AT387966B - Neue n-1h-tetrazol-5-yl-(5-ring)-carboxamidderivate sowie verwendung derartiger verbindungen - Google Patents

Neue n-1h-tetrazol-5-yl-(5-ring)-carboxamidderivate sowie verwendung derartiger verbindungen

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft neue   Carboxamide   mit zwei Ringsystemen in einer Verbindung. Einer dieser Ringe in jeder dieser Verbindungen ist ein Tetrazol. Der andere ist ein Thiophen-, Pyrroloder Furanring. Die   Carboxamide   sind zur Behandlung von allergischen und inflammatorischen Anfällen oder Leiden geeignet. Daher betrifft die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Verwendung. 



   Bekannte Verbindungen, die einen Tetrazolylsubstituenten besitzen, umfassen Benzothiophene und Benzofurane, die in der EP-A-0 187 487 beschrieben sind. Die Verbindungen dieser Anmeldung verhindern die Freisetzung von Zwischenträgern, die Histamin und Leukotriene aus Basophilen und Mastzellen enthalten und beugen dem respiratorischen Ausbruch der Neutrophilen vor und haben so antiallergische und immunoinflammatorische Wirksamkeit. Die EP-A-0 146 243 beschreibt Benzofurane und Benzothiophene, unter welchen ausgewählte Verbindungen einen Tetrazolylsubstituenten besitzen. Die EP-A-0 146 243 beschreibt 5-Lipoxygenaseaktivität. 



   Die bekannten, oben beschriebenen Verbindungen enthalten daher die Kombination der Ringsysteme, die Gegenstand der Erfindung ist, nicht. 



   Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel 
 EMI1.1 
 und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin   RI,     2   und R3 jeweils gleich oder voneinander verschieden sind und (i) Wasserstoff ; (ii) niedriges Alkyl ; (iii) niedriges Alkoxy ; (iv) unsubstituiertes Phenyl oder mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, wobei einer oder mehrere davon Halogen, Trifluormethyl, niedriges Alkyl, Hydroxy, niedriges Alkoxy, Nitro, Amino, Mono-niedriges Alkylamino, Di-niedriges Alkylamino, bedeuten können, substituiertes Phenyl ; (v) Halogen ; (vi) Trifluormethyl ; (vii) Hydroxy ; (viii) Amino ; (ix) Mono-niedriges Alkylamino ; 
 EMI1.2 
 Alkylsulfinyl ; (xv) niedriges Alkylsulfonyl ; (xvi)   Aralkyloxy ;   (xvii)   Arylthio ;   (xviii) Aryloxy oder (xix) Aralkyl bedeuten ;

   X   0,     S (O),-2,   vorzugsweise S oder   NR, worin R Wasserstoff ;   niedriges Alkyl ; unsubstituiertes Phenyl oder mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten ; wobei jeweils einer oder mehrere davon Halogen, Trifluormethyl, niedriges Alkyl, Hydroxy, niedriges Alkoxy, Nitro, Amino, Mono-niedriges Alkylamino oder Di-niedriges Alkylamino bedeuten können, substituiertes Phenyl ; oder Aralkyl ist, bedeutet. 



   Eine Verbindung der Formel 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 



   Die Verbindungen der Formel (I), die wie oben definiert sind, sind bei den allgemein anerkannten Versuchen, die die Inhibition der Freisetzung von Histamin aus menschlichen Basophilen (HHB) zeigen, wirksam und ebenfalls bei der Inhibition der Freisetzung von Histamin aus gehacktem Lungengewebe der Meerschweinchen (FLAT) und sind daher als antiallergische und antiinflammatorische Mittel verwendbar. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Daher betrifft die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Allergien und Inflammationen, die ein antiallergisches oder antiinflammatorisches Mittel einer Verbindung der Formel   (I)   und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür enthält. 



   Weiters betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel   (I)   für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die für die Behandlung von Allergien oder Inflammationen bei Säugern, Menschen eingeschlossen, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), die wie oben definiert ist, an Säuger. 
 EMI2.1 
 und 2) einem Aminotetrazol hergestellt werden. 



   In der Erfindung bedeutet "niedriges Alkyl" eine Alkylgruppe mit 1 bis inklusive 6 Kohlenstoffatomen und bedeutet Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl und Isomeren davon. 



   "Niedriges Alkoxy" bedeutet Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy oder Hexoxy und Isomeren davon. 



   "Niedriges Alkylthio" bedeutet Methylmercapto, Äthylmercapto, Propylmercapto, Butylmercapto, Pentylmercapto oder Hexylmercapto und Isomeren davon. 



   "Aralkyl" ist eine Arylgruppe, die über eine Alkylenylgruppe gebunden ist, worin der Arylteil unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl mit 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise mit 1 bis 3 Substituenten, bedeutet, wobei einer oder mehrere der jeweiligen Substituenten Halogen, Trifluormethyl, niedriges Alkyl, Hydroxy, niedriges Alkoxy, Nitro, Amino, Mono-niedriges Alkylamino oder Di-niedriges Alkylamino bedeutet. In den Termen Aryloxy, Aralkyloxy und Arylthio haben Aryl und Alkyl jeweils die gleiche Bedeutung wie oben. Der Term niedriges Alkylenyl bedeutet Methylenyl, Äthylenyl, Propylenyl oder Butylenyl und Isomeren davon. 



   "Halogen" bedeutet Chlor, Brom, Fluor oder Jod. 



   Bevorzugte Verbindungen der Formel   (I)   sind folgende : 
 EMI2.2 
 
Allgemein werden die Verbindungen der Formel (I), die wie oben definiert sind, mit einem neuen Verfahren hergestellt, welches die Behandlung einer Verbindung der Formel 
 EMI2.3 
 worin   R., R., R,   und X wie oben definiert sind, mit einem Kopplungsagens, wie   1, 1-carbonyldi-   imidazol (CDI), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) od. ähnl. in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, od. ähnl. in einer inerten Atmosphäre bei etwa Rückflusstemperatur für einen Zeitraum von 1 1/2 bis 3 h, vorzugsweise etwa 1 1/2 h, gekocht wird, umfasst. 



  Dann wird 5-Aminotetrazol zu der unter Rückfluss kochenden Mischung zugesetzt und weitere 1 1/2 bis 5 h unter Rückfluss gekocht. Das folgende Schema I zeigt dieses Verfahren : 

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 Schema I 
 EMI3.1 
 
Die Verbindungen der Formel (II), worin X   S (0) on   oder 0 ist, werden entweder mit bekannten Verfahren oder zu diesen in der Technik analogen Verfahren hergestellt. 



   Jedoch können die Verbindungen der Formel   (II),   worin X NH oder   NR, worin R   wie oben definiert ist, und R3 als Hydroxy oder niedriges Alkoxy und Mercapto, niedriges Alkylthio, niedriges Alkylsulfinyl oder niedriges Alkoxysulfonyl definiert ist, auch durch das neue, in dem folgenden Schema II, gezeigte Verfahren hergestellt werden : 
Schema II 
 EMI3.2 
 worin R3 auf Hydroxy limitiert ist und X auf NH oder   NR.   limitiert ist. 



   Die Reaktion des Schemas   II   wird im allgemeinen durchgeführt, indem zuerst Methyl-a-haloacrylat, worin halo vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, mit oder ohne Lösungsmittel kombiniert wird. Das Lösungsmittel, das verwendet werden kann, umfasst beispielsweise Methanol, Äthanol u. ähnl. Zu Beginn wird die Reaktion in einem Temperaturbereich von 0 bis   35 C,   vorzugsweise bei etwa   20 C   in einem Zeitraum von 5 min bis 5 h durchgeführt. Das Produkt der Ausgangsumsetzung kann oder kann auch nicht isoliert werden und wird in der Folge zu einer Base in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, zugesetzt.

   Die Base kann Natriumhydroxyd, 
 EMI3.3 
 kann die Verbindung der Formel (II') durch weitere bekannte Methoden oder zu bekannten Verfahren analoge Verfahren behandelt werden, um so eine Verbindung der Formel   (II'),   worin R3 wie oben definiert ist, jedoch etwas anderes als Hydroxy bedeutet, und worin R4 wie oben definiert ist, jedoch etwas anderes wie Wasserstoff oder Methyl bedeutet, zu erhalten. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können sowohl in der Form ihrer freien Säure, als auch in der Form von Basensalzen und in der Form von Basensalzen und in der Form von Säureadditionssalzen verwendet werden. Diese drei Formen liegen alle in dem Rahmen der Erfindung. In der Praxis läuft die Verwendung der Salzformen auf die Verwendung der Basenform hinaus. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze, die im Rahmen der Erfindung liegen, sind diejenigen, die von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff- und Schwefelsäure und von organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. ähnl., gebildet sind und die das Hydrochlorid, Sulfat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, u. ähnl., ergeben oder auch diejenigen, die von Basen, wie geeigneten organischen und anorganischen Basen, hergeleitet werden.

   Beispiele für geeignete anorganische Basen für die Bildung von Salzen der Verbindungen der Erfindung umfassen die Hydroxyde, Carbonate und Bicarbonate von Ammoniak, Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, Zink, u. ähnl. 

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   Es können aber auch Salze mit geeigneten organischen Basen gebildet werden. Basen, die für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalzen mit Verbindungen der Erfindung geeignet sind, umfassen organische Basen, die nicht toxisch und stark genug zur Bildung derartiger Salze sind. Diese organischen Basen bilden eine Klasse, deren Grenzen dem Fachmann bekannt sind.

   Hauptsächlich zu Illustrationszwecken dieser Klasse wird angeführt, dass sie Mono-, Di- und Trialkylamine, wie beispielsweise Methylamin, Dimethylamin und Triäthylamin ; Mono-,   Di- oder Trihydroxyalkylamine,   wie Mono-,   Di-und Triäthanolamin ;   Aminosäuren, 
 EMI4.1 
 
Lösen der freien Base der Verbindung   (I)   in Wasser oder wässeriger Alkohollösung oder andern geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Säure oder Base enthalten, und Isolieren des Salzes durch Abdampfen der Lösung hergestellt oder durch Umsetzung der freien Base der Verbindung   (I)   mit einer Säure, ebenso wie durch Umsetzung der Verbindung (I), die eine Säuregruppe trägt, mit einer Base in einem organischen Lösungsmittel,

   aus welchem das Salz entweder direkt ausfällt oder durch Konzentrieren der Lösung gewonnen werden kann. 



   Die oben beschriebenen Basesalze von Verbindungen der Formel (I) werden durch Reaktion der geeigneten Base mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge der Säureverbindung der Formel (I) umgesetzt, um pharmakologisch verträgliche Basesalze zu erhalten. 



   Die Säurelösungssalze der genannten basischen Verbindungen werden entweder durch Lösen der freien Base in Wasser oder wässeriger Alkohollösung oder andern geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Säure enthalten, und durch Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung erhalten oder durch Umsetzung der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei in diesem Fall das Salz entweder direkt ausfällt oder durch Eindampfen der Lösung gewonnen werden kann. 



   Die Verbindungen der Erfindung können auch in hydratisierter oder solvatisierter Form vorliegen. 



   Die Produkte der hier beschriebenen Reaktionen werden mittels konventioneller Methoden, wie beispielsweise Extraktion, Destillation, Chromatographie usw., isoliert. 



   Die antiallergische und antiinflammatorische Wirkung der Verbindungen der Formel   (I)   der Erfindung wird mittels eines Versuchs, der die Inhibierung der Freisetzung von Histamin aus menschlichen Basophilen (HHB) und die Inhibierung der Freisetzung von Histamin aus kleinzerteilter Lunge von Meerschweinchen (FLAT) zeigt. Eine Beschreibung sowohl des HHB- und des FLAT-Versuchs wird in der Folge gezeigt. 



   Pharmazeutische Zubereitungen werden aus Verbindungen der Formel (I) oder Salzen derselben, wie sie im Rahmen der Erfindung beschrieben sind, als Einheitsdosierungsform hergestellt, wobei diese die Verbindung entweder allein oder in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, der unter den hiefür bekannten ausgewählt wird, enthält. 



   Ein Human- oder Veterinärmediziner mit normalen Fachkenntnissen wird eine Versuchsperson, die allergische oder inflammatorische Symptome zeigt, sofort erkennen. Ohne Rücksicht auf die Art der Verabreichung, die gewählt wird, sind die Verbindungen der Erfindung in pharmazeutisch verträglichen Dosierungsformen durch in der Pharmazie bekannte Methoden formuliert. 



   Die Verbindungen können in derartigen oralen Dosierungseinheiten als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver oder Granulate verabreicht werden. Sie können rektal oder vaginal in derartigen Formen als Suppositorien oder Sonden verabreicht werden, und sie können ebenfalls parenteral   (d. i.   subkutan, intravenös oder intramuskulär) unter Verwendung in der Pharmazie bekannter Methoden eingeführt werden. Sie können auch direkt an einem entzündeten Bereich angewendet werden (beispielsweise in Form von Augentropfen oder durch Inhalation). Für die Behandlung von Allergien oder inflammatorischen Affektionen, wie beispielsweise Erytheme, werden die Verbindungen der Erfindung auch topisch in Form von Salben, Cremen, Gelen, od. ähnl. angewendet. 



  Im allgemeinen ist die bevorzugte Art der Verabreichung die orale. 



   Eine wirksame, jedoch nicht toxische, Menge der Verbindung der Formel (I) wird durch 

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 Versuche ermittelt. Ein Human- oder Veterinärmediziner mit gewöhnlichen Fachkenntnissen wird schnell die effektive Menge der antiallergischen oder antiinflammatorischen Mittel zur Vorbeugung oder Stoppung des Fortschreitens der Erkrankung bestimmen und beschreiben können. Das Dosierungsschema wird in Übereinstimmung mit einer Vielzahl von Faktoren, die den Typ, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht, die medizinische Verfassung des Säugers, der Schwere der Symptome der zu behandelnden Krankheit, der Art der Verabreichung und der Art der zu verabreichenden Verbindung der Formel (I) ausgewählt.

   Ein Human- oder Veterinärmediziner wird die wirksame Menge der Verbindung   (I)   zum Vorbeugen oder Stoppen des Fortschrittes der Erkrankung leicht bestimmen können. Bei einer derartigen Vorgangsweise kann der Human- oder Veterinärmediziner erst relativ niedrige Dosierungen verabreichen, wobei er diese Dosierung langsam steigern kann, bis ein maximales Ansprechen erreicht wird. Zweckdienlicherweise kann die Gesamttagesdosierung unterteilt und in Portionen für den Tag verteilt verabreicht werden. Bei einer derartigen Vorgangsweise kann der Human- oder Veterinärmediziner erst nur geringe Dosen verabreichen, welche in der Folge bis zum Erreichen des maximalen Ansprechens gesteigert werden. 



   Die Anfangsdosierungen der Verbindungen der Erfindung mit der Formel   (I)   liegen gewöhnlich im Bereich von 10 mg bis 2 g pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 500 mg pro Tag, wobei die Dosis   l-bis   4mal pro Tag, je nach Bedarf oral verabreicht wird. Wenn andere Formen der Verabreichung angewendet werden, können äquivalente Dosen gegeben werden. 



   Es versteht sich von selbst, dass die Zusammensetzungen und Anwendungen der Erfindung, die wie oben beschrieben sind, auch die Verwendung der freien Säuren, der pharmakologisch verträglichen Basensalze und Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) umfassen. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutlichen, sie jedoch in keiner Weise limitieren. 



   Beispiel 1 :   Methyl-3-hydroxy-5-phenyl-2-thiophencarboxylat  
Eine Mischung von Äthylbenzoylacetat (192 g,   1, 0   Mol) und Methylthioglykolat (212 g, 2, 0 Mol) wird unter Argon gerührt und   auf-10 C   abgekühlt und dann mit trockener, gasförmiger   Hel   gesättigt. Nach 1 h wird die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 5 h wird die Mischung in Eiswasser (3   1)   eingerührt und 3mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2mal mit 5% iger, wässeriger   NaCO--Lösung   und lmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand wird über Nacht im Vakuum gerührt, wobei 298 g klares, gelbes Öl zurückbleiben.

   Dieses Öl wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Natrium (62, 6 g,   2, 7   Mol) in Methanol   (1, 4 1)   in einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach 70 min bei Raumtemperatur wird die Mischung in Eiswasser gegossen   (1   l) und gut gerührt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet, und ergibt 132 g des Produktes. Fp. = 92 bis   95 C.   



   Beispiel 2 :   Methyl-3-hydroxy-4, 5-dimethyl-2-thiophencarboxylat   
Die in Beispiel 1 beschriebene Methode, aus Äthyl-a-methylacetoacetat (29 g,   0, 20   Mol), Methylthioglykolat (45 g, 0, 40 Mol) und Natrium (10, 2 g, 0, 44 Mol) und Rekristallisieren aus Methanol ergibt 15, 2 g des Produktes. Fp. = 52 bis   54 C.   



   Beispiel 3 :   Methyl-3-hydroxy-5-methyl-2-thiophencarboxylat  
Das Produkt wird mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus Äthylacetoacetat (130 g,   1, 0   Mol), Methylthioglykolat (212 g,   2, 0   Mol) und Natrium (53 g,   2, 3   Mol) hergestellt. Das Rohprodukt wird mit 2 Teilen Dichlormethan geschüttelt, filtriert und von dem Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um 90, 1 g des Produktes zu ergeben. 



  Fp. = 50 bis   53 C.   



   Beispiel 4 :   Methyl-4-brom-3-hydroxy-5-methyl-2-thiophencarboxylat  
Brom (4, 6 g, 20 mMol) wird tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von   Methyl-3-hydroxy-5-methyl-2-thiophencarboxylat   (5, 0 g, 29 mMol) in Essigsäure (25 ml) 

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 zugegeben. Nach 16 h wird die Mischung in Eiswasser (200 ml) eingerührt und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, mit 5%igem wässerigem Natriumthiosulfat und nochmals mit Wasser gespült und getrocknet. Die Rekristallisation aus Methyl-t-butyläther ergab das Produkt (4, 1 g). Fp. = 96 bis   97 C.   



   Beispiel 5 :   Methyl-3-hydroxy-4-brom-5-phenyl-2-thiophencarboxylat  
Das Produkt wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, aus Methyl-3-hydroxy-5-phenyl-2-thiophencarboxylat (5, 0 g, 21 mMol) und Brom (3, 4 g, 21 mMol) hergestellt. Die Rekristallisation aus Methanol ergab das Produkt (4, 0 g). Fp. = 85 bis   87 C.   



   Beispiel 6 :   Methyl-3-hydroxy-2-thiophencarboxylat  
Eine Lösung von Methylthioglykolat (19, 2 g, 181 mMol) in Methanol (100 ml) wird zu einer Lösung von Natrium (8, 0 g, 348 mMol) in Methanol (100 ml) unter Rühren und Kühlen mit einem Eisbad zugegeben. Eine Lösung von   Methyl-a-chloracrylat   (22, 1 g, 183 mMol) in Methanol (25 ml) wird dann zugegeben,   u. zw.   so, dass die Temperatur nicht über   30 C   ansteigt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wird das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit HC1 angesäuert und im Dampfbad destilliert, bis das Destillat klar ist. 



  Das Destillt wird gekühlt und geschüttelt und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet, um das Produkt (21, 3 g) zu ergeben. Fp. = 43 bis   45 C.   



   Beispiel 7 :   Methyl-3-hydroxy-4-brom-2-thiophencarboxylat  
Das Produkt wird mit dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren aus Methyl-3-hydroxy-2-thiophencarboxylat (12, 0 g, 76 mMol) und Brom (12, 1 g, 76 mMol) hergestellt. Die Rekristallisation aus Methanol ergab das Produkt (9, 4 g). Fp. = 79 bis   81 C.   



   Beispiel 8 :   Methyl-3-hydroxy-4, 5-dibrom-2-thiophencarboxylat   
Methyl-3-hydroxy-2-thiophencarboxylat (12, 0 g, 76 mMol) wird in Essigsäure (35 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Brom (27, 5 g, 172 mMol) wird auf einmal zugegeben. Nach 20 h wird der suspendierte Feststoff abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gespült und getrocknet, um das reine Produkt zu ergeben (10, 9 g). Fp. = 130 bis   131 C.   



   Beispiel 9 :   Methyl-3-hydroxy-4- (1-methyl äthyl)-5-methyl-2-thiophencarboxylat   
Mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, ausgehend von   Äthyl-a-isopropylacetoaeetat   (das nach dem Verfahren von Manuel und Hagen, Org. Syn., 7, 248 [1951] hergestellt wurde) (12 g, 70 mMol), Methylthioglykolat (15, 7 g, 140 mMol) und Natrium (3, 2 g, 139 mMol) wird 
 EMI6.1 
 tel unter vermindertem Druck abgezogen. Die Destillation des Rückstandes ergab das Produkt (3, 3 g). Kp. = 68 bis   71 C   (0, 3 mm Hg). 



   Beispiel 10 :   Methyl-3-hydroxy-4-chlor-5-methyl-2-thiophencarboxylat  
Das Produkt wird mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, ausgehend aus folgenden Materialien   hergestellt : Äthyl-a-chloracetoacetat   (59 g,   0,35 Mol),   Methylthioglykolat (102 g,   0, 70   Mol) und Natrium (19, 7 g, 0, 86 Mol). Das Produkt wird aus dem kristallinen Niederschlag durch fraktioniertes Umkristallisieren aus Isopropanol in einer Ausbeute von 2, 8 g erhalten. 



  Fp. = 105 bis   107 C.   



   Beispiel 11 :   Methyl-3-hydroxy-4, 5-dichlor-2-thiophencarboxylat   
Eine Mischung von Methyl-3-hydroxy-2-thiophencarboxylat (10, 0 g, 63 mMol) und N-Chlorsuccinimid (22, 0 g, 165 mMol) wird in Essigsäure (50 ml) unter Argon gerührt und auf   85 C   erhitzt. Nach 4 h wird die Mischung in Eiswasser (175 ml) eingerührt und 3mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2mal mit wässeriger   NaCl   gewaschen und dann mit wässeriger   KHCCL, bis   die Waschlösung basisch bleibt. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat 

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 getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird in Essigsäure (35 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Durchblasen von   HCl-Gas   15 min gerührt.

   Die Mischung wird 48 h stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck konzentriert. 



  Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gespült und getrocknet, um 6, 4 g des Produktes zu ergeben. Fp. = 109 bis   110 C.   



   Beispiel 12 : 
 EMI7.1 
 hergestellt. Das Produkt fällt als Natriumsalz vor dem Ansäuern des Aufarbeitens der Mischung aus und wird abfiltriert, mit Äthanol gespült und getrocknet. Das Salz wird in Wasser eingerührt, mit konzentrierter HC1 angesäuert und die Mischung 2mal mit wässeriger   NaCl   extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt das Produkt als klares, gelbes Öl, das für eine weitere Verwendung rein genug ist. 



   Beispiel 13 :
Methyl-3-hydroxy-4-brom-5-methyläthyl-2-thiophencarboxylat
Mit dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, ausgehend von Methyl-3-hydroxy-5-methyl- äthyl-2-thiophencarboxylat (3, 0 g, 15 mMol) und Brom (2, 4 g, 15 mMol) wird das Produkt hergestellt. Umkristallisieren aus Isopropanol ergab das Produkt (1, 9 g). Fp. = 57 bis   59 C.   



   Beispiel 14 :   Methy 1-3-hydroxy -4-brom -5-methoxy -2-thiophencarboxy lat   
Sulfurylchlorid (3, 1 ml, 37 mMol) werden tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von   Methyl-3-hydroxy-4-brom-2-thiophencarboxylat   (8, 2 g, 35 mMol) in Chloroform (40 ml) unter Argon zugegeben. Nach 24 h wird die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 25 ml Methanol eingerührt. Nach weiteren 24 h wird der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gespült und getrocknet, um 4, 2 g des Produktes zu ergeben. Fp. = 107 bis   109 C.   



   Beispiel   15 :   
 EMI7.2 
 



  Fr., 437 1968) (10, 2 g, 53 mMol) und Dimethyloxalat (9, 4 g, 79 mMol) in Methanol (25 ml) wird langsam zu einer Lösung von Natrium (3, 8 g, 165   mMol)   in Methanol (35 ml) unter Argon zugegeben und mittels eines Eisbades auf 10 bis   15 C   gehalten. Nach der Zugabe wird die Mischung langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt und 1 h unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gespült und an der Luft getrocknet, in Wasser gelöst und mit 4N HC1 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet, um 6, 8 g des Produktes zu ergeben. Fp. = 116 bis   117 C.   



   Beispiel 16 :
Methyl-3, 4-dihydroxy-5-phenyl-2-thiophencarboxylat 
 EMI7.3 
 



   Verschiedene, als Ausgangsmaterialien verwendete Thiophene werden mit bekannten Verfahren oder zu bekannten Verfahren analogen Methoden hergestellt. Beispielsweise die Thiophene der Beispiele 7,8 und 11 werden mit einem Verfahren, das von Corral und Lissavetzky, Syn., 847-850   [1984]   beschrieben wurde, hergestellt ; die Thiophene des Beispiels 6 werden nach dem von Huddleston und Barker, Syn. Com., 731-734 [1979] beschriebenen Verfahren hergestellt ; die Thiophene des Beispiels 14 werden mit einem Verfahren von Corral und Lissavetzky, J. Chem. Soc. Perk. 1., 2711-2714 [1984] beschriebenen Verfahren hergestellt ; die Thiophene der Beispiele 1 und 3 werden mit dem von Brelivet, et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 4, 1344-1351 [1971] beschriebenen Verfahren hergestellt. 



   Die Thiophene der entsprechenden Beispiele 1 bis 16 besitzen die in der Tabelle 1 gezeigten Schmelzpunkte. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



  Tabelle 1 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Fp. <SEP> 
<tb> 



  Nr. <SEP>  C <SEP> 
<tb> 1 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 92-95
<tb> 2 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 52-54
<tb> 3 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 50-53
<tb> 4 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> 96-97
<tb> 5 <SEP> Ph <SEP> Br <SEP> 85-87
<tb> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> 43-45
<tb> 7 <SEP> H <SEP> Br <SEP> 96-97
<tb> 8 <SEP> Br <SEP> Br <SEP> 130-131
<tb> 9 <SEP> Me <SEP> iPr <SEP> 68-71
<tb> bei <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 10 <SEP> Me <SEP> Cl <SEP> 105-107
<tb> 11 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> 109-110
<tb> 12 <SEP> iPr <SEP> H
<tb> 13 <SEP> iPr <SEP> Br <SEP> 57-59
<tb> 14 <SEP> MeO <SEP> Br <SEP> 107-109
<tb> 15 <SEP> Me <SEP> OH <SEP> 116-117
<tb> 16 <SEP> Ph <SEP> OH <SEP> 146-147
<tb> 
 
In der Tabelle bedeutet Ph Phenyl, Me Methyl, iPr Isopropyl und   MeOH   Methoxy. Die weiters verwendeten Zeichen H, Br, Cl und OH sind allgemein in der Technik anerkannte Zeichen. 



   Beispiel 17 :   Dimethyl-a-methyl-thiodiglykolat  
Eine Mischung von Methyl-2-brompropionat (8, 9 g, 53 mMol) und Diisopropyläthylamin (6, 9 g, 53 mMol) wird in einem Eisbad gekühlt, während Methylthioglykolat (5, 6 g, 53 mMol) tropfenweise zugegeben werden. Das Eisbad wird entfernt und die Mischung wird bei Raumtemperatur 12 h gerührt, dann mit Wasser (150 ml) verdünnt und 2mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässeriger   NaCl-Lösung   gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. 



  Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand wird destilliert, um das Produkt (9, 0 g) als klares, farbloses Öl mit dem Kp. = 72 bis   74 C/0, 8   mm Hg zu ergeben. 



   Beispiel 18 :   Dimethyl-a-phenyl-thiodiglykolat   
 EMI8.3 
 das Produkt als klares Öl (9, 5 g) zurück, das ausreichend rein für eine weiter Verwendung ist. 



   Beispiel 19 :   Methyl-3-methoxy-4, 5-dimethyl-2-thiophencarboxylat    

 <Desc/Clms Page number 9> 

   Methyl-3-hydroxy-4, 5-dimethoxy-2-thiophencarboxylat (5, 0   g, 27 mMol) wird in einer Stickstoffatmosphäre in 50 ml Aceton gelöst. Kaliumcarbonat (4, 5 g, 32 mMol) wird zugegeben, gefolgt von Dimethylsulfat (4, 2 g, 32 mMol) und die Mischung wird gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach 18 h wird das Lösungsmittel von der Mischung unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand zwischen Wasser (100 ml) und Dichlormethan (100 ml) verteilt. Nach Abtrennung wird die wässerige Schichte mit Dichlormethan (75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden 2mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen.

   Der Rückstand wird aus Pentan rekristallisiert und ergab das Produkt (3, 4 g). Fp. = 37 bis   39 C.   



   Beispiel 20 :   Methyl-3- (l-methyläthoxy)-5-phenyl-2-thiophencarboxylat   
Methyl-3-hydroxy-5-phenyl-2-thiophencarboxylat (20, 0 g, 85 mMol) wird in Dimethylsulfoxyd (80 ml) in einer Argonatmosphäre gelöst und auf einem Eisbad gekühlt. Kalium-t-butoxyd (10, 1 g, 90 mMol) wird zugesetzt, worauf 25 min später 2-Brompropan (22, 1 g, 180 mMol) zugesetzt wird und das Eisbad wird entfernt. Nach 24 h wird die Mischung 1 h lang auf   80 C   erhitzt und dann in Eiswasser (500 ml) gegossen, gerührt und mit konzentrierter HC1 angesäuert.

   Die Mischung wird mit Dichlormethan (3mal 200 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, wobei das Produkt als sirupartiger Rückstand (22, 1 g) zurückbleibt, der ausreichend rein ist für die weitere Verwendung. 



   Beispiel 21 :   Methyl-3- (1-methyläthoxy) -5-methyl-2-thiophencarboxylat   
Methyl-3-hydroxy-5-methyl-2-thiophencarboxylat (20, 0 g, 116 mMol) wird in Acetonitril (450 ml) in der Argonatmosphäre aufgelöst. Triisopropylisoharnstoff (86, 6 g, 465 mMol) wird zugesetzt und die Mischung gerührt und unter Rückfluss gekocht. Nach 24 h wird die Mischung abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit kaltem MeCN gespült und verworfen. Das Filtrat wird auf dem Rotavapor eingeengt und der Überschuss an Triisopropylisoharnstoff wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Der verbleibende Rückstand wird in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst, abgekühlt, filtriert und durch eine kleine Silikagelsäule geführt.

   Das Eindampfen der durchströmenden Flüssigkeit unter vermindertem Druck ergibt das Produkt als Öl (18, 8 g), das ausreichend rein für die weitere Verwendung ist. 



   Die Verbindungen, die in Tabelle 2 angegeben sind, wurden mit den in Beispielen 19,20 und 21 beschriebenen Verfahren hergestellt. 



   Tabelle 2 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Ri <SEP> R, <SEP> R, <SEP> Hergestellt <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Verwendung <SEP> von <SEP> Fp.
<tb> 



  Nr. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> oc
<tb> Beispiel <SEP> Nr.
<tb> 



  22 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> MeO <SEP> 19 <SEP> 64-65
<tb> 23 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> EtO <SEP> 19 <SEP> (Diäthylsulfat) <SEP> 81-82
<tb> 24 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> BnO <SEP> 19 <SEP> (Benzylbromid) <SEP> 79-81
<tb> 25 <SEP> Ph <SEP> Br <SEP> iPrO
<tb> 26 <SEP> Me <SEP> H <SEP> BnO <SEP> 19 <SEP> (Benzylbromid)
<tb> 27 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> EtO <SEP> 19 <SEP> (Diäthylsulfat)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> R. <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Hergestellt <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Verwendung <SEP> von <SEP> Fp.
<tb> 



  Nr. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP>  C
<tb> Beispiel <SEP> Nr.
<tb> 



  28 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> iPrO <SEP> 20
<tb> 29 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> MeO <SEP> 19 <SEP> 77-79
<tb> 30 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> EtO <SEP> 19 <SEP> (Diäthylsulfat)
<tb> 31 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 
<tb> 32 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> BnO <SEP> 19 <SEP> (Benzylbromid) <SEP> 70-71
<tb> 33 <SEP> H <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 
<tb> 34 <SEP> Br <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 21 <SEP> 57-59
<tb> 35 <SEP> Me <SEP> OMe <SEP> MeO <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 
<tb> 36 <SEP> Me <SEP> OiPr <SEP> iPrO <SEP> 21 <SEP> 
<tb> 37 <SEP> Me <SEP> iPr <SEP> iPrO <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 
<tb> 38 <SEP> Me <SEP> Cl <SEP> iPrO <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 
<tb> 39 <SEP> iPr <SEP> H <SEP> iPrO <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 
<tb> 40 <SEP> iPr <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 
<tb> 41 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> iPrO <SEP> 21
<tb> 42 <SEP> MeO <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 21
<tb> 43 <SEP> Ph 

  <SEP> OiPr <SEP> iPrO <SEP> 21
<tb> 
 
Ph, Me, iPr und   MeOH   sind wie oben für Tabelle 1 definiert. Zusätzlich bedeuten hier in Tabelle 2 Bn Benzyl und Et Äthyl. EtO ist Äthoxy,   BnO   Benzyloxy und iPrO ist Isopropoxy. 



  Die Bedeutung der Abkürzungen   R 1   oder   R.   sind in der Technik bekannt. 



   Beispiel 44 :
3-Äthoxy-5-phenyl-2-thiophencarbonsäure
Eine Lösung von 4-Methyl-3-äthoxy-5-phenyl-2-thiophencarboxylat (12, 0 g, 46 mMol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wird zu einer Lösung von Kaliumhydroxyd (14, 6 g, 229 mMol) in Wasser (150 ml) zugegeben. Die Mischung wird gerührt und 24 h unter Rückfluss erhitzt, dann wird das Tetrahydrofuran auf einem Rotavapor abgezogen. Die wässerige Suspension wird in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter   Hel   angesäuert. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, gut mit Wasser gespült und getrocknet, um das Produkt (10, 6 g) zu ergeben. 



  Fp. = 174 bis   175 C.   



   Beispiel 45 :
4-Brom-3- (1-methyläthyl)-5-phenyl-2-thiophencarbonsäure
Methyl-4-brom-3-(1-methyläthoxy)-5-phenyl-2-thiopehncarboxylat (4,8 g, 14 mMol) wird in Methanol (5 ml) gerührt, 1N NaOH (27 ml) wird zugesetzt und die Mischung wird gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach 3 h wird die Mischung in Wasser (300 ml) eingerührt und mit konzentrierter   Hel   angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet, um das Produkt zu ergeben (4, 7 g). Fp. = 159 bis   160 C.   



   Auch die in der folgenden Tabelle 3 gezeigten Verbindungen wurden mit Verfahren, die analog zu den in Beispiel 44 oder 45 gezeigten sind, hergestellt. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



  Tabelle 3 
 EMI11.1 
 
 EMI11.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> R. <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Hergestellt <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Fp.
<tb> 



  Nr. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> oc
<tb> Beispiel <SEP> Nr.
<tb> 



  46 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> MeO <SEP> 44 <SEP> 154-155
<tb> 47 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> iPrO <SEP> 44 <SEP> 143-145
<tb> 48 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> BnO <SEP> 44 <SEP> 171-174
<tb> 49 <SEP> Me <SEP> H <SEP> iPrO <SEP> 45 <SEP> 110-111
<tb> 50 <SEP> Me <SEP> H <SEP> BnO <SEP> 45 <SEP> 152-153
<tb> 51 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> MeO <SEP> 44 <SEP> 139-140
<tb> 52 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> EM <SEP> 44 <SEP> 125-126
<tb> 53 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> iPrO <SEP> 44 <SEP> 133-134
<tb> 54 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> MeO <SEP> 45 <SEP> 172-173
<tb> 55 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> EM <SEP> 45 <SEP> 157-158
<tb> 56 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 45 <SEP> 129-130
<tb> 57 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> BnO <SEP> 45 <SEP> 172-173
<tb> 58 <SEP> H <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 45 <SEP> 127-128
<tb> 59 <SEP> Br <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 45 <SEP> 138-142
<tb> 60 <SEP> H <SEP> MeO <SEP> MeO <SEP> *)

   <SEP> 131-132
<tb> 61 <SEP> Me <SEP> MeO <SEP> MeO <SEP> 45 <SEP> 132-133
<tb> 62 <SEP> Me <SEP> OiPr <SEP> iPrO <SEP> 45 <SEP> 82-84
<tb> 63 <SEP> Me <SEP> iPr <SEP> iPrO <SEP> 45 <SEP> 163-164
<tb> 64 <SEP> Me <SEP> Cl <SEP> iPrO <SEP> 45 <SEP> 132-134
<tb> 65 <SEP> iPr <SEP> H <SEP> iPrO <SEP> 45 <SEP> 87-89
<tb> 66 <SEP> iPr <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 45 <SEP> 131-132
<tb> 67 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> iPrO <SEP> 45 <SEP> 133-134
<tb> 68 <SEP> MeO <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 45 <SEP> 115-116
<tb> 69 <SEP> Ph <SEP> OiPr <SEP> iPrO <SEP> 45 <SEP> 159-160 <SEP> (Zers.)
<tb> 
   *)   Fager, J. Am.   Chem.   Soc., 67,2217   [1945].   



   Jeder der angegebenen Substituenten   Rl'R2   und R3 in Tabelle 3 ist wie in den Tabellen 1 und 2 definiert. 



   Beispiel 70 :   3-Methoxy-4, 5-dimethyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-thiophencarboxamid   
1, l'-Carbonyldiimidazol (4, 1 g, 25 mMol) wird zu einer Lösung von   3-Methoxy-4, 5-dimethyl-     - 2-thiophencarbonsäure (4, 5   g, 24 mMol) in Tetrahydrofuran (80 ml) unter Argon zugegeben. 



  Die Mischung wird gerührt und 1, 5 h unter Rückfluss gekocht. 5-Aminotetrazol (2, 0 g, 24 mMol) 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 wird zugegeben und weitere 2, 5 h unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gespült, getrocknet und 2N   Hel   eingerührt. Nach 10 min wird der suspendierte Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gespült und getrocknet, um das Produkt zu ergeben (4, 4 g). Fp. = 2290C (Zers. ). 



   Beispiel 71 :
4-Brom-3-   (1-methyl äthoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl-2-thiophencarboxamid     1, l'-Carbonyldiimidazol (2, 2   g, 14 mMol) werden zu einer Lösung von   4-Brom-3- (1-methyl-   äthoxy)-2-tiophencarbonsäure (3,5 g, 13 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) in einer Argonatmosphäre zugegeben. Die Mischung wird gerührt und 1, 5 h unter Rückfluss gekocht. 5-Aminotetrazol (1, 1 g, 13 mMol) werden zugegeben und weitere 2, 5 h unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird dann in Eiswasser eingerührt (200 ml) und mit konzentrierter   Hel   angesäuert. Nach 1 h wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet, um das Produkt zu ergeben (4, 1 g). 



  Fp. = 193 bis   194 C.   



   Tabelle 4 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Rl <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Hergestellt <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Fp.
<tb> 



  Nr. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> oc
<tb> Beispiel <SEP> Nr.
<tb> 



  72 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> MeO <SEP> 70 <SEP> 237-238
<tb> 73 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> EM <SEP> 70 <SEP> 264 <SEP> (Zers.)
<tb> 74 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> iPrO <SEP> 70 <SEP> 256 <SEP> (Zers.)
<tb> 75 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> BnO <SEP> 70 <SEP> 249 <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 76 <SEP> Ph <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 71 <SEP> 226-227
<tb> 77 <SEP> Me <SEP> H <SEP> iPrO <SEP> 70 <SEP> 235 <SEP> (Zers.)
<tb> 78 <SEP> Me <SEP> H <SEP> BnO <SEP> 70 <SEP> 238 <SEP> (Zers.)
<tb> 79 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> EM <SEP> 70 <SEP> 239-240
<tb> 80 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> iPrO <SEP> 70 <SEP> 246 <SEP> (Zers.)
<tb> 81 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> MeO <SEP> 71 <SEP> 208-209 <SEP> (Zers.)
<tb> 82 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> MO <SEP> 71 <SEP> 211-213 <SEP> (Zers.)
<tb> 83 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 70 <SEP> 117 <SEP> (Zers.)

  
<tb> 84 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> BnO <SEP> 70 <SEP> 199-200
<tb> 85 <SEP> Br <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 71 <SEP> 230 <SEP> (Zers.)
<tb> 86 <SEP> H <SEP> MeO <SEP> MeO <SEP> 71 <SEP> 216 <SEP> (Zers.)
<tb> 87 <SEP> Me <SEP> MeO <SEP> MeO <SEP> 71 <SEP> 222 <SEP> (Zers.)
<tb> 88 <SEP> Me <SEP> OiPr <SEP> iPrO <SEP> 71 <SEP> 193-195
<tb> 89 <SEP> Me <SEP> iPr <SEP> iPrO <SEP> 71 <SEP> 136-137
<tb> 90 <SEP> Me <SEP> Cl <SEP> iPrO <SEP> 71 <SEP> 214-215
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 Tabelle 4 (Fortsetzung) 
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> R. <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Hergestellt <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Fp.
<tb> 



  Nr. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> oc
<tb> Beispiel <SEP> Nr.
<tb> 



  91 <SEP> iPr <SEP> H <SEP> iPrO <SEP> 71 <SEP> 190-191
<tb> 92 <SEP> iPr <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 71 <SEP> 218-219
<tb> 93 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> iPrO <SEP> 71 <SEP> 228 <SEP> (Zers.)
<tb> 94 <SEP> MeO <SEP> Br <SEP> iPrO <SEP> 71 <SEP> 211-212
<tb> 95 <SEP> Ph <SEP> OiPr <SEP> iPrO <SEP> 71 <SEP> 200-208
<tb> 
 
Jeder der in Tabelle 4 angeführten Substituenten   R., R.,   und R3 ist wie in den Tabellen 1 und 2 definiert. 



   Beispiel 96 :   2-Thiophencarboxamid, 3-methoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-Mischung   mit lH-Imidazol (1 : 1)
Eine Mischung von 3-Methoxy-2-thiophencarbonsäure (Salo Granowitz, Arkiv Für Kemi, 12, 
 EMI13.2 
 furan (250 ml) wird 80 min bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu dieser Lösung wird 5-Aminotetrazol (3, 23 g, 0, 038 Mol) zugesetzt und die Mischung wird 19 h bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgetrennt (6, 2 g, Fp. = 176 bis   178 C)   und Rekristallisieren aus Methanol ergibt 4, 5 g des analytisch reinen Produktes. Fp. = 176 bis   178 C.   



   Beispiel 97 : 
 EMI13.3 
 
3- (4-methylphenoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl(4, 86 g,   0, 03   Mol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wird 135 min bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu dieser Lösung wird 5-Aminotetrazol (2, 55 g, 0, 03 Mol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 21 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 75 min unter Rückfluss gekocht. 



  Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei einer Temperatur von    < 45 C   abgezogen, um einen Rückstand zu ergeben. Rekristallisation aus Methanol/Äthylacetat und dann aus Methanol ergibt 3, 58 g 
 EMI13.4 
 Kupferoxyd (22, 7 g,   0, 15   Mol), Kaliumhydroxyd (20, 3 g, 0, 31 Mol) und Dimethylformamid (300 ml) wird 66 h unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und in eine 1 : 1-Mischung von 6N Chlorwasserstoffsäure und Eis gegossen. Die Mischung wird mit Toluol extrahiert. Die kombinierten Toluolextrakte werden mit wässeriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das rohe Öl (33 g) destilliert, um 22 g eines farblosen Öls, Kp. = 1400C (0, 1 mm Hg) zu erhalten. 



   Stufe B.   3- (4-Methoxyphenylthio) thiophen-2-carbonsäure  
Eine Lösung von Phenyllithium in   Cyclohexan/Äther   (39, 5 ml,   2, 7   Mol) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von   3- (4-Methoxyphenylthio) thiophen (21, 44   g, 0, 096 Mol) in trockenem Äther (150 ml) bei   0 C   zugegeben. Nachdem bei   0 C   5 h gerührt wurde, wurde die Lösung in eine Trockeneis/Äther-Mischung   bei-78 C   gegossen und bei dieser Temperatur 1 h gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und Wasser wurde zugesetzt (300   ml).   Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit Äther extrahiert.

   Die wässerige Phase wurde vorsichtig mit wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei die Temperatur unter   150C   gehalten wurde und anschliessend mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um 14, 5 g eines Feststoffes, 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 (50 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen Brom (3, 3 ml, 0, 065 Mol) tropfenweise zugegeben wird. Nach 1 h wird die Mischung in Wasser eingerührt (250 ml) und der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mehrmals mit Wasser gespült und getrocknet, um ein reines Produkt zu liefern (6, 9 g). Fp. = 128 bis   130 C.   



   Beispiel 106 :   Methyl-3- (1-methyläthoxy)-lH-pyrrol-2-carboxylat     Methyl-3-hydroxy-lH-pyrrol-2-carboxylat (2, 0   g, 0, 014 Mol) wird in DMF (15 ml) unter Stickstoff   gelöst. Kaliumcarbonat (2, 8   g,   0, 020 Mol)   und anschliessend 2-Brompropan (5 ml, 0, 05 Mol) werden zugesetzt und die Mischung wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt und an- 
 EMI15.2 
 gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleibt das Rohprodukt als kristalliner Feststoff zurück. Rekristallisation aus Äther ergab das Reinprodukt (1, 6 g). Fp. = 77 bis   79 C.   



   Beispiel   107 :     Äthyl-4, 5-dibrom-3- (1-methyläthoxy)-l-phenyl-lH-pyrrol-2-carboxylat      Äthyl-4, 5-dibrom-3-hydroxy-l-phenyl-lH-pyrrol-2-carboxylat (4, 0   g, 0, 010 Mol) wird in DMSO (20 ml) unter Argon gelöst. Kalium-t-butoxyd (1, 2 g, 0, 011 Mol) wird zugesetzt, worauf 15 min später 2-Brompropan (2, 6 g, 0, 021 Mol) zugesetzt wird und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach 24 h wird die Mischung in Eiswasser eingerührt (300 ml) und mit   CH2C12   (3mal 125 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung (2mal 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen, wobei das Produkt (4, 1 g) als Öl zurückbleibt, das ausreichend rein für die weitere Verwendung ist. 



   Beispiel 108 : Äthyl-4,   5-dibrom-3-     (1-methyläthoxy)-1- (phenylmethyl)-1H-pyrrol-2-carboxylat  
Unter Verwendung des in Beispiel 107 beschriebenen Verfahrens, ausgehend von Äthyl-4, 5-di-   brom-3-hydroxy-l- (phenylmethyl)-lH-pyrrol-2-carboxylat (3, 2   g, 0, 008 Mol), Kalium-t-butoxyd (1, 0 g, 0, 009 Mol) und 2-Brompropan (2, 0 g, 0, 016 Mol) wird die Substanz hergestellt. Das Produkt kristallisiert nach einer wässerigen Aufarbeitung aus und wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt das Reinprodukt   (3,   0 g). Fp. = 46 bis   48 C.   



   Beispiel 109 : 
 EMI15.3 
 
5-dibrom-3- (l-methyläthoxy)-1-methyl-lH-pyrrol-2-carboxylatcarbonat (5, 0 g, 0, 036 Mol) werden in einer Mischung aus Aceton (100 ml) und DMF (15 ml) gerührt und in einer Argonatmosphäre auf Rückfluss erhitzt. Nach 22 h wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand zwischen   CH2C12   (500 ml) und Wasser (400 ml) getrennt. Die Phasen werden getrennt und die wässerige Phase mit   CH2C12   (300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung (2mal 300 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen und das kristalline Produkt bleibt zurück (10, 6 g). Fp. = 42 bis   45 C.   



   Beispiel 110 :   Methyl-4, 5-dibrom-3- (1-methyläthoxy)-lH-pyrrol-2-carboxylat   
Unter Verwendung des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens, ausgehend von Methyl-3-   - (1-methyläthoxy)-lH-pyrrol-2-carboxylat (1, 5   g, 0, 008 Mol) und Brom (0, 84 ml, 0, 016 Mol) wird die Substanz hergestellt. Das Produkt wird als kristallines Pulver (2, 2 g) erhalten. Fp. = 124 bis   125 C.   



   Beispiel 111 : 
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 wird in Methanol (40 ml) gelöst und 2N NaOH (20 ml) wird zugesetzt und die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 2 h wird die Mischung abgekühlt und das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mit Oxalsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert, gut mit warmem Wasser gespült und getrocknet, um das Reinprodukt zu ergeben (2, 6 g). Fp. =   76 C   (Zers. ). 



   Beispiel 112 : 
 EMI16.1 
 wird in Methanol (30 ml) gelöst und 2N NaOH (15 ml) werden zugesetzt. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 1 h wird die Mischung in Eiswasser (350 ml) eingerührt und mit Phosphorsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kalter, verdünnter Säure und Eiswasser gespült und getrocknet, um das Reinprodukt zu ergeben (2, 2 g). Fp. =   122 C   (Zers. ). 



   Beispiel   113 :   
 EMI16.2 
 
5-Dibrom-3- ( 1-methyläthoxy)-l-methyl-lH-pyrrol-2-carbonsäurethyläthoxy)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxylat (5,0 g,   0, 014   Mol) werden 4, 6 g des Produktes erzeugt. Fp. =   890C   (Zers. ). 



   Beispiel 114 : 
 EMI16.3 
 in 100 ml DMSO in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Kalium-t-butoxyd (2, 5 g, 0, 022 Mol) wird zugegeben. Nach 12 h wird die Mischung in Wasser (600 ml) eingerührt und 2mal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden verworfen und die wässerige Phase mit   H, PO,   angesäuert und dann mit   CH2C12   3mal extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleibt das Produkt als klares Öl (1, 4 g) zurück, das ausreichend rein ist für die weitere Verwendung. 



   Beispiel 115 : 
 EMI16.4 
 
5-Dibrom-3- (1-methyläthoxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-lH-pyrrol-2-carboxamid0, 005 Mol) und   1, 1'-Carbonyldiimidazol (0, 8   g, 0, 005 Mol) in THF (25 ml) wird in einer Argonatmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 1 h wird 5-Aminotetrazol (0, 4 g, 0, 005 Mol) zugegeben. Nach 2, 5 h wird die Mischung in Eiswasser (250 ml) eingerührt und mit verdünnter   Hel   angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet. Rekristallisation aus Methyl-t-butyläther ergibt das reine Produkt (0, 8 g). Fp. =   184 C   (Zers. ). 



   Beispiel 116 : 
 EMI16.5 
    5-Dibrom-3- (1-methyläthoxy)-1- (phenylmethyl)-N-lH-tetrazol-5-yl-1H-pyrrol-2-carboxamidäthoxy)-l- (phenylmethyl)-lH-pyrrol-2-carbonsäure (2, 1   g, 0, 005 Mol), 1, 1'-Carbonyldiimidazol (0, 9 g, 0, 0055 Mol) und   5-Aminotetrazol (0, 43   g, 0, 005 Mol) wird die Substanz hergestellt. Rekristallisation aus Acetonitril ergab das reine Produkt (1, 2 g). Fp. = 199 bis   205 C.   



   Beispiel 117 : 
 EMI16.6 
 
5-Dibrom-3- (1-methyläthoxy)-1-methyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid0, 01 Mol) und 5-Aminotetrazol (0, 87 g,   0, 01   Mol) wird die Substanz hergestellt. Rekristallisation aus Äthylacetat ergab das Produkt (2, 1 g). Fp. = 218 bis   220 C   (Zers. ). 



   Beispiel 118 : 
 EMI16.7 
    5-Dibrom-3- (1-methyläthoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-pyrrol-2-carboxamidäthoxy)-lH-pyrrol-2-carbonsäure (1, 4   g, 0, 004 Mol),   1, 1'-Carbonyldiimidazol (1, 2   g, 0, 007 Mol) und 5-Aminotetrazol (0, 6 g,   0, 007   Mol) wird die Substanz hergestellt. Rekristallisation aus 

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 Acetonitril ergab das Produkt (0, 3 g). Fp. = 194 bis   196 C.   



   Beispiel 119 :   3, 4-Diisopropoxy -2, 5-furandicarbons äure   
Eine Lösung von 1, 25 g   (11, 11 mMol, 1, 08   Äquivalente) von Kalium-t-butoxyd in 7 ml Dimethylsulfoxyd wird schnell bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1, 26 g   (5,16 Mol)   Diäthyl-   - 3, 4-dihydroxy-2, 5-furandicarboxylat   (Johnson, T. B. und Johns,   C. O.,   J. Am.   Chem.   Soc., 28,489 [1906]) in 10 ml Dimethylsulfoxyd unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 5 min gerührt und dann mit 3, 28 g   (26, 63 mMol, 5, 16   Äquivalente) 2-Brompropan behandelt. Die erhaltene Mischung wird 24 h bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann in Wasser gegossen.

   Die wässerige Mischung wird 3mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (2mal) und gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1, 23 g   Diäthyl-3, 4-diisopropoxy-2, 5-furandicarboxylat   als Feststoff zu ergeben. 



     1, 23   g des oben beschriebenen Feststoffes werden in 10 ml Tetrahydrofuran und 3, 5 ml Methanol gelöst und mit 3, 3 ml   (8, 3 mMol), 2, 5N Natriumhydroxydlösung   in Wasser behandelt. 



  Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 19 h gerührt und 2mal mit Diäthyläther extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit wässeriger   5% niger   Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die saure Lösung wird 3mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1 g (1, 02 g theoretisch, 98%) des gewünschten Produktes als gelben Feststoff zu erhalten. Eine mit heissem Diäthyläther triturierte Probe war analytisch rein. Fp. = 131 bis   132 C.   



   Beispiel 120 :   3, 4-Diisopropoxy-N, N-di-lH-tetrazol-5-yl-2, 5-furandicarboxamid   
Eine Mischung von 0, 80 g   (2,94 Mol)   von   3, 4-Diisopropoxy-2, 5-furandicarbonsäure   und 1, 10 g   (6, 78 mMol, 1, 15   Äquivalente)   l. l'-Carbonyldiimidazol   in 20 ml Acetonitril in einer Stickstoffatmosphäre wird 1 h auf Rückfluss erhitzt. Triäthylamin (1, 45 g, 14, 34 mMol, 2, 43 Äquivalente) und 0, 58 g   (6, 82 mMol, 1, 16 Äquivalente)   von wasserfreiem 5-Aminotetrazol werden zu der abgekühlten Reaktionsmischung zugegeben und die erhaltene Mischung wird 16 h in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht.

   Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in 200 ml Eiswasser gegossen und die wässerige Lösung wird mit   10% iger   wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird durch Vakuumfiltration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, 2mal mit heissem Acetonitril trituriert, um 0, 33 g (1, 19 g theoretisch, 28%) der analytisch reinen gewünschten Verbindung,   die 0, 5   Mol 2-Propanol enthält, zu ergeben. Fp. = 256 bis   259 C   (Zers. ). 



   Beispiel 121 :   5-Methyl-3, 4-diisopropoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-2-furancarboxamid   
Entsprechend dem in Beispiel 119 beschriebenen Verfahren werden Kalium-t-butoxyd (7, 1 g,   63,3 Mol, 1,2   Äquivalente) und 2-Brompropan (32, 8 g,   266, 2 mMol, 10, 1   Äquivalente) in Dimethyl- 
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 als Eluens) des Rohproduktes ergibt 3, 4 g (6, 7 g theoretisch, 51%) des Produktes als gelbes   Öl.   



   Entsprechend dem in Beispiel 119 beschriebenen Verfahren ergibt die Verseifung des oben beschriebenen Öls (3, 2 g, 12,6 mMol) mit 2, 5N wässerigem Natriumhydroxyd (10, 0 ml, 25,0 mMol, 2, 0 Äquivalente) in einer unter Rückfluss kochenden Mischung (22 h) aus Tetrahydrofuran (30   ml),   
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 propoxy-2-furancarbonsäure als oranges Öl. 



   Entsprechend dem in Beispiel 120 beschriebenen Verfahren werden 2, 0 g   (8,84 Mol)   der oben beschriebenen Carbonsäure,   1, 65   g   (10, 18 mMol, 1, 15   Äquivalente)   l, l'-Carbonyldiimidazol,     2, 2   g   (21,5 Mol, 2,4   Äquivalente) Triäthylamin und 0, 89 g   (10, 46 mMol, 1, 18   Äquivalente) 5-Aminotetrazol durch Kochen (2, 5 h) in Acetonitril (46 ml) in das Carbamoyltetrazol überführt. Rekristallisation aus Toluol ergibt 0, 75 g (2, 73 g theoretisch, 27%)   5-Methyl-3, 4-diisopropoxy-N-lH-     - tetrazol-5-yl-2-furancarboxamid. Fp.   = 190 bis   192 C   (Zers.). 

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   Beispiel 122 :   Methyl-3, 4-dihydroxy-5-phenyl-2-furancarboxylat   
Eine Lösung von 18, 0 g   (108,0 Mol)   von Methyl- (DL)-mandelat in 28 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise (30 min) zu einem mechanisch gerührten Brei von 5, 5 g   (138, 0 mMol, 1, 28   Äqui- 
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 weise (15 min) mit 20, 4 g   (129, 0 mMol, 1, 19   Äquivalente) Methylbromacetat behandelt. Natriumjodid (1, 1 g,   7,0 Mol, 0,06   Äquivalente) wird zur Reaktionsmischung zugegeben und die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 500 ml gesättigte, wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen, die Schichten werden getrennt und die wässerige Phase wird 4mal mit Äthylacetat extrahiert.

   Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Fraktionierte Destillation ergab 16, 0 g (25, 7 g theoretisch, 62%) Dimethyl-2-phenyldiglykolat, Kp. = 110 bis   125 C   (0, 4 mm Hg) (die Herstellung von Diäthyl-2-phenyldiglykolat ist bei Solladie-Cavallo, A. und Vieles, P.,   Bull.,   Soc. Chim. Fr., 517 [1967] beschrieben). 



   Entsprechend einem analog für die Umwandlung von Diäthyl-2-methyldiglykolat in Diäthyl-   - 3, 4-dihydroxy-5-methyl-2-furandicarboxylat   (Cohen,   A. M.,   US-PS Nr. 4, 127, 592, 1978) beschriebenen Verfahren wird Dimethyl-2-phenyldiglykolat (9, 0 g,   37,8 Mol)   Dimethyloxalat (8, 9 g,   75,4 Mol, 2,0   Äquivalente), Natriummethoxyd   (76,5 Mol, 2,0   Äquivalente) in Toluol (70 ml) in 4, 2 g (8, 9 g theoretisch, 47%)   Methyl-3, 4-dihydroxy-5-phenyl-2-furancarboxylat   als gelbes Öl überführt.

   Eine Probe des Furancarboxylats wurde aus Toluol rekristallisiert und ergab 
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    :- 2-furancarboxylat (4, 80   g,   21,6 Mol)   mit Kalium-t-butoxyd (5, 85 g,   52,3 Mol, 1,21   Äquivalente) und 2-Brompropan (21, 0 g, 170, 4 mMol, 3, 94 Äquivalente) in Dimethylsulfoxyd (70 ml) bei Raumtemperatur 6, 5 h behandelt, um 5, 62 g rohes   Methyl-3, 4-diisopropoxy-5-phenyl-2-furan-   carboxylat als rotes Öl zu ergeben. 



   Entsprechend dem in Beispiel 119 beschriebenen Verfahren wird das oben erhaltene Öl (5, 32 g) mit 2, 5N wässeriger Natriumhydroxydlösung (8, 0 ml, 20 mMol) durch Rückflusskochen (7 h) in Methanol (55 ml) verseift, wobei 4, 63 g rohe   3, 4-Diisopropoxy-5-phenyl-2-furancarbon-   säure als roter Feststoff erhalten wurde. 



   Entsprechend dem in Beispiel 120 beschriebenen Verfahren wird die rohe Carbonsäure (4, 63 g) mit   1, 1'-Carbonyldiimidazol (2, 68   g,   18,4 Mol)   Triäthylamin (5, 1 g,   50,4 Mol)   und 5-Aminotetrazol (1, 55 g,   18,2 Mol)   durch Rückflusskochen (4, 5 h) in Acetonitril (60 ml) behandelt, um 4, 74 g des rohen Carbamoyltetrazols zu ergeben. Rekristallisation aus Äthanol/Wasser ergibt 3, 5 g (5, 65 g theoretisch, 62% der Carbonsäure) an   3, 4-Diisopropoxy-5-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-   - 2-furancarboxamid als dunkel-gelben   Feststoff. Fp.   = 122 bis   125 C   (Zers.). 



   Beispiel 124 :   5-Methyl-3-isopropoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-2-furanearboxamid  
Eine Lösung von 1, 6 g   (14,3 Mol, 1,2   Äquivalente) Kalium-t-butoxyd in 11 ml Dimethylsulfoxyd wird zu einer Lösung von 2, 0 g   (11,8 Mol)   Äthyl-3-hydroxy-5-methyl-2-furancarboxylat (Takei, H. und Mukaiyama, T., Bull. Soc.   Chem.   Jpn., 43,3607 [1970]) in 40 ml Dimethylsulfoxyd in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt und mit 5, 9 g   (47,9 Mol, 4,1   Äquivalente) 2-Brompropan behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 7, 5 h in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann in 100 ml Wasser gegossen. Die wässerige Lösung wird mit Äthylacetat (4mal) extrahiert.

   Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (2mal) und gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1, 7 g (2, 5 g theoretisch, 68%) Äthyl-5-methyl-3-isopropoxy-2-furancarboxylat als schwach gelbliches Öl zu ergeben. 



     1, 0   g   (5,0 Mol)   des oben beschriebenen Öls wird, wie in Beispiel 119 beschrieben, verseift, indem man mit 4, 0 ml   (10,0 Mol, 2,0   Äquivalente) 2, 5N wässeriger Natriumhydroxydlösung 

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 7, 5 h unter Rückfluss mit 100 ml Methanol kocht und 0, 61 g der instabilen 5-Methyl-3-isopropoxy-   - 2-furancarbonsäure   als gelben Feststoff erhält. 



   Entsprechend dem in Beispiel 120 beschriebenen Verfahren werden 0, 60 g   (3,7 Mol, 1,1   Äquivalente)   1, 1'-Carbonyldiimidazol, 0, 33   g   (3,9 Mol, 1,2   Äquivalente) 5-Aminotetrazol und 0, 80 g   (7,9 Mol, 2,4   Äquivalente) Triäthylamin in 15 ml Acetonitril 16 h unter Rückfluss gekocht, um 0, 61 g   (3,3 Mol)   der oben beschriebenen Carbonsäure in 0, 45 g des Carbamoyltetrazols als dunkel-gelben Feststoff überzuführen. Rekristallisation ergibt 0, 35 g (1, 26 g theoretisch,   28%)   des analytisch reinen 5-Methyl-3-isopropoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-2-furancarboxamids als dunkel-gelben, kristallinen Feststoff. Fp. =   240 bis 2420C   (Zers. ). 



   Beispiel 125 :   N-lH-Tetrazol-5-yl-2-furancarboxamid  
Entsprechend dem in Beispiel 120 beschriebenen Verfahren werden 2-Furancarbonsäure (5, 0 g,   44,46 Mol)   mit   1, 1'-Carbonyldiimidazol (8, 31g, 51, 25 mMol, 1, 15   Äquivalente) Triäthylamin (10, 9 g,   107,6 Mol, 2,4   Äquivalente) und 5-Aminotetrazol (4, 51 g, 53, 02 mMol, 1, 19 Äquivalente) behandelt, indem man 17 h in Acetonitril (250 ml) kocht, um das rohe Carbamoylprodukt zu erhalten. 



   Rekristallisation aus   N, N-Dimethylformamid/Wasser   ergibt 4, 90 g (7, 96 g theoretisch, 62%) des   N-lH-Tetrazol-5-yl-2-furancarboxamids   als weissen   Feststoff. Fp.   = 280 bis   283 C   (Zers.). 



   Beispiel 126 :   5-Trimethylsilyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-furancarboxamid  
Entsprechend dem in Beispiel 120 beschriebenen Verfahren wird 5-Trimethylsilyl-2-furancarbonsäure (Knight, D. W. und Nott, A. P., J.   Chem.   Soc., Perkin Trans.   J,   26,1125   [1985]) (5, 0 g,     27,13 Mol)   mit   1, l'-Carbonyldiimidazol (5, 13   g, 31, 64 mMol, 1, 17 Äquivalente), Triäthylamin (6, 6 g,   65,3 Mol, 2,4   Äquivalente) und 5-Aminotetrazol (2, 76 g,   32, 44 mMol, 1, 20   Äquivalente) behandelt durch Kochen unter Rückfluss (21 h) in Acetonitril (130 ml), um 6, 75 g des rohen Carbamoyltetrazols zu erhalten.

   Rekristallisation aus Isopropanol ergibt 3, 75 g (6, 82 g theoretisch, 55%) des analytisch reinen   5-Trimethylsilyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-furancarboxamids   als weissen Feststoff. Fp. = 247 bis   248 C.   



   Beispiel   127 :  
3-Isopropylthio-5-trimethylsilyl-2-furancarbonsäure
Eine Lösung von 25, 01 g (136,0 mMol) 5-Trimethylsilyl-2-furancarbonsäure (Carpenter, A. J. und Chadwick, D. J., Tetrahedron Lett., 26,1777 [1985]) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran werden über einen Zeitraum von 10 min zu einer-76 C kalten Lösung von frisch gebildetem Lithium- 
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0 mMol, 2, 411, 5 h gerührt. Die Reaktion wird wieder   auf-76 C   abgekühlt und mit 23, 58 g   (151,0 Mol,   1, 11 Äquivalente) Diisopropylsulfid in 25 ml Tetrahydrofuran behandelt und die erhaltene Mischung wird 4 h gerührt, währenddessen sie langsam auf Raumtemperatur erwärmt wird.

   Die Reaktion wird in   1, 5 1   Wasser gegossen und die wässerige Mischung wird mit Diäthyläther (200 ml, 3mal) extrahiert, mit 400 g Eis behandelt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. 



  Der erhaltene Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt und aus Diäthyläther/Cyclohexan rekristallisiert, um 18, 22 g (35, 14 g theoretisch, 52%) analytisch reine 3-Isopropylthio-5-trimethylsilyl-2-furancarbonsäure als dunkel-gelben Feststoff zu ergeben. Fp. = 181 bis   183 C.   



   Beispiel   128 :   
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    2-furancarbonsäure (4, 01, 21   Äquivalente) unter Kochen auf Rückfluss (1, 5 h) in Acetonitril (74 ml) behandelt, um das rohe Carbamoyltetrazol zu ergeben. Rekristallisation aus Toluol ergibt 3, 64 g (5, 04 g theoretisch, 72%) 
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   Beispiel 129 :   3-Isopropylthio-N-1H-tetrazol-5-yl-2-furancarboxamid  
Eine Lösung von 5, 0 ml   (5,0 Mol, 1,1   Äquivalente) von 1, 0 Mol   Tetra-n-butylammonium-   fluorid/Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1, 51 g   (4,64 Mol)   3-Isopro-   pylthio-5-trimethylsilyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-furancarboxamid   in 15 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. 



  Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 18 h gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. 



  Der Rückstand wird in Wasser (100 ml) suspendiert und mit 10%iger, wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt und aus Toluol rekristallisiert, um 1, 26 g (1, 77 g theoretisch, 71%) des Carbamoyltetrazols als dunkel-gelben Feststoff zu ergeben. Fp. = 201 bis   203 C.   



   Beispiel 130 :   5-Brom-3-isopropylthio-N-lH-tetrazol-5-yl-2-furancarboxamid  
Eine Lösung von 3, 1 g   (19,5 Mol, 1,6   Äquivalente) Brom in 7 ml Chloroform wird tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3, 98 g (12,22 mMol) 3-Isopropylthio-5-trimethyl-   silyl-N-lH-tetrazol-5-yl-2-furancarboxamid   in 13 ml Chloroform und 20 ml Eisessig in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 23 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Wasser gegossen. Die wässerige Mischung wird mit Äthylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 10% wässerigem Natriumthiosulfat und gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben. 



   Rekristallisieren aus Isopropanol/Wasser ergab 1, 58 g (4, 06 g theoretisch,   38%)   des gewünschten Produktes als gelben   Feststoff. Fp.   = 200 bis   210 C   (Zers.). 



   Beispiel   131 :   
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 und 6, 3 g   (49,3 Mol, 1,2   Äquivalente) Oxalylchlorid in   CHCl   (150 ml) wird mit 3 Tropfen DMF behandelt. Es entwickelt sich sofort Kohlendioxyd aus der Reaktionsmischung und diese Gasentwicklung wird gegebenenfalls durch Kühlen in einem Eis/Wasserbad kontrolliert. Nach 2 h Rühren wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird im Vakuum mit einer Kugelrohrdestillation destilliert, um 11, 69 g des Säurechlorids als schwach gelbes Öl zu ergeben (das Verfahren zur Säurechloridbildung ist in Burgstahler, A. W. ; Weigel,   L. O. ;   Shaefer, C. G. ; Synthesis 767 [1976] zitiert). 
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 filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert.

   Der Niederschlag der Filtration wird mit 10%iger, wässeriger   Hel,   H20 und Diäthyläther gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wird mit dem Filtratrückstand vereinigt und die erhaltene Mischung wird in Toluol (100 ml) suspendiert und auf   0 C   abgekühlt. Zu der   0 C   kalten Suspension wird Thionylchlorid (14, 4 g,   120,6 Mol)   in Toluol (10 ml) tropfenweise zugefügt. Die Reaktion wird 18 h bei   25 C   gerührt, im Vakuum konzentriert, in Wasser aufgenommen und mit wässeriger 4N NaOH basisch gemacht. Die basische, wässerige Lösung wird mit Diäthyläther (4mal) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter, wässeriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet   (Na.

   SO.)   und im Vakuum konzentriert, um 9, 91 g (13, 38 g theoretisch,   74%)   des gewünschten Oxazolins zu ergeben. Die Substanz wird ohne weitere Reinigung verwendet. 



   Beispiel 132 :
2- (4,5-Dibrom-3-isopropylthio-2-furanyl)-4,4-dimethyloxazolin
Eine Lösung von 9, 63 g   (29, 81 mMol) 2- (4, 5-Dibrom-2-furanyl)-4, 4-dimethyloxazolin   in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wird tropfenweise zu   einer-78 C   kalten Lösung von frisch gebildetem Lithiumdiisopropylamid   (33, 89 mMol, 1, 14   Äquvalente) in Tetrahydrofuran (80 ml) 

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 in einer Argonatmosphäre zugegeben. Die erhaltene Lösung wird   bei-78 C   10 min gerührt und eine Lösung von 5, 49 g   (46, 49 mMol, 1, 56   Äquivalente) Isopropylsulfid in Tetrahydrofuran (20 ml) wird tropfenweise zu der Reaktionsmischung zugegeben.

   Die Reaktionsmischung wird 3, 75 h im Temperaturbereich von-78 bis-10 C gerührt und in 5%ige, wässerige HC1 (350 ml) gegossen. 
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 Vakuum konzentriert. 



   Flash-Chromatographie   (SiO, 7 x   25 cm, 10% CH2C12/10% Äthylacetat/Hexan) ergibt 7, 67 g (11, 84 g theoretisch, 65%) des gewünschten Produktes als gelben Feststoff. Rekristallisation aus Hexan ergibt eine analytisch reine Probe. Fp. = 71 bis   72 C.   



   Beispiel 133 :   4, 5-Dibrom-3- (isopropylthio) -2-furancarbonsäure   
Eine Mischung von 3, 01 g   (7, 58 mMol) 2- (4, 5-Dibrom-3-isopropylthio-2-furanyl)-4, 4-dimethyl-   oxazolin und wässerige 4N   Hel   wird auf Rückflusstemperatur in einer Stickstoffatmosphäre für 1/2 h erhitzt. Die Reaktion wird auf   0 C   abgekühlt und mit Methanol (60 ml) Tetrahydrofuran (30 ml) und 4, 25 g   (177,0 Mol)   wasserfreiem   LiOH   behandelt.

   Die Reaktion wird 2 h bei   0 C   gerührt 
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    iger HClbrom-3- (isopropylthio)-2-furancarbonsäure, 1, 11   g   (6, 85 mMol, 1, 20   Äquivalente)   l. l'-Carbonyldi-   imidazol,   1, 38   g   (13, 63 mMol, 2, 40   Äquivalente) Triäthylamin und 0, 58 g   (6, 82 mMol, 1, 20   Äquivalente) 5-Aminotetrazol 18 h in Acetonitril (25 ml) unter Rückfluss gekocht, um das Carbamoyltetrazol zu ergeben. Rekristallisation aus Äthylacetat/Hexan ergibt 1, 43 g (2, 34 g theoretisch, 61%) einer analytisch reinen Probe. Fp. = 241 bis 242 C. 



   Beispiel 135 :   Methyl-4-brom-3- [ (dimethylamino) thioxomethoxy]-5-methyl-2-thiophencarboxylat   
Methyl-4-brom-3-hydroxy-5-methyl-2-thiophencarboxylat (2, 5 g, 10 mMol) wird unter Argon in DMF (20 ml) gerührt. Dimethylthiocarbamoylchlorid (2, 65 g, 21 mMol) und 1, 4-Diazabicyclo- [2. 2. 2] octan (2, 4 g, 21 mMol) werden zugefügt. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 20 h bei   50 C   und anschliessend in Eiswasser (200 ml) gegossen und 2mal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden in aufeinanderfolgenden Schritten mit 2N   Hel,   Wasser,   0, 5   Mol NaHC03 und Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet.

   Nach Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und anschliessender Rekristallisation aus Äthylacetat wird das Produkt erhalten (2, 7 g). Fp. = 152 bis 154 C. 



   Beispiel 136 :   Methyl-4-brom-3- { [ (dimethylamino) carbonyl] thio)-5-methyl-2-thiophencarboxylat      Methyl-4-brom-3- [ (dimethylamino) thioxomethoxy]-5-methyl-2-thiophencarboxylat (4, 3   g, 13 mMol) wird in Diphenyläther (50 ml) unter Argon gerührt und auf   225 C   erhitzt. Nach 2, 5 h wird die Mischung abkühlen gelassen und dann in Diäthyläther (250 ml) eingerührt. Nach 45 min wird der Niederschlag abfiltriert, mit Diäthyläther gespült und getrocknet, um das Produkt (2, 8 g) zu ergeben. Fp. = 175 bis   176 C.   



   Beispiel 137 : 
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 Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 2, 5 h wird die Mischung abgekühlt, in Eiswasser eingerührt und mit konzentrierter HC1 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gespült 

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 und getrocknet, um das Produkt (1, 0 g) zu ergeben. Fp. =   177 C   (Zers. ). 



   Beispiel 138 :   1-Methyläthyl-4-brom-5-methyl-3- [ (l-methyläthyl) thio ] -2-thiophencarbonsäure   
4-Brom-3-mercapto-5-methyl-2-thiophencarbonsäure (9, 0 g, 36 mMol) wird unter Argon in Acetonitril (100 ml) gerührt. Triisopropylisoharnstoff (26, 5 g, 142 mMol) wird zugesetzt und die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 18 h wird die Mischung abgekühlt, das Lösungsmittel auf einem Rotarvapor abgetrennt und der Rückstand mit Äther   (100 ml)   vermischt und gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Äther gespült und dann verworfen.

   Der Äther wird von dem Filtrat auf einem Rotavapor abgetrennt und der Überschuss an Triisopropylharnstoff wird durch Destillation unter vermindertem Druck (Kp. =   80 C,   10 mm Hg) abgetrennt und 11, 1 g des Produktes bleiben als Öl welches ausreichend rein für eine weitere Verwendung ist, zurück. 



   Beispiel 139 :   4-Brom-5-methyl-3- [ (1-methyläthyl) thio] -2-thiophencarbonsäure      1-Methyläthyl-4-brom-5-methyl-3- [ (l-methyläthyl) thio]-2-thiophencarboxylat (11, 1 g,   33 mMol) wird unter Argon in einer Mischung von Methanol (10 ml) und IN Natriumhydroxyd (70 ml) gerührt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 4, 5 g wird die Mischung abgekühlt, in Eiswasser (300 ml) eingerührt und 2mal mit Äther (50 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wird mit konzentrierter HC1 angesäuert und der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das Produkt   (8,   4   g)   zu   ergeben. Fp.   = 132 bis   134 C.   



   Beispiel 140 : 
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 10 mMol) und   1, l'-Carbonyldiimidazol (1, 8   g, 11 mMol) in THF (25 ml) werden in einer Argonatmosphäre gerührt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 1,5 h werden 5-Aminotetrazol (0, 87 g, 10 mMol) zugesetzt und für weitere 2, 5 h erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt, in Eiswasser (300 ml) eingerührt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 4N   Hel   gewaschen, mit Wasser gespült und getrocknet, um das Produkt (3, 5 g) zu   ergeben. Fp. == 235 C (Zers.).   



   Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Erfindung als Inhibitoren der Histaminfreisetzung wird durch die folgenden Tests gezeigt. Diese Testes sind im wesentlichen allgemein in den Fachkreisen anerkannt, um die Aktivität der Verbindungen für die Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, wie sie in der Erfindung beschrieben worden sind, zu zeigen. In der Folge wird jedes dieser Verfahren gezeigt. 
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 Blutes und ihre Inhibitoren durch Medikamente. Daher liefert der Versuch eine Bewertung der Verbindungen der Formel (I) für die Behandlung von Zuständen oder Leiden, wie sie in der Erfindung beschrieben wurden. Wie hier beschrieben, enthält der Versuch Modifikationen des Verfahrens, das von R. P. Siroganian in"An Automated Continuous-Flow System for the Extraction and Fluorometric Analysis of Histamine", Anal.

   Biochem., 57, 383-394 [1974] beschrieben wurde. 



   Verfahren
Herstellung der Leukozyten
70 ml Blut wurden von allergischen Donoren unter Verwendung von gängigen Venenpunktionsmethoden (gewählt auf der Basis von geeignetem Histamin, welches durch eine Herausforderung induziert wurde) in 10 ml Vacutainer mit   0, 08 ml/Röhrchen 15% iger   EDTA in Wasser als Antikoagulationsmittel gezogen. Die Blutproben wurden kurz in einen Rotationsmischer gegeben. Alle Glaswaren, die mit Blut in Kontakt kommen, sind silikonbeschichtet. Das Blut wird gleichmässig in drei Plastik-50 ml-Zentrifugenröhrchen aufgeteilt und das Volumen notiert. Hespan   (Hydroxyäthylstärlce),   0, 5 ml/ml Blut wird zugesetzt.

   Die Röhrchen werden mehrere Male umgedreht, um den Inhalt zu vermischen und dann ungestört 

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 bei Raumtemperatur stehen gelassen, bis eine scharfe Trennung zwischen den abgesetzten roten Zellen und den Leukozyten und dem blutplättchenreichen Plasma beobachtet wird. Dieser Effekt tritt gewöhnlich innerhalb von 35 und 45 min ein. 



   Die Plasmafraktion wd abpipettiert und in zwei saubere 50 ml-Plastik-Zentrifugenröhrchen gegeben. Die Röhrchen werden 12 min bei   4 C   in einer Sorval RC-3 Zentrifuge mit einem HL-8 Rotor bei 1050 Umdr/min (100 g) zentrifugiert. Die Blutplättchen bleiben in dem Plasma und werden verworfen. Die verklumpten Leukozyten werden vorsichtig geschüttelt, um den Zellkern zu zertrennen und 2mal, wie beschrieben, gewaschen. 



   1. Waschung : 5 ml eines HA-Puffers mit 0, 005 Mol EDTA werden zu den dispergierten Zellen in jedes Röhrchen gegeben und vorsichtig verwirbelt. 25 ml des Puffers werden dann zugegeben und nochmals vorsichtig verwirbelt. Die Proben werden erneut, wie oben beschrieben, zentrifugiert. 



  Die überstehende Flüssigkeit wird abgegossen und der Zellsatz in jedem Röhrchen wird vorsichtig dispergiert. 



   2. Waschung : 5 ml des HA-Puffers mit EDTA werden zu jedem Röhrchen zugefügt und die Zellen erneut resuspendiert. Einem Röhrchen werden Leukozyten zugefügt und das Volumen wird mit HA-Puffer mit EDTA auf 40 ml gebracht und vorsichtig verwirbelt. Die mit Leukozyten versetzte Probe wird bei 1050 Umdr/min 12 min lang zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird verworfen und der Zellsatz wird dispergiert. 16 ml HACM-Puffer werden zu den gewaschenen Zellen zugefügt und vorsichtig verwirbelt. Eine Probe wird für die Hämatologie vorbereitet, wobei die gesamten weissen Blutzellen und Blutplättchen unter Verwendung eines Coulter-Zählers gezählt werden. 



   Aliquote Anteile (0, 1 ml) der Zellen werden zu Versuchsröhrchen, die 0, 4 ml entweder von 68%iger Perchlorsäure (für den Gesamthistamingehalt), Kontrollträger (für spontane Freisetzung) oder Wirkstoff enthalten. Die Röhrchen werden 8 min bei Raumtemperatur inkubiert und 
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 bei   370C   inkubiert. Die Röhrchen werden dann bei 2000 Umdr/min (1200 g) 3 min zentrifugiert, um die Zellen zu verklumpen, und die überstehende Flüssigkeit wird in Versuchsschalen gegossen. 



   Herstellung des Präparates
Eine 300   I1Mol   enthaltende Ausgangslösung jeder Testverbindung wird wie folgt hergestellt : Eine geeignete Menge der Verbindung   (Molekulargewicht/33, 33)   wird in eine 100 ml-Flasche eingewogen und 0, 5 ml DMSO werden zugesetzt. Wenn sich die Verbindung nicht schnell löst, wird sie vorsichtig auf einer heissen Platte erwärmt und etwa 30 ml destilliertes Wasser zugesetzt. Wenn die Verbindung aufgelöst ist, wird destilliertes Wasser zugesetzt, um sie auf 100 ml Gesamtvolumen zu bringen. Wenn der Wirkstoff nicht in Lösung ist, werden 0, 2 ml 1N NaOH (oder   Hel)   zugesetzt und dann destilliertes Wasser zugesetzt, bis zu 100 ml Gesamtlösungsvolumen. 



  5 ml der Ausgangslösung werden verdünnt (1 : 2), mit jeweils 5 ml konzentriertem HACM-Puffer, um die Ausgangskonzentration von 150   I1Mol   zu erhalten. Wenn sie zu den Zellen und dem Stimulans zugesetzt wird, resultiert eine Endtestkonzentration von 100   I1Mol   Wirkstoff (400   111   Wirkstoff, 100   111   Zellen und 100   (il   Herausforderungsmittel oder Träger). Weitere Verdünnungen werden mit HACM-Puffer auf 33,10,   3, 3 1, 0 mol,   usw. durchgeführt. 



   Herstellung des Herausforderungsmittels   Ambrosiagewächs- und   Hausstaubextrakte (Greer Laboratories,   Inc.)   werden als wässerige Extrakte in Grundkonzentrationen von 40000 und 10000 Proteinstickstoffeinheiten/ml (PNE/ml) bereitgestellt. Wässerige Lösungen von Anti-IgE Antisera (Kaninchen gezüchtete Antikörper) werden von Dako über Accurate Chemicals gekauft. Das Tripeptid f-met-leu-phe von Vega Biochemicals wird verwendet.

   Die wässerigen Lösungen von Ambrosiagewächs, Hausstaub und Anti-IgE werden 1 : 2 mit 2fach konzentrierter HACM verdünnt und dann weiter mit verdünnter HACM, um die Endausgangskonzentrationen von 6000 PNE/ml für Ambrosiagewächs und Hausstaub und 1 : 50-Verdünnung für die Anti-IgE Antisera zu erhalten. 28, 5 mg des Tripeptids fmlp werden in 1 ml DMSO oder 1 ml Eisessig gelöst und dann 49 ml destilliertes Wasser und 50 ml von 2fach konzentrierter HACM zugesetzt, um die Endausgangskonzentration von 600   I1Mol   in HACM zu erhalten. Der pH-Wert wird auf 7, 4 eingestellt. Weitere Verdünnungen für die Versuche werden in HACM-Puffer durchge- 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 führt. Alle Ausgangs- und Arbeitslösungen werden bei   4 C   gelagert.

   Arbeitslösungen enthalten 1/6 des Endvolumens der Zellreaktion, daher werden Arbeitslösungen der Herausforderungsmittel auf das 6fache der gewünschten Endkonzentration eingestellt   (d. h.   600   jimol   f-met-leu-phe enthalten 100   gmol   Endkonzentration der Zellreaktion). 



   Protokoll
Die Proben werden 3fach ausgeführt, wobei jeweils 1, 5 ml-Reaktionsröhrchen, die mit Polypropylen-Stoppeln verschlossen sind, oder 5 ml-Plastikröhrchen, die nicht verschlossen sind, verwendet werden. Die Testverbindungen und die Herausforderungsmittel sind jeweils in HACM-Puffer hergestellt, wie oben beschrieben wurde. Es werden Pipetten mit vorgegebenem Volumen verwendet. 



  Ein Probenprotokoll zeigt die verwendeten Volumina und die Zeit der Reagentienzusätze. 



   Testverbindung oder Kontrollträger werden zu drei Reaktionsröhrchen in einer 1, 5mal so grossen Konzentration als die gewünschte Endkonzentration dargestellt, zugesetzt   (d. s.   400   Ill   der Testverbindung/600 il Gesamtreaktionsvolumen). 100 gl Zellen werden zu jedem Röhrchen zugesetzt und die Mischung wird 8 min bei Raumtemperatur inkubiert und 2 min bei 37 C, bevor Antigen oder eine andere stimulierende Herausforderung zugesetzt werden. 100   (il   des Herausforderungsmittels mit der 6fachen Endkonzentration wird dann zugesetzt und die Endmischung wird 45 min bei   37 C   in einem gerührten Wasserbad inkubiert. Diese Vorgangsweise stellt sicher, dass die Zellzubereitung konstant in Suspension gehalten wird.

   Die Reaktion wird durch Zentrifugieren bei 200 Umdr für 3 min bei   40C   gestoppt. Die überstehende Lösung (ungefähr 500 lil) wird in   2, 0 ml-Becher   eines Autoanalysierers gegossen und auf Histamin mit der fluormetrischen Methode untersucht. 



   In jedem Experiment sind die Zellen eines Donors mit einer oder mehreren der Herausforderungsmittel entsprechend dem gezeigten Protokoll und der vorbestimmten Sensitivität des Donors zu bestimmten Herausforderungsmitteln herausgefordert. Die Konzentrationen der Ambrosiagewächse und des Hausstaubes sind in PNE/ml, ausgedrückt, die   fmlp-Herausforderungen   sind in mikromolarer Konzentration   (jimol)   angegeben und die Anti-IgE Antisera und C5a-Herausforderungen sind in Verdünnungen, wie IE-5 (1 : 100000), 3E-5 (1 : 30000) und 1E-4 (1 : 10000) angegeben. 



   Berechnung und Interpretation der Resultate
Die Gesamthistaminkonzentration in   den"Gesamt" (säurebehandelt)-Proben   muss 15 ng/ml sein, um annehmbar zu sein. Spontane Freisetzung von Histamin von den Zellen soll 15% des Gesamthistamins nicht übersteigen und ist   häufig <    5%. Der Maximalprozentsatz der Histaminfreisetzung variiert mit dem Donor. Die Nettomenge, die durch das Herausforderungsmittel freigesetzt wird, muss 25% des Gesamtzellhistamins übersteigen, um die Inhibition durch die Testverbindungen sicher zu bestimmen. Die spontane Histaminfreisetzung wird von den beiden "Gesamt" und herausgeforderten Zellen subtrahiert, um die Nettoprozentfreisetzung zu berechnen.

   Die Prozente der Inhibition werden unter Verwendung der folgenden Formel berechnet : 
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Der FLAT-Versuch quantifiziert die Histaminfreisetzung und ihre Inhibition durch Medikamente von aktivsensibilisierten Meerschweinchenlungen. Daher stellt der Versuch auch eine Bewertung der Verbindungen der Formel   (I)   für die Behandlung der Affektionen oder Leiden der Erfindung zur Verfügung. Die Histaminkonzentration wird unter Verwendung einer fluorometrischen Methode, die ursprünglich von Shore et al.,"A Method for the Fluorometric Assay of Histamine in Tissues" JPET, 127,182 [1959] beschrieben wurde, quantifiziert und durch Siraganian modifizierte, automatische Verfahren verwendet, wie dies oben beschrieben wurde. 



   Verfahren
Die gegen Ovalbumin (OA) sensibilisierten Lungen von Meerschweinchen werden herausseziert und in kleine Stückchen geschnitten. Sie werden in einem Wasserbad bei   37 C   inkubiert und dem Antigen in Gegenwart des Medikaments oder Trägers ausgesetzt. Histamin (gemeinsam mit 

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 verschiedenen Enzymen oder andern organischen Verbindungen) wird von den Granulaten der Mastzellen in den Gewebefragmenten freigesetzt, wenn sie mit Antigen herausgefordert werden. 



  Da die Symptone von Asthma oder Heuschnupfen aus der Aktivierung dieser Mastzellen resultieren, ist die Histaminfreisetzung ein Merkmal für diese Aktivierung. Die Medikamentenwirksamkeit wird als Inhibition der Histaminfreisetzung gemessen. Die Histaminfreisetzung wird durch eine automatisierte fluorometrische Methode, die eine Serie von kontinuierlichen Flussextraktionsschritten verwendet, quantifiziert. Am Ende des Extraktionsverfahrens wird Histamin mit o-Phthalaldehyd gekoppelt, um ein Kondensationsprodukt zu bilden, welches fluoresziert. Die Fluoreszenzintensität korrelliert linear mit der Histaminkonzentration. 



   Inhibition der Histaminfreisetzung
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in 0, 5 ml DMSO gelöst. Zu dieser Lösung wird    HO   zugesetzt, um eine Endwirkstoffkonzentration von   2. 10-4   M in 0, 5% DMSO (Endinkubationskonzentration 0, 25%) zu bilden. Verbindungen, die in dieser Lösung unlöslich sind, werden durch Zusatz von 100 bis 200   111   1N NaOH gelöst. 2 ml des Präparates oder Kontrollträgers werden mit 0, 6 ml eines 4, 4fach konzentrierten HEPES-Ca-Mg-Puffer-Konzentrats kombiniert, um die korrekte Puffermolarität und den PH zu erhalten. Entweder das Präparat oder die Trägerlösung (2, 6 ml) wird zu Phiolen, die Gewebefragmente in 1 ml HEPES-Ca-Mg-Puffer enthalten, zugesetzt, um ein Gesamtvolumen von 3, 6 ml zu erhalten. 



   Verschiedene Testgruppen werden in jedem Experiment durchgeführt. Dies sind :
1. spontane Histaminfreisetzung (die nur Präparatträger und Puffer enthalten),
2. OA-induzierte (Kontroll) Histaminfreisetzung (die Präparatträger und OA enthalten),
3. OA-induzierte Histaminfreisetzung in Gegenwart einer Testverbindung und
4. spontane Histaminfreisetzung in Gegenwart einer Testverbindung und eines Puffers. 



   10 min nachdem das Präparat zugesetzt wurde, werden 0, 4 ml von 3 mg/ml OA in Puffer oder Puffer allein zu jeder Phiole zugesetzt (Endbadkonzentration =   0, 3 mg/ml OA)   und 15 min bei   37 C   inkubiert. 1 ml der überstehenden Lösung   (Inkubat)   wird von jeder Probe für den Histaminversuch abgezogen. Das in den Gewebefragmenten zurückbleibende Histamin wird durch Zusatz von 5 ml einer 8%igen Perchlorsäure zu den Phiolen freigesetzt, 10 min inkubiert, wonach zusätzliche 2 ml (gesamt) für einen Histaminversuch abgezogen werden. Die Histamin enthaltenden Proben   sowohl"das Inkubat"und"Total"werden   12 min bei 1200 x g auf einer Sorvall-Zentrifuge zentrifugiert und 0, 7 ml werden von jedem Röhrchen für die Histaminbestimmung abgezogen.

   Bei diesem Verfahren wird Histamin unter Verwendung einer Serie von kontinuierlichen Verdünnungsschritten, die durch den HHB-Versuch oben beschrieben wurden, extrahiert. Am Ende des Extraktionsverfahrens wird Histamin mit o-Phthalaldehyd bei PH 12 gekoppelt, um ein Kondensationsprodukt zu bilden, welches fluoresziert, wenn es mit Licht von 450 nm angeregt wird. Der relative Ausstoss an Fluoreszenzlicht, bei welchem die Peaks proportional zu den Konzentrationen des Histamins sind, wird zur Berechnung der Prozente durch antigeninduzierte Histamininhibition herangezogen. 



   Unter Verwendung des HHB-Versuches wurden die Verbindungen der Beispiele 71,75, 78, 81,82, 83,84, 85,87, 89,90, 93,94, 95,98 und 117 als bevorzugte Verbindungen zur Inhibition der Histaminfreisetzung aus menschlichen Basophilen, die mit einem Antigen herausgefordert wurden, gefunden. 



   Weitere, als besonders bevorzugte Verbindungen der gezeigten Beispiele zur Inhibition der Histaminfreisetzung von sensibilisierten Meerschweinchenlungen mit dem FLAT-Versuch werden in der folgenden Tabelle A gezeigt. 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 



  Tabelle A 
 EMI26.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Konzentration <SEP> (I <SEP> ! <SEP> Mol) <SEP> die <SEP> 60-80%
<tb> Nr. <SEP> Histamin <SEP> Inhibitierung <SEP> ergibt
<tb> 70 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 79 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 80 <SEP> 10
<tb> 89 <SEP> 10
<tb> 84 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 81 <SEP> 10
<tb> 82 <SEP> 10
<tb> 83 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 90 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 94 <SEP> 10
<tb> 71 <SEP> 10
<tb> 85 <SEP> 10
<tb> 92 <SEP> 10
<tb> 93 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 72 <SEP> 10
<tb> 100
<tb> 115 <SEP> 100
<tb> 117
<tb> 116
<tb> 118
<tb> 73 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 74 <SEP> 10
<tb> 75 <SEP> 10
<tb> 77 <SEP> 10
<tb> 78 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 86 <SEP> 10
<tb> 123 <SEP> 100
<tb> 129 <SEP> 10
<tb> 130 <SEP> 10
<tb> 128 <SEP> 10
<tb> 140 <SEP> 7,

   <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 
Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung eines der oben beschriebenen Leiden oder Affektionen, die eine zur Bekämpfung dieser Leiden oder Affektionen erffektive Menge einer Verbindung der Formel (1), die wie oben definiert ist, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. 



   Die Erfindung umfasst weiters ein Verfahren zur Behandlung eines der oben beschriebenen Leiden oder Anfällen bei Säugern, Menschen eingeschlossen, wobei die Verabreichung derartiger 

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 Verbindungen an Säuger, entweder oral oder parenteral, vorzugsweise jedoch oral, einer entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), die wie oben definiert ist, in einer geeigneten Einheitsdosierung enthält, erfolgt. 



   Zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen aus Verbindungen der Erfindung werden inerte, pharmazeutisch verträgliche Träger, die entweder fest oder flüssig sein können, verwendet. 



  Feste Zubereitungen umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Gelatinekapseln und Suppositorien. Ein fester Träger kann entweder eine oder mehrere Substanzen, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Lösungsmittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tablettendesintegrationsmittel wirken, sein ; er kann jedoch auch ein Verkapselungsmaterial darstellen. In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter, wirksamer Bestandteil. In der Tablette ist der wirksame Bestandteil mit einem Träger vermischt, der die notwendigen Bindungseigenschaften besitzt, in einem geeigneten Verhältnis beigemischt und zur gewünschten Grösse und Form verpresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70% des wirksamen Bestandteiles.

   Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragakanth, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter, u. ähnl. Der Term "Zubereitung" soll Zubereitungen des aktiven Bestandteiles mit Verkapselungsmaterialien als Träger, die als Kapsel, in welcher der aktive Bestandteil (mit oder ohne weiteren Trägern) durch den Träger umgeben ist, wodurch dieser mit dem aktiven Bestandteil gemeinsam vorliegt, umfassen. In analoger Weise sind Gelatinekapseln mitumfasst. Tabletten, Pulver, Gelatinekapseln und Kapseln können als feste Dosierungen, die für orale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. 



   Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie beispielsweise eine Mischung aus Fettsäureglyzeriden oder Kakaobutter, geschmolzen und der aktive Bestandteil homogen darin durch Rühren dispergiert. Die geschmolzene, homogene Mischung wird dann in geeignete Formen gegossen und abkühlen und hiebei verfestigen gelassen. 



   Flüssige Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel können Wasser oder Wasser/Propylenglykollösungen für parenterale Injektionen angeführt werden. 



  Flüssige Zubereitungen können ebenfalls in wässeriger oder Polyäthylenglykollösung formuliert sein. Wässerige Lösungen, die für orale Verwendung geeignet sind, können durch Lösen des wirksamen Bestandteiles in Wasser und Zusatz von geeigenten Färbemitteln, Geschmacksmitteln, Stabilisierungsmitteln und Verdickungsmitteln hergestellt werden. Wässerige Suspensionen, die für orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren des fein verteilten, wirksamen Bestandteiles in Wasser mit viskosen Materialien, wie beispielsweise natürlichem oder synthetischem Gummi, Harzen, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, und andern bekannten Suspendierungsmitteln hergestelllt werden. 



   Ebenfalls umfasst werden feste Zubereitungen, die, kurz bevor sie gebraucht werden, in flüssige Zubereitungen überführt werden, die entweder für orale oder parenterale Verabreichung gedacht sind. Derartige flüssige Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. 



  Diese speziellen, festen Zubereitungen sind meist als Einheitsdosierungen vorgesehen und als solche werden sie verwendet, um eine einzige, flüssige Einheitsdosierung zur Verfügung zu stellen. Alternativ kann soviel Feststoff zur Verfügung gestellt werden, dass nach Überführung in die flüssige Form mehrere individuelle, flüssige Dosen durch Abmessen vorbestimmter Volumina der flüssigen Zubereitungen mit einer Spritze, einem Teelöffel oder andern volumentrischen Vorratsbehältern erhalten werden können. Wenn eine Vielzahl von flüssigen Zubereitungen so hergestellt werden, ist es bevorzugt, den nicht verwendeten Teil dieser flüssigen Dosierungen bei niederen Temperaturen zu lagern   (d. i.   im Kühlschrank), um eine mögliche Zersetzung zu verlangsamen. 



  Die festen Zubereitungen, die in flüssige Form überführt werden sollen, können zusätzlich zu dem wirksamen Material, Geschmacksmittel, Färbemittel, Stabilisierungsmittel, Puffer, künstliche und natürliche Süssstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsmittel, u. ähnl. enthalten. 



  Die Flüssigkeit, die für die Herstellung der flüssigen Zubereitung verwendet wird, kann Wasser, isotonisches Wasser, Äthanol, Glyzerin, Propylenglykol,   u.   ähnl. sein, ebenso wie Mischungen von diesen. Selbstverständlich wird die verwendete Flüssigkeit in bezug auf die Art der Verabreichung gewählt werden, wie beispielsweise flüssige Zubereitungen, die grosse Mengen an Äthanol enthalten, nicht für die parenterale Verabreichung geeignet sind. 

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   Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zubereitung als Einheitsdosierung vor. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des wirksamen Bestandteiles enthalten. Die Einheitsdosierung kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Verpackung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Einheitsdosierung kann auch eine Kapsel, eine Gelatinekapsel oder die Tablette selbst sein, oder sie kann aus einer geeigneten Anzahl von jeder dieser abgepackten Formen bestehen. 



   Die Menge des wirksamen Bestandteiles in einer Einheitsdosierung einer Zubereitung kann variiert werden oder im Bereich von 1 bis 500 mg, vorzugsweise von 1 bis 50 mg, entsprechend der jeweils gewählten, speziellen Art der Verabreichung und der Wirksamkeit des wirksamen Bestandteiles eingestellt werden. Die Zubereitungen können, falls dies gewünscht wird, auch andere, verträgliche therapeutische Mittel enthalten. 



   In der therapeutischen Verwendung, die oben beschrieben wurde, können die Dosierungen je nach Anforderungen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Erkankung und der Art der verabreichten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine spezifische Situation bleibt dem Fachmann überlassen. Allgemein wird die Behandlung mit geringeren Dosen, die unter der optimalen Dosis der Verbindungen liegt, begonnen. Daraufhin wird die Dosierung in kleinen Schritten gesteigert, bis der optimale Effekt unter den bestimmten Umständen erreicht wird. Wegen der grösseren Annehmlichkeit kann die Gesamttagesdosierung unterteilt werden und in Portionen über den Tag verteilt verabreicht werden, falls dies gewünscht wird. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Eine Verbindung der Formel 
 EMI28.1 
 und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin   R., Rn   und R3 jeweils gleich oder voneinander verschieden sind und (i) Wasserstoff ; (ii) niedriges Alkyl ; (iii) niedriges Alkoxy ; (iv) unsubstituiertes Phenyl oder mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, wobei einer oder mehrere davon Halogen, Trifluormethyl, niedriges Alkyl, Hydroxy, niedriges Alkoxy, Nitro, Amino, Mono-niedriges Alkylamino, Di-niedriges Alkylamino, bedeuten können, substituiertes Phenyl ; (v) Halogen ; (vi) Trifluormethyl, (vii) Hydroxy ; (viii) Amino ; (ix) Mono-niedriges Alkylamino ; (x) Di-niedriges Alkylamino ; (xi) Nitro ; (xii) Mereapto ; (xiii) niedriges Alkylthio ; (xiv) niedriges Alkylsulfinyl ; (xv) niedriges Alkylsulfonyl ;

   (xvi)   Aralkyloxy ;   (xvii)   Arylthio ;   (xviii) Aryloxy 
 EMI28.2 
 niedriges Alkyl ; unsubstituiertes Phenyl oder mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, wobei jeweils einer oder mehrere davon Halogen, Trifluormethyl, niedriges Alkyl, Hydroxy, niedriges Alkoxy, Nitro, Amino, Mono-niedriges Alkylamino oder Di-niedriges Alkylamino bedeuten können, substituiertes Phenyl ; oder Aralkyl ist, bedeutet. 
 EMI28.3

Claims (1)

  1. 5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin X NR4 bedeutet.
    6. Eine Verbindung nach Anspruch 5, worin R4 Wasserstoff bedeutet.
    7. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, gewählt aus der Gruppe bestehend aus : <Desc/Clms Page number 29> EMI29.1
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CHEM.ABSTR. 101:230 378M CHEM.ABSTR. 105:164 361F *

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