JPH01203391A - ヘテロ環化合物及びその製法並びにその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（■）； 〔式中、凡及び凡　は同−又は異なって水素原子、低級
アルキル基又はアリル基を示し、几３は水素原子又は低
級アルキル基を示し、Ｘはシアノ基、置換されていても
よい低級アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボ
ニル基、置換されていてもよいベンゾイル基、置換され
ていてもよいベンゼンスルホニル基又はヘテロアリール
カルボニル基を示し、Ｙは低級アルコキシカルボニル基
、アリルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル
基、置換されていてもよいベンゾイル基、ヘテロアリー
ルカルボニル基アルキル基を表わし、Ｒは置換されてい
てもよいフェニル基を表わす）で表わされる基を示す〕
で表わされるヘテロ環化合物及びその製造方法並びに該
化合物を有効成分とする肝疾患治療剤に関する。

一般式（１）で表わされるヘテロ環化合物及びその塩は
文献未記載の新規化合物で、例えば肝機能賦活作用を有
するので肝機能賦活剤、肝疾患治療剤として有用である
。

一般式（１）で表わされる化合物は、例えば次に示す反
応経路Ａ法及びＢ法に従って合成することができる。

ｋ法： 嘗 几２ （但し、式中Ｒ，１，凡２．Ｒ’、Ｘ及びＹは前記に同
じ、Ｍはアルカリ金属原子を示す。） すなわち、一般式（Ｉ）で表わされる化合物は一般式（
ｎ）で表わされる化合物と一般式（２）で表わされる化
合物を水又は水と有機溶媒との混合溶媒中で、−２０℃
から８０℃付近の範囲から選ばれる温度で反応させ、次
いでこの反応物に一般式（ＩＶ）で表わされる化合物に
一２０’Ｃから８（Ｉｃ付近の範囲から選ばれる温度で
反応させることにより得ることができる。

上記一般式（Ｕ）で表わされる化合物は、下式に示す様
に一般式（Ｖ）で表わされる化合物に重亜硫酸ナトリウ
ム全当量からやや過剰等量加えて、冷却下から８０℃付
近の範囲から選ばれる温度で、水中で反応させて得るこ
とができる。

（Ｉｆ） 又、−最大（ＩＶ）で表わされる化合物は下式に示す公
知の方法で合成することができる。

（ＩＶ） Ｂ法： すなわち、−最大（Ｉ）で表わされる化合物は、一般弐
閏で表わされる化合物と一最大■で表わされる化合物を
水又は水と有機溶媒の混合溶媒中で一２０℃から８０℃
付近の範囲から選ばれる温度で反応させ、次いでこの反
応物に一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を一２０℃か
ら８０℃付近の範囲から選ばれる温度で反応させること
によって得られる。本反応において一般式（７）で表わ
される化合物と一般式（２）で表わされる化合物との反
応において重亜硫酸ナトリウムを加えてやると反応時間
が短縮される。

Ａ法及びＢ法で用いられる水との混合溶媒としては、ア
ルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホロアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンウレアお
よび前記有機溶媒の混合溶液等を挙げることができる。

さらに−最大（１）で表わされる化合物は酸と反応させ
ることによって塩が得られる。

−最大（１）で表わされる化合物の塩は、医薬上許容さ
れる塩であればよく、その塩を形成するため、−最大（
１）で表わされる化合物と反応させる酸としては、例え
ば塩酸、硫酸若しくは燐酸等の無機酸、または酢酸、コ
ハク酸、フマル酸、酒石酸等の有機カルボン酸；メタン
スルホン酸、ヘプタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等ヲ挙ケるこ
とができる。また−最大（１）で表わされる化合物の塩
形成のために用いる溶媒としては、アルコール、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられる。

一般式（１）で表わされる化合物及びその塩は、反応終
了後、反応生成物を常法に従って処理して得られる。

一般式（１）で表わされる化合物及びその塩のうち好ま
しいものとしては、Ｒ及びＲが同−又は異なって水素原
子、低級アルキル基又はアリル基を示し、Ｒが水素原子
又は低級アルキル基を示し、Ｘがシアノ基；酸素原子又
はイオウ原子で中断されていてもよい低級アルキルカル
ボニル基；シクロアルキルカルボニル基：ハロゲン原子
、低級アルキル基、低級アルコキシ基から選ばれる１乃
至２個の基で置換されていてもよいベンゾイル基；フラ
ン−２−カルボニル基；チオフェン−２−カルボニル基
又は低級アルキル基で置換されていてもよいベンゼンス
ルホニル基を示し、Ｙが低級アルコキシカルボニル基；
了りルオキシカルボニル基；低級アルキルカルボニル基
；ハロゲン原子又は低級アルキル基で置換されていても
よいベンゾイル基：フラン−水素原子又は低級アルキル
基を示し、Ｒ５はハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルから選ばれる
基で置換されていてもよいフェニル基を示す）で表わさ
れる基を示すものがあげられる。

−最大（１）で表わされる化合物及びその塩の代表例を
第１表に示すか、几が低級アルキル基の場合、幾何異性
体の混合物からなる。

次に一般式（Ｉ）で表わされる化合物の実施例を示すが
、本発明はこれらのみに限定されるものではない。

実施例１　エチル　２−（２，５−ジメチル−２，５−
ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（４，１０）−ノナ
ン−８−イリデン〕アセトアセテート（化合物番号２） アセト酢酸エチル２．６ｆ（１１１０２モル）及び二硫
化炭素１．６Ｆ（（ＬＯ２モル）全ジメチルホルムアミ
ド５ｄに溶かし、無水炭酸カリウム粉末ｚ８ｆ（［１０
２モル）を加えて湯浴中３０〜３５℃で１時間攪拌しジ
チオレートを調製した。別のフラスコにグリオキサール
重亜硫酸ナトリウム付加物＆８ｔ（１０２モル）を水１
５！１１１に懸濁し、水浴中で１０℃以下に冷却しなか
らＮ、Ｎ’　−ジメチルエチレンジアミン２．１Ｆ　（
α０２モル）ヲ滴下し、均一な溶液になるまで攪拌した
。この溶液に先に調製したジチオレート溶液を滴下し水
浴中で１時間攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ析出した
結晶をろ集し、よく水洗、風乾して粗結晶を得た。これ
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エ
チル−〇−ヘキサンで再結晶を行なって目的物２．６ｆ
ｆ得た。

収率４１ｃｓＸｒｒＬｐ、９９．５〜１０１℃。

実施例２　ｎ−プロピル　２−　（２，５−ジ−ｎ−プ
ロピル−２，５−ジアザ−Ｚ９−ジチアビシクロ−（４
，ＡＯ）−ノナン−８−イリデン〕アセトアセテート（
化合物番号９） アセト酢酸ｎ−プロピル＆Ｏｆ（α０４モル）及び二硫
化炭素１７９　（１０５モル）ｔ−ジメチルスルホキシ
ド４０ｍ１！に：溶解させ無水炭酸カリウム粉末ｚ、４
ｆ（ａ、０５モル＞１加えて室温にて１．５時間攪拌し
た。別のフラスコにグリオキサール重亜硫酸ナトリウム
付加物１４．２ｆ（０，０５モル）を水５０１Ｌｔに懸
濁させ氷冷下でＮ、Ｎ’−ジ−ｎ−プロピルエチレンジ
アミン７．９ｆ（α０５モル）を滴下し１０分間攪拌し
た。この溶液に先に調製したジチオレート溶液を水冷下
でゆっくり滴下した。２０分間攪拌した後に冷水を加え
析出した結晶をろ集し、水で洗浄、風乾し粗結晶全得た
。粗結晶をエーテルに溶解し、不溶物を除去した後、エ
ーテルで再結晶を行なって綿状結晶として９．Ｏｆの目
的物を得た。収率５６％、ｍ、ｐ、６９〜７０　℃。

実施例３　エチル　２−　（２，５−ジメチル−２，５
−ジアザ−Ｚ９−ジチアビシクロ（４，五Ｏンーノナン
ー８−イリデン）−２−ｔ−ブチルカルボニルアセテー
ト（化合物番号２４）無水炭酸カリウム粉末２２．（１
（（１１６モル）をジメチルスルホキシド６０−に懸濁
し、これにエチル　２−（ｔ−７’チルカルボニル）ア
セテート２１．５ｆ（α１３モル）及び二硫化炭素９８
　ｆ（α１３モル）のジメチルスルホキシド４ａゴ溶液
を水冷下２０〜３０℃で滴下した。滴下終了後室温下に
２時間攪拌し、ジチオレート溶液全調製した。別のフラ
スコにグリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加物５９．
０ｆ（０，１４モル）を水３００ｄＫ懸濁させ、水冷下
５〜１０℃”？’Ｎ、Ｎ’　−ジメチルエチレンジアミ
ン１５．６Ｆ（８５％純度、α１５モル２を滴下し２０
分間攪拌した。この溶液に先に調製したジチオレート溶
液を徐々に滴下し、１時間水冷下に攪拌した後、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した
後、乾燥、濃縮して得られた粘稠物をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、エーテル−ｎ−ヘキサンから再
結晶を行なって目的物の無色針状結晶？、　８　ｆ　Ｑ
得た。収率２２チ、ｍ、ｐ。

６８〜６９℃。

実施例４２−アセチル−２−（２，５−ジメチル−２，
５−ジアザ−乙？−ジチアビシクロ（４，五〇）−ノナ
ン−８−イリデン〕−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセ
トアミド（化合物番号１７） 無水炭酸カリウム粉末１５．Ｏｆ（α１モル）をジメチ
ルスルホキシド３０ｍＫ懸濁し、これにＮ−（４−メチ
ルフェニル）アセトアセトアミド１９．１　ｆ　（α１
モル）と二硫化炭素７．６ｆ（Ｑ、１モル）のジメチル
スルホキシド３０　ｔｔｔＷ３液に水冷下２０〜３０℃
で滴下した。滴下終了後室温下に２時間攪拌し、ジチオ
レート溶液を調製した。

別のフラスコにグリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加
物５１，３ｆ（ＣＬ１モル）を水５００ゴに懸濁させ、
水冷下５〜１０℃でＮ　、　Ｎ’−ジメチルエチレンジ
アミン１２．（１（８５チ純度、［１１モル）を滴下し
２０分間攪拌した。この溶液に水冷下５−１０℃で先に
調製したジチオレート溶液を２〜３分間で加えた。１時
間攪拌後、クロロホルムで抽出し、乾燥後溶媒を留去し
て粘稠物を得た。これをエタノール２００１に混和し、
室温下に一夜放置して生じた結晶をろ集した。これをク
ロロホルム１００−に溶解し、不純物を除いた後に濃縮
し、クロロホルム−エタノールで再結晶を行なって目的
物の無色針状結晶１ａ５ｆｉ得た。収率４９チ、ｍ、９
．１１０〜１２０℃（分解）。

実施例５１−ベンゾイル−１−［２，５−ジメチル−２
，５−ジアザ−Ｚ９−ジチアビシクロ−（４，五Ｏ）−
ノナン−８−イリデン〕アセトン（化合物番号３２） ベンゾイルアセトン１＆５Ｆ（０，１０モル）ヲジメチ
ルスルホキシド５０−に溶解させ、１０℃で無水炭酸カ
リウム粉末１４．５？（α１１モル）を加えた。次に２
０〜２５℃で二硫化炭素７．６ｆ（１１０モル）を滴下
し、１時間攪拌してジチオレート溶液を調製した。実施
例３と同様にしてグリオキサール亜硫酸ナトリウム付加
物５４．０ｆ（（Ｌ１２モル）とＮ　、　Ｎ’−ジメチ
ルエチレンジアミン１ａ６ｆ（０１８モル）より調製し
た溶液に酢酸エチル１００　ａｔ　ｆ加え、水冷下１０
℃以下に保ちながら、先に調製したジチオレート溶液を
滴下した。３０分攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。

抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去
して褐色の粘稠物を得た。これをシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製した後酢酸エチルー〇−ヘキサンで
再結晶を行なって、目的物の淡黄色結晶１５９ノを得た
。

収率４３％、ｍ、ｐ、　１００〜１０２℃。

実施例６２−（２，５−ジメチル−２，５〜ジアザ−７
、９−ジチアビシクロ−（４，五〇）−ノナン−８−イ
リデン）−２−（４−メチルベンゾイル）アセトニトリ
ル（化合物番号２８）４−メチルベンゾイルアセトニト
リル５．６ｆ（α０３５モル）及び二硫化炭素２．、Ｂ
ｆ（α０３５モル）をアセトン１８ｄに溶解させ、水冷
下２０〜３０℃で３０チ水酸化カリウム水溶液１４Ｆを
加え３０分間攪拌した。別のフラスコにグリオキサール
重亜硫酸ナトリウム付加物１αＯｆ（α０３５モル）を
水５０ａＥ／に懸濁させ、水冷下でＮ、Ｎ’〜ジメチル
エチレンジアミンＡ６ｆ（α０４０モル〕を滴下し１５
分間室温で攪拌した。この溶液に先に調製したジチオレ
ート溶液を１５℃以下で滴下した。滴下終了後、室温で
１５分間攪拌し、氷水中に注ぎ込んだ。析出した粗結晶
をろ集し、水洗、風乾したのち、シリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、ジクロロメタン−エーテルで再結晶
を行なって目的物五〇ｔを得た。収率２５　＊、　ｍ、
ｐ、　１３５℃。

実施例７　イソプロピル　２−ベンゼンスルホニル−２
−（２，５−ジメチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチ
アビシクロ−（４，ＡＯ）−ノナン−８−イリデン〕−
アセテート（化合物番号イソプロピル　２−ベンゼンス
ルホニルアセテート１αＱｆ（α０４１モル）のジメチ
ルスルホキシド４０ｓｌ溶液に水酸化カリウム粉末５．
５２（００８３モル）を加え室温で１５分間攪拌した。

続いて二硫化炭素五５ｆ（１０４６モル）ｔ−加えた後
４０℃で１時間攪拌した。別のフラスコにグリオキサー
ル亜硫酸ナトリウム付加物ｌＡ１１Ｆ（（１０４５モル
）をとり、水３０１１ＬｔＫ懸濁させ、氷冷下にＮ　、
　Ｎ’−ジ・メチルエチレンジアミン４、６　ｆ　（純
度８５チ、（１０４４モル）を加え１０分間攪拌した。

この水溶液に先に調製したジチオレート溶液を水冷下で
滴下し、１時間攪拌した。反応終了後水を加えると結晶
が析出した。

これをろ集し、よく水洗した後に風乾し、エーテルで再
結晶して１２．２ｆの目的物を得た。

収率６９％、ｍ、ｐ、１２６〜１２８℃。

一般式（１）で表わされる化合物又はその製薬上許容で
できる塩はマウスに該誘導体ｔ−３００η／助／日の割
合で数日間連続投与しても、当該マウスが何等中毒症状
を起こしたり、若しくは死亡したりすることが無く、低
い毒性を有する。

一般式（１）で表わされる化合物及びその塩は、肝疾患
治療のための医薬として有用である。例えば、四塩化炭
素等種々の薬物を健康な被験動物に投与して動物に肝障
害を実験的に生じさせうろことが知られている（例えば
特公昭５６−１８５７９号）が、一般式（１）で表わさ
れる化合物及びその塩は、実験的につくられた種々病態
モデルの肝障害をもった被験動物に対して、経口的にま
たは非経口的に（例えば注射）投与することにより、顕
著な肝機能の低下抑制或は改善効果をもたらすことが判
明した。従って、一般式（１）で表わされる化合物及び
その塩は、肝疾患の治療若しくは予防のだめの人間及び
動物用医薬として有用である。すなわち、種々の原因に
よって生ずる人間や動物の急性若しくは慢性の肝疾患、
例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝炎、生前性肝障害
、うっ血肝、胆汁うつ滑性肝障害あるいはそれらの終末
像である肝硬変の治療剤として使用することができる。

従って、本発明で用いる肝疾患治療のための医薬なる用
語は、上記のような肝臓において発現する肝機能賦活作
用及び肝疾患の予防、治療作用等の薬理作用を利用した
肝疾患の治療又は／及び予防のための医薬を意味する。

一般式（１）で表わされる化合物及びその塩はそのまま
の状態で肝疾患治療のための医薬となり得るし、また製
薬上の慣例に従って製薬的に許容し得る希釈剤及び（又
は）他の薬理作用物質との混合物として組成することも
できるし、また投薬貴単位形に組成することもよい。医
薬として採りうる形態には次の形態が含まれる二散剤、
顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ビル、懸濁剤、液剤、
乳剤、アンプル、注射液、等張液など。

本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式（１）で表
わされる化合物及びその塩を製薬上許容し得る希釈剤と
の混合物の形で含有させる態様を包含する。ここに希釈
剤とは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物及びその塩以
外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂取し
得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げられる
：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤
、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖
衣剤などなど。しかしながらこれに限定されるものでは
ない。またこれらは１種又はそれ以上の混合物として使
用される。このような製薬上許容し得る希釈剤は、他の
薬理作用物質との混合物として使用される場合もある。

本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
ｌ−てもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、
例えば顆粒とし、次いでその組成物を形成して、例えば
錠剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必
要な場合には血液と等張とすべきである。

本発明においては、上記一般式（１）で表わされる化合
物及びその塩はそれ自体肝疾患治療のための医薬となり
得るので、組成物中に活性成分は一般にα０１〜１００
チ（重量）含まれる。

投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同じ
であってもよく、例えば次の形態がしばしば採用される
二錠剤、顆粒、ピル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルなど。

本発明による肝疾患治療のための医薬は、肝疾患の予防
、治療のために人間および動物に、その分野で通常の方
法によって適用され得る。

それは経口的に又は非経口的に投与される。経口的投与
は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射（例えば皮
下、筋肉、静脈注射、点滴を包む）による投与を包含す
る。

本発明の医薬の投与１ｌＦｉ、対象が動物であるか、人
間であるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、
投与の時間、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤
の種類、有効成分の種類など種々の原因によって変動す
る。

従って下記に示す薬量の最下量より少ない債で十分な場
合もあり、またある場合には、下記の上限薬量を超えて
投与する必要の生ずることもある。

なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与するのが好
ましい。

動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合、体重１ｋＩｉ当り１日に０１〜
５００Ｍ１１好ましくはＣＬｌ　〜３０ｊ’９の範囲、
非経口的投与の場合、体重１ｋｆ当り１日にα０１〜２
５０　’１ｇ、好ましくけα１〜２５■の範囲が有利で
ある。

人間を対象とする場合の有効結果を得るための薬量は、
動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考慮し
て、例えば次の薬量範囲が有利であろう。経口的投与の
場合、体重１陽当り１日に１．１〜２００■、好ましく
はα５〜５０■、非経口的投与の場合、体重１陽当り、
１日にα０１〜１００■、好ましくは０１〜２５キの範
囲。

以下に処方例を示すが、本発明はこれらのみに限定され
るものではない。尚、処方例中の部は重量部を表わす。

処方例１ 化合物番号２　　　　　　　１０部 重質酸化マグネシウム　　　　１００ 部乳糖　　　　　　　　　８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として製剤とする。

処方例２ 化合物番号１３　　　　　　１０部 合成ケイ酸アルミニウム　　　１０部 リン酸水素カルシウム　　　　　５部 乳　糖　　　　　　　　　７５部 を用いて、処方例１に準じて散剤とする。

処方例３ 化合物番号２２　　　　　　５０部 澱　粉　　　　　　　　　１０部 乳糖　　　　　１５部 結晶セルロース　　　　　　　２０部 ポリビニルアルコール　　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０部全
均一に混合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別して顆粒剤
とする。

処方例４ 処方例３で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０簡の錠剤とす
る。

処方例５ 化合物番号２９　　　　　　７８部 ポリビニルアルコール　　　　　２部 ラクトース　　　　　　　　　２０部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０部を
用いて処方例３と同様にして顆粒剤とする。

得られた顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて
圧縮成形して、直径８謳の錠剤とする。

更にこの錠剤に適当量のシロップ、ゼラチン、沈降性炭
酸カルシウムの混合懸濁液および色素を使用して糖衣錠
とする。

処方例６ 化合物番号３７　　　　　　　α５部 非イオン界面活性剤　　　　　２．５部生理食塩水　　
　　　　　　　９７部 を加温混合後滅菌して注射剤とする。

処方例７ 処方例１で得た散剤全市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。

次に本発明化合物の有効性を証するために、試験例を示
す。

試験例１．　四塩化炭素肝障害抑制効果試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させてマウス
（６週令ｄｄ系♂）に３０■／呻の割合で経口投与し、
その６時間後に四塩化炭素をα０５　ｔｔｔｌ／ｋｏの
割合で経口投与し、四塩化炭素投与２４時間後に層殺し
、肉眼観察によって肝障害の程度を調べた。

一方層殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿グルタ
ミツクーピルビックトランスアミナーゼ（ＧＰＴ　）活
性をライトマン−フランケル（Ｒｅｉｔｍａｎ−Ｆｒａ
ｎｋｅｌ　）法に従って測定し、活性をカーメン単位（
Ｋ、Ｕ、）で表わした。肝障害指数は次の通りである。

肝障害指数　　　　肝の症状 ０　　　健全肝 ２　　　わずかに影響のあるもの ４　　　明らかに障害を認めるもの ６　　　激しい障害 １群５頭のマウスを使用したがその平均値を示す。又Ｇ
ＰＴ活性は２，１００単位以上のものはそれ以上の測定
を行わなかったが便宜上４１００単位として計算した。

結果を第２表に示す。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって水素原子
   、低級アルキル基又はアリル基を示し、Ｒ＾３は水素原
   子又は低級アルキル基を示し、Ｘはシアノ基、置換され
   ていてもよい低級アルキルカルボニル基、シクロアルキ
   ルカルボニル基、置換されていてもよいベンゾイル基、
   置換されていてもよいベンゼンスルホニル基又はヘテロ
   アリールカルボニル基を示し、Ｙは低級アルコキシカル
   ボニル基、アリルオキシカルボニル基、低級アルキルカ
   ルボニル基、置換されていてもよいベンゾイル基、ヘテ
   ロアリールカルボニル基又は式▲数式、化学式、表等が
   あります▼（式中 Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾５
   は置換されていてもよいフェニル基を表わす）で表わさ
   れる基を示す〕 で表わされる化合物及びその塩。
2. （２）Ｒ＾１及びＲ＾２が同一又は異なって水素原子、
   低級アルキル基又はアリル基を示し、Ｒ＾３が水素原子
   又は低級アルキル基を示し、Ｘがシアノ基；酸素原子又
   はイオウ原子で中断されていてもよい低級アルキルカル
   ボニル基；シクロアルキルカルボニル基；ハロゲン原子
   、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１
   乃至２個の基で置換されていてもよいベンゾイル基；フ
   ラン−２−カルボニル基；チオフェン−２−カルボニル
   基又は低級アルキル基で置換されていてもよいベンゼン
   スルホニル基を示し、Ｙが低級アルコキシカルボニル基
   ；アリルオキシカルボニル基；低級アルキルカルボニル
   基；ハロゲン原子又は低級アルキル基で置換されていて
   もよいベンゾイル基；フラン−２−カルボニル基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾４は水素
   原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾５はハロゲン原子
   、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
   カルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいフェ
   ニル基を示す）で表わされる基を示す請求項第１項記載
   の化合物及びその塩。
3. （３）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって水素原子
   、低級アルキル基又はアリル基を示し、Ｒ＾３は水素原
   子又は低級アルキル基を示し、Ｘはシアノ基、置換され
   ていてもよい低級アルキルカルボニル基、シクロアルキ
   ルカルボニル基、置換されていてもよいベンゾイル基、
   置換されていてもよいベンゼンスルホニル基又はヘテロ
   アリールカルボニル基を示し、Ｙは低級アルコキシカル
   ボニル基、アリルオキシカルボニル基、低級アルキルカ
   ルボニル基、置換されていてもよいベンゾイル基、ヘテ
   ロアリールカルボニル基又は式▲数式、化学式、表等が
   あります▼（式中 Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾５
   は置換されていてもよいフェニル基を表わす）で表わさ
   れる基を示す〕 で表わされる化合物およびその塩を有効成分とすること
   を特徴とする肝疾患治療剤。
4. （４）Ｒ＾１及びＲ＾２が同一又は異なって水素原子、
   低級アルキル基又はアリル基を示し、Ｒ＾３が水素原子
   又は低級アルキル基を示し、Ｘがシアノ基；酸素原子又
   はイオウ原子で中断されていてもよい低級アルキルカル
   ボニル基；シクロアルキルカルボニル基；ハロゲン原子
   、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１
   乃至２個の基で置換されていてもよいベンゾイル基；フ
   ラン−２−カルボニル基；チオフェン−２−カルボニル
   基又は低級アルキル基で置換されていてもよいベンゼン
   スルホニル基を示し、Ｙが低級アルコキシカルボニル基
   ；アリルオキシカルボニル基；低級アルキルカルボニル
   基；ハロゲン原子又は低級アルキル基で置換されていて
   もよいベンゾイル基；フラン−２−カルボニル基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾４は水素
   原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾５はハロゲン原子
   、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
   カルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいフェ
   ニル基を示す）で表わされる基を示す請求項第３項記載
   の肝疾患治療剤。
5. （５）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を示す） で表わされる化合物と一般式（III）： Ｒ＾１ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨＲ＾２（III）（式中
   、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって水素原子、低級
   アルキル基又はアリル基を示す）で表わされる化合物を
   反応させ、次いで一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはシアノ基、置換されていてもよい低級アル
   キルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、置換
   されていてもよいベンゾイル基、置換されていてもよい
   ベンゼンスルホニル基又はヘテロアリールカルボニル基
   を示し、Ｙは低級アルコキシカルボニル基、アリルオキ
   シカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、置換され
   ていてもよいベンゾイル基、ヘテロアリールカルボニル
   基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾４は水
   素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾５は置換され
   ていてもよいフェニル基を表わす）で表わされる基を示
   し、Ｍはアルカリ金属原子を示す〕 で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般
   式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ及びＹは前記に同
   じ） で表わされる化合物の製造方法。