JPH0322878B2 - - Google Patents

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JPH0322878B2
JPH0322878B2 JP61038135A JP3813586A JPH0322878B2 JP H0322878 B2 JPH0322878 B2 JP H0322878B2 JP 61038135 A JP61038135 A JP 61038135A JP 3813586 A JP3813586 A JP 3813586A JP H0322878 B2 JPH0322878 B2 JP H0322878B2
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tetrahydro
thienyl
oxo
carbonyl
amino
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Cheshi Paoro
Serubajio Bitsutorino
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CHESHI PHARM SpA
Original Assignee
CHESHI PHARM SpA
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

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  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、３−アミノジヒドロ−２（3H）−チ
オフエン（ADT）またはホモシステインチオラ
クトン誘導体、その製法およびそれを含有する医
薬に関する。 さらに詳しくは、本発明は一般式（）： （式中、Ａは飽和単環もしくは二環残基；C3
〜C6の不飽和単環残基；芳香族もしくはヘテロ
原子Ｎを含有するヘテロ芳香族残基であり、これ
らはアルキル基またはアルコキシ基で任意に置換
されていてよい；またはC3−C4からC6−C6環で
ある飽和もしくは不飽和二環残基であり、Ｒは水
素原子またはC1〜C4の直鎖もしくは分岐鎖アル
キル基である）であらわされる化合物、その製法
およびそれを含有する医薬に関する。 特に好ましい化合物は、一般式（）において
Ａが１，２−、１，３−もしくは１，４−シクロ
ヘキシレン基；１，２−もしくは１，３−シクロ
ペンチレン基；１，２−デカヒドロナフタレニレ
ン基；４−シクロヘキセン−１，２−イレン基も
しくは１−シクロヘキセン−１，２−イレン基；
１，２−、１，３−もしくは１，４−フエニレン
基；または２，３−、２，４−もしくは２，５−
ピリジル基であるものである。 ＲがＨであるときは一般式（）であらわされ
る化合物は薬理学的に許容しうる有機もしくは無
機塩基と塩を形成してよく、そのような塩は本発
明の他の目的である。本発明の一般式（）であ
らわされる化合物はラセミ、ジアステレオマーま
たは光学活性のかたちであつてよく、これらすべ
てのかたちは本発明の範囲に含まれる。 本発明のホモシステインチオラクトン誘導体
は、粘液排出溶解（mucosecretolytic）薬として
有用であり、さらに消炎剤または肝防御
（hepatoprotecting）剤としての効果も有する。 本発明の一般式（）で示されるホモシステイ
ンチオラクトン誘導体の製造法は、適当な溶媒中
においてホモシステインチオラクトンをモノもし
くはジハロゲン化物またはモノもしくはジエステ
ルのようなジカルボン酸誘導体、または好ましく
は二塩基酸の環状無水物と反応させることからな
る。 ホモシステインチオラクトンは塩基または塩酸
塩のかたちで用いてよい。後者のばあいには、ト
リエチルアミンのような有機塩基、アルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、重炭酸塩
もしくは炭酸塩のような無機塩基の当量を反応混
合物に加えなければならない。 好ましい溶媒は、ベンゼン、シクロヘキサンな
どのような非極性非プロトン溶媒、塩化メチレ
ン、クロロホルム、エチルエーテル、ジメチルホ
ルムアミドのような極性非プロトン溶媒、水、エ
タノールのような極性プロトン溶媒である。 反応は、試薬および溶媒の性質に依存して０℃
から溶媒の還流温度の範囲の温度において１〜10
時間行なわれてよい。 本発明の誘導体の塩は、極性媒質中においてア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物
もしくは炭酸塩のような無機塩基、または好まし
くはリジンもしくはアルギニンなどのアミノ酸の
ような有機塩基の当量を加えることによつてえて
よい。 つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳しく説
明するが、本発明はもとよりこれらに限られるも
のではない。 実施例 １ ２−［［Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−
チエニル）アミノ］カルボニル］安息香酸（化
合物）の製造 DL−ホモシステインチオラクトン塩酸塩10ｇ
（65ミリモル）、無水フタル酸9.36ｇ（63.2ミリモ
ル）およびNaHCO35.46ｇ（65ミリモル）を、
CH2Cl242mlおよびH2O1mlを含有する250ml反応
フラスコ中に加えた。反応混合物を約10時間撹拌
し、ついで濾過した。 えられた固体残渣に水200c.c.を加え、50℃に加
熱し、しばらく撹拌した。混合物を室温で放置
し、濾過し、真空下オーブン中で乾燥させた。 標題の化合物14.51ｇがえられ（収率：86.5
％）、融点は152〜156℃であつた。 M.F.＝C12H11NO4S 分子量＝265.31 元素分析 計算値（％）：C54.34、H4.18、N5.28 実測値（％）：C54.25、H4.04、N5.28 IRおよびNMRスペクトルは叙上の式と一致し
ていた。 実施例 ２ 実施例１と同じ手順にしたがつて、DL−ホモ
システインチオラクトン塩酸塩10ｇ（65ミリモ
ル）、無水DL−しようのう酸11.52ｇ（63ミリモ
ル）およびNaHCO35.46ｇ（65ミリモル）を、
CH2Cl242mlおよびH2O1ml中で反応させた。 白色固体がえられ、融点は188〜193℃であつた
（化合物）。 M.F.＝C14H21NO4S 分子量＝299.38 元素分析 計算値（％）：C56.16、H7.07、N4.67、 実測値（％）：C53.85、H6.95、N5.46 IRおよびNMRスペクトルは叙上の式と一致し
ていた。 固体はつぎの構造異性体からなつていた。 ３−［［Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−
チエニル）アミノ］カルボニル−−２，２，３−
トリメチル−シクロペンタンカルボン酸（化合物
ａ） ３−［［Ｎ（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チ
エニル）アミノ］カルボニル］−１，２，２−ト
リメチル−シクロペンタンカルボン酸（化合物
ｂ） これらは通常の方法、とくにクロマトグラフイ
ーによつて分離した。 実施例 ３ 無水エチルエーテル100ml中にDL−ホモシステ
インチオラクトン11.2ｇ（0.1モル）およびトリ
エチルアミン13.8ml（0.1モル）を溶かした溶液
を、無水エチルエーテル300ml中に二塩化フタロ
イル28.8ml（0.2モル）を含有する溶液にゆつく
り加えた。 混合物を室温で２時間撹拌し、えられた溶液を
濾過し乾燥させた。残渣をクロロホルム600ml中
に集め、撹拌しながら５％NaHCO3溶液300mlを
加えた。 反応の終わり（CO2発生の終わり）に層を分離
し、CHCl3層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥さ
せ、真空下で乾燥させた。 残渣を水で処理し、濾過し、H2Oで洗浄し、
真空下で乾燥させ、結晶白色固体18.5ｇ（収率：
71％）をえた（化合物）。 実施例 ４ ３−［［Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−
チエニル）アミノ］−カルボニル］−ビシクロ
［2.2.1］−ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
（化合物）の製造 無水ナデイン酸（nadic anhydride）（無水シ
ス−エンド−５−ノルボレネン−２，３−ジカル
ボン酸）8.29ｇ（50.5ミリモル）を、CH2Cl2800
ml中にホモシステインチオラクトン6.09ｇ（52ミ
リモル）を溶かした溶液に加えた。 混合物を室温で10時間撹拌し、ついで乾燥さ
せ、えられた固体にエチルエーテル100mlを加え
た。 ０℃に４時間たもつたのち固体を濾過し、真空
下40℃においてオーブン中で乾燥させた。 白色固体13.36ｇ（収率：91.4％）がえられた。 融点は175〜181℃であつた。 M.F.＝C13H15NO4S 分子量＝281.32 元素分析 計算値（％）：C55.51、H5.38、N4.98 実測値（％）：C55.46、H5.32、N5.01 IRおよびNMRスペクトルは叙上の式と一致し
ていた。 実施例 ５ 実施例４と同じ手順にしたがつてホモシステイ
ンチオラクトン15.25ｇ（0.13モル）を、 CH2Cl2180ml中の無水４−メチル−１，２−シ
クロヘキシル−ジカルボン酸21.38ｇ（0.122モ
ル）と反応させた。白色固体がえられ、融点は
153〜160℃であつた（化合物）。 M.F.＝C13H19NO4S 分子量＝285.36 IRおよびNMRスペクトルは叙上の式と一致し
ていた。 固体はつぎの構造異性体からなつていた。 ２−［（Ｎ−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チ
エニル）アミノ）カルボニル］−４−メチル−シ
クロヘキセンカルボン酸（化合物ａ） ２−［（Ｎ−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チ
エニル）アミノ）カルボニル］−５−メチル−シ
クロヘキセンカルボン酸（化合物ｂ） これらは通常の方法、とくにクロマトグラフイ
ーによつて分離した。 同様にして以下の化合物を製造した。 22−［（Ｎ−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チ
エニル）アミノ）カルボニル］−４−シクロヘキ
センカルボン酸（化合物） 融点は133〜138℃でIRおよびNMRスペクトル
は叙上の式と一致していた。 ２−［（Ｎ−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チ
エニル）アミノ）カルボニル］−シクロヘキセン
カルボン酸（化合物） 融点は147〜150℃でIRおよびNMRスペクトル
は叙上の式と一致していた。 ２−［（Ｎ−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チ
エニル）アミノ）カルボニル］−３−ピリジンカ
ルボン酸（化合物） 融点は143〜146℃でIRおよびNMRスペクトル
は叙上の式と一致していた。 ３−［（Ｎ−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チ
エニル）アミノ）カルボニル］−ビシクロ
［2.2.2］−オクト−５−エン−２−カルボン酸
（化合物） 融点は153〜158℃でIRおよびNMRスペクトル
は叙上の式と一致していた。 叙上の酸（化合物〜）を第一アルコール、
第二アルコールおよび第三アルコールと縮合させ
ることによつて対応するエステルがえられた。 本発明による一般式（）で示される化合物は
有益な薬理学的特性、とりわけ粘液排出溶解作
用、さらには消炎作用を示し、それゆえヒトにお
いて気管支炎、気管気管支炎、咽頭炎、鼻咽頭炎
などの呼吸器疾患の治療に有利に用いられてよ
い。 叙上の病理状態の治療に通常用いられ、よく知
られた類似の化合物を標準化合物として用いて薬
理試験を行なつた。 １ １回投与後の毒性 水を適宜与えながら処理する前に18時間絶食さ
せたIVA：NMRI（SPF）系マウスを用いた。0.2
％Tween 80水溶液中に一定の濃度（10重量％）
で経口投与した。処理７日後に観察された死亡率
にしたがつて、およそのLP50をプロビツトチヤ
ート上で内そうした。結果を第１表に示す。 ２ 粘液排出力動（mucosecretodynamic）活性 標準状態で少なくとも１週間収容し
（housed）、処理する前に18時間適宜水を与えな
がら絶食させた雄のIVA−NMRI（SPF）系マウ
スを用いた。 用いた方法は、呼吸器系においても排出されう
る蛍光能力に頼りマワタリ エイチ（Mawatari
H.）（カゴシマ ダイガク イガク ザツシ 27
巻、561頁、1976年）およびグラチアーニ、ジー
（Graziani G.）およびカズラーニ ピー
（Cazzulani P.）（フアルマコ（Farmaco）（プラ
（Pra））36巻、167頁、1981年）の方法にしたが
つた。 １％（15ml／Kg）フルオレセインを静脈内注射
する90分前に、0.2％ Tween 80水溶液20ml／
Kgに溶解もしくは懸濁させた本発明の化合物を経
口投与した。賦形剤のみで経口処理された動物を
コントロールのグループとして用いた。フルオレ
セインを注射した30分後に動物を屠殺し、気管に
カニユーレをそう入した。つぎに呼吸器系を洗浄
し、そうして集められリン酸バツフアーで適度に
希釈され遠心分離された溶出物上のリン酸バツフ
アーに対してフルオレセインの分光光度的投与を
行なつた。 フルオレセインの量を、同じ実験条件において
えられた検量線およびng／時／10ｇ体重として
あらわされた排出量によつて決定した。それぞれ
の実験期間（session）についてコントロールに
対する排出の増加％を計算した。その値にしたが
つて回帰log投与効果直線（regression log dose
−effect straight−lines）を決定し、ED50値を
内そうした。結果を第１表に示す。 ３ 「インビトロ」における粘液溶解活性 本発明の供試化合物の10％DMSO溶液0.2mlを、
ブタの胃粘素（コツク−ライト（Kock−Light）
4065−00、バツチ81063）の６％水溶液1.8mlに均
質に加えた。コントロールの試料には同様に賦形
剤のみを加えた。25℃で30分間インキユベートし
たのち、粘弾性の研究のために振動記録装置
（oscillating device）をそなえたコントレーブス
ロー シアー（Contraves Low−Shear）30血
脈とう（sinus）粘度計を用いて流動学的特性の
分析を行なつた。粘弾性の動的測定を、とりわけ
気管支粘液のために適した適当な同心円筒測定シ
ステム（コントラーブスMS−LS1−１）を用い
単一の周波数（0.075Hz）で行なつた。 レオグラム（rheogramm）をＸ／Ｙリカデン
キ（Rikadenki）11Tレコーダー上に記録し、粘
性率（G′）および弾性率（η）の決定をベクタ
ー計算（veotorial calculation）によつて行なつ
た。 コントロール試料に対する減少％を、該パラメ
ーターの値の平均（試料あたり少なくとも７回実
施）から決定した。結果を第１表に示す。
【表】 試験した本発明の化合物は、とりわけフルオレ
セインの「インビボ」試験において著しい粘液排
出力動−粘液溶解活性を有し、一方、類似の標準
化合物は比較的おだやかな活性を示す。 本発明はさらに、少なくとも１種の薬理学的に
許容しうる賦形剤とともに、有効成分として一般
式（）で示される化合物をそのままのかたちで
またはその薬理学的に許容しうる塩のかたちで含
有する医薬にも関する。 本発明の医薬は、経口、直腸経由、非経口また
は吸入によつて、それぞれカプセル剤、錠剤、顆
粒剤、懸濁剤、シロツプ剤などの剤形で、また非
経口または吸入のためにはそれぞれ坐剤、水剤、
懸濁剤または散剤の剤形で投与されてよい。 単位服用量（unitary dose）の経口投与用の医
薬を製造するために、有効成分はラクトース、サ
ツカロース、ソルビトール、マンニトール、バレ
イシヨ、穀類もしくはトウモロコシのデンプンも
しくはアミロペクチン、セルロース誘導体または
ゼラチンのような固体の粉末賦形剤と混合しても
よく、それはまたタルク、ステアリン酸マグネシ
ウムもしくはステアリン酸カルシウム、ポリエチ
レングリコールまたはシリカを含んでいてもよ
い。錠剤は、調剤の実務においてよく知られた方
法にしたがつて種々コーテイングすることができ
る。硬カプセルは、ラクトース、サツカロース、
ソルビトール、マンニトール、叙上の種類のデン
プン、セルロース誘導体またはゼラチンのような
固体の粉末賦形剤とともに有効成分の顆粒を含ん
でいてよく、それはまたステアリン酸またはステ
アリン酸マグネシウムまたはタルクを含んでいて
もよい。 薬袋（sachets）中の顆粒剤は、セルロース誘
導体、沈降（precipitated）シリカ、着香剤、お
よびサツカロース、マンニトール、ソルビトール
などのような糖もしくはポリアルコールから製造
されてよい。 経口に用いる懸濁剤を製造するために、保存剤
および着香剤を加えた糖もしくはポリアルコール
の水溶液中に有効成分を溶解させてよい。 直腸投与用の単位服用量は、中性脂肪塩基
（neutral fatty base）（すなわち脂肪酸グリセリ
ド）または水溶性（hydrosoluble）もしくは自己
乳化性（self−emulsifing）の賦形剤（すなわち
ポリエチレングリコール混合物）とともに有効成
分を含有する坐剤のかたちであつてよい。 非経口投与のための注射しうる調合物のため
に、賦形剤は水もしくはポリピロリドン水溶液も
しくはラツカセイ油のような油のような滅菌した
薬理学的に許容しうる液体、およびばあいによつ
ては安定化剤および／または緩衝剤であつてよ
い。 錠剤、カプセル剤、顆粒剤のような経口で用い
るための調合、および直腸経由、非経口もしくは
吸入の調合のための単位服用量は、有効成分が10
〜500mgの範囲であつてよい。経口で用いるため
の懸濁剤中の有効成分の濃度は0.1〜５重量％の
範囲であつてよい。 本発明による医薬のヒト対する１日あたりの有
効投与量は0.2〜28.6mg／Kg体重である。 つぎに本発明による調合例を示すが、本発明は
これらに限られるものではない。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、Ａは飽和単環もしくは二環残基、C3
    〜C6の不飽和単環残基、芳香族もしくはヘテロ
    原子Ｎを含有するヘテロ芳香族残基であり、これ
    らはアルキル基またはアルコキシ基で任意に置換
    されていてよい；またはC3−C4からC6−C6環で
    ある飽和もしくは不飽和二環残基であり、Ｒは水
    素原子またはC1〜C4の直鎖もしくは分岐鎖アル
    キル基である）であらわされるホモシステインチ
    オラクトン誘導体、またはＲがＨであるときに薬
    理学的に許容しうる有機もしくは無機塩基とのそ
    の付加塩。 ２ 一般式（）において置換基Ａが１，２−、
    １，３−もしくは１，４−シクロヘキシレン基；
    １，２−もしくは１，３−シクロペンチレン基；
    １，２−デカヒドロナフタレニレン基；４−シク
    ロヘキセン−１，２−イレンもしくは１−シクロ
    ヘキセン−１，２−イレン基；１，２−、１，３
    −もしくは１，４−フエニレン基；または２，３
    −、２，４−もしくは２，５−ピリジル基である
    特許請求の範囲第１項記載のホモシステインチオ
    ラクトン誘導体または薬理学的に許容しうる有機
    もしくは無機塩基とのその付加塩。 ３ 一般式（）において置換基Ａがビシクロ−
    ［2.2.1］−ヘプト−５−エン−１，２−イレンま
    たはビシクロ−［2.2.2］−オクト−５−エン−１，
    ２−イレンである特許請求の範囲第１項記載のホ
    モシステインチオラクトン誘導体または薬理学的
    に許容しうる有機もしくは無機塩基とのその付加
    塩。 ４ ２−［［Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３
    −チエニル）アミノ］カルボニル］安息香酸、３
    −［［Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエ
    ニル）アミノ］カルボニル］−２，２，３−トリ
    メチルシクロペンタンカルボン酸、３−［［Ｎ−
    （テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）ア
    ミノ］カルボニル］−１，２，２−トリメチルシ
    クロペンタンカルボン酸、３−［［Ｎ−（テトラヒ
    ドロ−２−オキソ−３−チエニル）アミノ］カル
    ボニル］−ビシクロ−［2.2.1］−ヘプト−５−エン
    −２−カルボン酸、２−［（Ｎ−（テトラヒドロ−
    ２−オキソ−３−チエニル）アミノ）カルボニ
    ル］−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸、２
    −［（Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエ
    ニル）アミノ）カルボニル］−５−メチルシクロ
    ヘキサンカルボン酸、２−［（Ｎ−（テトラヒドロ
    −２−オキソ−３−チエニル）アミノ）カルボニ
    ル］−４−シクロヘキセンカルボン酸、２−［（Ｎ
    −（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）
    アミノ）カルボニル］−シクロヘキサンカルボン
    酸、２−［（Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３
    −チエニル）アミノ）カルボニル］−３−ピリジ
    ンカルボン酸、３−［（Ｎ−（テトラヒドロ−２−
    オキソ−３−チエニル）アミノ）カルボニル］−
    ビシクロ−［2.2.2］−オクト−５−エン−２−カ
    ルボン酸、および３−［（Ｎ−（テトラヒドロ−２
    −オキソ−３−チエニル）アミノ）カルボニル］
    −７−オキサビシクロ−［2.2.1］−ヘプト−５−
    エン−２−カルボン酸よりなる群から選ばれた特
    許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の
    ホモシステインチオラクトン誘導体または薬理学
    的に許容しうる有機もしくは無機塩基とのその付
    加塩。 ５ 適当な溶媒中においてホモシステインチオラ
    クトンをモノもしくはジハロゲン化物またはモノ
    もしくはジエステルのようなジカルボン酸誘導体
    と０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で１〜10時間
    のあいだ反応させることを特徴とする一般式
    （）： （式中、Ａは飽和単環もしくは二環残基、C3
    〜C6の不飽和単環残基、芳香族もしくはヘテロ
    原子Ｎを含有するヘテロ芳香族残基であり、これ
    らはアルキル基またはアルコキシ基で任意に置換
    されていてよい；またはC3−C4からC6−C6環で
    ある飽和もしくは不飽和二環残基であり、Ｒは水
    素原子またはC1〜C4の直鎖もしくは分岐鎖アル
    キル基である）であらわされるホモシステインチ
    オラクトン誘導体、または、ＲがＨであるときに
    薬理学的に許容しうる有機もしくは無機塩基との
    その付加塩の製法。 ６ ジカルボン酸誘導体が二塩基酸の環状無水物
    である特許請求の範囲第５項記載の製法。 ７ ホモシステインチオラクトンが遊離の塩基と
    して用いられる特許請求の範囲第５項または第６
    項記載の製法。 ８ 当量の有機もしくは無機塩基の存在下でホモ
    システインチオラクトンが塩酸塩として用いられ
    る特許請求の範囲第５項または第６項記載の製
    法。 ９ 有効成分として一般式（）： （式中、Ａは飽和単環もしくは二環残基、C3
    〜C6の不飽和単環残基、芳香族もしくはヘテロ
    原子Ｎを含有するヘテロ芳香族残基であり、これ
    らはアルキル基またはアルコキシ基で任意に置換
    されていてよい；またはC3−C4からC6−C6環で
    ある飽和もしくは不飽和二環残基であり、Ｒは水
    素原子またはC1〜C4の直鎖もしくは分岐鎖アル
    キル基である）であらわされるホモシステインチ
    オラクトン誘導体、またはＲがＨであるときに薬
    理学的に許容しうる有機もしくは無機塩基とのそ
    の付加塩を含有する粘液排出溶解剤。 １０ １回服用量あたり10〜500mgの有効成分を
    含有し、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、坐剤または
    バイアルのかたちである特許請求の範囲第９項記
    載の粘液排出溶解剤。 １１ 0.1〜５重量％の濃度の有効成分を含有し、
    経口用懸濁剤のかたちである特許請求の範囲第９
    項記載の粘液排出溶解剤。
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