KR100243535B1 - 4-아미노-N-(4-메틸-4-피페리디닐)-2-메톡시벤즈아미드(4-amino-N-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamides) - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 치환된 벤즈아미드 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 이들의 입체이성체, 활성 성분으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 약제로서 이들의 용도, 이들의 제조방법, 방사성 동위원소를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 5HT2-수용체 부위를 표식하는 방법, 및 기관을 영상화하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 수소 또는 할로이고 ;
R2는 할로이며 ;
R3는 수소 또는 할로이고 ;
R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로 C1-4알킬이며 ;
그룹 NR4R5는 또한 아지도일 수 있고 ;
Alk는 C2-4알칸디일이다.

Description

4-아미노-N-(4-메틸-4-피페리디닐)-2-메톡시벤즈아미드
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
미합중국 특허 제 4,962,115호에는 위장 운동성을 자극하는 활성을 갖는 N-(3-하이드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드 유도체를 기술하고 있다. 일본국 특허원 제 2-104572호에도 소화관 기능저하 작용을 갖는 벤즈아미드를 기술하고 있다. 유럽 특허원 제 0,278,173호에는 우울증을 치료하는 5HT3-길항제로서 작용하는 벤조산의 헤테로사이클릭 유도체의 용도를 기술하고 있다. 본 발명의 화합물은 구조적으로 상이하고, 강력한 특이적 5HT2-길항작용을 갖는 5HT2-수용체에 대한 리간드로서 기대하지 않은 고친화성을 나타낸다.
[발명의 기술]
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 이들의 입체이성체에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 수소 또는 할로이고 ;
R2는 할로이며 ;
R3는 수소 또는 할로이고 ;
R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로C1-4알킬이며 ;
그룹 NR4R5는 또한 아지도일 수 있고 ;
Alk는 C2-4알칸디일이다.
상기 정의 및 이후에서 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미하고 ; C1-4알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등을 의미하며 ; C2-4알칸디일은 탄소수 2 내지 4의 2가 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 1, 2-에탄디일, 1, 3-프로판디일, 1, 4-부탄디일 및 이들의 측쇄 이성체를 의미한다.
상기 및 하기에 사용되는 용어 "입체화학적으로 이성체 형태"는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 의미한다. 달리 언급하거나 명시하지 않는 한, 화합물의 화학적 도안은 모든 가능한 입체화학적으로 이성체 형태의 혼합물이고, 여기서 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 함유한다. 더욱 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있다. 본 발명은 각각의 입체화학적으로 이성체 형태뿐만 아니라 이의 혼합물 모두 본 발명의 범주에 확실히 포함된다. 에난티오머의 혼합물이 존재할 경우 이들을 고전적인 분할 방법, 예를 들어 이들의 적당한 키랄산과의 산부가염의 분별결정에 의해 또는 키랄상을 사용하는 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분리할 수 있다.
상기 언급한 약제학적으로 허용되는 산부가염은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성될 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 산부가염을 포함한다. 상기 염은 통상적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염기형을 적절한 산, 예를 들어 염산, 브롬산 및 유사한 산과 같은 하이드로할산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 ; 또는 예를 들어 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판오산, 2-하이드록시-프로판오산, 2-옥소프로판오산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2, 3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1, 2, 3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 및 유사한 산과 같은 유기산으로 처리함으로써 수득할 수 있다. 반대로 염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다. 용어 산부가염은 또한 수화물 및 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 생성될 수 있는 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예로는 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
관심있는 화합물은 R4및 R5가 수소이거나 그룹 NR4R5가 아지도인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명 범주내의 특별한 화합물은 R2및 R3가 페녹시 부위의 2- 및 4-위치에 있는 화합물이고 ; 더욱 특히 R2가 4-플루오로인 화합물이고/이거나 ; Alk는 1, 3-프로판디일인 화합물이다.
특히 관심있는 화합물은 R1이 할로인 화합물이다.
바람직한 화합물은
4-아미노-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드 ;
4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 ;
4-아미노-5-브로모-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 ;
4-아미노-N-[1-[3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 ;
4-아미노-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 ;
4-아지도-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 ;
4-아지도-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드 ;
4-아지도-5-브로모-N-[1-[3-(4-4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 ; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.
본 발명의 추가 특징은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공해준다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반적으로 공지된 기술의 N-아실화 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 일반식(Ⅱ)의 중간체를 일반식(Ⅲ)의 카복실산 또는 아실 할라이드, 대칭 또는 혼합된 무수물과 같은 이의 적당한 반응성 작용 유도체 및 유사한 유도체로 아실화시킨다. 상기 반응성 작용 유도체를 공지된 기술의 방법에 따라 제조할 수 있고, 본래 위치에서 생성될 수 있거나, 또는 필요한 경우 이들을 중간체(Ⅱ)와 반응시키기 전에 분리하여 추가 정제할 수 있다. 결국, 중간체(Ⅱ) 및 (Ⅲ)를 아미드를 생성할 수 있는 적당한 시약, 예를 들어 디사이클로헥실카보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 1, 1'-카보닐비스[1H-이미다졸] 및 유사한 시약의 존재하에 커플링시킬 수 있다.
상기 및 하기 반응 도식에서 R1, R2, R3, R4, R5및 Alk는 달리 언급하지 않는 한 일반식(Ⅰ)에서 상기 정의한 바와 같다.
상기 N-아실화 반응은 통상적으로 반응물을 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 ; 방향족 탄화수소, 예를 들어 메틸벤젠 ; 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란 등과 같은 적당한 반응-불활성 용매 중에서 교반함으로써 수행될 수 있다. 물 또는 반응 공정 동안 유리된 산을 예를 들어 아제오트로픽 증류, 염 형성 및 유사한 방법과 같은 공지된 기술 방법에 의해 반응 혼합물로부터 제거할 수 있다. 반응 동안 유리할 수 있는 산을 포착하기 위해서 예를 들어 N, N-디에틸에탄아민, 피리딘 또는 N, N-디메틸-4-아미노피리딘과 같은 적당한 염기를 가할 수 있다. 추가로 반응 속도를 증진시키기 위해 상기 아실화 반응을 승온에서, 특히 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행하는 것이 유리할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 중간체를 일반식(Ⅳ)의 시약으로 N-알킬화반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
일반식(Ⅳ)에서, W는 예를 들어 할로(예 : 클로로), 또는 설포네이트(예 : 4-메틸벤젠설포네이트)와 같은 적절한 반응성 이탈 그룹이다. 상기 N-알킬화반응은 바람직하게는 반응물을 실온 내지 반응 혼합물의 비등점의 온도에서 방향족 탄화수소, 예를 들어 메틸벤젠 : 알코올, 예를 들어 1-부탄올 ; 케톤, 예를 들어 4-메틸-2-펜타논 : 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란 ; 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 : 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매 중에서 교반함으로써 수행될 수 있다. 적절한 염기, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, N, N-디에틸에탄아민을 임의로 가하여 반응 과정 동안 생성된 산을 포착할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 일반식(Ⅶ)의 알킬화제와 함께 일반식(Ⅵ)의 페놀의 공지된 기술의 O-알킬화 방법을 사용한다. 상기 O-알킬화 반응은 일반식(Ⅳ)와 일반식(Ⅴ)의 반응에 사용되는 반응조검과 유사한 반응조건에서 바람직하게 수행한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 상응하는 2-하이드록시벤즈아미드 동족체를 메틸화하여 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 공지된 기술의 작용 그룹 변환 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
a) R4및 R5가 수소인 화합물을 질산과 반응시켜 일반식(Ⅰ) (여기서, R4및 R5는 수소이다)의 화합물을 NR4R5가 아지도인 화합물로 변환시킬 수 있고, 따라서 아자이드(예 : 나트륨 아자이드)와 이어서 반응시키는 중간 디아조늄 유도체가 생성된다. 상기 반응은 반응물을 예를 들어 물, 알코올(예 : 메탄올 또는 에탄올) ; 에테르(예 : 테트라하이드로푸란)와 같은 적절한 반응-불활성 용매 중에서 임의로 예를 들어 염산, 브롬산, 아세트산 또는 프로판오산과 같은 산의 존재하에 교반함으로써 수행될 수 있다.
b) 일반식(Ⅰ) (여기서, R4및/또는 R5는 수소이다)의 화합물을 공지된 기술 N-알킬화 방법에 의해 R4및/또는 R5및 C1-4알킬인 화합물로 변환시킬 수 있다.
c) 일반식(Ⅰ) (여기서, R1는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)의 화합물을 R1이 수소인 화합물로 공지된 기술 가수소분해 방법에 따라, 예를 들어 교반하고 필요에 따라 적당한 반응-불활성 용매중의 출발 화합물을 수소 및 적절한 촉매, 예를 들어 활성탄 상의 팔라듐 및 유사한 촉매의 존재하에 가열시킴으로써 변환시킬 수 있다. 산화칼슘, 칼륨 아세테이트 또는 N, N-디에틸에탄아민과 같은 적당한 염기를 경우에 따라 가할 수 있다.
d) 일반식(Ⅰ) (여기서, R1는 수소이다)의 화합물을 공지된 기술 할로겐화 방법을 사용하여 R1이 할로인 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 할로겐화 방법은 일반식(Ⅰ) (여기서, R1는 수소이다)의 화합물을 물, 유기산(예 : 아세트산) 등과 같은 적절한 용매 중에서 할로겐, 예를 들어 브롬 또는 염소와 함께 교반함으로써 수행될 수 있다. 임의로 촉매는 철, 염화철, 브롬화철 등을 사용할 수 있다.
자주 염기를 반응 과정 동안 생성되는 산을 포착하는데 적용할 수 있다. 상기 할로겐화 방법은 또한 예를 들어 아세토니트릴 또는 에테르, 즉 1, 4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 반응-불활성 용매 중에서 N-할로-아미드, 예를 들어 N-클로로-석신이미드 또는 N-브로모-석신이미드와 함께 수행될 수 있다.
e) 일반식(Ⅰ) (여기서, R1는 할로이다)의 화합물을 공지된 기술 할로겐 교환 방응을 사용하여 서로 전환시킬 수 있다.
상기 반응에 사용된 중간체를 이후에 기술하는 방법 또는 공지된 기술방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 일반식(Ⅱ)의 중간체는 중간체(Ⅳ)와 중간체(Ⅴ)의 반응에 대해 상기 기술한 방법에 따라 일반식(Ⅷ)의 적당히 보호된 피페리딘 유도체를 일반식(Ⅳ)의 중간체와 반응시키고 이어서 탈보호반응시켜 제조할 수 있다. 보호 그룹 P는 예를 들어 공지된 기술 가수분해 방법에 따라 가수분해될 수 있는 C1-4알킬카보닐 그룹일 수 있다.
일반식(Ⅲ) (여기서, R1는 할로이다)의 중간체는 상기에서 기술한 바와 같은 동일한 할로겐화 방법을 사용하여 아미노-2-메톡시 벤조산 유도체를 할로겐화함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약리학적 실시예 7에서 설명한 바와 같이 매우 특이적 5HT2-수용체 길항제이다. 상기 약리학적 활성에 의해 본 발명의 화합물은 세로토닌의 과량 유리에 관련된 다양한 상태의 처리에 유용하다. 더우기, 본 발명의 화합물은 중심적인 약리학적 활성보다 더 강력한 말초 약리학적 활성을 가진다. 그러므로, 기관지 조직 및 혈관, 동맥 및 정맥의 세로토닌-유도 수축을 블록킹하는데 유용하다 (약리학적 실시예 8에서 설명한 바와 같이). 더우기 5HT2-길항제가 정신병, 공격적 행동, 불안, 우울 및 편두통을 구제하는데 효과적인 것으로 보고되고 있다.
이들의 유용한 약리학적 성질에 있어서, 목적 화합물을 투여를 목적으로 하는 다양한 약제학적 형태로 제형화할 수 있다. 상기 약제학적 형태 또는 조성물은 신규하고 결과적으로 본 발명의 또 다른 면이다. 또한, 상기 조성물의 제제는 추가로 본 발명의 또 다른 면이다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해 활성 성분으로서 산부가염 또는 염기 형태의 특별한 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물과 합하고, 이는 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여에 적당한 일회용 형태, 또는 비경구 주사가 바람직하다. 예를 들어, 경구용 형태로 본 조성물을 제조하기 위해 통상의 약제학적 매질 중 하나를, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 및 경구 액체 제제의 경우 현탁제, 시럽, 엘릭시르제 및 용액 ; 또는 고체 담체, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 분제의 경우 환제, 캅셀 및 정제와 같이 적용할 수 있다. 투여가 용이하기 때문에 정제 및 캅셀은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 확실히 사용된다. 비경구 조성물에 있어서, 담체는 용해도를 증가시키기 위해 다른 성분을 포함하더라도 적어도 많은 부분에서 멸균수를 통상적으로 함유할 것이다. 주사용액은 예를 들어 담체가 식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 식염수 및 글루코오스 용액의 혼합물을 함유하는 것으로 제조할 수 있다. 주사 현탁제는 또한 적당한 액체 담체, 현탁제 등을 사용할 수 있는 형태로 제조할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 상기 언급한 조건에 대한 약제로서 사용할 수 있다. 상기 약제로서의 용도 또는 처리방법은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 입체이성체의 상기 세로토닌 개재된 상태를 극복하기 위한 유효량 투여를 포함한다. 일반적으로 유효량의 범위는 체중 1㎏당 0.1 내지 100㎎, 특히 체중 1㎏당 1 내지 20㎎으로 숙지해야 한다. 상기 유효량은 치료 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 내과의사의 평가에 따라 더 낮아지거나 더 높아질 수 있다.
5HT2-수용체에 대한 고도의 특이성으로 인해 상기 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 수용체, 특히 5HT2-수용체를 표식하거나 확인하는데 유용하다.
이런 목적으로 본 발명의 화합물을 특히 이들의 방사성 동위원소에 의해 분자내의 하나 또는 그 이상의 원자를 부분적으로 또는 완전히 대체함으로써 표지할 필요가 있다. 관심있는 표지된 화합물의 예로는 R1이 방사성 할로겐 원자인 화합물이다.
원칙적으로 할로겐 원자를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 중 하나는 할로겐 원자를 적당한 동위원소로 대체시킴으로써 방사성표지되려는 경향이 있다. 이러한 목적에 적당한 할로겐 방사성 동위원소는 방사성 요오다이드, 예를 들어122I,123I,125I,131I ; 방사성 브로마이드, 예를 들어75Br,76Br,77Br 및82Br ; 및 방사성 플루오라이드, 예를 들어18F이다. 방사성 할로겐 원자의 도입을 적당한 교환 반응에 의해 수행하거나, 상기 기술된 방법을 사용하여 일반식(Ⅰ)의 할로겐 유도체를 제조할 수 있다. 바람직한 표지된 화합물은 R1이 방사성 할로 원자, 특히123I,125I,75Br,76Br,77Br 또는18F인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
또 다른 방사성표지의 관심있는 형태는 수소 원자를 트리튬 원자로 치환시키거나 탄소 원자를11C-원자로 치환시키는 것이다. 이러한11C-원자는 통상적으로11C-표지된 알킬화제를 사용하여 일반식(Ⅰ) (여기서, R4및/또는 R5는 수소이다)의 화합물을 N-알킬화시키거나,11C-표지된 알킬화제를 사용하여 2-하이드록시벤즈아미드 동족체를 O-알킬화시킴으로써 수행된다.
그러므로, 상기 방사성표지된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생물학적 물질에서 5HT2-수용체를 특이적으로 표식하는 방법에서 사용할 수 있다. 상기 방법은 (a) 일반식(Ⅰ)의 화합물을 방사성표지하고, (b) 이러한 방사성표지된 화합물을 생물학적 물질에 투여하고, 이어서 (c) 방사성표지된 화합물로부터 방출을 검출하는 단계를 포함한다. 생물학적 물질 용어는 생물학적 기원을 갖는 모든 종류의 물질을 포함함을 의미한다. 더욱 특히 이 용어는 조직 샘플, 원형질 또는 체액 뿐만 아니라 동물, 특히 온혈동물, 또는 기관과 같은 동물의 일부분에 관한 것이다. 일반식(Ⅰ)의 방사성표지된 화합물은 또한 시험 화합물이 5HT2-수용체 부위를 차지하거나 결합할 수 있는 능력을 갖는지 아닌지 스크린닝하는 제제로서 유용하다. 시험 화합물이 5HT2-수용체 부위로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 치환하는 정도는 아고니스트, 길항제 또는 혼합된 5HT2-수용체의 아고니스트/길항제로서의 시험 화합물 능력을 나타낼 것이다. 생체내 측정에 사용할 경우 방사성표지된 화합물을 동물, 특히 온혈동물에 적절한 조성물로 투여하고, 상기 방사성표지된 화합물의 위치는 예를 들어 단광자 방출 컴퓨터 토모그래피(Single Photon Emission Computered Tomography) (SPECT) 또는 포시트론(Positron) 방출 토모그래피(PET)와 같은 영상 기술을 사용하여 검출한다. 이 방법에서 신체를 통한 5HT2-수용체 부위의 분포를 검출할 수 있고 뇌와 같은 5HT2-수용체 부위를 함유하는 기관을 상기 언급한 영상 기술에 의해 시각화 할 수 있다. 5HT2-수용체 부위에 결합하고 방사성표지된 화합물로부터 방출을 검출하는, 일반식(Ⅰ)의 방사성 표지된화합물을 투여함으로써 기관을 영상화하는 본 방법은 또한 본 발명의 측면이다.
일반식(Ⅰ)의 (방사성) 화합물, 특히 아지도 그룹을 함유하는 화합물은 또한 광친화성 표지 및 친화 크로마토그래피에 사용할 수 있다. 광친화성 표지에 있어서, 광-민감성 아지도 그룹을 함유하는 표지물은 수용체/표지 착물을 UV-광으로 조사함으로써 공유결합한다. 이 조사는 아지도 그룹의 광분해를 유도하여 매우 반응성 있는 라디칼을 생성하고 이는 수용체에 공유결합한 표지물에 결합한다.
수용체와 이의 방사성 표지물간의 비가역적 공유결합은 수용체를 특징화하여 검출을 가능하게 한다. 이 기술은 수용체 상의 실제 리간드 결합 부위를 확인시켜 준다. 친화 크로마토그래피에서 표지물은 고체 지지체에 바람직하게는 공유결합방법으로 처음 결합하고 이는 이어서 표지물이 특이하게 결합한 수용체의 그로마토그래피 정체를 위한 정지상으로서 사용된다. 상기 크로마토그래피 정제를 표지된 정지상의 컬럼을 통해 수용체를 함유하는 용액을 통과시켜 수행할 수 있다.
수용체를 정지상에서 보류시켜 용액으로부터 선택적으로 제거하고 이어서 컬럼을 통해 표지물을 함유하는 다른 용액을 통과시켜 용출시킬 수 있다.
상술한 기술에서 일반식(Ⅰ)의 화합물의 적용은 본 발명의 또 다른 측면이다.
하기에 실시예를 설명하지만 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
[실험부분]
A. 중간체의 제조
[실시예 1]
a) N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]아세트아미드 18.5g 및 농 염산 310㎖의 혼합물을 교반하고 24시간 동안 환류시킨다.
반응 혼합물을 냉각하고 약 100㎖의 용적으로 농축시킨다. 냉각하면서 농축물을 수산화 나트륨으로 처리하여 pH 14로 조정한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 추출물을 건조하고 여과하여 증발시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3: CH3OH(NH3) 용적비 96 : 4)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 용출물을 증발시킨다. 잔여물을 2-프로판올 중의 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 2-프로판올로부터 재결정하여 진공하에 60℃에서 건조한 후 1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리딘아민 디하이드로클로라이드 1수화물 6.4g (29%)을 수득한다 ; 융점 161.0℃ (중간체 1).
b) 1-(3-클로로프로폭시)-4-플루오로벤젠 35.84g, N-(4-메틸-4-피페리디닐)아세트아미드 모노하이드로클로라이드 33g , N, N-디에틸에탄아민 54㎖, 요오드화 칼륨 0.1g N, N-디메틸포름아미드 1000㎖의 혼합물을 교반하고, 1.5시간 동안 70℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 증발시킨다. 잔여물을 탄산 나트륨 수용액에 용해시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 추출물을 물로 2회, 탄산 나트륨 수용액으로 2회, 다시 물로 연속 세척하여 건조하고 여과하여 증발시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3: CH3OH(NH3) 용적비 95 : 5)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 용출물을 증발시킨다. 잔여물을 2, 2' -옥시비스프로판으로부터 결정화한다. 생성물을 여과하고 진공하에 50℃에서 건조한 후 N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]아세트아미드 20.93g을 수득한다 ; 융점 103.4℃ (중간체 2).
c) 메탄올 400㎖중의 N-[1-(페닐메틸)-4-메틸-4-피페리디닐]아세트아미드 하이드로클로라이드 19g의 용액을 상압 및 실온에서 10% 활성탄 상의 팔라듐 촉매 5g과 함께 수소화시킨다. 계산한 양의 수소를 용해시킨 후 촉매를 여과하고 여과물을 증발시켜 N-[4-메틸-4-피페리디닐]아세트아미드 하이드로클로라이드 11.8g을 수득한다 ; 융점 230 내지 233℃ (중간체 3).
d) 4-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리디놀 36g 및 아세토니트릴 15㎖의 교반한 뜨거운 (60 내지 70℃) 혼합물에 냉각하면서 농 황산 55㎖를 적가한다.
첨가를 종결한 후 교반을 20시간 동안 실온에서 계속한다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음상에 붓는다. 전체를 탄산 칼륨으로 중화시키고 이어서 15% 수산화 칼륨 용액으로 강알칼리화한다. 유리 염기를 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성상을 수산화 칼륨으로 포화시키고 다시 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 건조하고 여과하여 증발시킨다. 반고체 잔여물을 1, 1'-옥시비스에탄로 연마하고 여과한다. 여과물에 투명한 용액이 수득할 때까지 2-프로판온을 가한다.
이어서 염화수소 기체를 도입시킨다. 침전된 고체 염을 여과하고 2-프로판올로부터 재결정하여 N-[1-(페닐메틸)-4-메틸-4-피페리디닐]아세트아미드 하이드로클로라이드 21.5g을 수득한다 ; 융점 288 내지 289℃ (중간체 4).
[실시예 2]
1, 4-디옥산 75㎖중의 4-아미노-2-메톡시 벤조산 5g의 교반하고 가열한 (25℃) 용액에 분쇄된 1-요오드-2, 5-피롤리딘디온 6.9g을 가한다. 혼합물을 105℃에서 3시간동안 오일욕에서 교반한다. 물 300㎖를 가한 후 결정화된 생성물을 여과하고 건조하여 4-아미노-5-요오도-2-메톡시 벤조산 4.3g(48.9%)를 수득한다 ; 융점 180.6℃ (중간체 5).
B. 최종 화합물의 제조
[실시예 3]
디클로로메탄 40㎖중의 중간체(5) 3.5g의 교반된 용액에 5℃ 이하에서 N, N-디에틸에탄아민 1.3g을 적가한다. 10분동안 교반한 후 에틸 카보노클로리데이트 1.3g을 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 5℃ 이하에서 교반하고 디클로로메탄 35㎖중의 중간체(1) 2.7g의 용액을 10℃에서 가한다.
실온에서 밤새 교반한 후 혼합물을 물, 5% NaOH 및 물로 세척하여 건조하고 여과하여 증발시킨다. 오일성 잔여물을 아세토니트릴 및 물로부터 결정화한다.
생성물을 여과하고 건조하여 4-아미노-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드 2.05g (37.8%)를 수득한다. ; 융점 143.5℃ (화합물 1).
유사한 방법으로 또한 하기의 화합물을 제조한다 ;
4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 ; 융점 118.0℃ (화합물 2).
4-아미노-5-브로모-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 ; 융점 139.7℃ (화합물 3) ; 및
4-아미노-N-[1-[3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 ; 융점 156.9℃ (화합물 4) ;
[실시예 4]
화합물(3) 5g, 메탄올 100㎖ 및 산화칼슘 2g의 용액을 10% 탄소상의 팔라듐 2g으로 수소화한다. 수소화를 종결시킨 후 촉매를 여과하고 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 HPLC [H2O(NH3) : CH3OH : 테트라하이드로푸란 (60 : 35 : 5)]에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 수거하고 용출물을 증발시킨다. 잔여물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물로부터 결정화한다. 생성물을 여과하고 건조하여 4-아미노-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 1.06g (24.1%)을 수득한다 ; 융점 75.5℃ (화합물 5).
[실시예 5]
화합물(2) (0.006 몰)을 교반하면서 1N 아세트산 (600㎖)에 용해시킨다.
혼합물을 5℃까지 빙욕에서 냉각하고 물 (25㎖) 중의 질산 나트륨 (2.07g)을 가하고 5℃에서 20분 동안 교반한다. 물 (25㎖) 중의 나트륨 아자이드 (1.95g)을 5℃에서 적가하고 (포움) 혼합물을 5℃에서 20분동안 교반한다. 10N NaOH (66㎖)를 가하고 여과한다. 침전물을 물로 세척하고 공기건조하여 4-아지도-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 헤미수화물 2.6g (89%)을 수득한다 ; 융점 143.1℃ (화합물 6).
유사한 방법으로 또한 하기의 화합물을 제조한다 :
4-아지도-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드 헤미수화물 ; 융점 134.1℃ (화합물 7) ; 및
4-아지도-5-브로모-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 8) ; 융점 149.5℃
C. 방사성 표지된 최종 화합물의 제조
[실시예 6]
반응 바이알에서 화합물(5) 0.7㎎을 빙초산 0.5㎖에 용해시킨다.
방사성 요오다이드 용액(0.1N 수산화 나트륨 중의123I-) 50㎕를 교반하면서 가한후, 30% 과산화수소 0.1㎖를 가한다. 반응을 15 내지 20분동안 실온에서 진행시킨다. 반응 바이알을 작은 빙욕으로 옮긴다. 반응 혼합물에 빙냉수 2㎖ 및 1M Na2SO31.8㎖를 교반하면서 가하고 pH를 2N 수산화나트륨을 가하여 11로 조정한다. 이 용액을 수산화나트륨 (pH 10.5) 10㎖ 및 증류수 10㎖를 사용하여 RP-본다팩(Bondapack) (100㎎) 컬럼을 통과시킨다. 화합물(5) 및 방사성 트레이서를 메탄올 ±0.6㎖에 수득한다. 아세토니트릴 0.3㎖ 및 물 0.5㎖를 가하고 전체를 0.45μ여과기로 여과한다. 여과물을 HPLC (용출액 메탄올/아세토니트릴/물//트리메틸아민//아세트산 20/25/55 // 0.8/1.2 ; pH 4.8)에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 수거하고 물 ±20㎖를 가한다. 용액을 2N수산화나트륨 용액으로 처리하여 pH 11로 조정한다. 이 용액을 수산화나트륨(pH 10.5) 10㎖ 및 증류수 10㎖를 사용하여 RP-본다팩(100㎎)컬럼을 재통과시킨다. 컬럼을 건조시킨 후 방사성 트레이서를 에탄올 ±0.5㎖에 수득한다. 4-아미노-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드, [5-125I]의 표지 수득율 : ±97%, 전체 방사화학성 수득율 : ±75%.
유사한 방법으로 또한 하기의 화합물을 제조한다 :
4-아미노-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드, [5-131I] ;
4-아미노-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-5-브로모-2-메톡시벤즈아미드, [5-76Br] ; 및
4-아미노-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-5-브로모-2-메톡시벤즈아미드, [5-77Br].
D. 약리학적 실시예
[실시예 7]
조직 균질물 또는 세포로부터 제조한 세포막 분획을 특별한 수용체에 특이적으로 결합하는 것으로 공지되어 있는 방사성 [3H]-표지된 물질 (이후에 [3H]-리간드로서 기술)로 배양시키고 이 수용체를 표지시킨다. 각각의 수용체에 대해 사용되는 [3H]-리간드를 표 1에서 언급하고, 시험의 실험조건은 참조문헌에서 기술한 바와 같다. 배양한 후 표지된 막을 유리 섬유 여과기 상에서 수거하고 냉 완충 용액 5㎖로 2회 린스시켜 미결합한 [3H]-리간드를 제거한다. 이어서 수거한 막과 함께 유리 섬유 여과기를 플라스틱 미니 바이알에 놓고 울티마 골드TM(Ultima GoldTM)섬광 칵테일 2.0㎖를 가한다. 바이알을 거칠게 진탕시키고 4℃에서 24시간 동안 방치한다. 이후 방사능을 액체 섬광 분광기에서 계수한다.
상기 방사능은 [3H]-리간드에 의해 표지된 막에 비례한다. [3H]-리간드에 의한 특이적 막 표지는 수용체 부위의 표지를 [3H]-리간드가 상기 수용체 부위에 경쟁적으로 결합하는 것으로 공지된 다른 물질 (미표지된)에 의해 선택적으로 억제함에 의해 비특이적 막 표지와 구별된다. 남은 비특이적 표지를 상기 수용체 부위를 고려한 모든 정량분석에서 뺀다. 본 발명의 비방사성 화합물의 수용체 결합 친화성을 측정하기 위해 상기 화합물을 다양한 농도 (10-10내지 10-5M의 범위)에서 막 및 [3H]-리간드를 함유하는 배양 혼합물에 가한다. 배양하는 동안 시험 화합물을 [3H]-리간드가 수용체에 경쟁적으로 결합할 수 있다. 이어서 막을 수거하고 방사능을 상술한 바와 같이 측정한다. 고도의 결합 친화성을 갖는 화합물은 수용체에 결합한 [3H]-리간드로 대체될 수 있고, 결과적으로 수거한 막의 방사능을 제거할 것이다. 그러므로, 남은 방사능을 측정하기 위해 시험 화합물의 결합 친화성을 측정하는 도구가 있다. 표 1에 기재된 값은 IC50-가, 즉 시험 화합물이 [3H]-리간드-결합을 50% 억제할 수 있는 물 농도이다.
표에서 "5HT2, 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1C, 5HT3" 모두 상이한 유형의 세로토닌 수용체 부위를 의미한다 ; "α2"는 α2-아드레날린 수용체 부위를 의미한다 ; "H1"은 히스타민-H1수용체 부위를 의미한다 ; "D2"는 도파민-D2-수용체 부위를 의미한다.
[표 1]
(a) Leysen et al., Mol. Pharmacol. 21, 301-304, 1982 ;
(b) Fargin et al., J. Biol. Chem. 264, 14848-14852, 1989 ;
(c) Nelson & Taylor, Eur. J. Pharmacol. 124, 207-208, 1986 ;
(d) Waeber et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337, 595-601, 1988 ;
(e) Pazos et al., Eur. J. Pharmacol., 106, 539-546, 1985 ;
(f) Hoyer & Neijt, Eur. J. Pharmacol., 143, 191, 1987 ;
(g) Greenberg et al., Life Sci. 19, 69-76, 1976 ;
(h) Chang et al., Eur. J. Pharmacol., 48, 463-464, 1978 ;
Laduron et al., Mol. Pharmacol. 21, 294-300, 1982 ;
(i) Leysen et al., Biochem. Pharmacol. 27, 307-316, 1978.
*8OHDPAT =7-(디프로필아미노)-5, 6, 7, 8-테트라하이드로-1-나프탈레놀
**GR 65630 = 3-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-프로판온
본 발명의 화합물의 세로토닌 5HT2수용체에 대한 특이성은 상기 표에서 명확하게 설명된다.
[실시예 8]
래트의 꼬리 동맥상의 세로토닌의 효과에 대한 길항적 활성
굶긴 수컷 래트 (210 내지 235g)의 꼬리 동맥을 시험에 사용한다. 길이가 5 내지 6㎝이고 너비가 2㎜인 두 나선형 스트립을 각각의 동맥으로부터 수득하고 산화된 크렙스-헨젤레이트(Krebs-Henseleit) 용액을 함유하는 100㎖의 기관 배쓰에 수직하게 설치하였다. 동맥 스트립의 최대수축 직전은 일회 용량의 세로토닌 (40ng/㎖)을 매회 10분 간격으로 2분동안 기관 배쓰에 가함으로써 생성되었다. 수축폭을 약물을 가하기 전 및 가한 후 5분에 측정하였다. 세척한후, 아고니스트를 다시 3회 가하여 수축이 복구되고 정상화되었다. 표 1은 상기 시험에서 수종의 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대한 M중의 ED50-가를 나타낸다. ED50-가는 적어도 정상치의 50%까지 수축폭을 감소시키는 연관된 약물의 최소 농도이다.
[표 2]
E. 조성물 실시예
[실시예 9]
필름 코팅 정제
정제 코아의 제조
A. I. 100g, 락토오즈 570g 및 전분 200g의 혼합물을 잘 혼합한후 물 약 200㎖중의 나트륨 도데실 설페이트 5g 및 폴리비닐피롤리돈 10g의 용액으로 습윤시킨다. 습윤 분말 혼합물을 체질하고 건조하여 다시 체질한다.
이어서 미세결정성 셀루로오스 100g 및 수소화된 야채유 15g을 가한다.
전체를 잘 혼합하고 정제로 압축하여 활성 성분을 각각 10㎎을 함유하는 10,000개의 정제를 수득한다.
코팅
변성 에탄올 75㎖중의 메틸 셀루로오스 10g의 용액에 디클로로메탄 150㎖중의 에틸 셀루로오스 5g의 용액을 가한다. 이어서 디클로로메탄 75㎖ 및 1, 2, 3-프로판트리올 2.5㎖을 가한다. 폴리에틸렌 글리콜 10g을 용융시키고 디클로로메탄 75㎖에 용해시킨다. 후자 용액을 전자 용액에 가하고 이어서 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농착색 현탁액 30㎖를 가하고 전체를 균질화시킨다. 정제 코아를 코팅 장치에서 이렇게 수득된 혼합물로 코팅시킨다.
[실시예 10]
주사용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2g을 주사용 비등수 약 0.5ℓ에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각시킨후 교반하면서 락트산 4g, 폴리필렌 글리콜 0.05g 및 A, I, 4g을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 주사용수 적당량 1ℓ로 보충하여 A. I. 4㎎/㎖을 함유하는 용액을 수득한다. 용액을 여과멸균하고 멸균 용기에 충전시킨다.

Claims (9)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 이들의 입체이성체.
    상기식에서,
    R1은 수소 또는 할로이고 ;
    R2는 할로이며 ;
    R3는 수소 또는 할로이고 ;
    R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로C1-4알킬이며;
    그룹 NR4R5는 또한 아지도일 수 있고 ;
    Alk는 C2-4알칸디일이다.
  2. 제1항에 있어서, 4-아미노-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드 ; 4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 ; 4-아미노-5-브로모-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 ; 4-아미노-N-[1-[3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 ; 4-아미노-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 ; 4-아지도-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 ; 4-아지도-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드 ; 4-아지도-5-브로모-N-[1-[3-(4-4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 ; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 요오드, 브롬 또는 불소의 방사성 동위원소인 할로를 적어도 하나 함유하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 4-아미노-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-메틸-4-피페리디닐]-5-요오도-2-메톡시벤즈아미드, [5-125I] 또는 [5-123I]인 화합물.
  5. (정정) 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 기관지 조직 및 혈관, 동맥 및 정맥의 세로토닌-유도 수축, 정신병, 공격적 행동, 불안, 우울 및 편두통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세로토닌 개재된 상태를 치료하기 위한 유효량으로 제1항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  6. 치료 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 완전히 혼합함을 특징으로 하여, 제5항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  7. a) 일반식(Ⅱ)의 중간체를 일반식(Ⅲ)의 카복실산과 반응시키거나 ;
    b) 일반식(Ⅴ)의 중간체를 일반식(Ⅳ)의 시약으로 N-알킬화시키거나 ;
    c) 일반식(Ⅵ)의 페놀을 일반식(Ⅶ)의 알킬화제로 O-알킬화하고 ; 임의로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 작용 그룹 변환 반응에 의해 서로 전환시키고 ; 필요에 따라 일반식(Ⅰ)의 화합물을 치료적으로 활성인 비독성 산부가염으로 전환시키거나, 역으로 산부가염을 알칼리로 유리 염기형으로 전환시키고/키거나, 이의 입체이성체를 제조함을 특징으로 하여, 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
  8. a) 제1항에 따른 화합물을 방사능표지하고 ;
    b) 방사능표지된 화합물을 생물학적 물질에 투여하고 ;
    c) 방사능표지된 화합물로부터 방출을 검출하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 5HT2-수용체를 표식하는 방법.
  9. 적절한 조성물중의 5HT2-수용체에 결합하는 충분한 양의 제1항에 따른 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여하고, 방사성 화합물로부터의 방출을 검출함을 특징으로 하여, 인간을 제외한 동물의 기관을 영상화하는 방법.
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