されうる。精製には代表的には標準
分配法、例えば反応生分t:4 N H(Jを用いて散性にし、次いで有機溶剤
、例えば塩化メチレンを用いて抽出することが包含でれる。多くの場合に有@溶
剤を蒸発した後に、残渣1に直接アルコール溶剤から晶出させることができる。
その他の場合に、結晶させる前に標準カラムクロマトグラフィー法を行う。
アルキル化されたぜロロン(c)の脱保護は詳細な保護基に好適な標準的な方法
に基ずく。例えtfR’がベンジルである場合には、脱係iaは例えは水素がス
を用いて圧力的20 psiで炭上パラシクムを用いてアルコール性溶剤中で温
度約20℃で約60分間攪拌時間、接触水添分解によシ行うことができる。R′
がパラ−メトキシフェニルである場合には、水中のセリワムアンモニクムニトレ
ー)t−ア七ト二トリル中の(C)の懸濁液に添加し、混合物t−−5〜20℃
で10分〜1時間攪拌する。欠いて亜硫酸ナトリウムを約60分間攪拌しながら
加え、仄いて固体の炭酸水素ナトリウムtm加する。脱保護された生成物(d)
を水性混合物から例えは塩化メチレン又#−1酸酢エチルを用いて抽出すること
ができる。(d)を精製するために標準クロマトグラフィー及び結晶法が使用で
れる。
(d)中に存在する弗素原子を捏々のイミダゾール基でl[換するために芳香族
環を先丁ニトロ化することが有利である。これは硝酸−硫駿を用いる処理のよう
に、当業者に公知の標準ニトロ化法によって行なわれる。
ニトロ中間生成物(e)を反応混合物から水を加えることによって沈澱させ、次
いでアルコール性溶剤から再結晶させることができる。弗素の置換は(e)及び
1〜1.1当量の(場合によ#)置換された)イミダゾリルを高沸騰有4!e浴
剤、例えはジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で合することによ
って行われるが、後者が反応のための有利な溶剤である。反応混合物を窒素雰囲
気下に置き、30℃から80℃に1〜8時間加熱する。生成物(f)に水を添加
し、約0〜5°Cに冷却させることによって沈澱させることによって単離する。
粗生成物を更に′n製するためにクロマトグラフィーにかけるか又は再結晶させ
ることができる。
イミダゾール反応試薬の基R2及びR3が同じでおる(両方共Hであるか又は両
方共同じ低級アルキルである)場合には、単一の生成物が生成される。これらの
基の一つがHでおり、もう一方が低級アルキルであるなら、生成物(f)はR2
=H及びR3=アルキルを1し;ただ痕跡のその他の異性体(R2=アルキル、
R3;H)が形成されるに過き゛ない。イミダゾール反応凧分二つの異性体生成
物が形成されるニ一式Aに記載嘔fているような生成物(f)及びtit?#分
R2及びR3が相互に入れ替わった生成物C,り。一般にこnらの異性体の割合
は二つのアルキル基の大きさを反映し、R2位により小さな基を有する生成物が
優勢である。この最後の場合に(f)の二つの異性体を例えは結晶法又はクロマ
トグラフィーにより分離し、分離した異性体を更に王妃に記載するようにして変
えることができる。代わ9に混合物を直接次の工程に使用することがてき、所望
の場合には異性体を分離する。異性体の同定は、核磁気共鳴スペクトルを用いて
行う。
(f)中のニトロ基はアミンに還元し、次いで当業者に公知の方法を用いて亜硝
酸す) IJクム及び次亜燐酸で処理することによって除去される。例えば還元
Fie準接触水添分解法によってか、又はアルコール性溶剤を用いて金属還元剤
、例えは塩化錫(n)を使用することによって行うことができる。次の7ミノI
i換分の除去には代表的には1〜1.5当量の亜硝酸ナトリウムを塩酸及び次亜
燐酸水浴液中のアミン中間生成物の耐液に0〜10℃で添加することが包含され
る。痕跡量又は触媒量の酸化銅(1)の添加も反応に有利でめシ、これは約0〜
10℃で30分〜2時間行われる。生成物は、反応混合物を無欲塩基例えは炭酸
ナトリウムで中和した後1c n−ブタノール中に分配することによって分離さ
れる。n−ブタノール金蒸発嘔せ、生成物1i:巣に標準クロマトグラフィー及
び結晶法を用いてamする。
化合物はその遊#L塩基として代表ぼシには藁い融点を有する固体である。所望
の場合には、結晶状の酸付加塩を製造することができる。例えば、有@済剤、例
えばメタノールに溶かした遊離塩基を、過剰の無@酸、例えば塩酸がス又はメタ
ノール性塩酸又は約1当量の任意の常用の製薬的に認容性の有@酸、例えばメタ
ンスルホン[il−用いて処理することによって安定な塩が生成され、これを有
機浴剤、例えばメタノールエーテルから再結晶させることができる。
必要な出発物質(a)の製造は、図式Bに記載されているような反応を用いて2
段工程で行うことができる。
(a)
第1工程は一般的なウィチッヒ反応条件を用い、その際、トリエチルホスホノア
セテ−)1’afエタノール中でナトリウムエトキシドを用いて脱プロトン化し
、次いで等モル量の置!!i!!ちれたアセトフェノンを加える。
混合物を10〜24時間還流加熱させ、次いで浴剤を除去する。有@浴剤と水に
分配した後、有機相からの生成物を蒸留して精製する。この工程で所望のトラン
ス異性体だけが生成される。
この物質の臭素化は、有利には四塩化炭素中で1当量のN−ブロムスクシンイミ
ド接触性過酸化ベンゾイルを用いる処理により行われる。混合物を赤外線対に嘔
らし、2〜6日間加熱還流場せる。生成物(a) k有機浴剤と水の間に分配堰
せることによって単離し、有機相を蒸発させた後、蒸留によシ精製することがで
きる。再び所望のトランス異性体だけが生成される。
式Iの化合物の製造で(b)の(C)への変換(図式A〕により少量の次式(C
′)の副生成物が生成嘔れる。
この副生成物は、例えはクロマトグラフィーによって分離し、精製し、引ぎ絖ぎ
図式Aと同じ方法によって弐nの化合物に変えることができる。しかし、入用の
化合物だけを生ずる方法を用いることがより有利である。一般に本発明の式■の
化合物は次の図式Cのようにして製造することができる。
図式C
成田中のアルキル置換分RVi出発材料中に存在しているので、この図式にはぎ
ロリドン窒素の保護及び図式Aの式l化合物のために用いられるようなアルキル
化は必要ない。その他の点では式Hの化合物を製造するための工程化学態様は一
般に式■の化合物で記載したようなものと同じである。
一般式I及びHに記載したような本発明のイミダゾリルフェニルピロール−2−
オン及びその製薬的に認容性の酸付加塩はある種の心臓血管状態の治療、特に欝
血性心淋簿の治療に使用することができ、その際これらは強心剤として働く。更
にこれらは、強心剤を用いて心臓作用を強化する必要のあるその他の状態の治療
に使用することができる。式I及び田の化合物のあるものはその他の医学的に有
用な特性、例えば抗不整脈、抗血栓症、血小板凝集抑制、抗高血圧及び気管支拡
張作用を有すると期待式れるかもしれない。
しかし極めて一般的には本発明の化合物は強心剤として役立つ。それらの強心剤
としての効用を単離したネコ又は7エレツトの乳頭筋で標準等張記録法を用いて
調べることができる。その他の検査は検査すべき被検化合物(0,03〜10η
/ゆ)を静脈内、経口又は十二指腸内に過切な賦形剤中でイヌ(麻酔し、動脈及
び靜脈線の確立保、左心室圧及び第1誘導(dp/dz )を測定するための左
心室カテーテルの導入及び大動脈血流と冠状血流測定用の適切な血流探針金倉む
一般的な血液動態記録のための装置を取シ付けた)に投与することによって行わ
れる。急性心麻痺は、左心室及び拡張期血圧が15 mHgを越えるまで左冠動
脈枝を連続的に結紮するによシ誘発することができる。
一般に本発明の化合物は、経口又は腸管外に適用することができる。投与用量は
、治療すべき哺乳類、投与経路及び誘発すべき強心作用の種類によるであろう。
経口又は腸管外適用のためには本発明の化合物、例えば3−エチル−1,5−ジ
ヒドロ−4−44−(2−メチル−1B−イミダゾール−1−イル)フェニル〕
−2H−ビロールー2−オンの有効な強心作用用量は体xikg当り約0.00
1〜約30■である。24時間適切な有効な等張作用を達成するために反復投与
する必要があるであろう。
経口投与のために、投与すべき化合物を任意の多くの好適な製薬的希釈剤及び賦
形剤、例えば乳糖、庶糖、澱粉粉、セルロース、VLrRカルシクム、安息香醗
ナトリワム等と混合することによって調合することができる。このような処方物
を常用の経口適用のために圧縮して錠剤にするか又はゼラチンカプセルに入れる
ことができる。腸管外適用のためには、本発明の化合物を例えば筋肉内又は静脈
内適用のために処方することができる。このような腸管外適用の処方物は、注射
用り液を##成する多数の製薬的に認容性の任意の賦形沖」及び希釈剤音用いて
製造することができる。一般に使用される希釈剤及び賦形剤には水又は食塩温液
及び必要ならは分散剤及び表面活性剤を含む&両妊れた水浴液が包含される。
このようにして本発明により、電心作用の誘導により治療効果が誘導される病気
の状態を有する哺乳類の患者において、強心作用を誘導する方法が提供されるが
、この方法は前記患者に非毒性の強心作用量の本発明の化合物を製薬的に不活性
の賦形剤と混合して投与することを特徴とする。
次に本発明を製造及び実施例につき詳説するが、本発明はこれに限定されるもの
ではない。
トリエチルホスホノアセテート(700,13,1モル)ヲナトリクムエトキシ
ド(エタノール中ナトリクム79g、3.4モル、2.41から)に加え、混合
物を15分間攪拌する。4−フルオルアセトフェノン(431,9,3,1モル
)を加え、混合物を還流下で18時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、エーテ
ル中に酊かし、水及び塩水で洗浄する。エーテル溶液を硫酸マグネシウムを用い
て乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣t−蒸留して、165〜140°c (
0,1)ル)で標題化合物が得られる。
NMR(CDC13) ” J =1−31(’、3H) p 2−56(d、
6H) −4,21(q、 2H) 、 6.09((1,IH) 、 7.0
5(c、 2H) 、 7.45(dd、 2H)。
エチル−4−7”ロム−3−(4−フルメルフェニル)−2−ブテノニート
フェート(548g、2.7モル)、N−ブロムスクシンイミド(500,9,
2,8モル)及び過酸化ベンゾイル(6,9)を四塩化炭素(4J )中で合す
る。混合物をIIL流加熱加熱、U■ランゾで4B間照射する。i+、・で混合
物を認遇し、濾液を蒸発させ、!S!渣をエーテル中に洛かし、炭酸す) IJ
ワム飽飽和水液液5回及び食塩水で1回洗浄する。エーテル相をに酸マグネシウ
ムを用いて乾燥させ、蒸発嘔せて、標題化合物が得られる。
NMR(CDC13) :δ= 1.30(z、3H)、 4.25(q、2H
)、 4.90(g、2H)= 6−10(s−IH)e 7.05(し、2H
)、 7−50(aa、2H)。
製造6
p−アニシジン(1793#、14.6モル〕及びエチル−4−ブロム−3−(
4−フルオルフェニル)−2−ブテノエート(1393&、 4.9モル)七エ
タノール(61)中で合し、混合*t−24時間撹拌する。
生じた沈澱物を瀘虐により集め、エタノールを用いて洗浄し、X臣下で60℃で
24時間乾燥芒せると、標題化合物が得られる。
NMR(CDC13) :δ= 6.82(s−5B)、 4−74ta、2B
)−6,70(s、IH)、6.96(d、2H)、7.18(Z、2H)7.
58(dd、2H)、7.68(d、2B)。
3−エチル−4−(4−フルオルフェニル)−1,5−ジヒドロ−1−(4−メ
トキシフェニル)−2H−リチクムジイソプロビルアミドを一60℃で窒素雰囲
気下にテトラヒドロ7ラン(1,5J)中でシイ7−f口ざルアミン(122z
a、0.87モル)及びn−ブチA’)f’)ム(へ’!rf7中2.5M、3
43m、0.87%ル)から生成し、4−(4−フルオルフェニル)−1,5−
ジヒドロ−1−(4−メトキシフェニル)−2H−ビロール−2−オン(235
g、0.83モル)をこの混合物に加える。混合物を一50℃で30分間、0℃
で1時間攪拌し、次いで一60℃に再冷却する。
沃化エチル(73m、 0.91モル)を加え、反応混合物が徐々に25°Cに
温まるままにし、この温度で18時間攪拌する。混合物を4 N HCI 1.
57中に注ぎ、1時間撹拌する。次いで混合物を塩化メチレンで抽出し抽出物を
tC酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発でせる。残fをエタノールから再結
晶させ、次いで′Jc空下臣下0°Cで18時間乾燥させることによって、標題
化合物が得られる。
NMR(CDC13):δ=1.23(も、3H)、 2.56(q、2H)、
3.82(s、3B)−4,56(s、2)()−6,96(d、2)1)、
7.20(c、2)1)、7.48(m、2H)、7.70(a、2H)。
製造5
4−(4−フルオルフェニル)−1,5−ジヒドロ−1−(4−メトキシフェニ
ル)−6−メチル−2H−製造4に記載嘔れていると同様にして、4.4−(4
−フルオルフェニル)−1,5−ジヒドロ−1−(4−メトキシフェニル)−2
H−ビロール−2−オンを沃化メチルと反応させて、標題化合物が得られる。
NMR(CDC13) : a = 2.14(Z、3H)、3.82(S、3
B)、 4.57(q、2H)、 6.94(aa、2H)、 7.18(da
a、2H)、 7.50(ddd、2H)、 7.69(dd、2H)。
!!i!造6
ローエチルー4−(4−フルオルフェニル)−1、5−ジヒドロ−2H−ビロー
ル−2−オン
水(11)中のセリクムアンモニウムニトレート(542,9,0,99モル)
の溶液をアセトニトリル(21)中の3−エチル−4−(4−フルオルフェニル
)−1,5−ジヒドロ−1−(4−メトキシフェニル)−2H−ビロール−2−
オン(103&、0.33モル)の懸i@液に45分にわたシ、反応混合物の温
度を0〜10℃に保ちながら滴加する。30分間攪拌した後1亜硫酸ナトリワム
(125&)′fc加える。混合物を更に30分間攪拌し、炭酸水素ナトリウム
(86g)を加える。更に30分間攪拌した後、混合物を濃縮して1ノにし、塩
化メチレン及び酢酸エチルを用いて抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムを用い
て乾燥させ、蒸発させ、エタノールから再結晶させる。この次いで真空下で60
℃で18時間乾燥させた後、標題化合物が得られる。
NMR(DMSO−a6) : a = 1.06(z、3B)、 2.38(
q、2H)、4.20<s、2H)、 7.36(m、2H)、 7.60(m
、2H)、 8.32(s、IH)。
製造6に記載の方法と同様にして、4−(4−フルオルフェニル)−1,5−ジ
ヒドロ−1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2H−ビロール−2−オ
ンを反応させて、標題化合物が得られる。
NMR(CDC13) : a −2,08(t、3H)、 4.24(s、2
H)−7−06(広幅、IH)、 7.17(ddd、2H)、7.48(dc
ld、2H)。
製造8
6−ニチルー4−(4−フルオル−6−二トロフエニル)−1,5−ジヒドロ−
2H−ビロールー2−オン硝酸(70%、14μ、0−22モル)を該懺酸(1
40+z)中の3−エチル−4−(4−フルオルフェニル)−1,5−ジヒドロ
−2H−ビロールー2−オン(37,6g、0.18モル)の溶液に、温度を0
〜5°Cに保ちながら、滴加する。混合物を0℃で2時間攪拌し、次いで氷25
00g上に注ぐ。生じた沈澱物を濾過によシ集め、洗液が中性になるまで水で洗
浄する。固体をエタノールから再結晶嘔せ、次いで真空下で50℃で2458間
乾燥させて、標題化合物が得られる。
NMR(DMSO−d、) : δ= 1.10(Z、3B)、 2.42(q
、2H)。
4.30(8,2H)、7.76(dd、IH)。
7.98(m、IH)、 8.26(dd、IH)。
8.48(s 、 IH)。
製造9
4−(4−フルオル−3−二トロフェニル)−1,5−ジヒドロ−3−メチル−
2H−ビロール−2−オン製造8に記載の方法と同様にして、4−(4−フルオ
ルフェニル)−1,5−ジヒドロ−5−1f&−2B−ビロール−2−オンを硝
酸と反応させて、標題化合物が得られる。
NMR(DMso−aa) : a = 1.96(s、3H)、 4.27(
d、2H)。
7.75(aa、1a)、 7.95−8.00(m、IH)、 8.25(d
d、IH)、 8.48(S、IH)。
製造10
1.5−ジヒドロ−6−メチル−4−C4−C2−メフェニル]−2H−ビロー
ル−2−オン4−(4−フルオル−3−ニトロフェニル)−1゜5−ジヒドロ−
6−メチル−2H−ぎロール−2−オン(6,!M、28ミリモル)及び2−メ
チルイミダゾール〔6,89,86ミリモル〕をジメチルスルホキシド(50&
lj)中で合し、混合物を窒素雰囲気下に4時間50℃に加熱する。次いて混合
物を室温に冷却し、水を加えて沈澱物を生成する。混合物を1時間冷たいままに
保ち、沈澱物を濾過によシ集め、水を用いて°洗浄し、風乾させると、標題化合
物が得られる。
NMR(DMSO−d、) : a = 2.03(s、3H)、 2.16(
S、3H)。
4.36(a、2H)、 6.98(d、IH)−7,28(d、IH)、 7
.87(d、IH)。
8.07(aa、IB)、 8.36(d、IE)=8.57(s、IH)。
−1−イル)−6−ニトロフェニル〕−3−メチル−2H−ビロール−2−オン
製造10に記載の方法と同様にして、4−(4−フルオル−3−二トロフェニル
)−1,5−ジヒドロ−3−メチル−2H−ビロール−2−オンをイミダゾール
と反応させて、標題化合物が得られる。
NMR(DMSOd6): a = 2.02(s、3H)、4.36(s、2
H)。
7.17(s、IH)−7,52(s、IH)。
7.86(d、IH)、8.01(s、IH)。
8.05(dd、IH)、EL36(d、IH)。
8.56(8,IH)。
製造12
製造10に記載の方法と同様にして、6−ニチルー4−(4−フルオル−3−二
トロフェニル)−1,5−ジヒドロ−2H−ピロールー2−オンヲ各々久の反応
成分:
a)イミダゾール
b) 2−メチルイミダゾール
と反応させ、各々次の生成物が製造される:C) 3−エチル−1,5−ジヒド
ロ−4−C4−(IH−イミダゾール−1−イルクー6−ニトロフエ二ル〕−2
E−ビロール−2−オン
d) 3−エチル−1,5−ジヒドロ−4−C4−(2−メチル−1H−イミダ
ゾール−1−イル)−6−二トロフエニル]−2H−160−ル−2−オン。
製造13
4−〔6−アミノ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニ
ル〕−i 、 s−ジヒドロ−6−メチル−2H−ビロール−2−オン
1.5−ジヒドロ−6−メチル−4−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール
−1−イル)−3−二トロフェニル〕−2H−ぎロール−2−オン(7,3&、
24ミリモル)及び塩化錫(n)二水和物(28g、125ミリモル〕をエタノ
ール(3301m6)中で合し、混合物を窒素雰囲気下に30分間還流加熱する
。混合物を冷却し、炭酸水素飽和水溶液を用いて塩基性にし、セリウムを用いて
濾過する。濾滓をエタノールを用いて洗浄し、濾液を蒸発妊せる。残渣をアルミ
ナを用いてクロマトグラフィーにかけると標題化合物が得られる。
NMR(DMSO−d6) : a = i、95(z、3H)、2.13(s
、3H)。
4.15(br s、2H)、5.00(br s、2H)6.70−7.10
(m、5H)、8.25(br s。
製造13に記載の方法と同様にして塩化第一錫(If)二水和物を各々次の反応
成分:
a)1,5−ジヒドI=1−4−[4−(IH−イミダゾール−1−イルクー6
−ニトロフェニル〕−6−メチル−2H−ビロール−2−オン、
b) 3−エチル−1,5−ジヒドロ−[4−(IB−イミダゾール−1−イル
)−3−二トロフェニル〕−2H−ビロール−2−オン、
c) 3−エチル−1,5−ジヒドロ−4−C4−(2−メチル−1H−イミダ
ゾール−1−イル)−3−二トロフェニル〕−2H−ビロール−2−オン、と反
応式せ、各々次の生成物が製造される:d)4−[3−アミノ−4−(IH−イ
ミダゾール−1−イル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−3−メチル−2H−ぎ
ロール−2−オン
e)4−[3−アミノ−4−(IH−イミダゾール−1−イル)フェニル〕−6
−ニチルー1,5−ジヒドロ−2H−ぎロール−2−オン
f)4−C5−アミノ−4−(2−メチル−IH−イミダゾール−1−イル)フ
ェニル]−3−エチル−1,5−ジヒドロ−2H−ビロール−2−オン。
実施例1
6−エチル−1,5−ジヒドロ−4−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール
−1−イル)−フェニル〕−2H−ビロールー2−オン
4−〔6−アミノ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニ
ル〕−6−ニチルー1゜5−ジヒドロ−2H−ビロール−2−オン(2,Og、
7.1ミリモル〕を5℃で挾ac1(40ILt)中に浴かし次亜燐酸(50%
水#液、14.6都、0.14モル)を滴加する。亜硝酸ナトリウム水浴液(2
N、4.4ac、8.8 ミIJモル)′t−加え、混合物を5会同攪拌する。
退跡麓の酸化銅(1)を加え、混合物を更に1時間5℃で攪拌する。混合物を炭
酸ナトリウムを用いて中和し、n−シタノールを用いて抽出し、抽出物を蒸発さ
せる。
残渣をエタノールで!#砕し、IIL過し、認叡奮蒸発させる。残渣をシリカゲ
ルを用いてクロマトグラフィーにかけ、次いでエタノールから再結晶させ、真空
下で70℃で18時間乾燥させると標題化合物が得られる。
NMR(DMso−a6) : a = 1.10(z、3H)、 2.32(
g、3H)。
2.42(q、2H)、 4.26(g、2H)。
6−96(s、IH)、 7.37(s、IH)。
7−58(a、2a)、7−66(a、2H)、 8.40(s 、 iH)。
!施9IITJ
実施例Iに記載した方法と同様にして各々次の反応成分:
a)4−[3−アミノ−4−(IH−イミダゾール−1−イル)フェニル〕−6
−ニチルー1,5−ゾヒドロ−2H−ビロール−2−オン、
b)4−[3−アミノ−4−(IH〜イミダゾール−1−イル)フェニル]−1
,5−ゾヒドロー3−メチル−2H−ビロール−2−オン、
C)4−[3−アミノ−4−(2−メチル−IH−イミダゾール−1−イル)フ
ェニル)−1,5−ジヒドロ−3−メチル−2H−ビロール−2−オン、d)4
−[3−アミノ−4−(IH−イミダゾール−1−イル〕フェニル]−1,3−
ジヒドロ−5−メチル−2H−ビロール−2−オン、
e)4−C3−アミノ−4−(2−メチk −1’fl −イミダゾール−1−
イル)フェニル)−1,3−ジヒドロ−5−メチル−2H−ビロール−2−オン
、を各々仄の生成物に変える:
り 3−エチル−1,5−ジヒドロ−4−[4−(IH−イミダゾール−1−イ
ル)−フェニル〕−2H−ぎロール−2−オン、
g)1.5−ジヒドロ−4−44−(iH−イミダゾール−1−イル)フェニル
〕−6−メチル−2B−ぎロール−2−オン、
h)i、s−ジヒドロ−6−メチル−4−[4−(2−メチル−1H−イミダゾ
ール−1−イル)フェニル〕−2H−ビロールー2−オン。
i)1.3−ジヒドロ−4−[4−(IH−イミダゾール−1−イル)フェニル
〕−5−メチルー2B−ビロール−2−オン、
j)1.3−ジヒドロ−5−メチル−4−[4−(2−メチル−1H−イミダゾ
ール−1−イル)7エ二ル〕−2H−ビロール−2−オン。
0.253#(Iミリモル)の麓の実施例1fからの化合物をエタノール5紅中
に浴かす。この浴液に飽和エタノール性)]C15a&を加える。この浴液を減
圧下に蒸発烙せて、6μにし、仄いて一15℃で10時間保つ。生じる結晶を濾
過により集めると標題化合物が得られる。
NMR(DMso−a6) : a = 1.08(z、3H)、 2.49(
q−2H)t4.25(s、2H)、 7.75(d、2H)。
7.92(a、2H)、 7.94(s、IH)。
8−33(atIH)−8,34(s、IH)。
9.78(8,1H)。
国際調査報告
国際調査報告
Claims (13)
- 1.次のI及記II: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Rは低級アルキルであり;B1、R2、R3及びR4は同−又は別々に 水素又は低級アルキルを表わすか又はR2とR3は−緒になってベンゼン環を形 成する〕のうちの−つの化合物又はRが第三ブチルではないという条件付きでそ の製薬的に認容性の酸付加塩。
- 2.R1、R2、R3及びR4が水素である式Iの請求項1の化合物。
- 3.R4が低級アルキルであり、R1、R2、R3が水素である式1の請求項1 の化合物。
- 4.1,5−ジヒドロ−4−〔4−(1H−イミダゾール−1−イル)フエニル 〕−3−メチル−2H−ビロール−2−オンである、請求項2の化合物。
- 5.3−エテル−1,5−ジヒドロ−4−〔4−(1H−イミダゾール−1−イ ル)フエニル〕−2H−ピロール−2−オンてある、請求項2の化合物。
- 6.1,5−ジヒドロ−3−メチル−4−〔4−(2−メチル−1H−イミダゾ ール−1−イル)フエニル〕−2H−ピロール−2−オンである、請求項3の化 合物。
- 7.3−エチル−1,5−ジヒドロ−4−(4−(2−メチル−1H−イミダゾ ール−1−イル)フェニル〕−2H−ピロール−2−オンである、請求項3の化 合物。
- 8.1,3−ジヒドロ−4−〔4−(1H−イミダゾール−1−イル)フエニル 〕−5−メチル−2H−ピロール−2−オンである、請求項1の化合物。
- 9.1,3−ジヒドロ−5−メチル−4−〔4−(2−メチル−1H−イミダゾ ール−1−イル)フェニル〕−2H−ピロール−2−オンである、請求項1の化 合物。
- 10.5−エチル−1,3−ジヒドロ−4−〔4−(2−メチル−1H−イミダ ゾール−1−イル)フエニル〕−2H−ピロール−2−オンである、請求項1の 化合物。
- 11.5−エチル−1,3−ジヒドロ−4−〔4−(1H−イミダゾール−1− イル)フェニル〕−2H−ピロール−2−オンである、請求項1の化合物。
- 12.無害の製薬的に認容性の賦形剤と混合した無害の強心作用有効量の請求項 1の化合物からなる、心機能不全を治療するための製薬的組成物。
- 13.患者に無害の強心作用有効量の請求項1の化合物を投与することを特徴と する、強心作用の誘導により治療効果が得られる病気の状態を有する哺乳類の患 者における心機能不全の治療法。
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