PL176526B1 - Pirolopirymidyny jako związki o działaniu antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinę - Google Patents

Pirolopirymidyny jako związki o działaniu antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinę

Info

Publication number
PL176526B1
PL176526B1 PL93309357A PL30935793A PL176526B1 PL 176526 B1 PL176526 B1 PL 176526B1 PL 93309357 A PL93309357 A PL 93309357A PL 30935793 A PL30935793 A PL 30935793A PL 176526 B1 PL176526 B1 PL 176526B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
pyrrolo
trimethylphenyl
Prior art date
Application number
PL93309357A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309357A1 (en
Inventor
Yuhpyng L. Chen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL309357A1 publication Critical patent/PL309357A1/xx
Publication of PL176526B1 publication Critical patent/PL176526B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

1. Pirolopirymidyny o wzorze: 1 dopuszczalne farmaceutycznie ich sole addycyjne z kwasami, w którym to wzorze, B oznacza NR1R2, CR1 1R2R11, NHCR1R.2R11, OCR1R2R11, SCR1R2R11, NHNR1 R2 , CR2R11NHR1 albo C( 0 )R2 , R1 ozna- cza wodór albo C 1 C6 -alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami R7 oznaczajacymi niezaleznie grupe hydroksylowa, N(C1 C2-alkil) (C1 C4 -alkil), COOH; R2 oznacza C 1 C 1 2 -alkil albo C 1-C 1 0 - -alkilenyl, fenyl, 3- do 8-czlonowy cykloalkil a R2 moze byc podstawiony jednym z nastepujacych podstaw- ników: hydroksyl, C 1 -C6 -alkoksyl, C 1 -C4 -alkil; R3 oznacza wodór, C 1 -C6 -alkil; R4 oznacza C 1-C6 -alkil, R5 oznacza fenyl, który moze zawierac jeden do czterech podstawników wybranych niezaleznie sposród fluoru, chloru, grupy formylowej, C 1-C6 -alkilowej, C 1 -C6 -alkoksylowej, badz jeden sposród bromu, jodu, grup: hydroksylowej, aminowej, COO(C1 -C4 -alkilowej), przy czym grupa C 1-C6 -alkilowa moze byc podsta- wiona jednym lub dwoma podstawnikami takimi jak fluor, chlor, grupa hydroksylowa, grupa C 1-C6 - -alkoksylowa, aminowa albo acetylowa, R 1 1 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, CO(C1 -C2 -alkil), R6 ozna- cza wodór, C 1 C6 -alkil, z zastrzezeniem, ze kiedy R5 jest p-bromofenylem 1 co najmniej dwa z R3 , R4 i R6 sa metylami, wtedy B nie jest grupa S-etylowa, metyloaminowa lub hydroksyetyloaminowa. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąpirolopirymidyny i zastosowanie tych związków do kompozycji farmaceutycznych używanych do leczenia chorób wywołanych stresem i innych schorzeń. Związki te wykazują aktywność antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF).
Wiadomości o związkach wykazujących działanie antagonistów CRF znajdują się w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 605 642 i 5 063 245 odnoszących się odpowiednio do peptydów i pirazolinonów. Znaczenie antagonistów CRF jest opisane w literaturze, np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 063 245 włączonym do niniejszego opisu jako odnośnik. Ostatnio przeglądu różnego rodzaju aktywności wykazywanej przez antagonistów CRF dokonał M. J. Owens i wsp. (Pharm. Rev. 43, 425-473, 1991). Przegląd ten również jest włączony do niniejszego opisu jako odnośnik. Opierając się na badaniach opisanych w dwu wyżej cytowanych oraz w innych pozycjach z piśmiennictwa uznaje się antagonistów CRF za związki skuteczne w leczeniu szeregu różnych chorób, do których należą schorzenia wywołane stresem, takie jak wywołana stresem depresja niepokój i ból głowy, choroby zapalne jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego, skurcze okrężnicy, zespół nadpobudliwego jelita, choroby zapalne, osłabienie odporności immunologicznej, zakażenia wirusem braku odporności immunologicznej (HIV), choroba Alzheimera, choroby układu trawiennego, jadłowstręt psychiczny, krwawienia nerwicowe, zespoły głodu po odstawieniu leku lub alkoholu, uzależnienie od leków, zaburzenia płodności.
Niektóre podstawione pirolopirymidyny są opisane w stanie techniki. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 229 453 są ujawnione 4-amino-podstawione pirolopirymidyny do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego lub stanów zapalnych. Robins (Can. J. Chem. 55, 1251, 1977) opisał antybiotyk tubercydynę posiadającą grupę 7rybofuranozylową przyłączoną do 4-aminopirolopirymidyny. W publikacji patentu niemieckiego nr 3 145 287 opisane są trzy 7-bromofenylo-5,6-dimetylopirolopirymidyny jako związki o właściwościach przeciwbólowych, nasennych, przeciwdrgawkowych i przeciwzapalnych.
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze:
i dopuszczalne farmaceutycznie ich sole addycyjne z kwasami, w którym to wzorze, B oznacza NR1R2, CR1R2R11, NHCR1R2R11, OCR1R2R11, SCR1R2R11, NHNR1R2, CR2R11NHR1 albo C(0)R2, R1 oznacza wodór albo C1-C6-alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami R7 oznaczającymi niezależnie grupę hydroksylową, N(C1-C2-alkil) (C1-C4-alkil), COOH; R2 oznacza Cj-C^-alkil albo C1-C10-alkilenyl, fenyl, 3- do 8-członowy cykloalkil a R2 może być podstawiony jednym z następujących podstawników: hydroksyl, C1-C6-alkoksyl, C1-C4-alkil; R3 oznacza wodór, C1-C6-alkil; R4 oznacza C1-C6-alkil, R5 oznacza fenyl, który może zawierać jeden o czterech podstawników wybranych niezależnie spośród fluoru, chloru, grupy formyłowej, C1-C6-alkilowej, C]-C6-alkoksylowej, bądź jeden spośród bromu, jodu, grup: hydroksylowej, aminowej, COO(C1-C4-alkilowej), przy czym grupa C1-C6-alkilowa może być podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami takimi jak fluor, chlor, grupa hydroksylowa, grupa Cj-C6-alkoksylowa, aminowa albo acetylowa, R11 oznacza wodór, grupę hydr<^l^i>s^l(^''^ć^, CO(C1-C2-alkil), R6 oznacza wodór, C1-C6-alkil, z zastrzeżeniem, że kiedy R5 jest p-bromofenylem i co najmniej dwa z R3, R4 i Rf, są metylami, wtedy B nie jest grupą S-etylową, metyloaminową lub hydroksyetyloaminową.
Korzystnymi związkami o wzorze I według wynalazku są związki, w których B oznacza grupy o wzorach NR1R2, NHCHR1R2 albo OCHR1R.2, w których R1 oznacza C1-C6-alkil,
176 526 ewentualnie podstawiony jedną grupą hydroksylową, fluorem albo grupą Ci-C2-alkoksylową i mogący zawierać jedno wiązanie podwójne lub potrójne; związki, w których R2 oznacza benzyl albo Ci-Có-alkil mogący zawierać jedno wiązanie podwójne lub potrójne, przy czym grupa Ci-Có-alkilowa albo fenyl wchodzący w skład grupy benzylowej mogą być podstawione fluorem, grupą Ci-Có-alkilową albo Ci-Có-alkoksylową; związki, w których R3 oznacza metyl, etyl, związki, w których R4 i Rf, oznaczają niezależnie wodór, metyl albo etyl oraz te, w których R5 oznacza fenyl podstawiony dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, grupy Ci-Có-alkoksylowej, trójfluorometylowej, Ci-Có-alkilowej, która może być podstawiona grupą hydroksylową, C1-C4-alkoksylową albo fluorem, C1-C3-hydroksyalkilowej, hydroksylowej, formylowej, COO(C1-C2-alkilowej), -(C1C2-alkilo)aminowej albo -C(0)(C1-C4-alkilowej).
Do korzystnych związków należą:
n-butyloetylo-[2,5-dimetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pnOlo[2,3-d]pirymidyn-4ylo]-amina, di-n-propylo-[2,5-dimetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4ylo] amina, etylo-n-propylo-[2,5-dimetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4ylo] amina, dietylo-[2,5-dimetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo]amina, n-butyloetylo-[2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn4-ylo]amina,
2-{N-n-butylo-N-[2,5-dimetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn4-ylo] amino} -etanol,
4-(1-etylopropylo)-2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna, n-butyloetylo-[2,5-dimetylo-7-(2,4,-dwumetylofenylo)7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4ylo] amina, [2,5-ώmetylo-7-(2,4,6-trójmetylof0nylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo]-(1-etylopropylo)amina,
2-[7-(4-bromo-2,6-dimetylofenylo)-2,5-dimetylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-yloamino] -butan- 1-ol.
2-(S)-[7-(4-bromo-2,6-dimetylofenylo)-2,5-dimetylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo amino]butan-1-ol,
4-(l-etylopropoksy)-2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-(1-metoksymetylo-propoksy)-2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)7H-pirolo [2,3-d]pirymidyna,
4-(l-etylobutylo)-2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna [7-(4-bromo-2,6-dimetylofenylo)-2,5-dimetylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4ylo)-( 1 -metoksymetylopropylo)amina,
2-[7-(2-bromo-4,6-dimetyłofenylo)2,5-dimetylo-7H-pirolo[2,3-d]pπ·ymidyn-4l yloamino]butan-1-ol,
2-[7-(4-etylo-2,6-dimetylofenylo)-2,5-dimetylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4yloamino]butan-1lol,
2-[7-(2-etylo-4,6-dimetylofenylo)-2,5-dimetylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4yloamino]butan-1-ol oraz
2-[7-(2-fluorometylo-4,6-dimetylofenylo)-2,5-dimetylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-yloamino]butan-1-ol,
Wynalazek odnosi się również do kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia chorób wywołanych czynnikiem uwalniającym kortykotropinę lub tych, których wystąpienie jest ułatwione tym czynnikiem, która to kompozycja zawiera związek o wzorze I zdefiniowanym powyżej, w ilości skutecznej w leczeniu tych chorób oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik a także do kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia stanów
176 526 zapalnych, takich jak zapalenie stawów, astma i alergie, lęku, depresja, zespołu chronicznego zmęczenia, bólu głowy, bólu innego pochodzenia, nowotworów, zespołu nadwrażliwości jelita grubego łącznie z chorobą Crohna, spastyczną okrężnicą i zespołem nadpobudliwego jelita, zaburzeń czynności układu immunologicznego, zakażeń ludzkim wirusem braku odporności immunologicznej (HIV), chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, chorób układu trawiennego, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmu, takich jak jadłowstręt psychiczny, krwawienia nerwicowe, objawów głodu alkoholowego i lekowego, uzależnienia od leków, wywołanych stresem zaburzeń psychotycznych, zaburzeń płodności, która to kompozycja zawiera związek o wzorze I zdefiniowanym powyżej, w ilości skutecznej w leczeniu tych chorób oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. Korzystnymi kompozycjami według wynalazku są te, które zawierają związki o wzorze I zdefiniowanym powyżej.
Związki według wynalazku stosowane są do leczenia chorób wywołanych czynnikiem uwalniającym kortykotropinę lub tych, których wystąpienie jest ułatwione tym czynnikiem, polegającym na podaniu osobnikowi wymagającemu tego leczenia związku o wzorze I zdefiniowanym powyżej w ilości skutecznej w tym leczeniu oraz sposobu leczenia stanów zapalnych, takich jak zapalenie stawów, astma i alergie, niepokoju, depresji, zespołu chronicznego zmęczenia, bólu głowy, bólu innego pochodzenia, nowotworów, zespołu nadwrażliwości jelita grubego łącznie z chorobą Crohna, spastyczną okrężnicą i zespołem nadpobudliwego jelita, zaburzeń czynności układu immunologicznego, zakażeń ludzkim wirusem braku odporności immunologicznej (HTV), chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, chorób układu trawiennego, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmu, takich jak jadłowstręt psychiczny, krwawień nerwicowych, objawów głodu alkoholowego i lekowego, uzależnienia od leków, wywołanych stresem zaburzeń psychotycznych, zaburzeń płodności a zwłaszcza depresji i lęku, polegający na podaniu osobnikowi wymagającemu tego leczenia związku o wzorze I zdefiniowanym powyżej w ilości skutecznej w tym leczeniu. W korzystnym sposobie według wynalazku stosuje się korzystny związek o wzorze I zdefiniowany powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest również półprodukt o wzorze:
w którym D oznacza grupę hydroksylową, chlor, R4 i R oznaczają niezależnie wodór, Ci-C^-alkil, R5 oznacza fenyl, podstawiony przez grupę Ci-C6-alkilową albo trójfluorometylową bądź bromem, przy czym grupy Ci-C6-alkilowe mogą być ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami takimi jak chlor, R9 oznacza Ci-C6-alkil oraz związek o wzorze:
*5
176 526 w którym Q oznacza grupę cyjanową, R4 i Re oznaczają niezależnie wodór, Ci-Ce-alkil, R5 oznacza fenyl podstawiony przez jeden z podstawników wybranych niezależnie spośród grupy Ci-Ce-alkilowej albo trójfluorometylowej bądź halogenem, a Ri6 oznacza wodór z zastrzeżeniem, że R4 i Re nie oznaczająjednocześnie grupy metylowej.
Stosowany w niniejszym opisie termin „alkil” obejmuje grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
W związkach, w których R2 albo R5 oznacza grupę heterocykliczną, grupa ta jest przyłączona poprzez atom węgla.
Stosowany w niniejszym opisie, w definicjach podstawników Ri, R2 i R3, „termin Ci-C4-alkil albo Ci-Ce-alkil, który może zawierać jedno lub dwa podwójne lub potrójne wiązania” oznacza, że w grupie alkilowej występują co najmniej dwa atomy węgla w przypadku jednego podwójnego lub potrójnego wiązania i co najmniej cztery atomy węgla w przypadku dwu podwójnych lub potrójnych wiązań.
Grupa alkoksylowa występująca w definicji podstawników Ri i R2 obejmuje grupy, w których może występować podwójne lub potrójne wiązanie.
Związki o wzorze I, w którym B oznacza NRiR2, NHCR^Rii, OCR^Rii, SCR^Rii albo NHNRiR.2 a R3 oznacza wodór, Ci-Có-alkil albo chlor (poniżej Ry) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze:
w którym D oznacza Cl a R4, R5 i Re mają znaczenie podane w definicji wzoru I, ze związkiem o wzorze BH, w którym B ma wyżej podane znaczenie. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, w obecności zasady, w temperaturze od około 0°C do około 150°C. Rozpuszczalnikami odpowiednimi do reakcji są rozpuszczalniki organiczne, takie jak acetonirtryl, dwumetylosulfotlenek, aceton, alkohol o łańcuchu alkilowym-C2-Ci5, tetrahydrofuran, chloroform, benzen, ksylen lub toluen, korzystnie acetonitryl albo dwumetylosulfotlenek.
W reakcjach wytwarzania związków o wzorze I, w którym B oznacza NR1R2, NHNRiR2 albo NHCR^Rii, stosuje się nadmiar BH. Zamiast tego można stosować inne zasady, np. węglan potasowy lub trój (Ci-Ce)alkiloaminę. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 75°C do 150°C. Jeśli reakcję prowadzi się wobec zasady, takiej jak wodorek sodowy lub (Ci-C4)-alkoholan potasu, wówczas stosuje się równoważnik molowy aminy. Do syntezy związków o wzorze I, w którym B oznacza OCRiR^Rii albo SCR^Rii można użyć aminę zdolną do deprotonacji BH, taką jak wodorek metalu alkalicznego, np. wodorek sodowy lub potasowy albo zasadę metaloorganiczną, taką jak diizopropyloamid sodowy, bis(trójmetylosililo)amid sodowy, diizopropyloamid litowy, bis(trójmetylosililo)amid litowy, Ci-C4-alkoksylan sodowy albo n-butylolit. Jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran, dwumetylosulfotlenek, chlorek metylenowy albo toluen. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około -78°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie od 0°C do 80°C.
Związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę inną niż Ry (poniżej Rio) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze I, w którym R3 oznacza chlor z nukleofilem o wzorze RioH, w obecności lub w nieobecności zasady organicznej lub nieorganicznej. Odpowiednie do tej reakcji są zasady takie jak sód, wodorek sodowy, wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek potasowy a także zasady słabsze, np. węglan potasowy lub trójetyloamina. Tę ostatnią stosuje się na ogół wówczas, gdy jako RioH używa się alkanol, Ci-Ce-alkanotiol, aminę, np. NH^i-Ce-alkil) albo fluorek tetrahydrobutyloamoniowy. Rozpuszczalniki odpo176 526 wiednie do tej reakcji to dwumetylosulfotlenek, acetonitryl, alkohol C1-Cs-alkilowy, tetrahydrofuran, benzen, toluen albo chlorek metylenu.
Związki o wzorze II, w których D oznacza chlor można wytwarzać w reakcji odpowiedniego 4-hydroksy-związku o wzorze III (nie przedstawiony) z nadmiarem tlenochlorku fosforu albo chlorku tionylu, w temperaturach od około 60°C do 140°C, dogodnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Jeśli reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, wówczas jako rozpuszczalniki stosuje się chlorowcowane alkany, takie jak chlorek metylenu lub chloroform. Reakcję można prowadzić w obecności zasady, takiej jak N,N-dietyloanilina, trójmetyloamina albo węglan potasowy.
Związki o wzorze III, w których R9 oznacza wodór można wytwarzać w reakcji związku o wzorze:
N
IV
w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie podane w definicji wzoru I, z kwasem mrówkowym, w temperaturze od około 60°C do 140°C, korzystnie, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Związki o wzorze III, w którym R9 oznacza C1-C6-alkil (poniżej R13), można wytwarzać w reakcji związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R13COOCOR13 w R13COOH albo Ri3C0(0)C1-C2-alkil)3 w kwasie octowym albo w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu albo toluen, w temperaturze od 25°C do 120°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Związki o wzorze III, w których R9 oznacza grupę hydroksylową można wytwarzać w reakcji związku o wzorze IV z izocyjanianem chlorosulfonylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, w temperaturze od -78°C do 100°C, korzystnie w zakresie od -20°C do 60°C i następnie prowadzi się hydrolizę kwaśną. Rozpuszczalnikami odpowiednimi do reakcji są: chlorek metylenowy, dimetyloformamid, tetrahydrofuran i toluen, korzystnie dimetyloformamid lub chlorek metylenowy. Wytworzone związki, a których R9 oznacza wodór, CrC6-alkil albo grupę hydroksylową można ogrzewać w wodnym roztworze kwasu uzyskując związki o wzorze III. Jako odpowiednie roztwory kwasów stosuje się 85% kwas fosforowy, kwas solny, kwas siarkowy lub octowy, korzystnie 85% kwas fosforowy. Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze od około 25°C do 150°C, korzystnie od 80°C do 130°C. Alternatywnie, wytworzone związki można ogrzewać z pięciotlenkiem fosforu i N,N-dimetylocykloheksyloaminą w temperaturze od około 150°C do 200°C.
Związki o wzorze IV otrzymuje się w znany sposób.
Związki o wzorze I, w którym B oznacza R1R2R11 a R3 oznacza wodór C1-C6-alkil albo hydroksyl (poniżej R14) można wytwarzać według schematu 1, przez ogrzewanie związku o wzorze Vl, w którym R14 oznacza wodór, Cj-Cć-alkil albo grupę aminową, Ri, R2, Rn, R4, R5 i R6 są zdefiniowane powyżej a Y oznacza CR1R2R11, z chlorkiem amonowym i R.14CONH2 w temperaturach wrzenia.
176 526
Schemat 1
Związki o wzorze I, w którym B oznacza CR1R2R11 o znaczeniu podanym w definicji wzoru I a R3 ma znaczenie podane w definicji wzoru I, inne niż wodór, Ci-Cg-alkil albo hydroksyl, można wytwarzać w reakcji 2-chloro-pochodnych o wzorze I, w których R3 oznacza chlor (wzór I-B, nie przedstawiony), ze związkiem nukleofilowym o wzorze R15H, w obecności lub w nieobecności zasady organicznej lub nieorganicznej, sposobem opisanym powyżej dla reakcji ze związkiem o wzorze R10H, w którym to wzorze R15H, R15 ma takie samo znaczenie jak R3 ale nie oznacza wodoru, Ci-Ce-alkilu, grupy hydroksylowej ani chloru. Związki o wzorze I-B można wytwarzać sposobem analogicznym do tego, jaki stosuje się do konwersji związków o wzorze III do związków o wzorze II, w którym D oznacza chlor.
Związki o wzorze VI można wytwarzać według schematu I, wychodząc ze związków o wzorze V, w sposób analogiczny do tego, jaki stosuje się do konwersji związków o wzorze IV do związków o wzorze III.
Związki o wzorze V można wytwarzać podobnie do znanych sposobów stosowanych do wytwarzania związków o wzorze IV, stosując zamiast malononitrylu związek o wzorze YCOCH2CN, w którym Y oznacza CR1R2R11.
Związki o wzorze I, w którym B oznacza C(O)R2 można wytwarzać w reakcji związku o wzorze II, w którym D oznacza grupę cyjanową z odczynnikiem Grignarda zawierającym grupę R2, np. R^MgCl, R2MgBr.
Związki o wzorze I, w którym B oznacza CR1R2R11, C(C=CR2Ri 2))^1, CR2R11NHR1, CR2R11OR1, CR2R11SR1 albo C(0)R.2 a R3 oznacza R9 zdefiniowany powyżej w odniesieniu do wzoru II, można wytwarzać według schematu 2:
Związki o wzorze II, w którym D oznacza grupę cyjanową a R4, R5, R, i R9 mają znaczenie podane powyżej, wytworzone w reakcji odpowiedniego związku, w którym D oznacza chlor z cyjankiem potasu w dwumetylosulfotlenku, poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignarda zawierającym grupę Ri zdefiniowaną powyżej, uzyskując związek o wzorze VII. Następna reakcja związku o wzorze VII z odczynnikiem Grignarda zawierającym grupę R2 zdefiniowaną powyżej prowadzi do wytworzenia związku o wzorze IC. Odpowiednie związki o wzorze ID, w którym B oznacza Cr 1R2R11 albo C(=CRiRi2)R1 można wytwarzać w znany sposób. Tak wiec, w reakcji związku o wzorze IC z kwasem takim jak stężony kwas siarkowy
176 526 albo solny wytwarza się związek o wzorze I, w którym B oznacza C(=CR2Ri2)R1· Uwodornienie związku, w którym B oznacza C(=CR2Ri2)Ri z zastosowaniem Pd/C albo tlenku platyny jako katalizatora daje związek o wzorze I, w którym B oznacza CHR1R2. Reakcja związku o wzorze I, w którym B oznacza CR1R2OH z odczynnikiem dietyloamina/trójfluorek siarki albo z odczynnikiem trójfenylofosfina/czterochlorek węgla prowadzi do powstania związku o wzorze I, w którym B oznacza odpowiednio CR1R2F albo CR1R2CI.
Jest zrozumiałe, że jeśli związki według wynalazku zawierają jedno lub większą ilość centrów chiralnych to przedmiotem wynalazku są objęte mieszaniny racemiczne oraz pojedyncze diastereoizomery i enancjomery tych związków.
Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze I wytwarza się w znany sposób, przez działanie na roztwór lub zawiesinę wolnej zasady o wzorze I równoważnikiem chemicznym dopuszczalnego farmaceutycznie kwasu. Sole te wyodrębnia się stosując znane techniki zatężania lub krystalizacji. Przykładami kwasów odpowiednich do tego celu są: kwas octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glikonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, aminosulfonowy, kwasy sulfonowe, takie jak metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, migdałowy, di-p-toluoilo-L-winowy i kwasy pokrewne.
Będący przedmiotem wynalazku nowy związek o wzorze I można podawać w postaci czystego związku albo w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami, w jednej dawce lub w dawkach podzielonych, np. do trzech dawek. Nośnikami farmaceutycznymi odpowiednimi do tego celu są objętne rozcieńczalniki albo napełniacze stałe, sterylny roztwór wodny lub różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne wytworzone przez połączenie nowych związków o wzorze I i dopuszczalnych farmaceutycznie nośników podaje się następnie w postaci różnych form dawkowania, takich jak tabletki, proszki, pastylki, syropy, roztwory iniekcyjne i podobne. Te kompozycje farmaceutyczne mogą, jeśli to potrzebne, zawierać dodatkowe środki pomocnicze takie jak środki zapachowe, wiążące, wypełniające i podobne. Tak więc, do celów podawania doustnego można wytwarzać tabletki zawierające różne substancje pomocnicze, takie jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia oraz różne środki ułatwiające rozpad, takie jak skrobia, kwas alginowy i niektóre kompleksy krzemiaków oraz środki wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma akacjowa. Ponadto, często do celów tabletkowania są użyteczne środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. Stałe kompozycje o podobnym składzie mogą być również stosowane jako materiał wypełniający do miękkich i twardych kapsułek żelatynowych. Do tego celu jako substancje pomocnicze korzystnie stosuje się laktozę albo cukier mlekowy i glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. Przy sporządzaniu wodnych zawiesin lub eliksirów do podawania doustnego, główny składnik aktywny można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub zapachowymi, środkami barwiącymi lub barwnikami syntetycznymi i w miarę potrzeby, ze środkami emulgującymi lub zawieszającymi a także z rozcieńczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich kombinacje.
Do celów podawania parenteralnego można sporządzać roztwory nowego związku o wzorze I w oleju sezamowym lub w oleju arachidowym, w wodnym roztworze glikolu propylenowego albo w sterylnym roztworze wodnym. Takie roztwory wodne powinny być w miarę potrzeby odpowiednio buforowane a ciekły rozpuszczalnik powinien być uprzednio doprowadzony do izotoniczności odpowiednią ilością soli lub glukozy. Szczególnie roztwory wodne są odpowiednie do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego i dootrzewnowego. Takie sterylne nośniki wodne łatwo się otrzymuje stosując standardowe znane techniki.
W celu leczenia stanów zapalnych skóry możliwe jest poza tym miejscowe stosowanie związków według wynalazku w postaci kremów, galaretek, żeli, past i maści, postępując zgodnie z praktyką farmaceutyczną.
Dawka efektywna będącego przedmiotem wynalazku związku o wzorze I zależy od drogi podania i innych czynników, takich jak wiek i waga pacjenta, co jest ogólnie znane lekarzom. Stosowana dawka zależy również od rodzaju leczonej choroby. Dawka dzienna będzie na ogół wynosić od około 0,1 do 50 mg/kg masy ciała leczonego pacjenta. Do leczenia chorób zapalnych będzie potrzebna dawka od około 0,1 do około 100 mg/kg masy ciała, do
176 526 leczenia choroby Alzheimera oraz chorób żołądkowo-jelitowych, jadłowstyrętu psychicznego, krwawień nerwicowych, objawów towarzyszących odstawieniu leku i alkoholu, i podobnych schorzeń będzie stosowana dawka od około 0,1 do około 50 mg/kg masy ciała.
Aktywność związków o wzorze I jako antagonistów CRF badano metodą opisaną w czasopiśmie Endocrinology, 116, 1653-1659, (1985) i Peptides, 10, 179-188 (1985). W metodzie tej oznacza się powinowactwo wiązania się badanego związku z receptorem CRF. Powinowactwa wiązania związków o wzorze I, wyrażone jako wartości IC50 w zasadzie mieszczą się w zakresie od około 0,2 nanomola do około 10 mikromoli.
Opis zawiera wystarczające dane fizykochemiczne, aby stanowiły one oparcie dla związków według zawężonego zakresu.
Związki znane z opisu DE 3145287, Eger i inni, wszystkie te związki wykazują taką samą aktywność biologiczną.
Istnieje około 153,53 miliardów związków objętych zakresem wzoru (I) w opisie Egera 1 innych, nawet bez uwzględnienia ewentualnego podstawienia R, R1 (dwukrotnie) i R2, gdyż podstawniki te nie zostały szczegółowo określone. W związku z tym łatwo można doliczyć się tryliona związków objętych zakresem wzoru (I) w opisie Egera i innych, choć szczegółowo określono jedynie 10 związków. Spośród tych 10 związków tylko 5, z przykładów 6-10, wchodzi w zakres zastrzeżeń niniejszego wynalazku. Spośród tych 5 związków żaden nie jest identyczny z korzystnymi związkami według wynalazku wymienionymi na str. 5 i 6 niniejszego zgłoszenia, ani też nie sugeruje tego. Tak np. wszystkie związki według Egera i innych zawierają albo 6(niepodstawiony) fenyl lub 7-(4-bromofenyl), podczas gdy wszystkie korzystne związki według wynalazku, z wyjątkiem jednego, zawierają grupę 7-fenylową zawierającą 3 podstawniki, np.
2.4.6- trimetyl, 4-bromo-2,6-dimetyl, 4-etylo-2,6-dimetyl, 2-etylo-4,6-dimetyl i 2-fluorometylo4.6- dimetyl. Jedjrny wyjątek stanoow zzviizek 2,4--dimeeylofenylowy. Ponadto wszystkii korzystne związki według wynalazku zawierają 2-metylowy podstawnik R3, podczas gdy tylko jeden z wyżej wspomnianych 5 związków według Egera i innych zawiera podstawnik 2-metylowy.
W odniesieniu do podstawnika B w związkach według wynalazku w opisie Egera i innych ujawniono jedynie następujące związki, w których:
B = NRjR.2 RrH R2=Me 4-metyloammo Związek nr 6
B — OCR1R2R11 RbR11=H R2 = Me 4-etoksy Związek nr 7
B = SCR1R2R11 R1,R11=H R2 = Me --S-etylo Związek nr 8
B = NR1R2 Rj =H R2 = Et/OH 4-(2-hydroksyetyloammo) Związek nr 9
B = NR1R2 R1 = Me R2 = Me 4-dimetyloammo Związek rnr 10
W szczególności należy zwrócić uwagę na związki nr 6, 8 i 9. Powyższe związki według Egera i innych można przedstawić następującymi wzorami strukturalnymi:
Br nr 6 nr 7 nr 8 nr 9 nr 10
176 526
Związki nr 7 i 10 są wykluczone z uwagi na to, że w zastrzeżeniu 1 R5 nie oznacza niepodstawionego fenylu.
Związki nr 6, 8 i 10 są wykluczone przez pierwsze ograniczenie w poprawionym zastrzezeniu 1 niniejszego wynalazku, w którym stwierdzono:
„(1) z tym że:
(1) gdy R5 oznacza p-bromofenyl, a co najmniej dwa spośród R3, R4 i R oznaczają metyle, to B nie oznacza S-etylu, grupy metyloaminowej lub grupy hydroksymetyloaminowej”.
Poza powyższymi konkretnymi związkami ogólne ujawnienie DE 3145287 nie sugeruje związków według powyższego zgłoszenia lub ich działania jako inhibitorów czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF). W szczególności ujawnienie DE 3145287 nie sugeruje korzystnych związków opisanych w przykładach i wymienionych w zastrzeżeniach zależnych wyżej określonego zgłoszenia. Korzystne związki z przykładu 6 wyżej określonego zgłoszenia charakteryzują się tym, że R5 = 2,4,6-trimetylofenyl, co najmniej dwa spośród R3, R4 i Rć oznaczają metyle, a B oznacza określoną pochodną aminy. W ujawnieniu Egera i innych nie zasugerowano również takich związków.
Zwężony zakres poprawionego zastrz. 1 wraz z ograniczeniami w zastrz. 1 zachowuje nowość zastrzezonego niniejszego przedmiotu wynalazku w odniesieniu do ujawnienia w DE 3145287. W odniesieniu do nieoczywistości, związki według wyżej określonego zgłoszenia wykazują zaskakująco większą aktywność w antagonizowaniu CRF niż związki według DE 3145287. W celu wykazania nieoczekiwanie większej aktywności biologicznej związków według wyżej określonego zgłoszenia w porównaniu ze związkami według DE 3145287, podano dane biologiczne zamieszczone w podanych poniżej tabelach. Jednakże pierwsze porównawcze dane biologiczne dla najbardziej zbliżonych związków według Egera i innych zamieszczono w poniższej tabeli.
Wzór ogólny h3c Działanie hamujące receptor CRF
)-N Η H ^3
Związek nr Wzór cząsteczkowy Ciężar cząsteczkowy R Przykład Egera nr % hamowania, ~10 μΜ
'675 Cl6H17BrN4O 361,24 -N(CH2)2OH 9l <3%
'733 C16H16BrN3S 362,29 -SCH2CH3 8 15%
'382 Cl5H15BrN4 331,22 -NHCH3 6 45%
1 Związkiem tym jest de-2-metylo kongomerem związku z przykładu nr 9 według Egera i innych, będącego związkiem 2,5,6-trimetylowym.
176 526
Wyniki w powyższej tabeli dla typowych związków z ujawnienia De 3145287, przedstawionych w jego przykładach, można porównać z np. z aktywności receptora CRF przez jeden z korzystnych związków wyżej określonego zgłoszenia, szóstego związku z przykładu 6, o następującej budowie:
Przykład 6, szósty związek (wyżej Przykład 6
Ten sam związek, inne określone zgłoszenie) (DE 31452872 przedstawzenie strukiury
Aktywność IC50 tego związku jest 4 nanomolowa, czyli 4 nM - 4 mμΜ = 4000 μΜ = 4 x 10'9M. Wielkość tą można porównać z 45% hamowania przy stężeniu 1θ μΜ dla najbardziej aktywnych związków ujawnionych przez 4gera i innych w D4 3145287, np. dla związku nr '382 w powyższej tabeli. Wielkość 10 μΜ jest zbliżona do wielkości IC50 dla tego związku (45% w stosunku do 50%). Tak więc wielkość IC50 wynoszącą 10 μΜ dla związku 4gera można bezpośrednio porównać z wielkością 4 kM dla związku według wyżej określonego zgłoszenia. W związku z tym, ze 4 kM = 0,004 μΜ, stosunek aktywności związku według wyżej określonego zgłoszenia do aktywności najlepszych związków 4gera wynosi 10:0,004 czyli 2500:1. Związek według wyżej określonego zgłoszenia jest ponad 2500 razy aktywniejszy niż związek z D4 3145287 4gera i innych. Wyrażając to inaczej związek 4gera i innych jest prawie o 3 rzędy wielkości mniej aktywny niż jeden z korzystnych związków według niniejszego wynalazku.
Wyżej wspomniane dane biologiczne są w takich samych jednostkach i w takim samym układzie tabeli, jak dane dla związków według wyżej określonego zgłoszenia, przedstawione poniżej, tak aby można było je łatwiej bezpośrednio porównać. W tym celu dane zawarte w powyższej tabeli przeliczono z „% hamowania przy stężeniu 10 μΜ” na „IC50 (ηΜ)”, wielkości, w których wszystkie dane dotyczące aktywności związków według wyżej określonego zgłoszenia podano w poniższych tabelach. Przy tym przeliczaniu najpierw zamieniono jednostki w „μΜ” na jednostki w „kM”. W związku z tym, że 1,0 μΜ = 1000 kM, 10 μΜ ustalony poziom dawki, przy którym ustalono % hamowania, jest równy 10 000 nM. Tak więc dla związku '675% hamowania wynosił poniżej 3% dla poziomu dawki 10 000 kM. Następnie przy przeliczaniu dokonano ekstrapolacji wielkości 3% na 50% poziom hamowania odpowiadający wielkości IC50, w których przedstawiono dane aktywności biologicznej związków według wyżej określonego zgłoszenia. Tak więc, jeśli związek '675 zapewnia 3% hamowania przy poziomie dawki 10 000 nM, to dla 50% hamowania wymagany poziom dawki powinien wynosić (50% : 3%) x (10 000 nM) = (16,67) x (10 000 nM) = 166 700 nM. Poniżej podano tabele zestawiające powyższe dane biologiczne.
Porównawcze dane biologiczne: związki z D4 3145287
176 526
Wzór ogólny h3c Dztałante hamujące receptor CRF
K λ~Ν Η H
Związek nr Wzór cząsteczkowy Ciężar cząsteczkowy R Przykład Egera nr IC50 (nM)
'675 Cl6H17BrN4O 361,24 -N(CH2)2OH 91 166 700,0
'733 C16H16BrN3S 362,29 -SCH2CH3 8 33 300,0
'382 Cl5H15BrN4 331,22 -NHCH3 6 11 100
1 Związkiem tym jest de-2-metylo kongomerem związku z przykładu nr 9 według Egera i innych, będącego związkiem 2,5,6-trimetylowym.
Dane z powyższej tabeli dla typowych związków ujawnionych w DE 3145287, opisanych w przykładach, można porównać z działaniem hamującym receptor CRF dla korzystnych związków według wyżej określonego zgłoszenia, podanych w poniższych tabelach, ułożonych tak, aby odpowiadały przykładom w wyżej określonym zgłoszeniu.
Porównawcze dane biologiczne: korzystne związki według wyżej określonego zgłoszenia.
Przykład 5
Związek IC50 (nM)
N-Butylo-etylo-[2,5-dimetyl<^^-7-(2,4,6tnmetylofenylo)-7H-pirolo[23 d] pirymid4-ylo]amina '25 4
176 526
Przykład 6
.Μ· Κ5 Gdy R5 oznacza 2,4,6-tnmetylofenyl, R4 oznacza metyl (z wyjątkiem zaznaczonych przypadków, a B, R3 i R(, mają znaczenie podane w ponizszej tabeli, uzyskuje się związki o podanych wzorach
B R3 R6 «40 (nM) B R3 R6 IC50 (nM)
NMe2 Me Me 210 EtN[CH2C(Me)2] Me Me 6
NEt2 Me Me 5 NH-CHEt2 Me Me 5,6
N(n-Pr)2 Me Me 5 NH-CHEt2 Me H 2
N(n-Bu)2 Me Me 4 NH-CH(n-Pr)2 Me Me 4
EtN(n-Pr) Me Me 3,5 NH-CH(Me)(n-Bu) Me Me 17
EtN(n-Bu) Me Me 6 NH(n-Bu) Me H 138
EtN(CH2)2OH Me Me 17 NHEt Me H 629
(n-Bu)N(CH2)2OH Me Me 12 NH-cyklo-Pr Me Me 651
MeN(CH2CHMe2) Me Me 6 NH-(R)-CH(Et)CH2OH Me Me 39
cyklo-Pr(CH2)N(n-Pr) Me Me 11 NHCH(Me)(Et) Me Me 10
M(CH2CH=CH)2 Me Me 7 NH-(S)-CH(Et)CH2OH Me Me 8
MeN-CHMe(Et) Me Me 60 NH-cyklopentyl Me Me 78
N(CH2CH2OH)2 Me Me 1000 NH-(S)-CH(Et)CH2OH Me Me 8
HO(CH2)3N(CH2)2OH Me Me 580 NH-(S)-CH(Et)CH2OMe Me H 4,5
(n-BuRlClbC^OMe) Me H 6,5 NHCH(Me)(Et) Me H 6,8
p-Me-PHCH2N(CH2)3 OH Me H 20 NH-(R)-CH(Et)CH2OMe Me Me 8,5
EtN(n-Pr) Me Et1 87 NH-(S)-CH(Et)CH2OMe Me Me 6,8
176 526
EtN(n-Bu) H H 360 NH-CH2CH(Me)(Et) Me Me 440
sól EtN(n-Pr) HCl Me H 2 NH-(S)-CH(CH2Ph)CH2OH Me Me 14
N(n-Pr)2 Me H 6 NH-(R)-CH(CH2Ph)CH2OH Me Me 8200
N(CH2CH=CH2)2 Me H 5,1 NH-(S)-CH(CH2.Ph)CH2OMe Me Me 18
EtN[CH2CH(CH3)2] Me H 12 NH-(R)-CH(CH2Ph)CH2OMe Me Me 954
EtN[CH2C(Me)=CH2] Me H 6,6 NH-(S)-CH(Et)CH.2OEt Me H 14
EtN(CH2)2N(CH3)2 Me H 700 NHCH2CH(n-Bu)(Et) Me Me 168
Przykład 6 (ciąg dalszy)
B τ> Ai· Rs Gdy R3 i R4 oznacza B oznacza NR1R2, a NRjR2, R5 i R6 mają znaczenie podane w poniższej tabeli, uzyskuje się związki o podanych wzorach NR1R2 Ai- Rs
NR1R2 R5 R6 IC50 (nM)
EtN(n-Bu) 2,4-dimetylofenyl Me 5
EtN(n-Bu) 2,6-dimetylofenyl Me 5
EtN(n-Pr) 2,4-dimetylofenyl Me 17
EtN(n-Bu) 2,5-dimetylofenyl H 86
' EtN(n-Bu) 3 -metylo-4-chlorofenyl H 340
EtN(n-Bu) 2,6-dimetylo-4-bromofenyl H 2
EtN(n-Bu) 2,4-dimetylo-6-bromofenyl H 4,7
NHCH(Et)2 2,6-dimetylo-4-bromofenyl H 4,7
NH-(S)-CH(Et)CH2OH 2,6-dimetylo-4-bromofenyl H 4
NHCH(Et)CH2OMe 2,6-dimetylo-4-bromofenyl H 2
NHCH(Et)CH2OH 2,6-dimetylo-4-bromofenyl H 4
NH-^)-CH(Et)CH2OH 2,6-dimety!o-4-bromofenyl H 11
176 526
Przykłady 7 - 14
? R< i |i y-r6 Rs Gdy R3 i R4 oznacza B oznacza NR1R2, a NR1R2, R5 i Ró mają znaczenie podane w poniższej tabeli, uzyskuje się związki o wzorze po stronie prawej A©' Rs
Przykład nr B R5 R6 IC50 (nM)
7 1-Et-Pr 2,4,6-trimetylofenyl M e 13
8 EtN(n-Bu) 2,6-dimetylofenyl H 76
9 EtN(n-Bu) ester metylowy kwasu 3,5-dimetylobenzoesowego H 380
10 EtN(n-Bu) 3,5-dimetylofenylometanol H 75
EtN(n-Bu) 2,6-dimetylo-4-fluorometylofenyl H 5
12 EtN(n-Bu) 2,6-dimetylo-3-metoksymetylofenyl H 2,8
13 EtN(n-Bu) 2,6-dimetylo-4-aminometylofenyl H 64
14 EtN(n-Bu) 2,6-dim etylo-4-metoksyetylofenyl H 5
Przykład 15
? R4 1 1 Rs Gdy B oznacza NEtBu, R3 i R4 oznaczają metyle, R5 oznacza H, a R5 oznacza 2-R2'-4-R4', gdzie R2' i R4' mają znaczenie podane w ponizszej tabeli, uzyskuje się związki o wzorze po stronie prawej © y R/
R2' R4 IC50 (nM)
H Me 60
CHO Me 33
CH2OH Me 7,7
176 526
CH2F Μο 5,7
CH(Me)(OH) Μο 19
I Μο 3,8
Cl Μο 4,3
αΜοΗΟΗ) Μο 26
CH2NH2 Μο 200
CH2OMe Μο 4,5
Et Μο 7,7
^'^)(ΟΜυ) Μο 109
Przykłady 16B i 17
Β rS r4 ~'N \ Gdy B oznacza NR1R2, R-3 1 R4 oznaczają metyle, R5 oznacza H, a R5 oznacza 2-R2'-4-R4', gdzie NR1R2, R2’ i R4' mają znaczenie podane w ponizszej tabeli, uzyskuje się związki o wzorze po strome prawej NR 1®2 , ο ^Ν χ R/
Przykład nr NR1R2 R2' Rą< IC50 (kM)
16B NH-(S)-CH(4t)(CH2OH) Μο Et 2,3
16B NH-(S)-CH(4t)(CH2OH) Et Μο 2,0
16B NH-(S)-CH(4t)(CH2OH) Μο CMe2OH 103
16B NH-(S)-CH(4t)(CH2OH) ąOH)^) Μο 148
16B NH-(S)-CH(4t)(CH2OH) H Μο 3,5
16B NH-(S)-CH(4t)(CH2OH) CHO Μο 53
16B NH-(S)-CH.(4t)(CH2OH) CH2OH Μο 165
176 526
16B NH-(S)-CH(Et)(CH2OH) CH2F Me 8,8
17 NH-(S)-CH(Et)(CH2OH) cH2cH2oH Me 667
17 NH-(S)-CH(Ea)(CH2OH) Me CHO 171
17 NH-(S)-CH(Et)(CH2OH) Me I 3,6
17 NH-(S)-CH(Et)(CH2OH) Me CH2OH 141
17 NH-(S)-CH(Et)(CH2OH) Me C(Me)(C=CH2) 5,6
Przykłady 18 i 19
B Rfhr & N \ Rs Gdy R3 oznacza metyl a R5 oznacza 2-me1ylo-4-R4', gdzie B, R4, R5 i R4' mają znaczenie podane w ponizszej tabeli, uzyskuje się związki o wzorze po stronie prawej i 2 1 i ?— 4/ R/
Przykład nr B R4 R6 R4' IC50 (oM)
18 O-sec-Bu Me Me Me 7,1
19 OCHEt2 Me Me Me 4,4
19 OCHMe2 Me Me Me 64
19 OCH(Me)(Et) Me Me Me 7,1
19 OCH^n-Pr) Me Me Me 2
19 OCH^Ko-Bu) Me Me Me 3,6
19 OCH(Ea)(o-peoayl) Me Me Me 8,9
19 OCH(Ea)(n-heksyl) Me Me Me 16
19 OCH(n-Pr)3 Me Me Me 4,2
19 OCHOEHClhOMe) Me Me Me 3
176 526
19 OCHEt2 Me Me H 4,4
19 OCH(Et)(CH2OMe) Me Me H 4,3
19 OCH2-(S)-CH(NH2)(Et) Br Me H 154
19 (S)-CH(Me)-CH(OH)(Me) Br Me H 21,5
Przykłady 20-34
Sd 2 \—03 (λ Gdy R3, R41 R^ oznaczają metyle, R5 oznacza 2,4,6-tnmetylofenyl, a B ma znaczenie podane w ponizszej tabeli, uzyskuje się związki o wzorze po stronie prawej B
Przykład nr B IC50 (nM)
20B CO-(Me)(n-Bu) 230
21 COEt 259
21 CO-CH(Me)(Et) 13
23 CH(OH)(n-Bu) 22
22 CH(OH)(Et) 26
24 CH(OMle)(Et) 29
24 CH(OEt)(Et) 20
24 CH(OMe)(CHMe)(Et) 29
29 CH(OAc)(CHMeEt) 40
27 CFEt2 15
26 CEt(OH)Et 160
26 C(Et)(n-Pr)(OH) 21
CH(Et)(NH-n-Pr) 150
176 526
31 C(=NOH)(Et) 1-10
32 CH(Et)(NH2Q) 1~10
28 C(=CHMe)(Et) 33
29 C(=CHEt)(Et) + C(-CHMe)(n-Pr) 7,8
30 ' CH(n-Bu)(Et) 3,2
33 CH2NHCOH 2700
34 CH2NHcocH3 1600
Powyższe dane wyraźnie wykazują nie tylko zaskakujące i nieoczekiwane właściwości związków według wynalazku w porównaniu ze związkami ujawnionymi przez Egera i innych, ale również nieoczekiwaną techniczną zaletę w aspekcie przydatności terapeutycznej związków według wynalazku.
Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami. W przykładach tych zastosowane są następujące skróty: Ph = fenyl, Me = metyl, Bu. = butyl, Et = etyl, Pr = propyl.
Przykład 1.A. 2-Amino-4-metylo-1-(2,4,6-trójmetylofenylo)pnOlo-3-karbonitryl. Mieszaninę 2-(2-bromo-1-metyloetylideno)malononitrylu i 2,4,6-trójmetyloaniliny (17,330 g; 91,24 milmola) w 40 ml izopropanolu miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 15 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się do suchej pozostałości i rozcieńcza się chloroformem i wodą. Warstwę chloroformową zobojętnia się rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i przemywa się solanką, rozdziela się, suszy i zatęża. Pozostaje 33. 000 g oleistego osadu o barwie brunatnej. Osad ten oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym uzyskując 9.35 g (47,5%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie pomarańczowo-żółtej.
’H NMR (CDCl·,) δ : 2.0 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.75 (brs 2H), 5.8 (s, 1H), 6.95 (s, 2H) ppm.
B. N-[3-Cyjano-4-metylo-1-(2,4,6-trójmetylofenylo)-1H-pirol-2-ilo]-acetamid. Mieszaninę 3. 000 g (12, 54 milimoli) oczyszczonego związku z etapu A i 1. 410 g (1.31 ml; 13,82 milimoli) bezwodnika octowego w 3 ml kwasu octowego utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 45 minut, schładza się, wylewa do pokruszonego lodu i prowadzi się ekstrakcję octanem etylowym. Warstwę organiczną zobojętnia się, suszy i zatęża otrzymując 3.71g (105%) szklistej piany o barwie ciemno-czerwonej.
*H NMR (CDC1a) δ: 1.95 (s, 6H), 2.2 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 6.2 (s, 1H), 6.8 (brs 1H, NH), 6.9 (s, 2H) ppm.
C. 2,5-Dimetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-3,7-dihydropirolo[2,3-d]pirymidyn-4-on. Zawiesinę 3. 200 g (11,38 milimola) związku z etapu B w 3 ml w 85% kwasie fosforowym zanurza się w łaźni olejowej uprzednio ogrzanej do temperatury 130°C na czas 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się, wylewa do pokruszonego lodu i miesza do czasu powstania osadu i stopienia się lodu. Osad odfiltrowuje się i przemywa wodą. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci osadu o barwie zółtawo-brunatnej. Osad ten oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym uzyskując żółtawo-brunatny osad.
176 526 ’H NMR (CDCls) δ : 1.92 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.95 (s, 2H) ppm
D. 4-Chloro-2,5-dimetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo-[2,3-d]pirymidyna. Mieszaninę 1. 030 g (3,67 milimoli) związku z etapu C i 3 ml POCI3 utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 2,5 godziny i następnie się schładza. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem i prowadzi się ekstrakcję octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się rozcieńczonym roztworem dwuwęglanu sodu i solanką, suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się do suchej pozostałości otrzymując tytułowy związek w postaci osadu o barwie żółtawo-brunatnej. Osad ten oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym uzyskując osad o barwie białawej.
’H NMR (CDCI3) 8: 1.90 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 7.00 (s, 2H) ppm.
Przykład 2. A. 2-Amino-4,5-dimetylo-1-(2,4,6-trójmetylofenylo)-1H-pirolo-3karbonitryl. Mieszaninę 100. 000 g (1,135 mola) 3-hydroksy-2-butanonu, 153. 225 (1,135 mola) 2,4,6,-trójmetyloanilmy i 0, 670 g kwasu p-toulenosulfonowego w 500 ml benzenu utrzymuje się w stanie wrzenia stosując chłodnicę Deana-Starka do odciągania wody. Po 2 godzinach dodaje się 75. 000 g (1,135 mola) malononitrylu i mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia przez dodatkowe 10 godzin do czasu zużycia całej ilości substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną schładza się i odfiltrowuje się wytrącony osad. Osad ten przemywa się minimalną ilością etanolu i dodaje się 500 ml benzenu. Produkt ulega rozpuszczeniu. Pewna ilość niepożądanego produktu pozostaje nierozpuszczona. Osad ten odfiltrowuje się. Filtrat zatęza się otrzymując żółtawo-brunatny osad, który rekrystalizuje się z etanolu uzyskując 130.260 g kryształów o barwie białawej.
’H NMR (CDC13) δ: 1.68 (s, 3H), 1.93 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.62 (brs, 2H), 6.95 (s, 2H) ppm.
B. N-[3-Cyjano-4,5-dlmetylo-1-(2,4,6-trójmetylofenylo)-1H-pirol-2-ilo]acetamid. Tytułowy związek wytwarza się sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1A wychodząc ze związku stosowanego w etapie A i bezwodnika octowego w kwasie octowym. Związek ma postać zółtawo-brunatnego osadu. Surowy materiał jest czysty i stosuje się go bezpośrednio do następnego etapu cyklizacji.
'H NMR (CDCl3) δ : 1.75 (s, 3H), 1.80 (s, 6H), 1.95 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 6.60 (brs, 1H), 6.93 (s, 2H) ppm.
C. 2,5,6-Trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-3,7-dihydro-piiOlo[2,3-d]pirymidyny-4on. Mieszaninę 157. 600 g (0,53 mola) związku z etapu Bi 100 ml 85% kwasu fosforowego utrzymuje się przez 0,5 godziny w łaźni olejowej w temperaturze 130°C. W reakcji zużywa się cała ilość substratu i powstaje żądany produkt. Mieszaninę schładza się, wylewa do 1200 ml wody z lodem i miesza się. Wytrącony osad filtruje się, przemywa wodą i suszy przez dobę. Otrzymuje się 113. 220 g tytułowego związku w postaci osadu o barwie ceglastoczerwonej.
’H NMR (CDC13) δ:1.85 (s, 6H), 1.87 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 7.00 (s, 2H) ppm.
Przykład 3. A. 2-Amino-4,5-dietylo-1-(2,4,6-trójmetylofenylo)-lH-pirolo-3karbonitryl. Surową substancję tytułowego związku wytwarza się w postaci oleju sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 2A wychodząc z 4-hydroksy-3-heksanonu. Tę surową substancję stosuje się bezpośrednio do następnego etapu acetylacji bez dalszego oczyszczania.
B. N-[3-Cyjano-4,5-dietylo-1-(2,4,6-trójmetylofenylo)-lH-pirol-2-ilo]acetamid. Tytułowy związek wytwarza się w postaci oleju sposobem opisanym w przykładzie 1A wychodząc ze
176 526 związku z powyzszego etapu A i bezwodnika octowego w kwasie octowym. Surowy materiał oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując chloroform do eluowania. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju.
’H NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.92 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.23 (q, 2H),
2.33 (s, 3H), 2.59 (q, 2H), 6.95 (s, 2H) ppm.
C. 2-Metylo-5,6-dietylo-7-(2,4,6-trójmetylofeNylo)-3,7-dihydro-pirolo[2,3-d]pirymidyNl4on. Wychodząc ze związku wytworzonego w powyzszym etapie B i 85% kwasu fosforowego i stosując sposób opisany w przykładzie 2C wytwarza się tytułowy związek w postaci brunatnego osadu. Surowy produkt stosuje się bezpośrednio, bez dalszego oczyszczania, do następnego etapu chlorowania.
Przykład 4. Wychodząc z odpowiedniego 2,5,6-trójalkilo-7-(2,4,6trójmetylofenylo)-3,7-dihydropirolo[2,3-d]pirymidyn-4-onu i postępując według przepisu podanego w przykładzie 1 otrzymuje się następujące związki:
4-chloro-2,5,6ltrójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyNa w postaci żółtawo-brunatnego osadu.
'H NMR (CDCb) δ: 1.81 (s, 6H), 1.99 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 7.01 (s, 2H) ppm.
4lChloro-2-metylo-5,6-dietylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyNa w postaci żółtawo-brunatnego osadu.
’H NMR (CDCI3) δ: 0.96 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.85 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.46 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.92 (q, 2H), 7.02 (s, 2H) ppm.
Przykład 5. Butyloetylo-[2,5-dimetylo-7-(2,4,6-trójmetyfenylo)-7H-pirolo [2,3-d]pirymidyn-4-ylo]amina. Mieszaninę 1. 000 g (3,36 milimoli) 4-chloro-2,5,dimetylo-7(2,4,6-trójmetylo-fenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny i 3.400 g (33,60 milimoli) Netylobutyloaminy w 5 ml dwumetylosulfotlenku utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 1,5 godziny. Mieszaninę schładza się i działa się wodą i kilkoma kroplami 2N HCl doprowadzając roztwór do wartości pH = 6.5 i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa się rozcieńczonym roztworem dwuwęglanu sodowego i solanką i następnie suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się do suchej pozostałości. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym. Uzyskuje się 995 mg (81%) tytułowego związku w postaci oleju.
’H NMR (CDCI3) δ: 0.90 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.92 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.66 (q, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.95 (s, 2h) ppm.
Odpowiednią sól z chlorowodorem wytwarza się w postaci kryształów o barwie białej po rekrystalizacji z octanu etylowego.
*H NMR (D20) δ : 0.90 (t, 3H), 1.34 (m, 5H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.80-3.94 (m, 4H), 7.09 (s, 2H) ppm.
176 526
Przykład 6. Wychodząc z odpowiedniej aminy i odpowiedniej 4-chloro-2,5,6trójalkilo^-fcodstawionej fenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny, stosując ogólny sposób opisany w przykładzie 5 wytworzono następujące związki:
B R3 R4 r6 ’H NMR (CDCl3) δ (ppm)
NMe2 Me Me Me 1.82(s,6H), 2.00(s,3H) 2.38(s,3H) 2.40(s,3H), 2.90(s,3H), 3.58(s.6H). 7.03(s,2H)
NEi2 Me Me Me 1.22(t,6H), 1.84(s,6H), 1.94(s,3H), 2.35(s,3H), 2.38(s,3H), 2.55(s.3H). 3.tiO(q,4H). 6.98(s,2H)
N(n-Pr)2 Me Me Me 0.90(t,6H), 1.68(q,4H), 1.85(s,6Hj. { 1.95(s,3H), 2.35(s.3H), 2.39(s.3H). 2.48(s,3H), 3.53(q,4H), 6.99(s.2H)
N-(n-Bu)2 Me Me Me 0.88(t,6H), 1.30(m,4H). 1.61(m.4H), 1.82(s,6H), 1.92(s,3H), 2.30(s.3H), 2.34(s,3H), 2.47(s,3H), 3.50(t,4H). 6.95(s,2H)
EtN(n-Pr) Me Me Me 0.92(t,3H), 1.20(t,3H), 1 64(m.2H) 1.85(s,6H), 1.94(s,3H), 2.35(s.3H). 2.38(s,3H), 2.47(s,3H), 3 49(t.2H) 3.59(q,2H). 6.99(s.2H)
EtN(n-Bu) Me Me Me 0.90(t,3H), 1.19(t,3H), 1.33(m.2H). 1.60(m,2H), 1.83(s.6H). 1.92(s.3H). 2.33(s,3H), 2.35(s.3H), 2 45(s.3H). 1 3.51 (t,2H), 3.58(q.2H). 6.96(s.2H)
176 526
B R3 R4 Re Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)
EtN(CHJ2OH Me Me Me 1.25(t,3H), 1.78(s,6H), 1.90(s,3H), 2.30(s,3H), 2.36(s,3H), 2.40(s.3H), 3.64(q,2H), 3.75(m,2H), 3.86(t,2H), 6.96(s,2H)
(n-Bu)N(CHj),OH Me Me Me 0.95(t,3H), 1.35(m,2H), 1.71 (m,2H), 1.81 (s 6H), 1.92(s,3H), 2.31 (s,3H), 2.37(s,3H), 2.44(s,3H), 3.55(dd,2H), 3.72(t,2H), 3.87(t,2H), 6.95(s,2H)
MeN(CH2CHMe2) Me Me Me 0.89(s,3H), 0.91 (s,3H), 1.81 (s,6H), 1.91 (S,3H), 1.96-2.10(m,1 H). 2.32(s,3H), 2.35(s,3H), 2.43(s,3H), 3.11(s,3H), 3.32(d,2H), 6.95(s.2H)
[y^NCn-Pr) Me Me Me 0.35(dd,2H), 0.47(m,2H), 0.90(t,3H), 1.10(m,1H), 1.67(m.2H), 1.83{s,6H), 1.93(s,3H), 2.33(s,3H), 2.37(s,3H), 2.45(s,3H), 3.41 (d,2H), 3.62(t,2H), 6.97(s,2H)
N(CH2CH=CH )2 Me Me Me 1.85(s,6H), 1.96(s,3H), 2.36(s,3H), 2.39(s,3H), 2.49(s,3H), 4.18(d,4H), 5.20-5.32(m.4H), 5.90-6.10(m,2H), 7.00(s,2H)
MeN-CHMe(Et) Me Me Me 0.87(t,3H), 1.29(d,3H), 1.4.1.8(m,3H), 1.82(s,3H). 1.86(s.3H), 1.95(s,3H), 2.35(s,3H), 2.37(s,3H), 2.47(s,3H), 3.02(s,3H), 4.34(m,1H), 6.99(s,2H)
N(CH2CH2OH)2 Me Me Me 1.59(brs,2H), 1.81 (s,6 H), 1.94(s,3H), 2.34(s,3H), 2.39(s,3H), 3.80-3.95(m,8H), 6.98(s,2H)
HO(CH2)3N(CH2)2OH Me Me Me 1.80(s,6H), 1.93(s,3H), 1.902.00(m,2H), 2.33(s,3H), 2.39(s,3H), 2.43(s,3H), 3.65(t,2H). 3.703.85(m,2H), 3.89(m.2H). 6.98(s.2H)
(n-Bu)N(CH2CH 2OMe) Me Me H 0.91 (t,3H), 1.31(m,2H). 1.67(m,2H), 1.90(s,6H), 2.32(s,3H), 2.41 (s,3H), 2.42(s,3H), 3.36(s,3H), 3.603.70(m,4H), 3.82(t,2H). 6.56(S,1H), 6.95(s,2H)
176 526
R3 r4
R6 I Ή NMR (CDC13) δ (ppm) p-Me-PhCH2N(CH2)3OH
Me Me
H I 1.80(m,2H), 1.90(s,6H), 2.20(s,3H), 2.30(s,3H), 2.34(s,3H), 2.49(s,3H), 3.54(t,2H), 3.82(t,2H). 4.90(s.2H), 6.58(s,1H), 6.95(s,2H), 7.107.25(m,4H)
EtN(n-Pr)
Me I Et
Et I 0.93(t,6H), 1.1-1.3(m,6H),
1.68(m,2H), 1.88(s,6H), 2.36(s,3H), 2.42(q,2H), 2.49(s,3H), 2.80(q,2H), 3.49(t,2H), 3.58(q,2H), 6.99(s.2H)
EtN(n-Bu)
Me
Me i 0.91 (t,3H), 1.23{t,3H), 1,30(m.2H), 1.62(m,2H), 1.89(s,6H), 2.30(s,3H), 2.44^3^ 3.58(t,2H), 3.65^2^1). 6.67{s.1H). 6.95(s,2H), 8.29(s,1H)
EtN(n-Pr) (HCI salt)
Me Me
H I 0.93(t,3H), 1.25(^3^, 1.70(m,2H). 1.91(s.6H). 2.33(s,3H). 2.42(s,3H). 3.55^,2^, 3.69(m,2H),
6.58(s,1 H), 6.96(s,2H)
N(n-Pr)2
Me Me
H | 0.90(t,6H)i 1.65(m,4H)i 1.90(s,3H) , 2.30^,3^, 2.40(s,3H), 2.45(s,3H), 3.5-3.6(m,4H), 6.55(s.1H), 6.93(s,2H)
N(CH2CH=CH2)3
Me Me
H | 1.90(s.6H)i 2.30(s,3H)i 2.40(s.3H), 2.48(s,3H), 4.20(d,4H), 5.155.30(m,4H), 5.09-6.10(m.2H). 6.55(s,1H). 6.95(s.2H)
EtN(CH2CH(CH3)2)
Me Me
H I 0.95(t,3H), 1.23(^3^, 1.95(s.6H),
2.11(mjH), 2.35(s.3H). 2.46(s,3H), 2.50(s,3H), 3.44(d,2H), 3.68(q,2H), 6.59(S.1H). 6.98(5,2^
EtN(CH2C(Me)=CH2)
Me Me
H | 1.^1 (t,3H)i 1.73(d,3H)i 1.93(s,6H). 2.34(s,3H), 2.42(s,3H). 2.48(s,3H), 3.63(q,2H), 4.18(s,2H), 4.95(sJH), 5.05(s,1H), 6.58(S,1H), 6.97(s,2H)
EtN(CH2)2N(CH3)2
Me Me
H | 1.26{t.3H)i 1.88(s,6H)i 2.31 (s,3H)i 2.34(S,6H), 2.41 (s^H), 2.43(s.3H), 2.62(m.2H). 3.64(q.2H). 3.74(m.2Hh 6.55(s,1H). 6.94(s.2H)
EtN(CH2C(Me)2)
Me Me
Me | 0.91 (d.6H), 1.17(t.3H). 1.84(s.6H).
1.95(s.3H), 2.05(m,1H), 2.35(s.3H).
. 2.38(S.3H). 2.47(s.3H), 3.36(d.2H).
I 3.61 (q.2H). 6.98(s.2Hi
176 526
B R3 R4 Re ’H NMR (CDCij) δ (ppm)
NH-CHEtj Me Me Me 0.96(t,6H), 1.5-1.8(m,4H), 1.82(s,6H), 1.87(s,3H), 2.3(s.3H). 2.39(s,3H), 2.40(s,3H), 4.30(m.1H). 4,76(d,1H,NH), 6.94(s,2H)
NH-CHEt2 Me Me H 0.98(t,6H), 1.5-1.8(m.4H). 1.92(s.6H). 2.32(s,3H), 2.45(s,3H). 2.46(s.3H). 4.32(m,1H), 4.82(d,1H,NH), 6.44(s,1H), 6.95(s,2H)
NHCH(n-Pr)j Me Me Me 0.94(s,6H), 1.3-1.7(m,4H), 1.84(s,6H), 1.89(s,3H), 2.32(s.3H), 2.39(s,3H), 2.41 (s,3H), 4.46(s,1H), 4.73(s,1H,NH), 6.96(S.2H)
NHCH(Me)(n-Bu) Me Me Me 0.92(t,3H), 1.27(d,3H), 1.37(m.4H), 1.5-1.7(m,2H), 1.83(s,6H), 1.84(s,3H). 1.89(s,3H), 2.33(s.3H), 2.40(s,3H), 2.43(s,3H), 4.41 (m,1H), 4.77(d,1H,NH), 6.96(s,2H)
NH(n-Bu) Me Me H 0.98(t,3H), 1.35-1.45(m,2H), 1.51.7(m,2H), 1.90(s,6H), 2.30(s,3H), 2.43(s,3H), 2.44(s,3H), 3.57(q.2H), 4.90(m,t,1H, NH), 6.38(s,1H), 6.93(s,2H)
NHEt Me Me H 1.30(t,3H), 1.90(s,6H), 2.30(s.3H). 2.44(s,3H), 2.46(s,3H), 3.62(m.2H). 4.90(t,1 H.NH), 6.40(s,1H), 6.93(s,2H)
NH- cyklopropyl Me Me Me 0.57(m,2H), 0,85(m,2H). 1.81(s,6H), 1.87(s,3H), 2.31 (s.3H) 2.34(s,3H), 2.48(s,3H), 3.00(m.1H). 5.17(s,1H), 6.95(s,2H)
NH-(R)-CH(Et)(CH2OH) Me Me Me 1.05(t,3H), 1.5-1.8(m,2H), 1.80(s,6H), 1.89(s,3H), 2.31 (s.3H), 2.40(s,6H), 3.84(2sets of ABq. 2H). 3.96(m.1H), 5.14(d,1H.NH). 6.95(s,2H), 7.04(s,1H)
NHCH(Me)(Et) Me Me Me 0.99(t,3H). 1.25(d,3H), 1.57(m.2H). 1.82(s.6H), 1.88(s.3H). 2.31 (s.3H) i 2.39(s,3H), 2.41 (s,3H), 4.35(m.1H). I 4.78(d.1H,NH). 6.94(s.2H) '
176 526
B R3 R4 r6 Ή NMR (CDCl3) δ (ppm)
NH-(S)-CH(Et)(CH2OH) Me Me Me 1.C5(t,3H), 1.5-1.8(m,2H), 1.80(s,6H), 1.89(s,3H), 2.31 (s,3H), 2.40(s,6H), 3.84(2sets of ABq, 2H), 3.96(m,1H), 5.14(d,1H,NH), 6.95(s,2H), 7.04(S.1H)
NH-cyklopentyl Me Me Me 1.49(m,2H), 1.67(m,2H), 1.81 (s,6H), 1.87(s,3H), 2.13(m.2H), 2.31 (s,3H), 2.37(s,3H), 2.42(s.3H), 4.58(m,1H), 4.93(d,1H,NH). 6.94(S.2H)
NH-(S)-CH(Et)(CH2OH) Me Me H 1.08(t,3H), 1.5-1,8(m.2H). 1.89(s,6H), 2.30(s,3H), 2 43(s.3H), 2.448(s,3H). 2.453(s,3H). 3.86(2sts of ABqt2H), 3.98(m,1H), 5.17(d,1H,NH), 6.48(s,1H), 6.81 (s,1H), 6.94(s,1H)
NH-(S)-CH(Et)(CH2OMe) Me Me H 0.98(t,3H), 1.6-1.8(m,2H), 1.90(s,3H), 1.91(s,3H), 2.30(s.3H). 2.42(s,3H), 2.44(s,3H), 3.39(s.3H), 3.53(2 sets of ABq,2H) 4.46(m,1H), 5.24(d,1H,NH), 6.42(s,1H), 6.92(s,2H)
NHCH(Me)(Et) Me Me H 0.99(t,3H), 1.26(d,3H), 1.51.7(m,2H). 1.91 (s,6H), 2.30(s.3H). 2.44(s,6H), 4.34(m,1H), 4.79(d.1H.NH). 6.42(S.1H). 6.93(s,2H)
NH-(R)- CH(Et)(CH2OMe) Me Me Me 1.00(t,3H), 1.55-1.8(m,2H). 1.82(s,6H), 1.87(s,3H), 2.31 (s.3H), 2.38(s,3H), 2.39(s,3H), 3.39(s.3H). 3.54(m,2H), 4.45(m,1H). 5.25(d,1H,NH), 6.94(s,2H)
NH-(S)-CH(Et)(CH2OMe) Me Me Me 1.00(t,3H), 1.55-1.8(m,2H) 1.82(s,6H), 1.87(s,3H), 2.31 (s.3H), 2.38(s,3H). 2.39(s,3H), 3.39(s.3H), 3.54(m,2H), 4.45(m,1H). 5.25(d,lH,NH), 6.94(s,2H)
176 526
B R 3 R< R« Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)
NH-CHjCH(Me)(Et) Me Me Me 0.96(t,3H), 1.00(d,3H), 1.1 1.3(m,2H), 1.4-1.6(m,2H), 1.61.8(m,1H), 1.82(s,6H), 1.88(s,3H). 2.31 (s,3H), 2.39(s,3H), 2.42(s,3H), 3.40(m,1H), 3.54(m,1H), 5.00(t,1H,NH), 6.94(s,2H)
NH-(S)- CH(CH2Ph)(CH2OH) Me Me Me 1.77(s,3H), 1.78(s,3H), 1.82(s,3H), 1.99(s,3H), 2.30(s,3H), 2.41 (s,3H). 2.84(m,1H), 3.12(m,1H), 3.75(m,1H), 3.93(m,1H), 4.27(m,1H), 5.15(d.1H.NH), 6.94(s,2H), 7.2-7.4(m,5H)
NH-(R)- CH(CH2Ph)(CH jOH) Me Me Me 1.77(s,3H), 1.78(s,3H). 1.82(s,3H), 1.99(s,3H), 2.30(s,3H), 2.41 (s,3H), 2.84(m,1H), 3.12(m,1H), 3,75(m,1H), 3.93(m,1H), 4.27(m,1H), 5.15(d,1H,NH), 6.94(s,2H), 7.2-7.4(m,5H)
NH-(S)- CH(CH2Ph)(CH2OMe) Me Me Me 1.80(s,3H), 1.83(s,3H), 1.88(s,3H), 2.31 (S.3H). 2.33(s,3H), 2.44(s.3H), 2.90(m,1H), 3.13(m,1H). 3.40(s,3H), 3.44(m,2H). 4.70(m,1H), 5.35(d,1H,NH), 6.95(s,2H), 7.2-7.4(m.5H)
NH-(R)- CH(CH2Ph)(CH2OMe) Me Me Me 1.80(s,3H), 1.83(s.3H), 1.88(s,3H). 2.31 (s,3H), 2.33(s,3H), 2.44(s,3H), 2.90(m,1H), 3.13(m.1H), 3.40(s,3H), 3.44(m,2H), 4.70(m,1H), 5.35(d,1H,NH), 6.95(s,2H), 7.2-7.4(m.5H)
NH-(S)-CH(Et)(CH2OEt) Me Me H 1.00(t,3H), 1.20(t.3H), 1.61.8(m,2HO, 1.90(s,3H), 1.91(s,3H). 2.30(s,3H), 2.42(s.3H), 2.43(s,3H), 3.4-3.6(m,2H), 4.41 (m.1 H), 5.34(d,1H,NH), 6.42(s,1H), 6.93(s,2H)
NHCH2CH(n-Bu)(Et) Me Me Me 0.89(t,3H), 0.95(t.3H), 1.21.4(m,7H). 1.54-1.62(m.1H), 1.82(s,6H). 1.88(s.3H). 2.31 (s.3H), 2.39(s,3H). 2.42(s.3H). 3.53(m.2H), 4.90(m.1H). 6.95(s.2H) j ......... — r -.Γ-', .·ιί , . i.f '1
176 526
NRjR 2 R< Re Rs
’H-NMR(CDCl3) δ (ppm)
EtN(n-Bu) Me Me 2,4-dimetylofenyl
0.89(t,3H), 1.15(t,3H), 1.30(m.2H), 1.2-1.4(m.2H). 1.87(s,3H), 1.97(s,3H), 2.33(s,3H). 2.37(s,3H), 2.44(s,3H), 3.49(t,2H), 3.55(q,2H), 6.9-7.2(m,3H)
N(N-Pr)2 Me Me 2,4-dimetylofenyl
0.86(t,6H), 1.62(m,4H), 1.87(s,3H), 1.97(s,3H), 2.34(s,3H), 2.37(s,3H), 3.48(m,4H), 6.95-7.20(m.3H)
EtN(n-Bu) Me Me 2,6-dimetylofenyl
0.89(t,3H), 1.31(t,3H), 1.31(m,2H), 1.62(m.2H), 1.86(s,3H), 1.90(s,3H), 2.35(s,3H), 2.43(s,3H). 3.50(t,2H), 3.56(q,2H), 7.1-7.2(m,3H)
EtN(n-Pr) Me Me 2,4-dimetylofenyl
0.89(t,3H), 1.18(t,3H), 1.66(m,2H), 1.86(s,6H). 1.91 (s,3H), 2.35(s,3H), 2.43(s,3H), 3.43(m,2H), 3.56(m,2H), 7.0-7.2(m,3H)
EtN(n-Bu) Me H 2,5-dimetylofenyl
0.93(t,3H),1.22(t.3H), 1.25-1.45(m,2H), 1.6-1.8(m.2H). 2.04(s,6H), 2.33(s,3H), 2.41 (s,3H), 2.42(s,3H). 3.58(t,2H), 3.64(q,2H), 6.70(s,1H), 7.06(s.1H). 7,17.25(m,2H)
EtN(n-Bu) Me H 3-metylo-4-chlorofenyl
0.94(t,3H), 1.23(t,3H). 1.23-1.45(m.2H), 1.4-1,6(m.2H), 2.43(s,3H), 2.44(s,3H), 2.58(s,3H), 3.4-3.75(m.4H). 6.94(s,1H), 7.4-7.65(m,3H)
EtN(n-Bu) Me H 1 2,6-dimetylo-4-bromofenyl
176 526
NR,Rj R. «6 R5
’H-NMR(CDCl3) δ (ppm)
0.92(t,3H), t.22(t,3H), 1.25-1.40(m,2H), 1.551.60(m,2H), 1.91(s,6H), 2.40(s,3H), 2.43(s.3H), 3.57(m,2H), 3.64(q,2H), 6.50(s,1H), 7.27(s.2H)
EtN(n-Bu) Me H 2,4-dimety1o-6-bromofeny1
0.98(t.3H). 1.28(T,3H), 1.3-1.5(m,2H), 1.6-1.8(M,2H). 2.00(s,3H), 2.36(s,3H), 2.48{s,3H), 2.53(s.3H), 3.64(t,2H), 3.71(q,2H), 6.63(s,1H), 7.09(d,1H), 7.38(d,1H)
NHCH(Et)2 Me H 2,6-dimety1o-4-bromofeny1
0.98(t,6H), 1.5-1.8(m,4H), 1.94(s,6H), 2.44(s,3H), 2.45(s,3H), 4.30(M,1H), 4.80(d,1H,NH). 6.39(S.1H). 7.28(s,2H)
NHCH(Et)(CH2OH) (S)-izomer Me H 2,6-dimety1o-4-bromofeny1
1.07(t,3H), 1.5-1.8(m,2H), 1.90(s,6H), 2.42(s,3H). 2.44(s,3H), 3.5-3.8(m,2H), 3.87(m,1H), 5.18(d,1H,NH), 6.45(s,1H), 6.56(s.1H), 7.27(s,2H)
NHCH(Et)(CH2OMe) Me H 2,6-dimety1o-4-bromofeny1
1.00(t,3H), 1.55-1.75(m,2H), 1.92(s,6H), 2.42(s,3H), 2.43(s,3H), 3.39(s,3H), 3.55(2 sets of ABq,2H), 4.46(m,1H), 5.28(d,1H,NH), 6.38(s,1H), 7.26(s,2H)
NHCH(Et)(CH2OH) Me H 2,6-dimety1o-4-ch1orofeny1
1.07(t,3H), 1.55-1.80(m,2H), 1.91(s,6H), 2.42(s.3H), 2.45(s,3H), 3.74(2 sets of ABq,2H), 4.00(m.1H), 5.18(d.1H,NH), 6.46(s,1H), 6.60(brs,1H), 7.11(s,2H)
NH-CH(Et)(CH2OH) Me H 2,6-dimety1o-4-bromofeny1
(R)-izomer 1.07(t,3H), 1.55-1.75(m,2H), 1.90(s,6H), 2.42(s,3H), 2.44(s,3H), 3.75(2 sets of ABq,2H), 4.00(m.1H), 5.14(d,1H,NH), 6.45(s,1H), 6.50(brs,1H), 7.27(s,2H)
176 526
Przykład 7. A. l-[2-Amino-4,5-dimetylo-l-(2,4,6-trojmetylofenylo)-lH-pirol-3ilo]-2-etylobutan-1-on. Mieszaninę 0.637 g (7,23 milimole) 3- hydroksy-2-butanolu, 0.973 g (7,19 milimole) 2,4,6-trójmetyloaniliny i 0.012 g (0,06 milimola) kwasu p-toulenosulfonowego w 15 ml benzenu utrzymuje się w stanie wrzenia, stosując chłodnicę Deana-Starka do usunięcia wody. Po 3 godzinach dodaje się 1.008 g (0,724 milimola) 4-etylo-3-okso-heksano nitrylu i mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia przez dodatkowe 15 minut, aż do zużycia całej ilości substancji wyjściowej. Mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza wodą i poddaje się ekstrakcji octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się i zatęża uzyskując 1.679 g oleju o barwie brunatnej, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym. Otrzymuje się 368 mg tytułowego związku w postaci oleju o barwie brunatnej i 732 mg ubocznego 2-(2-etylobutylo)-4,5-dimetylo-1-(2,4,6-trójmetylofenylo)-lHpirolo-3-karbonitrylu w postaci osadu o barwie żółtej.
*H NMR (CDCl3) δ (związek tytułowy): 0.94 (t, 6H), 1.4-1.8 (m, 4H), 1.73 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 5.80 (brs, 2H), 6.99 (s, 2H) ppm.
Ή NMR (CDCla) (2-(2-ety]obutylo)-4,5-di:me^;yl^^1-(2,.4,^-^'^i^(^ji^m^1^t^l^(^^^in^lo)-1Hi-pii^c^l^3-karbonitryl) δ: 0.85 (t, 6H), 1.5-1.85 (m, 4H), 1.71 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.95-2.10 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.96 (s, 2H) ppm.
B. N-[3-(-Etylobutyrylo)-4,5-dimetylo-1-(2,4,6-trójmetylofenylo)-1H-pnOl-2-ilo]acetamid. Mieszaninę 326 mg (1 milimol) 1-[2-amlno-4,5-dlmetylo-1-(2,4,6-trójmetylofenylo)-1H-pπΌl3-ilo]-2-etylobutan-1-onu i 108 mg (1.05 milimola) bezwodnika octowego w 3 ml kwasu octowego utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 2 godzin. Następnie mieszaninę schładza się, wylewa do wody, zobojętnia nasyconym roztworem węglanu potasowego i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy się i zatęża, uzyskując tytułowy związek w postaci oleju o ciemnej barwie. Olej ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym uzyskując 107 mg tytułowego związku w postaci oleju o barwie brunatnej.
1H NMR (CDCI3) δ : 0.88 (t, 6H), 1.4-1.8 (m, 4H), 1.76 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.93 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 6.89 (s, 2H) ppm.
C. 4-(1 -EtyloprOpylo)-2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-tróJmetylofenylo)-7H-pirol.o[2,3-d]pirymidyna. Mieszaninę 100 mg (0.27 milimola) N-[3-(2-Etylobutylo)-4,5-dimetylo-1-(2,4,6trojmetylofenylo)-1H-pirol-2-ilo]acetamidu, 290 mg (5.42 milimola) chlorku amonowego i 1635 g acetamidu utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 2 godzin. Następnie mieszaninę schładza się, wylewa do wody i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęża, uzyskując 56 mg tytułowego związku w postaci oleju o ciemnej barwie. Olej ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek w postaci oleju o barwie żółtej.
'H NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, 6H), 1.70-2.0 (m, 4H), 1.83 (s, 6H), 1.99 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 7.00 (s, 2H) ppm.
Przykład 8. Butyloetylo-[2,5-dimetylo-7-(2,6-dimetylofenylo)-7H-pirolo[2,3d]pirymidyn-4-ylo]amina i kwas 4-[4-(butyloetyloamino)-2,5-dimetylo-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]3,5-dimetylobenzoesowy. Roztwór 0.700 g (1.63 milimola) 7-(4-bromo-2,6dimetylofenylo)-2,5-dimetylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo]-butyloetyloaminy w 5 ml suchego tetrahydrofuranu (THF) dodaje się do oziębionego roztworu n-butylolitu (n-BuLi) (2.5 M w heksanie; 1.79 milimola) w 5 ml suchego tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C i miesza się w tej temperaturze przez 20 minut.
Z mieszaniny reakcyjnej pobiera się jej część (1 ml), gasi nadmiarem wody i poddaje ekstrakcji octanem etylowym, następnie suszy się i zatęża uzyskując butyloetylo-[2,5dimetylo-7-(2,6-dimetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo]aminę w postaci klarownego oleju. Olej ten traktuje się 1 N roztworem kwasu solnego w metanolu i zatęza się do suchej pozostałości. Pozostałość rekrystalizuje się z octanu etylowego uzyskując chlorowodorek powyższej aminy w postaci kryształów o barwie białej. Temperatura topnienia: 148150°C.
Pozostałą część mieszaniny reakcyjnej gasi się nadmiarem suchego lodu o temperaturze -78°C i usuwa się łaźnię o temperaturze -78°C. Po 30 minutach analiza metodą chromatogra34
176 526 fii cienkowarstwowej nie wykazuje obecności substancji wyjściowej. Do mieszaniny dodaje się wodę i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy i zatęża uzyskując osad o barwie białawej (0.550 g). Osad ten rekrystalizuje się z 2-propanolu uzyskując drugi tytułowy związek w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 228-230°C.
Przykład 9. Ester metylowy kwasu 4-[4-(buayloetyloamino)-2,5-dimeaylopirolo[2,3-d]-pirymidyo-7-ylo]-3,5-dimetylobeozoesowego. Mieszaninę 0.230 g (0.583 milimola) kwasu 4-[4-(buayloeayloamino)-2,5-dimeaylo-pirolo[2,3-d]-pirymidya-7-ylo]-3,5-dimeaylobenzoesowego w 40 ml 1N roztworu kwasu solnego i metanolu utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 3 godzin (analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej nie wykazuje obecności substancji wyjściowej). Mieszaninę zatęża się do suchej pozostałości. Pozostałość rozcieńcza się wodą i poddaje ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem dwuwęglanu sodowego i solanką, suszy i zatęża uzyskując tytułowy związek w postaci oleju o barwie lekko brunatnej. Olej ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując do eluowania 5% octan etylowy w heksanie. Uzyskuje się olej o barwie złotej. Wytworzony chlorowodorek tego związku ma postać o barwie białej. Temperatura topnienia: 58-60°C.
Przykład 10. [4-(Butyloetyloammo)-2,5-dimdtylo-pirolo[2,3-d]-pirymidyo-7-ylo]3.5- dimdtylofeaylo)-mdtaaol. Na roztwór 0.100 g (0.264 milimola) 4-[4-(butyloeayloamino)2.5- dimdtylo-pirolo[2,3-d]-piryInidyn-7ylo]-3,5-dimeaylo-bdozaldehydu w 1 ml NaOH działa się ilością 0.030 g (0.793 milimola) borowodorku sodowego i miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 20 minut Następnie mieszaninę rozcieńcza się wodą i poddaje ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy i zatęża się do suchej pozostałości otrzymując klarowny olej. Olej ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek (0.092 g; 92%) w postaci osadu o barwie białej. Temperatura aopaieaia. 93-95°C.
Przykład 11. Butyloetylo-[7-(4-fluoromeaylo-2,6-dimetylofeaylo)-2,5-dimeaylo7H-pirolo[2,3-d]pirymidya-4-ylo]-amina. Roztwór 0.071 g (0.186 milimola) {4-[4- (butyloetyloammo)-2,5-<iimetylo-pirolo[2,3-d]-piΓjnidyn-7-ylo]-3,5-dlmetylofenylo}-Inetaaolu w 2 ml bezwodnego chlorku metylenowego oziębia się do temperatury -78°C i działa się ilością 0.063 g (0.390 milimola) trójfluorku dimetyloaminosiarki i miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę gasi się wodą i poddaje ekstrakcji chloroformem. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy i zatęża uzyskując olej. Olej ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując do eluowania 2% metanol w chloroformie. Uzyskuje się tytułowy związek w postaci osadu o barwie białawej. Temperatura aopoidoia: 163-165°C.
Przykład 12. Butyloetylo-[7-(4-mdaoksymeaylo-2,6-dimetyloFeaylo)-2,5-dimeaylo7H-pirolo[2,3-d]pirymidya-4-ylo]-amiaa. Roztwór 0.100 g (0.263 milimola) {4-[4-(butyloetyloamino)-2,5-dimetylo-pirolo[2,3-d]-piryrmdya-7-ylo]-3,5-dimetylofenylo}-metanolu w 1 ml suchego aearahydrofUraau traktuje się ilością 0.0116 g (0.289 milimola) wodorku sodowego (60% w oleju). Po mieszaniu przez 10 minut dodaje się nadmiar jodku metylowego. Mieszaninę gasi się wodą i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy i zatęża, uzyskując olej. Olej ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując do eluowania 10% octan etylowy w heksanie. Otrzymuje się 0.081 g (78%) tytułowego związku o konsystencji szklistej, o barwie białej.
Przykład 13. [7-(4-Aminometylo-2,6-dimeayloFeoylo)-2,5-dimetylo-7H-pirolo[2,3d]pirymidya-4-ylo]butyloetylo-amiaa. Roztwór 0.200 g (0.528 milimola) {4-[4-(buayloeayloamino)-2,5-dimetylo-pirolo[2,3-d]-pirymidyn-7-ylo]-3,5-dimetylobenzaldehydu w 2 ml metanolu traktuje się ilościami 0.023 g (0.37 milimola) cyjanoborowodorku sodowego, 0.407 g (5.28 milimola) octanu anionowego i siarczanem sodowym. Po godzinnym mieszaniu mieszaninę zatęża się usuwając metanol, po czym pozostałość rozpuszcza się w wodzie, dodaje się nasycony dwuwęglan sodu i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy i zatęża, uzyskując olej. Olej ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując do eluowania 10% metanol w
176 526 chloroformie. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci klarownego oleju. Wytworzony dwuchlorowodorek tego związku ma postać osadu o barwie białej i temperaturę topnienia 158-160°C.
Przykład 14. Butyloetylo-[7-(4-metoksyetylo-2,6-dimetylofenylo)-2,5-dimetylo7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo]-amina. Tytułowy związek wytworzono wychodząc z {4-[4(butyloetyloamino)-2,5-dimetylo-pirolo[2,3-d]-pirymidyn-7-ylo]-3,5-dimetylofenylo}-etanolu, wodorku sodowego i jodku metylowego i postępując według przepisu podanego w przykładzie 12.
Dane ’H NMR związków wytworzonych sposobami podanymi w przykładach 8 do 15 oraz innych związków wytworzonych tymi sposobami są podane w następującej tabeli:
Tabela 1
Przykład R2‘ R4‘ Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)
8 Me H 0.93(t,3H), 1.23(t,3H), 1.25-1.40(m.2H), 1.55-1.60(m,2H), 1.95(s,6H), 2.42(s,3H), 2.45(s,3H), 3.58(m.2H), 3.64(q,2H). 6.56(s,1H), 7.05-7.20(M,3H)
8 Me COOH 0.95(t,3H), 1.27(t,3H), 1.3-1.45(m,2H), 1.61.8(m,2H), 1.96(s,6H), 2.43(s,3H), 2.56(s,3H), 3.65(t,2H), 3.72(q,2H). 6.61 (s,1H), 7.52(s,2H)
Me CHO 0.92(t,3H), 1.23(t,3H), 1.25-1.40(m,2H). 1.55-1.70(m,2H), 2.03(s.6H), 2.42(s,3H), 2.43(s,3H), 3.58(m,2H), 3.64(q,2H), 6.54(s,1H), 7.65(s.2H), 9.99(s,1H)
10 Me CHjOH 0.92(t,3H), 1.22(t,3H), 1.25-1.40(m.2H). 1.55-1.70(m,2H), 1.94(s,6H), 2.41 (s.3H). 2.45(s,3H), 3.58(t,2H), 3.65(q.2H). 4.55(s,2H), 6.54(s,lH), 7.09(s,2H)
Me CH(Me)(OH) 0.91 (t,3H), 1.21 (t.3H). 1.2-1.4(m.2H). 1.44(d,3H), 1.5-1.7(m,2H), 1.91(s,6H), 2.39(s,3H), 2.42(s,3H), 3.57(t.2H). 3.64(q,2H), 4.75(q.1H,t 6.53(s,1H). 7.11(s,1H), 7.13(s,1H)
176 526 cd. ze strony 35
9 Me COOMe 0.92(t,3H), 1.23(t,3H), 1.25-1.30(m.2H). 1.51.7(m,2H), 1.99(s,6H), 2.41 (s,3H). 2.43(s,3H), 3.58(t,2H), 3.64(q.2H). 3.91 (s,3H), 6.53(s,1H), 7.81 (s.2H)
11 Me CH2F 0.90(t,3H), 1.20(t,3H), 1.24-1.40(m.2H). 1.51.7(m,2H), 1.95(s,6H), 2.38(s,3H). 2.42(s,3H), 3.54(t,2H), 3.62(q.2H). 4.30(d. 2H), 6.50(s,1H), 7.10(s,2H)
13 Me CHjNHj 0.90(t,3H), 1.20(t,3H), 1.2-1.4(m,2H), 1.51.7(m,2H), 1.93(s,6H), 2.40(s,3H). 2.42(s,3H), 3.54(t,2H), 3.62(q,2H). 3.82(s,2H), 6.52(s,1H), 7.10(s.2H)
Me CONHMe 0.94(t,3H), 1.2-1.4(m.5H), 1.4-1.6(m.2H). 1.96(s,6H), 2.43(s,3H), 2.75(s.1.5H), 2.82(s,1.5H), 3.24(s,1H), 3.5-3.8(m.4H), 6.53(s,1H), 7.22(s,1H), 7.48(s,1H)
Me 1 OH 0.89(t,3H), 1.20(t,3H), 1.2-1.4(m.2H), 1.51.7(m,2H), 1.76(s,6H), 2.379s,3H), 2.52(s.3H), 3.58(t.2H). 3.65(q,2H), 6.26(s.2H), 6.50(s.1H)
Me 1 0.92(t,3H), 1.22(t,3H), 1.2-1.35(m,2H), 1.51.7(m,2H), 1.89(s,6H), 2.40(s,3H), 2.44(s,3H), 3.57(t,2H), 3.64(q,2H), 6.50(s,1H), 7.48(s,2H)
Me Et 0.93(t,3H), 1.25(m,6H), 1.2-1.4(m,2H), 1.551.60(m,2H), 1.92(s,6H), 2.41 (s.3H), 2.46(s,3H), 2.63(q,2H), 3.57(t.2H), 3.64(q,2H), 6.55(s,1H), 6.96(S,2H)
14 Me CH(Me)(OMe) 0.88(t,3H), 1.18(t,3H), 1.2-1.4(m,2H), 1.38(d,3H), 1.5-1.7(m,2H), 1.90(s,6H), 2.36(s,3H), 2.40(s,3H), 3.24(s.3H). 3.43.65(m,4H), 4.20(q.1H), 6.50(s,1H). 7.00(s,2H)
12 Me CH2OMe 0.92(t,3H), 1.22(t,3H), 1.2-1.4(m,2H), 1.51.65(m,2H), 1.94(s6H), 2.41 (s,3H), 2.44(s,3H), 3.42(s,3H), 3.45-3.52(m.4H). 4,42(s,2H), 6,53{s,1 H), 7.10(s,2H)
Me C(Me)3(OH) 0.92(t,3H), 1.22(t,3H), 1.25-1.40(m,2H), 1.51.7(m,2H), 1.58(s,6H), 1.95(s,6H), 2.40(s,3H), 2.45(s,3H), 3.5-3.7(m,4H), 6.54(s,1H), 7.23(s,2H)
176 526
Nr,R2 R2‘ R4 ’H NMR (CDCi3) δ (ppm)
NHCH(Et)2 Me H 0.98(t,6H), 1.5-1.8(m,4H). 1.97(s.6H), 2.44(s,3H). 2.46(s,3H), 4.34(m.1H). 4.81(d.lH). 6.44(S.1H). 7.1-7,2(m.3H)
NHCH(Et)j Me CHO 0.98(t,6H), 1.5-1.8(m,4H), 2.06(s.6H), 2.43(s,3H), 2.46(3,3^, 4.31 (m,1H), 4.83(d,1H), 6.43(s,1H), 7.66(s,1H), 9.99(s,1H)
NHCH(Et)(CH2OMe) Me H 1.01 (t,3H), 1.4-1.6(m,2H), 1.95(s.6H), 2.42(s,3H), 2.44(s,3H), 3.40(s.3H), 3.55(2 sets of ABq,2H), 4.48(m,1H), 5.26(d,1H,NH), 6.43(s,1H), 7.07.2(m,3H)
Przykład 15. Poniższe związki p powyzszym wzorze A (przykład 14) wytworzono sposobami analogicznymi do podanych w przykładach 8 do 13.
R2' R4' Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)
H Me 0.95(t,3H), 1.23(t,3H), 1.2-1.4(m,2H). 1.55-1.77(m,2H), 2.08(s,3H), 2.38(s,3H), 2.44(s,3H), 2.50(3,3H)3.59(t.2H), 3.66(q,2H), 6.71(ws,1H), 7.0-7.2(m,3H)
CHO Me 0.95(t,3H), 1.26(t,3H), 1.251.45(m,2H), 1.6-1.8(m,2H), ^(ε^), 2.438(s,3H), 2.443(s.3H), 2.448(s,3H). 3.5-3.8(m,4H), 6.7(s,1H), 7.39(d,1H), 7.68((d,1H), 9.33(s.1H)
CH2OH Me 0.96(t,3H), 1.27(t,3H), 1.25- | 1.45(m,2H), 1.6-1.75(m,2H). 1.95(s,3H), 2.41 (s.3H). 2.43(s,3H). 2.44(s,3H), 3.5-3.8(m,4H), 4.15(m,2H), 6.6(s,1H), 7.11(s,1H), 7.26(s,1H)
176 526
R2' R4' Ή NMR (CDC3) δ (ppm)
CH2F Me 0.96(t,3H). 1.28(t,3H), 1.25- ’ 1.45(m,2H), 1.6-1.8(m,2H). 1.95(s,3H). 2.41 (s,3H), 2.43(s,3H), 2.46(s,3H), 3.5-3.8(m,4H). 5.01(2 sets of ABq,2H), 6.63(s,1H). 7.15(s.1H). 7.25(s,1H)
CH(Me)(OH) Me 0.96(t,3H), 1.27(t,3H), 1.251.409m,2H), 1.43(d,3H). 1.61.8(m.2H), 1.93(s.3H). 2.42(s.6H). 2.45(s,3H), 3.4-3.8(m,4H) 4.37(q,2H). 5.10(s.1H). 6.62(s.1H) 7.09(s.1H). 7.35(s.1H)
1 Me 0.96(t,3H), 1.27(t,3H), 1.251.45(m,2H), 1.6-1.8(m,2H), 1.97(s,3H), 2.34(s,3H), 2.46(s.3H). 2.50(s,3H), 3.5-3.8(m,4H), 6.58(s,1H) 7.10(S,1H). 7.62(s,1H)
Cl Me 0.95(t,3H), 1.25(t,3H), 1.251.45(m,2H), 1.6-1.8(m,2H), 1.97(s,3H), 2.36(s,3H), 2.44(s,3H), 2.48(s,3H), 3.5-3.8(m,4H), 6.61 (s.1 H), 7.04(s,1H), 7.19(s,1H)
C(Me),(OH) Me 0.94(t,3H), 1.18(s,3H), 1.25(t.3H), 1.25-1.5(m,2H), 1.55(s,3H), 1.61.8(m,2H), 1.69(s,3H), 2.38(s,3H), 2.42(s,3H), 2.43(s,3H), 3.5-3.8(m.4H). 4.13(brsjH), 6.57(s,1H), 7.04(s,1H), 7.39(sFlH)
ch2nh2 Me 0.96(t,3H), 1.26(t,3H), 1.3-1.5(m,2H), 1.6-1.8(M,2H), 1.85(s,3H), > 2.28(S<3H), 2.38(s,6H), 3.28(q.2H). 3.5-3.8(m,4H), 6.58(s,1H), 6.93(s,1H), 6.99(s,1H)
CH2OMe Me 0.96(t,3H), 1.26(t.3H), 1.25- 1 1.45(m,2H), 1.6-1.8(m,2H), 1.92(s,3H), 2.38(s,3H), 2.44(s,3H), 2.46(5,3^, 3.25(s,3H), 3.61 (t,2H). 3.68(q,2H), 4.04(ABq,2H). 6.62(s,1H), 7.06(s,1H), 7.22(s,1H)
Et Me 0.95(t,3H), 1.04(t,3H), 1.26(t,3H), 1.25-1.45(m,2H), 1.90(s,3H), 2.152.35(m,2H), 2.37(s,3H), 2.44(s.3H), 2.47(s,3H), 3.63(m,2H), 3.67(q,2H), 6.57(s,1H), 6.98(s,1H), 7.01(s.1H)
176 526 cd. ze strony 38
CH(Me)(OMe) Me 0.96(t.3H), 1.2-1.4(m.6H). 1.251.45(m.2H). 1.6-1.8(m.2H). 1.91(s,3H), 2.41 (s^H), 2.43(s,3H). 2.44(s,3H), 3.14(s,3H). 3.53.75(m,4H). 3.81 (q,1H), 6.54(s,1H). ZOS^H), 7.25(s,1H)
Przykład 16. A. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 8 do 13 i wychodząc z n-butylolitu i 4-chloro-2,5-dimetylo-7-(2,6-dimetyło-4-bromo- albo 2,4dimetylo-6-bromofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny i następnie działając odpowiednim związkiem nukleofilowym wytworzono następujące związki:
R2 R4' Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)
Me Et 1.25(t,3H), 1.89(s,6H), 2.50(s.3H). 2.63(s.3H). 2.62(m.2H), 6.78(s.1H). 6 99(s,2H)
Me OH 1.79(s.6H). 2.50(s,3H). 2.74(s.3H). 6.36(s.2H). 6.80(s,1H). 8.60(s.1H)
Me C(Me2)(OH) LGa^H), 1.93^,6^, 2.50(s.3H). 2.63(s,3H), 6.78(s,1H), 7.23(s.1H)
CH2F Me ^(s^H), 2.43(s,3H), 2.52(s,3H). 2.53(s.3H). 4.87(ABq,1H), 5.11(ABq,1H), 6.87(sJH), 7.26(s,1H), 7.27(s,1H)
Et Me 1.01 (t^H), 1.87(s.3H). 2.20(q.2H), ^(s^H), 2.53(s.3H). 2.65(s.3H). e^^s^H), 7.01 (s,1H). 7.04(s.1H)
C(Me2)(OH) Me ^(s^H), 1.43(s,3H), 1.66(s.3H) 2.40(s.3H). 2.52(s,3H), 2.62(s.3H). 6.83^,1^, 7.07(s,1H), 7.45(s.1H)
H Me 2.04(s,3H), 2.40(s,3H). 2.51(S.3H) 2.67(s.3H). 6.92(s.1H). 7.13IS.2H) 7.18(s,1H)
176 526
Rr R4' Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)
CHO Me 2.00(s,3H), 2.47(s,3H), 2.54(s,3H), 2.63(s,3H), 6.92(s,1H), 7.45(m,1H), 7.70(m,lH), 9.39(s,1H)
CH,OH Me 1.88(s,3H), 2.36(s,3H), 2.50(s,3H), 2.57(s,3H), 3.56(brs,1H), 4.054.25(m 2H), 6.84(s;1H). 7.08(s,1H), 7.25(s,1H)
B. Wychodząc z odpowiedniej aminy i odpowiedniej 4-chloro-2,5-dimetylo-7(podstawionej fenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (związki wyszczególnione w powyższej tabeli w przykładzie 16A lub inne pokrewne związki) i prowadząc reakcję w DMSO z zastosowaniem ogólnej procedury podanej w przykładzie 5 wytworzono następujące związki:
nr,r3 r; r; Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)
NH-(S)- CH(Et)(CHjOH) Me Et 1.07(t,3H), 1.23(t,3H), 1.451.56(m,2H), 1.90(s,3H), 1.91(s,3H), 2.43(s,3H), 2.45(s,3H), 2.60(q,2H), 3.65(m,1H), 3.83(m,1H), 4.00(m.1H), 5.17(d,1H), 6.49(s,1H), 6.95(s,2H)
NH-(S)- CH(Et)(CH2OH) Et Me 1.00(t,3H), 1.07(t,3H), 1.6-1.85(m,2H), 1.88(s,3H), 2.15-2.30(m,2H). 2.32(s,3H), 2.42(s,3H), 2.48(s,3H). 3.6-3.9(m,2H), 3.924.10(m,1H),5.25(d,1H), 6.5(s,1H), 6.94(s,1H), 7.0(s.1H)
176 526
NR,R, r; r; Ή NMR (CDCIj) δ (ppm)
NH-(S)- CH(Et)(CHjOH) Me CMe2OH 1.08(t,3H), 1.58{s,6H), 1.6-1.9(m,2H), 1.94(s,3H), 1.95(s,3H), 2.46(s,3H), 2.50(s,3H), 3.5-3.95(m,2H), 4.2(brs ,1H), 5.28(brs,1H), 6.53(s,1H), 7.24(s,2H)
NH-(S)- CH(Et)(CH2OH) C(OH)(Me2) Me 1.11(t,3H), 1.24(s,3H), 1.5-1.9(m,2H), 1.50(s,0.5x3H), 1.53(0.5x3H), 1.71(s,3H), 2.39(s,3K), 2.43(s,3H). 2.48(s,3H), 3.16(brs,O.5H), 3.29{brs,0.5H), 3.6-3.95(m,2H), 3.954.10(m,1H), 5.2-5.3(m,1H), 6.54(s,1H), 7.05(s,1H), 7.40(s,0.5H), 7.43(s.0.5H)
NH-(S)- CH(Et)(CH2OH) H Me 1J0(t,3H), 1.5-1.9(m,2H), 2.05(s,3H), 2.37(s,3H), 2.48(s,6H), 3.6-3.9(m.2H). 3.9-4.1 (m,1H), 5.23(d,1H), 6.64(s.1H), 7.0-7.2(m.2H)
NH-(S)- CH(Et)(CH2OH) CHO Me 1.09(t,3H), 1.55-1.90{m,2H), 2.02(s,3H), 2.42(s,6H), 2.47(s,3H), 3.6-3.9(m,2H), 4.0-4.15(m,1H). 5.27(1,1 H), 6.62(s,1H), 7.39(s,1H), 7.65(s,1H), 9.36(s,1H)
NH-(S)- CH(Et)(CH2OH) CH2OH Me obydwa diastereoizomeiy rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej. Wykazują one identyczne widma j j ] (t,3H), 1.551.90(m,2H), 1.95(s,3H), 2.40(s,3H). 2.43(s,3H), 2.49(s,3H), 3.63.95(m.2H), 4.0-4.3(m,2H), 4.4(brs,1H), 5.30(d,1H), 6.57(s,1H). 7.11(s,1H), 7.27(s,1H)
NH-(S)- CH(Et)(CH2OH) L. . CH2F Vle 1.11(t,3H), 1.5-1.85(m,2H), 1.94(s.3H), 2.41 (s,3H), 2.45(s,3H), 2.47(s,3H), 3.6-3.9(m.2H), 4.0-4.2(m,lH), 4.755.25(m,2H), 5.24(m,1H), 6.58(s,1H), 7.16(s,1H), 7.24(s,1H)
Przykład 17. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 8 do 13 i wychodząę z nadmiaru n-butylolitu i 4-podstawionej amino-2,5-dimetylo-7-(2,4,6trójpodstawionej fenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny i następnie działając odpowiednim związkiem elektrofilowym wytworzono następujące związki:
176 526
NR,Rj r; r; Ή NMR (CDCIj) δ
NH-{S)- CH(Et)(CH2OH) ch2ch2oh Me 1.11(t,3H), 1.5-1.9{m,2H), 1.84(s.3H), 2.37(s,3H), 2.45(s,3H), 2.48(s,3H) 2.45-2.65(m,2H), 3.6-3.95(m,4H). 4.15(m,1H), 5.28(d,1H), 6.54(s.1H), 7.02(s,1H), 7.09(s,1H)
I NH-(S)- & CH(Et)(CH2OH) Me CHO 1.08(t,3H), 1.5-1.8(m,2H), 2.02(s,6H), 2.42(s,3H), 2.46(s,3H), 3.63.9(m,2H), 4.0(brs,1H), 5.20(d.1H), 6.49(s,1H), 7.65(s,2H), 9.98(s,1H)
NH-{S)- CH(Et)(CH2OH) Me 1 1.06{t,3H), 1.6-1.9(m,2H), 1.88(s.6H), 2.42(s,3H), 2.44(s,3H), 3.63.9(m,2H), 4.08(brs,1H), 5.20(d.1H), 6.45(s,1H), 7.48(s,2H)
NH-(S)- CH(Et)(CH2OH) Me CH2OH 1.08(t,3H), 1.6-1.85(m,2H), 1.93(s,6H). 2.45(s,6H), 3.63.95(m,2H), 4.10(brs,lH), 4.60(s,2H), 5.24(brs,1H), 6.50(s,1H). 7.11(s.2H)
NH-(S)- CH(Et)(CH2OH) Me C(Me)- (C=CH2) 1.08(t,3H), 1.5-1.8(m,2H), 1.94(s.6H), 2.13(s,3H), 2.44(s,3H), 2.45(s,3H). 3.55-3.90(m,2H), 4.00(brs,1H), 5.07(s,1H), 5.2O(d,1H), 5.35(s,1H) 6.50(s,1H), 7.21 (s,2H)
Przykładl8. 4-II-rzęd.-Butoksy-l-(2,5,6-trójmetylofenylo-7-(2,4,6-trój- metylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna. Wodorek sodowy (0.114 g; 4.77 milimoli; 60% w oleju) przemywa się heksanem, następnie traktuje się go ilością 1.18 g (15.90 milimoli) 2-butanolu. Po 20 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodaje się mieszaninę 0.500 g (1.59 milimola) 4chloro-2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d] pirymidyny w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i miesza się przez 2 godziny. Mieszaninę zatęża się do suchej pozostałości, rozpuszcza w octanie etylowym i wodzie. Następnie oddziela się warstwę organiczną, przemywa się ją solanką, suszy i zatęża uzyskując klarowny olej. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując do eluowania 20% octan etylowy w heksanie. Otrzymuje się klarowny olej, który krystalizuje się w warunkach wysokiej próżni uzyskując 0.450 g (80.5%) osadu o barwie białawej. Osad ten rekrystalizuje się z izopropanolu uzyskując kryształy o złotej barwie. Temperatura topnienia: 178-180°C.
Przykład 19. Wychodząc z odpowiedniego alkoholu lub tiolu i 4-chloro-2,5,6trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny albo 4-chloro-2,5-dwumetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny i postępując wedługogólnego przepisu podanego w przykładzie 18 otrzymano następujące związki.
176 526
B R/ R4 R« 'H NMR (CDCI3) δ (ppm)
OCHEt2 Me Me Me 0.99(t,6H), 1.74(m,4H), 1.84(s.6H). 1.92(s,3H), 2.34(s,3H), 2.37(s,3H). 2.48(s,3H), 5.34(m,1H). 6.98(s,2H)
OCHMe2 Me Me Me 1.41(d,6H), 1.82(s,6H), 1.91(s,3H) 2.33(s,3H), 2.36(s,3H), 2.48(s.3H). 5.55(m,1H), 6.98(s,2H)
OCH(Me)(Et) Me Me Me 1.02(t,3H), 1.28(d,3H), 1.651.80(m,2H), 1.83(s,6H), 1.92(s.3H). 2.33(s,3H), 2.37(s,3H), 2.48(s.3H), 5.38(m,1H), 6.98(s,2H)
OCH(Et)(n-Pr) Me Me Me 0.94(t,3H), 0.97(t,3H), 1.381.60(m,2H). 1.6-1.8(m,4H). 1.82(s,6H), 1.90(s,3H), 2.32(s.3H). 2.35(S,3H). 2.46(s,3H). 6.96(s.2H)
OCH(Et)(n-Bu) Me Me i Me 0.90(t,3H), 0.99(t,3H), 1.3-1.5(m.4H). 1.6-1.8(m,4H). 1.832(s.3H) 1.837(s.3H). 1.92(s,3H). 2.34(s.3H). 2.36(s,3H), 2.48(s.3H). 5.39(m.1H) 6.98(s,2H) 1
OCH(Et)(n-pentyl) Me Me Me 0.88(t,3H), 0.98(t,3H). 1.4-1.6(m,6H), 1.6-1.8(m,4H), 1.82(s,6H), 1.90(s.3H), 2.32(s,3H), 2.36(s,3H), 2.47(s.3H), 5.40(m,1H), 6.96(s,2H)
OCH(Et)(n-hekyl) Me Me Me 0.85(t,3H), 0.97(t,3H), 1.201.50(m,8H), 1.6-1.8(m,4H), 1.82(s,6H), 1.90(s.3H), 2.32(s,3H), 2.35(s,3H), 2.46(s,3H), 5.37(m,1H), 6.96(s,2H)
176 526
Ib R4 R< r6 ’H NMR (CDCI3) δ (ppm)
OCH(n-Pr)3 Me Me Me 0.94(1,3^, 1.4-1.6(m,4H). 1.61.8(m,4H), 1.83(s,6H). 1.91 (s.3H). 2.33(s,3H). 2.36(S,3H). 2.48(s.3H), 5.50(m,1H), S^^^H)
OCH(Et)(CH2OMe) Me Me Me ^(t^H), ^(s^H), 1.83(s,3H), 1.91(s,3H). 2.33(s,3H), 2.37(s,3H), 2.47(s.3H), 3.43(s,3H), 3.68(m,2H). 5.55(m,1H), 6.97(s,2H)
OCHEt2 Me Me H 0.99(t.6H). 1.63^,4^, ^(s^H), 2.32(s.3H), 2.41 (s^H), 2.50(s.3H), 5.35(m.1H), 6.52(s.1H). 6.96(s,2H)
OCH(Et)(CH2OMe) Me Me H 1.00(t,3H). 1.6-1.8(m.2H), 1.86(s,3H), 1.87(s.3H), 2.28(s,3H), 2.40(S,3H). 2.489S.3H), 3.62^.2^, 5.51 (m,1H), 6.48(s.1H). 6.92(s.2H)
OCH2-(S)-CH(NH2)(Et) Br Me H 1.03(t,3H). 1.3-1.5^.2^, 1.91 (s,6H), 2.42(s,3H), 2.51 (s,3H). 4.13(m,1H). 4.26(m,1H), 4.44{m.1H), 6.52(s,1H), 7.29(s,2H)
S-CH(Me)-CH(OH)(Me) Br Me H 1.25^,3^, 1.41(d,3H), 1.87(s.3H), 1.89(s,3H), 2.50(s.3H). 2.55(s,3H), 4.1-4.3(m.2H). 6.63(s.1H), 6.65(brs,1H), 7.30(s.2H)
Przykład 20 A. 2,5,6-Trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3d]pirymidyno-4-karbonitryl. Mieszaninę 10,000 g (31.90 milimoli) 4-chloro-2,5,6-trójmetylo7-(2,4,6-trójmetylofeny]o)-7H-piro!o[2,3-d]pirymidyny i 20.75 g (319 milimoli) cyjanku potasowego w 100 ml dimetylosulfotlenku utrzymuje się w temperaturze 130°C na łaźni olejowej przez przeszło dwie doby (weekend). Mieszaninę rozcieńcza się wodą i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezowym i zatęża otrzymując 9.61 g (99%) osadu o barwie brunatnej. Osad ten rekrystalizuje się z izopropanolu. Pozostaje 6.34 g (65%) tytułowego związku w postaci kryształów o barwie jasno-złotawej. Temperatura topnienia: 188-190°C.
’H NMR (CDCb) δ: 1.8 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 7.00 (s, 2H).
B. 2-Metylo-l-[2,5,6-Trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3,-d]pirymidin-4-ylo]-butan-1-on. Do 1,5 ml roztworu chlorku II-rzęd.-butylomagnezowego (3.0 milimole; 2M roztwór w eterze dietylowym) w 24 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze pokojowej 0.814 g (2.67 milimole) 2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7Hpirolo[2,3,-d]pirymidyno-4-karbonitrylu i miesza się w czasie 5 godzin. Mieszaninę gasi się ilością 5 ml 2N kwasu solnego, zobojętnia nasyconym roztworem dwuwęglanu sodowego i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęża uzyskując osad o barwie żółtej. Osad ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krze176 526 mionkowym stosując do eluowania chloroform. Otrzymuje się 0.884 g (90%) tytułowego związku w postaci kryształów o barwie żółtej. Temperatura topnienia: 133-135°C.
Przykład 21. [2,5,6^^Tró^^m^^;ylo-7-(;2,^4,^^t^^^<^jjm^t^;ylof<^^n^:^<^)^7Γl-pirolo[2,3-n]pirymidyn-4-ylo]-propak-2-on i 1-[2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo [2,3-d] pirymidin-4-ylo]pentan-1-on wytworzono wychodząc z 2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)7H-p1rolo[2,3-d]p1rym1dyko-4-karbonitrylu i odpowiednio chlorku etylomagnezowego i n-butylolitu, postępując według przepisu podanego w przy00kłanz1e 20B.
Przykład 22. [2,5,6-Trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-p1rolo[2,5-n]pirymidm-4-ylo]-propan-1-ol. Na roztwór 0.300 g (0.89 milimola) [2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3,-d]p1rymlnyn-4-ylo]-propan-1-onu w 10 ml metanolu działa się w temperaturze pokojowej ilością 0.169 g (4.47 milimoli) borowodorku sodowego (NaBH4) i miesza się przez 15 minut. Mieszakikę gasi się wodą i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęza uzyskując 0.291 g (96%) tytułowego związku w postaci kryształów o barwie jasno-zółtej. Kryształy te rekrystalizuje się z izopropanolu uzyskując kryształy o barwie jarno-żółtej. Temperatura topnienia: 143-144°C.
Przykład 23. Postępując według przepisu podanego w przykładzie 22 i prowadząc redukcję odpowiedniej pochodnej ketonowej borowodorkiem sodowym otrzymuje się następujące związki:
1- [2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidik-4-ylo]-pentan1-ol,
2- metylo-2-[2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3,-d]p1rym1dm4-ylo]-butanol.
Przykład 24. W reakcji odpowiedniej pochodnej alkoholowej z NaH i w następnej reakcji z jodkiem alkilowym wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 12 następujące związki:
4-(l-metoksyaropylo)-2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofekylo)7H-pirolo[2,5,-d] pirymidynę,
4-(l-etoksypropylo)-2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofekylo)7H-pirolo[2,3,d]pirymidynę,
4-(2-metoksy-2-metylobutylo)-2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)7H-p1rolo [2,3,-n]piryminynę.
Przykład 25. [2,5,6-Trójmetylo-7-(2,4,6--rójmetylofenylo)-7H-p1rolo[2,3-d]pirymidin-4-ylo]-pentan-3-ol. Na roztwór 0.220 g (0.656 milimola) 1-[2,5,6-trójmοtylo-7-(2,4,6trójmetylofekylo)7H-pirolo[2,3-d]p1ryminyn-4-ylo]aropan-2-onu w 10 ml suchego tetrahydrofuranu działa się ilością 0.787 milimola (0.39 ml; 2.0 Μ w tetrahydrofuranie) bromku etylomagnezowego w temperaturze 0°C i -miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę gasi się rozcieńczonym kwasem solnym, zobojętnia się wodnym roztworem NaOH i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęża uzyskując osad o barwie żółtej. Osad ten rekrystal1zujο się z eteru i octanu etylowego otrzymując kryształy o barwie białawej. Temperatura topnienia: 164-166°C.
Przykład 26. [2,5,6-Trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-n]p1rymidin-4-ylo]-heksak-5-ol. Tytułowy związek wytwarza się w reakcji 1-[2,5,6-tójmetylo-7(2,4,6-trójmetylofekylo)-7H-p1rolo[2,3-n]pirymlnin-4-ylo]-propan-1-onu z chlorkiem propylomagnezowym sposobem opisanym w przykładzie 25.
Przykład 27. (2-4ty.io-1-Πuoropropylo)-2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)7H-pirolo[2,3,-d]p1ryminlna. Tytułowy związek wytwarza się w reakcji 3-[2,5,6-trójmetylo-7(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-p1rolo[2,3-d]pirymidyk-4-ylo]-pentan-3-olu z trójfluorkiem dimetyloamino siarki, sposobem opisanym w przykładzie 11.
Przykład 28. (l-Etylopropenylo)-2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7Hpirolo[2,3,-d]pirymidina. Mleszaninę 0.041 g (0.122 milimola) 3-[2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]p1rymldyn-4-ylo]-aentak-3-olu, 0.055 g (0.56 milimola) stężonego kwasu siarkowego i 0.136 g (2.27 milimole) kwasu octowego utrzymuje się w stanie wrzenia przez godzinę, schładza, rozcieńcza wodą, alkalizuje do wartości pH 10 za pomocą 2N NaOH i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się
176 526 solanką, suszy i zatęża do suchej pozostałości. Powstaje 43 mg tytułowego związku w postaci klarownego oleju. Olej ten oczyszcza się na kolumnie chormatograficznej z żelem krzemionkowym otrzymując 40 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej. Temperatura topnienia: 59-61°C.
Przykład 29. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 28 wytworzono związki wykazane w poniższej tabeli Ii, w których to związkach B oznacza CH(OAc)CHMeEt) oraz mieszaninę dwu izomerów 4-(1-etylobutenylo)-2,5,6-trójmetylo-7(2,4,6-trójmetyłofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny i 4-(1 -N-propylopropeNylo)-2,5,6trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)7H-pirolo[2,3-d]pirymidyNy [(tabela II, w której B oznacza C(=CHEt)(Et) i C(=CHMe)(N-Pr)].
Przykład 30. (1-Etylobutylo)-2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3,-d]pirymidina. Mieszaninę dwu izomerów, 4-(1-etylobutenylo)-2,5,6-trójmetylo-7(2,4,6-trójmetylofenylo)7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny i 4-(1ln-propylopropenylo)-2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (67 mg; 0.185 milimola) w 18 ml octanu etylowego i 38 mg 10% palladu na węglu poddaje się uwodornieniu pod ciśnieniem 50 funtów/caP w czasie 15 godzin. MieszaNiNę filtruje się przez celit. Filtrat przemywa się solanką, suszy i zatęża uzyskując 119 mg oleju. Olej ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficzNej z żelem krzemionkowym stosując jako eluent 7% octan etylowy w heksanie. Otrzymuje się 31 mg (46%) tytułowego związku w postaci kryształów o barwie białawej. T emperatura topnienia: 100-102°C.
Przykład 31. Oksym [2,5,6-Trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3d]pirymidyn-4-ylo]propan-1-onu. Mieszaninę 0.598 g (1.783 milimole) 1-[2,5,6-trójmetylOl7(2,4,6-trójmetylofenylo)·l7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo]prop;)i-l-ONu, 0.370 g (5.35 milimoli) chlorowodorku hydroksyloaminy i 0.439 g (5.35 milimoli) octanu sodowego w 30 ml metanolu miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 24 godzin. Mieszaninę zatęża się do suchej pozostałości. Pozostałość rozcieńcza się wodą i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęża uzyskując 0.657 g szklistego produktu o barwie białej. Ten szklisty produkt oczyszcza się na kolumnie chromatograficzNej z żelem krzemionkowym otrzymując rozdzielone izomery: izomer E (kryształy o barwie białej, o temperaturze topnienia 162-164°C, o konfiguracji potwierdzonej analizą rentgenograficzną) i izomer Z (kryształy o barwie białej, o temperaturze topnienia 84-87°C) oraz mieszaninę izomerów E i Z (temperatura topnienia: 150-190°C).
Przykład 32. l-[2,5,6-Trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyN-4lylo]propyloamina. Stosując opisaną w przykładzie 28 ogólną procedurę uwodorniania oksymu 1 -[2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofeNylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4ylo]propan-1-onu 10% palladem na węglu w metanolu otrzymano tytułowy związek.
Przykład 33. [2,5,6-Trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo-7H-pnOlo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metylo]formamid. Mieszaninę 1.000 g (3.29 milimole) 2,5,6-trójmetylo-7(2,4,6-trójmetylofenylo)7H-pirolo[2,3-d]pirymidyno-4-karbomtrylu, 1.0 g stopu (1:1) Al/Ni w 10 ml 70% wodnego roztworu kwasu mrówkowego miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę filtruje się przez celit, przemywa wodą (100 ml) i octanem etylowym (100 ml). Warstwę organiczną oddziela się, suszy i zatęża, uzyskując olej o barwie jasno zielonej. Olej ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując do eluowania 2% matanol w chloroformie. Otrzymuje się 0.960 g (86.5%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białawej. Osad ten rekrystalizuje się z octanu etylowego uzyskując kryształy o barwie jasno-żółtej. Temperatura topnienia: 202-204°C.
Przykład 34. N-[2,5,6-Trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo-7H-pπΌlo[2,3-d]piryl midyn-4-ylo)metylo]acetamid. Mieszaninę 0.500 g (1.64 milimola) 2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6l trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyNo-4-karboNitrylu i 0.500 g 10% palladu na węglu w etanolu poddaje się uwodornieniu pod ciśnieniem 55 funtów/caP w czasie 5 godzin. Mieszaninę filtruje się przez celit po czym zatęża się filtrat uzyskując 0.500 g (98.8%) N[2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylometylo]-ammy.
Mieszaninę 0.200 g (0.648 milimola) N-[2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylometylo]-amlNy, 0.132 g (1.30 milimola) bezwodnika octo176 526 wego, 0.132 g (1.30 milimola) trojetyloaminy w 1 ml bezwodnego chlorku metylenowego miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę gasi się wodą i poddaje się ekstrakcji chlorkiem metylenowym. Warstwę organiczną oddziela się, suszy się i zatęża otrzymując 0.217 g (95.6%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie jasno-brunatnej. Osad oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując do eluowania 5% metanol w chloroformie. Otrzymuje się 0.200 g (88.1%) tytułowego związku w postaci kryształów o barwie złotej. Temperatura topnienia: 140-143°C.
Dane H NMR dla związków wytworzonych w przykładach 20 do 34 są podane w poniższej tabeli.
B Ή NMR (CDCIj) δ (ppm)
CO-(n-Bu) 1.00(t,3H), 1.4-1.6(m,2H), 1.7-1.9(m,2H), 1.83(s,6H), 2.06(s,3H), 2.34(s,3H), 2.35(s,3H), 2.38(s,3H), 3.27(t,2H), 7.03(s,2H)
COEt 1.26(t,3H), 1.81(s,6H), 2.04(s,3H). 2.32(s.3H), 2.36(s,3H), 2.68(s,3H), 3.27(q,2H), 7.00(s,2H)
CO-CH(Me)(Et) 0.99(1,3H), 1.24(d,3H), 1.45-1.65(m,lH), 1.71.9(m,lH), 1.83(s.6H), 2.05(s,3H). 2.30(s,3H). 2.37(s,3H). 2.68(s,3H), 3.91(m.1H0. 7.03(s.2H)
CH(OH)(n-Bu) 0.95(t,3H), 1.2-1.8(m,6H), 1.77(s.3H), 1.87(s,3H). 2.00(s,3H), 2.37(s,3H), 2.39(s,3H). 2.63(s,3H), 5.20(dd,1H), 7.02(s,2H)
CH(OH)(Et) 1.12(t,3H), 1.6-2.0(m,2H), 1.77(s.3H), 1.87(s,3H), 2.00(s,3H), 2.37(s,3H), 2.39(s.3H). 2.63(s,3H), 4.97(d,1H), 5.15(m,lH), 7.02(s.2H)
CH(OMe)(Et) 1.02(t,3H), 1.82(s,3H), 1.83(s,3H), 2.01 (s,3H), 1.8-2.1(m,2H), 2.36(s,3H), 2.45(s,3H), 2.669S.3H), 3.359S.3H0. 4.68(t,lH), 7.01 (s,2H)
CH(OEt)(Et) 1.02(t,3H), 1.22(t,3H), 1.82(s,3H), 1.83(s,3H). 1.7-2.1 (m,2H), 2.36(s,3H). 2.46(s,3H), 2.65(s,3H), 3.49(m,2H), 4.75(t,1H), 7.01 (s.2H)
176 526 cd. tabeli 2
CH(OMe)(CHMeEt) 0.68(d,1.8H), 0.83(t,1.2H), 0.95(t,1,8H), 1.10(d.1.2H), 1.1-1.5(m,2H), 1.9-2.2(m.1H) 1.8(3 sets of S.6H). 2.0(s,3H). 2.359s.3HO 2.53(s.3HO. 2.65(s,3H), 3.25(s,1.8H), 3.30(s.1.2H), 4.42(d,0.6H). 4.5(d,0.4H), 7.0(s,2H)
CH(OAc)(CHMeEt) 0.7(d,1.5H), 0.85(t,1.5H), 0.94(t,1.5H), 1.1(d,1.5H), 1.1-1.5(m,2H), 1.81(s,1.5H), 1.83(s,3H), 1.869S.1.5H), 2.0(s,3H), 2.22(s,1.5H), 2.24(s,1.5H), 2.2-2.4(m,0.5H). 2.32(s,3H), 2.49(s,1.5H), 2.51(s,1.5H), 2.60(s,3H), 3.0-3.2(m,0.5H), 6.12(m.1H), 7.0(s,2H)
CFEtj. 0.90(t,6H). 1.83(s,6H). 2.03(s,3H), 2.02.4(m.4H). 2.38(s.6H). 2.59(s.3H), 7.02(s.2H)
CEt2(OH) 071 (t,6H), 1.79(s,6H), 2.02(s,3H). 2.02.4(m,4H), 2.36(s,3H). 2.47(s,3H), 2.61 (s.3H). 7.01 (s.2H)
C(Et)(n-Pr)(OH) 0.71 (t,3H), 0.84(t,3H), 1.4-1.6(m,2H). 1.80(s,3H), 1.81(s,3H), 2.04(s,3H), 1.92.2(m,4H), 2.38(s,3H)t 2.49(s,3H), 2.63(s,3H), 6.83(s,1H), 7.03(s,2H)
CH(Et)(NH-n-Pr) 0.87(t,3H), 0.90(t,3H), 1.5-1.7(m,2H), 1.80(s,3H), 1.83(s,3H), 2.00(s,3H), 1.92.2(m,2H), 2.36(s,3H), 2.41 (s,3H), 2.42(s,3H), 2.3-2.5(m,1H), 2.7-2.9(m,1H), 4.48(m.1H), 7.019s.2H), 7.15(s,1 H),
=NOH)(Et) 1.0-1.2(m,3H), 1.79(s,1.5H), 1.80(s.1 5H), 1.99(s,1,.5H), 2.00(s,1.5H), 2.22(s,3H0. 2.35(s,3H), 2.65(s,1.5H), 2.68(s,1.5H) 2.7(q,1H), 2.99(q,lH), 6.93(s.2H), 9.05(brs.1H)
CH(Et)(NH2) 1.04(t,3H), 1.79(s,3H), 1.85(s,3H), 1.72.0(m,2H), 1.99(s,3H), 2.36(s,3H), 2.42(s,3H), 2.62(s,3H), 4.52(m,1H), 7.01 (s,2H)
=CHMe)(Et) 1.00(1,2.1 H), 1.1(t,0.9H), 1.47(d,0.9H), 1.82(s,6H), 1.9(d,2.1H), 2.02(s.3H), 2.25(s.3H), 2.4-2.8(m,5H), 5.6-5.8(m,1H), 7.0(s.2H)
=CHEt)(Et) + C(=CHMe)(n-Pr) (m,5.4H), 1.82(s,6H), 1.869d,1.8H). 2.0(s.3H), 2.20(s,.1.2H), 2.21(s,1.8H), 2.359s.3H). 2.60(s,1.8H), 2.61(s,1.2H), 2.32.8(m.2.8H),5.4-5.8(m,1H). 6.959s,2HJ
176 526 cd. tabeli 2
CH(n-Bu)(Et) 0.83(t,3H), 0.88(t.3H). 1.1-1.49(m.2H), 1.62.2(m.4H), 1.82(s.3H). 1.83(s.3H). 1.98(s.3H). 2.35(s,3H), 2.43(s,3H), 2.61 (s.3H), 3.33(m.1H), 7.00(s.2H)
CH2NHCHO 1.79(s,6H), 2.OO(s,3H), 2.35(s.3H), 2 48(s.3H), 2.62(s,3H), 4.98(d,2H), 7.01 (s,2H), 8.05(brs,lH), 8.38(s,1H)
CH2NHCOCH3 1.79(s.6H), 1.97(s,3H), 2.12(s,3H), 2.34(s.3H), 2.43(s.3H), 2.61 (s,3H), 4.90(d,2H). 6.99(s.2H), 7.46(brs.lH)
Przykład 35. A. l-[2-Amino-4,5,-dimetetylo-l-(2,4,6-trójmetylofenylo)-lH-pirol3-ilo]-2-etylobutan-l-on. Mieszaninę 0.637 g (7.23 mole) 3-hydroksy-2-butanonu. 0.973 g (0.719 milimola) 2,4,6-trojmetyloaniliny i 0.012 g kwasu p-toluenosułfonowego w 15 ml benzenu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą Deana-Starka przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się roztwór (Et)2CHCOCH2CN (1.008 g; 7.24 milimoli) i utrzymuje się w stanie wrzenia przez dobę. Następnie mieszaninę schładza się i rozcieńcza octanem etylowym i wodą. Warstwę organiczną oddziela się i przemywa wodą, wodnym roztworem węglanu sodowego i następnie solanką, suszy i zatęża. Otrzymuje się olej o barwie brunatnej, zawierający żądany związek. Po oczyszczaniu na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując chloroform jako eluent, izoluje się 0.368 g żądanego związku.
’H NMR (CDC13) δ: 0.94 (t, 6H), 1.5-1.8 (m, 4H), 1.73 (s, 3H), 1.98 (s. 6H), 2.26 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 5.78 (brs, 2H), 6.99 (s, 2H) ppm.
B. N-[3-(2-Etylobutyrylo)-4,5,-dimetylo-l-(2,4,6-trójmetylofenylo)-lH-pirol-2-ilo]acetamid. Mieszaninę 0.326 g (1 milimol) tytułowego związku z przykładu 35A i 0.108 g (1.05 milimola) bezwodnika octowego w 3ml kwasu octowego utrzymuje się w stanie wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę zatęża się do suchej pozostałości, rozcieńcza wodą i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodnym roztworem węglanu sodowego i solanką, suszy i zatęża uzyskując olej o ciemnej barwie. Olej ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym otrzymując 107 mg tytułowego związku w postaci oleju o barwie brunatnej.
*H NMR (CDCb) δ: 0.88 (t, 6H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1.76 (s, 3H), 1.88 (s. 3H), 1.93 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 1H), 6.89 (s, 2H) ppm.
C. 4-(l-Etylopropylo)-2,5,6-trójmetylofenylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna. Mieszaninę 100 mg (0.27 milimola) tytułowego związku z przykładu 35B i chlorku amonowego w 1.6 g acetamidu utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 2 godzin. Mieszaninę gasi się wodą i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęża uzyskując żądany produkt, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym uzyskując tytułowy związek w postaci oleju o barwie żółtej.
*H NMR (CDCb) δ: 0.85 (t, 6H), 1.7-2.0 (m, 4H), 1.83 (s, 6H), 1.99 (s. 3H), 2.35 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 1H), 7.00 (s, 2H) ppm.
Następujące przykłady preparatywne ilustrują sposób wytwarzania półproduktów.
Przykład preparatywny 1. Wychodząc z odpowiedniej pochodnej aniliny i postępując według ogólnego przepisu podanego w przykładzie 1A wytwarza się następujące związki.
176 526
Rs
Rs ’H-NMR(CDCI3) δ (ppm)
3,5-ditrifluorom etylofenyl 2.2(s,3H), 4.0(s,2H), 6.15(s,1H), 7.9(s,2H)
2,5-dimetylofenyl 2.04(s,3H), 2.12(s,3H), 2.35(s.3H), 3.85(s,2H), 5.90(s,1H), 7.0(s,1H),’7.107.25(m,2H)
2- metylo-4- jodofenyl 2.05(s,3H), 2.10(s,3H), 3.80(s.2H), 5.85(s,1H), 6.92(d,1H), 7.60(dd,1H). 7.7C(ć.1H)
S-metyło-4-chlorof enyl 2.10(s,3H), 2.40(s,3H), 4.03(s.2H). 6.03(s,1H), 7.10(dd,lH), 7.21 (d.1H). 7.45(d.1H) |
4-bromo— 2,6-dimetylofenyl 2.01 (s,6H), 2.10(s,3H), 3.70(brs.2H). 5.72(s,1H), 7.30(s,2H)
2-bromo-4,6-dioetylofenyl 2.06(s,3H), 2.13(s,3H), 2.35(s.3H), 3.83(brs,2H), 5.81 (s.1 H). 7.O8(S.1H). 7.35(s,3H)
4-chloro-2,6- dimetylofenyl 2.01 (s,6H), 2.10(s,3H), 3.75(brs.2H). 5.75(s,1H), 7.14(S,2H)
Przykład preparatywny 2. Wychodząc z 3-hydroksy-2-butanonu albo 4 hydroksy-3-heksanonu i odpowiedniej pochodnej aniliny i postępując według ogólnego prze pisu podanego w przykładzie 2A wytwarza się następujące związki.
176 526
R4 i R6 R5 1H-NMR(CDClJ) δ (ppm)
Me 2,4-dimetylofen.yl 1.70(s,3H), 1.95(s,3H), 2.05(s,3H), 2.38(s,3H), 3.7(s.2H), 6.95-7.20(m.3H)
Me 2,6-dimetylofenyl 1.67(s,3H), 1.98(s,6H), 2.05(s,3H), 2.90(brs,2H), 7.05-7.21 (m,3H)
Et 2,4,6- trójmetylofenyl mteriał tez oczyszczania stosowano do następnego etapu
Przykład preparatywny 3. Wychodząc z odpowiednich związków wytworzonych w przykładach preparatywnych 1 i 2 i postępując według ogólnego przepisu podanego w przykładzie 1B i 1C otrzymuje się następujące związki
R4=Me, 'H-NMR (rozp.) δ (ppm)
Rs=3,5- ditróffluorometylofenyj (DMSO-d6) 2.32(s,3H), 7.50(s.1H). 8.05(s.1H), 8.55(s.1H), 12.10(s.1H)
R5=2.5-dimetylofenyl (CDC3) 2.04(s,3H), 2.35(s,3H), 2.467(s,3H). 2.470(s,3H), 5.57(s,1H) 7.0-7.3(m.3H). 12.08(s.3H)
R$= 3-mt3^]io-4-^ch1^oi^of enyl (DMSO-d6) 2.29(s,3H), 2.31 (s.3H). 2.38(s,3H), 7.12(s,1H), 7.55(m.2H). 7.67(d,1H), 11.90(s,1H)
R5=4-bromo-2,6- d^etyJ-Cieny! (CDCl3) 1.94(s,6H), 2.40(s,3H). 2.45(s,3H), 6.39(s,1H), 7.29(s.2H)
^=2-bromo-4,6- dioetyloftnyl (DMSO-d6) 1.91 (s,3H), 2.20(s.3H), 2.32(s,3H), 2.34(s,3H), 6.68(s.1H), 7.21(s,1H), 7.44(s, 1H), 11,80(s. 1H)
Rs = 4-chloro-2I6-diπlotylofenyl (CDCI3) 1.91 (s,6H), 2.38(s,3H) 2.40(s,3H), 6.34(s,1H), 7.08(s,2H)
R4 & R6 = Me 'H-NMR ( rozp. δ (ppm)
Rs=2,4,6 me tylof enyl (CDCI3) 1.85(s,6H), 1.87(s,3H, 2.34(s,3H), 2.41 (s,3H). 2.44(s.3H). 7.00(s,2H), 12.2(s.1H)
176 526
R5=2I4~dimetylofenyl (CDCI3) 1.90(s,3H). 1.93(s,3H). 2.38(s,3H), 2.42(s.6H), 7.0-7.2(m.3H), 12.25(s,1H)
Rj=2,6- dimetylofenyl (CDCI3) 1.80-1.90(m,9H), 2.39(s.3H), 2.49{s,3H), 7.04-7.20(m,3H), 12.2(s.1H)
Przykład preparatywny 4. Wychodząc z odpowiednich związków z przykładu preparatywnego 3 i postępując według ogólnego przepisu podanego w przykładzie 1D wytwarza się następujące związki.
! R<=Me, R£=H 1h-NMR (CDCI3) δ (ppm)
! j R^=3,5- ditrójfluooometylofenyl 1 2.53(s.3H), 2.74(s,3H), 7.27(s 1H). 7.82(s,1H). 8.29(s.2H)
Rg=2,5- dimetylofenyl 2.01 (s.3H), 2.35(s,3H), 2.50(s.3H), 2.66(s,3H)> 6.91(s,1H), 7.05(s,1H), 7.10-7.30(m2H)
R^S-metylo-^-chłooofenyl 2.46(s,3H), 2.51 (s,3H), 2.74(s,3H), 7.15(s,1H), 7.47(s,2H), 7.55(s.1H)
Rg=4-bromo-^p 6-dimetylofenyl 1.89(s,6H), 2.49(s,3H), 2.62(s,3H), 6.75(s,1H), 7.32(s,2H)
R = 2-boomo-4,6-dimetylofenyl 1.96(s,3H), 2.37(s,3H), 2.52(s,3H), 2.65{s,3H), 6.82(s,1H), 7.11(s.1H), 7.38(s,1H)
R« i R6 = Me 1H-NMR (CDCI3) 6 (ppm)
Rs=2,4,6 -t ró mmetylofenyl 1.81 (s,6H), 1.99(s,3H), 2.35(s.3H), 2.46(s,3H), 2.59(s,3H), 7.01 (s,2H)
Rg=2,4-dimetylofehyl 1.84(s,3H), 2.03(s,3H), 2.39(s,3H), 2.44(s,3H), 2.59(s,3H), 6.9O7.15(m.3H)
Rs=2,6~dimetylofenyl 1.83(s,6H), 1.98(s,3H), 2.45(s,3H), 2.58(s,3H), 7.10-7.30(m,3H)
Rs=4-chloro-2i, 6-dimetylofenyl 1.91(s,6H), 2.51 (s,3H), 2.64(s,3H), 6.77(s,1H), 7.17(s,2H)
R4 i R6 = Et 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm)
R=2,4,6.-t;ró jmetylofenyl 0.96(t,3H), 1.31 (t,3H), 1.85(s,6H), 2.38(s,6H), 2.46(q,2H), 2.62(s,3H), 2.92(q,2H), 7.02(s.2H)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pirolopirymidyny o wzorze:
    i dopuszczalne farmaceutycznie ich sole addycyjne z kwasami, w którym to wzorze, B oznacza NR1R2, CR1R2R11, NHCR1R2R11, OCR1R2R11, SCR1R2R11, NHNR1R2, CR2R11NHR1 albo C(0)R2, R1 oznacza wodór albo CrC6-alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami R7 oznaczającymi niezależnie grupę hydroksylową, N(C1-C2-alkil) (C1-C4-alkil), COOH; R2 oznacza CrC^-alkil albo C1-Cw-alkilenyl, fenyl, 3- do 8-członowy cykloalkil a R2 może być podstawiony jednym z następujących podstawników: hydroksyl, CrCó-alkoksyl, C1-C4-alkil; R3 oznacza wodór, CrCó-alkil; R4 oznacza C1-C6-alkil, R5 oznacza fenyl, który może zawierać jeden do czterech podstawników wybranych niezaleznie spośród fluoru, chloru, grupy formylowej, CrC6-alkilowej, C1 -C6-alkoksylowej, bądź jeden spośród bromu, jodu, grup: hydroksylowej, aminowej, COO(C1-C4-alkilowej), przy czym grupa CrC6-alkilowa może być podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami takimi jak fluor, chlor, grupa hydroksylowa, grupa C1 -C6-alkoksylowa, aminowa albo acetylowa, R11 oznacza wodór, grupę hydroksylową, CO(CrC2-alkil), R6 oznacza wodór, C1-C6-alkil, z zastrzeżeniem, że kiedy R5 jest p-bromofenylem i co najmniej dwa z R3, R4 i R^ są metylami, wtedy B nie jest grupą S-etylową, metyloaminową lub hydroksyetyloaminową.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że B we wzorze I oznacza grupy o _ wzorach NR1R.2, NHCHR1R.2 ALBO OCHR1R2, w których R1 oznacza CrC6-alkil, ewentualnie podstawiony jedną grupą hydroksylową, fluorem albo grupą Cj-C2-afk<^l^:^syl«^'wą. i mogący zawierać jedno wiązanie podwójne lub potrójne; związki w których R2 oznacza benzyl albo C1-C6-alkil mogący zawierać jedno wiązanie podwójne lub potrójne, przy czym grupa C1-C6alkilowa albo fenyl wchodzący w skład grupy benzylowej mogą być podstawione fluorem, grupą C1 -Cń-alkilową albo C1 -Có-alkoksylową.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że B we wzorze I oznacza grupę o wzorze CHR1R2, w którym R1 oznacza C1-C6-alkil, ewentualnie podstawiony jedną grupą C1-C6alkoksylową lub hydroksylową, R2 oznacza benzyl albo C1-C6-alkil, przy czym grupa C1-C6alkilowa albo fenyl wchodzący w skład grupy benzylowej mogą być podstawione grupą C1-C6-alkilową, Cj-Có-alkoksylową, fluorem, chlorem, bromem a R11 oznacza wodór.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że B we wzorze I oznacza grupę zdefiniowaną w zastrz. 1 a R2 oznacza C1-C6-alkil, ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem albo C1-C6-alkoksylem i ewentualnie zawierający jedno podwójne lub potrójne wiązanie.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że B we wzorze I oznacza grupę zdefiniowaną w zastrz. 1 a R2 oznacza benzyl albo metylotienyl, przy czym występujące w tych grupach fenyl i tienyl mogą być podstawione fluorem, chlorem, C1-C4-alkilem albo C1-C4alkoksylem.
    176 526
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze I R3 oznacza metyl albo etyl.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze I podstawniki R4 i R$ oznaczają wodór, metyl albo etyl.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze I podstawnik R5 oznacza fenyl podstawiony dwoma lub trzema podstawnikami.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, znamienny tym, ze jako podstawnik grupy R5 może niezależnie występować fluor, chlor, brom, jod, Cr-C4-alkoksyl, trójfluorometyl, C1-C6-alkil, który może być podstawiony grupą hydroksylową, CrC4-alkoksylem lub fluorem, C1-C3hydroksyalkil, grupa hydroksylowa, formylowa, COO(C1-C2)-alkilowa, -(C1-C2alkilo)aminowa albo -C(0)(CrC4-alkilowa).
  10. 10. Związek według zastrz. 1 będący następującym związkiem:
    n-butyloety!o-[2,5-dimetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo]amina, di-n-propylo-[2,5-dimetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)7H-pnOlo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo]amina, etylo-n-propylo-[2,5-dimetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4ylo] amina, dietylo- [2,5 -dimetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo] amina, n-butyloetylo-[2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4ylojamina,
    2-{N-n-butylo-N-[2,5-dimetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4ylo] amino}-etanol,
    4-(l-etylopropylo)-2,5,6-trójmetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna, n-butyloetylo-[2,5-dimetylo-7-(2,4,-dwumetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4ylo]- amina, [2,5-dimetylo-7-(2,4,6-trójmetylofenylo)-7H-pirolo[2,3-d]piηylidyn-4-ylo]-(1-etylopropylo)amina,
    2-[7-(4-bromo-2,6-dimetylofenylo)-2,5-dimetylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-yloami no]butan-1-ol.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do leczenia (a) chorób wywołanych czynnikiem uwalniającym kortykotropinę lub tych, których wystąpienie jest ułatwione tym czynnikiem, (b) stanów zapalnych, takich jak zapalenie stawów, astma i alergie, lęku, depresji, zespołu chronicznego zmęczenia, bólu głowy, bólu innego pochodzenia, nowotworów, zespołu nadwrażliwości jelita grubego łącznie z chorobą Crohna, spastyczną okrężnicą i zespołem nadpobudliwego jelita, zaburzeń czynności układu immunologicznego, zakażeń ludzkim wirusem braku odporności immunologicznej (HIV), chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, chorób układu trawiennego, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmu, takich jak jadłowstręt psychiczny, krwawienia nerwicowe, objawów głodu alkoholowego i lekowego, uzależnienia od leków, wywołanych stresem zaburzeń psychotycznych, zaburzeń płodności, która to kompozycja zawiera jako substancję czynną związek o wzorze I
    176 526 lub dopuszczalną farmaceutycznie sól tego związku z kwasem, w którym to wzorze, B oznacza NR1R2, CRiR2Rn , NHCR1R2R11 , OCR1R2R11 , SCR1R2R11 , NHNR1R2 , CR2RnNHlRi albo C(0)R2, R1 oznacza wodór albo Ci-Ce-alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami R7 oznaczającymi niezależnie grupę hydroksylową, N(Ci-C2-alkil) (Ci-C4-alkil), COOH; R2 oznacza C1-Ci2-alkil albo Ci-Cio-alkilenyl, fenyl, 3- do 8-członowy cykloalkil a R2 może być podstawiony jednym z następujących podstawników: hydroksyl, Cj-C6-alkoksyl, C1-C4-alkil; R3 oznacza wodór, Ci-Ce-alkil; R4 oznacza C1-C6-alkil, R5 oznacza fenyl, który może zawierać jeden do czterech podstawników wybranych niezależnie spośród fluoru, chloru, grupy formylowej, Ci-Ce-alkilowej, Ci-Ce-alkoksylowej, bądź jeden spośród bromu, jodu, grup: hydroksylowej, aminowej, COO(C1-C4-alkilowej), przy czym grupa Ci-C6-alkilowa może być podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami takimi jak fluor, chlor, grupa hydroksylowa, grupa Ci-Ce-alkoksylowa, aminowa albo acetylowa, Rn oznacza wodór, grupę hydroksylową, CO(C1-C2-alkil), R6 oznacza wodór, Ci-Ce-alkil, z zastrzeżeniem, ze kiedy R5 jest p-bromofenylem i co najmniej dwa z R3, R4 i R6 są metylami, wtedy B nie jest grupą S-etylową, metyloaminową lub hydroksyetyloaminową, w ilości skutecznej w leczeniu tych chorób oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
    w którym D oznacza grupę hydroksylową, chlor, R4 i R6 oznaczają niezależnie wodór, Ci-Ce-alkil, R5 oznacza fenyl, podstawiony przez grupę C-Cć-alkilową albo trójfluorometylową bądź bromem, przy czym grupy Ci-Ce-alkilowe mogą być ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami takimi jak chlor, R9 oznacza Ci-Ce-alkil.
  12. 13. Związek o wzorze:
    w którym Q oznacza grupę cyjanową, R4 i R6 oznaczają niezależnie wodór, Ci-Ce-alkil, R5 oznacza fenyl podstawiony przez jeden z podstawników wybranych niezależnie spośród grupy Ci-Ce-alkilowej albo trójfluorometylowej bądź halogenem, a Ri oznacza wodór z zastrzeżeniem, że R4 i Ró nie oznaczająjednocześnie grupy metylowej.
    176 526
PL93309357A 1992-12-17 1993-11-12 Pirolopirymidyny jako związki o działaniu antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinę PL176526B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99176492A 1992-12-17 1992-12-17
PCT/US1993/010715 WO1994013676A1 (en) 1992-12-17 1993-11-12 Pyrrolopyrimidines as crf antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309357A1 PL309357A1 (en) 1995-10-02
PL176526B1 true PL176526B1 (pl) 1999-06-30

Family

ID=25537532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93309357A PL176526B1 (pl) 1992-12-17 1993-11-12 Pirolopirymidyny jako związki o działaniu antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinę

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6765008B1 (pl)
EP (1) EP0674641B1 (pl)
JP (1) JP2895961B2 (pl)
KR (2) KR0173172B1 (pl)
CN (1) CN1038131C (pl)
AT (1) ATE177101T1 (pl)
BR (1) BR9307646A (pl)
CA (1) CA2150016C (pl)
CZ (1) CZ286892B6 (pl)
DE (1) DE69323768T2 (pl)
DK (1) DK0674641T3 (pl)
ES (1) ES2128544T3 (pl)
FI (2) FI935585A (pl)
GR (1) GR3029561T3 (pl)
HU (3) HU0103927D0 (pl)
IL (5) IL119461A (pl)
MY (1) MY131458A (pl)
NO (1) NO306678B1 (pl)
NZ (1) NZ258690A (pl)
PL (1) PL176526B1 (pl)
RU (1) RU2124015C1 (pl)
TW (1) TW295585B (pl)
WO (1) WO1994013676A1 (pl)
ZA (1) ZA939271B (pl)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
CZ101496A3 (en) * 1993-10-12 1996-11-13 Du Pont Merck Pharma N-alkyl-n-aryl-pyrimidinamines and derivatives thereof
US6342501B1 (en) 1994-02-25 2002-01-29 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents
MX9605218A (es) * 1994-04-29 1997-10-31 Pfizer Amidas aciclicas y ciclicas novedosas como mejoradores de liberacion de neurotransmisores.
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
CZ287613B6 (en) * 1994-06-16 2001-01-17 Pfizer Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical preparations based thereon
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
US5644057A (en) * 1995-05-12 1997-07-01 Neurogen Corporation Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
US5804685A (en) * 1995-06-07 1998-09-08 Neurogen Corporation Deazapurine derivatives: a new class of CRF1 specific ligands
JPH10506126A (ja) * 1995-05-12 1998-06-16 ニューロゲン コーポレイション 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
MX9709867A (es) * 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de pirimidina condensados con un anillo heterociclico, composiciones que contienen los mismos, y uso de los mismos.
US5665721A (en) * 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
US6143749A (en) * 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
US5955613A (en) * 1995-10-13 1999-09-21 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF1 specific ligands
AU738304B2 (en) 1995-10-13 2001-09-13 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF 1 specific ligands
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
EP0778277B1 (en) * 1995-12-08 2003-06-25 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives as CRF antagonists
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
KR19990067390A (ko) 1996-02-07 1999-08-16 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 티오페노피리미딘
US6051578A (en) * 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
EP0901476A4 (en) * 1996-03-26 2001-08-16 Du Pont Pharm Co PYRIDINES AND PYRIMIDINES FUSION ARYLOXY AND ARYLTHIO AND DERIVATIVES THEREOF
DE69717453T2 (de) * 1996-06-06 2003-07-10 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Amid derivate
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
AU747708B2 (en) * 1996-07-24 2002-05-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
ES2191183T3 (es) * 1996-08-06 2003-09-01 Pfizer Derivados 6,6- o 6,7-biciclicos que contienen pirido o pirimido sustituidos.
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
TW477787B (en) * 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
WO1998011075A1 (en) * 1996-09-16 1998-03-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
WO1998023613A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
US5723608A (en) * 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
WO1998035967A2 (en) * 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
US5972945A (en) * 1997-06-13 1999-10-26 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
US6313141B1 (en) 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
WO1999045007A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
EP1068207A1 (en) * 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation AMINOALKYL SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO 2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO 4,5-b]INDOLE DERIVATIVES
EP1068206A1 (en) * 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo 2,3-b]pyridine and pyrrolo 2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
AU3375999A (en) * 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino(2,3-b)indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands
AU3220299A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Substituted 9h-pyridino(2,3-b)indole and 9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives:selective neuropeptide y receptor ligands
US6147085A (en) * 1999-04-01 2000-11-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9H-pyridino[2,3-b] indole and 9H-pyrimidino[4,5-b] indole derivatives
US20080153761A1 (en) * 1998-04-08 2008-06-26 Theoharides Theoharis C Compositions for protection against superficial vasodilator flush syndrome, and methods of use
US7799766B2 (en) * 1998-04-08 2010-09-21 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Composition for treating hormonally-dependent cancers
US7906153B2 (en) * 1998-04-08 2011-03-15 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Anti-inflammatory compositions for treating multiple sclerosis
US20050220909A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-06 Theoharides Theoharis C Composition for protection against superficial vasodilator flush syndrome
US6984667B2 (en) * 1998-04-08 2006-01-10 Theta Biomedical Consulting And Development Co. Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
PL204628B1 (pl) * 1998-06-02 2010-01-29 Osi Pharmaceuticals Pochodna pirolo[2,3d]pirymidyny, jej zastosowanie i sposoby wytwarzania tej pochodnej i preparaty farmaceutyczne
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
CA2334671A1 (en) 1998-06-09 1999-12-16 Neurogen Corporation Pyrido[2,3-b]indolizine derivatives and aza analogues thereof; crf1 specific ligands
EP1129091B1 (en) * 1998-11-12 2002-10-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
DK1129096T3 (da) 1998-11-12 2003-09-15 Neurocrine Biosciences Inc CRF-receptorantagonister og fremgangsmåder, der er relateret dertil
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
ATE297393T1 (de) * 1999-03-11 2005-06-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Carbamoyltetrahydropyridin-derivate
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
DE60026155T2 (de) 1999-09-30 2006-08-10 Neurogen Corp., Branford Einige alkylendiamin-substituierte heterocyclen
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
OA12157A (en) 2000-01-18 2006-05-08 Pfizer Prod Inc Corticotropin releasing factor antagonists.
CA2398956A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. A pharmaceutical composition for prophylaxis or therapy of a postoperative stress
US6613901B2 (en) 2000-03-08 2003-09-02 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
UA74228C2 (uk) * 2000-12-01 2005-11-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. ПОХІДНІ ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ, СПЕЦИФІЧНІ ДО АДЕНОЗИНОВОГО A<sub>1</sub>, A<sub>2А</sub> І A<sub>3</sub> РЕЦЕПТОРА, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
JP4579497B2 (ja) * 2000-12-01 2010-11-10 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド アデノシンａ１、ａ２ａ、およびａ３受容体に特異的な化合物、ならびにそれらの使用
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
PL214231B1 (pl) 2001-04-27 2013-07-31 Eisai R & D Man Co Pochodne pirazolo [1,5-a] pirydyny, kompozycje je zawierajace oraz zastosowanie
RU2003135424A (ru) * 2001-05-14 2005-05-20 Бристол-Маерс Сквибб Фарма Компани (Us) Замещенные пиразиноны, пиридины и пиримидины в качестве лигандов кортикотропин высвобождающего фактора
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
EP1450811B1 (en) 2001-11-30 2009-10-21 OSI Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
CA2471059C (en) 2001-12-20 2011-04-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
US20030229067A1 (en) 2001-12-20 2003-12-11 Arlindo Castelhano Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
DE10163991A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Pyrrolo-pyrimidine
US7323569B2 (en) 2002-10-22 2008-01-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
GR1004664B (en) * 2002-11-26 2004-09-02 Bionature E A Ltd The charakteristics and advantages of our invention are illustrated by the following description, methods and results of our research, attached figures and supporting references
JP2006513257A (ja) 2002-12-13 2006-04-20 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 線維筋痛症および他の障害を処置するためのプレガバリン誘導体
TWI270549B (en) 2002-12-26 2007-01-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
WO2004064748A2 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Trustees Of Dartmouth College Compositions and methods for treatment of ovarian cancer
EP1633756B1 (en) 2003-04-09 2008-12-24 Biogen Idec MA Inc. A2a adenosine receptor antagonists
US7674791B2 (en) 2003-04-09 2010-03-09 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
WO2004092170A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
CA2552503C (en) 2004-01-06 2011-09-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine and pyrrolotriazine derivatives
CN1910190A (zh) 2004-01-06 2007-02-07 大正制药株式会社 环氨基取代的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
EP1725562A1 (en) * 2004-03-05 2006-11-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives
US7923043B2 (en) * 2004-03-30 2011-04-12 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome
JP2007161585A (ja) * 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
GT200600165A (es) * 2005-04-22 2007-03-14 Derivados dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
MX2007013021A (es) * 2005-04-22 2008-01-11 Wyeth Corp Derivados de benzofuranil-alcanamina y usos de los mismos como agonistas de 5-ht2c.
AR056980A1 (es) * 2005-04-22 2007-11-07 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano, composiciones farmaceuticas, y uso de los mismos
US20060252825A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-09 Wyeth Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
CA2644662A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth New therapeutic combinations for the treatment of depression
BRPI0709699A2 (pt) * 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
DK2094709T3 (da) 2006-09-20 2010-12-06 Lilly Co Eli Thiazol-pyrazolopyrimidiner som CRF1-receptorantagonister
AU2007297481B2 (en) 2006-09-20 2012-03-08 Eli Lilly And Company Thiophene pyrazolopyrimidine compounds
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
US9555032B2 (en) * 2007-06-13 2017-01-31 Research Development Foundation Methods for treatment and prevention of tauopathies and amyloid beta amyloidosis by modulating CRF receptor signaling
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
SI2266990T1 (sl) 2008-04-15 2013-01-31 Eisai R&D Management Co. Ltd. Spojina 3-fenilpirazolo(5,1-b)tiazola
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
WO2010066629A2 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azaindoles
US9050275B2 (en) * 2009-08-03 2015-06-09 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Methods of screening for and treating autism spectrum disorders and compositions for same
US9176146B2 (en) * 2009-08-03 2015-11-03 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Methods of treating autism spectrum disorders and compositions for same
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
HUE037192T2 (hu) 2013-02-22 2018-08-28 Pfizer Pirrolo [2,3-D]pirimidin származékok mint a Janus-kinázok (JAK) inhibitorai
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
US10344032B2 (en) 2014-09-17 2019-07-09 Pécsi Tudományegyetem Agents for treating neurogenic inflammation and neuropathic hyperalgesia related disorders
KR102665765B1 (ko) * 2015-07-20 2024-05-10 젠자임 코포레이션 콜로니 자극 인자-1 수용체(csf-1r) 저해제
EP4424311A2 (en) * 2016-11-18 2024-09-04 Cystic Fibrosis Foundation Pyrrolopyrimidines as cftr potentiators
EP3628005A4 (en) 2017-08-14 2021-01-20 Spruce Biosciences, Inc. CORTICOTROPIN RELEASE FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2022036123A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2818676A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Troponwerke Gmbh & Co Kg Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3145287A1 (de) * 1981-11-14 1983-05-19 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
US5002950A (en) * 1986-10-24 1991-03-26 Warner-Lambert Co. 7-deazaguanines as immunomodulators
US5153352A (en) 1988-10-25 1992-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
US5063245A (en) 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
AU647822B2 (en) * 1990-09-14 1994-03-31 Marion Merrell Dow Inc. Novel carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
GB9022644D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
ES2092182T3 (es) 1992-08-10 1996-11-16 Volkswagen Ag Dispositivo de cambio para una caja de cambios.

Also Published As

Publication number Publication date
TW295585B (pl) 1997-01-11
CN1038131C (zh) 1998-04-22
ATE177101T1 (de) 1999-03-15
IL119461A (en) 2000-02-29
CZ286892B6 (en) 2000-07-12
KR19990067704A (ko) 1999-08-25
DK0674641T3 (da) 1999-09-27
AU690090B2 (en) 1998-04-23
US6765008B1 (en) 2004-07-20
GR3029561T3 (en) 1999-06-30
HUT70505A (en) 1995-10-30
BR9307646A (pt) 1999-05-25
DE69323768D1 (de) 1999-04-08
FI935585A0 (fi) 1993-12-13
IL119462A0 (en) 1997-01-10
KR950704320A (ko) 1995-11-17
AU5666494A (en) 1994-07-04
CA2150016C (en) 2000-02-08
KR0173172B1 (ko) 1999-02-01
IL107897A (en) 2001-01-28
HU0103927D0 (en) 2001-12-28
NO952398D0 (no) 1995-06-16
MY131458A (en) 2007-08-30
ES2128544T3 (es) 1999-05-16
FI20000343A (fi) 2000-02-16
IL119461A0 (en) 1997-01-10
CZ158495A3 (en) 1996-01-17
EP0674641A1 (en) 1995-10-04
RU95113862A (ru) 1997-06-10
NO952398L (no) 1995-06-16
CA2150016A1 (en) 1994-06-23
HU221587B (hu) 2002-11-28
EP0674641B1 (en) 1999-03-03
CN1097758A (zh) 1995-01-25
DE69323768T2 (de) 1999-07-01
NO306678B1 (no) 1999-12-06
RU2124015C1 (ru) 1998-12-27
PL309357A1 (en) 1995-10-02
HU9303515D0 (en) 1994-04-28
JP2895961B2 (ja) 1999-05-31
JPH07509726A (ja) 1995-10-26
FI109799B (fi) 2002-10-15
ZA939271B (en) 1995-06-12
FI935585A (fi) 1994-06-18
NZ258690A (en) 1997-01-29
IL107897A0 (en) 1994-04-12
IL119462A (en) 2000-02-29
HU225053B1 (en) 2006-05-29
WO1994013676A1 (en) 1994-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL176526B1 (pl) Pirolopirymidyny jako związki o działaniu antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinę
KR890000566B1 (ko) 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진유도체 및 그 제조방법
EP3173412B1 (en) 2,4-disubstituted 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, preparation method and medicinal use thereof
PL177028B1 (pl) Pirazolopirymidyny jako związki o działaniu antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinę
CZ367096A3 (en) Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical compositions based thereon
EP1903045A1 (en) Pyrazolopyrimidine derivative
IL189164A (en) 4–4– (Fluoro-phenyl) –2 – Isopropyl – 5,6,7,8 – Tetrahydro-Pyrido [4,3– d] –Pyrimidine and Pharmaceutical Preparation Containing It
WO2002028860A2 (en) Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same
AU2002211827A1 (en) Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same
CA3136468A1 (en) Pyrazolopyrazine derived compounds and pharmaceutical compositions used as jak inhibitors
EP1669359B1 (en) A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor
KR20060036396A (ko) 2-치환페닐-5,7-디알킬-3,7-디하이드로피롤[2,3-ｄ]피리미딘-4-온유도체, 그의 제법 및 약학적 용도
Yong et al. Synthesis and preliminarily cytotoxicity to A549, HCT116 and MCF-7 cell lines of thieno [2, 3-d] pyrimidine derivatives containing isoxazole moiety
SK1052000A3 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5]thieno[2,3-d] pyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists
JPS62135464A (ja) フエニルピペラジン誘導体
AU690090C (en) Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
Kulshrestha et al. Multifarious stage synthesis of uniquely substituted Chromeno derivatives of carboxy and amino pyrimidine
WO2018114700A1 (en) 4-amino-2-pyrido-bicyclic pyrimidines and use thereof as topoisomerase ii inhibitors
JPS5970669A (ja) 〔２−〔（ニトロピリジニル）アミノ〕フエニル〕アリ−ルメタノン、その用途及び製造方法
US5101030A (en) 9-deazaguanines
TW202231639A (zh) Ｂｒｕｔｏｎ＇ｓ酪氨酸激酶抑制劑及其應用
NZ258557A (en) Triazoloquinazoline derivatives and medicaments
CS258133B2 (cs) Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)alkyl]- piperazinových derivátů
WO2013062071A1 (ja) ピペラジン誘導体及びその塩