JPH07101942A - 新規トリアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、各記号は明細書に記載のとおり。〕により表さ
れる新規トリアゾール誘導体またはその医薬上許容され
る塩。 【効果】 本発明の新規トリアゾール誘導体は、好酸球
増多抑制作用およびリンパ球の活性化抑制作用を有し、
低毒性、持続性であることから、免疫関連疾患予防治療
剤、特に免疫抑制剤、アレルギー性疾患予防治療剤、好
酸球関連疾患予防治療剤、好酸球増多抑制剤として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規トリアゾール誘導体
に関する。より詳細には、好酸球増多抑制作用、リンパ
球の活性化抑制作用等を有し、免疫関連疾患の予防・治
療に有用な新規トリアゾール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】免疫関連
疾患としては、例えばアレルギー性疾患等のように免疫
が亢進した状態が例示され、その予防・治療のためには
気管支拡張剤や抗アレルギー剤が広く使用されている。
ところで、アレルギー性疾患には、肥満細胞、好塩基球
を中心とした反応以外に、好酸球の増加・活性化、リン
パ球の活性化が見られ、これらによって引き起こされる
炎症が疾患の慢性化に深く関与していることが明らかに
なりつつあり、好酸球の増多抑制剤や免疫抑制剤の開発
による疾患の抑制が考えられるようになってきた。

【０００３】典型的なアレルギー反応は、外来性因子
（アレルゲン）の侵入によってマスト細胞や好塩基球か
ら脱顆粒によってヒスタミン、ロイコトリエン、ＰＡＦ
（血小板活性化因子）等の化学伝達物質や種々の酵素が
遊離する。同時に、アレルゲンを認識したリンパ球は、
種々のリンホカインを産生し、好酸球を中心とする炎症
細胞の遊走、活性化、さらには増殖を引きおこす。これ
らが組織を障害する炎症を惹起することによって起こ
る。かかるアレルギー性疾患に悩む患者は急速に増加
し、社会問題となってきており、その予防ないしは治療
は様々な方法で行われているが、効果の面で、また副作
用の面で十分な成果が得られているとは言いがたい。ア
レルギー反応の作用機序の研究も活発に行われており、
近年、好酸球やリンパ球を中心とした活性化、それらよ
り放出される種々の因子が、疾患の発症に深く関与して
いることが報告されている。例えば、気管支喘息の病態
にはＩ型アレルギー反応に加え、III 、ＩＶ型アレルギ
ーが関与し、気道炎症という側面がベースとして存在す
ることが明らかにされてきている。事実、気管支喘息に
おいて気道粘膜上で好酸球およびリンパ球の湿潤や活性
化が観測されており、その病態の慢性化機序に好酸球お
よびリンパ球が深く関わっていることが知られている。

【０００４】好酸球は通常末梢血の白血球の１〜３％を
占めるが、アレルギー性鼻炎、気管支喘息等のアレルギ
ー性疾患や寄生虫感染等で病変局所や血液中に多数出現
する。好酸球増多症とは、アレルギー性疾患や寄生虫症
等の疾患時に起こり、末梢血液白血球において好酸球が
６％以上を占める血液学的病的現象をいう。好酸球増多
症は、上記アレルギー性疾患や寄生虫症の他、皮膚疾患
（帯状疱疹、蕁麻疹、乾癬、湿疹等）、造血系疾患（骨
髄性白血病、悪性貧血等）、種々の伝染病（コレラ、マ
ラリア等）、種々の骨疾患（肉腫、くる病、骨髄炎等）
等の諸疾患時にも出現することが知られている。一方、
喘息等のアレルギー性疾患においては、先の好酸球の増
多に先立ちリンパ球の活性化が重要な役割を演じている
ことが見いだされている。即ち、リンパ球から産生され
るリンホカインは、種々の炎症細胞に作用し炎症細胞の
遊走、活性化そして増殖に関与している。さらに、リン
パ球は、好酸球に限らず種々の免疫疾患においても主要
な作用を担っている。

【０００５】したがって、好酸球増多およびリンパ球の
活性化を抑制する作用を有する物質は、アレルゲンによ
る好酸球およびリンパ球の蓄積や活性化の処置、炎症性
気道疾患の処置、好酸球増多症、好酸球関連疾患（好酸
球性胃腸炎、ハイネル症候群、アトピー性皮膚炎、蕁麻
疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等）、さら
には免疫関連疾患の処置等に効果を発揮することが期待
される。

【０００６】本発明の目的は、好酸球増多抑制作用、リ
ンパ球の活性化抑制作用等を有し、免疫関連疾患等の予
防・治療に有用な新規化合物を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、本発明によ
り上記目的が達成されることを見出した。即ち、本発明
は、一般式（Ｉ）

【０００８】

【化３】

【０００９】〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を、
Ｗは−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ または−ＳＲ⁶ を、Ｒ¹ は−ＮＲ¹⁰Ｒ
¹¹、−Ｎ＝Ｒ¹³または一般式（II）

【００１０】

【化４】

【００１１】（式中、Ｙは水素原子、低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロゲンで
置換された低級アルキル、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、テトラゾリ
ル、置換されていてもよいフェニル、水酸基またはカル
ボキシルを、Ｌは直接結合、酸素原子、硫黄原子、アル
キレン、ビニレンまたはエチニレンを、ｎは１〜３の整
数を示す。但し、ｎが２または３の場合、Ｙは同一でも
異なっていてもよい。）により表される基を、Ｒ² 、Ｒ
³ は同一または異なって水素原子または低級アルキルを
示す。また、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は同一または異なって水素原
子、低級アルキルまたは−（ＣＨ₂ ）_m ＣＯＯＲ¹⁶を示
し、Ｒ¹⁶は水素原子または低級アルキルを、ｍは１〜６
の整数を示す。但し、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は同時に水素原子を示
さない。Ｒ⁶ は低級アルキルを示す。Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹は同一
または異なって水素原子、置換されていてもよいベンゾ
イル、置換されていてもよいフェニル、低級アルキルカ
ルボニルまたは−ＣＯＣＯＯＲ¹⁷を示し、Ｒ¹⁷は低級ア
ルキルを示す。但し、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴ がすべて水素原
子、かつＲ⁵ が低級アルキルの場合、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹は同時
に水素原子を示さない。Ｒ¹³は置換されていてもよいメ
チレンを示す。Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵は同一または異なって水素原
子、低級アルキル、−ＣＯＣＯＯＲ¹⁷または−ＣＳＮＨ
Ｒ¹⁸を示し、Ｒ¹⁸は低級アルキルを示す。〕により表さ
れる新規トリアゾール誘導体またはその医薬上許容され
る塩である。

【００１２】本明細書中で使用されている記号について
以下に説明する。Ｙ、Ｒ² 〜Ｒ⁶ 、Ｒ¹⁴〜Ｒ¹⁸における
低級アルキルとは、好ましくは炭素数１〜７であり、直
鎖状または分枝状のいずれでもよく、具体的にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
２−メチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，
２，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。

【００１３】Ｙにおける低級アルコキシとは、好ましく
は炭素数１〜６であり、直鎖状または分枝状のいずれで
もよく、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。

【００１４】Ｙにおけるハロゲンとは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を意味する。Ｙにおけるハロゲンで置換さ
れた低級アルキルとは、好ましくは炭素数１〜７であ
り、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、具体的には
トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジブロモエチ
ル等が挙げられる。

【００１５】Ｌにおけるアルキレンとは、好ましくは炭
素数１〜５であり、具体的にはメチレン、エチレン、プ
ロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン等が挙げられる。

【００１６】Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹における低級アルキルカルボニ
ルとは、その低級アルキル部は前述と同様のものが挙げ
られ、具体的にはメチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチル
カルボニル等が挙げられる。

【００１７】Ｙ、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹の置換されていてもよいフ
ェニル、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹の置換されていてもよいベンゾイル
における置換基とは、具体的には低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキ
ル（以上、全て前述と同様のもの）等が挙げられる。

【００１８】Ｒ¹³の置換されていてもよいメチレンにお
ける置換基とは、具体的にはジ低級アルキルアミノ、低
級アルコキシ、置換されていてもよいフェニル等が挙げ
られる。なお、低級アルキル、低級アルコキシ、および
置換されていてもよいフェニルにおける置換基は、前述
と同様のものが挙げられる。

【００１９】また、Ｒ¹ の一般式（II）で表される基に
おける置換基Ｙの位置は特に限定されない。

【００２０】当該トリアゾール誘導体の製造方法につい
て以下に説明する。先ず、エステル体(A) Ｒ¹'ＣＯＯＲ²⁰ (A) 〔式中、Ｒ¹'は一般式（II')

【００２１】

【化５】

【００２２】（式中、Ｙ、ｎは前記と同義であり、Ｌ’
は直接結合、アルキレン、ビニレンまたはエチニレンを
示す）で表される基を示し、Ｒ²⁰は低級アルキル（前述
と同様のもの）を示す。〕は、以下の４種の手法により
製造することができる。

【００２３】(1) 関連するカルボン酸体(B) からの合成
（第１手法) Ｒ¹'ＣＯＯＨ (B) （式中、Ｒ¹'は前記と同義）により表される化合物を、
R.O.Clinton ら｛J. Am. Chem. Soc., 70, 3135 (194
8)｝の手法、即ち、カルボン酸体(B) 、0.1 〜0.5 当量
の硫酸等の酸触媒、過剰量のメタノール等のアルコー
ル、ジクロロメタンあるいは1,2 −ジクロロエタン等の
混合溶媒中で、室温〜80℃で１〜24時間程度反応させ、
一般式(A) により表される化合物を得る。

【００２４】(2) 関連するカルボン酸体(B) からの合成
（第２手法) 一般式(B) で表される化合物を、１〜３倍当量の水素化
ナトリウム等の塩基およびテトラヒドロフランあるいは
ジメチルホルムアミド等の溶媒系で、０℃〜室温で30分
間〜３時間程度反応させてカルボン酸体(B) のナトリウ
ム塩等とし、その後、２〜３倍当量の一般式(C) Ｒ²⁰Ｚ (C) （式中、Ｒ²⁰は前記と同義、Ｚは塩素あるいは臭素等の
ハロゲンを示す)により表されるハロゲン化アルキルを
加え、室温〜100 ℃で30分間〜24時間程度反応させるこ
とにより、一般式(A) により表される化合物を得る。な
お、カルボン酸体のＲ¹'の置換基に水酸基等が存在する
場合、この手法により関連する低級アルコキシ体へ変換
することができる。

【００２５】(3) 置換ニトリル体からの合成（第３手
法) 一般式(D) Ｒ¹'ＣＮ (D) （式中、Ｒ¹'は前記と同義）で表される化合物を、メタ
ノールあるいはエタノール等の溶媒中、1.0 〜1.5 倍当
量の塩化水素等を含む同溶媒を加え、室温〜還流下で１
〜24時間程度反応させ、一般式(A) により表される化合
物を得る。なお、溶媒としてメタノールを用いた場合に
は一般式(A) におけるＲ²⁰はメチルに、エタノールを用
いた場合にはＲ ²⁰はエチルになる。

【００２６】(4) 置換酸無水物体からの合成（第４手
法) 一般式(E)

【００２７】

【化６】

【００２８】（式中、Ｙ、ｎは前記と同義)で表される
酸無水物体と、過剰量のメタノールあるいはエタノール
等の溶媒とともに室温〜加熱還流下で１〜24時間程度反
応させ、一般式(A) により表される化合物を得る。な
お、一般式(E) は、置換安息香酸無水物について記した
が、他の芳香族環を有する化合物についても同様に応用
される。

【００２９】得られたエステル体(A) は、以下の手法に
よりヒドラジド体(F) Ｒ¹'ＣＯＮＨＮＨ₂ (F) （式中、Ｒ¹'は前記と同義）へ変換される。ヒドラジド
体への変換は、M. Bergmanら｛J. Biol. Chem., 113, 3
41(1936)｝の手法、即ち、エステル体(A) を、１〜３倍
当量のヒドラジンあるいはヒドラジン一水和物等を用
い、水あるいはエタノール等の溶媒中で、室温〜加熱還
流下で１〜24時間程度反応させ、一般式(F) により表さ
れる化合物を得る。

【００３０】次に、ヒドラジド体(F) より、C. A. Lipi
nskiら｛J. Med. Chem., 281, 628(1985)｝によって報
告されている手法により、アミジノヒドラジド体(G) Ｒ¹'ＣＯＮＨＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂ (G) （式中、Ｒ¹'は前記と同義）を得る。即ち、ヒドラジド
体(F) を、１〜３倍当量の水酸化ナトリウム水溶液中、
あるいは必要ならばメタノールを共溶媒として用い、１
〜３倍当量の硫酸メチルイソチオ尿素を加えて、室温〜
還流下で１〜48時間程度反応させ、一般式(G) により表
されるアミジノヒドラジド体を得る。

【００３１】一般式(G) の化合物は、以下の手法によっ
てもまた合成される。即ち、一般式(B) で表されるカル
ボン酸体を、ジクロロメタンあるいはクロロホルム等の
溶媒中で、1.0 〜1.3 倍当量の塩化チオニルおよび過剰
量のジメチルホルムアミドを用い、室温〜70℃で30分間
〜24時間還流させ、相応する酸クロリド体(H) Ｒ¹'ＣＯＣｌ (H) （式中、Ｒ¹'は前記と同義）とする。得られた酸クロリ
ド体(H) 、２〜５倍当量のアミノグアニジン塩酸塩等の
塩、２〜５倍当量の水酸化ナトリウム等の塩基を用いて
反応させ、アミジノヒドラジド体(G) を得る。

【００３２】次に、アミジノヒドラジド体を200 〜260
℃で10分間〜６時間程度加熱して閉環させ、一般式(J)

【００３３】

【化７】

【００３４】（式中、Ｒ¹ は前記と同義）により表さ
れ、このうちＲ¹ が前記Ｒ¹'であるアミノトリアゾール
を得る。

【００３５】一般式(J) の化合物で、Ｒ¹ がＲ¹'である
化合物は、以下の手法によっても合成される。即ち、一
般式(A) で表されるエステル体、乾燥メタノール等の溶
媒中、２〜６倍当量の金属ナトリウムおよびメタノール
等により調製されるナトリウムメトキシド等のナトリウ
ムアルコキシド、アミノグアニジン塩酸塩等の塩化合物
を用いて、室温〜還流下で１〜24時間程度反応させるこ
とにより、一般式(J) の化合物でＲ¹ がＲ¹'である化合
物を得る。

【００３６】また、K. R. Huffman ら｛J. Org. Chem.,
28, 1816 (1963)｝およびB. T. Heitkeら｛J. Org. Ch
em., 39, 1522 (1974)｝により報告されている手法によ
っても、一般式(J) の化合物でＲ¹ がＲ¹'である化合物
が得られる。即ち、一般式(W) Ｒ¹'Ｃ（ＯＲ²¹）₃ (W) （式中、Ｒ¹'は前記と同義、Ｒ²¹は低級アルキル（前述
と同様のもの）を示す)で表されるオルトエステル、１
倍当量のシアナミドおよび２倍当量の無水酢酸を用い、
130 〜140 ℃で１〜５時間程度行い、相応するエステル
のＮ−シアノイミデート体(X)

【００３７】

【化８】

【００３８】（式中、Ｒ¹'、Ｒ²¹は前記と同義）を得
る。得られたエステルのＮ−シアノイミデート体(X) 、
１〜２倍当量のヒドラジンおよびアセトニトリル等の有
機溶媒中で、室温〜50℃で１〜24時間反応させることに
より、一般式(J) の化合物でＲ¹ がＲ¹'である化合物を
得る。

【００３９】また、上記一般式(J) の化合物で、Ｒ¹ が
一般式（II）で表されＬが酸素原子である化合物は、R.
L. Webbら｛J. Heterocyclic. Chem., 19, 1205(198
2)｝の手法により合成される。即ち、置換ジフェニルシ
アノカルボンイミダートのメタノール等のアルコール溶
媒に1.0 〜1.5 倍当量のヒドラジンを加え、０℃〜室温
で30分間〜５時間程度反応させることにより、一般式
(J) の化合物でＲ¹ が一般式（II）で表されＬが酸素原
子である化合物を得る。

【００４０】一般式(J) の化合物で、Ｒ¹ が−ＮＲ¹⁰’
Ｒ¹¹’（Ｒ¹⁰’、Ｒ¹¹’は水素原子または置換されてい
てもよいフェニルを示す) で表される化合物は、一般式
(K) Ｒ¹⁰’Ｒ¹¹’ＮＨ (K) （式中、Ｒ¹⁰’およびＲ¹¹’は前記と同義）で表される
置換芳香族アミンと1.0 〜1.2 倍当量のジフェニルシア
ノカルボンイミダートを、２−プロパノール等のアルコ
ール溶媒中で、０℃〜室温で30分間〜５時間程度反応さ
せることにより、Ｎ−置換芳香族−Ｎ’−シアノ−Ｏ−
フェニルイソ尿素体(L) Ｒ¹⁰’Ｒ¹¹’ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＯＰｈ (L) （式中、Ｒ¹⁰’およびＲ¹¹’は前記と同義であり、Ｐｈ
はフェニルを示す)を得る。得られた尿素体(L) を用
い、上記の一般式(J) の化合物でＲ¹ が一般式（II）で
表されＬが酸素原子である化合物の合成と同様な手法に
より、一般式(J) の化合物でＲ¹ が−ＮＲ¹⁰’Ｒ¹¹’
（Ｒ¹⁰’およびＲ¹¹’は前記と同義）で表される化合物
を得る。

【００４１】上記一般式(J) の化合物で、Ｒ¹ が一般式
(II)で表されＬが硫黄原子である化合物は、３−アミノ
−５−メルカプト−１Ｈ−1,2,4 −トリアゾールを用
い、1.0 〜1.2 倍当量の水素化ナトリウム等の塩基およ
びジメチルスルホキシドあるいはジメチルホルムアミド
等の溶媒中でナトリウム塩等とし、続いて、一般式(M)

【００４２】

【化９】

【００４３】（式中、Ｙ、Ｚ、ｎは前記と同義)で表さ
れるハロゲン化置換芳香族と、室温〜150 ℃で１時間〜
48時間程度反応させることにより得る。

【００４４】一般式(J) の化合物のうち、Ｒ¹ が一般式
(II)で表されＹがアミノ、−ＮＨＣＯＣＯＯＲ¹⁷あるい
はテトラゾリルである化合物は、上記いずれかの反応で
Ｙがニトロまたはシアノとした後、以下に例示されるよ
うな手法で目的とする基に変換する。例えば、ニトロか
らアミノとする場合は、ニトロ体をメタノール等の溶媒
中で１〜50wt% の10% パラジウム−炭素等を触媒とし
て、水素雰囲気下、室温で１〜48時間程度反応させアミ
ノ体とする。得られたアミノ体を、ジメチルホルムアミ
ド等の溶媒中で、1.0 〜1.1 倍当量の塩化アルキルオキ
サリル等の酸クロリドおよび1.0 〜1.1 倍当量トリエチ
ルアミン等の塩基を用いて、-70 ℃〜室温で30分〜５時
間程度反応させ−ＮＨＣＯＣＯＯＲ¹⁷体を得る。シアノ
体からテトラゾリル体とする場合は、５〜10倍当量のア
ジ化ナトリウムおよび塩化ピリジニウム存在下、ジメチ
ルホルムアミドあるいはジメチルスルホキシド等の溶媒
中で、加熱還流下１〜48時間程度反応させる。

【００４５】また、一般式(O)

【００４６】

【化１０】

【００４７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同義)
で表される化合物(O) は、アミノトリアゾール体(J) の
３位アミノを塩素原子で置換した化合物と、一般式(P) ＨＮＲ² Ｒ³ (P) （式中、Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同義)で表される化合物
を、オートクレーブ中、１５０〜２００℃で１〜４８時
間反応させることにより得られる。

【００４８】アミノトリアゾール体(J) あるいは化合物
(O) から、一般式(I)

【００４９】

【化１１】

【００５０】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ、Ｗは前記
と同義)で表され、このうちＸが硫黄原子でＷが−ＮＲ
⁴ Ｒ⁵ であるトリアゾール誘導体への変換は、次のよう
にして行われる。ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドあるいはピリジン等の溶媒中、あるいは水酸化
ナトリウム等を塩基として用い、水およびテトラヒドロ
フラン等の混合溶媒中で、上記アミノトリアゾール体
(J) あるいは化合物(O) と、一般式(Q) Ｒ²²−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ (Q) （式中、Ｒ²²はＲ⁴ またはＲ⁵ （Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は前記と同
義）を示す)により表されるイソチオシアン酸アルキル
を、室温〜60℃で１〜200 時間程度反応させる。但し、
ここで用いたイソチオシアン酸アルキル(Q) は、J. E.
Hodgkinsら｛J. Org. Chem.,29, 3098(1964)｝の手法に
よっても調製できる。

【００５１】また、一般式(I) で表され、Ｘが硫黄原子
でＷが−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ であるトリアゾール誘導体への変換
は、上記アミノトリアゾール体(J) あるいは化合物(O)
と、一般式(R)

【００５２】

【化１２】

【００５３】（式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は前記と同義)により
表される塩化アルキルチオカルバモイルを、ピリジン
中、室温〜６０℃で１〜４８時間程度反応させることに
よっても行うことができる。

【００５４】ここで得られた一般式(I) の化合物で、Ｒ
¹ がアミノである化合物は、アミノトリアゾール体とし
て、３，５−ジアミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ルを用いて合成することができる。また、Ｒ¹ が低級ア
ルキルカルボニルアミド、置換されていてもよいベンゾ
イルアミド、−ＮＨＣＯＣＯＯＲ¹⁷等のアミド体である
化合物、あるいはジメチルアミノメチリデンアミノ、エ
トキシメチリデンアミノ、Ｎ−置換ベンジリデンアミノ
体等の置換されていてもよいメチリデンアミノ体である
化合物へ、以下の手法により変換される。

【００５５】低級アルキルカルボニルアミド、置換され
ていてもよいベンゾイルアミド体への変換は、一般式
(I) でＲ¹ がアミノの化合物と、１〜３倍当量の一般式
(V)

【００５６】

【化１３】

【００５７】（式中、Ｒ²³は低級アルキル（前述と同様
のもの）を示す）で表される無水低級アルキルカルボン
酸、あるいは一般式(Y)

【００５８】

【化１４】

【００５９】（式中、Ｙ、ｎは前記と同義)で表される
置換無水安息香酸を用い、ピリジン等を溶媒とし０℃〜
室温で１〜100 時間程度反応させ、それぞれを得る。

【００６０】Ｒ¹ が−ＮＨＣＯＣＯＯＲ¹⁷である化合物
への変換は、一般式(I) でＲ¹ がアミノの化合物と、１
〜３倍当量の塩化アルキルオキサリルを用い、ピリジン
あるいはジメチルホルムアミド等の溶媒を用い、０℃〜
室温で１〜５時間程度反応させて得る。

【００６１】Ｒ¹ がジメチルアミノメチリデンアミノあ
るいはアルコキシメチリデンアミノである化合物への変
換は、一般式(I) でＲ¹ がアミノの化合物と、過剰量の
ジメチルホルムアミド、1.0 〜2.0 当量のトリエチルア
ミン等の塩基、1.0 〜2.0 当量の塩化ベンゾイル等の酸
クロリドあるいは過剰量の酢酸ジアルコキシメチルをそ
れぞれ用い、０℃〜室温で30分間〜５時間程度反応さ
せ、それぞれを得る。

【００６２】Ｒ¹ がＮ−置換ベンジリデンアミノである
化合物への変換は、一般式(I) でＲ ¹ がアミノの化合物
と、1.0 〜2.0 当量の置換芳香族アルデヒドと、DL−シ
ョウノウ酸−10−スルホン酸等の酸触媒下、エタノール
中で室温〜還流下で１〜24時間程度反応させることによ
り得る。

【００６３】一般式(I) の化合物のうち、一般式(S)

【００６４】

【化１５】

【００６５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁶ は前記と
同義)で表されるジチオ炭酸アルキル、一般式(T)

【００６６】

【化１６】

【００６７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ¹⁶、ｍは前
記と同義)で表されるチオカルボニルアミノアルキルカ
ルボン酸アルキルエステル、あるいは一般式(U)

【００６８】

【化１７】

【００６９】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、ｍは前記と同
義)で表されるチオカルボニルアミノアルキルカルボン
酸への変換は、L. Pongoら｛J. Heterocyclic. Chem, 2
7, 1249 (1990)｝あるいはJ. Barkoczy ら｛J. Heteroc
yclic. Chem, 28, 1597 (1991)｝の手法により行うこと
ができる。

【００７０】即ち、上記手法により調製したトリアゾー
ル体(J) あるいは化合物(O) 、１〜２倍当量の２硫化炭
素、1.0 〜1.5 倍当量の水酸化カリウム等の塩基、ジメ
チルホルムアミド等の溶媒および１〜２倍当量のヨウ化
アルカンを用い、０℃〜室温で１〜10時間程度反応さ
せ、ジチオ炭酸アルキル(S) を得る。得られたジチオ炭
酸アルキル体(S) 、メタノール等の溶媒、1.0 〜1.3 倍
当量のナトリウムメトキシド等の塩基および1.0 〜1.3
倍当量のアミノアルキルカルボン酸アルキルエステル塩
酸塩を用い、室温〜加熱還流条件下で１〜４時間程度反
応させることにより、チオカルボニルアミノアルキルカ
ルボン酸アルキルエステル(T) を得る。得られたエステ
ル体(T) は、1.0 〜1.3 倍当量の水酸化ナトリウム等の
アルカリ水溶液あるいはリン酸緩衝液およびアセトニト
リル等の共溶媒中、ブタ肝臓エステラーゼ等の加水分解
酵素等を用いて、室温〜50℃で30分間〜15日間程度反応
を行い、チオカルボニルアミノアルキルカルボン酸(U)
とする。

【００７１】上記手法により、トリアゾール誘導体(I)
においてＸが硫黄原子である化合物が製造されるが、Ｘ
が酸素原子の場合には、上記トリアゾール体(J) あるい
は化合物(O) と、一般式(Z) Ｒ²²−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ (Z) （式中、Ｒ²²は前記と同義)により表される化合物と
を、上記と同様に反応させることにより同様に合成する
ことができる。

【００７２】また、上記トリアゾール体(J) あるいは化
合物(O) と、一般式(Z-1)

【００７３】

【化１８】

【００７４】（式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は前記と同義)により
表される塩化アルキルカルバモイルを、ピリジン中、室
温〜６０℃で１〜４８時間程度反応させることによって
も、トリアゾール誘導体(I) においてＸが酸素原子であ
る化合物が製造される。

【００７５】なお、上記合成法において、Ｒ¹ における
置換基Ｙがアミノ基、水酸基あるいはカルボキシル基等
の場合は、必要に応じて、容易に保護、脱保護あるいは
容易に変換されうる基を用いて反応を行う。具体的に
は、アミノ基の場合はニトロ基あるいはアセチルアミノ
基等を、水酸基の場合はメトキシエトキシメチル基等
を、そしてカルボキシル基の場合はエステル基等を用い
る。

【００７６】かくして製造される新規トリアゾール誘導
体（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等を適宜用いること
により任意の純度のものとして採取できる。

【００７７】新規トリアゾール誘導体（Ｉ）は、公知の
手段により医薬上許容される塩にすることができる。当
該新規トリアゾール誘導体（Ｉ）は塩基性基を有するの
で、酸付加塩とすることができ、例えば無機酸との塩
（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機
酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマー
ル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）等が挙げられる。

【００７８】新規トリアゾール誘導体（Ｉ）またはその
酸付加塩として好ましい化合物は、一般式（Ｉ）におい
てＹがハロゲン、シアノ、アルコキシである化合物であ
り、具体的には、５−アミノ−３−（４−シアノフェニ
ル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール、５−アミノ−３−（４−
クロロフェニル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニ
ル）〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、５−アミノ
−３−（４−メトキシフェニル）−１−〔メチルアミノ
（チオカルボニル）〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル、５−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−１−
〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール、５−アミノ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、５−アミノ−３−
（４−ブロモフェニル）−１−〔メチルアミノ（チオカ
ルボニル）〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、５−
アミノ−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−３
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール、５−アミノ−３−（４−フェニ
ルフェニル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニ
ル）〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、５−アミノ
−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−〔メチルア
ミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール、５−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール、５−アミノ−３−（４−
クロロ−２−メトキシフェニル）−１−〔メチルアミノ
（チオカルボニル）〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル、またはこれらの酸付加塩等が挙げられる。

【００７９】本発明の新規トリアゾール誘導体（Ｉ）お
よびその酸付加塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラッ
ト、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト等）において、好酸球増
多抑制作用およびリンパ球の活性化抑制作用等を有し、
極めて低毒性で血中寿命も長く持続性があることから、
免疫関連疾患予防治療剤、特に免疫抑制剤、アレルギー
性疾患予防治療剤、好酸球関連疾患予防治療剤、好酸球
増多抑制剤として有用である。中でも、好酸球およびリ
ンパ球の蓄積や活性化の処置、炎症性気道疾患の処置、
好酸球増多症等の好酸球関連疾患の処置、免疫関連疾患
の処置等に効果を示す。

【００８０】新規トリアゾール誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩を上記の医薬品として用いる場合、医薬上許容
される添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）等
を、製薬上必要な成分と適宜混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤等の態様で医薬組
成物とし、経口的または非経口的に投与することができ
る。また、局所投与も可能で、外用剤、吸入剤として投
与することもできる。

【００８１】上記製剤中には、新規トリアゾール誘導体
（Ｉ）およびその酸付加塩はその有効量が配合される。
投与量は、投与ルート、症状、患者の体重あるいは年令
等によっても異なるが、例えば成人患者に経口投与する
場合は、０．０５〜１００mg／日、特に１〜３０mg／日
を１日１〜数回に分けて投与するのが望ましい。また、
静脈内投与の場合は、０．０５〜５mg／日、特に０．１
〜２mg／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望まし
い。

【００８２】

【試験例】新規トリアゾール誘導体（Ｉ）およびその塩
の有用性を実証するため、本発明における代表的化合物
の薬理試験データを以下に示す。

【００８３】試験例１：好酸球増多抑制活性 (1) 試験方法 体重２５０〜３５０ｇのラット（一群５匹）を使用し
た。試験方法は、B.A. Spicer ら(Br. J. Pharmacol (1
990), 101, 821) により報告された方法を一部変更した
ものを用いた。粒子サイズ４０〜１２０ミクロンのセフ
ァデックスＧ−２００を等張食塩水に０．５ｍｇ／ｍｌ
で懸濁し、投与当日５時間煮沸することにより膨潤させ
た。この懸濁液１ｍｌを０日目、２日目そして５日目に
ラットに尾静脈より投与した。投与開始７日目にラット
を２５％ウレタンで麻酔（５ｍｌ／ｋｇ）後、あおむけ
に固定し、カットダウンチューブを気管に挿入し、末端
に三方活栓を装着した。三方活栓の一方に、５ｍｌプラ
スチックシリンジを装着し、残り一方に６ｕｎｉｔｓ／
ｍｌのヘパリン−ＰＢＳ（３７℃）の入った５ｍｌプラ
スチックシリンジを装着し、液を注入した。空の５ｍｌ
のプラスチックシリンジを用いて液の出し入れを３回行
った。この一連の操作を３回施行し、気管支肺胞洗浄液
（約１２ｍｌ）として氷中保存した。得られた洗浄液を
遠心分離 [1000rpm (150g)×５分, ４℃] し、その上清
をデカンテーションにて除去し、残渣を５００μｌのRP
MI−1640 medium で再懸濁した。この再懸濁液中の総白
血球数を、コールターカウンター(Sysmex, MICROCELLCO
UNTER CC-120) を用いて測定した。再懸濁液１００μｌ
に好酸球算定試薬であるHinkelmann's Solution 900 μ
ｌを添加して染色し(1:9) 、光学顕微鏡(NIKON, BIOPHO
T Type 104) にて一視野中の白血球数に対する好酸球数
の割合を計測した。薬剤（試験化合物）は、各セファデ
ックス投与１０分前に３０ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内
投与した。対照群は薬剤の代わりに１％Ｔｗｅｅｎ８０
および１％ジメチルスルホキシドを加えた等張食塩水を
与えた。

【００８４】(2) 試験化合物 化合物Ａ：５−アミノ−３−（４−シアノフェニル）−
１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール 化合物Ｂ：５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−
１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール 化合物Ｃ：５−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）
−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール 化合物Ｄ：５−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−
１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール 化合物Ｅ：５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）
−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール 化合物Ｆ：５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−
１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール 化合物Ｇ：５−アミノ−１−〔メチルアミノ（チオカル
ボニル）〕−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 化合物Ｈ：５−アミノ−３−（４−フェニルフェニル）
−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール 化合物Ｉ：５−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール 化合物Ｊ：５−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール 化合物Ｋ：５−アミノ−３−（４−クロロ−２−メトキ
シフェニル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニ
ル）〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

【００８５】(3) 試験結果 好酸球増多抑制活性を数１の式に基づいて算出した。そ
の結果を表１に示す。

【００８６】

【数１】

【００８７】

【表１】

【００８８】試験例２：コンカナバリンＡ刺激によるＴ
リンパ球活性化抑制活性 (1) 試験方法 実験手法は、Mishell, B. B.ら ["Cell Proliferation"
in Selected Methodsin Cellular Immunology, V, XXi
X, W. H. Freeman Co., San Francisco, CA.pp. 153 -
160, 1980]の手法により行った。Ｔリンパ球を、マウス
胸腺より一般的な手法により単離し、ＤＭＥＭ中に懸濁
させた。３マイクロｇ／ｍｌのコンカナバリンＡ存在
下、５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌを、３７℃で１２時間
培養した。被験薬は、この培養条件下、１０マイクロＭ
を添加した。１２時間培養後、２マイクロＣｉ〔３Ｈ〕
チミジンを各々のｗｅｌｌに加え、さらに、４８時間培
養した。培養後、取りこまれたチミジンの量をシンチレ
ーションカウンターで測定した。増殖抑制活性は、コン
トロール群の値に対して負の％数字で示した。 (2) 試験化合物 化合物（１）：５−アミノ−３−（４−クロロフェニ
ル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール 化合物（２）：５−アミノ−３−（４−ブロモフェニ
ル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール 化合物（３）：５−アミノ−１−〔メチルアミノ（チオ
カルボニル）〕−３−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール (3) 試験結果 試験化合物 化合物（１） −５２％ 化合物（２） −３５％ 化合物（３） −３７％

【００８９】製剤例錠剤 (1) 化合物（Ｉ）塩酸塩 １０mg (2) 直打用微粒No. 209 （富士化学社製） ４６．６mg メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ (3) 結晶セルロース ２４．０mg (4) カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ０．４mg (1) 、(3) および(4) はいずれも予め１００メッシュの
篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) をそれぞれ乾燥
して一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合
機を用いて混合する。全質均等にした混合末に(5) を添
加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を打錠（杵：
６．３mmφ、６．０mmＲ）して、１錠８５mgの錠剤とし
た。この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィ
ルムコーティング剤（例えば、ポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティン
グしてもよい。

【００９０】カプセル剤 (1) 化合物（Ｉ）塩酸塩 ５０ｇ (2) 乳糖 ９３５ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ充填した。

【００９１】注射剤 (1) 化合物（Ｉ）塩酸塩 ５mg (2) ブドウ糖 １００mg (3) 生理食塩水 １０ml 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び徐
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填して静脈内注射剤とした。

【００９２】

【実施例】以下の実施例により本発明をより詳細に説明
するが、これらに限定されるものではない。

【００９３】実施例１：５−アミノ−１−〔メチルアミ
ノ（チオカルボニル）〕−３−フェニル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール （１）安息香酸 ２−アミジノヒドラジド 安息香酸ヒドラジド（１０．３ｇ）、硫酸メチルイソチ
オ尿素（２１．０ｇ）、水酸化ナトリウム（３．１２
ｇ）及び水（１５０ｍｌ）の溶液を室温で９９時間撹拌
した後に、析出してきた固体をろ取し、水洗後、白色固
体８．２８ｇ( 収率６１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.7 - 7.2 (4H, m), 7.26
- 7.35 (3H, m), 7.92- 8.0 (2H, m),10.6 (1H, brs)

【００９４】（２）３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール 上記（１）で得られた化合物（８．２８ｇ）を２２０℃
で２０分間加熱し、白色結晶６．８１ｇ（収率９１％）
を得た。 融点：１７９〜１８０℃ ＩＲ（KBr)： 3340, 3130, 2990, 2930, 2880, 2090, 1
664, 1600, 1581 cm^{-1 1}Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 5.
96(2H, brs), 7.34 (1H, t, J=7.2Hz), 7.40(2H, t, J=
7.2Hz), 7.88 (2H, d, J=7.2Hz), 12.1 (1H, brs)

【００９５】（３）５−アミノ−１−〔メチルアミノ
（チオカルボニル）〕−３−フェニル−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール 上記（２）で得られた化合物（２．６０ｇ）のジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）の溶液中に、イソチオシアン
酸メチル（１．４４ｇ）を加えた。室温で１３５時間撹
拌後、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール）を行い、白色固体１．３４ｇ（収率３５％）を得
た。これを再結晶（クロロホルム）し、白色結晶９８０
ｍｇを得た。 融点：１７４〜１７５℃ ＩＲ（KBr)： 3300, 3070, 1638, 1521 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.10 (3H, d, J=4.7Hz),
7.47 - 7.52 (3H, m),8.03 - 8.07 (2H, m), 8.31 (2H,
brs), 10.03 (1H, d, J=4.7Hz)

【００９６】実施例２：５−アミノ−３−（４−シアノ
フェニル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール （１）４−シアノ安息香酸ヒドラジド ４−シアノ安息香酸メチル（１５５ｇ）及びエタノール
（３００ｍｌ）の溶液中に、撹拌しながらヒドラジン一
水和物（７１ｍｌ）を徐々に滴下した。室温で２２時間
撹拌後、析出してきた結晶をろ取しエタノールで洗浄
後、白色固体１２５ｇ（収率８１％）を得た。 ＩＲ（KBr)： 3300, 3050, 2240, 1705, 1640, 1620, 1
535 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 4.62 (2H, brs), 7.96 (4
H, s), 10.1 (1H, brs)

【００９７】（２）４−シアノ安息香酸 ２−アミジノ
ヒドラジド 実施例１−（１）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（１）で得られた化合物（１１２ｇ）、メタノ
ール（１１００ｍｌ）、水（５５０ｍｌ）、硫酸メチル
イソチオ尿素（３８７ｇ）及び水酸化ナトリウム（５
５．６ｇ）を用い、７０℃で２３時間撹拌後、黄色固体
７９．４ｇ（収率５６％）を得た。 ＩＲ（KBr)： 3400, 2240, 1650, 1580, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.71 (2H, brs), 7.01 (2
H, brs), 7.72 (2H, d,J=8.3Hz), 8.12 (2H, d, J=8.3H
z), 10.0 - 10.5 (1H, m)

【００９８】（３）３−アミノ−５−（４−シアノフェ
ニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 実施例１−（２）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（２）で得られた化合物（７８．９ｇ）を用
い、240 ℃で３時間反応し、黄色固体６５．５ｇ（収率
９１％）を得た。 ＩＲ（KBr)： 3380, 3250, 3130, 2220, 1660, 1600, 1
585, 1560, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.21 (2H, brs), 7.86 (2
H, d, J=8.4Hz), 8.03(2H, d, J=8.4Hz), 12.4 (1H, br
s)

【００９９】（４）５−アミノ−３−（４−シアノフェ
ニル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール 実施例１−（３）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（３）で得られた化合物（３８．０ｇ）、イソ
チオシアン酸メチル（４３．５ｇ）及びジメチルホルム
アミド（２７５ｍｌ）を用いた。反応後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）を行
い、黄色固体３．３６ｇ（収率６．３％）を得た。これ
を再結晶（クロロホルム−ヘキサン）し、黄色結晶２．
２ｇを得た。 融点：２１３〜２１６℃（分解） ＩＲ（KBr)： 3250, 2220, 1650, 1530 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ:3.09 (3H, d, J=3.9Hz),
7.99 (2H, d, J=8.4Hz),8.19 (2H, d, J=8.4Hz), 8.40
(2H, brs), 10.1 - 10.2 (1H, brs)

【０１００】実施例３：５−アミノ−１−〔メチルアミ
ノ（チオカルボニル）〕−３−（ｐ−トリル）−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール （１）ｐ−トリル酸 ２−アミジノヒドラジド 実施例１−（１）の合成の手法により行った。試薬とし
て、ｐ−トリル酸ヒドラジド（５．６６ｇ）、硫酸メチ
ルイソチオ尿素（１０．５ｇ）、水酸化ナトリウム
（１．５７ｇ）及び水（２５０ｍｌ）を用い、室温で反
応後、白色結晶２．２０ｇ（収率３０％）を得た。 融点：１９６〜１９８℃ ＩＲ（KBr)： 3480, 3360, 3220, 3040, 1678, 1634, 1
583, 1523 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 2.30 (3H, s), 6.81 (4H,
brs), 7.08 (2H, d, J=8.0Hz), 7.81 (2H, d, J=8.0H
z), 10.67 (1H, brs)

【０１０１】（２）３−アミノ−５−（ｐ−トリル）−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 実施例１−（２）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（１）で得られた化合物（２．１８ｇ）を用
い、白色固体１．８９ｇ（収率９６％）を得た。 融点：２０１〜２０３℃ ＩＲ（KBr)： 3430, 3340, 3230, 3040, 2880, 1627, 1
584, 1540 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 2.33 (3H, s), 5.99 (2H,
brs), 7.19 (2H, d, J=8.1Hz), 7.77 (2H, d, J=8.1H
z), 11.95 (1H, brs)

【０１０２】（３）５−アミノ−１−〔メチルアミノ
（チオカルボニル）〕−３−（ｐ−トリル）−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール 実施例１−（３）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（２）で得られた化合物（１．３３ｇ）、イソ
チオシアン酸メチル（２．０７ｇ）及びジメチルホルム
アミド（６ｍｌ）を用いた。反応後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）を行
い、白色固体１．１７ｇ（収率６２％）を得た。これを
再結晶（クロロホルム−ヘキサン) し、無色透明結晶８
１９ｍｇを得た。 融点：１８８〜１９０℃ ＩＲ（KBr)： 3320, 3070, 1641, 1528, 1500 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 2.36 (3H, s), 3.09 (3
H, s), 7.30 (2H, d, J=8.1Hz), 7.94 (2H, d, J=8.1H
z), 8.28 (2H, brs), 9.99 (1H, brs)

【０１０３】実施例４：５−アミノ−３−（４−クロロ
フェニル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール （１）４−クロロ安息香酸 ２−アミジノヒドラジド 実施例１−（１）の合成の手法により行った。試薬とし
て、４−クロロ安息香酸ヒドラジド（34.8ｇ）、硫酸メ
チルイソチオ尿素（115.4 ｇ）、水酸化ナトリウム（1
7.1ｇ）、水（440 ｍｌ）及びメタノール(700ml) を用
いた。60℃で４日間撹拌後、ヒドラジド体と目的化合物
の混合物として淡褐色固体45.4ｇを得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.72 (2H, brs), 6.88 (2
H, brs), 7.31 (2H, d,J=8.6Hz), 7.95 (2H, d, J=8.6H
z)

【０１０４】（２）３−アミノ−５−（４−クロロフェ
ニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 実施例１−（２）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（１）で得られた混合物（４５．４ｇ）を用
い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール）を行い、白色結晶１６．０ｇ（４−ク
ロロ安息香酸ヒドラジドより収率４１％）を得た。 融点：１９０〜１９５℃ ＩＲ（KBr)： 3430, 3080, 1643, 1590, 1576 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.07 (2H, brs), 7.45 (2
H, d, J=8.6Hz), 7.88(2H, d, J=8.6Hz),12.10 (1H, br
s)

【０１０５】（３）５−アミノ−３−（４−クロロフェ
ニル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール 実施例１−（３）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（２）で得られた化合物（１８．６ｇ）、イソ
チオシアン酸メチル（１０．０ｇ）及びジメチルホルム
アミド（５０ｍｌ）を用いた。反応後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）を
行い、白色固体１１．４ｇ（収率４５％）を得た。これ
を再結晶（クロロホルム）し、白色結晶を得た。 融点：１９９〜２０１℃ ＩＲ（KBr)： 3270, 3070, 1635, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.09 (3H, s), 7.57 (2H,
d, J=8.4Hz), 8.04 (2H, d, J=8.4Hz), 8.32 (2H, br
s), 10.05 (1H, brs)

【０１０６】実施例５：５−アミノ−３−(3−クロロフ
ェニル) −１−[ メチルアミノ（チオカルボニル)]−1H
−1,2,4 −トリアゾール (1)3−クロロ安息香酸ヒドラジド 実施例２−(1) の合成の手法により行った。試薬とし
て、３−クロロ安息香酸メチル(31.1g) 、エタノール(5
0ml)及びヒドラジン一水和物(17ml)を用いた。反応後、
反応液中にエーテルを加え析出化し、白色固体 27.8g
（収率92%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3450, 3320, 3050, 1960, 1665 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 4.52(2H, brs), 7.49(1H,
t, J=8.0Hz), 7.59(1H, dt, J=8.0, 1.5Hz), 7.78(1H,
dt, J=8.0, 1.5Hz), 7.85(1H, t, J=1.5Hz),9.91(1H,
brs)

【０１０７】(2)3- クロロ安息香酸 2−アミジノヒドラ
ジド 実施例1-(1) の合成の手法により行った。試薬として、
上記(1) で得られた化合物(26.3g) 、硫酸メチルイソチ
オ尿素(85.7g) 、水酸化ナトリウム(12.3g) 、水(350m
l) 及びメタノール(250ml) を用いた。60℃で28時間撹
拌後、淡黄色固体19.6g(収率60%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3300, 3220, 1660, 1630, 1600, 1510 cm
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 7.09 - 7.71(6H, m), 7.8
7(1H, d, J=7.3Hz), 7.98(1H, s),8.75 - 10.95(1H, br
s)

【０１０８】(3)3−アミノ−5 −(3−クロロフェニル)
−1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例１−(2) の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記(2) で得られた化合物(5.18g) を用い、淡黄色
固体4.61g(収率97%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3020, 2850, 2350, 1700, 1640, 1560 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 7.40 - 7.52(2H, m), 7.8
4(1H, dd, J=5.0, 1.5Hz), 7.88(1H, t, J=1.5Hz)

【０１０９】(4)5−アミノ−3 −(3−クロロフェニル)
−1 −[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,2,4
−トリアゾール 実施例１−(3) の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記(3) で得られた化合物(3.09g) 、イソチオシア
ン酸メチル(4.82g) 、ジメチルスルホキシド(15ml)を用
いた。反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサンー酢酸エチル) 、再結晶( 酢酸エチル) を行
い、白色結晶1.04g,（収率24%)を得た。 融点: 191 〜192 ℃ ＩＲ(KBr): 3450, 3300, 1640, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.09(3H, m), 7.47 - 7.
60(2H, m), 7.90 - 8.03(1H, m), 8.03 - 8.13(1H, m),
8.37(2H, brs), 10.02 - 10.21 (1H, m)

【０１１０】実施例６：５−アミノ−３−(2−クロロフ
ェニル) −１−[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H
−1,2,4 −トリアゾール (1)2−クロロ安息香酸 2−アミジノヒドラジド 実施例１−(1) の合成の手法により行った。試薬とし
て、２−クロロ安息香酸ヒドラジド(25.2g) 、硫酸メチ
ルイソチオ尿素(82.4g) 、水酸化ナトリウム(11.9g) 、
メタノール(200ml) 及び水(200ml) を用いた。60℃で32
時間撹拌後、白色固体25.2g(収率80%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3270, 3200, 3150, 2750, 1695, 1665, 163
0, 1590 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 7.31 - 7.53(3H, m), 7.6
6(4H, brs), 7.77(1H,d, J=7.3Hz), 8.5 - 11.3(1H, br
s)

【０１１１】(2)3−アミノ−5 −(2−クロロフェニル)
−1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例1 −(2) の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記(1) で得られた化合物(5.36g) を用い、230 ℃
で1.5 時間反応し、淡黄色固体4.36g(収率89%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3320, 2750, 1690, 1600 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.95(2H, brs), 7.46 -
7.65(3H, m), 7.73 - 7.80(1H, m)

【０１１２】(3)5−アミノ−3 −(2−クロロフェニル)
−1 −[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,2,4
−トリアゾール 実施例１−(3) の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記(2) で得られた化合物(1.6g)、ジメチルホルム
アミド(10ml)、イソチオシアン酸メチル(2.65g)を用い
た。反応後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー( ヘキサンー酢酸
エチル) 、再結晶( 酢酸エチル) に付し、淡黄色結晶67
5mg(収率31%)を得た。 融点: 168 〜170 ℃ ＩＲ(KBr): 3300, 3090, 1645, 1600, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.07(3H, d, J=4.7Hz),
7.38 - 7.64(3H, m), 7.80 - 7.90(1H, m), 8.35(2H, b
rs), 9.80 - 10.10(1H, m)

【０１１３】実施例７：５−アミノ−３−(4−フルオロ
フェニル) −１−[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−
1H−1,2,4 −トリアゾール (1)4−フルオロ安息香酸メチル ４−フルオロ安息香酸(25.0g) 、1,２ージクロロエタン
(120ml) 、メタノール(21.7ml)及び濃硫酸(0.8ml) の溶
液を還流下、16.5時間撹拌した。反応後、反応液を飽和
重曹水にあけ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去し、無色透明液体23.0g(収率84%)を得た。 ＩＲ(Neat): 3100, 3000, 1730 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ) δ: 3.91(3H, s), 7.00 - 7.20
(2H, m), 8.00 - 8.10(2H, m)

【０１１４】(2)3−アミノ−5 −(4−フルオロフェニ
ル) −1H−1,2,4 −トリアゾール 乾燥メタノール(200ml) および金属ナトリウム(6.0g)よ
り、常法によりナトリウムメトキシドを調製した。この
溶液中に、氷冷下、アミノグアニジン硝酸塩(35.6g) を
加え、続いて上記(1) で得られた化合物(10.0g) のメタ
ノール(50ml)溶液を滴下した。得られた溶液を還流下で
18時間撹拌し、氷水中にあけ、3N塩酸でpHを３〜４と
し、析出した粉末をろ取し、水洗そして乾燥後、淡黄色
固体9.56g(収率83%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3600, 2950, 1720, 1600, 1500 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 7.43(2H, t, J=9.0Hz),
7.99(2H, dd, J=9.0, 6.0Hz)

【０１１５】(3)5−アミノ−3 −(4−フルオロフェニ
ル) −1 −[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,
2,4 −トリアゾール 上記(2) で得られた化合物(200 mg)及び1N水酸化ナトリ
ウム水溶液(1.1 ml)中にイソチオシアン酸メチル(90 m
g) のテトラヒドロフラン(3ml) 溶液を加えた。室温で1
時間撹拌後、1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー( クロロホルム) 、再結晶( クロ
ロホルム) を行い、白色結晶130mg(収率46%)を得た。 融点: 192 〜194 ℃ ＩＲ(KBr): 3350, 3250, 3050, 1640, 1600, 1520, 150
0 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.09(3H, s), 7.35(2H,
t, J=8.8Hz), 8.08(2H,dd, J=8.0, 6.0Hz), 8.35(2H, b
rs), 10.1(1H, brs)

【０１１６】実施例８：５−アミノ−３−(4−ブロモフ
ェニル) −１−[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H
−1,2,4 −トリアゾール (1) ４ーブロモ安息香酸 メチル 実施例７−(1) の合成の手法により行った. 試薬として
４ーブロモ安息香酸(25.0g) 、１, ２ージクロロエタン
(120ml) 、メタノール(21.7ml)及び濃硫酸(0.8ml) を用
い、白色固体22.4g(収率84%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3100, 3000, 1735 cm ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ) δ: 3.91(3H, s), 7.5 - 7.65(2
H, m), 7.85 - 7.92(2H, m)

【０１１７】(2)3−アミノ−5 −(4−ブロモフェニル)
−1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例７−(2) の合成の手法により行った。試薬として
上記(1) で得られた化合物(25.0g) 、メタノール(250m
l) 、金属ナトリウム(6.40g) 及びアミノグアニジン塩
酸塩(30.8g) を用い、白色固体9.56g(収率96%)を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.09(2H, brs), 7.59(2H,
d, J=8.6Hz), 7.75(2H, d, J=8.6Hz)

【０１１８】(3)5−アミノ−3 −(4−ブロモフェニル)
−1 −[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,2,4
−トリアゾール 実施例７−(3) の合成の手法により行った。試薬として
上記(2) で得られた化合物(15.0g) 、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液(69.0ml)、イソチオシアン酸メチル(6.90g) 及
びテトラヒドロフラン(30ml)を用いた。反応後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホルム) 、再結
晶( クロロホルム) を行い白色結晶3.43g(収率17%)を得
た。 融点: 210 〜212 ℃ ＩＲ(KBr): 1630, 1595, 1515, 1500 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.08(3H, d, J=2.1Hz),
7.72(2H, d, J=8.5Hz),7.97(2H, d, J=8.5Hz), 8.35(2
H, brs), 9.83 - 10.20(1H, m)

【０１１９】実施例９：５−アミノ−１−[ メチルアミ
ノ( チオカルボニル)]−３−(4−トリフルオロメチルフ
ェニル) −1H−1,2,4 −トリアゾール (1)3−アミノ−5 −(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例７−(2) の合成の手法により行った。試薬として
4 ートリフルオロメチル安息香酸メチル(9.40g) 、メタ
ノール(180ml) 、金属ナトリウム(4.20g) 及びアミノグ
アニジン硝酸塩(25.3g) を用い, 定量的に白色固体を得
た。 ＩＲ(KBr): 3400, 3300, 3100, 1695 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 7.95(2H, d, J=8.6Hz),
8.14(2H, d, J=8.6Hz)

【０１２０】(2)5−アミノ−1 −[ メチルアミノ( チオ
カルボニル)]−3 −(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例７−(3) の合成の手法により行った. 試薬として
上記(1) で得られた化合物(7.00g) 、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液(30.7ml)、イソチオシアン酸メチル(2.47g) 及
びテトラヒドロフラン(30ml)を用いた。反応後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム) 、再結
晶( クロロホルム) を行い白色結晶4.33g(収率47%)を得
た。 融点: 193 〜195 ℃ ＩＲ(KBr): 3300, 3000, 1645, 1520, 1500 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.10(3H, s), 7.89(2H,
d, J=8.2Hz), 8.24(2H,d, J=8.2Hz), 8.40(2H, brs), 1
0.2(1H, brs)

【０１２１】実施例１０：５−アミノ−３−（４−メト
キシフェニル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニ
ル）〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール （１）４−メトキシ安息香酸ヒドラジド 実施例２−（１）の合成の手法により行った。試薬とし
て、４−メトキシ安息香酸メチル（３１．４ｇ）、ヒド
ラジン一水和物（５８ｍｌ）及びエタノール（１８０ｍ
ｌ）を用い、100 ℃で2 時間反応後、白色固体２３．１
ｇ（収率７４％）を得た。 ＩＲ（KBr)： 3320, 3200, 3020, 2850, 1650, 1620, 1
560, 1500 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.79 (3H, s), 4.42 (2H,
brs), 6.98 (2H, d, J=7.0Hz), 7.80 (2H, d, J=7.0H
z), 9.62 (1H, brs)

【０１２２】（２）４−メトキシ安息香酸 ２−アミジ
ノヒドラジド 実施例１−（１）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（１）で得られた化合物（２１．５ｇ）、硫酸
メチルイソチオ尿素（１７３ｇ）、水酸化ナトリウム
（２４．９ｇ）、水（２８０ｍｌ）及びメタノール（１
００ｍｌ）を用いた。５５℃で２４時間、９０℃で７時
間反応後、白色固体２３．２ｇ（収率８６％）を得た。 ＩＲ（KBr)： 3400, 1655, 1615, 1595, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ:3.81 (3H, s), 6.99 (2H,
d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8Hz), 8.14 (2H, br
s), 9.88 (3H, brs)

【０１２３】（３）３−アミノ−５−（４−メトキシフ
ェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 実施例１−（２）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（２）で得られた化合物（１２．５ｇ）を用
い、褐色固体を得た。得られた化合物は、そのまま次の
反応に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.78 (3H, s), 6.11 (2H,
brs), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80(2H, d, J=8.8H
z), 11.9 (1H, brs)

【０１２４】（４）５−アミノ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 実施例１−（３）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（３）で得られた化合物、イソチオシアン酸メ
チル（１９．７ｇ）及びジメチルホルムアミド（２０ｍ
ｌ）を用いた。反応後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル）を行い、白色固体６８
６ｍｇ（４−メトキシ安息香酸 ２−アミジノヒドラジ
ドより収率４．４％）を得た。これを再結晶（酢酸エチ
ル）し、白色結晶６２２ｍｇを得た。 融点：１８８〜１８９℃ ＩＲ（KBr)： 3340, 3300, 3100, 1635, 1610, 1585, 1
525, 1500 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.08 (3H, s), 3.82 (3H,
s), 7.05 (2H, d, J=7.0Hz), 7.98 (2H, d, J=7.0Hz),
8.31 (2H, brs), 9.99 (1H, brs)

【０１２５】実施例１１：５−アミノ−３−（４−アミ
ノフェニル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニ
ル）〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール （１）４−ニトロ安息香酸 ２−アミジノヒドラジド 実施例１−（１）の合成の手法により行った。試薬とし
て、４−ニトロ安息香酸ヒドラジド（７５．７ｇ）、硫
酸メチルイソチオ尿素（２３９ｇ）、水酸化ナトリウム
（３４．３ｇ）、水（８００ｍｌ）及びメタノール（８
００ｍｌ）を用いた。６０℃で41時間反応後、赤褐色固
体８１．４ｇ（収率８７％）を得た。 ＩＲ（KBr)： 3580, 3470, 3390, 3170, 1650, 1588, 1
540 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.75 (2H, brs), 7.06 (2
H, brs), 8.13 (2H, d,J=8.0Hz), 8.20 (2H, d, J=8.0H
z), 10.2 (1H, brs)

【０１２６】（２）３−アミノ−５−（４−ニトロフェ
ニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 実施例１−（２）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（１）で得られた化合物（８０．８ｇ）を用
い、黄褐色固体６８．８ｇ（収率９３％）を得た。 ＩＲ（KBr)： 3390, 1646, 1573, 1527, 1513 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.27 (2H, brs), 8.11 (2
H, d, J=9.0Hz), 8.28(2H, d, J=9.0Hz), 12.4 (1H, br
s)

【０１２７】（３）３−アミノ−５−（４−アミノフェ
ニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 上記（２）で得られた化合物（６８ｇ）、メタノール
（２５００ｍｌ）及び１０％パラジウム−炭素（１０．
２ｇ）を用い、水素下、室温で２０時間撹拌した。反応
後、パラジウム−炭素をろ去し、溶媒を減圧下で留去し
粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール）に付し灰色固体５
１．０ｇ（収率８８％）を得た。 ＩＲ（KBr)： 3410, 3300, 3200, 1640, 1607, 1532, 1
504 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 5.16 (2H, brs), 5.85 (2
H, brs), 6.56 (2H, d,J=8.3Hz), 7.54 (2H, d, J=8.3H
z), 11.68 (1H, brs)

【０１２８】（４）５−アミノ−３−（４−アミノフェ
ニル）−１−〔メチルアミノ（チオカルボニル）〕−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール 実施例１−（３）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記(3) で得られた化合物（３．０４ｇ）、イソチ
オシアン酸メチル（１．３９ｇ）及びジメチルホルムア
ミド（３０ｍｌ）を用いた。反応後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）を行
い、白色固体３５０ｍｇ（収率８．１％）を得た。これ
を再結晶（クロロホルムーヘキサン）し、白色結晶２１
６ｍｇを得た。 融点：１７２〜１７４℃ ＩＲ（KBr)： 3400, 3300, 3190, 1604, 1518 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.07 (3H, brs), 5.51 (2
H, brs), 6.60 (2H, d,J=8.6Hz), 7.71 (2H, d, J=8.6H
z), 8.19 (2H, brs), 9.38 (1H, brs)

【０１２９】実施例12：５−アミノ−１−〔メチルアミ
ノ（チオカルボニル）〕−３−〔４−（３−メチルチオ
ウレイド）フェニル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル 実施例１−（３）の合成の手法により行った。試薬とし
て、実施例11−（３）で得られた化合物（３．０５
ｇ）、イソチオシアン酸メチル（３．２２ｇ) 及びジメ
チルホルムアミド（３０ｍｌ）を用いた。反応後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタ
ノール）を行い、淡褐色固体４８３ｍｇ（収率８．６
％）を得た。これを再結晶( クロロホルム) し、白色結
晶を得た。 融点：１９０〜１９２℃ ＩＲ（KBr)： 3260, 1635, 1550 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 2.94 (3H, s), 3.09 (3H,
s), 7.55 (2H, d, J=8.5Hz), 7.86 (1H, brs), 7.97
(2H, d, J=8.5Hz), 8.29 (2H, brs), 9.70 (1H,brs),
9.98 (1H, brs)

【０１３０】実施例１３：５−アミノ−３−〔４−（エ
トキサリルアミノ）フェニル〕−１−〔メチルアミノ
（チオカルボニル）〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル （１）３−アミノ−５−〔４−（エトキサリルアミノ）
フェニル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 実施例11−（３）で得られた化合物（３６．９ｇ）のジ
メチルホルムアミド（３８０ｍｌ）の溶液を−７０℃に
冷却後、トリエチルアミン（３１ｍｌ）を入れ、塩化エ
チルオキサリル（２６ｍｌ）をゆっくりと滴下した。得
られた反応液を−１０℃までゆっくりと昇温し氷水を加
えた。酢酸エチルで抽出後、水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル−エタノール）を行い
白色固体４．０ｇ（収率６．９％）を得た。 ＩＲ（KBr)： 3590, 3310, 3140, 2980, 1735, 1680, 1
645, 1595, 1555 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 1.32 (3H, t, J=7.1Hz),
4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 6.07 (2H, brs), 7.77 (2H,
d, J=8.7Hz), 7.85 (2H, d, J=8.7Hz), 10.87 (1H, br
s), 12.05 (1H, brs)

【０１３１】（２）５−アミノ−３−〔４−（エトキサ
リルアミノ）フェニル〕−１−〔メチルアミノ（チオカ
ルボニル）〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 実施例１−（３）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（１）で得られた化合物（４．０ｇ）、イソチ
オシアン酸メチル（１５ｇ）及びジメチルスルホキシド
（３２ｍｌ）を用いた。反応後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）を行い、黄色
固体１．３ｇ（収率２６％）を得た。これを再結晶（酢
酸エチル）し、淡黄色結晶を得た。 融点：203 〜205 ℃ ＩＲ（KBr)： 3300, 3050, 2970, 1730, 1700, 1640, 1
615, 1595, 1530, 1500cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 1.33 (3H, t, J=7.1Hz),
3.09 (3H, brs), 4.32(2H, q, J=7.1Hz), 7.88 (2H, d,
J=8.8Hz), 8.02 (2H, d, J=8.8Hz), 8.34 (2H, brs),1
0.02 (1H, brs), 10.97 (1H, brs)

【０１３２】実施例１４：５−アミノ−１−〔メチルア
ミノ（チオカルボニル）〕−３−〔４−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル〕−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール （１）３−アミノ−５−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル 実施例２−（３）で得られた化合物（３．２６ｇ）、ジ
メチルホルムアミド（７５ｍｌ）、塩酸ピリジン（１
７．９ｇ）及びアジ化ナトリウム（９．９ｇ）の反応液
を、１００℃で５２時間撹拌した。反応液をろ過した
後、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−メタノール）に付し白色固体２．４０ｇ（収
率６３％）を得た。 ＩＲ（KBr)： 3250, 3100, 2750, 1700, 1650, 1540 cm
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.14 (2H, brs), 7.97 -
8.14 (4H, m), 12.2 (1H, brs)

【０１３３】（２）５−アミノ−１−〔メチルアミノ
（チオカルボニル）〕−３−〔４−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル〕−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール 実施例１−（３）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（１）で得られた化合物（２．１８ｇ）、イソ
チオシアン酸メチル（１．４１ｇ）、ピリジン（１００
ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を用いた。
反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール）、再結晶( メタノール) を行い白
色結晶２００ｍｇ（収率６．６％）を得た。 融点：２７５〜２８５℃（分解） ＩＲ（KBr)： 3500, 3310, 3200, 3100, 2700, 1640, 1
590, 1535, 1500 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.10 (3H, d, J=4.6Hz),
8.16 (2H, d, J=8.5Hz), 8.24 (2H, d, J=8.5Hz), 8.38
(2H, brs), 10.1 - 10.2 (1H, m)

【０１３４】実施例１５：５−アミノ−１−[ メチルア
ミノ( チオカルボニル)]−３−(4−フェニルフェニル)
−1H−1,2,4 −トリアゾール (1) ４−フェニル安息香酸メチル 実施例７−(1) の合成手法により行った。試薬として４
−フェニル安息香酸(25.5g) 、１, ２ージクロロエタン
(110ml) 、メタノール(50ml)及び濃硫酸(2.5ml) を用
い、白色固体26.3g(収率96%)を得た。 ＩＲ(KBr): 1700, 1600 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ) δ: 3.88(3H, s), 7.36 - 7.60
(3H, m), 7.74(2H, d, J=7.3Hz), 7.83(2H, d, J=8.3H
z), 8.05(2H, d, J=8.3Hz)

【０１３５】(2)3−アミノ−5 −(4−フェニルフェニ
ル) −1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例７−(2) の合成手法により行った。試薬として、
上記(1) で得られた化合物(15.2g) 、メタノール(220m
l) 、金属ナトリウム(6.74g) 及びアミノグアニジン硝
酸塩(40.2g) を用い、白色固体11.1g(収率66%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3300, 2800, 1620, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.02(2H, brs), 7.27 -
7.75(4H, m), 7.92(2H,d, J=8.3Hz), 11.8 - 12.5(1H,
brs)

【０１３６】(3)5−アミノ−１−[ メチルアミノ( チオ
カルボニル)]−３−(4−フェニルフェニル) −1H−1,2,
4 −トリアゾール 実施例７−(3) の合成手法により行った。試薬として、
上記(2) で得られた化合物 (6.11g) 、1N水酸化ナトリ
ウム水溶液(25.9ml)、イソチオシアン酸メチル(2.84g)
及びテトラヒドロフラン(15ml)を用いた。反応後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム) 、再
結晶( クロロホルム) を行い白色結晶2.90g(36%)を得
た。 融点: 275 〜277 ℃ ＩＲ(KBr): 3250, 3000, 1725, 1645, 1520, 1500 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.10(3H, s), 7.30 - 7.5
8(3H, m), 7.75(2H, d,J=7.0Hz), 7.82(2H, d, J=8.4H
z), 8.14(2H, d, J=8.4Hz), 8.36(2H, brs), 10.1(1H,
brs)

【０１３７】実施例１６：５−アミノ−3 −(2,4−ジク
ロロフェニル) −1 −[ メチルアミノ（チオカルボニ
ル) ] −1H−1,2,4 −トリアゾール (1) ２，４−ジクロロ安息香酸メチル 実施例７−(1) の合成の手法により行った。試薬として
２, ４−ジクロロ安息香酸(25.0g) 、１, ２−ジクロロ
エタン(50ml)、メタノール(40ml)、濃硫酸(2.0ml) を用
い、無色透明液体24.5g(収率91%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3080, 2910, 1720, 1580, 1545 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ) δ: 3.87(3H, s), 7.57(1H, dd,
J=8.4, 2.0 Hz), 7.78(1H, d, J=2.0Hz), 7.86(1H, d,
J=8.4Hz)

【０１３８】(2)3−アミノ−5 −(2,4−ジクロロフェニ
ル) −1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例７−(2) の合成の手法により行った。試薬として
上記(1) で得られた化合物(10.0g) 、メタノール(210m
l) 、ナトリウムメトキシド(10.4g) 及びアミノグアニ
ジン硝酸塩(26.5g) を用い、白色固体1.45g(収率13%)を
得た。 ＩＲ(KBr): 3400, 3110, 1635, 1580, 1570, 1550, 153
5 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.15(2H, brs), 7.40 -
7.52(1H, m), 7.65(1H,d, J=2.0Hz), 7.84(1H, d, J=8.
5Hz), 12.3(1H, brs)

【０１３９】(3)5−アミノ−3 −(2,4−ジクロロフェニ
ル) −1 −[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,
2,4 −トリアゾール 実施例７−(3) の合成の手法により行った。試薬として
上記(2) で得られた化合物(968mg) 、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液(4.23ml)、イソチオシアン酸メチル(715mg) 及
びテトラヒドロフラン(5ml) を用いた。反応後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム) 、再結
晶( クロロホルム) を行い白色結晶675mg(収率35%)を得
た。 融点: 192 〜193 ℃ (分解) ＩＲ(KBr): 3400, 3250, 1650, 1590, 1550, 1515, 150
0 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.07(3H, s), 7.56(1H, d
d, J=8.4, 2.1Hz), 7.77(1H, d, J=2.1Hz), 7.90(1H,
d, J=8.4Hz), 8.36(2H, brs), 9.97(1H, brs)

【０１４０】実施例１７：５−アミノ−３−(3,4−ジク
ロロフェニル) −１−[ メチルアミノ（チオカルボニ
ル) ] −1H−1,2,4 −トリアゾール (1) ３, ４−ジクロロ安息香酸メチル 実施例７−(1) の合成の手法により行った. 試薬として
3,4 −ジクロロ安息香酸(25.4g) 、１, ２−ジクロロエ
タン(80ml)、メタノール(40ml)及び濃硫酸(2.0ml) を用
い、白色固体24.6g(収率79%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3350, 1715, 1580, 1555 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ) δ: 3.88(3H, s), 7.81(1H, d,
J=8.4Hz), 7.91(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz), 8.09(1H, d,
J=1.9Hz)

【０１４１】(2)3−アミノ−5 −(3,4−ジクロロフェニ
ル) −1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例７−(2) の合成の手法により行った。試薬として
上記(1) で得られた化合物(10.2g) 、メタノール(225m
l) 、金属ナトリウム(4.6g)及びアミノグアニジン硝酸
塩(27.2g) を用い、白色固体11.1g(収率79%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3400, 3280, 3150, 2700, 1900, 1630, 160
0, 1580, 1515 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.24(2H, brs), 7.68(1H,
d, J=8.4Hz), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz), 8.00(1H,
d, J=1.9Hz), 12.4(1H, brs)

【０１４２】(3)5−アミノ−3 −(3,4−ジクロロフェニ
ル) −1 −[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,
2,4 −トリアゾール 実施例７−(3) の合成の手法により行った。試薬として
上記(2) で得られた化合物(5.15g) 、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液(22.5ml)、イソチオシアン酸メチル(5.12g) 及
びテトラヒドロフラン(20ml)を用いた。反応後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム) 、再結
晶（クロロホルム) を行い白色結晶2.98g, (収率44%)を
得た。 融点: 216 〜218 ℃ (分解) ＩＲ(KBr): 3250, 3000, 1660, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.09(3H, s), 7.79(1H,
d, J=8.4Hz), 7.96(1H,dd, J=8.4,1.9Hz), 8.22(1H, d,
J=1.9Hz), 8.38(2H, brs), 10.16(1H, brs)

【０１４３】実施例１８：５−アミノ−３−(4−クロロ
−２−メトキシフェニル) −１−[ メチルアミノ（チオ
カルボニル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール (1)4−クロロ−2 −メトキシ安息香酸メチル 60% 油性水素化ナトリウム(3.4g)のジメチルホルムアミ
ド (25ml) 懸だく液中に、氷冷下で、４ークロロサリチ
ル酸（7.33g)を加え、室温で１時間撹拌した。撹拌後、
ヨウ化メタン（25g)を滴下し、50℃で１時間反応し、エ
ーテルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−酢酸エチル) を行い、無色透明液体6.
60g ( 収率77.4% ）を得た。 ＩＲ (neat) : 2940, 1725, 1595, 1570 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.79 (3H, s), 3.86 (3H,
s), 7.09 (1H, d, J=8.3, 1.8Hz), 7.25 (1H, d, J=1.
8Hz), 7.68 (1H, d, J=8.3Hz)

【０１４４】(2)5−アミノ−3 −(4−クロロ−2 −メト
キシフェニル) −1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例７−(2) の合成の手法により行った. 試薬として
上記(1) で得られた化合物(6.40g) 、メタノール(120m
l) 、金属ナトリウム(2.94g) 及びアミノグアニジン塩
酸塩(14.1g) を用い、淡赤色固体6.77g(収率94% ）を得
た。 ＩＲ (KBr) : 3380, 3300, 3200, 2940, 1635, 1600, 1
580, 1540 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.92 (3H, s), 5.36 (2H,
brs), 7.09 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20 (1H, s), 7.70 -
8.05 (1H, m), 12.51 (1H, brs)

【０１４５】(3)5−アミノ−3 −(4−クロロ−2 −メト
キシフェニル) −1 −[ メチルアミノ（チオカルボニ
ル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例７−(3) の合成の手法により行った. 試薬として
上記(2) で得られた化合物(6.37g) 、0.9N水酸化ナトリ
ウム水溶液(40ml)、イソチオシアン酸メチル(3.11g) 、
テトラヒドロフラン(30ml)を用いた。反応後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム) を行い、
固体3.39g(収率40%)を得た. これを再結晶( 酢酸エチ
ル) し白色結晶（1.80g ）を得た。 融点: 165 〜167 ℃ (分解) ＩＲ (KBr) : 3300, 3080, 1640, 1595, 1580, 1530, 1
510 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.07 (3H, s), 3.85 (3H,
s), 7.10 (1H. dd, J=8.2, 1.9Hz), 7.22 (1H, d, J=
1.9Hz), 7.74 (1H, d, J=8.2Hz), 8.25 (2H, brs), 9.8
7 (1H, brs)

【０１４６】実施例１９：５−アミノ−３−(4−クロロ
−２−n −プロポキシフェニル) −１−[ メチルアミノ
（チオカルボニル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール (1)4−クロロ−２−ｎ−プロポキシ安息香酸 n−プロピ
ル 実施例18−(1) の合成の手法により行った。試薬として
４ークロロサリチル酸(8.5g)、60% 油性水素化ナトリウ
ム（4.5g) 、ヨウ化n −プロピル(50g) 、テトラヒドロ
フラン(30ml)及びジメチルホルムアミド(25ml)を用い、
90℃で１時間反応を行った。反応後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）を行い、
無色透明液体7.63g(収率63% ）を得た。 ＩＲ (neat) : 2950, 2860, 1725, 1700, 1590, 1570
cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 0.80 - 1.10 (6H, m), 1.
53 - 1.86 (4H, m), 4.02 (2H, t,J=6.3Hz), 4.18 (2H,
t, J=6.5Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.3, 1.9Hz),7.21 (1
H, d, J=1.9Hz), 7.67 (1H, d, J=8.3Hz)

【０１４７】(2)5−アミノ−3 −(4−クロロ−2 −n −
プロポキシフェニル) −1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例7 −(2) の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記(1) で得られた化合物(7.63g) 、メタノ−ル(1
00ml) 、金属ナトリウム(2.87g) 及びアミノグアニジン
塩酸塩(13.8g) を用い、淡赤色固体6.56g(収率83% ）を
得た。 ＩＲ (KBr) : 3400, 3200, 2960, 2870, 1630, 1600, 1
580, 1540 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 0.95 (3H, t, J=7.3Hz),
1.62 - 1.96 (2H, m),3.80 - 4.40 (2H, m), 4.90 - 6.
10 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=8.2Hz), 7.20 (1H, brs),
7.6 - 8.0 (1H, m), 11.8 - 12.5 (1H, m)

【０１４８】(3)5−アミノ−3 −(4−クロロ−2 −n −
プロポキシフェニル) −1 −[ メチルアミノ（チオカル
ボニル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例7 −(3) の合成の手法により行った. 試薬として
上記(2) で得られた化合物(6.22g) 、0.9N水酸化ナトリ
ウム水溶液(36 ml) 、イソチオシアン酸メチル(2.7g)及
びテトラヒドロフラン(25ml)を用いた。反応後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホルム) 、再結
晶（酢酸エチル) を行い、白色結晶2.06g(収率26% ）を
得た。 融点: 136 〜138 ℃ (分解) ＩＲ (KBr) : 3300, 3050, 2950, 2870, 1655, 1595, 1
570, 1560, 1515 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 0.97 (3H, t, J=7.4Hz),
1.60 - 1.83 (2H, m),3.07 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=
6.4Hz), 7.08 (1H, dd, J=8.3, 1.9Hz), 7.20 (1H, d,
J=1.9Hz), 7.71 (1H, d, J=8.3Hz), 8.22 (2H, brs),
9.78 (1H, brs)

【０１４９】実施例２０：５−アミノ−３−(3,5−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル) −1 −[ メチ
ルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,2,4 −トリアゾー
ル (1)3,5−ジ−tert−ブチル−4 −ヒドロキシ安息香酸メ
チル 3,5 −ジ−tert−ブチル−4 −ヒドロキシ安息香酸(15.
0g) 及びトリエチルアミン(8.36ml)のジクロロメタン(1
00ml) 溶液中に、塩化チオニル(4.81ml)、ジメチルホル
ムアミド(0.05ml)を滴下し、還流下、1 時間撹拌した。
得られた反応液にメタノール(20ml)を滴下し、さらに還
流下、10分間撹拌した。反応後、有機層を1N塩酸、飽和
重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、淡黄色固体15.5g(収率98%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3550, 3400, 2950, 1700, 1600 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ) δ: 1.46(18H, s), 3.88(3H,
s), 5.67(1H, brs), 7.90(2H, s)

【０１５０】(2)3,5−ジ−tert−ブチル−4 −メトキシ
エトキシメトキシ安息香酸メチル 上記(1) で得られた化合物(33.1g) のテトラヒドロフラ
ン(150ml) 溶液中に、氷冷下、60% 油性水素化ナトリウ
ム(5.5g)、続いて塩化メトキシエトキシメチル(17.1ml)
をゆっくり滴下し、還流下、2 時間撹拌した。反応後、
エーテルで抽出し水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
定量的に淡茶色液体を得た。 ＩＲ(KBr): 2900, 1720, 1600 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ) δ: 1.46(18H, s), 3.43(3H,
s), 3.66(2H, t, J=5.0Hz), 3.90(3H, s), 4.02(2H, t,
J=5.0Hz), 5.01(2H, s), 7.97(2H, s)

【０１５１】(3)3−アミノ−5 −(3,5−ジ−tert−ブチ
ル−4 −メトキシエトキシメトキシフェニル) −1H−1,
2,4 −トリアゾール 実施例７−(2) の合成の手法により行った. 試薬として
上記(1) で得られた化合物(48.6g) 、メタノール(300m
l) 、金属ナトリウム(13.1g) 及びアミノグアニジン塩
酸塩(62.7g) を用い、淡黄色固体37.1g(収率69%)を得
た。 ＩＲ(KBr): 3300, 3150, 2900, 1630, 1610, 1530 cm
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 1.42(18H, s), 3.28(3H,
s), 3.5 - 3.6(2H, m),3.9 - 3.91(2H, m), 4.94(2H,
s), 5.98(2H, s), 7.82(2H, s), 11.90(1H, s)

【０１５２】(4)5−アミノ−３−(3,5−ジ−tert−ブチ
ル−４−メトキシエトキシメトキシフェニル) −１−[
メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,2,4 −トリア
ゾール 実施例７−(3) の合成の手法により行った。試薬として
上記(3) で得られた化合物(35.0g) 、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液(93.0ml)、イソチオシアン酸メチル(10.2g) 及
びテトラヒドロフラン(50ml)を用いた。反応後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム) を行
い、淡黄色固体13.6g(収率33%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3220, 2900, 1640, 1500 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 1.44(18H, s), 3.12(3H,
d), 3.28(3H, s), 3.5- 3.65(2H,m), 3.8 - 3.95(2H,
m), 4.96(2H, s), 7.98(2H, s), 8.36(2H, brs), 9.9 -
10.1(1H, m)

【０１５３】(5)5−アミノ−3 −(3,5−ジ−tert−ブチ
ル−4 −ヒドロキシフェニル) −1 −[ メチルアミノ(
チオカルボニル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール 上記(4) で得られた化合物(7.5g)にトリフルオロ酢酸
(9.0ml) を徐々に加え室温で30分間撹拌した. 反応中に
析出した粉末をろ取後、飽和重曹水に加え、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を、飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、再結晶(
クロロホルム) を行い、白色結晶5.84g(収率97%)を得
た。 融点: 296 〜298 ℃ ＩＲ(KBr): 3250, 2900, 1650, 1510 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 1.43(18H, s), 3.10(3H,
s), 7.36(1H, brs), 7.86(2H, s),8.32(2H, brs), 9.90
(1H, brs)

【０１５４】実施例２１：５−アミノ−３−(2−カルボ
キシ−4,5 −ジクロロフェニル) −1−[ メチルアミノ
( チオカルボニル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール (1)2−(3−アミノ−1H−1,2,4 −トリアゾール−5 −イ
ル) −4,5 −ジクロロ安息香酸 4,5 ージクロロフタル酸無水物(25.6g) 及び乾燥メタノ
ール（110ml)の溶液を室温で１時間、加熱還流で１時間
撹拌し4,5 −ジクロロフタル酸モノメチルエステルのメ
タノール溶液を調製した。別途、実施例７−(2) の手法
により、ナトリウム(13.5g) 及びメタノ−ル(890ml) よ
り実施例7 −(2) の手法に従いナトリウムメトキシド溶
液を調製し、アミノグアニジン塩酸塩(64.9g) を加え
た。室温で30分間撹拌後、先に合成したフタル酸モノメ
チルエステルのメタノール溶液を加え、加熱還流下42時
間撹拌した。反応後、反応液を氷水にあけ、撹拌しなが
ら３N 塩酸を滴下して中性とした。このとき析出してき
た固体をろ取し黄色固体（31.5g ）を得た。得られた固
体は精製せずに次の反応に用いた。

【０１５５】(2)5−アミノ−3 −(2−カルボキシ−4,5
−ジクロロフェニル) −1 −[ メチルアミノ( チオカル
ボニル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例７−(3) の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記(1) で得られた固体(15.4g) 、1N水酸化ナトリ
ウム水溶液(80ml)、テトラヒドロフラン(30ml)及びイソ
チオシアン酸メチル(6.26g) を用いた。室温で２時間撹
拌した後、析出してきた白色結晶をろ取し、目的物のナ
トリウム塩(4.12g) を得た。得られたナトリウム塩(3.6
3g) 及び水(60ml)の懸濁液を3N塩酸でpH３とし２時間撹
拌後、析出した結晶をろ取し、白色結晶2.21g(4,5 ージ
クロロフタル酸無水物より収率11%）を得た。 融点 : > 300℃ ＩＲ (KBr) : 3330, 3250, 3100, 2400, 1820, 1640, 1
625, 1595, 1520 cm ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.06 (3H, d, J=4.5Hz),
7.90 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.31 (2H, brs), 9.90 -
10.13 (1H, m)

【０１５６】実施例２２：５−アミノ−３−(2−フリ
ル) −１−[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,
2,4 −トリアゾール (1)3−アミノ−5 −(2−フリル) −1H−1,2,4 −トリア
ゾール 実施例７−(2) の合成の手法により行った。試薬として
２−焦性粘液酸メチル(15.0g) 、メタノール(250ml) 、
金属ナトリウム(10.9g) 及びアミノグアニジン塩酸塩(5
2.6g) を用いた。反応後、反応液を氷水(100ml) に注
ぎ、3N塩酸でpHを3 〜4 にし、溶媒（水及びメタノー
ル）を減圧下留去した。メタノールを加え抽出し、不溶
性の無機塩をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、そのまま
次の反応に用いた。

【０１５７】(2)5−アミノ−３−(2−フリル) −１−[
メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,2,4 −トリア
ゾール 実施例７−(3) の合成の手法により行った。試薬として
上記(1) で得られた化合物、1N水酸化ナトリウム水溶液
(30.7ml)、イソチオシアン酸メチル(11.0g) 及びテトラ
ヒドフラン( 60ml) を用いた。反応後、3N塩酸で中和
し、析出した固体をろ取し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー( クロロホルム) 、再結晶( クロロホルム)
を行い、白色結晶3.68g(２−焦性粘液酸メチルより収率
16%)を得た。 融点: 173 〜175 ℃ ＩＲ(KBr): 3300, 3050, 1650, 1620 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.07(3H, s), 6.67(1H, d
d, J=3.4, 1.8Hz), 7.00(1H, d, 3.4Hz), 7.86(1H, d,
J=1.8Hz), 8.35(2H, brs), 9.96(1H, brs)

【０１５８】実施例２３：５−アミノ−１−[ メチルア
ミノ( チオカルボニル)]−３−(2−チエニル) −1H−1,
2,4 −トリアゾール (1)2−チオフェンカルボン酸メチル 実施例７−(1) の合成の手法により行った。試薬として
２−チオフェンカルボン酸(25.0g) 、１, ２−ジクロロ
エタン(120ml) 、メタノール(23.7ml)及び濃硫酸(0.8m
l) を用い、淡黄色透明液体24.9g(収率90%)を得た。 ＩＲ(Neat): 1700, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ) δ: 3.89(3H, s), 7.09(1H, dd,
J=5.0, 3.7Hz), 7.55(1H, dd, J=5.0, 1.0Hz), 7.79(1
H, dd, J=3.7, 1.0Hz)

【０１５９】(2)3−アミノ−5 −(2−チエニル) −1H−
1,2,4 −トリアゾール 実施例７−(2) の合成の手法により行った。試薬として
上記(1) で得られた化合物(15.0g) 、メタノール(250m
l) 、金属ナトリウム(9.7g)及びアミノグアニジン塩酸
塩(46.7g) を用いた。還流下24時間撹拌し、反応液を氷
水に注ぎ、3N塩酸でpHを3 〜4 にし、溶媒（水およびメ
タノール）を減圧下留去した。メタノールを加え抽出
し、不溶性の無機塩をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、
そのまま次の反応に用いた。

【０１６０】(3)5−アミノ−1 −[ メチルアミノ( チオ
カルボニル)]−3 −(2−チエニル) −1H−1,2,4 −トリ
アゾール 実施例７−(3) の合成の手法により行った。試薬として
上記(2) で得られた化合物、1N水酸化ナトリウム(99.3m
l)、イソチオシアン酸メチル(9.90g) 及びテトラヒドロ
フラン(50ml)を用いた。反応後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー( クロロホルム) 、再結晶（クロロホル
ム) を行い、白色結晶2.94g(収率13%)を得た。 融点:170〜172 ℃ ＩＲ(KBr): 3300, 1650, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.08(3H, s), 7.1 - 7.3
(1H, m), 7.66(1H, d, J=3.4Hz), 7.71(1H, d, J=5.0H
z), 8.36(2H, brs), 9.91(1H, brs)

【０１６１】実施例２４：５−アミノ−１−〔メチルア
ミノ（チオカルボニル）〕−３−（４−ピリジル）−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール （１）イソニコチン酸 ２−アミジノヒドラジド 実施例１−（１）の合成の手法により行った。試薬とし
て、イソニコチン酸ヒドラジド（５．１７ｇ）、硫酸メ
チルイソチオ尿素（１０．５ｇ）、水酸化ナトリウム
（１．５４ｇ）及び水（８０ｍｌ）を用い、室温で反応
後、定量的に白色結晶を得た。 融点：１９９〜２０１℃ ＩＲ（KBr)： 3160, 1648, 1597, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.93 (2H, brs), 7.06 (2
H, brs), 7.85 - 7.93(2H, m), 8.48 - 8.51 (2H, m),
10.5 (1H, brs)

【０１６２】（２）３−アミノ−５−（４−ピリジル）
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール実施例１−（２）の
合成の手法により行った。試薬として、上記（１）で得
られた化合物（６．７５ｇ）を用い、白色結晶４．７６
ｇ（収率７８％）を得た。 融点：２８０〜２８２℃ ＩＲ（KBr)： 3360, 3100, 2920, 2770, 1667, 1610 cm
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.18 (2H, brs), 7.79 (2
H, d, J=5.8Hz), 8.60(2H, d, J=5.8Hz), 12.36 (1H, b
rs)

【０１６３】（３）５−アミノ−１−〔メチルアミノ
（チオカルボニル）〕−３−（４−ピリジル）−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール 実施例１−（３）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（２）で得られた化合物（１．５０ｇ）、イソ
チオシアン酸メチル（１．１９ｇ）及びジメチルスルホ
キシド（１５ｍｌ）を用いた。反応後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）を
行い、白色固体５５０ｍｇ（収率２５％）を得た。これ
を再結晶（メタノール）し白色結晶を得た。 融点：１８７．５〜１８８．５℃ ＩＲ（KBr)： 3300, 3030, 1636, 1611, 1518 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.11 (3H, d, J=4.6Hz),
7.92 - 7.94(2H, m), 8.39 (2H, brs), 8.72 - 8.74(2
H, m), 10.10 - 10.18 (1H, m)

【０１６４】実施例２５：５−アミノ−３−(6−クロロ
−３−ピリジル) −１−[ メチルアミノ（チオカルボニ
ル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール (1)6−クロロニコチン酸 2−アミジノヒドラジド ６−クロロニコチン酸(10.0g) のジクロロメタン(100m
l) 溶液中に、ジメチルホルムアミド(10ml)、塩化チオ
ニル(5.1ml) を滴下し、還流下1 時間撹拌した。得られ
た反応液を氷冷下、アミノグアニジニウム塩酸塩(24.6
g) の2.2N水酸化ナトリウム水溶液(100ml) 中に滴下し
た。滴下後、同温度で10分間撹拌、析出した淡褐色固体
6.87g(収率51%)をろ取した。 ＩＲ(KBr):3150, 1650, 1580 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.65(2H, brs), 7.01(2H,
brs), 7.40(1H, d, J=8.0Hz), 8.28(1H, dd, J=8.0,
2.0Hz), 8.89(1H, d, J=2.0Hz)

【０１６５】(2)5−アミノ−3 −(6−クロロ−3 −ピリ
ジル) −1 −[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−
1,2,4 −トリアゾール 実施例１−(2) の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記(1) で得られた化合物(5.4g)及びジメチルスル
ホキシド(50ml)を用い、180 ℃で１時間撹拌した。反応
後、反応液を氷冷し、そのまま次の反応に用いた。チオ
尿素体への変換は、実施例７−(3) の合成の手法により
行った。試薬として前述した溶液、1N水酸化ナトリウム
水溶液(20ml)及びイソチオシアン酸メチル(1.5g)を用い
た。反応後、3N塩酸で中和し、析出した粉末をろ取し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホルム)
、再結晶( クロロホルム) を行い白色結晶2.9g( 収率2
9%)を得た。 融点: 208 〜211 ℃ ＩＲ(KBr): 3300, 3050, 1640, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.09(3H, s), 7.69(1H,
d, J=8.0Hz), 8.37(1H,dd, J=8.0,2.0Hz), 8.42(2H, br
s), 8.99(1H, d, J=2.0Hz), 10.13(1H, brs)

【０１６６】実施例２６：５−アミノ−３−(5−クロロ
−２−ピリジル) −１−[ メチルアミノ( チオカルボニ
ル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール (1)2−ブロモ−５−クロロピリジン ２−アミノ−５−クロロピリジン(15.0g) の47% 臭化水
素酸(18ml)溶液中に、氷冷下で臭素(18ml)を徐々に滴下
した。滴下終了後、氷冷下で亜硝酸ナトリウム(20.1g)
の水(100ml) 溶液を徐々に滴下し、１時間撹拌した。5N
水酸化ナトリウム水溶液で溶液のpHを８とし、エーテル
で抽出し、亜硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡茶色
固体19.5g(収率87%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3000, 1550 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ) δ: 7.43(1H, d, J=8.0Hz), 7.5
4(1H, dd, J=8.0, 3.0Hz), 8.35(1H, d, J=3.0Hz)

【０１６７】(2)5−クロロ−2 −シアノピリジン オートクレーブに、上記(1) で得られた化合物(10.0g)
、ジメチルホルムアミド(50ml)、シアン化銅(6.98g)
、トリエチルアミン(10.9ml)及びモレキュラーシーブ
ス4A（熱処理したもの2g) を加えた。外温200 ℃とし4
時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、不
溶物をろ去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル) を行い、白色固体1.92g(収率27%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3050, 2220, 1550 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ) δ: 7.66(1H, d, J=8.6Hz), 7.8
4(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 8.68(1H, d, J=2.0Hz)

【０１６８】(3)5−クロロ−2 −ピリジンカルボン酸エ
チル 上記(2) で得られた化合物(3.16g) のエタノール(5ml)
溶液中に、 2.7N 塩酸−エタノール溶液(10ml)を加え、
還流下2 時間撹拌した。減圧下、エタノールを留去し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで
抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去し、淡茶褐色固体4.10g(収率97%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3400, 3050, 2980, 1710, 1570, 1555 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ) δ: 1.45(3H, t, J=7.0Hz), 4.4
8(2H, q, J=7.0Hz), 7.82(1H, dd, J=8.0, 1.4Hz), 8.0
9(1H, d, J=8.0Hz), 8.70(1H, d, J=1.4Hz)

【０１６９】(4)3−アミノ−5 −(5−クロロ−2 −ピリ
ジル) −1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例7 −(2) の合成の手法により行った。試薬として
上記(3) で得られた化合物(3.94g) 、5Mナトリウムメト
キシド−メタノール溶液(17ml)、メタノ−ル(20ml)及び
アミノグアニジン塩酸塩(9.39g) を用いた。還流下18時
間撹拌し、メタノールを減圧下留去し、残さに水を加
え、3N塩酸で水層のpHを3 〜4 とし、析出した淡黄色固
体3.40g(収率82%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3350, 3100, 1640, 1580 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 5.93(2H, brs), 7.88(1H,
d, J=7.5Hz), 7.96(1H, dd, J=7.5, 2.0Hz), 8.61(1H,
d, J=2.0Hz)

【０１７０】(5)5−アミノ−3 −(5−クロロ−2 −ピリ
ジル) −1 −[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−
1,2,4 −トリアゾール 実施例7 −(3) の合成の手法により行った。試薬として
上記(4) で得られた化合物(3.39g) 、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液(26ml)、イソチオシアン酸メチル(1.9g)、テト
ラヒドロフラン(30ml)を用いた。室温で5 時間撹拌後、
3N塩酸で中和し、析出粉末をろ取し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ−ル) 、再
結晶（クロロホルム−メタノ−ル) を行い、白色結晶91
7mg(収率20%) を得た。 融点: 215 〜225 ℃( 分解) ＩＲ(KBr): 3300, 3050, 1635, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.09(3H, s), 8.09(1H,
s), 8.09(1H, s), 8.34(2H, brs), 8.72(1H, s), 10.11
(1H, brs)

【０１７１】実施例２７：５−アミノ−１−〔メチルア
ミノ（チオカルボニル）〕−３−（１−ナフチル）−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール （１）１−ナフトエ酸メチル 実施例7 −(1) の合成手法により行った。試薬として1
−ナフトエ酸（４．９７ｇ）、メタノール（１０ｍ
ｌ）、１，２−ジクロロエタン（１２ｍｌ）及び濃硫酸
（０．６ｍｌ）を用い、６０℃で１７時間撹拌した。反
応後、エーテル抽出し、薄黄色透明液体４．３５ｇ（収
率８７％）を得た。 ＩＲ（KBr)： 3600, 3050, 2930, 1710, 1595, 1575, 1
510 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.95 (3H, s), 7.56 -
7.76 (3H, m), 8.02 - 8.28 (3H, m),8.76 (1H, d, J=
9.0Hz)

【０１７２】（２）１−ナフトエ酸ヒドラジド 実施例２−（１）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（１）で得られた化合物（４３．１ｇ）、ヒド
ラジン一水和物（２００ｍｌ）及びエタノール（８０ｍ
ｌ）を用い、反応後、定量的に白色固体を得た。 ＩＲ（KBr)： 3400, 3280, 1640, 1600, 1585, 1520 cm
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 4.60 (2H, brs), 7.49 -
7.63 (4H, m), 7.93 -8.08 (2H, m), 8.15 - 8.25 (1
H, m), 9.69 (1H, brs)

【０１７３】（３）１−ナフトエ酸 ２−アミジノヒド
ラジド 実施例１−（１）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（２）で得られた化合物（１８．３ｇ）、硫酸
メチルイソチオ尿素（８１．６ｇ）、水酸化ナトリウム
（１１．７ｇ）、水（９０ｍｌ）及びメタノール（１８
０ｍｌ）を用い、６０℃で48時間反応後、黄色固体３
９．７ｇを得た。得られた固体のうち21.2g を次の反応
に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 5.46 (2H, brs), 6.71 (1
H, brs), 7.47 (1H, brs), 7.5 - 8.4 (7H, m), 9.0 -
10.1 (1H, brs)

【０１７４】（４）３−アミノ−５−（１−ナフチル）
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 実施例１−（２）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（３）で得られた化合物（２１．２ｇ）を用
い、黄色固体１３．６ｇを得た。得られた化合物はその
まま次の反応に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.99 (2H, brs), 7.4 -
8.3 (6H, m), 9.05 - 9.33 (1H, m), 12.2 (1H, m)

【０１７５】（５）５−アミノ−１−〔メチルアミノ
（チオカルボニル）〕−３−（１−ナフチル）−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール 実施例１−（３）の合成の手法により行った。試薬とし
て、上記（４）で得られた化合物（１３．６ｇ）、イソ
チオシアン酸メチル（２５ｇ）及びジメチルスルホキシ
ド（６０ｍｌ）を用いた。反応後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）、再結晶
（酢酸エチル）を行い、白色結晶８４４ｍｇ（１−ナフ
トエ酸ヒドラジドより収率８．９％）を得た。 融点：１８２〜１８３℃ ＩＲ（KBr)： 3350, 3300, 3010, 1640, 1580, 1520 cm
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.14 (3H, d, J=4.7Hz),
7.52 - 7.67 (3H, m),8.00 (1H, d, J=7.6Hz), 8.06 (1
H, d, J=8.2Hz), 8.22 (1H, d, J=7.2Hz), 8.37 (2H, b
rs), 9.13 (1H, d, J=8.4Hz), 10.0 - 10.15 (1H, m)

【０１７６】実施例２８：５−アミノ−３−(4−クロロ
−１−ナフチル) −１−[ メチルアミノ( チオカルボニ
ル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール (1)1−アセチル−4 −クロロナフタレン 塩化アルミニウム(54.5g) 及びジクロロメタン(250ml)
中に、氷冷下、１−クロロナフタレン(47ml)を10分間か
けて滴下した。得られた反応液を20分撹拌後、塩化アセ
チル(25ml)を40分かけて滴下し、室温で４時間、還流下
20分撹拌した。反応液を室温に戻し、1N塩酸(300ml) に
注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル)
を行い、赤褐色液体37.3g(収率55%)を得た。 ＩＲ(Neat): 3080, 3000, 1675, 1560, 1505 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 2.74(3H, s), 7.73 - 7.7
9(2H, m), 7.81(1H, d,J=7.8Hz),8.10(1H, d, J=7.8H
z), 8.27 - 8.32(1H, m), 8.64 - 8.70(1H, m)

【０１７７】(2)4−クロロ−1 −ナフトエ酸 上記(1) で得られた化合物(8.33g) 及び5%次亜塩素酸ナ
トリウム水溶液(380ml) を、還流下44時間撹拌した。反
応液を室温に戻し、濃塩酸(10ml)を滴下し, 析出した固
体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル) に付し赤褐色固
体1.96g(収率23%) を得た。 ＩＲ(KBr): 3400, 3000, 2600, 1680, 1565, 1505 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 7.72 - 7.87(3H, m), 8.1
1(1H, d, J=7.9Hz), 8.27 - 8.37(1H, m), 8.90 - 9.0
(1H, m)

【０１７８】(3)4−クロロ−1 −ナフトエ酸メチル 実施例７−(1) の合成の手法により行った。試薬として
上記(2) で得られた化合物(1.93g) 、１, ２−ジクロロ
エタン(50ml)、 メタノール(25ml)及び濃硫酸(1.8ml)
を用い、赤褐色固体1.99g(収率96%)を得た。 ＩＲ(KBr): 3350, 1710, 1560, 1500 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.96(3H, s), 7.74 - 7.8
8(3H, m), 8.11(1H, d,J=7.9Hz), 8.28 - 8.39(1H, m),
8.77 - 8.90(1H, m)

【０１７９】(4)3−アミノ−5 −(4−クロロ−1 −ナフ
チル) −1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例７−(2) の合成の手法により行った。試薬として
上記(3) で得られた化合物(1.90g) 、メタノール(20m
l)、金属ナトリウム(810mg) 及びアミノグアニジン硝酸
塩(4.8g)を用い、褐色固体(2.27g) を得た。得られた化
合物はそのまま次の反応に用いた。

【０１８０】(5) 5 −アミノ−3 −(4−クロロ−1 −ナ
フチル) −1 −[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H
−1,2,4 −トリアゾール 実施例7 −(3) の合成の手法により行った。試薬として
上記(4) で得られた化合物(2.19g) 、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液(10.0ml)、イソチオシアン酸メチル(1.38g) 及
びテトラヒドロフラン(10ml)を用いた。反応後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホルム) 、再結
晶( クロロホルム) を行い、白色結晶135mg(4 −クロロ
−1 −ナフトエ酸メチルより収率5%) を得た。 融点: 270 〜272 ℃ ＩＲ(KBr): 3300, 3080, 1660, 1570, 1515 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.13(3H, s), 7.62 - 7.9
0(3H, m), 8.20(1H, d,J=7.9Hz),8.25 - 8.50(3H, m),
9.2 - 9.3(1H, m), 10.2(1H, brs)

【０１８１】実施例２９：３−アセチルアミノ−５−ア
ミノ−１−[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,
2,4 −トリアゾール (1)3,5−ジアミノ−1 −[ メチルアミノ( チオカルボニ
ル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例１−(3) の合成の手法により行った。試薬として
3,5 −ジアミノ−1H−1,2,4 −トリアゾール(11.0g) 、
ジメチルホルムアミド (100ml)及びイソチオシアン酸メ
チル(10.0g) を用いた。反応後、再結晶( 酢酸エチル)
を行い、白色粉末状結晶13.0g ( 収率 68%) を得た。 融点: 176 〜178 ℃ ＩＲ (KBr) : 3430, 3280, 1620, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 2.98 (3H, d, J=4.4Hz),
5.63 (2H, brs), 8.14(2H, brs),9.19 (1H, m)

【０１８２】(2)3−アセチルアミノ−5 −アミノ−1 −
[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,2,4 −トリ
アゾール 上記(1) で得られた化合物(3.00g) 及びピリジン(25ml)
中に、氷冷下無水酢酸(2.1ml) を徐々に滴下した。0 ℃
〜室温で66時間撹拌した後、析出結晶をろ取し、ヘキサ
ン−酢酸エチルで洗浄した。乾燥後、白色粉末状結晶2.
98g(収率 80%)を得た。 融点: >300℃ ＩＲ (KBr) : 3370, 3320, 3230, 2810, 1676, 1638, 1
582, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 2.10 (3H, brs), 3.04 (3
H, s), 8.30 (2H, brs), 9.46 (1H, brs), 10.27 (1H,
brs)

【０１８３】実施例３０：５−アミノ−３−[(ジメチル
アミノメチリデン) アミノ] −１−[メチルアミノ( チ
オカルボニル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例29−(1) で得られた化合物(1.00g) 、ジメチルホ
ルムアミド(25ml)及びトリエチルアミン(1.0ml, 7.2mmo
l)の溶液を0 ℃に冷却した。この溶液中に塩化ベンゾイ
ル(0.70ml)を徐々に滴下した。０℃〜室温で4.5 時間撹
拌した後、反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシム
で乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー( クロロホルム−メタノ−
ル) 、再結晶( クロロホルム−メタノ−ル) を行い, 淡
黄色結晶350mg(収率 27%) を得た。 融点: 184 〜188 ℃ ＩＲ (KBr) : 3360, 3060, 2930, 1628, 1510 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 2.93 (3H, s), 2.98 (3H,
d, J=4.5Hz), 3.05 (3H, s), 8.10 (2H, brs), 8.30
(1H, s), 9.74 (1H, m)

【０１８４】実施例３１：５−アミノ−３−[(エトキシ
メチリデン) アミノ)]−１−[ メチルアミノ( チオカル
ボニル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例29−(1) で得られた化合物(500mg) 及び酢酸ジエ
トキシメチル(7ml) の溶液を室温で撹拌した。1 時間撹
拌後、析出結晶をろ取し、白色粉末状固体480mg(収率 7
3%) を得た。 ＩＲ (KBr) : 3350, 1642, 1620, 1523 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz),
3.01 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 8.28 (2H, br
s), 8.52 (1H, s), 9.93 (1H, brs)

【０１８５】実施例３２：５−アミノ−３−エトキサリ
ルアミノ−１−[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H
−1,2,4 −トリアゾール 実施例29−(1) で得られた化合物(4.00g) 、ジメチルホ
ルムアミド(80ml)及びトリエチルアミン(3.9ml) を０℃
に冷却した。この液中に塩化エチルオキサリル(2.7ml)
を徐々に滴下し、０℃〜室温で2.5 時間撹拌した。撹拌
後、クロロホルム(50ml)を加え０℃でさらに30分間撹拌
した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去し, 淡黄色液体を得た。この液
体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホル
ムーメタノ−ル) 、再結晶( エタノ−ル) に付し、白色
粉末状結晶1.22g(収率19%)を得た。 融点: 164 〜165 ℃ ＩＲ（KBr) : 3380, 3260, 1722, 1643, 1553 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 1.28 (3H, t, J=7.0Hz),
3.04 (3H, d, J=3.7Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 8.3
8 (2H, brs), 9.59 (1H, brs), 11.1 (1H, brs)

【０１８６】実施例３３：５−アミノ−３−ベンゾイル
アミノ−１−[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−
1,2,4 −トリアゾール 実施例29−(2) の合成の手法により行った。試薬として
実施例29−(1) で得られた化合物(3.00g) 、ピリジン(8
ml) 及び無水安息香酸(2.89g) を用い、室温で６日間撹
拌した。反応後、反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去すると黄
色固形物を得た。この固形物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー( クロロホルムーメタノ−ル) に付し、ピ
ジリンとの混合物916mg(収率36%:目的物：ピリジン=1:
1.5) を得た。さらに再結晶( クロロホルム) し白色粉
末状結晶を得た。 融点: >300℃ ＩＲ (KBr) : 3420, 3270, 3120, 1698, 1631, 1590, 1
538, 1508 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.06 (3H, s), 7.51 (2H,
t, J=7.4Hz), 7.60 (1H, t, J=7.4Hz), 7.95 (2H, d,
J=7.4Hz), 8.33 (2H, brs), 9.64 (1H, brs), 10.74 (1
H, brs)

【０１８７】実施例３４：５−アミノ−３−[(N −ベン
ジリデン) アミノ] −１−[ メチルアミノ( チオカルボ
ニル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例29−(1) で得られた化合物(3.00g) 、エタノール
(100ml) 、ベンズアルデヒド(1.99g) 及びDL−ショウノ
ウ−10−スルホン酸(110mg) を60℃のオイルバスで５時
間加熱撹拌した。反応後、室温まで冷却し、析出結晶を
ろ取し、エタノールで洗浄し、乾燥後、淡黄色結晶2.13
g(収率 47%) を得た。 融点: 183 〜185 ℃ ＩＲ (KBr) : 3320, 3180, 1635, 1502 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.05 (3H, s), 7.56 (2H,
t, J=7.2Hz), 7.62 (1H, t, J=7.2Hz), 7.99 (2H, d,
J=7.2Hz), 8.36 (2H, brs), 9.16 (1H, s), 10.12 (1H,
brs)

【０１８８】実施例３５：５−アミノ−３−アニリノ−
１−[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,2,4 −
トリアゾール (1)N−フェニル−N'−シアノ−O −フェニルイソ尿素 アニリン(7.82g) 、２−プロパノール(160ml) 及びジフ
ェニルシアノカルボンイミダ−ト(20.0g) を、室温で２
時間撹拌した。反応後、析出結晶をろ取し、２−プロパ
ノールで洗浄し、乾燥後、白色結晶17.6g(収率 91%) を
得た。 融点: 190 〜191 ℃ ＩＲ (KBr) : 3420, 3140, 2190, 1634, 1597, 1583 cm
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 7.22 - 7.33 (4H, m), 7.
37 - 7.52 (6H, m), 10.83 (1H, brs)

【０１８９】(2)3−アミノ−5 −アニリノ−1H−1,2,4
−トリアゾール 上記(1) で得られた化合物(10.0g) 、メタノール(160m
l) 及びヒドラジン一水和物(2.1ml) を量り取り、室温
で2 時間撹拌した。反応後、溶媒を留去し、析出結晶を
ろ取した。得られた結晶を2 −プロパノールで洗浄し、
乾燥後、淡褐色結晶4.86g(収率 66%) を得た。 融点: 158 〜159 ℃. ＩＲ (KBr) : 3340, 3210, 1654, 1603, 1568, 1541 cm
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 5.81 (2H, brs), 6.71 (1
H, t, J=7.8Hz), 7.15(2H, t, J=7.8Hz), 7.48 (2H, d,
J=7.8Hz), 8.54 (1H, brs), 11.10 (1H, brs)

【０１９０】(3)5−アミノ−3 −アニリノ−1 −[ メチ
ルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,2,4 −トリアゾー
ル 実施例1 −(3) の合成手法により行った。試薬として上
記(2) で得られた化合物(3.86g) 、ジメチルホルムアミ
ド(50ml)及びイソチオシアン酸メチル(1.81g)を用い
た。室温で６日間反応後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー( クロロホルム−メタノ−ル) 、再結晶（クロ
ロホルム) に付し白色結晶961mg(収率18%)を得た。 融点: 196 〜198 ℃ ＩＲ (KBr) : 3400, 3300, 1628, 1518 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.09 (3H, s), 6.87 (1H,
t, J=7.6Hz), 7.25 (2H, t, J=7.6Hz), 7.65 (2H, d,
J=7.6Hz), 8.30 (2H, brs), 9.21 (1H, brs), 9.43 (1
H, brs)

【０１９１】実施例３６：５−アミノ−１−[ メチルア
ミノ( チオカルボニル)]−３−フェノキシ−1H−1,2,4
−トリアゾール (1)3−アミノ−5 −フェノキシ−1H−1,2,4 −トリアゾ
ール ジフェニルシアノカルボンイミダ−ト(9.53g) 及びメタ
ノール(150ml) を0 ℃に冷却し、ヒドラジン(1.5ml) を
徐々に滴下した。0 ℃〜室温で2 時間撹拌した後、減圧
下でメタノールを留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー( クロロホルム−メタノ−ル) に付し、定量的
に白色結晶を得た。 融点 : 129〜132 ℃ ＩＲ (KBr) : 3420, 3100, 1643, 1590, 1542 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.07 (2H, brs), 7.06 -
7.14 (3H, m), 7.34 (2H, t, J=7.7Hz), 11.48 (1H, br
s)

【０１９２】(2)5−アミノ−1 −[ メチルアミノ( チオ
カルボニル)]−3 −フェノキシ−1H−1,2,4 −トリアゾ
ール 実施例７−(3) の合成の手法により行った。試薬として
上記(1) で得られた化合物(5.52g) 、0.7N水酸化ナトリ
ウム(50ml)、イソチオシアン酸メチル(3.04g)及びテト
ラヒドロフラン(50ml)を用いた。反応後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー( クロロホルム−メタノ−ル)
、再結晶( クロロホルム−ヘキサン) を行い白色結晶
1.1g( 収率14%)を得た。 融点: 184 〜186 ℃ ＩＲ (KBr) : 3280, 3120, 3060, 1662, 1570, 1517 cm
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.00 (3H, s), 7.21 (1H,
t, J=7.7Hz), 7.27 (2H, d, J=7.7Hz), 7.41 (2H, t,
J=7.7Hz), 8.48 (2H, brs), 9.67 (1H, brs)

【０１９３】実施例３７：５−アミノ−３−(4−シアノ
フェニルチオ) −１−[ メチルアミノ( チオカルボニ
ル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール (1)3−アミノ−5 −(4−シアノフェニルチオ) −1H−1,
2,4 −トリアゾール 60% 油性水素化ナトリウム (3.89g) のジメチルホルム
アミド(50ml)中に氷冷下３−アミノ−５−メルカプト−
1H−1,2,4 −トリアゾール(10.0g) のジメチルホルムア
ミド溶液(100ml) を滴下した。滴下後、０℃〜室温で30
分間撹拌した後、再び氷冷し、4 −クロロベンゾニトリ
ル(13.0g) のジメチルホルムアミド溶液(50ml)を滴下し
た。0 ℃〜室温で30分間撹拌後、100 〜110 ℃で33時間
撹拌した。反応後、室温に冷却し、水を加え、さらに30
分間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホルム−メ
タノ−ル) に付し白色結晶1.86g(収率 9.9%)を得た。 融点: 181 〜183 ℃ ＩＲ (KBr) : 3380, 3300, 3180, 2220, 1640, 1574 cm
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 6.26 (2H, brs), 7.45 (2
H, d, J=8.4Hz), 7.75(2H, d, J=8.4Hz), 12.49 (1H, b
rs)

【０１９４】(2)5−アミノ−3 −(4−シアノフェニルチ
オ) −1 −[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,
2,4 −トリアゾール 実施例１−(3) の合成手法により行った。試薬として上
記(1) で得られた化合物(2.10g) 、ジメチルホルムアミ
ド (30ml) 及びイソチオシアン酸メチル(3.21g) を用い
た。50〜60℃で42時間反応後、酢酸エチルで抽出し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホルム−メ
タノ−ル) 、再結晶( クロロホルム) に付し白色結晶38
7mg(収率 14%) を得た。 融点: 200 〜203 ℃ ＩＲ (KBr) : 3430, 3340, 3300, 3070, 2220, 1637, 1
532 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.03 (3H, d, J=4.5Hz),
7.69 (2H, d, J=8.6Hz), 7.83 (2H, d, J=8.6Hz), 8.43
(2H, brs), 10.00 (1H, m)

【０１９５】実施例３８：５−アミノ−３−ベンジル−
１−[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,2,4 −
トリアゾール (1)3−アミノ−5 −ベンジル−1H−1,2,4 −トリアゾー
ル 実施例7 −(2) の合成の手法により行った。試薬として
フェニル酢酸メチル(10.0g) 、メタノ−ル(160 ml)、金
属ナトリウム(5.73g) 及びアミノグアニジン塩酸塩(27.
5g) を用いた。反応後、反応液を氷水にあけ、2N塩酸及
び重曹で溶液のpHを8 とした後、減圧下でメタノールを
留去し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグ
ネシムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し白色の固形物
を得た。この固形物を酢酸エチルで洗浄し、白色結晶7.
12g(収率 61%) を得た。 融点: 166 〜169 ℃. ＩＲ (KBr) : 3410, 3290, 1627, 1580, 1540 cm^-1 1H- ＮＭＲ（DMSO-d6 ) δ: 3.73 (2H, brs), 5.76 (2
H, brs), 7.15 - 7.20 (1H, m), 7.23 - 7.28 (4H, m),
11.61 (1H, brs)

【０１９６】(2)5−アミノ−3 −ベンジル−1 −[ メチ
ルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,2,4 −トリアゾー
ル 実施例7 −(3) の合成の手法により行った。試薬として
上記(1) で得られた化合物(6.17g) 、0.77N 水酸化ナト
リウム水溶液(40ml)、イソチオシアン酸メチル(2.86g)
及びテトラヒドロフラン(40ml)を用いた。室温で17時間
撹拌した後、2N塩酸(19ml)を加え中和し、析出結晶をろ
取し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、白色粉末状結晶
3.55g(収率 40%) を得た。 融点: 173 〜175 ℃ ＩＲ (KBr) : 3300, 3050, 1634, 1504 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.03 (3H, s), 3.81 (2H,
s), 7.19 - 7.24 (1H,m), 7.27 - 7.32 (4H, m), 8.14
(2H, brs), 9.88 (1H, brs)

【０１９７】実施例３９：５−アミノ−３−(4−クロロ
スチリル) −１−[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−
1H−1,2,4 −トリアゾール (1)4−クロロけい皮酸メチル 実施例7 −(1) の合成の手法により行った。試薬として
4 −クロロけい皮酸(10.0g) 、1,2 −ジクロロエタン(5
0ml)、メタノール(9.0ml) 及び濃硫酸(0.4ml)を用い、
白色固体10.2g(収率 95%) を得た。 ＩＲ (KBr) : 1696, 1628 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.73 (3H, s), 6.67 (1H,
d, J=16.1Hz), 7.48 (2H, d, J=8.5Hz), 7.66 (1H, d,
J=16.1Hz), 7.76 (2H, d, J=8.5Hz)

【０１９８】(2)3−アミノ−5 −(4−クロロスチリル)
−1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例7 −(2) の合成の手法により行った。試薬として
上記(1) で得られた化合物(9.66g) 、メタノ−ル(140m
l) 、金属ナトリウム(5.69g) 及びアミノグアニジン塩
酸塩(27.3g) を用い淡褐色固形物4.93g(収率 46%) を得
た。 ＩＲ (KBr) : 3070, 2850, 2760, 1678 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 7.06 (1H, d, J=16.6Hz),
7.49 (2H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=16.6Hz), 7.
66 (2H, d, J=8.5Hz), 7.98 (2H, brs)

【０１９９】(3)5−アミノ−3 −(4−クロロスチリル)
−1 −[ メチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,2,4
−トリアゾール 実施例7 −(3) の合成の手法により行った。試薬として
上記(2) で得られた化合物(4.00g) 、0.67N 水酸化ナト
リウム(30ml)、イソチオシアン酸メチル(1.52g) 及びテ
トラヒドロフラン(30ml) を用い室温で4 時間反応し
た。反応後、2N塩酸で中和し析出物をろ取し、水及びヘ
キサン−酢酸エチルで洗浄し、白色結晶3.67g(収率 69
%) を得た。 融点: 209 〜210 ℃ ＩＲ (KBr) : 3330, 3270, 3010, 1655, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.06 (3H, s), 6.93 (1H,
d, J=16.1Hz), 7.46 (2H, d, J=8.5Hz), 7.49 (1H, d,
J=16.1Hz), 7.68 (2H, d, J=8.5Hz), 8.25 (2H, brs),
9.93 (1H, brs)

【０２００】実施例４０：５−アミノ−１−[ メチルア
ミノ( チオカルボニル)]−３−(2−フェニルエチニル)
−1H−1,2,4 −トリアゾール (1) フェニルプロピオ−ル酸メチル 実施例7 −(1) の合成の手法により行った。試薬として
フェニルプロピオ−ル酸(5.16g) 、1,2 −ジクロロエタ
ン(40ml)、メタノール(5ml) 及び濃硫酸(0.2ml) を用
い、定量的に無色透明液体を得た。 ＩＲ (Neat) : 3000, 2970, 2230, 1708 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ) δ: 3.84 (3H, s), 7.37 (1H,
t, J=7.5Hz), 7.45 (2H,t, J=7.5Hz), 7.58 (2H, d, J=
7.5Hz)

【０２０１】(2)3−アミノ−5 −(2−フェニルエチニ
ル) −1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例7 −(2) の合成の手法により行った。試薬として
上記(1) で得られた化合物(5.63g) 、メタノール(85m
l)、金属ナトリウム(3.29g) 及びアミノグアニジン塩酸
塩(15.8g) を用い、淡褐色固体4.87g(収率 75%) を得
た。 ＩＲ (KBr) : 3380, 1617, 1593, 1538, 1500 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 5.88 (2H, brs), 7.30 (1
H, t, J=7.5Hz), 7.42(2H, t, J=7.5Hz), 7.66 (2H, d,
J=7.5Hz), 12.00 (1H, brs)

【０２０２】(3)5−アミノ−1 −[ メチルアミノ( チオ
カルボニル)]−3 −(2−フェニルエチニル) −1H−1,2,
4 −トリアゾール 実施例7 −(3) の合成の手法により行った。試薬として
上記(2) で得られた化合物(3.00g) 、0.68N 水酸化ナト
リウム(25ml)、イソチオシアン酸メチル(2.75g) 及びテ
トラヒドロフラン(25ml)を用い、3 日間撹拌した。反応
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホル
ム−メタノ−ル) 、再結晶( クロロホルム) を行い、白
色粉末状結晶209mg(収率 5.0%)を得た。 融点: 212 〜214 ℃. ＩＲ (KBr) : 3220, 2220, 1628, 1540, 1500 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.04 (3H, s), 7.44 - 7.
54 (3H, m), 7.60 (2H,d, J=6.7Hz), 8.33 (2H, brs),
10.14 (1H, brs)

【０２０３】実施例４１：５−アミノ−３−(4−クロロ
フェニル) −１−[n−プロピルアミノ( チオカルボニ
ル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール 実施例7 −(3) の合成の手法により行った。試薬として
実施例4 −(2) で得られた化合物(5.05g) 、1N水酸化ナ
トリウム水溶液(30ml)、イソチオシアン酸n −プロピル
(4.0ml) 及びテトラヒドロフラン(15ml)を用いた。室温
で２時間撹拌後、３N 塩酸で中和し、クロロホルムで抽
出した。濃縮後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム) 、再結晶( 酢
酸エチル）を行い、白色結晶706mg(収率9.2%) を得た。 融点：186 〜188 ℃ ＩＲ (KBr) : 3400, 3300, 3050, 2950, 1660, 1600, 1
580, 1555, 1520 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 0.92 (3H, t, J=7.3Hz),
1.68 (2H, sext, J=7.3Hz), 3.58 (2H, t, J=7.3Hz),
7.57 (2H, d, J=8.5Hz), 8.06 (2H, d, J=8.5Hz), 8.35
(2H, brs), 10.08 (1H, brs)

【０２０４】実施例４２：５−アミノ−３−(4−クロロ
フェニル) −１−[n−ペンチルアミノ( チオカルボニ
ル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール (1) イソチオシアン酸 n−ペンチル 二硫化炭素(50ml)中に、氷冷下、トリエチルアミン(9.6
ml) 及びアミルアミン(6.0g)の混合溶液を15分かけて徐
々に滴下した。氷冷下で１時間撹拌後、減圧下で二硫下
炭素を留去し、残存した固体物にエーテルを加え洗浄し
た。ろ取した固体をクロロホルム(50ml)に溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン(9.0ml) を加え、クロロ炭酸エ
チル(5.93ml)を10分かけて徐々に滴下した。氷冷下で15
分、室温で１時間撹拌した。反応後、１N 塩酸(75ml)を
加えクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、無色透明
液体8.12g ( 収率93％）を得た。 ＩＲ (neat) : 2950, 2850, 2100 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 0.74 - 1.06 (3H, m),
1.14 - 1.50 (4H, m), 1.50 - 1.90(2H, m), 3.65 (2H,
t, J=6.5Hz)

【０２０５】(2)5−アミノ−3 −(4−クロロフェニル)
−1 −[n−ペンチルアミノ( チオカルボニル)]−1H−1,
2,4 −トリアゾール 実施例41の合成の手法により行った。試薬として実施例
4 −(2) で得られた化合物(7.07g) 、上記(1) で得られ
た化合物(7.46g) 、1.13N 水酸化ナトリウム水溶液(35m
l)及びテトラヒドロフラン(20ml)を用いた。室温で16時
間撹拌後、抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー( クロロホルム) 、再結晶（クロロホルム）を行い、
白色結晶235mg(収率2%) を得た。 融点：139 〜141 ℃ ＩＲ (KBr) : 3300, 3050, 2910, 1655 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 0.80 - 1.04 (3H, t, J=
6.7Hz), 1.20 - 1.57 (4H, m), 1.57 - 1.70 (2H, m),
3.63 (2H, t, J=6.6Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6Hz), 8.05
(2H, d, J=8.6Hz), 8.38 (2H,brs), 10.10 (1H, brs)

【０２０６】実施例４３：５−アミノ−３−(4−クロロ
フェニル) −１−[ イソプロピルアミノ( チオカルボニ
ル)]−1H−1,2,4 −トリアゾール (1) イソチオシアン酸 イソプロピル 実施例42−(1) の手法により行った。試薬としてイソプ
ロピルアミン(6.20g)、二硫化炭素(50ml)、トリエチル
アミン(14.6ml)及びクロロ炭酸エチル(9.0ml)、トリエ
チルアミン（14.0ml) 、クロロホルム(50ml)を用いた。
反応後、無色透明液体8.13g(収率78% ）を得た。 ＩＲ (neat) : 3000, 2950, 2150, 2100, 1995, 1500
cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 1.31 (6H, d, J=6.5Hz),
4.09 (1H, hept, J=6.5Hz)

【０２０７】(2)5−アミノ−3 −(4−クロロフェニル)
−1 −[ イソプロピルアミノ( チオカルボニル)]−1H−
1,2,4 −トリアゾール 実施例41の合成の手法により行った。試薬として実施例
4 −(2) で得られた化合物(6.83g) 、上記(1) で得られ
た化合物(6.03g) 、1N水酸化ナトリウム水溶液(40ml)及
びテトラヒドロフラン(20ml)を用いた。室温で17時間撹
拌後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホ
ルム) 、再結晶（酢酸エチル）を行い、白色結晶1.79g
を得た。 融点：177 〜179 ℃ ＩＲ (KBr) : 3300, 1635, 1600, 1580, 1510 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 1.30 (6H, d, J=6.6Hz),
4.40 - 4.65 (1H, m),7.57 (2H,d, J=8.6Hz), 8.07 (2
H, d, J=8.6Hz), 8.35 (2H,brs), 9.68 (1H, brs)

【０２０８】実施例４４：[5−アミノ−3 −(4−クロロ
フェニル) −1H−1,2,4 −トリアゾール−1 −イル] チ
オカルボニルアミノ酢酸 (1)[5 −アミノ−3 −(4−クロロフェニル) −1H−1,2,
4 −トリアゾール−1 −イル] ジチオ炭酸メチル 実施例4 −(2) で得られた化合物(10.0g) のジメチルホ
ルムアミド(10ml)中に、氷冷下、二硫化炭素(3.6ml) を
加えた。続いて水酸化カリウム(3.00g) の水溶液(6.5m
l) を30分かけて滴下した。氷浴下で30分撹拌した後、
ヨウ化メタン(3.4ml) を徐々に加えた。30分後に氷浴を
取り除き、室温で2.5 時間撹拌した。析出結晶をろ取
し、水洗そして乾燥後、再結晶( エタノ−ル) を行い淡
黄色結晶4.21g(収率 28%) を得た。 融点: 260 〜263 ℃ ＩＲ (KBr) : 3350, 1648, 1600, 1575, 1530 cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 2.63 (3H, s), 7.59 (2H,
d, J=8.3Hz), 8.01 (2H, d, J=8.3Hz), 8.64 (2H, br
s)

【０２０９】(2)[5 −アミノ−3 −(4−クロロフェニ
ル) −1H−1,2,4 −トリアゾール−1 −イル] チオカル
ボニルアミノ酢酸メチル 上記(1) で得られた化合物(3.62g) 、メタノール(80m
l)、5Mナトリウムメトキシド−メタノ−ル溶液(2.9ml)
及びグリシンメチルエステル塩酸塩(1.83g) を加熱還流
下で１９時間撹拌した。反応後、反応液を室温まで冷却
した。析出結晶をろ取し、メタノールで洗浄後、乾燥し
白色結晶2.94g(71%)を得た。 融点: 142 〜145 ℃ ＩＲ (KBr) : 3400, 3310, 1735, 1648, 1600, 1507 cm
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 3.69 (3H, s), 4.38 (2H,
s), 7.59 (2H, d, J=8.6Hz), 8.05 (2H, d, J=8.6Hz),
8.36 (2H, brs), 10.29 (1H, brs)

【０２１０】(3)[5 −アミノ−3 −(4−クロロフェニ
ル) −1H−1,2,4 −トリアゾール−1 −イル] チオカル
ボニルアミノ酢酸 上記(2) で得られた化合物(701mg) 、0.1Mリン酸緩衝液
pH=7.5(200ml) 、アセトニトリル(20ml)及びブタ肝臓エ
ステラ−ゼ "Amano"(350mg) の反応液を40℃のオイルバ
スで13日間撹拌した。反応後、反応液を飽和重曹水にあ
け、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層に2N塩酸を加え
pHを3 とすると固形物が析出した。析出結晶をろ取し、
水及び酢酸エチルで洗浄後、乾燥し褐色結晶を得た。こ
の結晶をエタノールで洗浄し淡褐色結晶384mg(収率57%)
を得た。 融点: 213 〜216 ℃ (分解) ＩＲ (KBr) : 3360, 3300, 1690, 1640, 1600, 1513 cm
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 4.29 (2H, d, J=5.8Hz),
7.59 (2H, d, J=8.4Hz), 8.04 (2H, d, J=8.4Hz), 8.36
(2H, brs), 10.18 (1H, t, J=5.8Hz), 12.9 (1H, brs)

【０２１１】実施例４５：５−アミノ−３−(4−クロロ
フェニル) −１−( メチルアミノカルボニル) −1H−1,
2,4 −トリアゾール 実施例7 −(3) の合成の手法により行った。試薬として
実施例4 −(2) で得られた化合物(4.00g) 、イソシアン
酸メチル(1.5ml) 、0.73N 水酸化ナトリウム水溶液(30m
l)及びテトラヒドロフラン(25ml)を用いた。０℃で1 時
間反応後、析出した結晶をヘキサン−酢酸エチルで洗浄
し、白色粉末状結晶3.28g(収率63%)を得た。 融点：193 〜196 ℃ ＩＲ (KBr) : 3380, 3260, 3110, 1725, 1632, 1530 cm
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆ ) δ: 2.81 (3H, d, J=4.7Hz),
7.31 (2H, brs), 7.55(2H, d, J=8.5Hz), 7.98 (2H, d,
J=8.5Hz), 8.16 (1H, m)

【０２１２】

【発明の効果】本発明の新規トリアゾール誘導体は、好
酸球増多抑制作用およびリンパ球の活性化抑制作用を有
し、低毒性、持続性であることから、免疫関連疾患予防
治療剤、特に免疫抑制剤、アレルギー性疾患予防治療
剤、好酸球関連疾患予防治療剤、好酸球増多抑制剤とし
て有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２４９ 401/14 ２１３ 405/04 ２４９ 405/14 ２４９ 409/04 ２４９ 409/14 ２４９ (72)発明者 内藤 洋一郎 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 深谷 力 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 桑原 栄樹 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 梶井 雅彦 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 西村 裕子 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 杉浦 正典 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を、Ｗは−ＮＲ⁴
   Ｒ⁵ または−ＳＲ⁶ を、Ｒ¹ は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｎ＝Ｒ
   ¹³または一般式（II） 【化２】 （式中、Ｙは水素原子、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロゲンで置換された
   低級アルキル、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、テトラゾリル、置換され
   ていてもよいフェニル、水酸基またはカルボキシルを、
   Ｌは直接結合、酸素原子、硫黄原子、アルキレン、ビニ
   レンまたはエチニレンを、ｎは１〜３の整数を示す。但
   し、ｎが２または３の場合、Ｙは同一でも異なっていて
   もよい。）により表される基を、Ｒ² 、Ｒ³ は同一また
   は異なって水素原子または低級アルキルを示す。また、
   Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は同一または異なって水素原子、低級アルキ
   ルまたは−（ＣＨ₂ ）_m ＣＯＯＲ¹⁶を示し、Ｒ¹⁶は水素
   原子または低級アルキルを、ｍは１〜６の整数を示す。
   但し、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は同時に水素原子を示さない。Ｒ⁶ は
   低級アルキルを示す。Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹は同一または異なって
   水素原子、置換されていてもよいベンゾイル、置換され
   ていてもよいフェニル、低級アルキルカルボニルまたは
   −ＣＯＣＯＯＲ¹⁷を示し、Ｒ¹⁷は低級アルキルを示す。
   但し、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴ がすべて水素原子、かつＲ⁵ が
   低級アルキルの場合、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹は同時に水素原子を示
   さない。Ｒ¹³は置換されていてもよいメチレンを示す。
   Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵は同一または異なって水素原子、低級アルキ
   ル、−ＣＯＣＯＯＲ¹⁷または−ＣＳＮＨＲ¹⁸を示し、Ｒ
   ¹⁸は低級アルキルを示す。〕により表される新規トリア
   ゾール誘導体またはその医薬上許容される塩。