CZ286892B6

CZ286892B6 - Pyrrolopyrimidine compounds, intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon

Info

Publication number: CZ286892B6
Application number: CZ19951584A
Authority: CZ
Inventors: Yuhpyng L Chen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-12-17
Filing date: 1993-11-12
Publication date: 2000-07-12
Also published as: EP0674641B1; KR950704320A; DE69323768T2; FI109799B; IL119461A; IL119462A; FI935585A0; ATE177101T1; AU5666494A; US6765008B1; GR3029561T3; IL107897A0; NO952398D0; PL176526B1; MY131458A; FI935585A; NO952398L; HU221587B; HU9303515D0; WO1994013676A1

Description

Pyrrolopyrimidinové sloučeniny, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká pyrrolopyrimidinových sloučenin, meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Pyrrolopyrimidinové sloučeniny podle vynálezu vykazují antagonistickou účinnost proti faktoru uvolňujícímu kortikotropin (CRF). Je jich proto možno použít pro léčbu chorob spojených se stresem a jiných chorob.

Dosavadní stav techniky

Antagonisty CRF jsou zmiňovány v US patentech č. 4 605 642 a 5 063 245, které se týkají peptidů a pyrazolinonů. Důležitost antagonistů CRF je objasněna v literatuře a je například diskutována v US patentu č. 5 063 245, který je zde citován náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Nedávný přehled různých účinností, které antagonisty CRF vykazují, je možno nalézt v publikaci M. J. Owens et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 473 (1991). Také celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu. Na základě výzkumu popsaného v těchto dvou a v jiných citacích jsou antagonisty CRF považovány za účinné při léčbě širokého rozsahu chorob, včetně chorob, které mají vztah ke stresu, jako je deprese vyvolaná stresem, stavy úzkosti, bolest hlavy; žaludeční a střevní nevolnost; inflamatomí choroby; potlačení imunity; Alzheimerova choroba; gastrointestinální choroby, anorexia nervóza; hemorrhagický stres; abstitenční příznaky při přerušení požívání drog a alkoholu; narkomanie a problémy s plodností.

V minulosti již byly popsány určité substituované pyrrolopyrimidiny. Tak například v US patentu č. 4 229 453 jsou popsány 4-aminosubstituované pyrrolopyrimidiny pro léčbu chorob centrálního nervového systému a zánětů. V publikaci Robins, Can. J. Chem. 55, 1251 (1977) je popsáno antibiotikum tubercidin, které obsahuje 7-ribofuranosylovou skupinu připojenou k 4aminopyrrolopyrimidinu. Německá patentová publikace č. 3 145 287 se týká tří 7-bromfenyl5,6-dimethylpyrrolopyrimidinů, které vykazují analgetickou, sedativní, antikonvulsivní a antiinflamatomí účinnost.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou pyrrolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I kde

B

(i)

B představuje skupinu obecného vzorce NRjR₂, CRiR₂Rn, C(=CR₂R]₂)R!, NHCRiR^n,

-1 CZ 286892 B6

Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty R? nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v jednom a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu N(alkyl)C(O)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a l až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfmylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý zvýše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;

R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, isoxazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, pyrrolopyridyl, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo alkylencykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených cykloalkylskupin popřípadě obsahuje jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a skupinu N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zbytek R₂ je popřípadě nezávisle substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, amimoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu N(alkyl)-C(O)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy ve druhém z alkylových zbytků s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenových zbytků s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; nebo

NR]R₂ nebo CR]R₂Rn tvoří nasycený karbocyklický tříčlenný až osmičlennný kruh, přičemž pokud se jedná o pětičlenný až osmičlenný kruh, tento kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a zbytek

N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

Rj představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty R₈, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor a thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

R₄ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, formyl, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu alkyl-SO_n, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a n je číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, trifluormethyl, aminoskupinu, karboxyskupinu, amidoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, brom, chlor, jod, kyanoskupinu a nitroskupinu;

Rs představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzoisothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, isoxazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, pyrrolopyridylskupinu, benzoxazolylskupinu, oxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinyl, piperidylskupinu, piperazinyl, tetrazolylskupinu nebo 3-až 8- člennou cykloalkylskupinu nebo 9 až 12 člennou bicykloalkylskupinu, popřípadě obsahující 1 nebo 2 zbytky O, S nebo N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, formylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 a 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, aminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího flor, chlor, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu a přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku

-3 CZ 286892 B6 a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; přičemž R₅ nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu;

Ré představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 a 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, formylskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu alkyl-SO_n, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a n je číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, amidoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, brom, chlor, jod, kyanoskupinu a nitroskupinu;

Ru představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;

a

R12 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

přičemž (1) B nepředstavuje alkylskupinu s přímým řetězcem;

(2) když R5 představuje nesubstituovanou cykloalkylskupinu, Rj a R4 oba představují atomy vodíku a R/s představuje atom vodíku nebo methylskupinu, potom B nepředstavuje NHR₂, kde R₂ představuje benzylskupinu nebo thienylmethylskupinu;

(3) když R₅ představuje p-bromfenylskupinu, R₃, R4 a R6 každý představuje methylskupinu, potom B nepředstavuje methylaminoskupinu nebo hydroxyethylaminoskupinu; a (4) když R5 představuje fenylskupinu a R4 a R^ jsou oba odlišné od vodíku, potom R₅ musí být buď substituován třemi nebo čtyřmi substituenty, nebo musí být substituován alespoň jedním substituentem, který je odlišný od alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny nebo trifluormethylskupiny;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

Do rozsahu sloučenin obecného vzorce I spadají v přednostním provedení sloučeniny, kde B představuje skupinu obecného vzorce NR^, NHCHRiR₂ nebo OCHR1R2, kde R_t představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; sloučeniny, kde R₂ představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek benzylskupiny je popřípadě substituován fluorem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; sloučeniny, kde R₃ představuje methylskupinu, ethylskupinu, fluor, chlor nebo methoxyskupinu; sloučeniny, kde R4 a R₆ nezávisle představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu; sloučeniny, kde R5 představuje fenylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi

-4CZ 286892 B6 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnující fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluor a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, alkoxyalkylenskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, formylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylenskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Jako sloučeniny obecného vzorce I, kterým se dává největší přednost je možno uvést:

n-butylethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4—yljamin; di-n-propyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;

ethyl-n-propyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yljamin;

diethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin; n-butylethyl-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyiTolo-[2,3-d]pyrimidin-4yljamin;

2-{N-n-butyl-N-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4y 1] amino} ethanol;

4-(l-ethylpropyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; n-butylethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4-dimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;

2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(lethylpropyl)amin;

2-[7-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4ylamino]butan-l-ol;

2-(S)-[7-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4ylamino]butan-l-ol;

4-(l-ethylpropoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;

4-(l-methoxymethylpropoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H—pyrrolo[2,3djpyrimidin;

4-(l-ethylbutyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;

[7-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-l(methoxymethylpropyl)amin;

2-[7-(2-brom-4,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4ylamino]butan-l-ol;

2-[7-(4-ethyl-2,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4ylamino]butan-l-ol;

2-[7-(2-ethyl-4,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4ylamino]butan-l-ol a

2-[7-(2“fluormethyl-4,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4ylamino]butan-l-ol.

-5CZ 286892 B6

Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek pro léčbu chorob vyvolaných nebo usnadněných faktorem uvolňujícím kontikotropin, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I definovanou výše v množství, které je účinné pro léčbu této choroby a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek proléčbu inflamatomích chorob, jako je arthritis; astma a alergie; stavu úzkosti; deprese; syndromu únavy; bolesti hlavy; bolesti; rakoviny; syndromu podráždění střev, včetně Crohnovy choroby, křečí tračníku a podráždění tračníku; imunitní dysfunkce; infekcí virem humánní imunodeficience (HTV); neurodegenerativních chorob; poruch chuti k jídlu, jako je anorexia nervóza; hemorrhagického stresu; abstinenčních symptomů po vysazení drog a alkoholu; narkomanie; stresem vyvolaných psychotických epizod; a problémů s plodností, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I definovanou výše v množství, které je účinné pro léčbu této choroby a farmaceuticky vhodný nosič.

Přednostními farmaceutickými prostředky podle vynálezu jsou prostředky, které obsahují přednostní sloučeniny obecného vzorce I popsané výše.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce II

(II) kde

D představuje hydroxyskupinu, atom chloru nebo kyanoskupinu;

R4, R₅ a Ré mají význam uvedený výše u obecného vzorce I; a

R9 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom chloru;

přičemž když

a) R4 a Rj představuje vždy methylskupinu, R⁹ představuje atom vodíku a D představuje hydroxyskupinu, potom R₅ nepředstavuje fenylskupinu 1) substituovanou jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu a popřípadě navíc substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu, alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 2) di- nebo trisubstituovanou jedním substituentem ze souboru zahrnujícího nitroskupinu a trifluormethylskupinu a jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

b) když D představuje atom chloru, R4 a R₉ představuje vždy atom vodíku a R« představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, potom R5 nepředstavuje nesubstituovanou cyklohexylskupinu; a

-6CZ 286892 B6

c) když R₅ představuje fenylskupinu a R4 a Ró jsou oba odlišné od vodíku, potom R₅ musí být buď substituován třemi nebo čtyřmi substituenty, nebo musí být substituován alespoň jedním substituentem, který je odlišný od alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny nebo trifluormethylskupiny;

jako meziprodukty pro výrobu pyrrolopyrimidinových sloučenin obecného vzorce I definovaných výše.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce VII

(VII) kde

Q představuje skupinu C(O)CHR]R₂ nebo kyanoskupinu;

Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty R7 nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 a 8 atomy uhlíku a nitroskupinu, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;

R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá zvýše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, nafitylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu. benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, isoxazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, pyrrolopyridyl, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo alkylencykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených cykloalkylskupin popřípadě obsahuje jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a skupinu N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zbytek R₂ je popřípadě nezávisle substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenových zbytků s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby;

R4, R5 a Ré mají význam uvedený výše u obecného vzorce I; a

Ri₆ představuje atom vodíku nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

přičemž když Q představuje kyanoskupinu, nepředstavují oba symboly R4 a Re methylskupiny; a když R₅ představuje fenylskupinu a R4 a Re jsou oba odlišné od vodíku, potom R5 musí být buď substituován třemi nebo čtyřmi substituenty, nebo musí být substituován alespoň jedním substituentem, který je odlišný od alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny nebo trifluormethylskupiny;

jako meziprodukty pro výrobu výše definovaných pyrrolopyrimidinových sloučenin obecného vzorce I.

Pokud se někde uvádí alkylskupina, rozumí se tím pojmem, pokud není uvedeno jinak, alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Pokud se někde uvádí tří až osmičlenná cykloalkylskupina nebo devíti až dvanáctičlenná bicykloalkylskupina obsahující jeden až tři zbytky, kterými mohou být atom kyslíku, atom síry nebo skupina N-Z, rozumí se, že spolu kruhové atomy kyslíku a síry nesousedí. Tříčlenná cykloalkylskupina obsahuje pouze jeden zbytek kyslíku, síry nebo zbytek N-Z. Jako příklad šestičlenné cykloalkylskupiny obsahující kyslík a dusík je možno uvést morfolinylskupinu.

Pokud R₂ nebo R5 představuje heterocyklickou skupinu, je tato skupina připojena prostřednictvím atomu uhlíku.

Pokud se někdy uvádí, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, „která popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby“ v definicích symbolů R], R₂ a R₃, rozumí se při tom, že v alkylskupině obsahující jednu dvojnou nebo jednu trojnou vazbu jsou přítomny přinejmenším 2 atomy uhlíku a v alkylskupině obsahující dvě dvojné nebo trojné vazby jsou přítomny alespoň 4 atomy uhlíku.

Pokud se někde, například v definicích symbolů R] a R₂, uvádí, že alkoxyskupina popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu, rozumí se, že tato dvojná nebo trojná vazba není přímo připojena k atomu kyslíku.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu obecného vzorce NRiR₂, NHCR|R₂Rh, OCR|R₂Rh, SCRiR₂Rh nebo NHNR]R₂ a R₃ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom chloru (dále je tento význam R₃ označován symbolem R₉), je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce II

(II)

-8CZ 286892 B6 kde D představuje atom chloru a R4, R₅ a Ré mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce BH, kde B má výše definovaný význam. Tato reakce se provádí v rozpouštědle za přítomnosti báze při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 150 °C. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést organická rozpouštědla, jako je acetonitril, dimethylsulfoxid, aceton, alkanoly se 2 až 15 atomy uhlíku, tetrahydrofuran, chloroform, benzen, xylen nebo toluen, přednostně acetonitril nebo dimethylsulfoxid.

Pokud B představuje skupinu obecného vzorce NR]R₂, NHNRjR₂ nebo NHCR|R₂Rn, používá se nadbytku sloučeniny vzorce BH. Místo toho se může použít jiných bází, jako je uhličitan draselný nebo trialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků. Reakce se provádí při teplotě od asi 75 do asi 150 °C. Pokud se reakce provádí za přítomnosti báze, jako je natriumhydrid nebo alkoxid draselný s 1 až 4 atomy uhlíku, používá se molámího ekvivalentu aminu. Pokud B představuje skupinu obecného vzorce OCRiR₂Rn nebo SCRiR₂Rn, může se použít báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu vzorce BH, jako je hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo organokovové báze, jako je natriumdiisopropylamid, natriumbris(trimethylsilyl)amid, lithiumdiisopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, alkoxid sodný s 1 až 4 atomy uhlíku nebo n-butyllithium. Jako vhodné rozpouštědlo je možno uvést suchý tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, methylenchlorid nebo toluen. Vhodná reakční teplota leží v rozmezí od asi -78 °C do teploty zpětného toku reakční směsi, přičemž přednostně se pracuje při teplotě od 0 do 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₃ představuje skupinu odlišnou od R₉ (dále jsou tyto skupiny označovány symbolem R10), je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R₃ představuje atom chloru, s nukleofilním činidlem obecného vzorce R10H, popřípadě za přítomnosti organické nebo anorganické báze. Jako vhodné báze je možno uvést sodík, natriumhydrid a hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid draselný a slabší báze, jako je uhličitan draselný nebo triethylamin. Triethylaminu se obvykle používá vtom případě, že sloučeninou obecného vzorce Ri₀H je alkanol, alkanthiol s 1 až 6 atomy uhlíku nebo amin, například dialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku nebo amin, například dialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, nebo tetrahydrobutylamoniumfluorid. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést dimethylsulfoxid, acetonitril, alkanol s 1 až 5 atomy uhlíku, tetrahydrofuran, benzen, toluen nebo methylenchlorid.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde D představuje atom chloru, je možno vyrábět reakcí odpovídající 4-hydroxysloučeniny obecného vzorce III (není znázorněna) s molámím nadbytkem fosforoxychloridu nebo thionylchloridu při teplotě od asi 60 do asi 140 °C, účelně při teplotě zpětného toku reakční směsi. Pokud se reakce provádí v rozpouštědle, přicházejí jako vhodná rozpouštědla v úvahu halogenované alkany, jako je dichlormethan nebo chloroform. Reakce se také může provádět za přítomnosti báze, jako je Ν,Ν-diethylanilin, trimethylamin nebo uhličitan draselný.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde R₉ představuje atom vodíku, je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce IV

(IV)

-9CZ 286892 B6 kde R4, R₅ a Ró mají význam uvedený u obecného vzorce I, s kyselinou mravenčí, při teplotě přibližně od 60 do 140 °C, přednostně při teplotě zpětného toku reakční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde R₉ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (dále je tato skupina označována jako R_l3) je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce R)₃COOCOR₁₃ v prostředí kyseliny R₎₃COOH nebo se sloučeninou obecného vzorce R_]3C0(O-alkyl)₃ s 1 až 2 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků v prostředí kyseliny octové nebo vhodného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát 10 nebo toluen, při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 120 °C, přednostně při teplotě zpětného toku reakční směsi. Sloučeninu obecného vzorce III, kde R₉ představuje hydroxyskupinu, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s chlorsulfonylisokyanátem ve vhodném rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -78 do 100 °C, přednostně od -20 do 60 °C a následující hydrolýzou získaného produktu za kyselých podmínek. Z vhodných rozpouštědel je možno uvést 15 dichlormethan, dimethylformamid, tetrahydrofuran a toluen. Přednostně se používá dimethylformamidu nebo dichlormethanu. Výše uvedenými způsoby vyrobené sloučeniny, kde R₉představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu, je možno zahříváním v prostředí vodné kyseliny převést na sloučeniny obecného vzorce III. Jako vhodné vodné kyseliny je možno uvést 85% kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu 20 sírovou nebo kyselinu octovou, přednostně 85% kyselinu fosforečnou. Reakce se obvykle provádí při teplotě od asi 25 do asi 150 °C, přednostně při 80 až 130 °C. Alternativně se mohou vzniklé sloučeniny zahřívat s oxidem fosforečným a Ν,Ν-dimethylcyklohexanaminem na teplotu v rozmezí od asi 150 do asi 200 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno vyrábět konvenčními postupy. Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu CRiR₂Rn a R₃ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu (dále je tento význam označován symbolem R_u) je možno vyrábět způsobem znázorněným ve schématu I, zahříváním sloučeniny obecného vzorce VI, kde Ri4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, R_b R₂, Ru, 30 R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam a Y představuje skupinu CRiR₂Rn, s chloridem amonným a sloučeninou obecného vzorce Ri₄CONH₂ na teplotu zpětného toku.

Schéma I

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu CR]R₂Rh definovanou výše u obecného vzorce I a R₃ má význam definovaný výše u obecného vzorce I, přičemž však nepředstavuje 40 atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu, je možno vyrobit reakcí 2-chlorderivátu obecného vzorce I, kde R₃ představuje atom chloru (obecný vzorec I-B, není znázorněn) s nukleofílní sloučeninou obecného vzorce R15H, popřípadě za přítomnosti organické nebo anorganické báze, způsobem, který byl popsán výše, v souvislosti s reakcí za použití sloučeniny R10H, kde R]₅ představuje R₃ s tím rozdílem, že nepředstavuje atom vodíku, alky 145 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo atom chloru. Sloučeniny obecného vzorce

-10CZ 286892 B6

I-B je možno vyrobit podobným způsobem, jako je způsob popsaný výše pro konversi sloučenin obecného vzorce III na sloučeniny obecného vzorce II, kde D představuje atom chloru.

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno vyrobit způsobem znázorněným ve schématu I z výchozích sloučenin obecného vzorce V. Při této reakci se používá analogických metod jako při konverzi sloučenin obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce III.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno vyrobit způsoby, které jsou analogické konvenčním způsobem použitým pro výrobu sloučenin obecného vzorce IV, přičemž se však místo nitrilu malonové kyseliny použije sloučeniny obecného vzorce YCOCH2CN, kde Y představuje skupinu CRiRiRn.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu C(O)R₂, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde D představuje kyanoskupinu, s Grignardovým činidlem obsahujícím skupinu R₂, například se sloučeninou obecného vzorce R₂MgCl nebo R₂MgBr.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu obecného vzorce CRiR₂Rn, C(C=CR₂R|₂)Ri, CR₂RhNHRi, CR₂RhORi, CR₂RhSRi nebo C(O)R₂ a R₃ má význam symboly R₉ jak je uvedeno výše u obecného vzorce II, je možno vyrobit způsobem znázorněným ve schématu II.

Schéma 2

Sloučeniny obecného vzorce II, kde D představuje kyanoskupinu a R4, R5, R« a R₉ mají výše uvedený význam, které lze vyrobit reakcí odpovídající sloučeniny, kde D představuje atom chloru, s kyanidem draselným v dimethylsulfoxidu, se podrobí reakci s Grignardovým činidlem obsahujícím skupinu R| definovanou výše za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII. Další reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s Grignardovým činidlem obsahujícím skupinu R₂definovanou výše, se získá sloučenina obecného vzorce IC. Odpovídající sloučeniny obecného vzorce ID, kde B představuje skupinu vzorce CRiR₂Rh nebo C(=CR!Ri₂)Ri, je možno vyrobit konvenčními postupy. Tak například reakcí sloučeniny obecného vzorce IC s kyselinou, například koncentrovanou kyselinou sírovou nebo kyselinou chlorovodíkovou, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce C(=CR₂Ri₂)Ri. Hydrogenací sloučeniny, kde B představuje skupinu vzorce C(=CR₂Ri₂)Ri pomocí palladia na uhlíku nebo katalyzátoru na bázi oxidu platičitého, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce CHR]R₂. Reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu CRiR₂OH s diethylaminosulfurtrifluoridem nebo trifenylfosfinem a tetrachlormethanem se získají sloučeniny, kde B představuje skupinu vzorce CR]R₂F nebo CR]R₂C1.

Pokud obsahují sloučeniny podle vynálezu jedno nebo více chirálních center, je samozřejmé, že do rozsahu vynálezu spadají racemické směsi a jednotlivé diastereomery a enantiomery těchto sloučenin.

-11CZ 286892 B6

Farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze sloučeniny obecného vzorce I působí jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Při izolaci solí se používá běžných koncentračních nebo krystalizačních technik. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin pro tvorbu farmaceuticky vhodných solí je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu fumarovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou, sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová, kyselina mandlová, kyselina di-p-toluoyl-L-vinná a podobné kyseliny.

Nové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových nebo několikanásobných (například trojnásobných) dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené smícháním nových sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu, například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod., kterých se může přímou použít pro podávání pacientům. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablety, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá bubřidla, jako je škrob, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně v kapslích z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktózy a vysokomolekulámích polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.

Pro parenterální podávání se může používat roztoků nové sloučeniny obecného vzorce I v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenosní, intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.

Sloučeniny podle vynálezu je dále také možno podávat topicky, pokud mají sloužit k léčbě inflametomích chorob na kůži, a k tomuto účelu se jich používá v podobě krémů, želé, gelů, past a mastí. Také tyto prostředky se vyrábějí způsoby známými z dosavadního stavu techniky ve shodě s běžnými farmaceutickými praktikami.

Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnosti pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Dávkování také závisí na léčené chorobě. Obvyklá denní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta. Pro léčbu inflamatomích chorob bude zapotřebí dávkování v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg/kg a pro léčbu Alzheimerovy choroby, jakož i gastrointestinálních chorob, anorexia nervóza, hemorrhagického stresu, abstinenčních syndromů při vysazení drogy nebo alkoholu atd. bude vhodná dávka ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg.

-12CZ 286892 B6

Způsoby zkoušení sloučenin obecného vzorce I na antagonistickou účinnost proti CRF jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1985). Při tomto zkoušení se zjišťuje vazebná afinita zkoušené sloučeniny kreceptoru CRF. Hodnoty vazebné afinity sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, vyjádřené jako hodnoty IC₅₀ obvykle leží v rozmezí od asi 0,2nM do asi ΙΟμΜ koncentrace.

Dále jsou uvedeny konkrétní hodnoty IC₅o, vyjádřené jako koncentrace (nM) n-butylethyl-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yljamin; 3nM;

2-{N-n-butyl-N-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4yl]amino}ethanol; 4nM;

4-(l-ethylpropyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; lOnM;

2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(l-ethylpropyl)amin; 2nM;

2-[7-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]butan-l-ol; 10,8nM;

4-(l-ethylpropoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; 3nM;

4-(l-methoxymethylpropoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3djpyrimidin; 4nM;

4-(l-ethylbutyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin; 3nM; [7-(4-brom-2,6-dimehylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(l-methoxymethylpropyl)amin; 7nM;

2-[7-(2-brom—4,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4-ylamino]butan-l-ol; 3nM;

2-[7-(4-ethyl-2,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]butan-l-ol; 2nM;

2-[7-(2-ethyl-4,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]butan-l-ol; 2nM; a

2-[7-(2-fluormethyl^4,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4ylamino]butan-l-ol; 8nM.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. V příkladech se používá těchto zkratek pH = fenyl, Me = methyl, Bu = butyl, Et = ethyl a Pr = propyl.

-13CZ 286892 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

A. 2-amino-4-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrrol-3-karbonitril

Směs 2-(2-brom-l-methylethyliden)nalononitrilu a 2,4,6-trimethylanilinu (17,330 g, 91,24 mmol) ve 40 ml isopropylalkoholu se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje do sucha a zředí chloroformem a vodou. Chloroformová vrstva se neutralizuje zředěným roztokem hydroxidu sodného, promyje roztokem chloridu sodného, oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získá se 33,000 g hnědého olejovité pevné látky. Tato pevná látka se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Získá se 9,35 g (47,5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžovožluté pevné látky.

'H NMR (CDClj) δ: 2,0 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), ppm.

B. N-[3-kyano-4-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]acetamid

Směs přečištěné sloučeniny ze stupně A (3,000 g, 12,54 mmol) a acetanhydridu (1,410 g, 1,31 ml, 13,82 mmol) ve 3 ml kyseliny octové se vaří 45 minut pod zpětným chladičem, ochladí, nalije na drcený led a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se neutralizuje, vysuší a zkoncentruje. Získá se 3,71 g (105 %) temně růžové sklovité pěny.

’H NMR (CDC1₃) 5: 1,95 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 6,2 (s, 1H), 6,8 (brs, 1H, NH), 6,9 (s, 2H) ppm.

C. 2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,7-dimethylpynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-on

Suspenze sloučeniny ze stupně B (3,200 g 11,38 mmol) ve 3 ml 85% kyseliny fosforečné se na 30 minut ponoří do olejové lázně předehřáté na 130 °C. Reakční směs se ochladí, nalije na drcený led a míchá tak dlouho, dokud nevznikne pevná látka a led neroztaje. Pevná látka se odfiltruje a promyje vodou. Získá se nahnědlá pevná látka, která se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pevné látky.

'H NMR (CDC1₃) δ: 1,92 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 6,95 (s, 2H)ppm.

D. 4-chlor-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs sloučeniny ze stupně C (1,030 g, 3,67 mol) a fosforylchloridu (3 ml) se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje do sucha. Získaná hnědá pevná látka se přečistí na silikagelu. Získá se titulní sloučenina ve formě špinavě bílé pevné látky.

’H NMR (CDClj) δ: 1,90 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.

-14CZ 286892 B6

Příklad 2

A. 2-amino-4,5-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrol-3-karbonitril

Směs 3-hydroxy-2-butanonu (100,000 g, 1,135 mol), 2,4,6-trimethylanilinu (153,225 g, 1,135 mol) a p-toluensulfonové kyseliny (0,670g) v 500 ml benzenu se vaří pod zpětným chladičem za použití Dean-Starkova odlučovače vody. Po 2 hodinách se přidá malononitril (75,000 g, 1,135 mol) a směs se refluxuje ještě 10 hodin, dokud se nespotřebuje celé množství výchozí látky. Reakční směs se ochladí a vzniklá sraženina se odfiltruje. Pevná látka se promyje minimálním množstvím ethanolu, přidá se k ní 500 ml benzenu a produkt se rozpustí. Určité množství nerozpustného nežádoucího produktu se odfiltruje. Filtrát se zkoncentruje a získá se hnědá pevná látka, která se překrystaluje z ethanolu. Získá se 130,260 g špinavě bílých krystalů.

’HNMR (CDCIj) δ: 1,68 (s, 3H), 1,93 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,62 (brs, 2H), 6,95 (s, 2H) ppm.

B. N-[3-kyano-4,5-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pynOl-2-yl]acetamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí jako hnědá pevná látka způsobem popsaným v příkladu 1A za použití sloučeniny z odstavce A a acetanhydridu v kyselině octové, jako výchozích látek. Surový produkt je čistý a použije se ho přímo pro následující cyklizační stupeň.

’H NMR (CDC1₃) δ: 1,75 (s, 3H), 180 (s, 6H), 1,95 (s, 3h), 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,60 (brs, 1H), 6,93 (s, 2H)ppm.

C. 2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,7-dihydropyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-on

Směs sloučeniny ze stupně B (157,600 g, 0,53 mol) a 100 ml 85% kyseliny fosforečné se zahřívá 0,5 hodiny v olejové lázni na teplotu 130 °C. Celé množství výchozí látky se spotřebuje a vznikne požadovaný produkt. Směs se ochladí, nalije se 1 200 ml ledové vody a míchá. Vznikne sraženina, která se odfiltruje. Pevná látka se promyje vodou a vysuší přes noc. Získá se 113,220 g sloučeniny uvedené v nadpise ve formě cihlovorůžové pevné látky.

'H NMR (CDC1₃) δ: 1,85 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 7,00 (s, 2H) ppm.

Příklad 3

A. 2-amino-4,5-diethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrol-3-karbonitril

Surový produkt obsahující sloučeninu uvedenou v nadpisu se vyrobí ve formě oleje způsobem popsaným v příkladu 2A za použití 4-hydroxy-3-hexanonu, jako výchozí látky. Tento surový produkt se bez dalšího přečištění použije pro následující acetylační stupeň.

B. N-[3-kyano-4,5-diethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]acetamid

Surový produkt obsahující sloučeninu uvedenou v nadpisu se vyrobí ve formě oleje způsobem popsaným v příkladu 1A za použití sloučeniny ze stupně A a acetanhydridu v kyselině octové, jako výchozích látek. Surový produkt se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako mobilní fáze. Získá se titulní sloučenina ve formě oleje.

-15CZ 286892 B6 'H NMR (CDC1₃) δ: 0,85 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,92 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,23 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,59 (q, 2H), 6,95 (s, 2H) ppm.

C. 2-methyl-5,6-diethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,7-dihydropynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-on

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ve hnědé pevné látky způsobem popsaným v příkladu 2C za použití sloučeniny ze stupně B a 85% kyseliny fosforečné. Surového produktu se bez dalšího přečištění použije přímo pro následující chlorační reakci.

Příklad 4

Následující sloučeniny se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 za požití odpovídajících 2,5,6-trialkyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-onů.

4-chlor-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ve formě hnědé pevné látky.

’H NMR (CDClj) δ: 1,81 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 7,01 (s, 20 3H) ppm.

4-chlor—methyl-5,6-diethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ve formě hnědé pevné látky.

’H NMR (CDCI3) δ: 0,96 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,85 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,46 (q, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,92 (q, 2H), 7,02 (s, 2H) ppm.

Příklad 5

Butylethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin

Směs 4-chlor-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]yrimidinu (1,000 g,

3,36 mmol) a N-ethylbutylaminu (3,400 g, 33,60 mmol) v 5 ml dimethylsulfoxidu se 15 hodin 35 vaří pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, přidá se k ní voda a několika kapkami 2N kyseliny chlorovodíkové se okyselí na pH 6,5. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se oddělí, promyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje do sucha. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 995 mg (81 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje.

Ή NMR (CDCI3) δ: 0,90 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,92 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,66 (q, 2H), 6,55 (s, 3H), 6,95 (s, 2H) ppm.

Odpovídající hydrochloridová sůl se vyrobí ve formě bílých krystalů po překrystalování z ethyl45 acetátu.

’H NMR (D₂O) δ: 0,90 (t, 3H), 1,34 (m, 5H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,80-3,94 (m, 4H), 7,09 (s, 2H) ppm.

-16CZ 286892 B6

Příklad 6

Následující sloučeniny se vyrobí za použití vhodných aminů a 4-chlor-2,5,6-trialkyl-75 (substituovaný fenyl)-7H-pynolo[2,3-d]pyrimidinů obecným postupem popsaným v příkladu 5.

B	r₃		r₅	Ή NMR (CDCIj) ó (ppm) j
NMe₂	Me	Me	Me	1,82(s,6H), 2.00(s,3H) 2,38(s.3H) 2,40(s,3H), 2,90(s,3H), 3,58(s.6H), 7.03(s.2H)
NEt₂	Me	Me	Me	1,22(t,6H), 1,84(s,6H), 1,94(S,3H). * 2,35(s,3H), 2,38(s,3H). 2,Ξ5(ε.3Η). ; 3_}60(q,4H), 6,98(s,2H)
N(n-Pr)₂	Me	Me	Me	0,90(t,6H), 1,68(q,4H). 1 .£5(s,6r:)„ 1: 1,95(s,3H), 2,35(s,3H), 2,39(s.3H). \|i 2,48(s,3H), 3,53(q,4H), 6,99(s,2H) ’
N-{n-Bu)₂	Me	Me	Me	0^9(t,6H), 1,30(m,4H). 1,61(m.4H), i 1,82(s,6H), 1,92(s,3H), 2,30(s.3H). ¹2_l34(s,3H)₁ 2,47(s,3H), 3,50(t,4H) i 6P5(S,2H) !
EtN(n-Pr)	Me	Me	Me	0,92(t,3H), 1,20((,3H). 1,e4(m.2H’. 1.,85(s,6H), 1,94(s,3H), 2,35(s.3H). ^!2,38(s,3H), 2,47(S,3H), 3.49Í1.2H). i 3,59(q,2H). 6,99(s.2H) ;í
EtN(n-Bu)	Me	Me	Me	0,90(t,3H), 1,19(t.3HJ, 1,33(m.2H). j 1,60(m,2H), 1,83(s.6H), 1_}92{_S/3H). 1 2,33(s,3H), 2,35(s.3H), 2;45(s₍3H). j! 3,51 (t,2H), 3,58^,2^6,26(8,2^ i!

B	Ra		Re	³H NMR (CDCIj) ó (ppm)
EtN(CH₂)₂OH	Me	Me	Me	1,25(t,3H), 1,78(s.6H). 1,90(s,3H), 2,30(s,3H), 2,36(s,3H). 2,40(s.3H), 3,64(q.2H), 3,75(m,2H), 3,86(t,2H), 6,96(s.2H)
(n-Bu)N(CHj)₂OH	Me	Me	Me	0,95(t,3H), 1,35(oi.2H). 1,71(oi,2H), 1,81 (s,6H), 1,92(s,3H). 2.31 (s,3H), 2,37(s,3H), 2,44(S,3H), 3,55(dd,2H), 3,72(t,2H), 3,87(t,2H), 6,95(s,2H)
MeN(CH₂CHMe₂)	Me	Me	Me	0,89(s,3H), 0,91 (s,3H), 1,81 (s,6H), 1,91(s,3H). 1,95-2.10(01.114), 2,32(s,3H), 2,35(s,3H), 2,43(s,3H), 3,11(s,3H)₍ 3,32(d,2H), 6,95(s.2H)
	Me	Me	Me	0,35(dd,2H), 0,47(m,2H), \| 0,90(t,3H), 1,10(m,1H), 1^67(m,2H), 1 ,B3(s,6H), 1,93(s,3H), 2,33(s,3H). 2,37{s,3H), 2,45(s,3H), 3,41 (d,2H), 3,62(t.2H). 6,97(s,2H) \|
N(CH₂CH=CH)₂	Me	Me	Me	1,85(s,6H), 1,96(s,3H), 2,36(s.3H), I 2,39(s,3H), 2,49(s,3H), 4,18(d,4H), 5,20-5.32(m,4H), 5,90-6,10(m,2H), 7,00(s,2H) I
MeN-CHMe(Et)	Me	Me	Me	0,87(t.3H). 1,29(d.3H), 1,4,- \| 1,8(m.3H). 1,82(s,3H), 1,86(s,3H), 1,95(s,3H), 2,35(s,3H), 2,37(s,3H), 2,47(s,3H), 3,02(s,3H). 4,34(01,1 H). 6,99(s,2H)
N(CH₃CH₂OH)₂	Me	Me	Me	1,59(bfs,2H), 1,81(s.6H), 1,94(5.314), 2,34(s,3H), 2,39(s,3H), 3,80-3,95(01,814), 6,98(s,2H)
HO(CH₂)₃N(CH₂)₂OH	Me	Me	Me	1..80(s,6H), 1,93(S,3H), 1,902,00(m,2H), 2,33(s,3H), 2,39(s,3H), 2,43(s.3H), 3.65(t,2H). 3,703,85(01,211). 3,89(m,2H), 6,98(s.2H)
(n-Bu)N(CH₂CH₂OMe)	Me	Me	H	0.91 (t.3H), 1,31(oi.2H). 1,67(m,2H), 1,90(s,6H), 2,32(s.3H), 2,41 (s.3H), 2,42(s,3H), 3,36(s,3H). 3,603,70(m,4H), 3,82(t.2H). 6,56{S,1H), 6,95(s.2H)

-18CZ 286892 B6

B	r₃	R<	r₅	~ --------- - - — \|1 Ή NMR (CDCIj) ó (ppm)
p-Me-PhCH₂N(CH₂)₃OH	Me	Me	H	1,80(m,2H), 1,90(s,6H), 2,20(s,3H), 2,30(s,3H), 2,34(s,3H), 2,49(s,3H), 3,54(t,2H), 3,82(t,2H). 4,90(s,2H), 6,58(s,1H), 6,95(3,2H), 7,107,25(m.4H) \|
EtN(n-Pr)	Me	Et	Et	O,93(t,6H), 1,1-1,3(m,6H), \| 1,68(111,211), 1,88(s,6H). 2<36(s,3H), 2,42(q,2H), 2,49(s,3H), 2,80(q,2H), 3,49(t,2H), 3,58(q,2H), 6,99(s,2H)
EtN(n-Bu)	H	Me	Me	0,91 (t,3H), 1,23(t,3H), 1,30(οι,2Η), 1,62(m,2H), 1,89(s,6H), 2,30(s,3H), 2,44(S,3H), 3,58(t,2H), 3,65(q,2H), 6,67(s,1H), 6,95(s,2H), 8,29(s,1H)
EtN(n-Pr) (HCI sůl)	Me	Me	H	0,93(t,3H), 1,25(t,3H), 1,70(m,2H), i 1,91(s,6H), 2,33(s,3H), 2,42(s.3H), 3,55(m,2H), 3,69(m,2H), 6,58(3,1 H). 6,96(s,2H) \|
N(n-Pr)₂	Me	Me	H	0,90(t,6H), 1,65(m,4H), 1,90(s,3H), \| 2,30(s,3H), 2,40(s,3H), 2,45(S,3H), 3,5-3.6(m,4H), 6,55(s,1H). 6,93(s,2H) [
N(CH₂CH=CH₂)₂	Me	Me	H	1,90(3,6H), 2,30(s,3H), 2,40(s,3H), \| 2,48(3,3^,4^0(0,4^,5,15- 5/30(m,4H), 5,09-6,10(m.2H), \| 6,5S(s,1H), 6,95(s,2H) í
EtN(CH₂CH(CHj)₂)	Me	Me	H	0,95(t,3H), 1,23(t,3H), 1,95(s,6H), 2,11(m,lH), 2,35(s,3H), 2,46(s,3H), 2,50(s,3H), 3,44(d,2H), 3,68(q.2H), 6,59(s,1H), 6,98(s,2H)
EtN(CH₂C(Me)=CH₃)	Me	Me	H	1.21(t,3H), 1,73(d,3H), 1,93(s,6H), 2/34(s,3H), 2,42(s.3H), 2,48(s,3H), 3,63(q,2H), 4,18(s,2H), 4,95(s,lH), 5,05(S,1H), 6,58(S,1H). 6,97(S,2H)
EtN(CH₂)₂N(CH,)₂	Me	Me	H	1,26(t.3H). 1,88(S,6H), 2,31 (s,3H). \| 2,34(s.6H), 2,41 (s,3H), 2,43(S.3H), ! 2,62(m.2H). 3,64{q,2H), 3.74(m.2H), 6,55(s,1H). 6,94(s.2H) ;
EtN(CH₂C(Me)₂)	Me	Me	Me	0,91 (d.6H), 1,17{t.3H), 1,84{s,6H), [ 1,95(s,3H), 2,05(01,1 H). 2,35(s,3H). í 2.38(s,3H). 2,47(s.3H), 3.,36(d.,2n). i 3,61 (q,2H). 6,98(s.2Hi

-19CZ 286892 B6

B	r₃	R«	R_s	Ή NMR (CDCIj) 6 (ppm)
NH-CHEt₂	Me	Me	Me	O,96(t,6H), 1,5-1,8(m,4H), 1₍82(s,6H). 1,87(s,3H), 2,3(s,3H). 2.39(s,3H), 2,40(s,3H), 4^0(m,lH), 4/76(d,1H,NH), 6,94(s,2H)
NH-CHEt,	Me	Me	H	0,98(t.6H), 1,5-1,8(m,4H), 1,92(s,6H), 2.32(s,3H). 2,45(s,3H), 2,46(s,3H), 4'32(m,1H), 4,82(d,lH,NH), 6,44(S,1H), 6,95(s,2H)
NHCH(n-Pr),	Me	Me	Me	0,94(s,6H), 1,3-1,7(m,4H), 1,84(s,6H), 1,89(s,3H), 2,32(s,3H), 2,39(s,3H), 2,41 (s,3H), 4,46(s,1H), 4,73(s,1H,NH), 6,96(s,2H)
NHCH(Me)(n-Bu)	Me	Me	Me	O,92(t,3H), 1,27(d,3H), 1,37(m,4H), 1,5-1,7(01,214), 1,83(s,6H), 1,84(s,3H), 1,89(5,314). 2,33(s.3H), 2,40{s,3H), 2,43(s,3H), 4,41 (m,1H), 4,77(d.1H,NH), 6,96(s,2H)
NH(n-Bu)	Me	Me	H	0,98(t,3H), 1,35-1,45(m,2H), 1.51,7(m,2H), 1,90(s,6H), 2,30(s,3H), 2,43(s,3H), 2,44(s,3H), 3,57(q.2H), 4,90(m,t,1H, NH), 6,38(S,1H), 6,93(s,2H)
NHEt	Me	Me	H	1,30(t,3H), 1,90(s,6H), 2,30(s,3H). 2,44(s,3H), 2,46(s,3H), 3,62(m.2H). 4,90(t,1H.NH), 6,40(s,1H). 6,93(s,2H)
NH-cyklopropyl	Me	Me	Me	0,57(m,2H). 0,85(m.2H), 1,81(S,6H), 1.87(s,3H), 2,31 (S.3H). 2,34(s,3H), 2,48(s,3H), 3,00(m.lH), 5,17(s,1H), 6,95(s.2H)
NH-(R)-CH(Et)(CH₂OH)	Me 1	Me	Me	1,05(t,3H), 1,5-1,8(m,2H), 1,80(s,6H), 1,89(s.3H), 2,31 (s,3H), 2*40(s,6H), 3,84(2 sady ABq, 2H), 3.96(m,lH), 5,14(d,1H.NH). 6,95(S,2H), 7,04(s,1 H)
NHCH(Me)(Et) 1	Me	Me	Me	0,99(1,3H). 1,25(d,3H), 1,57(m,2H), 1,82(s.6H), 1,88(s.3H). 2,31 (s.3H). 2,39(S,3H), 2,41 (S.3H), 4,35(m,1H), 4,78(d.1H,NH), 6,94(s.2H) i

-20CZ 286892 B6

B		R,		Ή NMR (CDClj) <5 (ppm)
NH-(S)-CH(Et)(CH₂OH)	Me	Me	Me	1,05(t,3H), 1,5-1,8(m,2H), 1.80(s,6H), 1,89(s,3H), 2,31 (s,3H), 2,40(s,6H), 3,84(2 sady ABq, 2H). 3,96(m,lH), 5,14(d,1 H,NH), 6,95(s,2H), 7,04(5,1 H)
NH-cyklopentyl	Me	Me	Me	1,49(m,2H), 1,67(m.2H), 1,81(s.6H), 1,87(s,3H), 2,13(m,2H), 2,31 (s,3H), 2,37(s,3H), 2,42(s,3H), 4,58(m,1H), 4,93(d,1H,NH). 6,94(S.2H)
NH-(S)-CH(Et)(CH₂OH)	Me	Me	H	1,08(t,3H), 1,5-1,8(m.2H). 1,89(s,6H), 2,30(š,3H), 2,43(s.3H), 2,448(s,3H), 2,453(s,3H). 3,86(2 sadyABq.2H), 3,98(m,lH), 5,17(d,1H,NH), 6,48(s,1H), 6,81(s,1H), 6,94(s,1H)
NH-(S)-CH(Et)(CH₂OMe)	Me	Me	H	0,98(t,3H), 1,6-1.8(m,2H), 1,90(s,3H), 1,91(s,3H), 2,30(s,3H), 2,42(s,3H), 2,44(s,3H), 3,39(s,3H), 3,53(2 sady ABq,2H), 4.46(m,lH), 5,24(d,1H,NH), 6*42(5,1 H), 6,92(s,2H)
NHCH(Me)(Et)	Me i	Me	H	0,99(t,3H), 1,26(d,3H), 1,51,7(m,2H), 1,91(s,6H), 2>30(s,3H). 2,44(s,6H), 4,34(m,1H), 4,79(d,lH,NH), 6,42(s,1H). j 6,93(s,2H) I
NH-(R)- CH(Et)(CH₂OMe)	Me	Me	Me	1,00(1,3H), 1,55-1,8(m,2H). \| 1,82(s,6H), 1,87(s,3H), 2,31 (s.3H), 2.38(5,3H), 2,39(s,3H), 3,39(s.3H). 3*54(m,2H), 4,45(m,1H), 5^5(d,1H,NH), 6,94 (s,2H) \|
NH-(S)-CH(Et)(CHjOMe)	Me	Me	Me	1,00(t,3H), 1,55-1,8(m,2H). I 1,82(s,6H), 1,87(s,3H), 2,31 (s.3H), 2,38(š,3H), 2,39(s,3H), 3,39(s^H). 3,54(m,2H), 4,45(m,1H), 5^5(d,1H.NH). 6.94(s,2H) '

-21CZ 286892 B6

B		R<		Ή NMR (CDCIj) δ (ppm)
NH-CH₂CH(Me)(Et)	Me	Me	Me	0.96(t,38), 1,00(d,38), 1,1- 1,3(01,28). 1,4-1.6(m,2H), 1,6- 1,8(m,lH), 1,82(s,6H), 1,88(s.3H). 2,31 (s,3H), 2,39(s,38), 2,42(s.3H), 3,40(m,18), 3,54(m,1H), 5,00{t,lH,NH), 6.94(s,28)
NH-(S)- CH(CH₂Ph)(CH₂OH)	Me	Me	Me	1,77(5,38), 1,78(s,3H), 1,82($,3H), 1,99(s,3H). 2,30(s,38), 2,41 (s,38), 2,84(m,lH), 3,12(m,18), 3,75(m,l8), 3,93(m,lH), 4,27(m,1H), 5,15(d.1H,NH), 6.94(s,28), 7,2-7,4(01,58)
NH-(R}- C8(C8₂Ph)(CH₂O8)	Me	Me	Me	1,77(s,3H), 1,78(s,3H), 1,82(s,3H), 1,99(s,3H), 2,30(s,3H), 2,41 (s,38), 2,84(01,18), 3,12(m,18), 3,75(01,18), 3,93(m,l8), 4,27(m,18), 5,15(d,1H,NH), 6,94(s,2H), 7,2-7,4(m,58)
NH-(S)- C8(C8₂Ph)(CH₂OMe)	Me	Me	Me	1,80(s,3H), 1,83(5,38), 1,88(5,38), 2,31 (s,38), 2,33(s,3H), 2,44(s,38), 2,90(m,18), 3,13(01.18). 3,40(5,38). 3,44(m,28), 4,70(m.18). 5,35(d.l8.N8), 6,95(s.2H). 7,2-7,4(01.58)
NH-(R)- CH(CH₂Ph)(CH₂OMe)	Me	Me	Me	1,80(s,3H), 1,83{s.3H). 1,88(s,38), 2,31(5,38). 2,33(5,38), 2,44(s,38), 2,90(m,1H), 3,13(m.18), 3,40(s,38), 3,44(01,28), 4,70(m,1H), 5,35(d,lH,NH), 6,95(s,28), 7,2-7,4(m.58)
NH-(S)-CH(Et)(CH₂OEt)	Me	Me	H	1,00(t,3H). 1,20(1.38), 1,61,8(01,280, 1,90(s,38), 1,91(5,38), 2.30(5,38), 2,42(s.38), 2,43(s,38), 3,4-3,6(01,28). 4,41 (m. 18), 5,34(d,18,N8), 6,42(5,18), 6,93(s,2H)
NHCH₂CH(n-Bu)(Et)	Me	Me i	Me	0,89(1,38), 0,95(t.38), 1,2- 1,4(01,7H). 1,54-1,62(01,18), 1,82(S,6H). 1,88(s,38), 2,31 (s,38), 2,39(s,3H). 2,42(s,38), 3,53(m £H), 4,90(01.18). 6,95(s,2H: · - ' — —— «»

-22CZ 286892 B6

nr,r₂	R,	r₆	r₅
’H-NMR(CDCI₃) ó (ppm)
EtN(n-Bu)	Me	Me	2,4-dimethylfenyl
0,89(t,3H), 1,15(t,3H), 1,30(m,2H), 1,2-1,4(m.2H). 1,87(s,3H), 1,97(s,3H), 2>33(s,3H), 2,37(5,3Η), 2,44(s,3H), 3,49(t,2H). 3,55(q,2H), 6,9-7,2(m,3H)
N(n-Pr)₃	Me	Me	2,4-dimethyJfenyl
0,86(t,6H), 1,62(m,4H), 1,87(s,3H), 1,97(s,3H), 2,34(s,3H), 2,37(s,3H), 3,48(m.4H), 6.95-7,,20(m,3H)
EtN(n-Bu)	Me	Me	2,6-dímethyl fenyl
0,89(t,3H), 1,31(t,3H), 1,31(m,2H), 1,62(m,2H), 1,86(5,31-1), 1,90(5,3H). 2,35(s,3H), 2,43(s,3H). 3,50(1,2H), 3.56(q,2H), 7,1-7,2(m,3H)
EtN(n-Pr)	Me	Me	2,4-dimethylfenyl
0,89(1,31-1), 1,l8(t,3H), 1,66(m,2H), l,86(s,6H), 1,91(s,3H), 2_;35(s,3H), 2,43(s,3H), 3,43(m,2H), 3,56(m,2H), 7,0-7,2(m,3H)
EtN(n-Bu)	Me	H	2,5-dimethy! fenyl
O,93(t,3H),1,22(t,3H), 1,25-1,45(m,2H), 1,6-1,8(m.2H). 2,04(s,6H), 2,33(s,3H), 2,41 (s,3H), 2,42(s,3H). 3,58(t,2H), 3,64(q,2H), 6,70(S,1H), 7,06(s,1H), 7.1- j 7,25(m,2H) ' {
EtN(n-Bu)	Me	H	3-methyl-4-chlor fenyl j
0,94(t,3H), 1,23(t,3H), 1,23-1,45(m.2H), 1,4-1.6(m.2H,\ \| 2,43(s,3H), 2,44(s.3H), 2,58(s,3H), 3,4-3,75(m.4H). i 6,94(s,1H), 7,4-7,65(m,3H) j
EtN(n-Bu)	Me	H	il 2.6-dimethyl-4-brom fenyl !

-23CZ 286892 B6

NR,R₂		R.	r₅
’H-NMR(CDCI₃) δ (ppm)
	0,92(t,3H), 1,22(t,3H), 1,25-1,40(m,2H), 1,55- 1,60(Γη,2Η), 1,91(s,6H), 2,40(s,3H), 2,43(s.3H), 3,57(m,2H), 3,64(q,2H), 6,50(s,1H), 7,27(s,2H)
EtN(n-Bu)	Me	H 2,4-dÍmethyl-6-bromfcnyl
0,98(t,3H), 1,28(T,3H), 1,3-1,5(m,2H), 1,6-1,8(M,2H), 2,00(s,3H), 2,36(s,3H), 2,48(s,3H), 2,53(s,3H), 3,64(t,2H), 3,71 (q,2H), 6,63(s,1H), 7,09(d.1H), 7,38(d,lH)
NHCHfEt),	Me H	2,6-dimethyl-4-bromfenyl
0,98(1,614), 1,5-1,8(m,4H), 1,94(s,6H), 2,44(s,3H), 2,45(s,3H), 4,30(M,U4), 4,80(d,lH,NH), 6_?39{S,1H), 7;28(s,2H)
NHCH(Et)(CH₂OH) (S)-isomer	Me	H	2,6-dimethyM-bromfenyl
1,07(t,3H), 1,5-1,8(m,2H), 1.90(s,6H), 2,42(s,3H), 2,44(s,3H), 3,5-3,8(m,2H), 3,87(m,1l4), 5,l8(d,1 H.NH), 6,45(S,1H), 6,56(s,lH), 7,27(s,2H)
NHCH(Et)(CH₂OMe)	Me	H	2,6-dimethyl-4-bromfenyl
1,00(t,3H), 1,55-1,75(01.214), 1,92(s,6H), 2,42(s,3H), 2,43(s,3H), 3,39(s,3hj, 3,55(2 sady A5q,2H), 4,46(01,114), 5,28(d.lH,NH), 6,38(s,1 H), 7,26(s,2H)
NHCH(Et)(CH₂OH)	Me	H	2.6-dimethyM-chlorfenyl
1,07(t,3H), 1,55-1,80(m,2H), 1,91 (s,6H), 2_t42(s,3H), 2\|45(s,3H), 3,74(2 sady ABq,2H), 4.00(m,1H), 5,18(d.1H,NH). 6,46(s,1H), 6,60(brs, 1H), 7,11(s,2H)
NH-CH(Et)(CH₂OH)	Me	H	2.6-dimethyl-4-brom fenyl
(R)-isomer	1,07(1,314), 1.55-1,75(m,2H), 1,90(s,6H), 2,42(s,3H). 2.44(s,3H), 3,75(2 sady ABq,2H), 4,00(m,1H), 5*14(d,lH,NH), 6,45{s,1H), 6,50(brs,1H), 7,27(s,2H)

-24CZ 286892 B6

Příklad Ί

A. l[2-amino-4,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrol-3-yl]-2-ethylbutan-l-on

Směs 3-hydroxy-2-butanonu (0,637 g, 7,23 mmol), 2,4,6-trimethylanilinu (0,973 g, 7,19 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (0,012 g, 0,06 mmol) v 15 ml benzenu se vaří pod zpětným chladičem za použití Dean-Starkova odlučovače vody. Po 3 hodinách se přidá 4-ethyl-3oxohexannitril (1,008 g, 0,724 mmol) a směs se refluxuje ještě 15 hodin, dokud se nespotřebuje veškeré množství výchozí látky. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 1,679 g hnědého oleje, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 368 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje a 732 mg nežádoucího 2-(2-ethylbutyl)4,5-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrol-3-karbonitrilu ve formě žluté pevné látky.

*H NMR (CDCI3) (sloučeniny uvedené v nadpisu) δ: 1,4-1,8 (m, 4H), 1,73 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,00 (m, 1H, 5,80 (brs, 2H), 6,99 (s, 2H) ppm.

’H NMR (CDCI3) [2-(2-ethylbutyl)-4,5-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrol-3karbonitrilu] δ: 0,85 (t, 6H), 1,5 - 1,85 (m, 4H), 1,71 (s, 3H), 1,88 (s, 6H), 1,95 - 2,10 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,96 (s, 2H) ppm.

B. N-[3-(2-ethylbutyryl)-4,5-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]acetamid

Směs l-[2-amino—4,5-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrol-3-yl]-2-ethylbutan-lonu (326 mg, 1 mmol) a acetanhydridu (108 mg, 1,05 mmol) ve 3 ml kyseliny octové se 2 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Směs se ochladí, rozloží vodou, neutralizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se titulní sloučenina ve formě tmavého oleje. Tento olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 107 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje.

'H NMR (CDCI3) δ: 0,88 (t, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 1,76 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,93 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 6,89 (s, 2H) ppm.

C. 4-(l-ethylpropyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin

Směs N-[3-(2-ethylbutyryl)-4,5-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]acetamidu (100 mg, 0,27 mmol), chloridu amonného (290 mg, 5,42 mmol) a acetamidu (1,635 g) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí, rozloží vodu a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Získá se 56 mg titulní sloučeniny ve formě tmavého oleje. Tento olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje.

'H NMR (CDCh) δ: 0,85 (t, 6H), 1,70 - 2,0 (m, 4H), 1,83 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.

-25CZ 286892 B6

Příklad 8

Butylethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,6-dimethylfenyl)-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin a 4[4-(butylethylamino)-2,5-dimethylpynOlo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,5-dimethylbenzoová kyselina

Roztok 7-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]butylethylaminu (0,700 g, 1,63 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu (THF) se při -78 °C přidá k chlazenému roztoku n—butyllithia (n-BuLi) (2,5M v hexanu, 1,79 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu a směs se míchá 20 minut při této teplotě.

Část reakční směsi (1 ml se odebere, rozloží přebytkem vody a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a zkoncentruje. Získá se butylethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,6-dimethylfenyl)-7Hpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin ve formě čirého oleje. Tento olej se smísí s 1N kyselinou chlorovodíkovou vmethanolu a směs se zkoncentruje do sucha. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se odpovídající hydrochloridová sůl ve formě bílých krystalů o teplotě tání 148 až 150 °C.

Zbytek reakční směsi se při -78 °C rozloží přebytkem suchého ledu a chladicí lázeň o teplotě -78 °C se odstraní. Po 30 minutách chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že ve směsi nezůstala žádná výchozí látka. Směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 0,550 g špinavě bílé pevné látky. Tato pevná látka se překrystaluje z 2-propanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako druhá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 228 až 230 °C.

Příklad 9

Methylester 4-[4-(butylethylamino)-2,5-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,5-dimethylbenzoové kyseliny

Směs 4-[4-(butylethylamino)-2,5-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrÍmidin-7-yl]-3,5-dimethylbenzoové kyseliny (0,230 g, 0,583 mmol) ve 40 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a methanolu se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku (chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že se spotřebovalo veškeré množství výchozích sloučenin). Směs se zkoncentruje do sucha. Zbytek se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se titulní sloučenina ve formě nahnědlého oleje. Tento olej se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití 5% ethylacetátu v hexanu, jako mobilní fáze. Získá se zlatavý olej. Odpovídající hydrochloridová sůl se vyrobí ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 58 až 60 °C.

Příklad 10 {4-[4-(butylethylamino)-2,5-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,5-dimethylfenyl}methanol

Roztok 4-[4-(butyIethylamino)-2,5-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,5-dimethylbenzaldehydu (0,100 g, 0,264 mmol) v 1 ml methanolu se smísí s natriumborhydridem (0,030 g, 0,793 mmol). Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje do

-26CZ 286892 B6 sucha. Získaný čirý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 0,092 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 93 až 95 °C.

Příklad 11

Butylethyl-[7-(4-fluormethyl-2,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl]amin

Roztok {4-[4-(butylethylamino)-2,5-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,5-dimethylfenyl} methanolu (0,071 g, 0,186 mmol) ve 2 ml bezvodého methylenchloridu se ochladí na -78 °C a smísí s dimethylaminosulfurtrifluoridem (0,063 g, 0,390 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, poté rozloží vodou a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získaný olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi 2% methanol/chloroform, jako mobilní fáze. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 163 až 165 °C.

Příklad 12

Butylethyl-[7-(4-methoxymethyl-2,6-dimethylfenyl}-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin

Roztok {4-[4-(butylethylamino)-2,5-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,5-dimethylfeny 1} methanolu (0,100 g, 0,263 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí snatriumhydridem (0,0116 g, 0,289 mmol, 60% voleji). Směs se míchá 10 minut a v přebytku se kní přidá methyljodid. Směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získaný olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako mobilní fáze. Získá se 0,081 g (78 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého skla.

Příklad 13 [7-(4-aminomethyl-2,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]butylethylamin

Roztok 4-[4-(butylethylamino)-2,5-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,5-dimethylbenzaldehydu (0,200 g, 0,528 mmol) ve 2 ml methanolu se smísí s natriumkyanborhydridem (0,023 g, 0,37 mmol), octanem amonným (0,407 g, 5,28 mmol) a síranem sodným. Směs se míchá 1 hodinu a zkoncentruje, aby se odpařil methanol. Zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se nasytí hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získaný olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% chloroformu v methanolu, jako mobilní fáze. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje. Odpovídající sůl, dihydrochlorid, se vyrobí ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 158 až 160 °C.

-27CZ 286892 B6

Příklad 14

Butylethyl-[7-(4-methoxyethyl-2,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi5 din-4-yl]amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí za použití l-{4-[4-(butylethylamino)-2,5-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,5-dimethylfenyl}ethanolu, natriumhydridu a methyljodidu, jako výchozích látek, způsobem popsaným v příkladu 12.

Údaje *H NMR pro sloučeniny vyrobené způsoby popsanými v příkladech 8 až 15 a pro další sloučeniny, které byly vyrobeny těmito postupy, jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka I

-28CZ 286892 B6

	Příklad	R2’	R4‘	Ή NMR (CDCIJ δ (ppm)
8	Me	H	0,93(t,3H), 1,23(t,3H), 1,25-1,40(m,2H), 1,55-1,60(m,2H), 1,95(s,6H), 2,42(s,3H), 2,45(s,3H), 3,58(m,2H). 3.64(q,2H). 6,56(s,1H), 7,05-7,20(M,3H)
8	Me	COOH	0,95(t,3H), 1,27(t,3H), 1,3-1,45(01,2«), 1,6- 1,8(m,2H), 1,96(s,6H), 2,43(s,3H), 2,56(s,3H), 3,65(t,2H), 3,72(q,2H), 6,61 (s,1H), 7,52(s.2H)
	Me	CHO	0.92(t,3H), 1,23(t,3H), 1 .,25-1 ;40(m,2H). 1*55-1,70(m,2H), 2.03(s,6H), 2,42(s,3H), 2,43(s,3H), 3,58(m,2H), 3,64(q,2H), 6,54(S,1H), 7.65(s,2H), 9,99(s,1H)
10	Me	CH₂OH	0_}92(t,3H), 1 ₍22(t,3H), 1,25-1,40(m.2H), 1,55-1 ;70(m,2H), 1,94(s,6H), 2,41 (s,3H), 2,45(s,3H), 3,58(t,2H), 3,65(q,2H), 4,55(S,2H), 6,54(s,1H), 7,09(s,2H)
	Me	CH(Me)(OH)	0,91 (t,3H), 1;21(t,3H), 1.2-1,4(m 2H), 1,44(d,3H), 1,5-1,7(m,2H), 1,91(s,6H), 2,39(s,3H), 2,42(s,3H), 3,57(t,2H), 3,64(q,2H), 4,75(q,1H), 6,53(s,1H), 7,11 (s,1 H), 7,13(s,1H)
9	Me	COOMe	0,92(t.3H), 1,23(1,3H), 1,25-1,30(m,2H), 1,51,7(01,2H), 1,99(s,6H), 2,41 (s,3H), 2.43(s,3H), 3,58(t,2H). 3,64(q,2H), 3,91 (s,3H). 6,53(s,1H), 7,81 (s,2H: *
11	Me	CH₂F	0,90(1,3H), 1,20(t,3H), 1,24-1,40(m,2H). 1,51,7(m,2H), 1,95(s,6H), 2,38(s,3H). 2,42(s,3H), 3.,54(t.2H), 3,62(q,2H). 4,30(d. 2H), 6,50(s,1H), 7,lO(s,2H)
13	Me	CH₂NHj	0,90(t,3H), 1.20(t,3H), 1,2-1,4(m,2H), 1,5- 1,7(m,2H), 1^93(5.6^, 2,40(s,3H). 2,42(s,3H), 3,54(t,2H), 3,62(q,2HÍ 3,82{s,2H), 6,52(s,1H), 7,10(s,2H)
		Me	CONHMe	0)94(t,3H), 1,2-1,4(m,5H), 1,4-1,6(m.2H). 1.96(s,6H), 2_;43(s.3H). 2,75(s,1,5H), 2,82(s,1.5H), 3,24(5,1 H), 3,5-3,8(m,4H). 6,53(5,1 H), 7,22(s,lH), 7.,48(s,1H)
	1 1	Me	OH	0,89(t,3H), 1,20(t,3H), 1,2-1,4(m.2H), 1,5- 1,7(m,2H), 1,76(s,6H), 2,379s,3H) 2,52(s,3H), 3,58(t.2H). 3,65(q.2H 6,26(s_r2H). 6,50(5.1 Hj

-29CZ 286892 B6

Příklad	R2‘	R4'	Ή NMR (CDCIj) δ (ppm)
	Me	I	0,92(1,314), 1,22(t,3H), 1,2-1,35(m,2H), 1,5- 1,7(m,2H), 1,89(š,6H), 2,40(s,3H), 2,44(s,3H), 3,57(t,2H), 3,64(q,2H), 6,50(s,lH), 7,48(s,2H)
	Me	Et	0,93(t,3H), 1,25(m,6H), 1.2-1,4(m,2H), 1,551,60(m,2H), 1,92(s,6H), 2,41 (s,3H), 2j46(s,3H), 2,63(η,2Η), 3,57(t,2H), 3,64(q,2H), 6,55(s,1H), 6,96(S,2H)
14	Me	CH(Me)(OMe)	0)88(t, 3H), 1,18(t,3H), 1,2-1,4(m,2H), 1,38(d,3H), 1,5-1,7(m,2H), 1^0(s,6H), 2,36(s,3H), 2,40(s,3H), 3,24(s,3H), 3,43,65(01,4H), 4,20(q,1H), 6,50(s,lH). 7,00(s,2H)
12	Me	CH₂OMe	0.92(t,3H), 1,22(t,3H), 1,2-1,4(m,2H), 1,51,65(01,214), 1,94(s6H), 2,41 (s,3H), 2,44(5,314), 3,42(s,3H), 3,45-3.52(m,4H), 4,42(s,2H), 6,53{S,1H), 7,10(s,2H)
	Me	C(Me)₂(OH)	0,92(t,3H), 1,22(t,3H), 1,25-1,40(m,2H), 1.51,7(m,2H), 1,58(s,6H), 1,95(s,6H), 2,40(s,3H), 2,45(s,3H), 3,5-3,7(01,414). 6,54(S,1H), 7,23(s,2H) \|

NR,R2	R2*	R_ť.	Ή NMR (CDCI₃) δ (ppm)
NHCH(Et)j	Me	H	0.98(t,6H), 1,5-1.8(m,4H). 1,97(s.6H), 2,44(s,3H), 2,46(s,3H), 4.34(m.1H). 4,81(d,1 H), 6,44(s.1H), 7J-7.2(m,3H)

-30CZ 286892 B6

NHCH(Et)j	Me	CHO	0,98{t,6H), 1,5-1,8(m,4H), 2,06(s,6H), 2,43(s,3H), 2,46(s,3H), 4,31(m,lH), 4,83(d,lH), 6,43(5,1 H), 7>66(s,1H), 9,99(s,lH)
NHCH(Et)(CH₂OMe)	Me	H	1.01 (t,3H), 1,4-1,6(m.2H), 1,95(s,6H), 2,42(s,3H), 2,44(s,3H). 3,40{s,3H)₍3,55(2 sady ABq,2H), 4,48(m,1H), 5,26(d,1H,NH), 6,43(s,lH), 7,07,2(m,3H)

Příklad 15

Následující sloučeniny, které spadají do rozsahu obecného vzorce (A) uvedeného výše (příklad 14) byly vyrobeny za použití postupů popsaných v příkladech 8 až 13.

R2'	R4‘	Ή NMR (CDCI,) <5 (ppm)
H	Me	0,95(t,3H), 1,23(t,3H), 1,2-1,4(m.2H). 1,55-1,77(m,2H), 2,08(s.3H). 2,38(s,3H), 2,44(s,3H), 2,50(s,3H)3,59(t,2H), 3,66(q,2H), 6,71(W$,1H), 7,0-7,2(m,3H)
CHO	Me	0,95(t,3H), 1,26(t,3H), 1,25- 1,45(m,2H), 1,6-1,8(m,2H), 2,05(s,3H), 2,438(S,3H), 2,443(s.3H), 2,448(s,3H), 3,5-3,8(m,4H), 6,7{s,1 H), 7,39(d,lH), 7,68((d,1H). 9,33(S.1H)
CH₂OH	Me	0,96(t,3H), 1,27(t,3H). 1,25- \|\| 1,45(m,2H), 1,6-1.75(m,2H). i 1,95(s,3H), 2,41 (s,3H), 2,43(s,3H). 2,44(s,3H), 3,5-3,8(m,4H), 4,l5(m,2H), 6,6(s,1H), 7,11 (s,1H), 7,26(s,lH)
ch₂f	Me	0.96(t,3H), 1,28(t,3H), 1,25- j 1,45(m,2H), 1,6-1 j8(m,2H). I 1.95(s,3H), 2,41 (s,3H), 2,43(s,3H), 2'46(s,3H), 3,5-3,8(m,4H). 5,01 (2 sadýABq,2H), 6,63(s,1H), 7,15(S.1H). 7j25(s,1 H)
CH(Me)(OH)	Me	0,96(t,3H), 1,27(t,3H), 1,25- 1,409m,2H), 1,43(d,3H). 1,6- 1,8(m,2H), 1,93(s,3H). 2,42(s_!6H). 2,45(s,3H), 3,4-3,8(m,4H). i 4,37(q,2H). 5,10(s.1H), 6,62(s.1H) ' 7,09(s.lH), 7.35(s,1H‘. ^?

-31CZ 286892 B6

R2‘	R4*	Ή NMR (CDCI₃) ů (ppm)
1	Me	0,96(t,3H), 1,27(t,3H), 1,251,45(m,2H), 1,6-1,8(m,2H), 1,97(S,3H), 2,34(s,3H), 2,46(s,3H), 2,5O(s,3H), 3,5-3.8(m.4H). 6,58(s,1H), 7,10(S,1H), 7,62(s,lH)
Cl	Me	0,95(t,3H). 1,25(t,3H), 1,25- 1,45(m,2H), 1,6-1,8(m,2H), 1,97(s,3H), 2,36(s,3H), 2,44(5.3Η), 2,48(s.3H), 3,5-3.8(m,4H), 6,61 (s,1H), 7,04(s,1H), 7_z19(s,1H)
C(Me),(OH)	Me	0,94(t,3H), 1,18(s,3H), l,25(t,3H), 1,25-1,5(m,2H), 1,55(5,314). 1,61,8(m,2H), 1,69{s.3H). 2,38(s,3H), 2,42(s,3H), 2,43(5,3H), 3,5-3,8(m,4H), 4,13(brs.1H), 6,57(s,1H), 7,04(s,1H), 7,39(s,1H)
CHjNHj	Me	0,96(t,3H), 1,26(t.3H), 1,3-1,5(m,2H), 1,6-1,8(M,2H), 1,85(s,3H), 2,28(S<3H), 2,38(s,6H), 3,28(q,2H), 3,5-3,8(m,4H), 6,58(s,1H), 6,93(s,1H), 6,99(s,lH)
CHjOMe	Me	0,96(t,3H), 1,26(t.3H), 1,25- 1,45(m,2H), 1,6-1,8(m,2H), 1,92(s,3H), 2,38(s,3H), 2,44(s.3H), 2,46(s,3H), 3,25(s,3H), 3,61 (t,2H). 3.68(q,2H), 4,04(ABq,2H), 6,62(s,lH), 7,06(s,1H), 7,22(s,1H)
Et	Me	0,95(t,3H), 1,04(t,3H), 1.26(t,3H), 1,25-1,45(m,2H), 1,90(s.3H), 2,152,35(m,2H), 2,37(s,3H), 2_;44(s.3H), 2,47(s,3H), 3,63(m,2H), 3,67(q,2H), 6,57(s,1H). 6.98(s,1H), 7,01 (s.1H)
CH(Me)(OMe)	Me	0,96(t,3H). 1,2-1₇4(m,6H), 1,251,45(m,2H), 1,6-1,8(m,2H), 1,91(s,3H), 2,41 (s.3H), 2,43(s,3H). 2,44(S,3H), 3₍14(s,3H), 3,53,75(m,4H). 3,81 (q,lH), 6_?54(s,1H). 7,06(s.1H), 7,25(s,1H)

-32CZ 286892 B6

Příklad 16

A. Následující sloučeniny se vyrobí postupy popsanými v příkladech 8 až 13 za použití nbutyllithia a 4-chlor-2,5-dimethyl-7-(2,6-dÍmethyl-4-brom- nebo 2,4-dimethyl-6-bromfenyl)—7H—pyrrolo[2,3—djpyrimidinu, jako výchozí látky a rozložením směsi odpovídající elektrofilní sloučeniny.

R^r	R⁴’	Ή NMR (CDCIj) δ (ppm)
Me	Et	1,25(t,3H). 1,89(s,6H), 2,50(S,3H). 2j63(s,3H), 2,62(m.2H), 6,78(s,1 H). 6,99(s,2H)
Me	OH	1,79(s.6H), 2,50(s,3H), 2,74(s,3H). 6,36(s,2H), 6,8O(S,1H), 8,60(s,1H)
Me	C(Me₂)(OH)	1,60(s,6H), 1,93(s,6H), 2_>50(s,3H), 2,63(s,3H), 6,78(s,lH), 7,23(s,1 H)
CHjF	Me	1.92(s,3H), 2,43(s,3H), 2,52(s.3H). 2,53(s,3H), 4,87(ABq,lH), 5,11(ABq,1H), 6,87(S,1H), 7.26(s,1H), 7,27(5,1 H)
Et	Me	1,01 (t,3H), 1._z87(s,3H), 2,20(q.2H), 2^38(s,3H), 2,53(s,3H), 2,65(s.3H). 6,81(s,1H), 7,01(s,1H). 7,,O4(S.1H)
C(Me₂)(OH)	Me	1,26(s,3H), 1_}43(s,3H), 1,65(s,3H), 2,40(s,3H), 2,52(s,3H), 2,62(s,3H), ! 6,83(s,1 H), 7.,O7(S.1H), 7,45(s,1H· !
H	Me	2_;04(s,3H), 2,40(s,3H), 2,51 _ts,3Hj, j 2,67(s.3H), 6,92(S,1H)_Z 7,13ís,2H'_/ ! 7,18(s.1H) i,

-33CZ 286892 B6

R^r	R⁴'	Ή NMR (CDClj) δ (ppm)
CHO	Me	2,00(s,3H), 2,47(5,31-1), 2,54(s,3H), 2_z63(s,3H), 6,92(s,1H), 7,45(m,1H), 7,70(m,1H), 9,39(s.1H)
CH₂OH	Me	1,88(s,3H), 2,35(s,3H), 2,50(s,3H), 2,57(s,3H), 3,56(brs,1H), 4,054,25(m,2H), 6,84(s,1H), 7,08(s,1H), 7,25(5,1 H)

B. Následující sloučeniny se vyrobí za použití vhodného aminu a vhodného 4-chlor-2,55 dimethyl-7-(substituovaný fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (sloučeniny uvedené výše v tabulce 16A nebo jiné odpovídající sloučeniny) v dimethylsulfoxidu, obecným postupem popsaným v příkladu 5.

^r4

nr,r₂	r;	r;	Ή NMR (CDCI₃) δ (ppm)
NH-(S)- CH(Et)(CHjOH)	Me	Et	1,07(t,3H), 1,23(t,3H), 1,451,56(m,2H), 1,90(s,3H), 1,91 (s,3H), 2,43(s,3H), 2,45(S,3H), 2,60(q,2H). 3,65(m,1H), 3,83{m,lH), 4,00(m.1H), 5,17(d,lH), 6,49(s,1H), 6,95(s.2H)
NH-(S)- CH(Et)(CH₂OH)	Et	Me	1,00(1,311). 1,07(t,3H), 1,6-1,85{m,2H), 1,88(s,3H), 2,15-2,30(πΐ.2Η), 2,32(5,311), 2,42(s.3H). 2,48(s,3H), 3)6-3,9(01.211). 3,924,10(m,lH),5,25(d,1H), 6,5(5,111), 6,94(S,1H), 7,0(s.1H)

-34CZ 286892 B6

nr,r₂	r;	r;	Ή NMR (CDCIj) δ (ppm)
NH-(S)- CH(Et)(CH₂OH)	Me	CMe_aOH	1,08(t,3H), 1,58(s,6H), 1,6-1,9(m,2H), 1,94(s.3H), 1,95(s,3H), 2,46(s,3H), 2,50(s,3H), 3,5-3,95(m,2H), 4,2(brs ,1H), 5,28(brs,1H), 6,53(s,1 H). 7,24(s,2H)
NH-(S)- CH(Et)(CH₂OH)	C(OH)(Me₂)	Me	1,11(t.3H), 1,24(s,3H), 1,5-1,9(m,2H), 1,50(s,0,5x3H), 1,53(0,5x3H), 1,71(s,3H), 2,39(s,3H), 2,43(5,314). 2,48(S,3H), 3.,16(brs.0,5H), 3,29(brs,0.5H), 3,6-3.^5(m,2H), 3,954,10(m,1H), 5,2-5,3(m,1H), 6,54(s,1H), 7,05(5,1 H), 7,40(S,0,5H), 7,43(s,0,5H)
NH-(S)- CH(Et)(CH₂OH)	H	Me	1,10(t,3H), 1.5-1,9(m,2H), 2,05(s,3H), 2,37(s,3H). 2,48(s,6H), 3,6-3_r9(m.2H), 3,9-4,1 (m,1H), 5,23(d,lH), 6,64(s,1H), 7,0-7,2(m,2H)
NH-(S)- CH(Et)(CH₂OH)	CHO	Me	1,09(t,3H). 1,55-1,90(m,2H), 2.02(s,3H), 2,42(s,6H), 2,47(s,3H), 3,6-3.9(m.2H). 4,0-4,15(m,1H), 5.27't.lH), 6,62(s,1H), 7,39(s,lH), 7,65(s,1H), 9,36(s.1H)
NH-(S)- CH(Et)(CH₂OH)	CH₂OH	Me	Oba stereoisomery byly odděleny sloupcovou chromatografií a vykazují identická spektra. 1,11 (t,3H), 1,55· 1,90(m,2H). 1,95(s,3H), 2,40(s,3H), 2,43(s.3H), 2,49(s,3H), 3,63,95(01.214), 4,0-4,3(01,2H), 4,4(brs.lH), 5,30(d,1H), 6,57(S.1H), 7,11(S,1H),7,27(S,1H)
NH-(S)- CH(Et)(CH₂OH) »	CH₂F	Me	1,11(t,3H), 1,5-1,85(01,214), 1,94(s,3H), 2,41(5,314), 2,45(s,3H), 2,47(s,3H), 3,6-3.9(m.2H), 4,0-4^(m,lH), 4,755,25(m,2H), 5,24(m,1H), 6,58{s,1H), 7,16(s,1H), 7,24(s,lH)

-35CZ 286892 B6

Příklad 17

Následující sloučeniny se vyrobí postupy popsanými v příkladech 8 až 13 za použití n-butyllithia 5 v přebytku a 4-substituovaná amino-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trisubstituovaný fenyl)-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, přičemž se směs rozloží vhodnou elektrofilní sloučeninou.

NR,R_?	r;	r;	Ή NMR (CDCIj) 5
NH-(S)CH(Et)(CHjOH)	CHjCH₂OH	Me	1,11(t,3H), 1,5-1 ^(m,2H), 1,84{S,3H), 2,37(s,3H), 2,45(s,3H), 2,48(s,3H). 2,45-2.65(m,2H), 3,6-3,95(m,4H), 4,15(m,1H), 5,28(d,1H). 6,54(s,1H). 7,02(s,1H). 7,09(s,1H)
NH-(S)- CH(Et)(CH₂OH)	Me	CHO	1,08(t,3H), 1,5-1.8(m,2H), 2,02(s,6H), 2,42(s,3H), 2,46(s,3H), 3,63,9(m,2H), 4,0(brs,1H), 5,20(d,1H). 6,49(s,1H), 7,65(s,2H), 9,98(s,lH)
NH-(S)- CH(Et)(CH₂OH)	Me	1	1_;06{t₍3H), 1,6-1,9(171,214), 1,88(s.6H), 2,42(s,3H), 2,44(s,3H), 3,63,9(m,2H), 4,08(brs,1H), 5,20(d.lH). 6,45(s,1H), 7./48(s,2H) (
NH-(S)- CH(Et)(CH₂OH)	Me	CH₂OH	1,08(t,3H), 1,6-1,85(m,2H), í 1,93(S,6H), 2,45(s,6H). 3,63,95(m,2H). 4,10(brs,1H), 4,60(s.2H), 5,24(brs,1H), 6,50(s,1H), 7,11(s.2H)
NH-(S)- CH(Et)(CH₂OH)	Me	C(Me)(C=CHJ	1,08(t,3H), 1,5-1,8(m,2H), 1,94(s.6H), [ 2,13(s,3H), 2,44(s,3H), 2,45(s,3H). 3,55-3.9O(m,2H), 4,00(brs,1H). 5,07(s,1H), 5,20(d,1H), 5,35(s,1H). 6,50(s.1H), 7,21 (s,2H) \|

Příklad 18

4-sek.butoxy-l-(2,5,6-trimethylfenyI-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Natriumhydrid (0,114 g, 4,77mmol, 60% voleji) se promyje hexanem a poté smísí s 2butanolem (1,18 g, 15,90 mmol). Po 20 minutách se kreakční směsi přidá 4—chlor—2,5,6— trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin (0,500 g, 1,59 mmol) v 5 ml bezvodého tetrahydrofiiranu. Směs se míchá 2 hodiny a zkoncentruje do sucha. Zbytek se 20 rozpustí v ethylacetátu ve vodě. Organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získaný čirý olejovitý zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako mobilní fáze. Získaný čirý olej vykrystaluje za vysokého vakua, čímž se získá 0,450 g (80,5 %) špinavě bílé pevné látky. Tato pevná látka se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získají se zlaté krystaly o teplotě tání 178 až 180 °C.

-36CZ 286892 B6

Příklad 19

Následující sloučeniny se vyrobí z vhodného alkoholu nebo thiolu a 4-chlor-2,5,6-trimethyl-7(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pynOlo[2,3-d]pyriniidinu nebo 4-chlor-2,5-dimethyl-7—(2,4,6-trimethylfenyl)—7H—pyrrolo[2,3—djpyrimidinu za použití obecného postupu popsaného v příkladu 18.

B	R/	R;	R_e	- Ή NMR (CDCIJ <5 (ppm)
OCHEtj	Me	Me	Me	0,99(t,6H), 1,74(m,4H), 1,84(s.5H). 1,92(s,3H), 2,34(s,3H), 2,37(s,3H). 2,48(s.3H), 5,34(m,1H). 6 °8(s,2H)
OCHMe,	Me	Me	Me	1,41(d.6H), 1,82(s,6H), 1,91 (s,3H). 2,33(5,314), 2,36(s,3H), 2,48(s,3H). 5,55(m,lH). 6,98(s,2H)
OCH(Me)(Et)	Me	Me	Me	1,02(t,3H). 1,28(d,3H), 1,55- 1,80(m,2H), 1,83(5,614), 1,92(3,314), 2,33(s,3H), 2.37(s,3H), 2,48(s,3H), 5,38(m,1H), 6,98(s.2H)
OCH(Et)(n-Pr)	Me	Me	Me	0,94(t,3H), 0,97(t,3H), 1,38- 1,60(10,214), 1,6-1,8(m.4H), 1,82(s,6H), 1,90(s,3H), 2,32(s.3H). 2,35(S.3H), 2,46(s,3H), 6,96(s,2H)
OCH(Et)(n-Bu) 1	Me	Me	Me	0,90(t,3H), 0,99(t,3H), 1,3-1,5(m.4H), 1,6-1,8(πη,4Η). 1,832(s,3H), 1,837(s,3H). 1_t92(s.3H). 2,34(s.3H>. 2,36(s.3H). 2,48(s,3H), 5,39(m,1H_;. 6₍98(s,2H)

-37CZ 286892 B6

B	R*'	R*	R_s	Ή NMR (CDCIJ δ (ppm)
OCH(Et)(n-pentyl)	Me	Me	Me	0.88(t.3H), 0_z98(t,3H), 1,4-1_z6(m.6H), 1,'6-1,8(m,4H), 1,82(s,6H), 1,90(s,3H), 2,32(S,3H), 2,36(s,3H). 2,47(s.3H), 5.40(m,1H), 6,96(s,2H)
OCH(Et)(n-hexyl)	Me	Me	Me	0,85(t,3H), O,97(t,3H), 1,201,50(m,8H). 1_z6-1,8(m,4H), 1,82(s,6H), 1,90(s.3H). 2,32(s,3H), 2,35(s,3H), 2,46(s,3H), 5.,37(m,lH), 6,96(s,2H)
OCH(n-Pr)j	Me	Me	Me	0,94(t,3H), 1,-4-1,6(m,4H), 1,6- 1,8(m,4H), 1,83(s,6H). 1,91 (S.3H), 2,33(5,314), 2,36(S,3H), 2,48(s,3H), 5,50(m,1H). 6,97(5,2)4)
OCH(Et)(CH₂OMe)	Me	Me	Me	1,03(t,3H), 1,82(s,3H). 1,83(s.3H). 1,91(s,3H), 2,33(s,3H), 2,37(s,3H), 2,47(s,3H), 3,43(s,3H), 3,68(m.2H), 5,55(m.1H), 6,97(s,2H)
OCHEt₂	Me	Me	H	0,99(t,6H), 1,63(m.4H), 1,92(s,6H), 2,32(5,3H), 2,41 (s,3H), 2,5O(s,3H), 5,35(m,1H), 6,52(s,1H), 6,96(s,2H)
OCH(Et)(CH_sOMe)	Me	Me	H	1,00(t,3H), 1,6-1,8(m.2H), 1,86(5,3Η), 1,87(S,3H), 2,28(s.3H), 2,40(s,3H). 2,489s,3H), 3,40(s,3H), 3,62(m.2H), 5,51(m,1H), 6,48(s,1 H), 6,92(s.2H)
OCHs-ÍSl-CHfNHJlEI)	Br	Me	H	1,03(t,3H), 1,3-1,5(01,214), 1,91 (s,6H), 2,42(5,3H), 2,51 (s,3H). 4,l3(m,1H). 4,26(m,1H), 4.44(m,1H), 6,52(s,1H), 7,29(s,2H)
S-CH(Me)-CH(OH)(Me)	Br	Me	H	1,25(d,3H), 1,41(d,3H), 1,87(s,3H), 1,89(S,3H), 2,50(s.3H). 2,55(s,3H), 4,1-4,3(m,2H), 6,63(s.lH), 6,65(brs,1H), 7,30(s.2H)

Příklad 20

A. 2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-karbonitril

Směs 4—chlor—2,5,6—trimethyl—7—(2,4,6—trimethylfenyl)—7H—pyrrolo[2,3—djpyrimidinu (10,000 g, 31,90 mmol) a kyanidu draselného (20,75 g, 319 mmol) ve 100 ml dimethylsulfoxidu se přes víkend zahřívá v olejové lázni na 130 °C. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. ¹⁰ Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 9,61 g (99 %) hnědé pevné látky. Tato pevná látka se překrystaluje z isopropylalkoholu, čímž se získá 6,34 g (65 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle zlatých krystalů o teplotě tání 188 až 190 °C.

*H NMR (CDC1₃) δ: 1,8 (s, 6H, 2,07 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 7,00 (s, 2H).

-38CZ 286892 B6

B. 2-methyl-l-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl]butan-l-on

K roztoku sek.butylmagnesiumchloridu (1,5 ml, 3,0 mmol, 2M v diethyletheru) ve 24 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 2,5,6-trímethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyI)-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-karbonitril (0,814 g, 2,67 mmol). Směs se míchá 5 hodin a poté rozloží 5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se neutralizuje přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získaná žlutá pevná látka se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako mobilní fáze. Získá se 0,884 g (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 133 až 135 °C.

Příklad 21 [2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin^l-yl]propyl-l-on a 1[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pentan-l-on

Sloučeniny uvedené v nadpisu se vyrobí za použití 2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-karbonitrilu a ethylmagnesiumchloridu (v případě první sloučeniny) a n-butyllithia (v případě druhé sloučeniny), jako výchozích látek, způsobem podle obecného postupu z příkladu 20B.

Příklad 22 [2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrroIo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]propan-l-ol

Roztok [2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]propan-lonu (0,300 g, 0,89 mmol) v 10 ml methanolu se při teplotě místnosti smísí s natriumborhydridem (NaBH₄) (0,169 g, 4,47 mmol). Směs se míchá 15 minut, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 0,291 g (96%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutých krystalů. Tyto krystaly se překrystalují z isopropylalkoholu, čímž se získají světle žluté krystaly o teplotě tání 143 až 144 °C.

Příklad 23

Následující sloučeniny se vyrobí redukční reakcí odpovídajícího derivátu ketonu s natriumborhydridem, způsobem popsaným v příkladu 22:

1- [2,5,6-trimethyI-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pentan-l-ol a

2- methyl-l-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yljbutanol.

Příklad 24

Následující sloučeniny se vyrobí reakcí odpovídající alkoholického derivátu s natriumhydridem, po níž se provede reakce s alkyljodidem, způsobem popsaným příkladu 12:

4-(l-methoxypropyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

-39CZ 286892 B6

4-(l-ethoxypropyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin a 4-(l-methoxy-2-methylbutyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3djpyrimidin.

Příklad 25 [2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pentan-3-ol

Roztok l-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]propan1-onu (0,220 g, 0,656 mmol) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 °C smísí s ethylmagnesiumbromidem (0,787 mmol, 0,39 ml, 0,39 ml, 2,0M v tetrahydrofuranu). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, rozloží zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se neutralizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získaná žlutá pevná látka se překrystaluje ze směsi ethyletheru a ethylacetátu. Získají se špinavě bílé krystaly o teplotě tání 164 až 166,5 °C.

Příklad 26 [2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]hexan-3-ol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí reakcí l-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu s n-propylmagnesiumchloridem za použití postupu popsaného v příkladu 25.

Příklad 27 (l-ethyl-l-fluorpropyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí reakcí 3-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pentan-3-olu s dimethylaminosulfurtrifluoridem za použití postupu popsaného v příkladu 11.

Příklad 28 (l-ethylpropenyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs 3-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pentan-

3-olu (0,041 g, 0,122 mmol), koncentrované kyseliny sírové (0,055 g, 0,56 mmol) a kyseliny octové (0,136 g, 2,27 mmol) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zředí vodou. Směs se zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného na pH 10 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se 43 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě čirého oleje. Tento olej se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu, čímž se získá 40 mg titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 59 až 61 °C.

-40CZ 286892 B6

Příklad 29

Sloučeniny uvedené v následující tabulce II, kde B představuje CH(OAc)(CHMeEt) a směs dvou izomerů, 4-(l-ethylbuten)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a 4-(lN-propylpropenyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, (viz tabulka II, kde B představuje C (=CHEt(Et) a C(=CHMe)(n-Pr) se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 28.

Příklad 30 (l-ethylbutyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs dvou izomerů, 4-(l-ethylbutenyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, (67 mg, 0,185 mmol) v ethylacetátu (18 ml) a 10% palladia na uhlíku (38 mg) se hydrogenuje 15 hodin při tlaku 3,45 kPa. Směs se přefiltruje přes celit, filtrát se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 119 mg oleje. Tento olej se přečistí chromatografn' na sloupci silikagelu za použití 7% ethylacetátu v hexanu, jako mobilní fáze. Získá se 31 mg (46 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě špinavě bílých krystalů o teplotě tání 100 až 102 °C.

Příklad 31

Oxim l-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]propan1-onu

Směs l-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]propan1-onu (0,598 g, 1,783 mmol, hydrochloridu hydroxylaminu (0,370 g, 5,35 mmol), octanu sodného (0,439 g, 5,35 mmol) v methanolu (30 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a poté zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 0,657 g bílé sklovité látky. Tato látka se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Oddělí se jak E izomer (bílé krystaly o teplotě tání 162 až 164 °C, potvrzeno rentgenovou strukturní analýzou), tak Z izomer (bílé krystaly o teplotě tání 84 až 87 °C) izomery a dále směs E a Z izomerů (o teplotě tání 150 až 190 °C).

Příklad 32 l-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]propylamin

Způsobem popsaným v příkladu 28 se hydrogenuje oxim l-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]propan-l-on za přítomnosti 10% palladia na uhlíku v methanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

Příklad 33 [2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylmethyl]formamid

Směs 2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-karbonitrilu (1,000 g, 3,29 mmol), slitiny hliníku a niklu (1 : 1, 1,0 g) v 70% vodné kyselině mravenčí (10 ml)

-41CZ 286892 B6 se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje přes celit, promyje 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získaný světle zelený olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako mobilní fáze. Získá se 0,960 g (86,5 %) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě špinavě bílé pevné látky. Tato látka se překrystaluje z ethylacetátu za vzniku světle žlutých krystalů o teplotě tání 202 až 204 °C.

Příklad 34

N-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-ylmethyl]acetamid

A. Směs 2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-karbonitrilu (0,500 g, 1,64 mmol) a 10% palladia na uhlíku (0,500 g) v ethanolu se hydrogenuje 5 hodin za tlaku 3,8 kPa. Směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje. Získá se 0,500 g (98,8 %) N-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-ylmethyl]aminu.

Směs N-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylmethyl]aminu (0,200 g, 0,648 mmol), acetanhydridu (0,132 g, 1,30 mmol), triethylaminu (0,132 g, 1,30 mmol) v bezvodém methylenchloridu (1 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se rozloží vodou a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získá se 0,217 g (95,6 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky. Tato látka se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako mobilní fáze. Získá se 0,200 g (88,1 %) titulní sloučeniny ve formě zlatých krystalů o teplotě tání 140 až 143 °C.

Údaje 'H NMR sloučenin z příkladů 20 až 34 jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka II

-42CZ 286892 B6

B	Ή NMR (CDCIJ J (ppm) \|
CO-(n-Bu)	1,00(t,3H), 1,4-1,6(01,211). 1,7-1,9(m,2H), I 1,83(s,6H), 2,06(s,3H), 2,34(s,3H), 2,35(s,3H), I 2,38(s,3H), 3,27(t,2H), 7,03(s,2H) \|
COEt	1,26(t,3H), 1,81(s,6H), 2,04(s,3H), 2,32(s,3H), 2,36(s,3H), 2,68(s,3H), 3,27(q,2H), 7,00(s,2H)
CO-CH(Me)(Et)	0,99(t,3H), 1,24(d,3H), 1,45-1,65(m,1H), 1,7- 1,9(m,1H), 1,83(s,6H), 2,05(s,3H), 2,30(s.3H), 2,37(s,3H). 2,68(s,3H), 3,91(m,1H0, 7,03(s.2H)
CH(OH)(n-Bu)	0,95{t.3H), 1,2-1,8(01,611), 1,77(s,3H), 1,87(s,3H), 2,00(s,3H), 2,37(s,3H), 2,39(s,3H), 2,63{s,3H), 5,20(dd,lH), 7,02(s,2H)
CH(OH)(Et)	1;12(t,3H), 1,6-2,0(m,2H), 1,77(s,3H), 1,87(S,3H), 2,00(s,3H), 2,37(s,3H), 2,39(s,3H). 2,63(S,3H), 4,97(d,1H), 5,15(m,1H), 7,02(s.2H)
CH(OMe)(Et)	1_;02(t,3H), 1,82(s,3H), 1)83(5,311), 2,01 (S,3H), 1,8-2,1 (m,2H), 2,36(s,3H), 2)45(s,3H), 2,669s,3H), 3,359s,3H0. 4,68(t,1H), 7.01(s,2H)
CH(OEt)(Et)	1,02(t,3H), 1,22(t,3H), 1,82(s,3H), 1,83(s,3H). 1,7-2,1(01,211), 2,36(s,3H), 2,46(5,311). 2,65(s,3H), 3,49(m,2H), 4,75(1,1 H), 7,01 (s.2H)
CH(OMe)(CHMeEt)	0.68(d,1,8H), 0,83(t,1,2H), 0,95(t,1,8H), l’lO(d,1,2H), 1,1-1,5(m,2H), 1,9-^.2(01,1 H). 1,8(3 sady s,6H), 2,0(s,3H), 2^59s,3H0. 2,53(s,3H0, 2,65(s,3H), 3,25(s,1,8H), 3,30(s,1,2H), 4,42(d.0,6H), 4,5(d,0,4H), 7,0(s,2H)
CH(OAc)(CHMeEt)	0,7(0.1,5H). 0,85(t,1,5H), 0,94(t,1,5H), 1,1(d,1,5H), 1,1-1.5(m,2H), 1,81(s,1,5H), 1,83(s,3H), 1,8695,1,5H), 2,0(s,3H), 2,22(s,1,5H), 2,24(s,1,5H), 2,2-2.4(m,0,5H). 2_ř32(s,3H), 2,49(s,1,5H), 2,51 (s,1,5H), 2,60(s,3H), 3,0-3,2(m.0.5H), 6,12(m.1H), 7_f0(s,2H) \|
CFEt-	0,90(1,6H). 1,83(s,6H), 2,03(s,3H), 2,0- \| 2,4(m.4H). 2,38(s.6H). 2,59(s,3H). 7,02(s.2H'· \|
CEt₂(OH)	071(t.6H), 1.79(s,6H), 2,02(s,3H), 2,0- \| 2,4(m.4H), 2,36(s,3H). 2,47(s,3H). 2,61 (s.3H). i; 7,01 (s.2H) i!

-43CZ 286892 B6

B	Ή NMR (CDC1J δ (ppm)
C(Et)(n-Pr)(OH)	0,71 (t,3H), 0,84(t,3H), 1,4-1,6(m,2H). 1,80(s,3H), 1 ,81(s,3H), 2,04(s,3H), 1,92,2(m,4H), 2,38(s,3H), 2,49(s,3H), 2,63(s.3H). 6,83(5,1H), 7,03(s,2H)
CH(Et)(NH-n-Pr)	0,87(t,3H), 0,90(t.3H), 1,5-1_T7(m,2H)_: 1,80(s,3H), 1,83(s,3H), 2,00(s,3H), 1,92,2(m,2H), 2,35(s,3H), 2,41 (s,3H), 2,42(s,3H). 2,3-2,5(m,lH), 2,7-2,9(m,1H), 4,48(m.1H), 7,019s,2H), 7,15(s,lH), .
=NOH)(Et)	1,0-1,2(m,3H), 1,79(s.1,5H), 1,80(3,1,514). 1,99(s,1,.5H), 2,00(s,1,5H), 2,22(s.3H0, 2,35(s,3H), 2,65(s,1,5H), 2,68(s,1,5H·. 2,7(q,lH). 2,99(q,1H), 6,93(s,2H). 9.p5(brs,1H)
CH(Et)(NH2)	1,04(t,3H), 1,79(s,3H), 1,85(s.3H). 1,72,0(m,2H), 1,99(s,3H), 2,36(s,3H), 2,42(s,3H), 2,62(s,3H), 4,52(m,lH), 7,01 (s.2H)
=CHMe)(Et)	1,00(1,2,1 H), 1,1(t,0.9H), 1,47(d,O,9H), 1,82(s,6H), 1,9(d,2.lH), 2,02(s,3H), 2,25(s.3H), 2,4-2,8(m,5H), 5,6-5,8(m,1H), 7,0(s.2H)
=CHEt)(Et) + C(=CHMe)(n-Pr)	(m,5,4H), 1,82(s,6H), 1,869d,1,8H). 2,0(s.3H), 2.20(s,.1,2H), 2,21(s,1,8H), 2,359s.3H}. 2.60(s,1,8H), 2,61(s.1,2H), 2,32.8(m,2,8H).5,4-5,8(m,1 H), 6,959s,2H·!
CH(n-Bu)(Et)	0.83(t,3H), 0,88(t,3H), 1,1-1_?49(m.2H·, 1.6- * 2,2(m.4H), 1,82(s,3H). 1 ₍83(s.3H). 1,98(s,3H). i 2,35(s,3H), 2,43(s,3H), 2.,61 (s,3H), 3,33(m,1H), 7,00(s,2H)
CH2NHCHO	1,79(s,6H), 2,00(s,3H), 2.35(s,3H), 2,48(s,3H). 2,62{s,3H), 4₁98(d.2H), 7,01 (s.2H), 8,05(brs.1H), 8,38(s,1H)
CH2NHCOCH3	1,79(s,6H), 1,97(s,3H), 2,12(s,3H), 2_í34(s,3H), 2,43(s,3H). 2,61 (s,3H), 4,90(d.2H). 6,99(s.2H), 7,46(brs,1H)

Příklad 35

A. l-[2-amino-4,5-dimethyl-l-(2,4,6-trimethyIfenyl)-l H-pyrrol-3-yl]-2-ethylbutan-l-on

Směs 3-hydroxy-2-butanonu (0,637 g, 7,23 mmol), 2,4,6-trimethylanilinu (0,973 g,

0,719 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (0,012 g) v 15 ml benzenu se 3 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku za použití Dean—Stárková odlučovače vody a poté se k ní přidá roztok o sloučeniny vzorce (Et^CHCOCFTCN (1,008 g, 7,24 mmol). Směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem, ochladí a zředí ethylacetátem a vodou. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vodným roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se hnědý olej, který obsahuje požadovanou sloučeninu. Tento olej se přečistí chromatografií na

-44CZ 286892 B6 sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako mobilní fáze. Získá se 0,368 g sloučeniny uvedené v nadpisu ’H NMR (CDCI3): δ 0,94 (t, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 1,73 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 5,78 (brs, 2H), 6,99 (s, 2H) ppm.

B. N-[3-(2-ethylbutyryl)-4,5-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pynOl-2-yl]acetamid

Směs titulní sloučeniny z příkladu 35A (0,326 g, 1 mmol) a acetanhydridu (0,108 g, 1,05 mmol) v kyselině octové (3 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se zkoncentruje do sucha, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získaný tmavý olej se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu. Získá se 107 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje.

’H NMR (CDC1₃): δ 0,88 (t, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 4H), 1,76 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,93 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 6,89 (s, 2H) ppm.

C. 4-(l-ethylpropyl}-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Směs titulní sloučeniny z příkladu 35B (100 mg, 0,27 mmol) a chloridu amonného v 1,6 g acetamidu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se poté rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získaný požadovaný produkt se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje.

’H NMR (CDCI3): δ 0,85 (t, 6H), 1,7 - 2,0 (m, 4H), 183 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,25 - 3,35 (m, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.

Následující preparativní postupy ilustrují syntézu meziproduktů

Preparativní postup 1

Následující sloučeniny se vyrobí za použití vhodných anilinů obecným postupem popsaným v příkladu 1A.

-45CZ 286892 B6

R₅____________________________________	’H-NMR(CDCI₃) ó (ppm)
3,5-ditrifluor methylfenyl	2,2(s.3H), 4,0(s.2H), 6,15(s,1H), 7,9(s,2H)
2,5-dimethylfenyl	2,04(s,3H), 2,12(s,3H), 2,35(s.3H), 3,85(s,2H), 5,90(5,1 H), 7,0(s.1H), 7,107,25(m.2H)
2-methyl-4 -jodfenyl	2,05(s,3H), 2,10(s,3H), 3,80(s,2H), 5,85(s,lH), 6>92(d,1H), 7,60(dd,1H), 7,70(d,lH)
3-methyl-4-chlor fenyl	2,10(s,3H), 2,40(s,3H), 4,03(5.214), 6;03(s,1H), 7,10(dd,1H), 7,21(d,1H). \| 7,45(0,114) \|
4-brom-2,6-dimethylfenyl	2,01 (s.6H), 2,10(s,3H), 3 70(brs.2H). 5,72(5,114), 7,30(s,2H)
2-brom-4,6-dimethylfenyI	2,06(s,3H), 2,13(5,314), 2,35(s.3H), 3_f83(brs,2H), 5,81 (s,1H), 7,O8(S.1H), 7,35(s,3H)
4-chlor-2,6-dimethylfenyl	2.01 (s,6H), 2,10(s,3H), 3.75(brs,2H), 5.75(s,1H), 7.14(s,2H)

Preparativní postup 2

Následující sloučeniny se vyrobí za použití 3—hydroxy—2—butanonu nebo 4—hydroxy—3— hexanonu a odpovídajících anilinů, jako výchozích látek, obecným postupem popsaným v příkladu 2A.

R« and R_e	_	’H-NMR(CDCI,) δ (ppm)
Me	2,4-dimethyl fenyl	1,70(s,3H), 1,95(s,3H), 2,05(s,3H), 2,38(s,3H), 3,7(s.2H), 6,95-7,20(m.3H)
Me	2,6-dimethyl fenyl	1,67(s,3H), 1,98(s,6H), 2,05(s.3H), 2,90(brs.2H). 7,05-7,21 (m,3H)
Et	2.4,6-trimethylfenyl	Sloučeniny se použije přímo pro další reakci bez dalšího přečištěni

-46CZ 286892 B6

Preparativní postup 3

Následující sloučeniny se vyrobí za použití odpovídající sloučeniny z některého z preparativních postupů 1 a 2 obecným postupem popsaným v příkladech 1B a 1C.

\| R₄=Me, R.=H	\| Ή-NMR (rozpouštědlo) & ppm í
R_s=3,5-ditrif!uor methylfenyl	(DMSO-d6) 2,32(s,3H), 7,50(s,1H), 8,05(s,1H), 8,55(s,1H). 12,1O(S,1H1
R₅=2,5-dimethylfenyl	(CDCI,) 2,04(s.3H), 2,35(s,3H), 2,467(s,3H), 2,470(5,3H). 6,57(s,l Hj. 7,0-7.3(m.3H), 12,08(s,3H) ;
R₅=3-methyl-4-chlor fenyl	(DMSO-dJ 2,29(s,3H), 2,31 (s.3H), 2_f38(s,3H), 7,12(5,1 H), 7,55{m.2H), 7,67(d,1H), 11,90(s,1H)
R_$=4*brom -2,6-dimethylfenyl	(CDCIj) 1,94(s,6H), 2,40(s,3Hj. I 2,45(s,3H), 6,39(S,1H), 7.^9(s.2H)
R_s=2-brom -4,6-dímethylfenyI	(DMSO-d₅) 1,91 (s,3H), 2,20(s,3H), I 2,32(s,3H), 2,34(s,3H), 6,68(s,1H). 7,21(s,lH), 7,44(s,1H),11,80(5,1 H)
R₅ = 4-chlor -2,6-dimethylfenyl	(CDCI,) 1,91 (s,6H), 2,38(5,3H). I 2,40(s,3H). 6,34(s,1H), 7,08(s,2H) \|
R₄ & R_s — Me	’Η-NMR (rozpouštědlo) < (ppm) \|
R₅=2,4,6-trimethyl fenyl	(CDCIj) 1,85(s,6H), 1,87(s,3H. 2)34(5,3H), 2,41 (s,3H), 2,44(s.3H). 7,00(s,2H), 12,2(S.1H)
R_s=2,4-dimethylfenyl	(CDCJ₃) 1,90(s,3H), 1,93(s,3H). 2,38(s,3H), 2,42(5,6H), 7,0-7,2(m,3H), 12,25(s,1H)
R₅=2,6-dimethy! fenyl	(CDCIj) 1,80-1,90(m,9H), 2,39(s,3H). 2)49(s,3H), 7,04-7,20(m,3H), 12,2(s,1 H)

-47CZ 286892 B6

Preparativní postup 4

Následující sloučeniny se vyrobí zodpovídající sloučeniny zpreparativního postupu 3 obecným 5 postupem popsaným v příkladu ID.

R,=Me, R_£=H	I . — — ’Η-NMR (CDCI₃) ó (ppm)
R₅=3,5-ditriflucrmethylfcnyl	2,53(s,3H), 2,74(5,314), 7,27(s.1H). 7,82(s,1H). 8,29(s,2H)
R_s=2,5-dimethylfenyl	2,01 (s,3H), 2,35(s,3H), 2,50(S,3H), 2,66(s,3H), 6,91 (s,1H), 7,05(s,1H), 7,10-7,30(m2H)
R₅=3-methyl-4-chlorfenyl	2,46(s,3H), 2,51 (s,3H), 2,74(5,3H), 7,15(s,1H), 7,47(s,2H), 7,55(s.1H)
R_s=4-brom-2,6-dímethylfenyl	1,89(s,6H), 2,49(5,314), 2,62(s,3H), 6,75(5,1 H), 7._z32(s,2H)
R_s - 2-brom-4,6-dimethylfenyl	1,96(s,3H), 2,37(s,3H), 2,52(s,3H)_>2,65(S,3H), 6,82(s,1H), 7,11(s,1H), 7,38(s,1H)
R₄ and R_s = Me	’Η-NMR (CDCI₃) δ (ppm)
R₅=2,4,6-trimethyl fenyl	1,81 (s,6H), 1,99(s,3H), 2,35(s,3H), 2,46(s,3H), 2,59{s,3H), 7,01 (s,2H)
R_s=2,4-dimethyl fenyl	1,84(s,3H), 2₇O3(s,3H), 2,39(s,3H), 2,44(s,3H), 2,59(S,3H), 6,90-7.15(m,3H)
R_s=2,6-dimethyl fenyl	1,83(S.6H>. 1,98(s,3H), 2.45(s,3H), 2,58(5,3H), 7,10-7.30(m,3H)
R_s=4-chlor -2,6 -dimethylfenyl	1,91(s,6H), 2,51 (s,3H), 2,64(s,3H), 6,77(s,1H), 7,17(s,2H)
R₄ and R_s = Et	’Η-NMR (CDClj) δ (ppm)
R₅=2,4,6-trimethy^lfenyl	0,96(t,3H), 1.31(t,3H), 1,85(s,6H), 2,38(s,6H), 2,46(q,2H), 2,62(s,3H), 2,92(q,2H), 7,02(s,2H)

-48CZ 286892 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyrrolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I (I) kde

B představuje skupinu obecného vzorce NR]R₂, CR1R2R11, C(=CR₂Ri₂)Ri, NHCRiR₂Rn, OCRiR₂Rh, SCRiR₂Rh, NHNRiR₂, CR₂RnNHR], CR₂RnOR], CR₂RnSR] nebo C(O)R₂;

Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty R7 nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v jednom a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém zalkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu N(alkyl)C(O)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém zalkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;

R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá zvýše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naflylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, isoxazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, pyrrolopyridyl, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo alkylencykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených cykloalkylskupin popřípadě obsahuje jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a skupinu N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zbytek R₂ je popřípadě nezávisle substituován jedním až třemi substituenty

-49CZ 286892 B6 zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém zalkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupin N(alkyl)-C(O)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenových zbytků s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; nebo

NRjR.2 nebo CR1R2R.11 tvoří nasycený tříčlenný až osmičlenný kruh, přičemž pokud se jedná o pětičlenný až osmičlenný kruh, tento kruh popřípadě navíc obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a zbytek N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfmylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty R_g, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor a thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

Ri představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, formyl, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu alkyl-SO_n, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a n je číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, trifluormethyl, aminoskupinu, karboxyskupinu, amidoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, brom, chlor, jod, kyanoskupinu a nitroskupinu;

R₅ představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzoisothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, isoxazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolyl

-50CZ 286892 B6 skupinu, pyrrolopyridylskupinu, benzoxazolylskupinu, oxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinyl, piperidylskupinu, piperazinyl, tetrazolylskupinu nebo 3- až 8- člennou cykloalkylskupinu nebo 9 až 12 člennou bicykloalkylskupinu, popřípadě obsahující 1 nebo 2 zbytky O, S nebo N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, formylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, aminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu a přičemž každý zvýše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; přičemž R5 nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu;

Re představuje atom uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, formylskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu alkyl-SO_n, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a n je číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, amidoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, brom, chlor, jod, kyanoskupinu a nitroskupinu;

Rn představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a

R]2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

přičemž (1) B nepředstavuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku a přímým řetězcem;

2-[7-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4y lamino] butan-1 -ol.

2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidin-4-yl]-(lethylpropyl)amin a

2-{N-n-butyl-N-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yljaminojethanol;

2. Pyrrolopyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu obecného vzorce NRjR₂, NHCHR|R₂ nebo OCHRiRi, kde Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a R₂ představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek benzylskupiny je popřípadě substituován fluorem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

(2) když R5 představuje nesubstituovanou cykloalkylskupinu, R₃ a R4 oba představují atomy vodíku a Ré představuje atom vodíku nebo methylskupinu, potom B nepředstavuje NHR₂, kde Ri představuje benzylskupinu nebo thienylmethylskupinu;

-51CZ 286892 B6

3. Pyrrolopyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu obecného vzorce CRiR₂Rn, kde R| představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, R₂ představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek benzylskupiny je popřípadě substituován jedním substituentem ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Rn představuje atom vodíku nebo fluoru a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

(3) když R₅ představuje p-bromfenylskupinu, R₃, R4 a R^ každý představuje methylskupinu, potom B nepředstavuje methylaminoskupinu nebo hydroxyethylaminoskupinu;

4-(l-ethylpropyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; n-butylethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4-dimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4—yljamin;

4. Pyrrolopyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde B má význam uvedený v nároku 1 a R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fluorem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

(4) když R₅ představuje fenylskupinu a R4 a Rs jsou oba odlišné od vodíku, potom R₅ musí být bud’ substituován třemi nebo čtyřmi substituenty, nebo musí být substituován alespoň jedním substituentem, který je odlišný od alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny nebo trifluormethylskupiny;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

5. Pyrrolopyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde B má význam uvedený v nároku 1 a R₂ představuje benzylskupinu nebo methylthienylskupinu, přičemž fenylový nebo thienylový zbytek výše uvedených skupin je popřípadě substituován fluorem, chlorem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

6. Pyrrolopyrimidinové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde R₃představuje methylskupinu, ethylskupinu, fluor, chlor nebo methoxyskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený výše a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

7. Pyrrolopyrimidinové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I, kde R4 a Ré nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený výše a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

8. Pyrrolopyrimidinové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde R5 představuje fenylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi substituenty a ostatní symboly mají význam uvedený výše a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

-52CZ 286892 B6

9. Pyrrolopyrimidinové sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluor a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, alkoxyalkylenskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, formylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylenskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

10. Pyrrolopyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího:

n-butylethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin; di-n-propyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;

ethyl-n-propyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4yljamin;

diethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidin-4-yl]amin;

n-butylethyl-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4yljamin;

11. Farmaceutický prostředek pro léčbu a) chorob vyvolaných nebo usnadněných faktorem uvolňujícím kortikotropin a b) inflamatomích chorob, jako je arthritis; astma a alergie; stavu úzkosti; deprese; syndromu únavy; bolesti hlavy; bolesti; rakoviny; syndromu podráždění střev, včetně Crohnovy choroby, křečí tračníku a podráždění tračníku; imunitní dysfunkce; infekcí virem humánní imunodeficience (HTV); neurodegenerativních chorob, jako je Alzheimerova choroba; gastrointestinálních chorob; poruch chuti k jídlu, jako je anorexia nervóza; hemorrhagického stresu; abstinenčních symptomů po vysazení drog a alkoholu; narkomanie; stresem vyvolaných psychotických epizod; a problémů s plodností, vyznačující se tím, že obsahuje pyrrolopyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou v množství účinném pro léčbu výše uvedených chorob a farmaceuticky vhodný nosič.

-53CZ 286892 B6 (II)

12. Sloučeniny obecného vzorce II kde

D představuje hydroxyskupinu, atom chloru nebo kyanoskupinu;

R4, R5 a Ré mají význam uvedený v nároku 1; a

R₉ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom chloru;

přičemž když

a) R4 a R₆ představuje vždy methylskupinu, R⁹ představuje atom vodíku a D představuje hydroxyskupinu, potom R5 nepředstavuje fenylskupinu 1) substituovanou jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu a popřípadě navíc substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu, alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 2) di- nebo trisubstituovanou jedním substituentem ze souboru zahrnujícího nitroskupinu a trifluormethylskupinu a jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

b) když D představuje atom chloru, R4 a R₉ představuje vždy atom vodíku a Ré představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, potom R₅ nepředstavuje nesubstituovanou cyklohexylskupinu; a

c) když R₅ představuje fenylskupinu a R4 a R^ jsou oba odlišné od vodíku, potom R₅ musí být buď substituován třemi nebo čtyřmi substituenty, nebo musí být substituován alespoň jedním substituentem, který je odlišný od alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny nebo trifluormethylskupiny;

jako meziprodukty pro výrobu pyrrolopyrimidinových sloučenin podle nároku 1.

-54CZ 286892 B6 (VII)

13. Sloučeniny obecného vzorce VII kde

Q představuje skupinu C(O)CHR]R₂ nebo kyanoskupinu;

Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty R₇ nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s I až 8 atomy uhlíku a nitroskupinu, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;

R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku valkylenové části, přičemž každá zvýše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, isoxazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, pyrrolopyridyl, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo alkylencykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených cykloalkylskupin popřípadě obsahuje jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a skupinu N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zbytek R₂ je popřípadě nezávisle substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylsulfmylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenových zbytků s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby;

Rj, Rs a Ré mají význam uvedený v nároku 1; a

R|6 představuje atom vodíku nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

přičemž když Q představuje kyanoskupinu, nepředstavují oba symboly R4 a R_é methylskupiny; a

-55CZ 286892 B6 když R₅ představuje fenylskupinu a R4 a Re jsou oba odlišné od vodíku, potom R₅ musí být buď substituován třemi nebo čtyřmi substituenty, nebo musí být substituován alespoň jedním substituentem, který je odlišný od alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 5 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny nebo trifluormethylskupiny;