JP3042760B2 - 薬理活性を有するピロロピリミジン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は特定の疾患に対する、そ
のままの形で又は医薬組成物の形態におけるピロロピリ
ミジンの新規用途、新規に意図された用途を有する医薬
組成物の製造方法、ピロロピリミジンを含んでなる医薬
組成物および新規な中間体に関し；本発明はまたそのタ
イプの新規化合物、ヒト又は動物の診断又は治療方法に
おいて使用するためのこれらの新規化合物、およびこれ
らの化合物の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】腫瘍疾患が産業国家において死亡の主な
原因の一つとなって以来、腫瘍の治療のため利用できる
有効な方法および手段を作成するため極めて多大な努力
がなされている。特に、腫瘍の数の多さおよび多様さの
ため、たえず新規な医薬化合物および医薬組成物に対す
る必要性が存在し、該組成物はそれらの活性成分の作用
により、可能な限り多くの腫瘍の治療に対し、又は択一
的に極めて特定の腫瘍の治療に対し適当である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、以下
の内容が見出された；すなわち以下に述べる化合物は腫
瘍疾患および増殖性疾患、例えば乾癬、並びに以下に詳
しく述べる他の疾患の治療に適当である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明に従って使用でき
る化合物は次式Ｉ：

【０００５】

【化５】

【０００６】（式中、ｎは０ないし５であり、そしてＲ
はハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチルおよび
低級アルコキシから選ばれる置換基であり；そしてＲ₁
およびＲ₂ は互いに独立に低級アルキル、又は未置換で
あるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、低級アル
キル又は低級アルコキシにより置換されたフェニルであ
り、また二種の基Ｒ₁ およびＲ₂ の一方は水素であって
もよく、あるいは又Ｒ₁およびＲ₂ は共に一緒になっ
て、未置換であるか又は低級アルキルにより置換された
２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する）
で表わされる化合物又はその塩である。

【０００７】腫瘍および他の増殖性疾患、例えば乾癬に
対する前記使用は、如何なる形態においても期待できな
いものであった。同様のことは、以下に述べるプロテイ
ンキナーゼを介した作用形式に適用される。従って、本
発明は温血動物の治療の過程又は方法におけるこれらの
化合物の使用、前記および後記の疾患の治療用医薬組成
物の製造におけるそれらの使用および更に前記および後
記の疾患の治療において使用するための対応する医薬組
成物に関する。

【０００８】本明細書に関連して、前記および後記にお
いて用いられる一般的語句は好ましくは次の意味を有す
る：接頭語「低級」は７個までおよび７個以下の炭素原
子、特に４個までおよび４個以下の炭素原子、そして最
も特に１又は２個の炭素原子を有する基を意味する。

【０００９】「更に」は、それらより前に言及された基
又は条件と大きく好ましいものと同じでない基又は条件
に一般に先行する。不斉炭素原子が存在する場合、式Ｉ
の化合物はエナンチオマーの混合物の形態であるか、又
は（２個又はそれ以上の不斉が存在する場合）ジアステ
レオマーの混合物、又は純粋なエナンチオマー又はジア
ステレオーの形態で存在し得る。

【００１０】ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素又はヨ
ウ素、特にフッ素、塩素又は臭素、より特に臭素、そし
て最も特に塩素である。アルキルは枝分れしていない
か、又は１回もしくはそれ以上枝分れしており、そして
好ましくは最大２０個までの炭素原子を有する。低級ア
ルキルが好ましく、特にｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ｎ
−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、より特にエ
チルそして最も特にメチルが好ましい。

【００１１】アルコキシは先に定義されたアルキル基を
含有しそして特に低級アルコキシ、例えばｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第
二ブトキシ、第三ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、より特にエトキ
シそして最も特にメトキシである。未置換であるか又は
Ｒ（これは、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル
およびアルコキシから選ばれる）によって置換される式
Ｉ中のフェニル環は、１個又はそれ以上（最大ｎ＝
５）、特に２個まで（ｎ＝１又は２）の置換基Ｒによっ
て置換され、この置換基Ｒはｏ−，ｍ−又はｐ−位（多
大なスペースを占める置換基、例えば枝分れ鎖アルキ
ル、例えば第三ブトキシは、好ましくはｏ−位に存在し
ない）、特にｍ−位に存在してよく；未置換フェニル基
（ｎ＝０）が好ましく（特にＲ₁ およびＲ₂ が各々低級
アルキル、例えばメチルであるとき）、ハロゲン、特に
フッ素そしてより特に塩素又は臭素によりｍ−位でジ−
又は特にモノ−置換（ｎ＝１又は２）されているフェニ
ル基が好ましく、低級アルコキシ、特にエトキシそして
特にメトキシによりｏ−，ｍ−又はｐ−位において（特
にｍ−位において）ジ−又は特にモノ−置換（ｎ＝１又
は２）されたフェニル基が好ましく、および／又は低級
アルキル、特にメチルによりｍ−位においてジ−又は特
にモノ−置換（ｎ＝１又は２）されたフェニル基が好ま
しく；および／又は（Ｒ ₁ およびＲ₂ が共に一緒になり
２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、特にテトラメ
チレンである場合）未置換フェニル基、又はハロゲン特
にフッ素又はより特に臭素又は塩素により、トリフルオ
ロメチルにより、低級アルコキシ、例えばエトキシ又は
特にメトキシによりおよび／又はｍ−位において低級ア
ルキル、特にメチルによりジ−又は特にモノ−置換（ｎ
＝１又は２）されたフェニル基が好ましい。特に好まし
いものは、未置換フェニル（ｎ＝０）、ｍ−クロロフェ
ニル、ｍ−ブロモフェニル又は更にｍ−フルオロフェニ
ル、ｍ，ｍ−ジクロロフェニル、ｍ，ｍ−ジブロモフェ
ニル、ｍ−メトキシフェニル又はｍ−トリフルオロメチ
ルフェニル；又は、更にｍ−メチルフェニル又はｍ，ｐ
−ジクロロフェニル（ｎ＝０，１又は２）である。

【００１２】互いに独立に定義される基Ｒ₁ およびＲ₂
は、互いに異っていてもよく、又は好ましくは同じであ
る。アルキルＲ₁ およびＲ₂ は好ましくは、アルキルに
対する前記の意味を有し、特に好ましいものとして言及
した意味を有し、そして特にエチル又はより特にメチル
である。

【００１３】未置換又はハロゲン、トリフルオロメチ
ル、アルキルにより又はアルコキシにより置換されたフ
ェニルは、ハロゲン、特にフッ素、塩素又は臭素、トリ
フルオロメチル、低級アルキル、特にメチル又は、更に
エチルおよび低級アルコキシ、例えばメトキシ又は、更
にエトキシ（ｏ−位にある第三ブトキシの如きかさ高い
置換基は除かれる、それらが製造できない場合）又は未
置換フェニルから選ばれる１個以上、特に１又は２個の
基によりｏ−，ｍ−又はｐ−置換されたフェニルであ
り、そして特にフェニル；又は２−，３−又は特に４−
低級アルコキシフェニル又はジ−低級アルコキシフェニ
ル、例えば２，５−ジ−低級アルコキシフェニル（ここ
において低級アルコキシは好ましくはメトキシである）
である。

【００１４】Ｒ₁ とＲ₂ が一緒になって２〜５個の炭素
原子を有するアルキレン鎖は、エチレン鎖、プロピレン
鎖又は好ましくはペンチレン鎖又は特にブチレン鎖であ
り、これらの条件は先に定義した如きアルキルにより、
特にメチル又はエチルにより置換されるか、又は好まし
くは未置換である。Ｒ₁ とＲ₂ の次の組合せが好まし
い：Ｒ₁ が低級アルキルでありそしてＲ₂ が低級アルキ
ルであり、特に各々の場合メチルである；又はＲ₁ とＲ
₂ は一緒になってペンタメチレン又は特にテトラメチレ
ンである；又はＲ₁ は水素でありそしてＲ₂ はフェニ
ル、２−，３−又は４−低級アルコキシフェニル又はジ
−低級アルコキシフェニル、例えば２，５−ジ−低級ア
ルコキシフェニルであり、ここにおいて低級アルコキシ
フェニルは各々の場合好ましくはメトキシである。

【００１５】式Ｉの化合物は塩基性を有するもので、そ
の塩は有機酸又は無機酸との酸付加塩であり、特に医薬
として許容され得る、非毒性の塩である。適当な無機塩
は、例えば、炭酸（好ましくはカーボネート又は炭酸水
素塩の形態）；ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、硫酸；
又はリン酸である。適当な有機酸は、例えばカルボン
酸、ホスホン酸、スルホン酸又はスルファミン酸、例え
ば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカ
ン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グル
コン酸、グルコース−モノカルボン酸、フマル酸、コハ
ク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカン酸、ガラ
クタル酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸、アスパラギ
ン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−
アセチルアスパラギン酸又はＮ−アセチルシスチン、ピ
ルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−又は３−グ
リセロリン酸、グルコース−６−リン酸、グルコース−
１−リン酸、フルクトース−１，６−ビスリン酸、マレ
イン酸、ヒドロマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロ
ヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香
酸、サリチル酸、１−又は３−ヒドロキシナフチル−２
−カルボン酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、２
−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−
アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル
酸、ケイ皮酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、グルクロ
ン酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、
１，５−ナフタレンジスルホン酸、２−，３−又は４−
ベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシ
ル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチ
ル−，Ｎ−エチル−又はＮ−プロピル−スルファミン
酸、又は他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸で
ある。

【００１６】単離又は精製に対し、医薬として許容し得
ない塩、例えばピクラート又はパークロレートを用いる
ことも可能である。ただ、医薬として許容できそして非
毒性（適切な用量で）である塩は治療的に用いられ、従
ってこれらの塩は好ましい。式Ｉの化合物、特に以下に
言及される本発明に係る新規化合物は、薬理的に使用で
きる価値ある特性を有する。特に、それらは薬理的に価
値のある特異的抑制作用を有する。第一にそして主要
に、それらはチロシンプロテインキナーゼ阻害剤および
／又は（更に）セリン／トレオニンプロテインキナーゼ
の阻害剤として作用する；例えば表皮成長因子（ＥＧ
Ｆ）およびｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼに対するレセプター
のチロシンキナーゼ作用の強力な阻害を示す。これらの
レセプター特異的酵素作用は、ヒト細胞、特に上皮細
胞、免疫系細胞、および中枢および末梢神経系細胞を含
む、多くの哺乳動物細胞において信号伝達の重要な役割
を演じている。例えば、種々のタイプの細胞においてレ
セプター関連チロシンプロテインキナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ
−ＰＴＫ）のＥＧＦ−誘発活性化は、細胞分割にとって
そして従って細胞集団の増殖にとって予じめ必要であ
る。従って、ＥＧＦ−レセプター特異的チロシンキナー
ゼ阻害剤のレベルを増大させることにより、細胞の多発
性が阻害される。同様のことは、以前および以後におい
て言及される他のプロテインキナーゼに適用される。

【００１７】ＥＧＦ−レセプター特異的プロテインキナ
ーゼ（ＥＧＦ−Ｒ−ＰＴＫ）の阻害は、公知方法によ
り、例えばＥＧＦ−レセプターの組換え体細胞内ドメイ
ン（ＥＧＦ−Ｒ−ＩＣＤ：例えばＥ．マックグリン等、
Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０７，２６５−２
７５（１９９２）参照）を用いて実証できる。阻害剤な
しの対照と比較して、式Ｉの化合物は０．００１〜１０
μＭ、好ましくは０．００１〜１μＭの濃度で酵素活性
を５０％（ＩＣ₅₀）だけ阻害する。

【００１８】ミクロモル範囲内においても、式Ｉの化合
物はＥＧＦ−依存性細胞系、例えば表皮ＢＡＬＢ／ｃマ
ウスケラチノサイト細胞系（マイスマン、Ｂ．Ａ．、お
よびアンダーソン、Ｓ．Ａ．，Ｃｅｌｌ ３２，５９９
（１９８３）参照）又はＡ４３１細胞系（これらはＥＧ
Ｆ−依存性上皮細胞の有用な標準源として認められてい
る（カーペンター、Ｇ．、およびゼンデグニ、Ｊ．Ａｎ
ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１５３，２７９−２８２（１９
８５）参照）の細胞増殖の阻害を例えば示す。公知方法
（マイヤー等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４３，８５
１（１９８９）参照）において、式Ｉの化合物の抑制作
用は次の如く簡単に測定される：ＢＡＬＢ／ＭＫ細胞
（１００００／マイクロタイタープレートウェル）を９
６−ウェルミクロタイタープレートに移す。試験化合物
（ＤＭＳＯに溶解）を、一連の濃度（希釈系）で添加
し、その結果ＤＭＳＯの最終濃度は１％（ｖ／ｖ）を超
えない。添加後、プレートを３日間インキュベーション
し、この間試験化合物なしの対照培養物は少なくとも３
回の細胞分割サイクルを受け得る。ＭＫ細胞の増殖をメ
チレンブルー染色により測定する：インキュベーション
後、細胞をグルタルアルデヒドで固定し、水で洗いそし
て０．００５％のメチレンブルーで染色する。洗浄工程
後、染料を３％ ＨＣｌで溶出し次いでマイクロタイタ
ープレート中のウェル当たりの光学濃度をチテルテク
ムルチスカン（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ Ｍｕｌｔｉｓｋａ
ｎ）を用い６６５nmで測定する。ＩＣ₅₀値を次式 ＩＣ₅₀＝（ＯＤ試験−ＯＤ出発）／（ＯＤ対照−ＯＤ出
発）×１００ を用いコンピューターアシストシステムを用いて計算す
る。

【００１９】これらの実験において、阻害剤なしの対照
と比較して５０％を細胞数で減少せしめる対象の試験化
合物の濃度である。式Ｉの化合物は、ミクロモル範囲内
で阻害作用を示し、例えば０．２〜２０μＭ、特に０．
２〜１０μＭのＩＣ₅₀である。式Ｉの化合物は又、例え
ば下記の試験により実証される如く生体内で腫瘍増殖の
阻害を示す：試験は、ヒト表皮細胞癌Ａ４３１（ＡＴＣ
Ｃ Ｎｏ．ＣＲＬ１５５５；アメリカンタイプカルチュ
アコレクション、ロックヴレ、メリーランド、米国；サ
ントン、Ｊ．Ｂ．等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
４６，４７０１−４７０５（１９８６）およびオザ
ワ、Ｓ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４０，７０６−
７１０（１９８７）参照、これは裸のメスＢＡＬＢ／ｃ
マウスに移殖される（ボムオルトガード、デンマーク）
の増殖の阻害に基づく、癌の増殖は、ＥＧＦ−レセプタ
ー発現の程度に相関する。実験において、生体内で培養
された約１cm³ 容積を有する腫瘍を殺菌条件下で試験動
物から除く。腫瘍を細かく砕きそして１０容量（ｗ／
ｖ）のホスフェート−緩衝化食塩水に懸濁させる。懸濁
液を動物の左わき腹に注射する（ｓ．ｃ．）（ホスフェ
ート−緩衝化食塩水中０．２ml／マウス）。択一的に、
ホスフェート−緩衝化食塩水０．２ml中試験管内培養物
からの１×１０⁶ 個の細胞が注射できる。式Ｉの化合物
による処置は、腫瘍が直径４〜５mmに達したら、移殖後
５日又は７日に始まる。対象の試験化合物は、（例えば
ジメチルスルホキシド／Ｔｗｅｅｎ（商標）８０〔ポリ
エチレン（２０）ソルビタンモノオレエード；ＩＣＩア
メリカの商標、米国〕／Ｈ₂ Ｏ中０．９％のＮａＣｌに
溶解し）連続１５日間、毎日ｐ．ｏ．又はｉ．ｐ．で投
与する（異なる動物群に対し異なる用量で）。腫瘍の増
殖は、互いに直角の３つの軸に沿って腫瘍の直径を測定
することにより決定される。腫瘍の容積は、公知の式π
×Ｌ×Ｄ² ／６を用いて計算される（エバンス、Ｂ．
Ｄ．、等、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５，４６６
−４６８（１９８２）参照）。結果は処置／対照％値
（Ｔ／Ｃ×１００＝Ｔ／Ｃ％）として与えられる。腫瘍
増殖の著るしい抑制が見出され、例えば５０以下のＴ／
Ｃ％値が見出され、これは腫瘍増殖の著るしい抑制を示
す。

【００２０】ＥＧＦ−レセプターチロシンプロテインキ
ナーゼを阻害することに加え又はそれに代えて、式Ｉの
化合物の化合物は又、栄養因子により介在される信号伝
達に関連する他のチロシンプロテインキナーゼ、例えば
ａｂｌキナーゼ、ｓｒｃキナーゼおよびｃ−ｅｒｂＢ２
キナーゼ（ＨＥＲ−２）の科からのキナーゼ並びにセリ
ン／トレオニンキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣ
又はＣＤＣキナーゼ（これらの全てはヒト細胞を含めた
哺乳動物細胞における増殖調節および変質に役割を果た
す）を阻害する。

【００２１】ｃ−ｅｒｂＢ２−チロシンキナーゼ（ＨＥ
Ｒ−２）の阻害は、例えば、ＥＧＦ−Ｒ−ＰＴＫに対し
て用いられる方法（Ｃ．ハウス等、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．１４０，３６３−３６７（１９８４）参
照）に類似して測定できる。ｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼは
単離できそしてその活性は同公公知のプロトコールに従
い測定できる（アキヤマ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２，
１６４４（１９８６）参照）。

【００２２】従って、表皮増殖因子（ＥＧＦ）に対する
レセプターのおよび更に言及した他のチロシンプロテイ
ンキナーゼのチロシンキナーゼ活性を阻害する式Ｉの化
合物は、例えば良性もしくは悪性腫瘍の治療において使
用できる。式Ｉの化合物は、腫瘍の後退をもたらしそし
て腫瘍の転移および微小転移巣の増殖を防止することが
できる。特に、式Ｉの化合物は表皮過増殖（乾癬）の場
合、上皮性の新形成例えば哺乳動物の癌の治療におい
て、および／又は白血病（特に慢性骨髄白血病＝ＣＭ
Ｌ）の場合に使用できる。更に、式Ｉの化合物（特に新
規化合物）は、幾つかの又は、特に、単一チロシンプロ
テインキナーゼおよび／又は（更に）セリン／トレオニ
ンプロテインキナーゼが関連している限り、免疫系の疾
患の治療において使用でき；式Ｉのこれらの化合物は又
幾つかの又は好ましくは一つのチロシンプロテインキナ
ーゼおよび／又は（更に）セリン／トレオニンプロテイ
ンキナーゼにより信号伝達が関連している限り、中枢も
しくは末梢神経系の疾患の治療に用いることができる。

【００２３】式Ｉの化合物はヒトの治療のみならず他の
哺乳動物、例えば商業的に有用な動物、例えばげっ歯類
の動物、例えばマウス、ウサギ又はラットの治療に対し
適当である。式Ｉの化合物は又、他の化合物との比較を
許容するため前記試験において標準物として使用でき
る。一般に、本発明は言及したプロテインキナーゼの阻
害における式Ｉの化合物の使用にも関する。

【００２４】式Ｉの化合物は又、診断の目的のため使用
でき；例えばヒトの如き哺乳動物から得られる腫瘍細胞
の如き増殖性細胞（これらは、細胞培養においても増殖
するであろう）は、式Ｉの化合物に対しそれらの感受性
に対し試験でき、従って治療の可能な方法のより良き決
定を可能にする。本発明に係る化合物は、それら自身で
又は他の薬理的に活性な物質と組合せて、例えばポリア
ミン合成の酵素の阻害剤、プロテインキナーゼＣの阻害
剤、他のチロシンキナーゼの阻害剤、シトキシ（ｃｙｔ
ｏｋｉｎｅｓ）、ネカチブ成長調節剤、例えばＴＧＦ−
β又はＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲ
ンおよび／又は細胞増殖抑制剤と共に使用できる。

【００２５】以下に言及される本発明の好ましい主題に
おいて、一般的定義の代わりに適当から好都合である場
合、初めに述べたより特異的定義を使用してもよい。好
ましくは式Ｉ（式中、ｎは０〜２であり、そしてＲはハ
ロゲン、特にフッソ又はより特に塩素又は臭素、低級ア
ルコキシ、例えばメトキシから、そして更にトリフルオ
ロメチルおよび低級アルキル、例えばメチル又はエチル
から選ばれた置換基であり、この置換基は好ましくはフ
ェニル環のｍ−位に位置し；そしてＲ ₁ およびＲ₂ は先
に定義した意味でありそして特に各々互いに独立に低級
アルキル、特にエチル又はより特にメチル、又は未置換
又はハロゲン、特にフッ素、塩素又は臭素により；トリ
フルオロメチルにより；低級アルキル、例えばメチル又
はエチルにより；又は低級アルコキシ、例えばメトキシ
又はエトキシにより置換されたフェニルであり、基Ｒ₁
およびＲ₂ の一方は水素であることができ、またはＲ₁
およびＲ₂ は共に一緒になって未置換又は低級アルキ
ル、例えばメチル又はエチルにより置換された４又は５
個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する）の化合
物；又はその塩を使用する。

【００２６】本発明は又式Ｉの化合物を含んでなる医薬
組成物に関し、これらの化合物は特に以下に言及される
化合物である： 式Ｉのこれらの化合物は、特に式Ｉ（式中、ｎは０〜
５、特に０，１又は２でありそしてＲはハロゲン、アル
キル、トリフルオロメチルおよびアルコキシから選ばれ
る置換基であり；Ｒ₁ およびＲ₂ は各々互いに独立にア
ルキル、又は未置換又はハロゲン、トリフルオロメチ
ル、アルキルにより又はアルコキシにより置換されたフ
ェニルであり、（好ましくは）基Ｒ₁ およびＲ₂ の一方
は水素であることもでき；式中、２種の基Ｒ₁ およびＲ
₂ のいずれも水素でなくそしてｎが１又は２、好ましく
は１である場合、Ｒはｍ−位（ｎ＝１）又はｍ，ｍ−位
（ｎ＝２）で結合されそしてフッ素、特に塩素および臭
素から；そして（更に）低級アルコキシ、特にメトキ
シ、および更に低級アルキル、特にメチルそして（少な
く好ましくは）トリフルオロメチルから選ばれ、そして
他の基は最後に定義される如くである）の化合物、又は
その塩を含む。

【００２７】式Ｉ（式中、ｎは１又は２、好ましくは１
であり、Ｒはｍ−位（ｎ＝１）又はｍ，ｍ−位（ｎ＝
２）に結合しそしてフッ素および特に塩素又は臭素か
ら；そして（更に）低級アルコキシ、特にメトキシ、お
よび更に低級アルキル、特にメチル、および（少なく好
ましくは）トリフルオロメチルから選ばれ、そして他の
基は式Ｉにおいて置換基の定義において定義した意味で
ある；特にＲ₁ およびＲ₂は互いに独立に低級アルキ
ル、特にエチル又はより特にメチル、又は未置換又はフ
ッ素、塩素又は臭素、トリフルオロメチル、低級アルキ
ル、例えばメチル又はエチルにより又は１又は２個の低
級アルコキシ基、例えばメトキシ又はエトキシにより置
換されたフェニルであり、２種の基Ｒ₁ およびＲ₂ の一
方は水素であることができ、又はＲ₁ とＲ₂ は未置換又
は低級アルキル、例えばメチル又はエチルにより置換さ
れた４又は５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成
する）の化合物；又はその塩が好ましい。

【００２８】式Ｉ（式中、ｎは０〜５、特に０，１又は
２でありそしてＲはハロゲン、アルキル、トリフルオロ
メチルおよびアルコキシから選ばれる置換基であり；そ
して基Ｒ₁ およびＲ₂ の一方は水素であり他方はアルキ
ル、又は未置換又はハロゲン、トリフルオロメチル、ア
ルキルにより又はアルコキシにより置換される）の化合
物；又はその塩も好ましい。

【００２９】式Ｉ（式中、ｎは１であり；Ｒはｍ位で結
合された塩素又は臭素であり；そして ａ）Ｒ₁ およびＲ₂ は各々低級アルキル、特にメチルで
あるか；又は ｂ）Ｒ₁ およびＲ₂ は一緒になってペンタメチレン又は
特にテトラメチレン（−（ＣＨ₂ ）₄ −）であるか；又
はＲ₁ は低級アルキル、例えばメチル、又は特に水素で
あり、そしてＲ₂ はフェニル；又は２−，３−又は特に
４−低級アルコキシフェニル又はジ−低級アルコキシフ
ェニル、特に２，５−ジ−低級アルコキシフェニルであ
り、各々の場合低級アルコキシは好ましくはメトキシで
ある）の化合物；又はその塩がより多大に好ましい。

【００３０】式Ｉ（式中、ｎが１であり、Ｒはｎ−位に
結合しそして臭素又は特に塩素又は、更にフッ素又はメ
チルであり；そしてＲ₁ およびＲ₂ は各々互いに独立に
低級アルキル、特にメチル、又は更にフェニルである
が、Ｒ₁ とＲ₂ は共に一緒になってテトラメチレン基を
形成する）の化合物、又はその塩が格別に好ましい。式
Ｉ（式中、ｎは１であり、Ｒはｍ−位に結合したフッ素
又はメチル又は特に塩素又は臭素であり、そしてＲ₁ お
よびＲ₂ は各々メチルである）の化合物又はその塩は極
めて格別に好ましい。

【００３１】式Ｉ（式中、ｎは１又は２でありそしてＲ
はｍ位（ｎ＝１）又はｍ−およびｐ−位（ｎ＝２）に結
合したフッ素、又はメチル又は特に塩素又は臭素であり
そしてＲ₁ およびＲ₂ は共に一緒になって４又は更に５
個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する）の化合
物又はその塩は極めて格別に好ましい。式Ｉ（式中、ｎ
は１であり；Ｒ₁ はｍ−位に結合した塩素又は臭素であ
り；Ｒ ₁ は水素であり；そしてＲ₂ は２−，３−又は特
に４−低級アルコキシフェニル又はジ−低級アルコキシ
フェニル、特に２，５−ジ−低級アルコキシフェニルで
あり、ここにおいて低級アルコキシは各場合好ましくは
メトキシである）の化合物；又はその塩が極めて格別に
好ましい。

【００３２】本発明は、式Ｉ（式中、ｎは１又は２であ
り、Ｒはｍ−位（ｎ＝１）に結合しているか又はｍ，ｍ
−位（ｎ＝２）に結合しそしてフッ素、塩素、臭素及び
低級アルコキシから選ばれ、そしてＲ₁ およびＲ₂ は互
いに独立に低級アルキル、又は未置換であるか、又はハ
ロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル又は低級ア
ルコキシにより置換されたフェニルであり、また二種の
基Ｒ₁ およびＲ₂ の一方は水素であってもよく、あるい
は又Ｒ₁ およびＲ₂ は共に一緒になって、未置換である
か又は低級アルキルにより置換された２〜５個の炭素原
子を有するアルキレン鎖を形成する）の新規化合物又は
その塩にも関する。好ましい化合物は、式Ｉ（式中、ｎ
は１であり、Ｒはｍ−位に結合した塩素又は臭素であ
り；Ｒ₁ は水素であり；そしてＲ₂ は２−，３−又は４
−低級アルコキシフェニル又はジ−低級アルコキシフェ
ニルである）の化合物又はその塩である。次の個々の化
合物又はその塩が極めて格別に好ましい： １）４−（ｍ−クロロアニリノ）−５，６−ジメチル−
７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ２）４−（ｍ−ブロモアニリノ）−５，６−ジメチル−
７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ３）４−（ｍ−フルオロアニリノ）−５，６−ジメチル
−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ４）４−（ｍ，ｍ−ジクロロアニリノ）−５，６−ジメ
チル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ５）４−（ｍ−メトキシアニリノ）−５，６−ジメチル
−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ６）４−（ｍ−クロロアニリノ）−５，６−テトラメチ
レン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ７）４−（ｍ−ブロモアニリノ）−５，６−テトラメチ
レン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ８）４−（ｍ−フルオロアニリノ）−５，６−テトラメ
チレン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ９）４−（ｍ−メトキシアニリノ）−５，６−テトラメ
チレン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， １０）４−（ｍ−クロロアニリノ）−５，６−ジフェニ
ル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， １１）４−（ｍ−ブロモアニリノ）−５，６−ジフェニ
ル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， １２）４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（４−メトキ
シフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン， １３）４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（２，５−ジ
メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン， １４）４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（フェニル）
−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， １５）４−（ｍ−クロロアニリノ）−５−メチル−６−
（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン， １６）４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（３−メトキ
シフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
および／又は １７）４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（２−メトキ
シフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン。

【００３３】これらの化合物および塩の内、１），
２），６）および７）並びに１２），１３），１４），
１６），１７）および、更に１５）が最も格別に好まし
い。前記新規化合物の使用が非常に特に好ましいそして
前記使用、プロセスおよび医薬組成物において活性成分
として実施例中で述べられる化合物はより特に好まし
い。

【００３４】式Ｉの化合物は自体公知の方法（１９８２
年５月１３日に公開されたドイツ公開公報３０３６３９
０、およびヨルゲンセン、Ａ．等、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２２，８５９（１９８５）により、
例えば ａ）次式II：

【００３５】

【化６】

【００３６】（式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は式Ｉの化合物に
対して定義された意味と同じであり、Ｚは水素又は１−
アリール−低級アルカン−１−イルであり、そしてＸは
ハロゲン原子である）で表わされるハロ−ピロロ−ピリ
ミジンを、次式III ：

【００３７】

【化７】

【００３８】（式中、Ｒおよびｎは式Ｉの化合物に対し
て定義された意味と同じである）で表わされるフェニル
アミンと反応させ、Ｚが１−アリール−低級アルカン−
１−イルである場合、脱アルキル化により基を除去する
か；又は ｂ）次式IV：

【００３９】

【化８】

【００４０】（式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は式Ｉの化合物に
対して定義された意味と同じでありそしてＱは水素又は
１−アリール−低級アルカン−１−イルである）で表わ
されるピロロ−ピリミジノンを、脱水剤および第三アミ
ンの存在下、前述の如き第III のフェニルアミンと反応
させ、次いで所望により得られた式Ｉの遊離化合物を塩
に変換し、得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物又は
別種の塩に変換しおよび／又は式Ｉの異性体化合物の混
合物を個々の異性体に分離することにより製造すること
ができる。プロセスのより詳しい記載 製造方法の次のより詳しい記載において、基Ｒ，Ｒ₁ お
よびＲ₂ およびｎは、もし他を示さない限り式Ｉの化合
物に対して定義された意味と同じである。プロセスａ） 式IIの化合物において、ハロゲンＸは臭素、ヨウ素又は
特に塩素である。１−アリール−低級アルカン−１−イ
ルＺは、好ましくは１−フェニル−低級アルキル、特に
１−フェニルエチル又はより特にベンジルである。

【００４１】式IIのハロゲン化物を式III のアミンとの
反応は、適当な不活性の極性溶剤、特にアルコール、例
えばアルカノール、例えばメタノール、プロパノール又
は特にエタノール、又はブルノール中で行なわれる。反
応は高温で、好ましくは還流条件下で行なわれる。式II
の化合物中のＺが１−アリール−低級アルカン−１−イ
ルである場合（すなわち、前に定義した如く、対応する
基Ｑを含有する式VIIIを含有する化合物が出発物質とし
て存在する場合）、その基は（水素の代わりに窒素上に
Ｚを有する）式Ｉの化合物の生成前駆体において除去さ
れる。

【００４２】これは脱アルキル化により、例えばプロト
ン酸、例えば塩酸、リン酸又はポリリン酸を用い２０〜
１５０℃の好ましい温度でかつ水の存在又は不存在下で
処理することにより（これはＺが１−フェニルエチルで
ある場合特に好ましい方法である）；又は好ましくは芳
香族溶剤、特にベンゼンおよび／又はトルエン中、高温
で、特に還流下でルイス酸、特にＡｌＣｌ₃ で処理する
ことにより（これはＺがベンジルである場合特に好まし
い変法である；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｅｌ．３９
（５），１１５２（１９９１）中の類似のプロセス参
照）、１−アリール−低級−アルカン−１−イル基Ｑを
除去することにより行なわれる。プロセスｂ） 式IVの化合物中の１−アリール−低級アルカン−１−イ
ルは特に１−フェニルエチルおよび、更にベンジルであ
る。

【００４３】式IVの化合物は互変異体の平衡（ラクタム
／ラクチム形）にあり、ラクタム形（式IV）が多分優勢
である。式IVは二つの可能な互変異性形を表わすために
用いられる。ラクチム形は次式IVＡ：

【００４４】

【化９】

【００４５】（式中、基は式IVの化合物に対して定義さ
れた意味と同じである）を有する。式IV又はIVＡの化合
物において、基Ｑは好ましくは１−アリール−低級アル
カン−１−イルである。式IVのピロロ−ピリミジンと式
III のフェニルアミンとの反応は、高温で、例えば２０
０〜２５０℃で行なわれる。脱水剤として、特に強力化
学脱水剤、特に五酸化二リン（Ｐ₄ Ｏ₁₀）が用いれる。

【００４６】第三アミンとして、特に互いに独立にアル
キル、特に低級アルキル、例えばメチル又はエチル、お
よび３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、特に
シクロヘキシルから選ばれた３個の基により置換された
アンモニア、例えばＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルアミン又はトリエチルアミン、又は更にピリジン、Ｎ
−メチルモルホリン又は４−ジメチルアミノピリジンが
適当である。

【００４７】出発物質：式IIおよび式IVの出発物質は、
次の反応図式（反応工程（Ａ）から（Ｄ）に従って得る
ことができる：式IIおよび式IVの化合物の製造のための
反応図式

【００４８】

【化１０】

【００４９】式VIIIの化合物はすでに式II（式中、Ｚの
代わりに基Ｑ（これは水素又は１−アリール−低級アル
カン−１−イル（特に１−フェニル−低級アルキル、例
えばベンジル又は１−フェニルエチル）である）が存在
し；式IV，Ｖ，VII およびVIIIの化合物中、基Ｒ₁ およ
びＲ₂ は式Ｉの化合物に対して定義された意味と同じで
あり、一方Ｑ（式Ｑ−ＮＨ₂ の窒素化合物においても）
は水素又は１−アリール−低級アルカン−１−イル（特
に１−フェニル−低級アルキル、例えばベンジル又は１
−フェニルエチル）である。式VIIIの化合物において、
Ｘは臭素、ヨウ素および特に塩素から選ばれるハロゲン
原子である。

【００５０】中間体として用いられる式VII の１−
（Ｑ）−２−アミノ−３−アミノ−ピロールは、自体公
知の公表された方法（例えば、ロース、Ｈ．Ｊ．、およ
びイガー、Ｋ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍｚ．３０８，１７
９（１９７５）参照）に従いプロセス工程（Ａ）および
（Ｂ）において良好な収率で得ることができる。式III
（Ｑはベンジルであり、Ｘは臭素、ヨウ素又は特に塩素
である）のベンジル−保護４−（Ｘ）−ピロロピリミジ
ンは新規であり、そして本発明は又それについても関
し；それらはドイツ公開公報２８１８６７６（１９７９
年１１月８日公開）およびドイツ公開公報３０３６３９
０（１９８２年５月１３日公開）に記載された方法に類
似した方法により製造できる。

【００５１】詳しくは、窒素化合物Ｑ−ＮＨ₂ との反応
（Ａ）は通常の縮合条件下、例えば触媒量の強酸、例え
ば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、高温で（好
ましくは沸とう加熱しながら）適当な溶剤、例えばベン
ゼン又はトルエン中、水を分離して行なわれ式VIの各α
−アミノケトンを形成する。化合物は単離しないが、直
ちにプロセス工程（Ｂ）においてマロン酸ジニトリルと
縮合させ、この間加熱しそして更に水を分離し、必要に
より小量の塩基、例えばピリジンを加え式VIIの化合物
を得る。

【００５２】次いで、プロセス工程（Ｃ）において式VI
I の化合物を不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミド
の存在下又は不存在下、高温で例えば８０℃ないし沸点
温度でギ酸（これは好ましくは式VII の化合物に対し過
剰で、例えば１０〜３０倍過剰で用いられる）と反応さ
せ、式IVの４−ヒドロキシ−ピロロ−ピリミジンを得
る。

【００５３】次いで式IVの化合物をプロセスｂ）（前記
参照）において直接用いるか、又は酸ハロゲン化物（プ
ロセス工程（Ｄ））と反応させ式VIIIの化合物を得る
（ここにおいてハロゲンは臭素、ヨウ素又は特に塩素で
あり、すなわち式VIIIの化合物に導入されるべき基Ｘで
ある）。適当な酸ハロゲン化物は、例えば有機酸ハロゲ
ン化物、例えば低級アルカノイルブロミド、アイオダイ
ド又は特にクロリド、又は特にスルホン酸ブロミド、ア
イオダイド又は特にクロリド、例えばｐ−トルエン−ス
ルホン酸クロリド、又は特に無機酸ブロミド、アイオダ
イド又は特にクロリド、例えばＰＯＣｌ₃ （これは特に
好ましい）、ＰＣｌ₅ 又はＳＯＣｌ₂ （Ｘ＝Ｃｌに対
し）又は更にＰＢｒ₅ ，ＳＯＢｒ₂ （Ｘ＝Ｂｒに対し）
又はＰＩ₅ （Ｘ＝Ｉ）である。反応は、高温で、例えば
還流温度で、必要なら不活性溶剤中で行なわれる。

【００５４】式VIII（式中、Ｑは１−アリール−低級ア
ルカン−１−イルである）の化合物から、脱アルキル化
により１−アリール−低級アルカン−１−イル基Ｑを除
去することにより、例えばプロトン酸、例えば塩酸、リ
ン酸又はポリリン酸を用い、２０〜１５０℃の好ましい
温度でかつ水の存在又は不存在下で処理することにより
（これはＱが１−フェニルエチルの場合、特に好まし
い、方法である）；又は好ましくはルイス酸、特にＡｌ
Ｃｌ₃ を用い、芳香族溶剤中、特にベンゼンおよび／又
はトルエン中、高温で特に還流下で処理することにより
（これはＱがベンジルである場合特に好ましい変法であ
る；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３９（５）１１
５２（１９９１）中の類似の方法参照）、式II（式中、
Ｚは水素である）の化合物を製造することが可能であ
る。

【００５５】式IV（式中、Ｒ₁ は水素又は低級アルキル
であり、Ｒ₂ は未置換又はハロゲン、トリフルオロメチ
ル、アルキルにより又はアルコキシにより置換されたフ
ェニルでありそしてＱは水素である）の化合物は次の反
応式（反応工程（Ｅ）および（Ｆ））に従って得ること
もできる：

【００５６】

【化１１】

【００５７】

【化１２】

【００５８】式IVＢの化合物は、式IVの化合物の定義内
に入り（類似のラクチム／ラクタム互変異性を伴い、式
IVＢが両方の互変異性形の代表である）そして製造され
るべき式IV（式中、Ｒ₁ は水素又は低級アルキルであ
り、Ｒ₂ は未置換又はハロゲン、トリフルオロメチル、
アルキル又はアルコキシにより置換されたフェニルであ
りそしてＱは水素である）の化合物に相当する。式Ｘ，
XIおよびIVＢの化合物において、Ｒ₁ ′は水素又は低級
アルキルであり（製造されるべき式IVの化合物中の基Ｒ
₁ に相当する）そしてＲ₂ ′は未置換又はハロゲン、ト
リフルオロメチル、アルキル又はアルコキシにより置換
されたフェニル（製造されるべき式IVの化合物中の基Ｒ
₂ に相当する）である。式IXおよびXIの化合物中のＹは
アルキル基、例えば低級アルキル、特にエチルである。
式Ｘ中のＨａｌは、塩素原子、ヨウ素原子又は特に臭素
原子である（異なる脱離基、例えばトルエンスルホニル
オキシ又は匹敵するスルホニル基も可能であろう）。

【００５９】詳しくは、反応（Ｅ）はアルカリ金属アル
コラート、例えばカリウム、又は特にナトリウムアルコ
ラート（アルコラート基として好ましくはアルカノール
基、例えば低級アルカノール、例えばメタノール又はエ
タノールが好ましい）の存在下、特にナトリウムエタノ
ラート又は更にナトリウムメタノラートの存在下、対応
するアルコールの存在下、−１５〜５０℃の好ましい温
度で、特に０℃〜室温で、好ましくは保護ガス、例えば
アルゴン下で行なわれる。

【００６０】式XIの対応する化合物が得られそして（好
ましくは精製後）プロセス工程（Ｆ）においてホルムア
ミド（ＨＣＯＮＨ₂ ）と〔好ましくは適当な溶剤、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＨＣＯＮ（ＣＨ₃ ）₂
の存在下〕又は他のＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミドと
そしてギ酸の存在下、１００〜２００℃の好ましい温度
で反応させ式IVＢの化合物を得る。

【００６１】プロセス工程（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｅ）
〜（Ｆ）を示す反応図式において、反応に重要でない副
生物は簡為化のため前記反応図式には含まれていない。
式IXのアミジノ酢酸は公知であるか、又は自体公知方法
に従って製造できる。式Ｘのα−ハロケトンは公知であ
り、自体公知の方法に従って製造できるか又は商業的に
入手可能である。

【００６２】式III のフェニルアミンは公知であり、商
業的に入手できおよび／又は自体公知の方法により製造
できる。一般的プロセス条件 ：プロセスに従って得ることのでき
る塩形成性を有する式Ｉの遊離化合物は、自体公知の方
法で、例えば酸又はその適当な誘導体で処理することに
より、例えば適当な溶剤、例えばエーテル、例えば環式
エーテル、特にジオキサン又はより特にテトラヒドロフ
ラン中に溶解した式Ｉの化合物に対象の酸を添加するこ
とによりそれらの塩に変換できる。

【００６３】本発明に従って得ることのできる異性体混
合物は、自体公知方法で個々の異性体に分離でき；ラセ
ミ体は例えば光学的に純粋な塩形成試剤を用いて塩を形
成し次いで例えば分別結晶により、そのようにして得ら
れたジアステレオ異性体混合物を分離することにより分
離できる。前記の反応は自体公知の反応条件で、溶剤又
は希釈剤の不存在下又は通常は存在下（好ましくは溶剤
又は希釈剤は用いられる試剤に対し不活性でありそして
それに対する溶剤である）、反応および反応物の性質に
応じ、触媒、縮合剤（例えば五酸化リン）又は中和剤、
例えば塩基、特に窒素塩基、例えばトリエチルアミン塩
酸塩の存在又は不存在下、低温、常温又は高温で、例え
ば約−８０℃〜約２００℃、好ましくは約−２０℃〜約
１５０℃で、例えば用いる溶剤の沸点で、大気圧下又は
密閉容器中、適当な場合加圧下、および／又は不活性雰
囲気、例えば窒素雰囲気中で行うことができる。

【００６４】各場合に特異的に言及した反応条件が好ま
しい。溶剤および希釈剤は、例えば水、アルコール、例
えば低級アルキル水酸化物、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール又は特に、ブタノール、ジオール、
例えばエチレングリコール、トリオール、例えばグリセ
ロール、又はアリールアルコール、例えばフェノール、
酸アミド、例えばカルボン酸アミド、例えばジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド又は１，３−ジメチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリ
ミジノン（ＤＭＰＵ）、カルボン酸、特にギ酸又は酢
酸、無機酸アミド、例えばヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、エーテル、例えば環式エーテル、例えばテトラヒド
ロフラン又はジオキサン又は非環式エーテル、例えばジ
エチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテ
ル、ハロゲン化炭化水素、例えばハロ−低級アルカン、
例えばメチレンクロリド又はクロロホルム、ケトン、例
えばアセトン、ニトリル、例えばアセトニトリル、酸無
水物、例えば無水酢酸、エステル、例えば酢酸エチル、
ビスアルカンスルフィン、例えばジメチルスルホキシ
ド、窒素複素環式、例えばピリジン、炭化水素、例えば
低級アルカン、例えばヘプタン、又は芳香族化合物、例
えばベンゼン、トルエン又は（１種以上の）キシレン、
又はこれらの溶剤の混合物であり、前記反応条件の各々
に対して適当である溶剤を選ぶことができる。

【００６５】得ることのできる式Ｉの化合物又はその塩
の処理のため、常法が用いられ、例えば過剰の試剤の加
溶媒分解；再結晶；クロマトグラフィー、例えば分配、
イオン又はゲルクロマトグラフィー；無機および有機溶
剤相間の分配；１回以上の抽出、特に塩含量の塩基性の
酸性化又は塩化；吸湿性塩の乾燥；消化；口過；洗浄；
溶解；蒸発による濃縮（必要なら、真空又は高真空
下）；蒸留；例えばオイルで得られる化合物を母液から
晶出、目的生成物の結晶による接種も又可能である；又
は前記処理（これはくりかえし用いてもよい）の２種又
はそれ以上の組合せが用いられる。

【００６６】出発物質および中間体は、例えば前記の処
理後純粋な形で、部分的に純粋な形で又は、例えば粗製
生成物の形で直接用いてよい。適切かつ適当な場合（但
し、化合物は塩形成基を含む）、遊離形態の式Ｉの化合
物及びその塩の形態にある化合物との間に密接な関係が
ある事を考慮すれば、遊離化合物又はその塩は、同様に
更に好都合には対応する塩又は遊離化合物をも意味する
ものと理解されるべきである、塩を含めて、化合物は水
和物の形で得ることもでき、又はそれらの結晶は例えば
晶出のため用いた溶剤を含有してもよい。

【００６７】本発明のプロセスにおいて、特に価値ある
ものとして初めに述べた式Ｉの化合物を生成するこれら
の出発物質が好ましく用いられる。本発明は以下の形の
プロセスにも関し、ここにおいてプロセスの任意の段階
で中間体として得られる化合物を出発物質として用いそ
して残りのプロセス工程を行うか、又はここにおいて出
発物質が反応条件下で形成されるか又は誘導体、例えば
その塩の形で用いられる。医薬組成物、その製造および本発明に従い式Ｉの化合物
の使用および活性成分としてこれらの化合物を含んでな
る組成物 本発明は医薬組成物に関し、この組成物は活性成分とし
て式Ｉの化合物の１種を含んでなりそして初めに述べた
疾患の治療において特に使用できる。

【００６８】経腸、例えば経鼻、バッカル（ｂｕｃｃａ
ｌ）、直腸又は特に経口および非経口、例えば静脈内、
筋肉内又は皮下投与が温血動物、特にヒトに対して特に
好ましい。組成物はそれ自身又は好ましくは医薬として
許容され得る担体と共に活性成分を含んでなる。活性成
分の用量は、治療すべき疾患、および種、その年令、体
重および個々の条件、個々の薬学的条件および投与形式
に依存する。

【００６９】本発明は又ヒト又は動物の予防又は特に治
療のための方法において使用するための医薬組成物、
（特に腫瘍の治療用組成物とて）その製造方法および腫
瘍疾患、特に前述の疾患の治療方法に関する。本発明は
プロセス、並びに活性成分として式Ｉの化合物を含んで
なる医薬組成物の製造における式Ｉの化合物の使用に関
する。

【００７０】プロテインキナーゼの阻害に応答する疾
患、例えば乾癬又は腫瘍をわずらう温血動物、特にヒト
又は商業的に有用な哺乳動物に対し投与するのに適当な
医薬組成物が好ましく、この組成物は少なくとも１種の
医薬として許容され得る担体と共に、プロテインキナー
ゼを阻害するのに有効な量で、式Ｉの化合物又はその塩
（ここでは塩形成基が存在する）を含んでなる。

【００７１】温血動物、特にヒト又は商業的に有用な哺
乳動物（これは以下の治療を必要とし、特に以下の疾患
をわずらう）において、腫瘍疾患および他の増殖性疾患
の予防又は、特に治療のための医薬組成物に関し、この
組成物は前記疾患に対し予防的に又は治療的有効な量の
式Ｉの新規化合物、又はその医薬として許容し得る塩を
活性成分として含んでなる。

【００７２】医薬組成物は、約１％〜約９５％の活性成
分の用量形態（これは単一用量形態で好ましくは約２０
％〜約９０％の活性成分を含んでなる）、および用量形
態（これは単一用量形態でなく、好ましくは約５％〜約
２０％の活性成分を含む）を含んでなる。単位用量形態
は、例えば糖剤、錠剤、アンプル、バイアル、坐剤又は
カプセルである。他の用量形態は、例えば軟こう、クリ
ーム、ペースト、フォーム、チンキ、ロベル、滴剤、ス
プレー、分散剤等である。例としては、約０．０５ｇ〜
約１．０ｇの活性成分を含むカプセルである。

【００７３】本発明の医薬組成物は、自体公知の方法
で、例えば通常場合、造粒、糖皮かけ、溶解又は凍結乾
燥法により製造される。活性成分の溶液、更に又は懸濁
液又は分散液、特に等張水性溶液、分散液又は懸濁液が
好ましく用いられ、これは例えばそれ自身又は担体例え
ばマニトールと共に活性成分を含んでなる凍結乾燥組成
物の場合において、使用前に製造され得る。医薬組成物
は殺菌されおよび／又は賦形剤、例えば保存剤、安定
剤、湿潤剤および／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節
用塩および／又は緩衝剤を含んでなりそして自体公知の
方法で、例えば通常の溶解又は凍結乾燥法により製造さ
れる。塩溶液又は懸濁液は、粘度−増加物質、例えばナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン又
はゼラチン、又は可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ８０（商
標）〔ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレ
エート；ＩＣＩアメリカ社（米国）の商標〕を含んでい
てもよい。

【００７４】油中懸濁液は、オイル成分として注射の目
的に対し通常用いられる植物、合成又は半合成油を含ん
でなる。特に液体脂肪酸が言及され、これは酸成分とし
て８〜２２、特に１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖
脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン
酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ス
テアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸又は対応する不飽和
酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、ブラシジン酸又
はリノレン酸を含有し、適当な場合酸化防止剤、例えば
ビタミンＥ，β−カロチン又は３，５−ジ−第三ブチル
−４−ヒドロキシトルエンが添加される。これらの脂肪
酸エステルのアルコール成分は６以下の炭素原子を有し
そしてモノ−又はポリ−価、例えばモノ−、ジ−又はト
リ−価のアルコール剤、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール、又はペンタノール又は
それらの異性体、しかし特にグリコールおよびグリセロ
ールである。従って、脂肪酸エステルの例として以下の
ものが挙げられる：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イ
ソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、「Ｌａｂｒａ
ｆｉｌ Ｍ２３７５」（ポリオキシエチレングリセロー
ルトレオレエート、ガッタフォセ（パリ）製造）、「Ｌ
ａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ」（不飽和ポリグリコ
シド化グリセリド、アンズ核油のアルコリシスにより製
造そしてグリセリドおよびポリエチレングリコールエス
テルから成る；ガッタフォセ（フランス））、「Ｌａｂ
ｒａｓｏｌ」（ＴＣＭのアルコリシスにより得られる飽
和ポリグリコシド化グリセリドでありそしてゼリセリド
およびポリエチレングリコールエステルから成る、ガッ
タフォセ（フランス））および／又は「Ｍｉｇｌｙｏｌ
８１２」（Ｃ₈ 〜Ｃ₁₂の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリ
グリセリド、フルスＡＧ（ドイツ）製造）しかし特に植
物油、例えば錦実油、アーモンド油、オリーブ油、ひま
し油、ごま油、大豆油および更に特にピーナッツ油。

【００７５】注射組成物の製造は、殺菌条件下常法で行
なわれそして例えばアンプル又はバイアルに導入されそ
して容器の封止が行なわれる。経口投与用の医薬組成物
は、例えば活性成分を１種又はそれ以上の担体と一緒に
し、得られた混合物を造粒し、適当な場合混合物又は顆
粒を加工することにより得られ、所望により、適当な場
合追加的に賦形剤を添加して錠剤又は糖剤コアを得る。

【００７６】適当な担体は特に充てん剤、例えば糖、例
えばラクトース、サッカロース、アニトール、又はソル
ビトール、セルロース製品および／又はカルシウムホス
フェート、例えばトリーカルシウムホスフェート又はリ
ン酸水素カルシウム、および又結合剤、例えばデンプ
ン、例えばとうもろこし、小麦、米又はじゃがいもデン
プン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよ
び／又はポリビニルピロリドンおよび／又は、所望によ
り、崩壊剤、例えば前記デンプンおよび又カルボキシメ
チルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、又はアルギ
ン酸又はその塩、例えばアルギネートである。追加的賦
形剤は特に流動調整剤および湿潤剤、例えばケイ酸、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マ
グネシウム又はカルシウムおよび／又はポリエチレング
リコール、又はその誘導体である。

【００７７】糖剤コアには、適当な場合腸溶皮が付与で
き、特に濃厚糖溶液（これはアラビアゴム、タルク、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／
又は二酸化チタンを含むことができる）が用いられ、又
は適当な有機溶剤又は溶剤混合物に溶解した塗布溶液が
用いられ、又は腸溶皮の製造に対しては、アセチルセル
ロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロ
ールフタレートの如き適当なセルロース製品の溶液が用
いられる。着色剤又は顔料が例えば活性成分の同一視の
ため又はその異なる用量を示すため錠剤又は糖剤コーチ
ングに添加される。

【００７８】経口投与用医薬組成物は又硬ゼラチンカプ
セル、およびゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロー
ル又はソルビトールから成る軟シールカプセルである。
硬ゼラチンカプセルは活性成分を顆粒の形で、例えば充
てん剤、例えばとうもろこしデンプン、結合剤および／
又は滑剤、例えばタルク、又はステアリン酸マグネシウ
ムそして適当な場合安定剤と混合して含むことができ
る。軟カプセル中で、活性成分は好ましくは適当な液体
賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチ
レングリコール又はエチレングリコールもしくはプロピ
レングリコールの脂肪酸エステル中に溶解され又は懸濁
され、同様に安定剤および洗剤、例えばポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステルタイプのものを添加する
こともできる。

【００７９】他の経口用量形態は、例えば常法で得られ
るシロップであり、これは活性成分を例えば懸濁形でそ
して約５％〜２０％、好ましくは１０％の濃度で又は例
えば５ml又は１０mlの分量で投与したとき適当な単位用
量を与える類似の濃度で含んでなる。また、例えばミル
ク中のセーモの製造に対し、粉末又は液体コンセントレ
ートも適当である。そのようなコンセントレートも又単
一用量で包装され得る。

【００８０】直腸的に好ましく投与可能な組成物は、例
えば活性成分と坐剤基剤の組合せから成る坐剤である。
適当な坐剤基剤は、例えば天然もしくは合成トリグリセ
リド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール
又は高級アルカノールである。非経口投与に対し、水溶
性形中、例えば水溶性塩の形で活性成分の水性溶液が特
に好ましく、又は粒度−増加物質、例えばナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／又は
デキストランおよび所望により安定剤を含んでなる水性
注射懸濁液が適当である。活性成分は、適当な場合賦形
剤と共に、凍結乾燥品の形であってよくそして適当な溶
剤を加えることにより非経口投与の前に溶液とすること
ができる。

【００８１】非経口投与用の溶液は、例えば、注入溶液
としても用いることができる。好ましい保存薬は、例え
ば酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は殺菌薬、例え
ばソルビン酸又は安息香酸である。軟こうは、７０％ま
で、しかし好ましくは２０〜５０％の水又は水性相を含
んでなる水中油型エマルションである。脂肪相として特
に炭化水素、例えばＶａｓｅｌｉｎｅ（商標）、パラフ
ィン油又は硬パラフィンが適当であり、これらは水−結
合能を改善するため、好ましくは適当なヒドロキシ化合
物、例えば脂肪アルコール又はそのエステル、例えばセ
チルアルコール又は羊毛ワックスアルコール、例えば羊
毛ワックスを含有する。乳化剤は対応する親油性物質、
例えばソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎｓ（商
標））、例えばソルビタンオレエートおよび／又はソル
ビタンイソステアレートである。水性相への添加剤は、
例えば湿潤剤、例えばポリアルコール、例えばグリセロ
ール、プロピレングリコール、ソルビトール、および／
又はプロピレングリコール、又は防腐剤および香料であ
る。

【００８２】脂肪軟こうは無水でありそして塩基として
特に炭化水素、例えばパラフィン、Ｖａｓｅｌｉｎｅ
（商標）又はパラフィン油、又天然もしくは部分合成脂
肪、例えばココナッツ脂肪酸トリグリセリド、又は部分
硬化油、例えば水素化落花生油又はひまし油、又グリセ
ロールの脂肪酸部分エステル、例えばグリセロールモノ
−および／又はジ−ステアレートおよび又、例えば水分
吸収増大脂肪アルコール、乳化剤および／又は軟こうに
関して言及した添加剤を含んでなる。クリームは５０％
以上の水を含んでなる水中油型エマルションである。油
性基剤として特に脂肪アルコール、例えばアウリル、セ
チル又はステアリルアルコール、脂肪酸、例えばパルミ
チン酸又はステアリン酸、液体ないし固体ワックス、例
えばイソプロピルミリステート、羊毛ワックス又は蜜ろ
う、および／又は炭化水素、例えばＶａｓｅｌｉｎｅ
（商標）（ワセリン）又はパラフィン油が用いられる。
適当な乳化剤は親水性を主に有する表面活性物質、例え
ば対応する非イオン乳化剤、例えばポリアルコールの脂
肪酸エステル又はその酸化エチレン付加物、例えばポリ
グリセリン酸エステル又はポリエチレンソルビタン脂肪
酸エステル（Ｔｗｅｅｎ（商標））、そして又ポリオキ
シエチレン脂肪アルコールエーテル又は脂肪酸エステ
ル、又は対応するイオン乳化剤、例えば脂肪アルコール
スルフェートのアルカリ金属塩、例えばナトリウムラウ
リルスルフェート、ナトリウムセチルスルフェート（こ
れらは通常脂肪アルコール、例えばセチルアルコール又
はステアリルアルコールの存在下で用いられる）であ
る。水性相に対する添加剤は特にクリームの乾燥を減少
させる試剤、例えばポリアルコール、例えばグリセロー
ル、ソルビトール、プロピレングリコールおよび／又は
ポリエチレングリコール、又防腐剤および香料である。
ペーストは、分泌−吸収粉末成分、例えば金属酸化物、
例えば酸化チタン又は酸化亜鉛、又タルクおよび／又は
ケイ酸アルミニウム（その目的は存在する湿分又は分泌
物に結合させるためである）を有するクリームおよび軟
こうである。

【００８３】フォームが加圧容器から投与されそしてエ
ーロゾル形の液体水中油型エマルションであり、推進薬
としてハロゲン化炭化水素、例えばクロロフルオロ−低
級アルカン、例えばジクロロジフルオロメタンおよびジ
クロロテトラフルオロエタン、又は好ましくは非ハロゲ
ン化気体炭化水素、空気、又は二酸化炭素が用いられ
る。オイル相として、特に軟こうおよびクリーム、同様
に言及した添加剤のもとで使用されるオイル相が用いら
れる。

【００８４】チンキ剤および溶液は水性−エタノール基
剤を一般に有しこの基剤に特に蒸発を減少させるための
湿潤薬としてポリアルコール、例えばグリセロール、グ
リコールおよび／又はポリエチレングリコール、エタノ
ールにより皮膚から除去される脂肪物質の代替として、
脂肪−回復物質、例えば低分子量のポリエチレングリコ
ールを有する脂肪酸エステル、すなわち水性混合物中で
可溶である親油性物質および必要により他の賦形剤およ
び添加剤が加えられる。

【００８５】本発明は、前記病理学的症状、特にプロテ
インキナーゼの阻害に応答する症状の治療プロセス又は
方法にも関する。式Ｉの化合物はそのまま又は医薬組成
物の形で、好ましくは治療を必要とする温血動物、例え
ばヒトに対し言及した疾患に対し有効な量で予防的に又
は治療的に投与され、該式Ｉの化合物は特に医薬組成物
の形で用いられる。体重約７０kgの場合、本発明の化合
物の約０．１ｇ〜約５ｇ、約０．５〜約２ｇの日用量が
投与される。

【００８６】

【実施例】以下の実施例により本発明を説明するが、こ
れは本発明の範囲を制限するものでない。 用いられる略記号： ＴＣＴ 薄層クロマトグラフィー ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝撃マススペクトロスコピー ｓａｔ． 飽和 ｈ 時間 ｈｅｘａｎｅ ｎ−ヘキサン ｍｉｎ． 分 ＲＴ 室温 ｍ．ｐ． 融点 ＴＨＦ テトラヒドロフラン 特に他を言及しない限り、液体の混合物は容量（ｖ／
ｖ）による部分により示される。

【００８７】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて化学シフ
トはδ値としてppm 単位で与えられる。以下に言及され
る前駆体は実施例の合成に必要な出発物質に関する。前駆体１−１：４−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−７
−ベンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ９．５ｇの２−アミノ−４，５−ジメチル−１−ベンジ
ル−３−シアノ−ピロール（公知方法（Ｈ．Ｊ．ロース
およびＫ．イガー、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｚ．３０
８，１７９（１９７５）参照）に従い、アセトイン、ベ
ンジルアミンおよびマロンジニトリルから製造）を、８
５％ギ酸８０mlと共に１１０℃で５時間沸とうする。反
応溶液を氷浴中で冷却すると、明−かっ色結晶が形成す
る。懸濁液を２００mlの氷−水上に注ぎそして約１０分
間撹拌する。次いで沈殿物を吸引濾過する。結晶を水で
洗い、ついでヘキサンで洗い乾燥させる。表題化合物を
得る、ｍ．ｐ．２５１−２５３℃（分解）。前駆体２−１：４−ヒドロキシ−５，６−テトラメチレ
ン−７−ベンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 前駆体１−１に対して記載した方法に類似の方法で、１
５ｇの２−アミノ−１−ベンジル−３−シアノ−４，
５，６，７−テトラヒドロインドールおよび８５％ギ酸
１００mlから、融点１０４−１０５℃を有する白色形の
４−ヒドロキシ−５，６−テトラメチレン−７−ベンジ
ル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得る。

【００８８】 Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃ Ｏ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２８０。 以下の化合物を同様に製造する：前駆体３−１：４−ヒドロキシ−５，６−ジフェニル−
７−ベンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 前駆体１−１と同様にして、２−アミノ−４，５−ジフ
ェニル−１−ベンジル−３−シアノ−ピロール（前駆体
１−１と同様に、ベンゾイン、ベンジルアミンおよびマ
ロジニトリルから得る）から、８５％ギ酸中で沸とうさ
せることによって製造。

【００８９】ｍ．ｐ．：２２５−２３０℃ Ｃ₂₅Ｈ₁₉Ｎ₃ Ｏ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝３７８。前駆体１−２：４−クロロ−５，６−ジメチル−７−ベ
ンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ２．５ｇの４−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−７−ベ
ンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを２０mlのＰ
ＯＣｌ₃ と共に２．５時間加熱還流する。かっ色溶液を
ＲＴに冷却し氷−水上に注ぐ。帯かっ色沈殿物を吸引口
過し次いで酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル相を水で
洗い、乾燥しそして白色結晶が形成するまで回転蒸発器
中で濃縮する。４−クロロ−５，６−ジメチル−７−ベ
ンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを、融点１１
５−１１６℃を有する白色形で得る。

【００９０】Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₃ Ｃｌ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）⁺ ＝２７２。前駆体２−２：４−クロロ−５，６−テトラメチレン−
７−ベンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 前駆体１−２に対し記載した方法と類似の方法で、８．
３ｇの４−ヒドロキシ−５，６−テトラメチレン−７−
ベンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンおよび５０
mlのＰＯＣｌ₃ から粗製生成物を得る。エタノールから
再結晶後、４−クロロ−５，６−テトラメチレン−７−
ベンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを、融点１
０４−１０５℃を有する明−ピンク色結晶形で得る。

【００９１】Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₃ Ｃｌ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）⁺ ＝２９８。 以下の化合物を前駆体３−１から同様に得る：前駆体３−２：４−クロロ−５，６−ジフェニル−７−
ベンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：１８１−１８３℃ Ｃ₂₅Ｈ₁₈ＣｌＮ₃ ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝３９
６。前駆体１−３：４−（ｍ−クロロアニリノ）−５，６−
ジメチル−７−ベンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン ０．６ｇの４−クロロ−５，６−ジメチル−７−ベンジ
ル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンおよび０．２８ml
のｍ−クロロアニリンを、１０mlのエタノール中１７時
間加熱還流する。帯かっ色溶液を蒸発により濃縮乾固
し、残留物を酢酸エチルに吸収させ、次いで酢酸エチル
溶液を炭酸水素ナトリウム溶液および水を用いて中性に
なるまで洗い、乾燥させてそして蒸発濃縮する。残留物
を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させる。４−（ｍ−
クロロアニリノ）−５，６−ジメチル−７−ベンジル−
ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを融点１３２−１３３
℃を有する白色形で得る。

【００９２】Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ₄ Ｃｌ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）⁺ ＝３６３。 ４−クロロ−５，６−ジメチル−７−ベンジル〔２，３
−ｄ〕ピリミジンから出発し、前駆体１−３と同様の方
法で次の化合物を得る：前駆体１−４：４−（ｍ−ブロモアニリノ）−５，６−
ジメチル−７−ベンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン ｍ．ｐ．：１３１−１３５℃ Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＢｒＮ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝４０
７。前駆体１−５：４−（ｍ−フルオロアニリノ）−５，６
−ジメチル−７−ベンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン ｍ．ｐ．：１１８−１２０℃ Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＦＮ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝３４７。前駆体１−６：４−（ｍ，ｍ−ジクロロアニリノ）−
５，６−ジメチル−７−ベンジル−ピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：１８８−１８９℃ Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｃｌ₂ Ｎ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝３８
６。例１：４−（ｍ−クロロアニリノ）−５，６−ジメチル
−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン １ｇ（２．７６mmol）の４−（ｍ−クロロアニリノ）−
５，６−ジメチル−７−ベンジル−ピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジンおよび２．５７ｇ（１９．３２mmol）の
ＡｌＣｌ₃ を、全ての出発物質がＴＬＣで消失するま
で、２０mlのトルエン中で２時間加熱還流する。反応溶
液をＲＴに冷却し、氷−水上に注ぎそして０℃で２時間
撹拌する。沈殿物を吸引濾過しそして温酢酸エチルに溶
解する。酢酸エチル溶液を、５％の炭酸水素ナトリウム
溶液およびＳａｔ．ＮａＣｌ溶液で各々２回洗い、乾燥
し次いで蒸発により濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘ
キサンから晶出し、４−（ｍ−クロロアニリノ）−５，
６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
を融点２３９−２４０℃を有する無色の結晶形で得る。

【００９３】Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＣｌＮ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）⁺ ＝２７３。 塩酸塩の製造に対し、２００mgの４−（ｍ−クロロアニ
リノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジンを、１５mlのＴＨＦに溶解し次いで３Ｎ
エーテル性ＨＣｌ溶液０．５mlを０℃で滴下する。エー
テルの添加後、塩酸塩の白色結晶が生じる。結晶を吸引
濾過し、小量のエーテルで洗い次いで乾燥させる。対応
するベンジル化合物から例１に準じ以下の化合物を得
る：例２：４−（ｍ−ブロモアニリノ）−５，６−ジメチル
−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 前駆体１−４から製造；結果：表題化合物 ｍ．ｐ．：２４３−２４４℃； Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＢｒＮ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝３１
７。例３：４−（ｍ−フルオロアニリノ）−５，６−ジメチ
ル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 前駆体１−５から製造；結果：表題化合物 ｍ．ｐ．：２４５−２５５℃； Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＦＮ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２５７。例４：４−（ｍ，ｍ−ジクロロアニリノ）−５，６−ジ
メチル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 前駆体１−６から製造；結果：表題化合物 ｍ．ｐ．：＞２５０℃； Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｃｌ₂ Ｎ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝３０
７。前駆体１−７：４−クロロ−５，６−ジメチル−７Ｈ−
ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：２５２−２５３℃ Ｃ₈ Ｈ₈ ＣｌＮ₃ ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝１８
２。前駆体２−３：４−クロロ−５，６−テトラメチレン−
７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：２４４−２４５℃ Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＣｌＮ₃ ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝１８
２。前駆体３−３：４−クロロ−５，６−ジフェニル−７Ｈ
−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：２２８−２３０℃ Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＣｌＮ₃ ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝３０
６。

【００９４】前駆体１−３の製造に対する反応に類似し
て以下の化合物を、４−クロロ−５，６−ジメチル−７
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（前駆体１−７）
および対応するｍ−置換アニリンから出発してｎ−ブタ
ノール中で沸とうさせることによって得る。例５：４−（ｍ−メチルアニリノ）−５，６−ジメチル
−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：２３０−２３４℃； Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２５３。例６：４−（ｍ−メトキシアニリノ）−５，６−ジメチ
ル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：２０９−２１４℃； Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₄ Ｏ：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２６
９。

【００９５】前駆体１−３で記載した方法を類似の方法
で、４−クロロ−５，６−テトラメチレン−７−ベンジ
ル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（前駆体２−２）
から出発し対応するｍ−置換アニリンと反応させること
により次の化合物を得る：前駆体２−４：４−（ｍ−クロロアニリノ）−５，６−
テトラメチレン−７−ベンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン ｍ．ｐ．：１４５−１４７℃ Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＣｌＮ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝３８
９。前駆体２−５：４−（ｍ−ブロモアニリノ）−５，６−
テトラメチレン−７−ベンジル−ピロロ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン ｍ．ｐ．：１５９−１６１℃ Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＢｒＮ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝４３
４。前駆体２−６：４−（ｍ−フルオロアニリノ）−５，６
−テトラメチレン−７−ベンジル−ピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：１３１−１３２℃ Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＦＮ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝３７
３。

【００９６】ベンジル−保護基の除去は例１に類似の方
法で行なわれる。以下の化合物を得る：例７：４−（ｍ−クロロアニリノ）−５，６−テトラメ
チレン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：２４６−２４９℃ Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＣｌＮ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２９
９。例８：４−（ｍ−ブロモアニリノ）−５，６−テトラメ
チレン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：２４０−２４５℃ Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＢｒＮ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝３４
３。例９：４−（ｍ−フルオロアニリノ）−５，６−テトラ
メチレン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：＞２４０℃ Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＦＮ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２８
３。

【００９７】前駆体１−３に対し記載した方法と類似の
方法で、４−クロロ−５，６−テトラメチレン−７Ｈ−
ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（前駆体２−３）およ
び対応するｍ−置換アニリンから出発しｎ−ブタノール
中で沸とうさせることによって以下の化合物を得る：例１０：４−（ｍ−メチルアニリノ）−５，６−テトラ
メチレン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：２５８−２６１℃ Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２７９。例１１：４−（ｍ−メトキシアニリノ）−５，６−テト
ラメチレン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：２３９−２４１℃ Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₄ Ｏ：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２９
５。

【００９８】類似の方法で、４−クロロ−５，６−ジフ
ェニル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（前駆
体３−３）から次の化合物を得る：例１２：４−（ｍ−クロロアニリノ）−５，６−ジフェ
ニル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：＞２７０℃ Ｃ₂₄Ｈ₁₇ＣｌＮ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝３９
６。例１３：４−（ｍ−ブロモアニリノ）−５，６−ジフェ
ニル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ｍ．ｐ．：＞２６０℃ Ｃ₂₄Ｈ₁₇ＢｒＮ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝４４
１。例１４：４−（ｍ−トリフルオロメチルアニリノ）−
５，６−テトラメチレン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン 公知の方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２
２，８５９（１９８５）に類似の方法で、１５０mg
（０．８５mmol）の４−ヒドロキシ−５，６−テトラメ
チレン−７−フェニル−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン（前駆体１−１に対する方法を類似の方法で８５％ギ
酸を用い２−アミノ−１−フェネイル−３−シアノ−
４，５，６，７−テトラヒドロインドールの閉環により
得る）を、４８３mg（３．４mmol）の五酸化リン、４６
８mg（３．４mmol）のトリエチルアミン塩酸塩および６
７５mg（３．４mmol）の３−トリフルオロメチルアニリ
ンと共に、２４０℃で約５時間加熱する。次いで１５ml
の２Ｎ ＮａＯＨを８０−１００℃で、撹拌しながら加
える。ペースト状沈殿物を濾別し次いで母液を酢酸エチ
ルを用いてくりかえし抽出する。酢酸エチル相を水で洗
い、乾燥しそして蒸発により濃縮する。沈殿物および酢
酸エチル残留物を６０ｇのシリカゲルでクロマトグラフ
ィー処理する。塩化メチレン／メタノール（９５：５）
で溶出させ融点２５９−２６１℃を有する明−黄色結晶
形の４−（ｍ−トリフルオロメチルアニリノ）−５，６
−テトラメチレン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジンを得る。

【００９９】Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｆ₃ Ｎ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）⁺ ＝３３３。 例１４に準じて以下の化合物を得る。例１５：４−（ｍ，ｐ−ジクロロアニリノ）−５，６−
テトラメチレン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン ３−トリフルオロメチルアニリンの代りにｍ，ｐ−ジク
ロロアニリンを用いて製造；結果：表題化合物 ｍ．ｐ．：＞２７０℃ Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｃｌ₂ Ｎ₄ ：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝３
３３。

【０１００】例１６−２２はすでに公知（ヨルゲンセ
ン、Ａ．等、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ
ｍ．２２，８５９（１９８５）参照）の式Ｉの化合物の
使用に関する。 試験系は次の如く同定される： 試験Ａ）ＥＧＦ−ＲＩＣＤ（ＩＣＤ＝細胞内ドメイン）
に対する抑制作用：試験系は前記した。結果をμＭ（抑
制が最大抑制の半分である活性成分の濃度）でＩＣ₅₀と
して示す。 試験Ｂ）ＭＫ細胞の増殖に対する抑制作用：試験系は先
に詳しく述べられている。結果をμＭ（抑制が最大抑制
の半分である活性成分の濃度）でＩＣ₅₀として示す。 試験Ｃ）生体内でＡ４３１腫瘍増殖に対する抑制作用：
試験系は先に詳しく述べられている。結果（Ｔ／Ｃ％と
して）およびより詳しい試験条件は表にまとめた形で示
される。例１６：４−アニリノ−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロ
ロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 試験Ａ）：２μＭ 試験Ｂ）：２４．６μＭ例１７：４−（ｐ−メチルアニリノ−５，６−ジメチル
−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 試験Ａ）：１．９μＭ 試験Ｂ）：２４．６μＭ例１８：４−（ｍ，ｐ−ジクロロアニリノ−５，６−ジ
メチル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 試験Ａ）：０．０７０μＭ 試験Ｂ）：３４．８μＭ例１９：４−（ｏ−フルオロアニリノ−５，６−ジメチ
ル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 試験Ａ）：１．６μＭ 試験Ｂ）：４９．３μＭ例２０：４−（ｐ−フルオロアニリノ−５，６−ジメチ
ル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 試験Ａ）：０．５６μＭ 試験Ｂ）：１３．１μＭ例２１：４−アニリノ−５，６−テトラメチレン−７Ｈ
−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 試験Ａ）：０．３１μＭ 試験Ｂ）：１２．８μＭ例２２：４−（４−メチルアニリノ−５，６−テトラメ
チレン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 試験Ａ）：０．１１μＭ 試験Ｂ）：１３．９μＭ例２３：乾燥−充てんカプセル 各々、活性成分として例１〜２２又は２６〜３１で述べ
た式Ｉの化合物の１種０．２５ｇを含んでなる５０００
個のカプセルを製造する： 組成： 活性成分 １２５０ｇ タルク １８０ｇ 小麦デンプン １２０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８０ｇ ラクトース ２０ｇ 製法：言及した粉末物質を０．６mmのメッシュ径を篩を
通す。混合物の０．３３部をカプセル充てん機を用いて
ゼラチンカプセルに導入する。例２４：軟カプセル 各々活性成分として例１〜２２又は２６〜３１で述べた
式Ｉの化合物の１種０．０５ｇを含んでなる５０００個
の軟ゼラチンカプセルを製造する： 組成： 活性成分 ２５０ｇ ラウログリコール（Ｌａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ） ２ｌ 製法：粉末活性成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（商標）
（プロピレングリコールラウレート、ガッターフォセ
Ｓ．Ａ．、セントプリースト、フランス）中に懸濁させ
次いで湿微粉砕機中で約１〜３μｍの粒径に粉砕する。
次いで混合物の０．４１９ｇ部をカプセル充てん機によ
り軟ゼラチンカプセルに導入する。例２５：軟カプセル 各々活性成分として例１〜２２又は２６〜３１で述べた
式Ｉの化合物の１種０．０５ｇを含んでなる５０００個
のゼラチンカプセルを製造する： 組成： 活性成分 ２５０ｇ ＰＥＧ４００ １ｌ Ｔｗｅｅｎ８０ １ｌ 製法：粉末活性成分をＰＥＧ４００（約３８０〜約４２
０のＭｒを有するポリエチレングリコール、フルカ ス
イス）およびＴｗｅｅｎ８０（商標）（ポリオオキシエ
チレンソルビタンモノラウレート、アトラスケミカル
社、米国、フルカスイスより販売）中で懸濁させ次いで
湿微粉砕機中で約１〜３μｍの粒径に粉砕する。次いで
混合物の０．４３ｇ部をカプセル充てん機を用いて軟カ
プセルに導入する。前駆体４−１：２−アミノ−３−カルボキシエチル−５
−（４−メトキシフェニル）−ピロール １０mlの無水エタノールおよび１．６６８ｇ（１０mmo
l）のアミジノ酢酸エチルエステル・ＨＣｌを、アルゴ
ン下、乾燥三口フラスコ内に装入し、混合物を０−５℃
に冷却し、次いでナトリウムエタノレート（９５％）７
１６mg（１０mmol）を加える。次いで、１．１４５ｇ
（５mmol）の臭化４−メトキシフェニル（フルカ、バー
ス、スイス）を加え次いで混合物をＲＴに放温する。次
いで更に５０ｈ．撹拌する。次いで、反応混合物を水お
よび酢酸エチルのエマルションに吸収させる。有機相を
水で３回そして飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出する。水性
相を一緒にし酢酸エチルで逆抽出する。一緒にした有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発によ
り濃縮乾固する。生成残存物を、溶離液として酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：１）を用い、シリカゲル６０カラム
（４０mg；メルク、ダームスタット、ドイツ）による、
フラッシュクロマトグラフィー法により精製する。生成
物の分画を一緒にし、蒸発により濃縮乾固しそしてジエ
チル／エーテル／ｎ−ヘキサンで撹拌する。生成物を吸
引濾過しそしてｎ−ヘキサンで洗う。高真空下で乾燥し
ｍ．ｐ．１４１−１４２℃の表題化合物を得る；ＦＡＢ
−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２６０。（アミド酢酸エチルエ
ステル・ＨＣｌはシアノ酢酸エチルエステル（フルカ、
バース、スイス）から、ＨＣｌおよびエタノール中での
反応、懸濁液を２２時間撹拌、エーテルの添加、更に１
０分間撹拌、冷却のとき、生成３−エトキシ−３−イミ
ノプロパン酸エチルエステルの生成結晶の濾過；これら
の結合をアンモニア飽和エタノールに添加し次いで懸濁
液を撹拌、懸濁液を濾過、アセトンの添加および再び濾
過；そしてジエチルエーテル中のＨＣｌを濾液に加える
ことにより調製、その際アミド酢酸エチルエステル・Ｈ
Ｃｌ塩が沈殿し次いで更に用いる）。

【０１０１】前駆体４−１に類似の方法で次の出発物質
を製造する：前駆体５−１：２−アミノ−３−カルボキシエチル−
（２，５−ジエトキシフェニル）−ピロール （出発物質：アミジノ酢酸エチルエステル・ＨＣｌおよ
び２−ブロモ−２′，５′−ジメトキシアセトフェノン
〔アルドリッチ、バース、スイス〕） 表題化合物：ｍ．ｐ．：１１０−１１１℃；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２９１。前駆体６−１：２−アミノ−３−カルボキシエチル−５
−（フェニル）−ピロール 出発物質：アミジノ酢酸エチルエステル・ＨＣｌおよび
フェナシルブロミド（アルドリッチ、バース、スイ
ス）） 表題化合物：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２３１； ¹
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．５（ｄ，２Ｈ）；
７．３（ｔ，２Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．５
（ｓ，１Ｈ）；５．７（ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２
Ｈ）；１．２５（ｍ，３Ｈ）。前駆体７−１：２−アミノ−３−カルボキシエチル−４
−メチル−５−（４−メトキシフェニル）−ピロール （出発物質：アミジノ酢酸エチルエステル・ＨＣｌおよ
び２−ブロモ−４′−メトキシ−プロピオフェノン
〔４′−メトキシプロピオフェノン｛アルドリッチ、バ
ース、スイス｝からＢｒ₂ ／ＣＨ₃ ＣＯＯＨを用いてブ
ロム化により得る〕） 表題化合物：ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２７５。前駆体８−１：２−アミノ−３−カルボキシエチル−５
−（３−メトキシフェニル）−ピロール （出発物質：アミジノ酢酸エチルエステル・ＨＣｌおよ
び３−メトキシフェナシルブロミド（アルドリッチ、バ
ース、スイス）） 表題化合物：ｍ．ｐ．：９６−９７℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ）：δ＝７．２（ｍ，１Ｈ）；７．０５
（ｍ，２Ｈ）；６．６５（ｍ，１Ｈ）；６．５（ｍ，１
Ｈ）；５．７（ＮＨ₂ ）；４．１３（ｑ，２Ｈ）；３．
８６（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ）。前駆体９−１：２−アミノ−３−カルボキシエチル−５
−（２−メトキシフェニル）−ピロール 出発物質：アミジノ酢酸エチルエステル・ＨＣｌおよび
２−メトキシフェナシルブロミド（アルドリッチ、バー
ス、スイス） 表題化合物：ｍ．ｐ．：１２８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ）：δ＝１０．３（１Ｈ）；７．４５（ｍ，１
Ｈ）；６．８−７．２（ｍ，３Ｈ）；６．５３（ｍ，１
Ｈ）；５．７（ＮＨ₂ ）；４．１５（ｑ，２Ｈ）；３．
８６（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。前駆体４−２：４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン ６１０．７mg（２．５mmol）の２−アミノ−３−カルボ
キシエチル−５−（４−メトキシフェニル）ピロール
（前駆体４−１）、５mlのホルムアミド、２．５mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１．２５mlのギ酸
を１５０℃で１６時間共に撹拌する。少量のイソプロパ
ノールを温反応混合物に加える。反応混合物を冷却した
後、得られた生成物を濾別し次いで少量のイソプロパノ
ールおよび１０mlのヘキサンで各々２回洗う。高真空下
で乾燥し、明−ベールジュ色の結晶形の表題化合物を生
成する；ｍ．ｐ．＞３００℃， ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ）：δ＝７．８７（１Ｈ）；７．８０（１Ｈ）；７．
１６（１Ｈ）；７．０２−６．９５（２Ｈ）；６．８
（１Ｈ）；３．８（３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）
⁺ ＝２４２。

【０１０２】前駆体５−２ないし９−２の次の表題化合
物を、前駆体５−１ないし９−１の表題化合物から、類
似の方法で製造する：前駆体５−２：４−ヒドロキシ−６−（２，５−ジメト
キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン 表題化合物を前駆体５−１から得る： ｍ．ｐ．：＞３００℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝
２７２。前駆体６−２：４−ヒドロキシ−６−（４−フェニル）
−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 表題化合物を前駆体６−１から得る： ｍ．ｐ．：＞３００℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝
２１２。前駆体７−２：４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（４
−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン 表題化合物を前駆体７−１から得る： ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２５６。前駆体８−２：４−ヒドロキシ−６−（３−メトキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 表題化合物を前駆体８−１から得る： ｍ．ｐ．＞３００℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝
７．９（１Ｈ）；７．２８−７．４６（ｍ，３Ｈ）；
６．９８（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｍ，３Ｈ）；３．８
３（ｓ，３Ｈ）。前駆体９−２：４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 表題化合物を前駆体９−１から得る： ｍ．ｐ．＞３００℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝
１２（１Ｈ）；７．９（１Ｈ）；７．７７（ｍ，１
Ｈ）；６．９５−７．４（ｍ，４Ｈ）；３．９５（３
Ｈ）。

【０１０３】次いで、前駆体４−２ないし９−２の表題
化合物を、前駆体１−２に類似してＰＯＣｌ₃ と反応さ
せ次の前駆体４−３ないし９−３を生成する：前駆体４−３：４−クロロ−６−（４−メトキシフェニ
ル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 表題化合物を前駆体４−２から得る： ｍ．ｐ．：２４８−２４９℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋
Ｈ）⁺ ＝２６０。前駆体５−３：４−クロロ−６−（２，５−ジメトキシ
フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 表題化合物を前駆体５−２から得る：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝８．６（ｓ，１Ｈ）；
７．５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．１
（ｓ，１Ｈ）；７．０（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｓ，３
Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）。前駆体６−３：４−クロロ−６−（フェニル）−７Ｈ−
ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 表題化合物を前駆体６−２から得る： ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２３０； ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ）：δ＝８．６（ｓ，１Ｈ）；８．０５
（ｄ，２Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；７．１（ｓ，１
Ｈ）。前駆体７−３：４−クロロ−５−メチル−６−（４−メ
トキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン 表題化合物を前駆体７−２から得る： ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝２７４。前駆体８−３：４−クロロ−６−（３−メトキシフェニ
ル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 表題化合物を前駆体８−２から得る： （単離されなかったが、更に粗製生成物の形で用いられ
る）。前駆体９−３：４−クロロ−６−（２−メトキシフェニ
ル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 表題化合物を前駆体９−２から得る：（単離されなかっ
たが、更に粗製生成物の形で用いられる）。

【０１０４】前駆体１−３に類似して、前駆体５−３，
６−３，７−３，８−３および９−３の各々から表題化
合物をｍ−クロロアニリンと反応させ次の例（＝４−ク
ロロアニリノ−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
類）を得る：例２６：４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（４−メト
キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン 表題化合物を前駆体４−３から得る： ｍ．ｐ．：２９４−２９５℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋
Ｈ）⁺ ＝３５１。例２７：４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（２，５−
ジメトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン 表題化合物を前駆体５−３から得る： ｍ．ｐ．：２６７−２６８℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋
Ｈ）⁺ ＝３８１。例２８：４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（フェニ
ル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 表題化合物を前駆体６−３から得る： ｍ．ｐ．：２８５−２８６℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋
Ｈ）⁺ ＝３２１。例２９：４−（ｍ−クロロアニリノ）−５−メチル−６
−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン 表題化合物を前駆体７−３から得る： ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝３６５。例３０：４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（３−メト
キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン 表題化合物を前駆体８−３から得る： ｍ．ｐ．：２６２−２６３℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋
Ｈ）⁺ ＝３５１。例３１：４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（２−メト
キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン 表題化合物を前駆体９−３から得る： ｍ．ｐ．：２２１−２２２℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋
Ｈ）⁺ ＝３５１。例３２：ＥＣＦ−Ｒの細胞内ドメイン（ＩＣＤ）に対す
る抑制作用 試験系は前記の通りである。結果はμＭ単位でＩＣ
₅₀（抑制が最大抑制の半分である場合の活性成分の濃
度）として与えられる。

【０１０５】 例３３：生体内でＡ４３１腫瘍増殖に対する抑制作用 試験系は先に詳しく述べられている。結果（Ｔ／Ｃ％と
して）およびより詳しい試験条件を表の形で示す： 動物：雌Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ裸マウス（Ｔｉｆ／
Ｓｉ又はボムハルトガード） 製剤：ジメチルスルホキシド／Ｔｗｅｅｎ８０（商標）
／０．８％ ＮａＣｌ 例化合物 投 与 用 量 Ｔ／Ｃ％ （mg／kg） 例１ 例２ 例３ １ ｐ．ｏ． １２５ − ２ − ｐ．ｏ． ５０ １４ ９ １４ ｐ．ｏ． ２５ １６ １４ １６ ｐ．ｏ． １２．５ − １６ ２１ ｐ．ｏ． ６．２５ − ２３ ３２ ｐ．ｏ． ３．１３ − ２９ ４１ ｐ．ｏ． １．５６ ４５ ６１ ｉ．ｐ． ３１．２５ − ３ − ｉ．ｐ． ２５．００ − − １２ ｉ．ｐ． １２．５ １１ ６ １６ ｉ．ｐ． ６．２５ １１ ８ ２８ ｉ．ｐ． ３．１３ − １２ ２２ ｉ．ｐ． １．５６ − ２１ ２９ ｉ．ｐ． ０．７８ − ５０ ５８ ｉ．ｐ． ０．３９ − ５８ − 腫瘍の移殖後、５日（例１）、７日（例２）又は６日
（例３）に、処置は１５日間毎日１回行なわれる。

【０１０６】 例化合物 投 与 用量（mg／kg） Ｔ／Ｃ％ なし − − １００ （対照） ７ ６日から２０日間毎日 ｐ．ｏ． ５０．００ １７ ｐ．ｏ． ２５．００ ２８ ｐ．ｏ． １２．５０ ４５ ｐ．ｏ． ６．２５ ５５ ｐ．ｏ． ３．１３ ６８ ｐ．ｏ． １．５６ ８４ ｉ．ｐ． ５０．００ １２ ｉ．ｐ． ２５．００ １５ ｉ．ｐ． １２．５０ １８ ｉ．ｐ． ６．２５ ４１ ｉ．ｐ． ３．１３ ６１ ｉ．ｐ． １．５６ ８８ 注：ｉ．ｐ．投与（６０−６．２５mg／kg）後、幾つかの化合物は吸収されな い。

【０１０７】 例化合物 投 与 用 量 Ｔ／Ｃ％ （mg／kg） 例１ 例２ ２６ ６日から２０日まで毎日 ｉ．ｐ． ５０ １５ １５ ｉ．ｐ． １２．５ ３２ ５７ ｉ．ｐ． ３．１３ ３５ ８４

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ １１１ １１１ (72)発明者 ボルフガング カー．−デー．ブリル ドイツ連邦共和国，79650 ショップフ ハイム，ハンス−フェッター−シュトラ ーセ 137 (56)参考文献 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖ ｏｌ．22，Ｎｏ．３，ｐ．859−863 （1985) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/519 A61P 17/06,35/00 A61P 37/02,43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 腫瘍疾患および他の増殖性疾患；並びに
   チロシンプロテインキナーゼが関連する範囲での免疫系
   の疾患の予防又は治療用の医薬組成物であって、活性成
   分として次式Ｉ： 【化１】 （式中、ｎは０ないし５であり、そしてＲはハロゲン、
   低級アルキル、トリフルオロメチルおよび低級アルコキ
   シから選ばれる置換基であり；そしてＲ₁ およびＲ₂ は
   互いに独立に低級アルキル、又は未置換であるか、もし
   くはハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルもし
   くは低級アルコキシにより置換されたフェニルであり、
   ここで二種の基Ｒ₁ およびＲ₂ の一方は水素であっても
   よく、あるいは又Ｒ₁ およびＲ₂ は共に一緒になって、
   未置換であるか又は低級アルキルにより置換された２〜
   ５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する）で表
   わされる化合物又はその医薬として許容され得る塩を含
   んでなる、前記医薬組成物。
2. 【請求項２】 請求項１で示される式Ｉ（式中、ｎは１
   又は２であり、Ｒはｍ−位（ｎ＝１）に結合しているか
   又はｍ，ｍ−位（ｎ＝２）に結合しそしてフッ素、塩
   素、臭素及び低級アルコキシから選ばれ、そしてＲ₁ お
   よびＲ₂ は互いに独立に低級アルキル、又は未置換であ
   るか、もしくはハロゲン、トリフルオロメチル、低級ア
   ルキルもしくは低級アルコキシにより置換されたフェニ
   ルであり、ここで二種の基Ｒ₁ およびＲ₂ の一方は水素
   であってもよく、あるいは又Ｒ₁およびＲ₂ は共に一緒
   になって、未置換であるか又は低級アルキルにより置換
   された２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成
   する）の化合物又はその塩。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の式Ｉ（式中、ｎは１で
   あり；Ｒはｍ−位に結合した塩素又は臭素であり；Ｒ₁
   は水素であり；そしてＲ₂ は２−，３−又は４−低級ア
   ルコキシフェニル又はジ−低級アルコキシフェニルであ
   る）の化合物又はその塩。
4. 【請求項４】 ４−（ｍ−ブロモアニリノ）−５，６−
   ジメチル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ４−（ｍ−フルオロアニリノ）−５，６−ジメチル−７
   Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ４−（ｍ，ｍ−ジクロロアニリノ）−５，６−ジメチル
   −７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ４−（ｍ−メトキシアニリノ）−５，６−ジメチル−７
   Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ４−（ｍ−クロロアニリノ）−５，６−テトラメチレン
   −７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ４−（ｍ−ブロモアニリノ）−５，６−テトラメチレン
   −７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ４−（ｍ−フルオロアニリノ）−５，６−テトラメチレ
   ン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ４−（ｍ−メトキシアニリノ）−５，６−テトラメチレ
   ン−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ４−（ｍ−クロロアニリノ）−５，６−ジフェニル−７
   Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ４−（ｍ−ブロモアニリノ）−５，６−ジフェニル−７
   Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（４−メトキシフェ
   ニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（２，５−ジメトキ
   シフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
   ン， ４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（フェニル）−７Ｈ
   −ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， ４−（ｍ−クロロアニリノ）−５−メチル−６−（４−
   メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
   ミジン， ４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（３−メトキシフェ
   ニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンおよび ４−（ｍ−クロロアニリノ）−６−（２−メトキシフェ
   ニル）−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン， を含んでなる群から選ばれる請求項２に係る式Ｉの化合
   物又はその医薬として許容し得る塩。
5. 【請求項５】 ４−（ｍ−クロロアニリノ）−５，６−
   ジメチル−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又は
   その医薬として許容し得る塩である請求項２に記載の化
   合物。