JPH0227344B2

JPH0227344B2 - Suruhonirupiperajinjudotai

Info

Publication number: JPH0227344B2
Application number: JP1084781A
Authority: JP
Inventors: Hiroyoshi Hidaka; Takanori Sone; Taiji Sasaki; Tasuke Sugihara; Kyohide Sako; Seiji Takagi
Original assignee: Asahi Kasei Kogyo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 1981-01-29
Filing date: 1981-01-29
Publication date: 1990-06-15
Anticipated expiration: 2001-01-29
Also published as: JPS57126482A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、血管拡張剤、血圧降下剤等として有
用な一般式（）（式中、R₁は水素、低級アルキル基より選ばれ
た基、R₂はシクロアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基より選ばれた基であり、R₃は低級ア
ルキル基を表わす。）で示されるスルホニルピペラジン誘導体およびそ
の酸付加塩に関する。上記

【式】として、例えば、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチ
ルアミノ、フエニルアミノ、ベンジルアミノ、フ
エネチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチ
ルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ、Ｎ
−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−ｎ−
プロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−ｎ−
ブチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−
Ｎ−フエニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フエニル
アミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−フエニルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
フエネチルアミノ基等が挙げられ、R₃としてメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基のような低級
アルキル基が挙げられる。具体的には、例えば次の化合物を挙げることが
できる。 (1) １−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチル
アミノ）−６−キナゾリンスルホニル〕−４−
（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピペラ
ジン (2) １−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノ）−６−キナゾリンスルホニル〕−４−
（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピペラ
ジン (3) １−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチル
アミノ）−６−キナゾリンスルホニル〕−４−
（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピペラ
ジン (4) １−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノ）−６−キナゾリンスルホニル〕−４−
（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピペラ
ジン (5) １−〔４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノ）−６−キナゾリンスルホニル〕−４
−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピペ
ラジン (6) １−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミ
ノ）−６−キナゾリンスルホニル〕−４−（２−
エトキシ−２−フエニルエチル）ピペラジン (7) １−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フエニルアミ
ノ）−６−キナゾリンスルホニル〕−４−（２−
エトキシ−２−フエニルエチル）ピペラジン (8) １−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミ
ノ）−６−キナゾリンスルホニル〕−４−（２−
エトキシ−２−フエニルエチル）ピペラジン (9) １−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノ）−６−キナゾリンスルホニル〕−４−
（２−メトキシ−２−フエニルエチル）ピペラ
ジン (10) １−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノ）−６−キナゾリンスルホニル〕−４−
（２−イソプロポキシ−２−フエニルエチル）
ピペラジン (11) １−〔４−（Ｎ−メチルＮ−シクロヘキシルア
ミノ）−６−キナゾリンスルホニル〕−４−（２
−イソブトキシ−２−フエニルエチル）ピペラ
ジン (12) １−（４−シクロヘキシルアミノ−６−キナ
ゾリンスルホニル）−４−（２−エトキシ−２−
フエニルエチル）ピペラジン (13) １−（４−フエニルアミノ−６−キナゾリ
ンスルホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエ
ニルエチル）ピペラジン (14) １−（４−ベンジルアミノ−６−キナゾリ
ンスルホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエ
ニルエチル）ピペラジンまた、本発明は、前記一般式（）で示される
スルホニルピペラジン誘導体の酸付加塩をも提供
する。この塩は薬学上許容される非毒性の塩であ
つて、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸
等の無機酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳
酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
を挙げることができる。本発明で提供される一般式（）で示されるス
ルホニルピペラジン誘導体は、例えば次式にした
がつて合成することができる。（式中、R₁、R₂、R₃は前記と同じ意味を表わ
す。）すなわち、３，４−ジヒドロ−４−オキソキナ
ゾリン−６−スルホン酸クロリド（）と一般式
（）で示される１−（２−アルコキシ−２−フエ
ニルエチル）ピペラジンとを酸受容体の存在下に
反応させ、一般式（）で示される１−（３，４
−ジヒドロ−４−オキソ−６−キナゾリンスルホ
ニル）−４−（２−アルコキシ−２−フエニルエチ
ル）ピペラジンとする。一般式（）で示される
１−（２−アルコキシ−２−フエニルエチル）ピ
ペラジンのアルコキシ基としては、例えば、メト
キシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基等
が挙げられ、酸受容体としては、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのような無機塩基類、あるいはトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリエチレンジア
ミンのような有機３級アミン類が挙げられる。反
応溶媒としては、メタノール、エタノールのよう
なアルカノール類、ジクロルメタン、クロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等が使用される。１−（３，４−ジヒドロ
−４−オキソ−６−キナゾリンスルホニル）−４
−（２−アルコキシ−２−フエニルエチル）ピペ
ラジン（）より１−（４−クロル−６−キナゾ
リンスルホニル）ピペラジン（）を得る方法
は、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五
塩化リンのような反応試剤により、無溶媒あるい
は不活性溶媒中で加熱する公知の方法により達成
される。１−（４−クロル−６−キナゾリンスル
ホニル）−４−（２−アルコキシ−２−フエニルエ
チル）ピペラジン（）より一般式（）で示さ
れる化合物を得るのに使用される一般式（）で
示される化合物としては、例えば、アニリン、ベ
ンジルアミン、フエネチルアミン、シクロペンチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロペンチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
プチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミン、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロヘキシル
アミン、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミン、Ｎ−イソブチル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、
Ｎ−ブチルアニリン、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−フエネチルアミンのよ
うなアミン類が挙げられる。反応は酸受容体の存
在下室温ないし加熱下で速やかに進行し、高収率
で一般式（）で示される化合物が生成する。反応液中より目的物を単離、精製する方法とし
ては、例えば希塩酸で抽出し、塩基性となし、ク
ロロホルムのような溶媒で抽出し、濃縮残渣をア
ルミナカラムクロマトグラフイーにより精製する
方法が採用できる。本発明で提供される一般式（）で示される化
合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、
本発明者らの研究によれば、強力な平滑筋弛緩作
用、フオスフオジエステラーゼ阻害作用等、薬理
学的、生化学的に非常に興味のある性質をもつこ
とが見出され、血管拡張剤、脳循環改善剤、狭心
症治療薬、脳心血管系の血栓症の予防および治療
薬として有用な物質である。本発明化合物がアデノシン−3′，5′−モノフオ
スフエート（以下、ｃ−AMPと略す）を分解す
る酸素（フオトフオジエストラーゼ；以下PDE
と略す）を阻害し、さらにカルシウム結合蛋白
（カルモジユリン）を不活性化させることは、人
血小板および豚大脳皮質より、既報（Mol.
Pharmacol.15巻、49頁、1979年、および
Biochem.Biophys.Res.Commun.、84巻、277頁、
1978年）に準じて精製した酵素標品を用いた実験
により明らかになつた。本発明化合物は、基質ｃ
−AMPおよびグアノシン−3′，5′−モノフオス
フエート（ｃ−GMPと略す）の酵素標品による
分解を阻害した。このことは本発明化合物がｃ−
AMPの分解を阻害し、組織内のｃ−AMPを高い
濃度に保つことを意味する。すなわち、ｃ−
AMPの低下を伴なう病態、またはカルシウムの
組織内への流入に伴なう病態、例えば気管支平滑
筋の収縮、血液平滑筋の収縮および痙攣の改善お
よび治療効果を本発明化合物が有することを示し
ている。本発明化合物の平滑筋に対する作用は、家兎の
上腸間膜動脈の弛緩作用により、血管拡張作用
は、イヌにおける大腿動脈および椎骨動脈の血流
量の増大により確認された。平滑筋弛緩作用は、家兎より摘出した上腸間動
脈を螺旋状として吊し、塩化カリウムで収縮せし
め、これに本発明化合物を加えると弛緩されるこ
とによつて証明された。例えば１−〔４−Ｎ−メ
チル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−６−キナゾ
リンスルホニル〕−４−（２−エトキシ−２−フエ
ニルエチル）ピペラジンを加えた場合、その完全
弛緩に対するED₅₀値は0.8μMを示した。大腿動脈、椎骨動脈の拡張作用は、イヌ（雑
犬、体重８〜15Kg）をペントバルビタールナトリ
ウム35mg／Kgの静脈内投与により麻酔し、大腿動
脈および椎骨動脈には非観血的フローブ（日本光
電製）を装着し、電磁血流計（日本光電MF−
27）にて血流量の測定を行ない、この条件下で大
腿静脈側鎖に挿入したポリエチレンチユーブを介
して本発明化合物を投与することによつて証明さ
れた。例えば１−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ヘキシルアミノ）−６−キナゾリンスルホニル〕−
４−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピペ
ラジン１mg／Kgを静動内投与した場合、大腿動脈
血流量は33％、椎骨動脈血流量は59ｇ増加した。さらに上述した目的のために、本発明化合物を
静脈内あるいは動脈内に投与した場合、著明な毒
性は全く観察されず、例えば１−〔４−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−６−キナゾリ
ンスルホニル〕−４−（２−エトキシ−２−フエニ
ルエチル）ピペラジンの急性毒性値LD₅₀は、雄
性マウス静脈内投与においても63mg／Kgであつ
た。以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明
するが、本発明は、これに限定されるものではな
い。実施例１１−（４−クロル−６−キナゾリンスルホニル）
−４−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピ
ペラジン2.0ｇをクロロホルム50mlに溶解し、Ｎ
−メチル−Ｎ−シクロペンチルアミン0.65ｇ、炭
酸カリウム0.5ｇを加え、室温で３時間攪拌した。
反応液を水で洗浄し、クロロホルム層を無水炭酸
カリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフイ−（クロロホル
ム）で精製し、１−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シク
ロペンチルアミノ）−６−キナゾリンスルホニル〕
−４−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピ
ペラジン1.9ｇを得た（収率85％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：523（M⁺）、478、
389、306 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：0.7〜2.3
（11H）、2.3〜3.7（16H）、4.4（1H）、7.2（5H）、7.
8
〜8.8（4H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1600、
1560、1480、1370、1160 実施例２１−（４−クロル−６−キナゾリンスルホニル）
−４−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピ
ペラジン4.6ｇをクロロホルム50mlに溶解し、
K₂CO₃1ｇ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノ1.7ｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応
液を水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した。
クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（クロロホルム）で精製し、
１−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノ）−６−キナゾリンスルホニル〕−４−（２−エ
トキシ−２−フエニルエチル）ピペラジン4.2ｇ
を得た。（収率79％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：538、537、492、
403、320 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：0.66〜
2.33（13H）、2.33〜3.7（16H）、4.1〜4.6（1H）、7.2
（5H）、7.8〜8.8（4H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）1590、
1560、1490、1370、1170 実施例３実施例２において、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミン1.7ｇの代わりにＮ−メチル−Ｎ−
シクロヘブチルアミン1.9ｇを用いる以外は、実
施例２と全く同様にして１−〔４−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロヘブチルアミノ）−６−キナゾリンス
ルホニル〕−４−（２−エトキシ−２−フエニルエ
チル）ピペラジン4.3ｇを得た（収率78％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：552、551、417、
333 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：0.5〜2.2
（15H）、2.4〜3.7（16H）、4.5（1H）、7.2（5H）、7.
9
〜8.6（4H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1610、
1560、1490、1370、1170 実施例４実施例２において、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミン1.7ｇの代わりにＮ−イソブチル−
Ｎ−シクロヘキシルアミン2.3ｇを用い、反応を
室温３時間の代りに60℃、３時間行なう以外、実
施例２と全く同様にして１−〔４−Ｎ−イソブチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−６−キナゾリ
ンスルホニル〕−４−（２−エトキシ−２−フエニ
ルエチル）ピペラジン3.4ｇを得た（収率59％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：580、5794M⁺）、
535、445、389 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：0.5〜2.3
（20H）、2.4〜3.7（15H）、4.3（1H）、7.2（5H）、7.
8
〜8.8（4H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1600、
1560、1490、1360、1160 実施例５実施例２において、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミン1.7ｇの代わりにＮ−メチルアニリ
ン2.2ｇを用いる以外は、実施例２と同様にして
１−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノ）−
６−キナゾリンスルホニル〕−４−（２−エトキシ
−２−フエニルエチル）ピペラジン3.6ｇを得た
（収率68％）。融点166〜167℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：533、531、487、
473、397 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.0（3H、
ｔ）、2.0〜2.7（10H）、3.15（2H、ｑ）、3.5（3H、
ｓ）、4.2〜4.5（1H、ｍ）、7.3（10H、ｓ）、7.5
（1H）、7.8（2H）、8.8（1H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1600、
1550、1470、1380、1170 実施例６実施例２において、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミン1.7ｇの代わりにＮ−メチル−Ｎ−
ベンジルアミン1.8ｇを用いる以外は、実施例２
と全く同様にして１−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノ）−６−キナゾリンスルホニル〕−４
−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピペラ
ジン4.2ｇを得た（収率77％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：545、500、487、
410 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.1（3H、
ｔ）、2.1〜3.0（10H、ｍ）、3.0〜3.4（2H）、3.4
（3H）、4.4（1H）、5.1（2H、ｓ）、7.3（5H、ｓ）、
7.4（5H、ｓ）、7.9（2H、ｓ）、8.4（1H）、8.7（1H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1600、
1560、1470、1370、1170 実施例７１−（４−クロル−６−キナゾリンスルホニル）
−４−（２−メトキシ−２−フエニルエチル）ピ
ペラジン3.1ｇをクロロホルム40mlに溶解し、Ｎ
−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン1.2ｇ、無
水炭酸カリウム0.72ｇを加え、室温で２時間攪拌
した。反応液を水で洗浄し、クロロホルム層を無
水炭酸カリウムで乾燥した。クロロホルムを留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（クロ
ロホルム）で精製し、１−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノ）−６−キナゾリンスル
ホニル〕−４−（２−メトキシ−２−フエニルエチ
ル）ピペラジン4.4ｇを得た（収率84％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：523、492、402 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：0.7〜2.1
（10H）、2.3〜3.7（11H）、2.5（3H、ｓ）、3.4（3H、
ｓ）、4.2（1H）、7.2（5H、ｓ）、7.8〜8.8（4H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1600、
1560、1470、1360、1170 実施例８１−（４−クロル−６−キナゾリンスルホニル）
−４−（２−イソプロポキシ−２−フエニルエチ
ル）ピペラジン1.9ｇをクロロホルム30mlに溶解
し、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン0.68
ｇ、無水炭酸カリウム0.4ｇを加え、室温で２時
間攪拌した。反応液を水で洗浄し、クロロホルム
層を無水炭酸カリウムで乾燥した。クロロホルム
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（クロロホルム）で精製し、１−〔４−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−６−キナゾリ
ンスルホニル〕−４−（２−イソプロポキシ−２−
フエニルエチル）ピペラジン1.7ｇを得た（収率
79％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：552、551、492、
402 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：0.8〜2.1
（16H）、2.3〜3.7（12H）、2.4（3H、ｓ）、4.3
（1H）、7.2（5H）、7.8〜8.8（4H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1600、
1550、1470、1370、1160 実施例９１−（４−クロル−６−キナゾリンスルホニル）
−４−（２−イソプトキシ−２−フエニルエチル）
ピペラジン1.7ｇをクロロホルム30mlに溶解し、
Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン0.6ｇ、
無水炭酸カリウム0.36ｇを加え、室温で２時間攪
拌した。反応液を水で洗浄し、クロロホルム層を
無水炭酸カリウムで乾燥した。クロロホルムを留
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（ク
ロロホルム）で精製し、１−〔４−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−６−キナゾリンス
ルホニル〕−４−（２−イソブトキシ−２−フエニ
ルエチル）ピペラジン1.5ｇを得た（収率76％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：566、565、492、
402 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：0.8〜2.2
（18H）、2.3〜3.8（12H）、2.6（3H、ｓ）、4.3
（1H）、7.2（5H）、7.8〜8.8（4H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1600、
1550、1470、1360、1160 実施例 10 実施例２において、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミン1.7ｇの代わりにシクロヘキシルア
ミン1.5ｇ用いる以外は、実施例２と全く同様に
して１−（４−シクロヘキシルアミノ−６−キナ
ゾリンスルホニル）−４−（２−エトキシ−２−フ
エニルエチル）ピペラジン4.6ｇを得た（収率87
％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：524、523、479、
464、388 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：0.8〜3.7
（27H）、44（1H）、7.2（5H）、7.9（2H）、8.6（1H）
、
8.7（1H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1590、
1560、1470、1370、1170 実施例 11 実施例２において、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミン1.7ｇの代わりにアニリン1.4ｇ用い
る以外は、実施例２と全く同様にして１−（４−
フエニルアミノ−６−キナゾリンスルホニル）−
４−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピペ
ラジン4.0ｇを得た（収率77％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：517、473、383 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.0（3H、
ｔ）、2.0〜2.7（11H）、3.20（2H、ｑ）、4.4（1H）、
7.3（10H）、7.5（1H）、7.8（2H）、8.8（1H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1600、
1550、1470、1370、1170 実施例 12 実施例２において、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミン1.7ｇの代わりにベンジルアミン1.6
ｇを用いる以外は、実施例２と同様にして１−
（４−ベンジルアミノ−６−キナゾリンスルホニ
ル）−４−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）
ピペラジン3.5ｇを得た（収率66％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：532、531、397 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.1（3H、
ｔ）、2.1〜3.0（11H）、3.0〜3.4（2H）、4.4（1H）、
5.1（2H、ｓ）、7.3（5H、ｓ）、7.4（5H、ｓ）、7.9
（2H、ｓ）、8.4（1H）、8.7（1H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1600、
1550、1470、1360、1160 試験例１腸間膜動脈に対する弛緩作用家兎（日本在来種、体重約３Kg）を放血致死
後、開腹し、上腸間膜動脈を摘出する。血管を常
法にしたがい、２mm×25mmに螺旋状に切り、95％
O₂：５％CO₂の混合ガスを通してクレブス・ヘン
スライト栄養液を満たした20mlオーガンバスに吊
す。血管の一方を等尺性トランスデユーサーに接
続し、1.5ｇの荷重をかけると、血管の収縮およ
び弛緩反応がトランスデユーサー（日本光電FD
ピツクアツプTB−912T）にかゝる荷重として記
録される。15〜20ｍMKClでKCLの最大収縮の
ほゞ1/2収縮条件下に本発明化合物を加え、その
弛緩作用を観察した。その完全弛緩を100％とし、
50％弛緩させる濃度（ED₅₀値）を表−１に示し
た。

【表】

【表】試験例２ｃ−AMP分解PDEおよびカルシウム、カルモ
ジユリン依存性PDEに対する影響酵素標品は人血小板および豚大脳皮質より、既
報（Mol.Pharmaccl.、15巻、49頁、1979年およ
びBiochem.Biophys.Res.Commun.84巻、277頁、
1978年）に準じて部分精製して用いた。実施条件
は上記既報にしたがつた。結果は表−２に示す如
くである。本発明化合物は基質ｃ−AMPおよび
ｃ−GMPの酵素標品による分解を阻害した。そ
の活性は50％阻害に要する濃度（I₅₀μM）にて示
した。

【表】試験例３イヌにおける大腿動脈、椎骨動脈血流量に対す
る作用本文中で述べた方法にしたがつて実験を行なつ
た。結果を表−３に示す。

【表】

【表】試験例４急性毒性 ddY、雄性マウスに静脈内投与した際のLD₅₀
値を表−４に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁は水素、低級アルキル基より選ばれ
た基、R₂はシクロアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基より選ばれた基であり、R₃は低級ア
ルキル基を表わす。）で示されるスルホニルピペラジン誘導体およびそ
の酸付加塩。２ R₁が水素である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。３ R₁が低級アルキル基である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。４ R₁が直鎖または枝分れで、炭素原子が１個
ないし４個の低級アルキル基である特許請求の範
囲第３項記載の化合物。５低級アルキル基がメチル基、エチル基または
イソブチル基である特許請求の範囲第４項記載の
化合物。６ R₂がシクロアルキル基である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。７シクロアルキル基がシクロペンチル基、シク
ロヘキシル基またはシクロヘプチル基である特許
請求の範囲第６項記載の化合物。８ R₂がアリール基である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。９アリール基がフエニル基である特許請求の範
囲第８項記載の化合物。１０ R₂がアラルキル基である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。１１アラルキル基がベンジル基またはフエネチ
ル基である特許請求の範囲第１０項記載の化合
物。１２ R₃が直鎖または枝分れで、炭素原子が１
個ないし６個の低級アルキル基である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。１３ R₃がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基またはイソブ
チル基である特許請求の範囲第１２項記載の化合
物。１４ R₁が水素、R₂がシクロアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基より選ばれた基、R₃がエ
チル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。１５シクロアルキル基がシクロヘキシル基であ
る特許請求の範囲第１４項記載の化合物。１６アリール基がフエニル基である特許請求の
範囲第１４項記載の化合物。１７アラルキル基がベンジル基である特許請求
の範囲第１４項記載の化合物。１８ R₁が低級アルキル基、R₂がシクロアルキ
ル基、R₃が低級アルキル基である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。１９ R₁がメチル基、R₂がシクロヘキシル基、
R₃がメチル基、エチル基、イソプロピル基、イ
ソブチル基より選ばれた基である特許請求の範囲
第１８項記載の化合物。２０ R₁がイソブチル基、R₂がシクロヘキシル
基、R₃がエチル基である特許請求の範囲第１８
項記載の化合物。２１ R₁がメチル基、R₂がシクロアルキル基、
R₃がエチル基である特許請求の範囲第１８項記
載の化合物。２２シクロアルキル基がシクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基より選ばれた
基である特許請求の範囲第２１項記載の化合物。２３ R₁がメチル基、R₂がアリール基、アラル
キル基より選ばれた基、R₃がエチル基である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。２４アリール基がフエニル基である特許請求の
範囲第２３項記載の化合物。２５アラルキル基がベンジル基である特許請求
の範囲第２３項記載の化合物。