FI109799B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(substituoitu)-2,5-dialkyyli-7-(di- tai trisubstituoitu)fenyyli-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

105799

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(substituoi-tu)-2,5-dialkyyli-7-(di- tai trisubstituoitu)fenyyli-7H-pyrrolo[2,3-d]pyramidiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti

käyttökelpoisten 4-(substituoitu)-2,5-dialkyyli-7-(di- tai trisubstituoitu)-fenyyli-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinijohdannaisten, joilla on kaava I

io B

A Λ il i IN ,, 15 R5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa B on -NR1R2, -CHR1R2, -NHSCHR1R2 tai -NHCHR1R2, jol-20 loin Ri on alempi alkyyli, alempi hydroksialkyyli tai al-.. lyyli ja R2 on alempi alkyyli, alempi hydroksialkyyli, • ·’ alempi alkoksialkyyli tai bentsyyli, tai ···· B on -NHR3, jossa R3 on alempi alkyyli tai sykloal- t · · ‘ kyyli, tai 25 B on -OCHR14R15, -C (=0) R15, -COH (R15) 2, -CH(-0H)R15, -CH(-OCH3)Ri5, -CF(R15) 2 tai -C (=CHR15) R15, jolloin Ri4 on alempi alkyyli tai alempi alkoksialkyyli ja R15 on alempi alkyyli, tai : B on -CN, -O-CH2-S-CH (-C2H5) NH2 tai -S-CH(-CH3)- 30 CH (CH3) OH; R3 vety tai Ci-Cö-alkyyli, edullisesti metyyli; R4 on Ci-C6-alkyyli, edullisesti metyyli; t · Rs on di- tai trisubstituoitu fenyyli, jossa sub- .V, stituentit on itsenäisesti valittu joukosta halogeeni, 35 Ci-C4-alkyyli, karboksi, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyli, ami-' ' no-Ci-C4-alkyyli, hydroksi-Ci-C4-alkyyli, hydroksi, -CHO, 109799 2 ' -COO (Ci-Ci-alkyyli) , -CONH (Ci-C-j-alkyyli) , trifluorialkyyli ja Ci-C4-alkenyyli; ja R6 on vety tai Ci-C6~alkyyli, kuten metyyli.

Kyseiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia stressiin 5 liittyvien ja muiden sairauksien hoidossa. Yhdisteillä on kortikotropiinia vapauttavaa tekijää (CRF) antagonisoivaa aktiivisuutta.

CRF antagonistit on mainittu US-patenttijulkai-suissa 4 605 602 ja 5 063 245 viitaten peptideihin ja py-10 ratsolinoneihin, vastaavasti. CRF antagonistien tärkeys on esitetty kirjallisuudessa esim. kuten on esitetty US-patenttijulkaisussa 5 063 245. CRF antagonistien erilaisia vaikutuksia on esitetty äskettäin julkaisussa M.J. Owens et ai. Pharm. Rev. osa 43, sivut 425 - 473 (1991). Perustuen 15 tutkimuksiin, joita on kuvattu näissä kahdessa ja muissa viitteissä, CRF antagonisteja pidetään tehokkaina monien sairauksien, mukaanlukien stressiin liittyvät sairaudet, kuten stressistä aiheutuva masennus, ahdistus ja päänsärky; maha-paksusuoli oireyhtymän; ärsyyntynyt suoli-oireyhtymän; 20 spastisen paksusuolen ja ärsyyntyneen paksusuolen; tuleh-.. dussairauksien; immuunikadon; ihmisen immuunikatovirus • ;* (HIV) infektioiden; Alzheimerin taudin; maha-suolisairauk- *··: sien; anorexia nervosan; stressistä aiheutuvan verenvuodon; • · ψ • .' huume- ja alkoholivieroitusoireiden; lääkeriippuvuuden; ja 25 hedelmättömyysongelmien, hoidossa.

Tiettyjä substituoituja pyrrolopyrimidiinejä on ku-vattu aikaisemman alan US-patenttijulkaisussa 4 229 453 ja sitä vastaavassa EP-patenttijulkaisussa EP 0 005 205 Bl, .·. : joissa kuvataan 4-aminosubstituoituja pyrrolopyrimidiinejä 30 keskushermostosairauksien tai tulehdusten hoidossa. Robins, Can. J. Chem. 55, 1251 (1977) kuvaa antibioottista tubersi-diiniä, jossa on 7-ribofuranosyyliryhmä liittyneenä 4-ami-ί,ι§ί nopyrrolopyrimidiiniin. Saksalainen patenttijulkaisu 3 145 287 viittaa kolmeen 7-bromifenyyli-5,6-dimetyyli-35 pyrrolopyrimidiiniin, joilla esitetään olevan rauhoittavaa, • · 105799 3 kipua lievittävää, kouristuksia vastustavaa ja tulehdusta vastustavaa aktiivisuutta.

DE-hakemusjulkaisussa 31 45 287 kuvataan terapeuttisesti käyttökelpoisia 4,7-disubstituoituja pyrrolo-5 [2,3-d]pyrimidiinijohdannaisia. Näiden tunnettujen yhdis teiden ei kuitenkaan esitetä olevan aktiivisia CRF:n estäjinä. Lisäksi on huomattava, että jopa sillä kyseisen DE-hakemus julkaisun mukaisella yhdisteellä, jolla kyseisistä tunnetuista yhdisteistä on suurin CRF:ää antagonisoiva ak-10 tiivisuus, on merkittävästi vähäisempi aktiivisuus kuin esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa B on -NRiR2, -NHCHR1R2 tai -OCHR14R15, joissa Ri on Ci-C6-alkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä hydrok-15 silla, tai allyyli; ne, joissa R2 on bentsyyli tai Ci-Cö-alkyyli; ne, joissa R14 on Ci-C6-alkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä Ci-C2-alkoksilla; ne, joissa R15 on Ci-C6-alkyyli; ne, joissa R3 on metyyli tai etyyli; ne, joissa R4 on metyyli tai etyyli; ne, joissa R6 on vety, 20 metyyli tai etyyli; ja ne, joissa R5 on fenyyli, joka on substituoitu kahdella tai kolmella substituentilla, joka • ·’ mainittu substituentti on riippumattomasti fluori, kloori, ...: bromi, jodi, trif luo-rimetyyli, Ci-C4-alkyyli, joka voi • · * • '.· olla substituoitu yhdellä ryhmällä ryhmästä hydroksi ja Ci- 25 C4-alkoksi tai jossa voi olla yksi kaksoissidos, hydroksi, formyyli tai COO (Ci-C2-alkyyli) .

• · ·

Viitattaessa alkyyliin, tämä käsittää sekä haarau-

I · I

tuneen että haarautumattoman alkyyliketjun.

,·, : Spesifisiä edullisia yhdisteitä ovat: • · 1 !..* 30 n-butyylietyyli-[2,5-dimetyyli-7-(2,4,6-trimetyyli- *;* fenyyli) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yyli] amiini; di-n-propyyli- [2,5-dimetyyli-7- (2,4,6-trimetyylife-nyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]amiini; • · « t/.t etyyli-n-propyyli-[2,5-dimetyyli-7-(2,4,6-trimetyy- • 1 1 I35 lifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]amiini; 1 t t • ♦ » • · 4 109799 dietyyli-[2,5-dimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyy-li)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]amiini; n-butyylietyyli-[2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trime-tyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]amiini; 5 2-{N-n-butyyli-N-[2,5-dimetyyli-7-(2,4,6-trime- tyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]amino}-etanoli; 4-(1-etyylipropyyli)-2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini; 10 n-butyylietyyli-[2,5-dimetyyli-7-(2,4-dimetyylife- nyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]amiini; 2,5-dimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrro-lo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]-(1-etyylipropyyli)amiini; 2-[7-(4-bromi-2,β-dimetyylifenyyli)-2,5-dimetyyli- 15 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyliamino]butan-l-oli; 2-(S)-[7-(4-bromi-2,β-dimetyylifenyyli)-2,5-dime-tyyli-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyliamino]butan-l-oli; 4-(1-etyylipropoksi)-2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini; 20 4-(1-metoksimetyylipropoksi)-2, 5,6-trimetyyli-7- , # (2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini; • ·' 4-(1-etyylibutyyli)-2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6- • * * ...: trimetyylifenyyli) -7H-pyrrolo [2, 3-d]pyrimidiini; • · « * V [7-(4-bromi-2,6-dimetyylifenyyli)-2,5-dimetyyli-7H- 25 pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yyli] - (1-metoksimetyylipropyy- :* *: li) amiini; i’"l 2- [7-(2-bromi-4,6-dimetyylifenyyli)-2,5-dimetyyli- t * * 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyliamino]butan-l-oli; ; 2-[7-(4-etyyli-2,6-dimetyylifenyyli)-2,5-dimetyyli- • · · 30 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yyliamino] butan-l-oli; 2-[7-(2-etyyli-4,6-dimetyylifenyyli)-2,5-dimetyyli- : :/· 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yyliamino] butan-l-oli; ja : 2-[7-(2-fluorimetyyli-4,6-dimetyylifenyyli)-2,5- dimetyyli-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyliamino]butan-1- 35 oli.

* · 5 109799

Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten sairauksien hoitoon, joita indusoi tai kiihdyttää kortikotropiinia vapauttava tekijä; tulehdussairauksien, kuten nivelreuman, astman ja allergioiden; ahdis-5 tuksen; masennuksen; väsymysoireyhtymän; päänsäryn; kivun; syövän; ärsyyntynyt suoli-oireyhtymän, mukaanlukien Crohnin tauti, spastinen paksusuoli ja ärsyyntynyt paksusuoli; immuunihäiriön; ihmisen immuunikatovirus (HIV) infektioiden; hermostoperäisten sairauksien, kuten Alzheimerin 10 taudin; maha-suolisairauksien; syömishäiriöiden, kuten anorexia nervosan; stressistä aiheutuvan verenvuodon; huume- ja alkoholivieroitusoireiden; lääkeriippuvuuden; stressistä johtuvien psykoottisten kohtauksien; ja hedel-mättömyysongelmien, erityisesti masennuksen ja ahdistuksen 15 hoitoon.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 20 (1) yhdiste, jolla on kaava II

ί 25 I I /“«S Π

.···. I

Rs I * I I · · t · ·*’*: 30 jossa D on kloori, R4, R5 ja R6 ovat kuten edellä on määri- 1 t 1 telty ja Rg on Ci-C3-alkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan • · · BH mukaisen yhdisteen kanssa kaavan I mukaisten yhdistei->··* den valmistamiseksi, joissa B on -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHRi4Ri5, -0-CH2-S-CH (-C2H5) NH2 tai -S-CH (-CH3) -CH (CH3) OH; ;’.tj 35 (2) yhdiste, jolla on kaava II, jossa D, R4, R5, Rö ja R9 ovat kuten edellä on määritelty, saatetaan reagoi- ! , 109799 6 maan sopivan syanidin, kuten kaliumsyanidin kanssa vastaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on -CN;

(3) yhdiste, jolla on kaava VI

5 0 \ /"

10 H=c. Jt--\ VI

YH J 6 0 k 15 jossa Y on -CHR1R2 ja R4, R5 ja R6 ovat kuten edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan CH3CONH2:n ja ammonium-kloridin kanssa muodostamaan yhdisteet, joilla on kaava I, jossa B on -CHR1R2; (4) yhdiste, jolla on kaava I, jossa B on CN, saa-20 tetaan reagoimaan Grignard reagenssin kanssa, joka sisäl- *.·. tää ryhmän R15, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen val-mistamiseksi, jossa B on -C(0)Ris; (5) yhdiste, jolla on kaava I, jossa B on —COH (—R15) 2, saatetaan reagoimaan hapon kanssa antamaan ‘m* 25 vastaavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B on -C(=CHRi5)Ri5; « · * ·...* (6) yhdiste, jolla on kaava I, jossa B on -C(0)Ris, saatetaan reagoimaan Grignard reagenssin kanssa, joka si- : sältää ryhmän R15, muodostamaan kaavan I mukaiset yhdis- ·*'*; 30 teet, joissa B on -COH(-Ris)2; • > · (7) yhdiste, jolla on kaava I, jossa B on -C (=CHRis) Ris^ hydrataan Pd/C- tai platinaoksidikatalyytil- « · lä muodostamaan vastaavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B on -CHR1R2; .'. j 35 (8) yhdiste, jolla on kaava I, jossa B on -CHR15-OH, saatetaan reagoimaan sopivan fluoridin, kuten 109799 7 ! dialkyyliaminorikkitrifluoridin kanssa vastaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on -CF (-R15) 2; (9) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R5 on (2,6-5 tai 2,4-dialkyyli)-(4- tai 6-halogeeni)fenyyli, saatetaan reagoimaan sopivan elektrofiilisen yhdisteen sekä lähtöaineen ja n-butyylilitiumin välisen halogeenin ja metallin vaihdosta syntyneen karbanionin kanssa vastaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R5 on trisubsti-10 tuoitu (2,6- tai 2,4-dialkyyli)fenyyli, jossa on asemassa 4 tai 6 substituentti, joka on karboksi, -CHO, hydrok-si-Ci-C-j-alkyyli, hydroksi, -CONH (Ci-C4-alkyyli) tai Ci-C4-alkyyli; (10) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R5 on (2,6-15 tai 2,4-dialkyyli) -(4- tai 6-karboksi)fenyyli, saatetaan reagoimaan sopivan alemman alkoholin, kuten metanolin kanssa vastaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R5 on trisubstituoitu (2,6- tai 2,4-dialkyyli) fenyyli, jossa on asemassa 4 tai 6 substituentti, joka 20 on —COO (C1-C4—alkyyli) ; *.·. (11) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R5 on (2,6- tai 2,4-dialkyyli) - (4- tai 6-CHO) fenyyli, saatetaan rea-!!". goimaan sopivan hydridin, kuten natriumboorihydridin kans- sa vastaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, 25 joissa R5 on trisubstituoitu (2,6- tai 2,4-dialkyyli)-h·.' fenyyli, jossa on asemassa 4 tai 6 substituentti, joka on hydroksi-Ci-C4-alkyyli; (12) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R5 on (2,6— :*·.! tai 2,4-dialkyyli) - [4- tai 6-(hydroksi-Ci-C4-alkyyli) ]-30 fenyyli, saatetaan reagoimaan sopivan hydridin, kuten nat-riumhydridin, ja sopivan alkyylijodidin, kuten metyylijo-;;; didin, kanssa vastaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R5 on trisubstituoitu (2,6- tai 2,4-:Y: dialkyyli)fenyyli, jossa on asemassa 4 tai 6 substituent- 35 ti, joka on Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyli; tai 8 109799 (13) yhdiste, jolla on kaava I, jossa Rs on (2,6-tai 2,4-dialkyyli)-(4- tai 6-CHO)fenyyli, saatetaan reagoimaan sopivan hydridin, kuten natriumsyaaniboorihydri-din, ammoniumasetaatin ja natriumsulfaatin kanssa vastaa-5 vien kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa Rs on trisubstituoitu (2,6- tai 2,4-dialkyyli)fenyyli, jossa on asemassa 4 tai 6 substituentti, joka on amino-Ci-C4-alkyyli.

Menetelmässä (1) yhdiste, jolla on kaava II, jossa 10 D on Cl ja R4, Rs ja Rö ovat kuten edellä on määritetty kaavassa I, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava BH, jossa B on kuten välittömästi edellä on määritetty. Reaktio toteutetaan liuottimessa emäksen läsnäollessa lämpötilassa väliltä n. 0 °C - n. 150 °C. Sopivia 15 liuottimia ovat orgaaniset liuottimet, kuten asetonitriili, dimetyylisulfoksidi, asetoni, C2-Cis-alkyylialkoholi, tetra-hydrofuraani, kloroformi, bentseeni, ksyleeni tai tolueeni, edullisesti asetonitriili tai dimetyylisulfoksidi.

Kun B on -NRiR2 tai -NHCHR1R2, käytetään BH:ta 20 ylimäärin. Muita emäksiä, kuten kaliumkarbonaattia tai tri-·.·. (Ci-Cö) alkyyliamiinia voidaan myös käyttää. Reaktio toteu- tetaan lämpötilassa väliltä n. 75 °C - 150 °C. Kun reaktio X’* toteutetaan emäksen, kuten natriumhydridin tai kalium-Ci- C4-alkoksidin läsnäollessa, käytetään mooliekvivalenttia 25 amiinia. Kun B on -OCHR14R15 tai -S-CH (-CH3)-CH (CH3) OH, voidaan käyttää emästä, joka pystyy BH:n deprotonointiin, kuten alkalimetallihydridiä, kuten natrium- tai kalium-hydridiä, metallo-orgaanista emästä, kuten natriumdi-isopropyyliamidia, natriumbis (trimetyylisilyyli) amidia, li- • · •‘”j 30 tiumdi-isopropyyliamidia, litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia, natrium-Ci-C4-alkoksidia tai n-butyylilitiumia. Käy-tetty liuotin on kuiva tetrahydrof uraani, dimetyyli-'··.* sulfoksidi, metyleenikloridi tai tolueeni ja reaktio-:Y: lämpötila on n. -78 °C -reaktioseoksen palautusjäähdy- .·. : 35 tyslämpötila, edullisesti 0 °C - 80 °C.

9 109799

Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa D on kloori, voidaan valmistaa saattamalla vastaava 4-hydroksiyhdiste, jolla on kaava III

5 OH o .K< 111

RS

io Rg ^ \ r5 reagoimaan ylimäärän kanssa fosforioksikloridia tai tionyy-likloridia lämpötilassa väliltä n. 60 - 140 °C, tavalli-15 sesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Kun reaktio toteutetaan liuottimessa, sopivia liuottimia ovat halogenoidut alkaanit, kuten metyleenikloridi tai kloroformi. Reaktio voidaan toteuttaa emäksen, kuten N,N-dietyy-lianiliinin, trimetyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin, läs-20 näollessa.

·.·. Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R9 on C1-C3- alkyyli (tämän jälkeen R13) , voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava 25 nc _ o / \ H2N"\v X R6 O·; reagoimaan R13COOCOR13:n kanssa RnCOOHrssa tai R13CO (OC1-C2-alkyyli) 31η kanssa etikkahapossa tai tarkoituksenmukaisessa : 35 orgaanisessa liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa tai tolueenissa lämpötilassa 25 °C - 120 °C, edullisesti reak- 10 109799 ! i i f tioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Tarkoituksenmukaisia liuottimia ovat metyleenikloridi, dimetyyliforma-midi, tetrahydrofuraani ja tolueeni, edullisesti dimetyyli-formamidi tai metyleenikloridi. Edellä muodostettuja 5 yhdisteitä, joissa R9 on Ci-C3-alkyyli, voidaan kuumentaa vesipitoisessa hapossa antamaan kaavan III mukaiset yhdisteet. Tarkoituksenmukaisia vesipitoisia happoja ovat 85-%:inen fosforihappo, vetykloridihappo, rikkihappo tai etikkahappo, edullisesti 85-%:inen fosforihappo. Reaktio 10 toteutetaan edullisesti n. 25 - 150 °C:ssa, edullisesti 80 - 130 °C:ssa. Vaihtoehtoisesti muodostuneita yhdisteitä voidaan kuumentaa fosforipentoksidin ja N,N-dimetyylisyk-loheksaaniamiinin kanssa n. 150 - 200 °C:ssa.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 15 tavallisilla menetelmillä.

Menetelmissä (3) kaavan VI mukaista yhdistettä kuumennetaan ammoniumkloridin ja CFhCON^tn kanssa palautus j äähdytyslämpöt iloissa .

Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 20 lähtien kaavan V mukaisista yhdisteistä 3 "ia

··· 25 h.N^S/^R‘ V

. . I

’...* R5 • A · • * ·

• A

I A A

A »A

A A

.‘"j 30 menetelmillä, jotka ovat analogisia yhdisteiden IV konver-

A A A

*, siossa yhdisteiksi III käytettyjen kanssa.

A I A

Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia tavallisten menetelmien kanssa, joita käytetään kaavan IV yhdisteiden valmista-: 35 miseksi, käyttäen malonitriilin asemesta yhdistettä YCOCH2CN, jossa Y on -CHR1R2.

il 109799

Menetelmässä (4) käytetään Grignard reagenssia, joka sisältää ryhmän R15, esim. R2MgCl tai R2MgBr.

Kun keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet sisältävät yhden tai useampia kiraliakeskuksia, on ymmärrettävä, 5 että keksintö käsittää tällaisten yhdisteiden raseemisen seoksen ja yksittäiset diastereomeerit ja enantiomeerit.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan tavalliseen tapaan käsittelemällä kaavan I mukaisen vapaan emäksen liuosta tai suspensiota yhdellä 10 kemiallisella ekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Tavallisia väkevöinti- ja kiteyttämismenetelmiä käytetään suolojen eristämisessä. Kuvaavia sopivia happoja ovat etikka-, maito-, meripihka-, omena-, viini-, sitruuna-, glukoni-, askorbiini-, bentsoe-, kaneli-, fumaari-, 15 rikki-, fosfori-, vetykloridi-, vetybromidi-, vetyjodidi-, sulfamiini-, sulfonihapot, kuten metaanisulfoni-, bentsee-nisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, manteli-, di-p-toluoyyli-L-viini- ja vastaavat hapot.

Keksinnön mukaisesti saatavaa kaavan I mukaista 20 uutta yhdistettä voidaan antaa pelkästään tai yhdessä ·.·, farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden kanssa, joko ! yksittäisenä tai monina annoksina, esim. kolmeen annokseen asti. Sopivia farmaseuttisia kantoaineita ovat inertit ' kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriili vesipitoinen *·.·* 25 liuos ja erilaiset orgaaniset liuottimet. Farmaseuttiset • · · koostumukset, jotka on muodostettu yhdistämällä uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ja farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet, annetaan sitten helposti monina annosmuo-töinä, kuten tabletteina, jauheina, siirappeina, injektoi- • · 30 tavina liuoksina ja vastaavina. Nämä farmaseuttiset koos- • » » \ tumukset voivat, mikäli halutaan, sisältää lisäaineita, * » · '<!·· kuten maku-, side-, täyteaineita ja vastaavia. Täten *...· oraalista antomuotoa varten tabletit sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ,*. : 35 ja kalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten disintegrointi-* » » • · aineiden, kuten tärkkelyksen, algiinihapon ja tiettyjen 12 109799 kompleksisilikaattien kanssa, yhdessä sideaineiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja arabi-kumin, kanssa. Lisäksi voiteluaineita, kuten magnesium-stearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia käy-| 5 tetään usein tabletoinnissa. Samankaltaisia kiinteitä koos- i tumuksia voidaan myös käyttää täyteaineina pehmeissä ja ko vissa gelatiinikapseleissa. Edullisia aineita ovat laktoosi tai maitosokeri ja korkean molekyylipainon poly-etyleeniglykolit. Kun halutaan vesipitoisia suspensioita 10 tai eliksiirejä oraalista antomuotoa varten, niissä oleva tärkeä vaikuttava aineosa voidaan yhdistää erilaisten maku-tai makeutusaineiden, väriaineiden ja, haluttaessa, emul-gointi- tai suspendointiaineiden kanssa, yhdessä laimen-timien, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyse-15 riinin ja niiden yhdistelmien kanssa.

Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antamista varten voidaan käyttää kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia seesami- tai maapähkinäöljyssä, vesipitoisessa propyleeni- glykolissa tai steriilissä vesipitoisessa liuoksessa. Täl- 20 laiset vesipitoiset liuokset tulisi sopivasti puskuroida, ·,·. mikäli tarpeellista, ja nestemäinen laimennin tulisi ensin ! tehdä isotooniseksi riittävällä määrällä suolaliuosta tai • · *"* glukoosia. Nämä erityiset vesipitoiset liuokset ovat eri- ’ tyisen sopivia laskimonsisäistä, lihaksensisäistä, ihon- '···’ 25 alaista ja vatsaontelonsisäistä antomuotoa varten. Käytet-tyjä steriilejä vesipitoisia väliaineita on helposti saa-tavissa standardimenetelmillä, jotka ovat tunnettuja alaan perehtyneille.

:*·,· Lisäksi on mahdollista antaa tämän keksinnön mukai- • · 30 sesti saatavaa yhdistettä paikallisesti, kun hoidetaan ihon ·, tulehdussairauksia ja tämä voidaan tehdä voiteiden, hyyte- löiden, geelien, tahnojen ja salvojen avulla yhdenmu- • · kaisesti farmaseuttisen standardikäytännön kanssa.

»

Kaavan I mukaisen yhdisteen vaikuttava annos riip-: 35 puu tarkoitetusta antotiestä ja muista tekijöistä, kuten potilaan iästä ja painosta, joista lääkärit ovat taval- i3 109799 j lisesti tietoisia. Annos riippuu myös hoidettavasta sairaudesta. Päivittäinen annos on tavallisesti alueella n. 0,1 - 50 mg/kg hoidettavan potilaan elopainoa. Tulehdussairauksien hoidossa tarvitaan n. 0,1 - n. 100 mg/kg, 5 Alzheimerin tautia varten tarvitaan n. 0,1 - n. 50 mg/kg, kuten myös maha-suolisairauksien, anoreksia nervosan, stressistä aiheutuvan verenvuodon, huume- ja alkoholi-vieroitusoireiden jne. hoidossa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden CRF antagonistiak-10 tiivisuuden testausmenetelmät ovat julkaisujen Endocrinology, 116, 1653 - 1659 (1985) ja Peptides, 10, 179 -188 (1985) mukaisia, joissa julkaisuissa määritetään koeyhdisteen sitoutumisaffiniteetti CRF reseptoriin. Kaavan I mukaisten yhdisteiden sitoutumisaffiniteetit ilmoitet-15 tuina IC50 arvoina olivat tavallisesti n. 0,2 nanomolaaria - n. 10 mikromolaaria.

Uusien, kaavan I mukaisten yhdisteiden CRF-anta-gonistista aktiivisuutta on verrattu läheisintä tunnettua tekniikkaa edustavien, DE-hakemusjulkaisusta 3145287 tun-20 nettujen yhdisteiden vastaavaan aktiivisuuteen.

·.·, Seuraavan DE-hakemus julkaisusta 3145287 tunnetun ^ yhdisteen CRF-reseptoriestoaktiivisuus oli 45 % annoksella 10 >*' H’°'NH CH) 25 aXVch, H^N Λ_/Η 6

Br kun taas seuraavan esillä olevan keksinnön mukaisesti » · 30 saatavan yhdisteen vastaava aktiivisuus oli 50 % annoksella *, 4 nM. ch3

CH

\v H3C n n\ ch3

35 h3c~~J^X

ch3 14 109799 Täten kyseinen keksinnön mukaisesti saatava uusi yhdiste on yli 400 kertaa niin aktiivinen kuin DE-hakemus-julkaisusta 3145287 tunnettu vertailuyhdiste.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. On käytetty 5 seuraavia lyhennyksiä: Ph = fenyyli, Me = metyyli, Bu = bu-tyyli, Et = etyyli, Pr = propyyli.

Esimerkki 1 A. 2-amino-4-metyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)- pyrroli-3-karbonitriili 10 Seosta, jossa oli 2-(2-bromi-l-metyylietylideeni)- maloninitriiliä ja 2,4,6-trimetyylianiliinia (17,330 g, 91,24 mmol) 40 ml:ssa isopropanolia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin kuiviin ja laimennettiin kloroformilla ja vedellä. Kloroformikerros 15 neutraloitiin laimealla natriumhydroksidilla ja pestiin suolaliuoksella, erotettiin, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 33,000 g ruskeaa öljymäistä kiinteää ainetta. Kiinteä aine puhdistettiin silikageelipylväskromatografi-sesti antamaan 9,35 g (47,5 %) otsikkoyhdistettä oranssin-20 keltaisena kiinteänä aineena. 1H NMr (CDCI3) δ 2,0 (s, 6H) , 2,15 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 3,75 (brs, 2H) , 5,8 (s, 1H) , • ;1 6,95 (s, 2H) ppm.

B. N-[3-syaani-4-metyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyy- • · li) -lH-pyrrol-2-yyli] asetamidi 25 Seosta, jossa oli vaiheen A puhdistettua yhdistettä : : (3, 000 g, 12,54 mmol) ja etikkahappoanhydridiä (1,410 g, 1,31 ml, 13,82 mmol) 3 ml:ssa etikkahappoa, palautusjäähdytettiin 45 minuuttia, jäähdytettiin ja kaadettiin jää-.·, : murskaan ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros ...f 30 neutraloitiin, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 3,71 g ‘I1 (105 %) tummaa vaaleanpunaista vaahtoa. 1H NMR (CDCI3) δ 1,95 (s, 6H) , 2,2 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 6,2 (s, 1H, 6,8 :_t#: (brs, 1H, NH) , 6,9 (s, 2H) ppm.

«ti • » · • · • · • · » · 109799 15 C. 2 ,5-dimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-3,7-di-hydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-oni

Suspensio, jossa oli vaiheen B yhdistettä (3,200 g, 11,38 mmol) 3 mlrssa 85 %:ista fosforihappoa, upotettiin 5 öljyhauteeseen, joka oli esikuumennettu 130 °C:seen 30 minuutiksi. Reaktioseokset jäähdytettiin ja kaadettiin jäämurskaan ja sekoitettiin kunnes muodostui kiinteä aine ja jää suli. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä antamaan nahanruskea kiinteä aine, otsikkoyhdiste, joka 10 puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti antamaan nahanruskea kiinteä aine. XH NMR (CDCI3) δ 1,92 (s, 6H) , 2,32 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 6,42 (d, 1H), 6,95 (s, 2H) ppm.

D. 4-kloori-2,5-dimetyyli-7-(2,4,6—trimetyylifenyy- 15 li)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini

Seosta, jossa oli vaiheen C yhdistettä (1,030 g, 3,67 mmol) ja POCI3 (3 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia ja jäähdytettiin. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros 20 pestiin laimealla natriumbikarbonaatilla ja suolaliuok-. . sella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väke- • ;* voitiin kuiviin antamaan otsikkoyhdiste nahanruskeana kiin- teänä aineena, joka puhdistettiin silikageelin läpi • antamaan vaikeahko kiinteä aine. 1H NMR (CDCI3) δ 1,90 (s, 25 6H) , 2,35 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 6,78 (s, 1H) , 7,00 (s, 2H) ppm.

Esimerkki 2 • · · A. 2-amino-4,5-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyy- .·. : li) -lH-pyrroli-3-karbonitriili • · · 30 Seosta, jossa oli 3-hydroksi-2-butanonia (100,000 g, '!* 1,135 mol), 2,4,6-trimetyylianiliinia (153,225 g, 1,135 » :,j,: mol) ja p-tolueenisulfonihappoa (0, 670 g) 500 ml:ssa bent- : : seeniä, palautusjäähdytettiin käyttäen Dean-Stark lukkoa t·]·, veden poistamiseksi. Kahden tunnin kuluttua lisättiin malo- ! 35 ninitriiliä (75, 000 g, 1,135 mol) ja seosta palautusjääh- ’ ‘ dytettiin 10 lisätuntia, kunnes kaikki lähtöaine oli j 16 109799 kulunut. Reaktioseos jäähdytettiin ja muodostui sakka ja se suodatettiin. Kiinteä aine pestiin minimimäärällä etanolia. Kiinteä aine laimennettiin 500 ml:11a bentseeniä ja tuote liuotettiin. Osa tuotteesta oli liukenematon ja 5 suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin antamaan nahanruskea kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin etanolista antamaan 130,260 g vaikeahkoja kiteitä. 1H NMR (CDCI3) δ 1,68 (s, 3H) , 1,93 (s, 6H) , 2,05 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 3,62 (brs, 2H), 6,95 (s, 2H) ppm.

10 B. N-[3-syaani-4,5-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylife- nyyli)-lH-pyrrol-2-yyli]asetamidi Otsikkoyhdiste valmistettiin nahanruskeaksi kiinteäksi aineeksi menetelmällä, joka on analoginen esimerkin IA menetelmän kanssa, lähtien vaiheen A yhdisteestä ja 15 etikkahappoanhydridistä etikkahapossa. Raaka aine puhdistettiin ja käytettiin suoraan seuraavassa syklisointi-vaiheessa. XH NMR (CDCI3) δ 1,75 (s, 3H) , 1,80 (s, 6H) , 1,95 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 6,60 (brs, 1H) , 6,93 (s, 2H) ppm.

20 C. 2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-3,7- dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-oni . .* Seosta, jossa oli vaiheen B yhdistettä (157,600 g, 0,53 mol) ja 100 ml 85 % lista fosforihappoa, kuumennettiin • · · • 0,5 tuntia öljyhauteessa lämpötilassa 130 °C. Kaikki lähtö- 25 aine kului ja muodostui haluttu tuote. Seos jäähdytettiin, « 1 t kaadettiin 1200 ml:aan jäävettä ja sekoitettiin. Muodos- • · · ,···. tunut sakka suodatettiin, kiinteä aine pestiin vedellä ja kuivattiin yön yli antamaan 113,220 g otsikkoyhdistettä . . tiilenpunaisena kiinteänä aineena. XH NMR (CDCI3) δ 1,85 ;,/ 30 (s, 6H), 1,87 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,44 (s, ·;* 3H) , 7,00 (s, 2H) ppm.

Esimerkki 3 A. 2-amino-4,5-dietyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyrroli-3-karbonitriili 35 Otsikkoyhdisteen raaka aine valmistettiin öljynä me- '· '· netelmällä, joka on analoginen esimerkin 2A menetelmän ; 109799 17 kanssa, lähtien 4-hydroksi-3-heksanonista. Raakaa ainetta käytettiin suoraan seuraavassa asetylointivaiheessa ilman jatkopuhdistusta.

j B. N-[3-syaani-4,5-dietyyli-l-(2,4,6-trimetyylife- I 5 nyyli)-lH-pyrrol-2-yyli]asetamidi

Otsikkoyhdiste valmistettiin öljynä esimerkin 1 A menetelmällä lähtien edeltävän vaiheen A yhdisteestä ja etikkahappoanhydridistä etikkahapossa. Raaka aine puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti käyttäen kloro-I 10 formia eluenttina antamaan otsikkoyhdiste öljynä. 1H NMR

! (CDC13) δ 0,85 (t, 3H) , 1,26 (t, 3H) , 1,92 (s, 6H) , 2,19 (s, 3H), 2,23 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,59 (q, 2H), 6,95 (s, 2H) ppm.

C. 2-metyyli-5,6-dietyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyy- 15 li)-3,7-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-oni

Otsikkoyhdiste valmistettiin ruskeana kiinteänä aineena esimerkin 2C menetelmällä lähtien edeltävän vaiheen B yhdisteestä ja 85 %:isesta fosforihaposta. Raakaa ainetta käytettiin suoraan seuraavassa kloorausreaktiossa ilman 20 jatkopuhdistusta.

. . Esimerkki 4 • ·' Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 mene- telmän mukaisesti lähtien vastaavasti 2,5,6-trialkyyli-7- • (2,4,6-trimetyylifenyyli) -3, 7-dihydro-pyrrolo [2,3-d]pyr- • * t 25 imidin-4-onista.

4-kloori-2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyy-li) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyramidiini • · · nahanruskea kiinteä aine. NMR (CDCI3) δ 1,81 (s,6H), ; 1,99 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 2,59 (s, 3H) , 30 7,01 (s, 2H) ppm.

4-kloori-2-metyyli-5,6-dietyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli) -7H-pyrrolo [2,3-d]pyramidiini :* : nahanruskea kiinteä aine. *Η NMR (CDCI3) δ 0,96 (t, 3H) , 1,31 (t, 3H) , 1,85 (s, 6H) , 2,38 (s, 3H) , 2,46 (q, 2H) , 35 2,62 (s, 3H) , 2,62 (s, 2H) , 2,92 (q, 2H) , 7,02 (s, 2H) ppm.

ie 109799 t (

Esimerkki 5

Biityylietyyli- [2,5-dimetyyli-7- (2,4,6-trimetyyli- fenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli] amiini

Seosta, jossa oli 4-kloori-2,5-dimetyyli-7-(2,4,6-j 5 trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä (1,000 g, ' 3,36 iranol) ja N-etyylibutyyliamiinia (3,400 g, 33,60 mmol) 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 1,5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja käsiteltiin vedellä ja muutamalla tipalla 2 N HC1 pH-arvoon 6,5 ja 10 uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin laimealla natriumbikarbonaatilla, suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömäksi natriumsulfaatilla ja väkevöi-tiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskro-matografisesti antamaan 995 mg (81 %:n saanto) 15 otsikkoyhdistettä öljynä. 1H NMR (CDCI3) δ 0,90 (t, 3H) , 1,23 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,60 - 1, 70 (m, 2H) , 1,92 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 3,58 (t, 2H), 3,66 (q, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,95 (s, 2H) ppm. Vastaava vetykloridisuola valmistettiin valkoisina kiteinä 20 uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista. XH NMR (D20) δ 0,90 (t, 3H) , 1,34 (m, 5H) , 1,75 (m, 2H) , 1,90 (s, • 6H) , 2,37 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 3,80 - 3,94 (m, 4H) , 7,09 (s, 2H) ppm.

« · • ’.· Esimerkki 6 φ · * :>t#! 25 Seuraavat yhdisteet valmistettiin lähtien tarkoi- tuksenmukaisesta amiinista ja tarkoituksenmukaisesta 4- ti» ·/*: kloori-2,5, 6-trialkyyli-7- (substituoitu fenyyli) -7H-pyrro- t · · lo[2,3-d]pyrimidiinistä ja käyttäen esimerkin 5 yleistä ,·. ; menetelmää.

• * · B

... 30 I p ώ \ TV*

;··: Nh,C

» V

• · ! ch3 109799 19 _ R3 R4 Rs 'H NMR (CPCI3) δ (ppm)_ I NMe2 Me Me Me 1,82(s,6H), 2,00(s,3H) 2,38(s,3H) ! 5 2,40(s,3H), 2,90{s,3H), 3,58(s,6H), _____7/03(s,2H)_ NEt2 Me Me Me 1T22(t,6H), 1,84(sI6H)l 1,94(sl3H)l 2,35(s,3H), 2,38(s.3H), 2,55(s,3H), ______3,60(q,4H), 6,98(s,2H) ·_ 10 N(n-Pr)2 Me Me Me 0,900,6H), 1(68(q,4H), 1,85(s,6H), 1,95(s,3H), 2,35(s,3H), 2,39(s.3H).

_____2148(si3H), 3>53(q,4H), 6,99(s,2H) N-(n-Bu)2 Me Me Me Of88(t,6H), 1,30^,4^, 1;61(m.4H), 1782(s,6H), 1,92(s,3H), ^.30(s,3H), 2,34(sl3H), 2,47(s,3H), 3,50(t,4H), 15_____6,95(s,2H) _

EtN(n-Pr) Me Me Me 0,92(1,3^, 1t20(tf3H). 1,64(m.2H)t 1f85(s,6H), 1,94(s,3H), 2,35(s,3H), 2,38(s,3H), 2,47(s,3H), 3/49(t,2H), _______3;59(q,2H), 6,99(s,2H)_

EtN(n-Bu) Me Me Me 0,90(t,3H), 1,190,3η), 1f33(m,2H), 20 1,60(m,2H), 1f83(s,6H), 1;92(s,3H), 2}33(s,3H), 2r35(s,3H), 2,45(s,3H), /·': _ 3,510,2η), 3;58(q,2H), 6,96(s,2H) • « * · m t * » * * · 20 1 0 9 7 9 9 _B__Ra R< R, Ή NMR (CDCIj) δ (ppm)

EtN(CH2)2OH Me Me Me 1,25(t.3H), 1,78(s,6H), 1^90(s,3H), 2,30{s,3H), 2,36(s,3H), 2,40(s,3H), 5 ' 3,64(q,2H), 3,75(m,2H), 3,86(1,214), _____6r96(s,2H)_ (n-Bu)N(CH2)2OH Me Me Me 0,95(t,3H), l,35(m,2H), 1,7l(m,2H), 1,81 (s,6H), 1,92(s,3H), 2,31 (s,3H), 2,37(s,3H), 2,44(s,3H), 3,55(dd,2H), 3,72(t,2H), 3,87(t,2H), 10_____6,95^214)_

MeN(CH2CHMe2) Me Me Me 0,89(s,3H), 0,91 (s,3H), 1,81 (s,6H), 1,91(s,3H), 1,96-2,10(m,1H), 2,32(s,3H), 2,35(s,3H), 2,43(s,3H), _____3,11 (s,3H), 3,32(d,2H), 6,95(s,2H) N(n.Pr) Me Me Me 0,35(dd,2H), 0,47(m,2H), 15 0,90(t,3H), 1,10(m,lH), 1,67(m,2H), 1,83(8,614), 1,93(s,3H), 2,33(s,3H), 2f37(s,3H), 2,45(s,3H), 3,41 (d,2H), _____3,62(1,214), 6,97(s,2H)_ N(CH2CH=CH)2 Me Me Me 1,85(s,6H), 1,96(s,3H), 2,36(s,3H), 2,39(s,3H), 2,49(5,314), 4,18(d,4H), 20 5,20-5,32(m,414), 5,90-6,10(m,2H), _____7,00(s,2H)_

MeN-CHMe(Et) Me Me Me 0,87(t,3H), 1,29(d,3H), 1.4,- ·:· 1r8(m,3H), 1,82(s,3H), 1,86(s,3H), 1,95(s,3H), 2,35(5,3^, 2|37(s,3H), 2,47(s,3H), 3,02(s,3H), 4,34(m,1H), 25_____6,99(5,2H)_ N(CH2CH2OH)2 Me Me Me 1 r59(brs,2H), 1,81(s,6H), 1,94(s,3H), 2,34(s,3H), 2,39(s,3H), _____3,80-3,95(m,8H), 6,98(s,2H)_ HO(CH2)3N(CH2)2OH Me Me Me 1,80(8,614),1,93(8,314),1,90- 2,00(m,2H), 2;33(s,3H), 2,39(s,3H), 30 2,43(s,3H), 3,65(1,214), 3,70- _____3,85(m,2H), 3,89(m,2H), 6,98(s,2H) ; (n-Bu)N(CH2CH2OMe) Me Me H 0,91 (t,314), 1,31(m,2H), 1,67(m,2H), . ; 1,90(s,6H), 2,32(s,3H), 2,41 (s,3H), *1: * * 2,42(s,3H), 3,36(s,3H), 3,60- 3,70(m,4H), 3,82(t,2H), 6,56(s, 1H), V'*. 35 ___ 6,95(s,2H)_ I » 2i 109799 B__R3 R4 R6 Ή NMR (CPCI3) δ (ppm)_ j p-Me-PhCH2N(CHj)3OH Me Me H 1(80(m,2H), 1f90(s,6H), 2^0(s,3H)t I ^30(s,3H), 2,34(s,3H), 2,49(s,3H), I 5 3,54(t,2H), 3,82(t,2H), 4,90(s,2H), i 6,58(8,1H), 6,95(8,2H), 7,10- ____·7,25(γπ,4Η)_

EtN(n-Pr) Me Et Et 0,93(t,6H), 1,1-1,3(m,6H), 1,68(m.2H), 1,88(s,6H), 2,36(s,3H), 2,42(q,2H), 2r49(s,3H), 2,80(q,2H), 10 3,49(t,2H), 3,58(q,2H), 6?99(s,2H)

EtN(n-Bu) H Me Me 0,91 (t,3H), 1,23(t,3H), 1,30(m,2H), 1,62(m,2H), 1,89(s,6H), 2,30(s,3H), 2,44(s,3H), 3j58(t,2H), 3,65(q,2H), _____6a67(s,1H), 6,95(s,2H), 8,29(s,1H)

EtN(n-Pr) Me Me H 0,93(t,3H), 1,25(t,3H)t 1,70(m,2H), 15 (HCI suola) 1,91 (s,6H), 2,33(s,3H), 2,42(s,3H), 3^5(m,2H), 3,69(m,2H), ___6,58(s,1H), 6,96(s,2H)_ N(n-Pr)2 Me Me H 0;90(t,5H), 1165(m,4H), 1,90(8,3«), 2,30(s,3H), 2,40(s,3H), 2,45(s,3H).

3,5-3,6(m,4H), 6.,55(s,1H), 20_____6,93(s,2H)_ • N(CH2CH = CH2)2 Me Me H 1,90(8,6^,2,30(8,3^,2,40(8,3^, ·:· 2,48(s,3H)t 4,20(d,4H), 5,15- ··'.·. 5,30(m,4H), 5,09-6,10(m,2H), _____6f55(s,1H), 6,95(s,2H)_ ';*·* EtN(CH2CH(CH3)2) Me Me H 0,95(t,3H), 1,23(t,3H), 1,95(s,6H), 2,11(m,lH), 2,35(s,3H), 2f46(s,3H), 2,50(5,3Η), 3,44(d,2H), 3,68(q,2H), _____6f59(s,lH), 6,98(s,2H)_

EtN(CH2C(Me) = CH2) Me Me Η 1,21 (t;3H)t 1,73(d,3H), 1,93(s,6H), 2r34(s,3H), 2,42(s,3H), 2,48(s,3H), 3t63(q,2H), 4,18(s,2H), 4,95(s,1H), ·;· 30______5,05(s,1H), 6,58(s,1H), 6,97(s,2H)

EtN(CH2)2N(CH3)2 Me Me H 1,26(1,3^,1,88(8,6^,2,31(8,3^, 2,34(s,6H), 2,41 (s,3H), 2.43(s,3H), 2f62(m,2H), 3,64(q,2H), ' :Y: ______3,74(m,2H), 6,55(s,1H), 6,94(s,2H) :/·: 35 EtN(CH2C(Me)2) - Me Me Me Ο,ΘΙζϋ,ΘΗ), 1 17(t,3H), 1/84(s,6H), 1,95(s,3H), 2,05(m,lH), 2,35(5,3Η), 2,38(s,3H), 2,47(s,3H), 3.p6(d,2H), ___3,61 (q,2H), 6^8(s,2H) | 22 109799 _B__R3 R4 Rb. 1H NMR (CDCIj) δ (ppm)_ NH-CHEtj Me Me Me 0f96(t,68), 1,5-1,8(01,4H), 1,82(s,68), 1,87(s,3H), 2,3(8.3^.

5 2^39(s,38), 2f40(s,38), 4;30(oi,18), _____4,76(d,1H,NH), 6,94(s,2H)_ NH-CHEtj Me Me Η 0,98(t,6H), 1,5-1,8(01,41-1), 1,92(s,6H), 2;32(s,3H), 2;45(s,3H), 2,46(s,3H), 4/32(m,1H), 4,82(0,1 H.NH), 6^44(5,1 H), 10_____6,95(s,2H)_ NHCH(n-Pr)2 Me Me Me 0,94(s,6H), 1,3-1,7 (m,4H), 1#84(s,6H), 1 89(s,3H), 2;32(s,3H), 2 39(s,3H), 2,41 (s,3H), 4,46(s,18), _____4,73(s,18,N8), 6.,96(s,28)_ NHCH(Me)(n-Bu) Me Me Me 0(92(t,3H), 1,27(d,3H), 1,37(m,4H), 15 1,5-1,7(oi,28), 1,83(s,68), 1,84(s,3H), 1,89(s,3H), 2,33(s,3H), 2,40(s,3H), 2,43(s,3H), 4,41 (m,1H), _____4,77(d,1H,NH), 6,96(s,2H)_ NH(n-Bu) Me Me H 0,98(1,38),1,35-1,45(01,28),1,5- 1,7(m,2H), 1,90(s,6H), 2,30(s,38), 20 2,43(s,38), 2,44(s,3H), 3,57(q,28), . 4,90(m,t,18, N8), 6,38(s,18), .:._____6,93(s,28)_ *\\ N8Et Me Me 8 1,30(1,38),1,90(5,68),2,30(5,38), 2.44(s,38), 2,46(s,3H), 3,62(01,28), 4,90(1,18,N8), 6,40(5,18), .···. 25_____6,93(s,28) _ NH-syklopropyyli Me Me Me 0,57(01,28), 0,85(01,2H), 1,81 (s,6H), 1,87(s,3H), 2,31 (s>38), 2,34(s,3H), 2,48(s,38), 3,00(m,l8), _____5,17(5,18)^ 6,95(s,28)_ N8-(R)-C8(Et)(C8208) Me Me Me 1,05(1,38),1,5-1,8(01,28), 'I’ 1 1,80(5,68),1,89(5,38),2,31(5,38), : 2,40(s,6H), 3,84(2sets of ABq, 28), ::: 3,95(m,1 H), 5,14(d,1H,NH), _____6,95(s,28), 7,04(s,l8) N8C8(Me)(Et) Me Me Me 0r99(t,38), 1,25(d,3H), 1,57(01,28), 1,82(5,68), 1,88(s,3H), 2,31 (s,38), ’· 35 2,39(s,38), 2,41 (s,38), 4,35(01,18), _____4,78(d,1H,NH), 6,94(s,2H)_ i 23 109799 B__R3 R4 R„ ’H NMR (CPCI3) δ (ppm) _ NH-(S)-CH(Et)(CH2OH) Me Me Me 1,05(t,3H), 1,5-1,8(01,2)-1), ! 1,80(3,61-1), 1;89(s,3H), 2,31(s,3H), | 5 2,40(3,6H), 3,84(2sets of ABq, 2H), 3,96(m,1H), 5,14(d,1H,NH), _____6,95(s,2H), 7,04(s,lH)_ NH-.syklopenfcyyli Me Me Me 1,49(m,2H), 1,67(m,2H), 1,81 (s,6H), 1,87(s,3H), 2*13(m,2H), 2,31 (s,3H), 2,37(s,3H), 2,42(s,3H), 10 4,58(m,tH), 4^93(0,1 H,NH), _____6,94(S,2H)_ NH-(S)-CH(Et)(CH2OH) Me Me H 1708(t,3H), 1f5-1,8(m,2H), 1 ,89(s,6H), 2r30(s,3H), 2;43(s,3H), 21448(s,3H), 2,453(s,3H), 3,86(2sts of ABq,2H), 3;98(m,1H), 15 5,17(d,1H,NH), 6;48(s,1H), _____6,81 (s,1H), 6,94(S,1H)_ NH-(S)-CH(Et)(CH2OMe) Me Me H 0,98(t,3H), 1,6-1,8(m,2H), ; 1,90(s,3H), 1,91 (s,3H), 2,30(s,3H), 2,42(s,3H), 2,44(s,3H), 3,39(s,3H), 3,53(2 sets of ABq,2H), 9n 4t46(m,lH), 5t24(d,1H,NH), _____6,42(s,1H),6^2(s,2H)_ .:. NHCH(Me)(Et) Me Me H 0,99(t,3H), 1,26(d,3H), 1,5- V(m,2H), 1,91(s,6H), 2J30(s,3H), ;v: 2,44(s,6H), 4,34(m,1H), 4,79(d,1H,NH), 6,42(s,1H), 6,93(s,2H) ***** 25 — - —11 — .--1 . — — NH-(R)- Me Me Me 1 00(t,3H), 1,55-1,8(m,2H), CH(Et)(CH2OMe) 1,82(s,6H), 1,87(s,3H), 2,31(s,3H), 2,38(s,3H), 2,39(s13H), 3f39(s,3H), 3,54(m,2H), 4,45(m,1H), :/.:__;_ 5;25(d,1H,NH), 6^94(s,2H)_ 1 NH-(S)-CH(Et)(CH2OMe) Me Me Me 1(00(t,3H), 1,55-1,8(m,2H), 1,82(s,6H), 1;87(s,3H), 2,31 (s,3H), :.i,: 2,38(s,3H), 2,39(s,3H), 3,39(5,3H), 3,54(m,2H), 4,45(01,1 H), 5t25(d,1H,NH), 6,94(s,2H) ~ 24 1C9799 _B__R3 R4 Rs 'H NMR (CPCl3) δ (ppm) NH-CH2CH(Me)(Et) Me Me Me 0,96(t,3H), 1,00(d,3H), 1,1- 1r3(m,2H), 1 f4-1/6(m,2H), 1,6-1,8(m,1H); 1,82(s,6H), 1,88(s,3H), 5 2,31 (s,3H), 2,39(5,3^, 2,42(s,3H), 3,40(m,1H), 3,54(01,1 H), 5,00(t,1H,NH), 6,94(s,2H) NH-(S)- Me Me Me 1,77(5,314),1/8(5,31-1),1,82(5,3^, CH(CH2Ph)(CH2OH) 1,99(s,3H), 2f30(s.3H), 2i.41(s,3H), 2f84(m,lH)f 3>12(m,1H), 3/5(m,lH), 3,93(m,1H), 4,27(m,1H), 5,15(d,1H,NH), ______6,94(s,2H), 7,2-7/(m,5H) NH-(R)- Me Me Me 1;77(s,3H), 1,78(s.3H), 1t82(s,3H), CH(CH2Ph)(CH2OH) 1,99(s,3H), 2,30(s,3H), 2,41 (s,3H), 15 2,84(m,1H), 3,12(m,1H), 3,75(m,lH), 3,93(m,1H), 4,27(m,1H), 5,15(d,1H,NH), _____6.,94(s,2H), 7/2-7/4(m,5H)_ NH-(S)- Me Me Me 1,80(s,3H), 1,83(s,3H), 1,88(s,3H), CH(CH2Ph)(CH2OMe) 2,31 (s,3H), 2/3(s,3H), 2,44(s,3H), 20 2,90(m,1H), 3,13(m,1H), 3,40(5,3Η), 3;44(m,2H), * ! 4,70((11,1 H), 5,35(d,1H,NH), _____6,95(s,2H), 7,2-7,4(m,5H)_ ’ NH-(R)- Me Me Me 1,80(s,3H), 1,83(5,3H), 1,88(s,3H), CH(CH2Ph)(CH2OMe) 2,31(s,3H), 2,33(δ,3Η), 2,44(s,3H), .-. 25 2,90(m,lH), 3,13(m,1H), 3t40(s,3H), 3f44(m,2H), 4,70(γπ,ΊΗ), 5,35(d,1H,NH), _____6,95(s,2H),- 7,2-7,4((71,514)_ -.: NH-(S)-CH(Et)(CH2OEt) Me Me H 1r00(t,3H), 1,20(t,3H), 1,6- 1 ·’ i 1,8(m,2H0, 1,90(s,3H), 1,91 (s,3H), 2,30(s,3H), 2,42(s,3H), 2,43(5,3Η), 3r4-3t6(m,2H), 4,41 (m,lH), : 5>34(d,1H,NH), 6,42(s,1H), _____6ft3(s,2H)_~ NHCH2CH(n-Bu)(Et) Me Me Me 0r89(t,3H), 0/5(t,3H), 1,2- \v 1,4(m,7H), 1,54-1,62(m,lH), ·. : 1,82(s,6H), 1,88(s,3H), 2,31 (s,3H), 35 2;39(sa3H), 2,42(sa3H), 3,53(m,2H),.

___4,90(m,1H), 6,95(s,2H)_J

109799 25 ^R1R2 R„ 1 1 )“r6 J \ R5 INr,R, R4 1 Re 1 R» ’H-NMRfCDCI,) δ (ppm) ......................................................... ......................I.....I......—'*-r -in, ||,-T.------- -------------------------- ----------------

EtN(n-Bu) Me Me |. 2,4-dimTetyylifenyyli_I

q.89(t,3H), 1;15(t,3H), 1.30(m,2H), 1,2-1,4(m,2H), 1,87(s,3H), 1;97(s,3H), 2,33(s,3H), 2,37(s,3H), 2,44(s,3H), 3,49(t,2H), 3r55(qt2H)f 6,9-7,2(m,3H) 15--i-_x-——-1- N(n-Pr), Me Me 2,4-dimetyylifenyyli | 0,86(t,6H), 1,62(m,4H), 1,87(s,3H), 1,97(s,3H), __2,34(s,3H), 2,37(s,3H), 3,48(m,4H), 6,95-7,20(m,3H)

EtN(n-Bu) Me Me | 2~^6 -dimetyylifenyyli [| 20 0,89(t,3H), 1,31(t,3H), 1,31(m,2H), 1,62(m,2H), 1,86(s,3H), 1,90(s,3H), 2,35(s,3H), 2,43(s,3H), • ·__3,50(t,2H), 3,56(q,2H), 7,1-7,2(m,3H)_

EtN(n-Pr) Me Me j 2,4^dimetyy-lifenyyli | 0789(t,3H), 1,18(t,3H), 1,66(m,2H), 1.86(s,6H),' | :... * 1,91 (s,3H), 2 35(s,3H), 2;43(s,3H), 3,43(m,2H), | : 25__3,56(m,2H), 7,0-7^(m,3H) _|

EtN(n-Bu) Me H I 2,&-dime;tyylifenyyli_| 0,93(t,3H),1 22(t,3H), 1,25-1,45(m,2H), 1,6-1,8(m,2H), • . 2,04(s,6H), 2,33(s,3H), 2,41 (s,3H), 2f42*(s,3H), 3,58(t,2H), 3,64(q,2H), 6,70(s,1H), 7.06(s,1H), 7,1-·;.> bo _ 7,25(m,2H)_ . ElN(n-Bu) Me H 3-metyyli-4Vkloorifenyyli | 0,94(t,3H), 1,23(t,3H), 1,23-1,45(m,2H), 1,4-1,6(m,2H), "* 2,43(s,3H), 2,44(s,3H), 2,58(s,3H), 3,4-3775(Γη,4Η), :V:__6,94(s,1H), 7,4-7,65(m,3H)_ : '.j 35 ElN(n-Bu) Me H j 2,6-dimetyyJ.i-4-bromifeiffili 26 109799 NR.R, R4 I Rb l Rs ______’H-NMRtCPCy δ (ppm)__ 5 0,92^,31-1), 1,22(t,3H), 1,25-1,40(01,214), 1,55- 1,60(m,2H), 1,91(s,6H), 2,40(s,3H), 2.43(s,3H), __3,57(m,2H), 3,64(q,2H), 6,50(s,1H), 7^27(s,2H)_

EtN(n-Bu) Me H 2,4-dimetyyli-6-broirif enyyl i| 0 98(t,3H), 1,28(1,3H), 1,3-1,5(m,2H), 1,6-1,8^,211), 10 2,00(5,3H), 2,36(s,3H),.2,48(s,3H),^53(s,3H), 3 64(t,2H), 3^.71 (q,2H), 6,63(s,1H), 7f09(d,1H), __7,38(d,lH) ___ NHCH(Et)j Me H 2,6-dimetyylir4-bromif enyyli 0,98(t,6H), 1,5-1,8(m,4H), 1,94(s,6H), 2,44(s,3H), 2|45(s,3H), 4/30(M,1H), 4,80(d,1H,NH), 6.,39{St1H), 15__7,28(S,2H) __ NHCH(Et)(CH2OH) Me H [2,6-dimetyyli-4-bromif enyylifl ^ 1,07(t,3H), 1,5-1,8{m,2H), 1,90(s,6H), 2,42(s,3H), 2,44(s,3H), 3,5-3,8(m,2H), 3,87(m,lH), ^(d.lH.NH), __6|45(s,1H), 6,56(s,1H), 7 27(s,2H)_ 20 NHCH(Et)(CHjOMe) Me H 2,6-dimetyyl:t-4-broinif enyyli • V 1,00(t,3H), 1,55-1,75(m,2H), 1,92(s,6H), 2,42(s,3H), •: · 2,43(s,3H), 3,39(s,3H), 3,55(2 sets of ABq,2H), 4f46(m,lH), 5,28(d,1H,NH)f 6.p8(s,1H), 7,26(s,2H) .···. NHCH(Et)(CHjOH) JMe__H_2,e-dime tyyli^kloorif enyyli 25 1,07(t,3H), 1,55-1 f80(m,2H), 1,91(s,6H), 2,42(s,3H), 2|45(s,3H), 3,74(2 sets of ABq,2H), 4r00(m,1 H).

O 5,18(0,1 H,NH), 6,46(s,1H), 6,60(brs,1H), 7t11(s,2H)

NH-CH(Et)(CH2OH) Me Η |2 , 6-dime tyyli4-bromif enyyliH

:.· i 1,07(t,3H), 1,55-175(m,2H), 1,90(s,6H), 2t42(s,3H), • *’*: 30 2,44(s,3H), 3,75(2 sets of ABq,2H), 4,00(m,1 H), :* 5,14(d,1H,NH)t 6,45(5,114), 6,50(brs,1H), 7r27(s,2H) • * * • * » » » * » » · » » I» » » 5 27 109799 i

Esimerkki 7 A. 1-[2-amino-4,5-dimetyyli-1-(2,4,6-trimetyylife-nyyli)-lH-pyrrol-3-yyli]-2-etyylibutan-l-oni

Seosta, jossa oli 3-hydroksi-2-butanonia (0,637 g, 5 7,23 mmol), 2,4,6-trimetyylianiliinia (0,973 g, 7,19 mmol) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,012 g, 0,06 mmol) 15 ml:ssa bentseeniä, palautusjäähdytettiin käyttäen Dean-Stark lukkoa veden poistamiseksi. Kolmen tunnin kuluttua lisättiin 4-etyyli-3-okso-heksaaninitriiliä (1,008 g, 0,724 mmol) ja 10 seosta palautusjäähdytettiin 15 lisätuntia, kunnes lähtöaine oli kulunut. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 1,679 g ruskeaa öljyä, joka puhdistettiin silikageeli-15 pylväskromatografisesti antamaan 368 mg otsikkoyhdistettä ruskeana öljynä ja 732 mg ei-haluttua 2-(2-etyylibutyyli)- 4,5-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyrroli-3-kar-bonitriiliä keltaisena kiinteänä aineena. 1H NMR (CDCI3) (otsikkoyhdiste) δ 0,94 (t, 6H) , 1,4 - 1,8 (m, 4H) , 1,73 20 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 2,25 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H), 3,00 (m, /·’: 1H) , 5,80 (brs, 2H) , 6,99 (s, 2H) ppm. 2H NMR (CDC13) ··· (2- (2-etyylibutyyli) -4,5-dimetyyli-l- (2,4,6-trimetyylife- nyyli)-lH-pyrroli-3-karbonitriili) δ 0,85 (t, 6H) , 1,5 - .···. 1,85 (m, 4H) , 1,71 (s, 3H) , 1,88 (s, 6H) , 1,95 - 2,10 (m, 25 1H) , 2,14 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 6,96 (s, 2H) ppm.

!!! B. N- [3- (2-etyylibutyryyli) -4,5-dimetyyli-l- (2,4,6- trimetyylifenyyli) -lH-pyrrol-2-yyli] asetamidi Seosta, jossa oli 1-[2-amino-4,5-dimetyyli-l-(2,4,6- *: trimetyylifenyyli)-lH-pyrrol-3-yyli]-2-etyylibutan-l-onia * · · *...· 30 (326 mg, 1 mmol) ja etikkahappoanhydridiä (108 mg, 1,05 . mmol) 3 ml:ssa etikkahappoa, kuumennettiin palautus- ,···, jäähdyttäen kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin, tukahdu-• · ’·’ tettiin vedellä, neutraloitiin kyllästetyllä kaliumkarbo- :.V naatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros :.’*i 35 pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan otsikkoyhdiste tummana öljynä. Öljy puhdistettiin silika- 28 109799 geelipylväskromatografisesti antamaan 107 mg otsikkoyhdistettä ruskeana öljynä. 1H NMR (CDCI3) δ 0,88 (t, 6H) , 1,4 - 1,8 (m, 4H), 1,76 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,93 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 6,89 (s, 2H) ppm.

5 C. 4-(1-etyylipropyyli)-2,5,6—trimetyyli-7-(2,4,6- trimetyylifenyyli.)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini Seosta, jossa oli N-[3-(2-etyylibutyyli)-4,5-dimetyyli-1-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyrrol-2-yyli]-asetamidia (100 mg, 0,27 mmol) , ammoniumkloridia (290 mg, 10 5,42 mmol) ja asetamidia (1,635 g), kuumennettiin palautus- jäähdyttäen kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin, tukahdutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 56 mg otsikko-yhdistettä kuumana öljynä. Öljy puhdistettiin silikageeli-15 pylväskromatografisesti antamaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä. XH NMR (CDC13) δ 0,85 (t, 6H) , 1,70 - 2,0 (m, 4H) , 1,83 (s, 6H) , 1,99 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.

Esimerkki 8 20 Butyylietyyli-2,5-dimetyyli-7- (2,6-dimetyylifenyy- * · li) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]amiini ja 4- I· [4- (butyylietyyliamino) -2,5-dimetyyli-pyrrolo [2,3- • · · · d]pyrimidin-7-yyli] -3,5-dimetyyli-bentsoehappo .···. Liuos, jossa oli 7-(4-bromi-2,6-dimetyylifenyyli)- ti1·, 25 2,5-dimetyyli-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yyli] -butyyli- !!! etyyliamiinia (0, 700 g, 1,63 mmol) 5 mlrssa kuivaa tetra- ·** hydrofuraania (THF) , lisättiin jäähdytyksenalaiseen liuok seen, jossa oli n-butyylilitiumia (n-BuLi) (2,5 M heksaa- • 1 · nissa, 1,79 mmol) 5 ml:ssa kuivaa THF -78 °C:ssa, ja sekoi-30 tettiin siinä lämpötilassa 20 minuuttia.

. Osa (1 ml) otettiin reaktioseoksesta ja tukahdu- .···, tettiin ylimäärällä vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan butyylietyyli-[2,5-·.V dimetyyli-7-(2,6-dimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-*·.’·· 35 din-4-yyli] amiini kirkkaana öljynä. Öljyä käsiteltiin 1 N HCl:llä metanolissa ja väkevöitiin kuiviin. Jäännös : · v , 29 109799 uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista antamaan vastaava HCl-suola valkoisina kiteinä, sp. 148 - 150 °C.

Loput reaktioseoksesta tukahdutettiin ylimäärällä hiilihappojäätä -78 °C:ssa ja -78 °C:n haude poistettiin.

5 30 minuutin kuluttua ohutkerroskromatografia osoitti, että ei lainkaan lähtöainetta ollut jäljellä ja seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan vaikeahko kiinteä aine (0,550 g). Kiinteä aine 10 uudelleenkiteytettiin 2-propanolista antamaan toinen otsik-koyhdiste valkoisina kiteinä, sp. 228 - 230 °C.

Esimerkki 9 4- [4- (butyylietyyliami.no) -2,5-dimetyyli-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-7-yyli] -3,5-dimetyylibentsoehappo 15 metyy-liesteri

Seosta, jossa oli 4-[4-(butyylietyyliamino)-2,5- dimetyyli-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yyli]-3,5-dimetyyli- bentsoehappoa (0,230 g, 0,583 mmol) 40 ml:ssa 1 N HC1 ja metanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia 20 (ohutkerroskromatografia osoitti, että kaikki lähtöaineet ·’: oli kulutettu) . Seos väkevöitiin kuiviin. Jäännös laimen- • · ·· nettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen

MM

kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, suola-.···. liuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan otsikko ni^ 25 yhdiste vaaleanruskeana öljynä, öljy puhdistettiin silika-!!! geelipylväskromatografisesti käyttäen 5 %:ista etyyliase- taattia heksaanissa eluenttina antamaan kullanvärinen öljy. Vastaava HCl-suola valmistettiin vaikeahkona kiinteänä aineena, sp. 58 - 60 °C.

• It 30 • · • I ·

• I

• · · •

I I I

• I »

• I

• » • » » 1 » 30 109799

Esimerkki 10 [4- (butyylietyyliamino) -2,5-dimetyyli-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-7-yyli] -3,5-dimetyylifenyy-li]metanoli ! 5 Liuosta, jossa oli 4-[4-(butyylietyyliamino)-2,5- dimetyyli-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yyli]-3,5-dimetyyli-bentsaldehydiä (0,100 g, 0,264 mmol) 1 ml:ssa MeOH, käsiteltiin natriumboorihydridillä (0,030 g, 0,793 mmol) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Seos laimen-10 nettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin kuiviin antamaan kirkas öljy. Öljy puhdistettiin silika-geelipylväskromatografisesti antamaan otsikkoyhdiste (0,092 g, 92 %:n saanto) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 93 -15 95 °C.

Esimerkki 11

Butyylietyyli-[7-(4-fluorimetyyli-2,6-dimetyylife-nyyli) -2,5-dimetyyli-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yyli]amiini 20 Liuos, jossa oli {4-[4-(butyylietyyliamino)-2,5- *·’: dimetyyli-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-7-yyli] -3,5-dimetyylife- • · ··· nyyliJmetanolia (0,071 g, 0,186 mmol) 2 mlrssa vedetöntä • · · · ·1.1. metyleenikloridia, jäähdytettiin -78 °C:seen ja käsiteltiin ,··. dimetyyliaminorikkitrifluoridilla (0,063 g, 0,390 mmol) ja • t _!!1. 25 sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Seos tukah- dutettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen ’···’ kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan öljy, joka puhdistettiin silikageelin läpi käyt- • t :.1’i täen 2 %:ista metanoli/kloroformia eluenttina antamaan ot-30 sikkoyhdiste vaikeahkona kiinteänä aineena, sp. 163 . !·. 165 °C.

% I · » » » t

» I

· » · · 109799 31

Esimerkki 12

Butyylietyyli-[7-(4-metoksimetyyli-2,6-dimetyylife-nyyli) -2,5-dimetyyli-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yyliJämiini 5 Liuosta, jossa oli {4-[4-(butyylietyyliamino)-2,5- dimetyyli-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yyli]-3,5-dimetyylife-nyyli}metanolia (0,100 g, 0,263 mmol) 1 ml:ssa kuivaa tet-rahydrofuraania, käsiteltiin natriumhydridillä (0,0116 g, 0,289 mmol), 60 %:inen öljyssä). 10 minuutin sekoittamisen 10 jälkeen lisättiin ylimäärä metyylijodidia. Seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja väke-vöitiin antamaan öljy. Öljy puhdistettiin silikageeli-pylvään läpi käyttäen 10 %:ista etyyliasetaattia heksaa-15 nissa eluenttina antamaan 0,081 g (78 %) otsikkoyhdistettä valkoisena lasimaisena aineena.

Esimerkki 13 [7- (4-aminometyyli-2,6-dimetyylifenyyli) -2,5-dime-tyyli-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yyli]butyyli-20 etyyliamiini • : Liuosta, jossa oli 4-[4-(butyylietyyliamino)-2,5- ·· dimetyyli-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yyli]-3,5-dimetyyli-

IKI

··.*. bentsaldehydiä (0,200 g, 0,528 mmol) 2 ml:ssa metanolia, « ,···. käsiteltiin natriumsyaaniboorihydridillä (0,023 g, 0,37 Y.\' 25 mmol), ammoniumasetaatilla (0,407 g, 5,28 mmol) ja nat-)” riumsulfaatilla. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen seos ·'·* väkevöitiin metanolin poistamiseksi ja jäännös liuotettiin veteen, kyllästettiin natriumbikarbonaatilla ja uutettiin V’i etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuok- t · » 30 sella, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan öljy. Öljy puh- , distettiin silikageelipylvään läpi käyttäen 10 %:ista meta- ·'··_ nolia kloroformissa eluenttina antamaan otsikkoyhdiste • · kirkkaana öljynä. Vastaava di-HCl suola valmistettiin \V valkoisena kiinteänä aineena, sp. 158 - 160 °C.

32 105799

Esimerkki 14

Butyylietyyli-[7-(4-metoksietyyli-2,6-dimetyylife-nyyli)-2,5-dimetyyli-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]amiini 5 Otsikkoyhdiste valmistettiin lähtien 1-{4-[4-(butyy- lietyyliamino)-2,5-dimetyyli-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-7-yy-li]-3,5-dimetyylifenyyli}etanolista, natriumhydridistä ja metyylijodidista ja käyttäen esimerkin 12 menetelmää.

1H NMR tiedot esimerkkien 8-15 menetelmien mukai-10 sesti valmistetuista yhdisteistä, kuten myös muista yhdisteistä, jotka on valmistettu näillä menetelmillä, on lueteltu seuraavassa taulukossa.

Taulukko 1 15 NE IBu I ch3 20 H3C^N^N q .*·> r2> ·'·> Uyi 5:::: 25 R4’ » · »· · • · · • ·

► I

< · · • » • « ( • I < I » t $ t • I •

( I I

» * · • t · < I I I · I * » » · t 1 t t · f t I t i

• I

I 109799 ί ! 33

Esim. Rg R4' . 'H NMR (CPCl3) δ (ppm)_ 8 Me H 0,93(t,3H), 1r23(t,3H), 1 >(25-1,40(Γη,2Η), I 1,55-1,60(m,2H), 1^5(st6H), 2,42(st3H), ! 2,45(3,3H), 3(58(m,2H), 3^4(q,2H), 5___6f56(s,1H), 7,05-7,20(M,3H)_ 8 Me COOH 0r95(t,3H), 1,27(ϊ,3Η), 1 3-1,45(m,2H), 16- 1,8(1X1,21-1), 1,96(s,6H), 2,43(s,3H), 2,56(s,3H), 3r65(t,2H), 3f72(q,2H), ____6,61 (s,1 H), 7,52(s,2H)_ 10 Me CHO 0,92(t,3H), 1;23(t,3H), 1,25-1,40(171,2^, 1r55-1,70(m,2H), 2r03(s,6H), 2,42(s,3H), 2,43(s,3H), 3,58(m,2H), 3,64(q,2H), ___6,54(3,1 H), 7;65(s,2H), 9,99(s,1H)_ 10 Me CH2OH 0,92(t,3H), 1,22(t,3H), 1,25-1,40(m,2H), 1,55-1,70(m,2H), 1,94(s,6H), 2,41 (s,3H), . ς 2,45($,3H), 3,58(t,2H), 3/65(q,2H), ___4,55(s,2H), 6,54(s,1H), 7,09(s,2H)_

Me CH(Me)(OH) 0,91(ί,3Η), 1,21(t,3H), 1,2-1,4(01,2^, 1,44(d,3H), 1,5-1,7(m,2H), 1,91(3,6Η), 2r39(s,3H), 2,42(s,3H), 3,57(1,2H), 3,64(q,2H), 4,75(q,1H), 6,53(s,1H), 7.11(s,1H), 7,13(s,1H) 20----1- 9 Me COOMe 0j92(t,3H)( 1r23(t,3H), 1,25-1,30(01,2^, 15- - 1,7(m,2H), 1,99(s,6H), 2,41 (s,3H), ‘ : 2,43(s,3H), 3,58(t,2H), 3)64(q,2H), ___3,91 (s,3H), 6,53(3,1^, 7,81 (s,2H)_ 11 Me CHjF 0,90(1,3^, ^20(1,3^, 1,24-1,40(ητ),2Η), 1,5- 25 1,7(m.2H), 1^95(s,6H), 2^38(3,3^, 2,42(s,3H), 3,54(t,2H), 3,62(q,2H), 4,30(d, ___2H), 6;50(s,1H), 7;10(s,2H)_ 13 Me CH2NH2 0,90(t,3H), 1,20(t,3H), 1,2-1 ^(m.SH), 1,5- 1,7(m,2H), 1,93(s,6H), 2,40(s,3H), 2/42(s,3H), 3,54(t,2H), 3,62(q,2H), ; ____3,82(s,2H), 6,52 (s, 1 H), 7,10(s,2H)_ ·;·* Me CONHMe 0,94(t,3H)I 1,2-1 ,4(γτι,5Η), 1,4-1,6(m,2H), 1;96(s,6H), 2,43(3,31-1), 2,75(3,1/51-1), 2,82(s,1.5H), 3/24(3,1Η), 3,5-3,8(m,4H), ___6,53(s,IH), 7,22(s,1H), 7,48(s,1H)_

Me OH 0,89(t,3H), 1,20(t,3H), 1,2-1,4(m,2H), 1,5- 35 1)7(m,2H), 1;76(s,6H), 2,379s,3H), ·. ·: 2,52(s,3H), 3,58(t,2H), 3;65(q,2H), ___6,26(s,2H), 6,50(3,1 H)__

Esim. RZ R4'_ Ή NMR (CDCI3) & (ppm) 34 109799

Me I 0,92(t,3H), 1 22(t,3H), 1.2-1 ;35(oi,2H), 1,5- 1 (7(m,2H), 1,89(s,6H), 2,40(s,3H), 5 2,44(8,3H), 3,57(t,2H), 3,64(q,2H), ___6,50(s,1H), 7y48(s,2H)_

Me Et 0,93(t,3H), 1,25(m,6H), 1,2-1,4(oi,2H)( 1,55- 1,60(m,2H), 1/92(s,6H), 2,41(s,3H), 2/46(s,3H), 2/63(q,2H), 3,57(t,2H), '____3/64(q,2H), 6/55(s,1H), 6,96(S,2H)_ 10 14 Me CH(Me)(OMe) 0^8(t,3H), 1,18(t,3H), 1,2-1/(m,2H), 1/38(d,3H), 1,5-1,7(01,2H), 1,90(s,6H), 2,36(s,3H), 2,40(s,3H), 3,24(s,3H), 3,4-3,65(oi,4H), 4,20(q,1H), 6y50(s,1 H), ____7,00(s,2H) ·_ 12 Me CH2OMe 0,92(1,3^. 1,22(t,3H), 1 ^-l,4(m,2H), 1,5- 15 1,65(m,2H), 1,94(s6H), 2,41 (s,3H), 2,44(s,3H), 3,42(s,3H), 3,45-3,52(m,4H), ___4,42(s,2H), 6,53(s,1H), 7,10(5,2H)

Me C(Me)2(OH) 0%92(t,3H), 1,22(1,3^, 1 l25-1,40(oi,2H), 1,5- 1,7(oi,2H), 1,58(s,6H), 1,95(s,6H), 2,40(s,3H),‘ 2,45(s,3H), 3(5-3f7(oi,4H), 20 I___ 6,54(s,1H), 7;23(s,2H)_ NR, R? I CH3

;':ΐ rVS

N

o.i V

·;;;.· 30 tv NR,R2__R2‘ R4.__Ή NMR (CPCI3) δ (ppm)_ 35 NHCH(Et)2 Me H 0 98(t.6H), 1,5-1,8(01,4^, 1,97(s,6H), '· 2,44(s,3H), 2f46(s,3H), 4,34(01,1 H), ___4,81 (d,1 H), 6,44(8,1 H), 7f 1-7,2(rrt,3H) 109799 35 NHCH(Et), Me CHO 0r98(t:6H), 1,5-1,8(m,4H), 2,06(sa6H), ^.43(st3H), 2,46(8,3H)f 4,31 4(83(d,1H), 6,43(s,1H), 7,66(s,1H), 9,99(8,1 H)_ NHCH(Et)(CH2OMe) Me H 1,01(t,3H). 1T4-1 .eim.aH), 1,95(s,6H), 5 2;42(s,3H), 2,44(s,3H), 3,40(s,3H), 3,55(2 sets of ABq,2H), 4,48(01,1 H), 5,26(d,1H,NH), 6,43(s,1H), 7,0- ___ 7,2(m,3H)_

Esimerkki 15 10 Edeltävän kaavan A (esimerkki 14) seuraavat yhdisteet valmistettiin menetelmillä, jotka ovat analogisia esimerkkien 8-13 menetelmien kanssa.

R2' R4‘ ’H NMR (CPCI3) δ (ppm)_ 15 H Me 0,95(t,3H), 1^3(t,3H), 1,2-1 f4(m,2H), 1,55-1,77(m,2H), 2/08(s,3H), 2138(s,3H), 2,44(s,3H), 2,50(8,3H)3,59(t,2H), 3,66(q,2H), __6,71(ws,1H), 7,0-7^(m,3H)_ CHO Me 0,95(t,3H), 1,26(t,3H), 1,25- 20 1,45(01,2H), 1,6-1 r8(m,2H), 2,05(s,3H), 2t438(s,3H), 2,443(8,3H), 2,448(s,3H), 3^5-3,8(oi,4H), 6,7(s,1H), ’ f__7,39(d,1H), 7,68((d,1H), 9,33(s,1H) CH20H Me 0,96{t,3H), 1t27(t,3H), 1,25- • v 1,45(01,2H), 1,6-1,75(οι,2H), 25 1,95(s,3H), 2,41 (s,3H), 2,43(S|3H), ::: 2;44(s,3H), 3,5-3,8(01,4h}, 4,15(oi,2H), 6,6(s,1 H), 7,11(s,1H), __7,26(s,1H)_ CH2F Me 0,96(t,3H), 1r28(t,3H), 1,25- . . 1,45(oi,2H), 1,6-1,8(m,2H), :.''i 1,95(s,3H), 2,41 (s,3H), 2,43(s,3H), • ··': 30 2,46(s,3H), 3,5-3,8(oi,4H), 5,01 (2 sets ·:· of ABq,2H), 6,63(s,1H), 7715(s,1H), __7,25(s,1H)____ CH(Me)(0H) Me 0f96(t,3H)t 1,27(ί,3Η), 1,25- 1r409m,2H), 1,43(d,3H), 1,6- :':‘: 1,8(oi,2H), 1,93(s,3H), 2,42(s,6H), 35 2.45(s,3H), 3,4-3,8(oi,4H), '· 4,37(q,2H),5r10(s,1H), 6r62(s,1H), __ 7,09(8,1 H), 7,35(8,1 H) _ R2'__R4|_ Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) 36 109799 I Me 0,96(t,3H), 1r27(t,3H), 1,25- 1,45(m,2H), 1;6-1;8(m,2H), 5 ' 1T97(s,3H), 2,34(s,3H), 2,46(s,3H), 2,50(s,3H), 3;5-3,8(ηη,4Η), 6,58(s,1H), __7,10(S,1 H), 7,62(s,lH)_

Cl Me 0^95(t,3H), 1,25(t,3H), 1,25- 1,45(m,2H), 1,6-1;8(m,2H), 1,97(s,3H), 2,36(s,3H), 2,44(s,3H), 10 2r48(s,3H), 3,5-3,8(m,4H), 6;61(s,1H), __7,04(s,1H), 7719(s,1H)_ C(Me)j(OH) Me 0,94(t,3H), Ι,Ιδίε^Η), 1,25(t,3H), 1.25- 1,5(m,2H), 1,55(s,3H), 1,6-1,8(m,2H), 1,69(s,3H), 2,38(s,3H), 2,42(s,3H), 2.,43(s,3H), 3,5-3?8(m,4H), 15 4,13(brs,1H), 6,57(s,1H), 7./04(3,1H), ___7^9(s,1H)_ CH2NH2 Me 0,96(1,3H), 1;26(t,3H), 1,3-1 .j5(m,2H), 1 6-1,8(Μ,2Η), 1;85(s,3H), 2,28(S<3H), 2;38(s,6H), 3;28(ς,2Η), 3,5-3,8(m,4H), 6,58(s,1H), 6,93(s,1H), 20__6,99(5,1H)_ CH2OMe Me ' 0,96(t,3H), 1,26(t,3H), 1,25- 1,45(m,2H), 1,6-1,8(m,2H), ' 1,92(s,3H), 2,38(s,3H), 2^4(s,3H), • ··: 2,46(s,3H), 3,25(s,3H), 3,61 (t,2H), 3,68(q,2H), 4,04(ABq,2H), 6,62(s,1H), ..: 7,06(s,1H), 7,22(s,1H) 25---

Ht Me 0,95(t,3H), 1,04(1,3H), 1,26(t,3H), 1.25- 1,45(m,2H), 1,90(s,3H), 2,15-2,35(m,2H), 2;37(s,3H), 2,44(s,3H), 2,47(sr3H), 3,63(m,2H), 3,67(q,2H), 6,57(s,1H), 6,98(s,1H), 7f01(s,1H) • t * _ 1 30 CH(Me)(OMe) Me 0,96(t,3H), 1,2-1,4(m,6H). 1,25- \‘j 1 45(m,2H), 1,6-1,8(01,213), 1,91 (s,3H), 2,41 (s,3H), 2,43(s,3H), 2,44(8,313), 3,14(s,3H), 3,5-3,75(m,4H), 3,81 (q,1H), 6,54(S,1H), I__7,06(s,1H), 7,25(s,1H)_ • * 109799 37

Esimerkki 16 A. Seuraavat yhdisteet valmistettiin menetelmillä, jotka ovat analogisia esimerkkien 8-13 menetelmien kanssa, lähtien n-BuLi:stä 4-kloori-2,5-dimetyyli-7-(2,6-5 dimetyyli-4-bromi- tai 2,4-dimetyyli-6-bromi-fenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinin kanssa, mitä seurasi tukahduttaminen tarkoituksenmukaisella elektrofiilisellä yhdis teellä .

Cl 10 JL .CH-j h3c^n/^h/

H Γ /-k. M

3o R/ R2' _ Ή NMR (CPCI3) δ (ppm)_ 20 Me Et 1,25(t,3H). 1,89(s,6H),2£0(s,3H), I^.63(s,3H), 2,62(171,2H), 6,78(s,1H), __6,99(s,2H)_

Me OH 1,79(s,6H), 2-50(s,3H), 2,74($,3H), ‘.'.‘I' ___ 6)36(s,2H), 6,80(s,lH), 8,60(s,1H)

Me C(Me2)(OH) 1,60(s,6H), 1,93(s,6H), 2,50(s,3H), 25__2,63(s,3H), 6,78(s,1H), 7,23(S,1H) C: CHjF Me 1,92(s,3H),2,43(s,3H}.2,52(s,3H), 2,53(s,3H), 4,87(ABq, 1 H), '...· 5f11(ABq,1H), 6,87(s,1H), 7,26(s,1H), fl __7,27(5,1 H)_ : Et Me 1f01(t,3H), 1,87(5,3^, 2,20{q,2H), 30 2,38(s,3H), 2,53(s,3H). 2,05(8,3H), •t>>: _ fr81(s,1H), 7,01 (s,1 H), 7fl4(s,1H) . !·. C(Me2)(OH) Me 1,26(8,3^,1^43(8.3^,1,66(8,3^.

':·* 2,40(8,3H), 2,52(s,3H), 2,62(s,3H), ___6,83(s,1H), 7,07(s,1H), 7,45(s,1H) H Me 2,04(s,3H),2,40(s,3H).2,51(s,3H), \V 2,67(8,3^,6,92(8,114),7,13(8.2^, : 35 7(18(s,1H) i · _R*__FT_'1H NMR (CPCI3) δ (ppm) 109799 CHO Me ^.00(s,3H), ^.47(s,3H), 2,54(s,3H), 2r63(s,3H), 6,92(s,1H), 7,45(m,1H), __7,70(m,1H), 9?39(s,1 H)_ CHjOH Me 1 88(s,3H), 2,36(s,3H), 2,50(s,3H), 2f57(s,3H), 3,56(1x5,11-1), 4,05-4,25(m,2H), 6,84(0,11-1), 7,08(s,1H), [7,25(8,1^ 10 B. Seuraavat yhdisteet valmistettiin lähtien tar koituksenmukaisesta amiinista ja tarkoituksenmukaisesta 4-kloori-2,5-dimetyyli-7-(substituoitu fenyyli)-7H-pyrro- lo[2,3—d]pyrimidiinistä (yhdisteistä, jotka on lueteltu edeltävän taulukon kohdassa 16A tai muista vastaavista 15 yhdisteistä) DMS0:ssa ja käyttäen esimerkin 5 yleistä menetelmää .

NR1R2 JL ch3 m θΓ

·· · I

. · : 1 ... K4 25 NR,R2_JV__JV_ Ή NMR (CPCI3) δ (ppm)_ NH-(S)- Me Et 1,07(t,3H), 1r23(t,3H), 1,45- CH(Et)(CH2OH) 1,56(m,2H), 1,90(s,3H), 1,91(s,3H), 2,43(s,3H), 2,45(s,3H), 2,60(ς,2Η), 3,65(m,1H), 3,83(m,1H), 4,00(m,1H), __5,17(d,1H), 6,49(s,1H), 6,95(s,2H) NH-(S)- Et Me 1,00(t,3H), 1,07(t,3H), 1T6-1f85(m,2H), CH(Et)(CH2OH) 1f88(s,3H), 2;15-2^30(m,2H), 2,32(s,3H), 2,42(5,3H), 2.48(5,31-1), v,: 3,6-3,9(m,2H), 3,92- : 35 4,10(m,1H),5f25(d,1H), 6,5(s,1H), '· ___6,94(s,1H), 7,0(s,1H)_ i 39 109799 NRA R2_JV_Ή NMR (CDCI.,) δ (ppm)_ rSwrwrun M® CMe’0H 1,08(t,3H). 1#S8(s.6H), 1r6-1 f9(m.2H).

CH(Et)(CHjOH) 1.94(s,3H), 1^95(s,3H), 2,46(s,3H)f 5 2,50(s,3H), 3,5-3,95(m,2H), 4,2(brs ,1H), 5,28(5^,1 H), 6;53(s,1H), _____7;24(s,2H)_ ΓΗ/Srunu, C(°H)(Mej) Me 1j11(t,3H), 'Lr24(s13H)1 1,5-1,9(m,2H), bH(fct)(CH2OH) 1;50(s.0,5x3H), 1.53(0,5x3H), 1,71(s,3H), 2(39(s,3H), 2,43(s,3H), 2,48(s,3H), 3,16(brs.0,5H), 10 3,29(brs,0.5H), 3(6-3£5(m,2H), 3 95- 4;10(m,1H), 5,2-5,3(m,1H), 6£4(s, 1H), _______7,05(s,1H), 7^40(3,0.5H), 7,43(s,0,5H) CHfRUrM nm H Μβ V0^)· 1.5-1 9(m,2H), 2(05(s,3H), bH(Et)(CH2OH) 2,37(s,3H), 2,48(s,6H), 3,6-3,9(m,2H), 3,9-4,1 (m,lH), 5f23(d,1H), 6.64(s,1H), ______7f0-7,2(m,2H)_ 15 CHiEtlfCH om CH° Μβ 1^09(t,3H), 1,55-1,90(m,2H), bH(Et)(CH2OH) 2,02(s,3H), 2,42(s,6H), 2.47(s,3H), 3,6-3,9(m,2H), 4,0-4,15(m.1H), 5,27(1,1 H), 6,62(S,1H), 7.39(s,1H), ______7,65(8,1 H), 9,36(s.1H)_ NH-(S)- CHjOH Me molemmat diastereoisomeerit ero- | CH(Et)(CHjOH) tettiin pylväskromatografisesti 20 ja niillä oli identtinen.

^ektra. 1^11 (t,3H), 1,55- . V 1,90(m,2H), 1,95{s,3H), 2,A0(s,3H), 2,43(s,3H), 2,49(s,3H). 3,6- • · ·: 3,95(m,2H), 4/)-4,3^,21^, !*·': 4,4(brs,1H), 5,30(d,1H), 6,57(s,1H), _____7,11(3,1H), 7,27(s,1H)_ 25 CHfRUOH nm CH’F Me 1,11 (1.3^),-1,5-1,85(171,21-1), 1,94(s,3H), •.,.: OH(Et)(CHjOH) 2,41 (s,3H), 2,45(s,3H), 2 47(s,3H), 3f6-3,9(m,2H), 4,0-4,2(m,1H). 4,75-5,25(m,2H), 5 24(m,1H), 6 58(s,1H), 7,16(s,1 H), 7,24(3,1 H) • · • » * • · .···, 30 Esimerkki 17

Seuraavat yhdisteet valmistettiin menetelmällä, t i t '.l»‘ joka on analoginen esimerkkien 8-13 menetelmien kanssa lähtien ylimäärästä n-BuLi:tä 4-substituoidun amino-2,5- ,·,·, dimetyyli-7-(2,4,6-trisubstituoitu fenyyli)-7H-pyrrolo- * > » 35 [2,3-d]pyrimidiinin kanssa, mitä seurasi tukahduttaminen tarkoituksenmukaisella elektrofiilillä.

NR,R2__R£__[V__Ή NMR (CPCI3)'f_ 40 109799 NH-(S)- CHjCHjOH Me 1.11(1.38),1,5-1,9(01,28),1,84(3,38), CH(Et)(CH2OH) 2;37(8,3Η), 2,45(s,3H), 2,48(8,38), 2,45-2,65(m,2H), 3,6-3,95(m,48), 4;15(m,1H), 5;28(d,1H), 6,54(8,18), _.__7,02(8,1 H), 7,09(3,18)_ 5 NH-(S)- Me CHO 1,08(1,38), 1t5-1(8(m,28), 2;02(s,68), CH(Et)(C8j08) 2,42(8,38), 2,46(s,38), 3,6- 3,9(m,28), 4^(brs,18), 5,20(d,l8), ,___6,49(s,18), 7,65(3,28), 9,98(s,18) N8-(S)- Me I 1,06(1,38),1,6-1,9(01,28),1,88(3,68), CH(Et)(C8208) 2,42(3,38), 2,44(3,38), 3,6- 3,9(m,28), 4,08(brs,18), 5,20(d,18), 10___ 6,45(3,18),7,48(3,28)_ N8-(S)- . Me C8208 1 08(t,38), 1,6-1,85(m,28), C8(Et)(C8208) 1,93{s,68), 2,45(s,68), 3,6- 3 95(m,28), 4 10(brs,l8), 4,60(s,28), ___5f24(brs,18), 6,50(s,18), 7,11(s,28) N8-(S)- Me C(Me)- 1 08(1,38),1,5-1,8(01,28),1,94(8,68), CH(Et)(C8208) (C=C8j) 2,13(3,38),2,44(5,38),2,45(3,38), 3,55-3,90(m,28), 4,00(brs,18), 15 5,07(8,18), 5,20{d,18). 5,35(s,18), ___ 6,50.(3,18), 7,21 (s,28)___

Esimerkki 18 4-sek-butoksi-l-(2,5,6-trimetyylifenyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli) -7H-pyrrolo [2,3-d]pyramidiini 20 Natriumhydridi (0,114 g, 4,77 mmol 60 %: isena öl- . . jyssä) pestiin heksaanilla ja käsiteltiin sitten 2-buta- * ; nolilla (1,18 g, 15,90 mmol). 20 minuutin kuluttua ··*· lisättiin seos, jossa oli 4-kloori-2,5,6-trimetyyli-7- • i ‘ ·* (2,4,β-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidiiniä » i · ·,,,· 25 (0, 500 g, 1,59 mmol) 5 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania,

»IV

reaktioseokseen ja sekoitettiin kaksi tuntia. Seos väke-voitiin kuiviin ja liuotettiin etyyliasetaattiin ja veteen.

» * ·

Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kui- : vattiin ja väkevöitiin antamaan kirkas öljy. Öljymäinen » » · ,···, 30 jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti ’!* käyttäen 20 %: sta etyyliasetaattia heksaanissa eluenttina antamaan kirkas öljy, joka kiteytettiin suurtyhjössä anta- • * · maan 0,450 g (80,5 %) vaikeahkoa kiinteää ainetta. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin i-propanolista antamaan kullan- i · · ! 35 värisiä kiteitä, sp. 178 - 180 °C.

* » » ·* t · ί 109799 41

Esimerkki 19

Seuraavat yhdisteet valmistettiin lähtien tarkoituksenmukaisesta alkoholista tai tiolista ja 4-kloori-2, 5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo-5 [2,3-d]pyrimidiinistä tai 4-kloori-2,5-dimetyyli-7-(2,4,6- trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinistä ja käyttäen esimerkin 18 yleistä menetelmää.

B

JL

i t h3c^V^n 15 R/ B R; R4 R„ Ή NMR (CDCy δ (ppm) 20----- OCHEt2 Me Me Me 0,99(t,6H), 1f74(m,4H), 1,84(s,6H), 1,92(s,3H), 2r34(s,3H), 2f37(s,3H), ____2y48(s,3H), 5f34(m,1H), 6,98(s,2H) OCHMej Me Me Me 1}41(da6H). 1t82(s,6H). 1f91(s,3H)t 2,33(s,3H), 2,36(s,3H), 2,48(s,3H), .··*. 25____5,55(m,1H), 6,98(s,2H)_ .···. OCH(Me)(Et) Me Me Me 1,02(t,3H), 1,28(0,3Η), 1£5- 1,80(m.2H), 1,83(s,6H), 1,92(s,3H), 2,33(8,3H), ^37(s,3H), 2;48(s,3H), :____5,38(m,1H), 6;98(s,2H)_ .*··. OCH(Et)(n-Pr) Me Me Me 0,94(t,3H), 0/97(t,3H), 1,38- :* 30 1,60(01,214), 1,6-1,8(m,4H), : 1r82(s,6H), 1,90(s,3H), 2,32(s,3H), :;: 2,35(S,3H), 2/46(s,3H), 6,96(s,2H) *·’ OCH(Et)(n-Bu) Me Me Me 0,90(t,3H), 0,99(t,3H), 1r3-1,5(m,4H), : : : 1r6-1,8(oi,4H), 1,832(s,3H), Λ’: 1f837(s,3H), 1,92(s,3H), 2,34(s,3H), · · 35 2,36(8,3H), 2;48(s,3H), 5 39(oi,1H), ____6,98(s,2H)__ 109799 42 B_ ry R4 Rg 1H NMR (CPCI3) δ (ppm)_ OCH(Et)(n-pentyyli Me Me Me 0r88(t,3H), 0,98(1,3Η), 1,4-1 f6(m,6H), 5 1.6-1,8(m,4H), 1,82(s,6H), 1,90(s,3H), 2r32(s,3H), 2r36(s,3H), 2;47(s,3H), ___5,40(m,1H), 6,96(s,2H)_ OCH(Et)(n-heksyyli Me Me Me 0;85(t,3H), 0,97(t,3H), 1,20- 1;50(m,8H), 1,6-1,8(oi,4H), 1,82(s,6H), 1,90(s,3H), 2,32(s,3H), 10 2,35(5,31-1), 2,46(5,3^, 5,37(01,11-1), ____6,96(s,2H)_ OCH(n-Pr)3 Me Me Me 0,94(t,3H), 1,4-1,6(m,4H), 1,6- 1,8(m,4H), 1,83(s,6H), 1,91(s,3H), 2,33(s,3H), 2,36(S,3H), 2,48(s,3H), ___5,50(m,1H), 6;97(s,2H)_ 15 OCH(Et)(CH2OMe) Me Me Me Ι,,Οβ^,βΗ), 1l82(s,3H), 1;83(s,3H), 1,91 (s,3H), 2,33(s,3H), 2,37(s,3H), 2r47(s,3H), 3,43(5,3Η), 3,68(oi,2H), _____5,55(01,1 H), 6,97(s,2H)_ OCHEtj Me Me H 0r99(t,6H), 1,63(oi,4H), 1,92(s,6H), 2,32(s,3H), 2,41 (s,3H), 2,50(s,3H), . . 20_____5,35(01,1 H), 6r52(s,1H), 6;96(s,2H) ‘ OCH(Et)(CH2OMe) Me -Me H 1^0(t,3H), 1,6-1,8(m,2H), 1,86(s,3H), 1,87(s,3H), 2,28(s,3H), 2 40(s,3H), 2,489s,3H), 3,40(s,3H), 3,62(oi,2H), ‘..I1 5,51(01,1H), 6,48(s,1H), 6,92(s,2H) 25 OCH2-(S)-CH(NH2)(Et) Br Me H 1,03(t,3H), 1,3-1,5(oi,2H), 1,91 (s,6H), ;··1; 2,42(5,3H), 2,51 (s,3H), 4,13(nn,lH), 4,26(01,1H), 4,44(01,1H), 6,52(s,1H), ____7f29(s,2H)_ S-CH(Me)-CH(OH)(Me) Br Me H 1,25(d,3H), 1,41(d,3H), 1,87(s,3H), 1,89(s,3H), 2^0(s,3H), 2,55(s,3H), '·“ 30 4,1-4.3(m,2H), 6,63(5,11-1),

: Λ _ 6,65(prs,1H), 7,30(5,21-1)_J

· · • · i 43 1 0 9 7 9 9

Esimerkki 20 A. 2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini-4-karbonitriili

Seosta, jossa oli 4-kloori-2,5,6-trimetyyli-7-5 (2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä (10,000 g, 31,90 mmol) ja kaliumsyanidia (20,75 g, 31,90 mmol) 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 130 °C:ssa öljyhauteessa viikonlopun yli. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen 10 kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin antamaan 9,61 g (99 %) ruskeaa kiinteää ainetta. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin i-pro-panolista antamaan 6,34 g (65 %) otsikkoyhdistettä vaaleina kullanvärisinä kiteinä, sp. 188 - 190 °C. 1H NMR (CDC13) δ 15 1,8 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 7,00 (s, 2H).

B. 2-metyyli-1-[2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyy-lifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]butan-1-oni 20 Liuokseen, jossa oli sek-butyylimagnesiumkloridia • ·1 2 (1,5 ml, 3,0 mmol, 2 M dietyylieetterissä) 24 ml:ssa kuivaa ...’!' tetrahydrofuraania, lisättiin 2,5,6-trimetyyli-7- (2,4,6-•« » • trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini-4-karbonit-• · · ! : riiliä (0,814 g, 2,67 mmol) huoneenlämpötilassa ja sekoi- :3: 25 tettiin viisi tuntia. Seos tukahdutettiin 5 ml: 11a 2 N HC1, neutraloitiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja uu- • · · tettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja » * · väkevöitiin antamaan keltainen kiinteä aine. Kiinteä aine 2 I I · • · · puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti käyttäen ·;· 30 kloroformia eluenttina antamaan 0,884 g (90 %) otsikko ni^ yhdistettä keltaisina kiteinä, sp. 133 - 135 °C.

• · 3 • · 44 109799

Esimerkki 21 [2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yyli]propan-l-oni ja 1- [2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-5 pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yyli]pentan-l-oni valmistettiin lähtien 2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini-4-karbonitriilistä ja etyylimagnesiumkloridista ja n-BuLi:sta, vastaavasti, käyttäen esimerkin 20B yleistä menetelmää.

10 Esimerkki 22 [2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]propan-l-oli

Liuosta, jossa oli 2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6- trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]pro- 15 pan-l-onia (0,300 g, 0,89 mmol) 10 ml:ssa metanolia, käsiteltiin natriumboorihydridillä (NaBH4) (0,169 g, 4,47 mmol) huoneenlämpötilassa ja sekoitettiin 15 minuuttia.

Seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla.

Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan ,, 20 0,291 g (96 %) otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.

« · • ·' Kiteet uudelleenkiteytettiin i-propanolista antamaan vaa- leankeltaisia kiteitä, sp. 143 - 144 °C.

< · · • ".· Esimerkki 23 • * φ

Seuraavat yhdisteet valmistettiin pelkistämällä 25 vastaava ketonijohdannainen NaBH4:llä esimerkissä 22 kuva- « I · tulla menetelmällä: 1- [2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H- .·. : pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yyli]pentan-l-oli; ja 2- metyyli-l- [2,5, 6-trimetyyli-7- (2,4,6-trimetyyli-30 fenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]butanoli.

Esimerkki 24 : : Seuraavat yhdisteet valmistettiin pelkistämällä vastaava alkoholijohdannainen NaHrlla, mitä seurasi reaktio ! alkyylijodidin kanssa käyttäen menetelmää, joka on ana- i t i *· "· 35 loginen esimerkissä 12 kuvatun kanssa: 109799 45 4-(1-metoksipropyyli)-2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini; 4- (1-etoksipropyyli)-2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini; ja 5 4-(l-metoksi-2-metyylibutyyli)-2,5,6-trimetyyli-7- (2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini.

Esimerkki 25 [2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]pentan-3-oli 10 Liuosta, jossa oli 1-[2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6- trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]pro-pan-l-onia (0,220 g, 0, 656 mmol) 10 ml:ssa kuivaa THF, käsiteltiin etyylimagnesiumbromidilla (0,787 mmol, 0,39 ml, 2,0 M THFrssä) 0 °C:ssa ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 yksi tunti. Seos tukahdutettiin laimealla HClrllä, neutraloitiin vesipitoisella NaOH:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan keltainen kiinteä aine. Kiinteä aine uudelleen-kiteytettiin etyylieetteri/etyyliasetaatista antamaan val-20 keahkoja kiteitä, sp. 164 - 166,5 °C.

• Esimerkki 26 ...: [2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H- • ’.· pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]heksan-3-oli

Otsikkoyhdiste valmistettiin saattamalla 1-[2,5,6-25 trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yyli] propan-l-oni reagoimaan n-propyylimag-nesiumkloridin kanssa käyttäen esimerkissä 25 kuvattua .·. ; menetelmää.

Esimerkki 27 • · **,1 30 (1-etyyli-l-fluoripropyyli) -2,5,6-trimetyyli-7- : (2,4,6-trimetyylifenyyli) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyr- i · t : imidiini

Otsikkoyhdiste valmistettiin saattamalla 3-[2,5,6- • · · I trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]- • · · · 35 pyrimidin-4-yyli]pentan-3-oli reagoimaan dimetyyliamino- afi 109799 4 6 rikkitrifluoridin kanssa käyttäen esimerkissä 11 kuvattua menetelmää.

Esimerkki 28 (1-etyylipropenyyli)-2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-5 trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini

Seosta, jossa oli 3-[2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]pen-tan-3-olia (0,041 g, 0,122 mmol), väkevää rikkihappoa (0,055 g, 0,56 mmol) ja etikkahappoa (0,136 g, 2,27 mmol), 10 kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti, jäähdytettiin, laimennettiin vedellä, tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 2 N NaOH:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin kuiviin antamaan 43 mg otsikkoyhdistettä kirkkaana öljynä. 15 Öljy puhdistettiin silikageelipylväässä kromatografisesti antamaan 40 mg otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 59 - 61 °C.

Esimerkki 29

Ne seuraavassa taulukossa II luetellut yhdisteet, 20 joissa B on CH(OAc) (CHMeEt) ja kahden isomeerin 4 —(1 — • · • ·* etyylibutenyyli)-2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyy- ...l li) -7H-pyrrol [2,3-d]pyrimidiini ja 4-(1-n-propyyliprope- • · · * nyyli)-2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyr-• · · : : rolo[2,3-d]pyrimidiini, seos [katso taulukko II, jossa B on ; * * *: 25 C(=CHEt) (Et) ja C(=CHMe) (n-Pr)] valmistettiin menetelmällä, • · · joka on analoginen esimerkissä 28 kuvatun menetelmän • · · kanssa.

• · Esimerkki 30 • · · (1-etyylibutyyli) -2,5,6-trimetyyli-7- (2,4,6-*;* 30 trimetyylif enyyli) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidiini

Kahden isomeerin, 4-(1-etyylibutenyyli) -2,5, 6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]- I | | .*. pyrimidiini ja 4-(1-n-propyylipropenyyli)-2,5,6-trimetyyli- « > · [ 7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, • » · ’· *· 35 seosta (67 mg, 0,185 mmol) etyyliasetaatissa (18 ml) ja 10 %:ista Pd/C (38 mg) hydrattiin 50 psirssä 15 tuntia.

47 1 0 9 7 9 9

Seos suodatettiin piimään läpi. Suodos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 119 mg öljyä, öljy puhdistettiin silikageelipylväskromatografises-ti käyttäen 7-%:ista etyyliasetaattia heksaanissa eluent-5 tina antamaan 31 mg (46 %) otsikkoyhdistettä vaikeahkoina kiteinä, sp. 100 - 102 °C.

Esimerkki 31 [2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]propan-l-onioksiimi 10 Seosta, jossa oli 1-[2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6- trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]pro-pan-l-onia (0,598 g, 1,783 mmol), hydroksyyliaminohydroklo-ridia (0,370 g, 5,35 mmol) ja natriumasetaattia (0,439 g, 5,35 mmol) MeOHissa (30 ml), sekoitettiin huoneenlämpö-15 tilassa 24 tuntia. Seos väkevöitiin kuiviin. Jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 0,657 g valkoista lasimaista ainetta. Lasimainen aine puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti sekä E- (valkoi-20 siä kiteitä, sp. 162 - 164 °C, vahvistettuna röntgen- • 1 • .1 säderakenneanalyysillä) että Z- (valkoisia kiteitä, sp. 84 - 87 °C) isomeerien ja E- ja Z-isomeerien seoksen erot- • tamiseksi (sp. 150 - 190 °C) .

: : Esimerkki 32 25 1-[2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H- « t · pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]propyyliamiini 1-[2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H- ; pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yyli] propan-l-oni oksiimin hyd- • 1 · raus 10-%:isella Pd/C:llä MeOH:ssa käyttäen esimerkissä 28 • > ;·’ 30 kuvattua yleistä menetelmää, antoi otsikkoyhdisteen.

• i · • Il t ft t • i · • » ·

I I I

• I · · » • · 48 109799

Esimerkki 33 [2,5,6-trimetyyli-7- (2,4,6-trimetyylifenyyli) -7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yylimetyyli] formamidi

Seosta, jossa oli 2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trime-5 tyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini-4-karbo-nitrii-liä (1,000 g, 3,29 mmol) ja 1 : 1 Al/Ni metalliseosta (1,0 g) 70-%:isessa vesipitoisessa muurahaishapossa (10 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Seos suodatettiin piimään läpi, pestiin 100 ml :11a vettä ja 10 100 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan vaaleanvihreä öljy. Öljy puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti käyttäen 2-%:ista metanolia kloroformissa eluenttina antamaan 0,960 g (86,5 %) otsikkoyhdistettä vaikeahkona kiinteänä aineena.

15 Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista antamaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 202 - 204 °C.

Esimerkki 34 N-[2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H- pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yylirnetyyli] asetamidi 20 Seosta, jossa oli 2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trime- * t • tyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini-4-karbonitrii-liä (0, 500 g, 1,64 mmol) ja 10-%:ista Pd/C (0,500 g) • etanolissa, hydrattiin 379 kPa:ssa (55 psi) 5 tuntia. Seos : suodatettiin piimään läpi ja suodos väkevöitiin antamaan 25 0,500 g (98,8 %) N- [2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyyli- fenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yylimetyyli]amiinia.

Seosta, jossa oli N-[2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-. . trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yylimetyy-li] amiinia (0,200 g, 0,648 mmol), etikkahappoanhydridiä ·;*’ 30 (0,132 g, 1,30 mmol) ja trietyyliamiinia (0,132 g, 1,30 : : : mmol) vedettömässä metyleenikloridissa (1 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros ero- i i · ; \ tettiin, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 0,217 g (95,6 i * i “· 35 %) otsikkoyhdistettä vaaleana nahanruskeana kiinteänä aineena. Kiinteä aine puhdistettiin silikageelipylväs- 109799 49 kromatografisesti käyttäen 5-%:ista metanolia kloroformissa eluenttina antamaan 0,200 g (88,1 %) otsikkoyhdistettä kullanvärisinä kiteinä, sp. 140 - 143 °C.

1H NMR tulokset yhdisteistä, joita on kuvattu 5 esimerkeissä 20 - 34, on lueteltu seuraavassa taulukossa.

Taulukko II

B

10 i 1 V-

Vr • · • · ♦ ♦ • · * • · » • * · > · * ♦ I · • · • I · • I · » » »

• I I

109799 50 B__Ή NMR (CPCI3) δ (ppm)_ CO-(n-Bu) 1T00(t,3H), 1;4-1f6(m,2H), 1,7-1r9(oi,2H), 1,83(s,6H), 2;06(s,3H), 2/34(s,3H), 2,35(s,3H), 2)38(s,3H), 3,^7^,2^, 7,03(s,2H)_ 5 COEt 1 _26(t,3H), 1,81 (s,6H), 2;04{s,3H), 2/32(s,3H), 2r36(s,3H), 2,68(5,3^, 3,27(q,2H), 7,00(s,2H) CO-CH(Me)(Et) 0;99(t,3H), 1/24(d,3H), 1y45-1y65(m,1 H), 1,7- 1,9(01,1 Η), 1,83(s,6H), 2,05(s,3H), 2/30(8,3H), 2^37(s,3H), 2/68(s,3H), 3,91(oi,1H0, 7;03(s,2H) CH(OH)(n-Bu) 0^95(t,3H), 1,2-1,8(01,61-1), 1,77(s,3H), 10 1j87(s,3H), 2,00(s,3H), 2,37(s,3H), 2/39(s,3H), _ 2t63(s,3H), ,5,20(dd,1 H), 7,02(8,2H)_ CH(OH)(Et) 1 12(t,3H), 1,6-2,0(oi,2H), 1,77(8,3H), 1,87(s,3H), 2r00(s,3H), 2/37(s,3H), 2,39(s,3H), _ 2^.63(s,3H), 4,97(d,1H), 5,15(m,1H), 7,02(8,2Η) CH(OMe)(Et) 1,02(t,3H), 1,82(s,3H), 1,83(s,3H), 2r01(s,3H), 15 1,8-2,1 (m,2H), ^.36(8,3H), 2,45(8,3H), 2,669s,3H), 3,359s,3H0, 4,68(t,1H), 7,01 (s,2H) CH(OEt)(Et) 1;02(t,3H), 1,22(t,3H). 1782(s,3H), 1,83(s,3H), 1 7-^.1 (01.2H), 2,36(s,3H), 2,46(s,3H), _ 2,65(s,3H), 3,49(oi,2H), 4y75(t,1H), 7,01 (s,2H) '·*: CH(OMe)(CHMeEt) . 0,68(d,1.8H), 0,83(t,1.2H), 0,95(t,1.8H), • * 1,10(d,1,2H), 1,1-1 ^(01,2H), 1,9-2,2(oi,1 H), 1 8(3 sets of s,6H), 2/)(5.3^, 2,359s,3H0, 2,53(s,3H0, 2,65(8,3H), 3,25(8,1.8H), 3,30(s,1.2H), 4,42(d,0.6H), 4f5(d.0.4H), = ,..; 7,0(s,2H) = ..CH(OAc)(CHMeEt) 0,7^,1.51-1),0,85(1,1.5^1),0,94(1,1.51-1), 1 1(d,1.5H), 1,1-1,5(m,2H), 1,81(s,1 5H), “*25 1.83(s,3H), 1.869s,1.5H), 2 0(s,3H), 2,22(s,1.5H), 2,24(s,1.5H), 2.2-2,4(01,0.5H), : ‘ .! 2,32(s,3H), 2.49(s,1.5H), 2,51 (s,1t5H), 2,60(s,3H), 3,0-3,2(m,0.5H), 6,12(01,1H), 7,0(s,2H)

• !»—^^I III·!··.....— —I

: CFEt2 0,90(t,6H), 1,83(s,6H), 2,03(s,3H), 2.,0- ,·*·. _ 2,4(m,4H), 2,38(s,6H), 2,59(8,3H), 7.,02(s,2H) 30 CEt2(0H) 071(t,6H), 1f79(s,6H), 2 02(s,3H)( 2.0- = , V 2,4(m,4H), 2/36(s,3H), 2f47(s,3H), 2,61 (s,3H), .·. ; 7,01 (s,2H) si 109799 B___Ή NMR (CPCI3) δ (ppm)_ C(Et)(n-Pr)(OH) O^lit.SH), 0r84(t,3H). 1,4-1 f6(m.2H), 1,80(s,3H), 1,81 (s,3H), 2,04(s,3H), 1,9-2,2(m,4H), 2,38(s,3H), 2f49(s,3H), 2,63(s,3H), 5 _ 6,83(s,1 H), 7,03(s,2H)_ CH(Et)(NH-n-Pr) 0,87(1,3H), 0,90(t,3H), 1,5-1 7(m,2H), 1,80(s,3H), 1,83(s,3H), 2,00(s,3H), 1,9-2,2(m,2H), 2,36(s,3H), 2,41 (s,3H), 2,42(s,3H), ^.3-2,5(01,1H), 2,7-2,9(m,1H), 4,48(m,1H), __7,019s,2H), 7,15(s,1 H),_ =NOH) (El) 1|0-1;2(m,3H), 1,79(s,1.5H), 1,80(s,1,5H), 10 1,99(s,1 ,.5H), 2,00(3,1.5H), 2,22(s,3H0, 2,35(s,3H), 2,65(s,1.5H), 2(68(s,1,5H), _ 2,7(q,1 H), 2T99(q,lH), 6,93(s,2H), 9,05(brs,1H) CH(Et)(NH2) 1,04(t,3H). 1r79(s,3H), 1,85(s,3H), 1/- 2,0(m,2H), 1,99(s,3H), 2,36(s,3H), 2,42(s,3H), _ 2,62(s,3H), 4,52(m,1H), 7,01 (s,2H)_ 15 =CHMe)(Et) 1,00(t,2.1H), 1,1(1,0,9H), 1,47(d,0,9H), 1,82(s,6H), 1,9(d,2.1H), 2,02(s,3H), 2,25(s,3H), _ 2,4-2,8(m,5H), 5,6-5,8(01,1 H), 7;0(s,2H)_ =CHEt)(E1) + C(=CHMe)(n-Pr) (m,5;4H), 1,82(s,6H), 1,869d,1.8H), 2,0(s,3H), 2,20(s,.1.2H), 2,21(s,1.8H), 2.359s,3H), ’I. - 2(60(s,1.8H). 2,fel(S.1.2H): 2>- _ 3.8(m,2.8H),5,4-5,8(m,lH), 6,959s,2H)_ CH(n-Bu)(Et) 0,83(t,3H), 0,88(t,3H), 1,1-1,49(m,2H), 1,6- 2,2(m,4H), 1,82(s,3H), 1.83(s,3H), 1,98(s,3H), 2,35(s,3H), 2,43(s,3H), 2,61(s,3H)', 3f33(oi,1H), _7,00(s,2H)_ CH2NHCHO 1,79(s,6H), 2f00(s,3H), 2,35(s,3H), 2,48(s,3H), 2,62(s,3H), 4f98(d,2H), 7/)1 (s,2H), .: 25 8,05(brs,lH), 8,38(s,1H) » · CH2NHCOCH3 1,79(s,6H), 1,97(s,3H), 3.12(s,3H), 2,34(s,3H), 2,43(s,3H), 2,61 (s,3H), 4,90(d,2H), 6,99(s,2H).

: 17,46(brs,1H)

! I

> * * 1st I t i 109799

Esimerkki 35 A. 1-[2-amino-4,5-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylife- nyyli)-lH-pyrrol-3-yyli]-2-etyylibutan-l-oni

Seosta, jossa oli 3-hydroksi-2-butanonia (0,637 g, 5 7,23 mmol), 2,4,6-trimetyylianiliinia (0,973 g, 0,719 mmol) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,012 g) 15 mlrssa bentseeniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen Dean-Stark lukon kanssa kolme tuntia. Liuos, jossa oli (Et) 2CHCOCH2CN (1,008 g, 7,24 mmol), lisättiin reaktioseokseen ja kuumennettiin palo lautusjäähdyttäen yön yli. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä, vesipitoisella natriumkarbonaatilla ja sitten suolaliuoksella; kuivattiin ja väke-vöitiin antamaan ruskea öljy, joka sisälsi haluttua yhdis-15 tettä. 0,368 g haluttua yhdistettä eristettiin silikageeli-pylväskromatografian jälkeen käyttäen kloroformia eluent-tina. 1Η NMR (CDC13) δ 0,94 (t, 6H) , 1,5 - 1,8 (m, 4H) , 1,73 (s, 3H) , 1,98 (s, 6H) , 2,26 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3,00 (m, 1H), 5,78 (brs, 2H), 6,99 (s, 2H) ppm.

20 B. N-[3-(2-etyylibutyryyli)-4,5-dimetyyli-l-(2,4,6- . 1.· trimetyylifenyyli) -lH-pyrrol-2-yyli] asetamidi <t1" Seosta, jossa oli esimerkin 35A otsikkoyhdistettä

(0,326 g, 1 mmol) ja etikkahappoanhydridiä (0,108 g, 1,05 mmol) etikkahapossa (3 ml), kuumennettiin palautus-.·1·. 25 jäähdyttäen kaksi tuntia. Seos väkevöitiin kuiviin, laimen-.···. nettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella natriumkarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan tumma *· 1· öljy. Öljy puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti ..." 30 antamaan 107 mg otsikkoyhdistettä ruskeana öljynä. 1H NMR

: ;·; (CDCI3) δ 0,88 (t, 6H) , 1,6 - 1,8 (m, 4H) , 1,76 (s, 3H) , * » 1 1,88 (s, 3H) , 1,93 (s, 6H) , 2,25 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , • · 2,90 - 3,00 (m, 1H), 6,89 (s, 2H) ppm.

• · • · » 53 109799 C. 4- (1-etyylipropyyli) -2,5,6—trimetyyli-7- (2,4,6- trimetyylifenyyli) -7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidiini

Seosta, jossa oli esimerkin 35B otsikkoyhdistettä (100 mg, 0,27 mmol) ja ammoniumkloridia 1,6 g:ssa asetami-5 dia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan haluttu tuote, joka puhdistettiin silikageelipylväskromatogra-fisesti antamaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä. NMR 10 (CDC13) δ 0,85 (t, 6H) , 1,7 - 2,0 (m, 4H) , 1,83 (s, 6H) , 1,99 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H) , 3,25 - 3,35 (m, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.

Seuraavat valmistusmenetelmät kuvaavat välituotteiden valmistusta.

15 Valmistusmenetelmä 1

Seuraavat yhdisteet valmistettiin lähtien tarkoituksenmukaisesta aniliinista ja käyttäen esimerkin IA yleistä menetelmää. NC tie . . 20 • V ' l.

r — -— -—— il _______________1H-NMR(CDCI3) 6 (ppm)___ .···. 3,5-ditrifluorimetyylifenyyli 2,2(s,3H), 4,0(S,2H), 6,15(5,1 H), 25 _:_ 7,9(s,2H)_ *··’ I 2,5-dimetyylifenyyli 2,04(s,3H), 2;12(s,3H), 2/35(s,3H), I 3,85(s,2H), 5,90(s,1H), 7,0(s,lH),7r10- |_ 7,25(m,2H)__ . . [ 2-metyyli-4-iodifenyyli 2,05(s,3H), 2,10(s,3H), 3,80(s,2H), I 5f85(s,lH), 6,92(d,1H), 7,60(dd,lH), fl 7.70(d,1H) ...· 30--1—1- H 3-metyyli-4-kloorifenyyli 2,10(s,3H), 2,40(s,3H), 4,03(S,2H), :.i.; J 6,03(s,1H), 7,10(dd,1H), 7,21(d,1H)l .···.______7,45(d,lH)_, • 4-bromi-2,6-dimetyylifenyyli 2.01 (s,6H), 2;10(s,3H), 3r70(brs,2H), :V:__5,72(s,1H), 7,30(s,2H)_ '1: 35 I 2-bromi-4,6-dimetyylifenyyli 2JD6(s,3Hl, ^.13(s,3H), 2,35(s,3H), 1 I 3,83(0Γ8,2Η), 5^81 (s, 1 H), 7,08(s,1H), [ I____7,35(s,3H) _ 4-kloori-2,6-dimetyylifenyyli 2/)1(s,6H), 2,10(s,3H), 3,75(brs,2H), 5,75(s,lH), 7,14(s,2H) 54 109799

Valmistusmenetelmä 2

Seuraavat yhdisteet valmistettiin lähtien 3-hydrok-si-2-butanonista tai 4-hydroksi-3-heksanonista ja tarkoituksenmukaisesta aniliinista ja käyttäen esimerkin 2A 5 yleistä menetelmää.

NC. R4

K

Rs

IR< ja Re R, _____________ »H-NMRtCDCI,) 6 (ppm) I

Μθ Q^-dimetyylifenyyli 1.70(s,3H), 1,95(s,3H), 2j05(s,3H), | 2,3p(s,3H), 3/7(s,2H), 6,95-7^0(m,3H) |

Me 2,6-dimetyylifenyyli 1j67(s,3H), 1j98(s,6H), 2j05(s,3H), | __3.90(bfS,2H), 7^5-7^21 (m,3H)_|

Et 2,4,6-trimetyylife- ei puhdistusta, ainetta käytet- 1

20 nwl i tiin suoraan seuraavassa reaktio- I

• · I nyy-Lj, __J_yaiheessa___ • · · i'·': Valmistusmenetelmä 3

Seuraavat yhdisteet valmistettiin lähtien valmis-.···. 25 tusmenetelmien 1 ja 2 vastaavista yhdisteistä ja käyttäen !!! esimerkkien IB ja 1C yleisiä menetelmiä.

li °H R< 1 Γ VR* c: h3c^^n :··: r5

* I

55 109799 ^ I R4=Me, Rfl-H = ’H-NMRdiuotinvy (ppm)

Re—3,5-ditrif luorimetyylifenyyli (DMSO*d6) 2/32(s,3H), 7^50(s,1 H), ____8,05(8,1 H), 8,55(s,1H), 12^10(s,1H) R5=2,5-dimetyylifenyyli (COCU) 2,04(8,3Η), 2-35(s,3H), 2,467(s,3H). 2;470(s,3H), 6,57(s,1H), _ 7,0-7 ^(m, 3H), 12,08(5,3H)_ 10 R,=3-metyyli-4-kloorifenyyli (DMSO-d6) 2,29(s,3H), 2,31 (s,3H), 2,38(s,3H), 7,12(s,1H), 7,55(m,2H), 7,67(d,1H), 11,90(8,1 H) ---

Rs=4-bromi-2,6-dimetyylifenyyli (CDCI3) 1,94(S,6H), 2,40(s,3H), __2,45(s,3H), 6,39(8,1 H), 7f29(s,2H) 15 Rs=2-bromi-4,6-dimetyylifenyyli (DMSO-de) 1,91(s,3H), 2,20(s,3H), 2,32(s,3H), ^34(8,3H), 6,68(s,1H), __7,21(8,1 H), 7,44(s,1H),11.^0(s,1H) R5 = 4-kloori-2,6-dimetyylifenyyli (CDCIj) 1,91(s,6H), 2f38(s,3H), | _ ^,40(s,3H), 6,34(s,1H), 7,08(s,2H) IR4 & R6 = Me__^-NMR (solvent) δ (ppm)_

Rg=2,4,6-trimetyylifenyyli (CQCy 1,85(s,6H), 1,87(5,31-1), 2«34(s,3H), 2,41 (s,3H), 2,44(s,3H), 7,00(5.2Η), 12,2(s,1H) t · · • *.· R5=2,4-dimetyylifenyyli (CDCI3) 1,90(s,3H), 1,93(s,3H), 2,38(sf3H), 2,42(s,6H), 7,0-7^(m,3H), 25__i2,25(s.ih) _ !!.’ Rs=2,6-dimetyylifenyyli (CDCI3) 1,80-1 ^90(m,9H), ^.39(s,3H), _ 2,49(s,3H),7,04-7^0(m,3H),'l2,2(s,1H) | • · * • ( » • · • · » 30 , ···, Valmistusmenetelmä 4 • ♦ *" Seuraavat yhdisteet valmistettiin lähtien valmis- tusmenetelmän 3 vastaavista yhdisteistä ja käyttäen esi-35 merkin ID yleistä menetelmää.

56 1 0 9 7 9 9 Γ R< I I y-** J \ R5 10 R4=Me, Ra=H_ ’H-NMR (CPCI3) δ (ppm)_ R5=3,5-ditrifluorimetyylifenyyli 2,53(s,3H), 2,74(s,3H), 7,27(S,1H), _ 7,82(s,1H), 8,29(s,2H)_

Rs=2,5 -dimetyylifenyyli 2,01 (s^H), 2,35(5,3Η), 2,50(s,3H), ^66(s,3H), 6,91 (s,1 H), 7,05(s,1H), 15__7,10-7,30(m2H)_

Re=3'inetyyli-4-kloorifenyyli 2,46(S,3H), 2,51 (S,3H), 2,74{s,3H), __7,15(s,1H), 7,47(5,2^, 7,55(S,1H) R5=4-bromi-2,6-diraetyylifehyyli 1,89(s,6H), 2#49(S,3H), 2,62(S,3H), __6,75(5,1 H), 7y32(s,2H)_.

R5 = 2-bromi-4,6-diinefcyylifenyyli 1,96(s,3H), 2,37(s,3H), 2,52(s,3H), II

2/5(s,3H), <*82(s,1H), 7711(s,1H), . |__ 7,38(s,1H)_ R4 ja. Rq = Me__^-NMR (CPCI3) δ (ppm)_

| R5=2,4,6-trimetryyl i 1^1(s,6H), 1,99(s,3H), 2/35(5,3H), I

:...* 2,46(s,3H), 2,59(s.3H), 7.01 (s,2H) .... 25--L-·*- R5=2,4-dimetyylifenyyl i 1/84(s,3H), 2,03(s,3H), 2,39(s,3H), | __2,44(s,3H), 2,59(s,3H), 6^0-7,15(m,3H) R5=2,6-dimetyylifenyyli 1,83(S,6H), 1,98(s,3H), 2,45(s,3H), ... ;__2,58(s,3H), 7,10-7,30(γπ,3Η)_

, · · >. R5=4,*kloor4.-2,6-dimetyylif enyyli 1,91 (s,6H), ^,51 (s,3H), 2,64(s,3H), I

·;·’ 30 I_ 6,77(s,1H), 7,17(s,2H)_ R4 ja R9 = Et__»H-NMR (CPa3) <5 (ppm)_ R5=2,4,6*-ttimetyylif enyyli 0,96(t,3H), 1,31 (t,3H), 1;85(s,6H), . V. 2,38(s,6H), 4.46(q,2H), 2;62(5,3Η), Y*; 2,92(q,2H), 7,02(s,2H)

Claims (11)

57 109799

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(substituoitu)-2,5-dialkyyli-7-(di- tai trisubstituoitu)-5 fenyyli-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinijohdannaisten, joilla on kaava I 8 10 il y~R6 r5 15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa B on -NRiR2, -CHR1R2, -NHSCHR1R2 tai -NHCHR1R2, jol loin Ri on alempi alkyyli, alempi hydroksialkyyli tai al-lyyli ja R2 on alempi alkyyli, alempi hydroksialkyyli, 20 alempi alkoksialkyyli tai bentsyyli, tai * * . V B on -NHR3, jossa R3 on alempi alkyyli tai sykloal- kyyli, tai !'·*: B on -OCHR14R15, -C(=0)Ris, -COH(Ri5)2, -CH(-OH)Ri5, ;···. -CH (-OCH3) R15, -CF (R15) 2 tai -C (=CHRi5) R15, jolloin R14 on .···. 25 alempi alkyyli tai alempi alkoksialkyyli ja R15 on alempi • alkyyli, tai B on -CN, -0-CH2-S-CH(-C2H5)NH2 tai -S-CH (-CH3) -CH (CH3) OH; R3 vety tai Ci-Cö-alkyyli, edullisesti metyyli; • 1 » *· R4 on Ci-C6-alkyyli, edullisesti metyyli; ...* 30 Rs on di- tai trisubstituoitu fenyyli, jossa sub- : stituentit on itsenäisesti valittu joukosta halogeeni, * · * Ci-C4-alkyyli, karboksi, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyli, ami-no-Ci-C4-alkyyli, hydroksi-Ci-C4-alkyyli, hydroksi, -CHO, '·*·* —COO (Ci—C4—alkyyli) , -CONH (Ci-C4-alkyyli) , trifluorialkyyli 35 ja Ci-C4-alkenyyli; ja Rö on vety tai Ci-Cö-alkyyli, kuten metyyli; 58 109799 tunnettu siitä, että (1) yhdiste, jolla on kaava II ArC Il /-Rs 11 R5 10 jossa D on kloori, FU, Rs ja Rö ovat kuten edellä on määritelty ja R9 on Ci-C3-alkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan BH mukaisen yhdisteen kanssa kaavan I mukaisten yhdistei-15 den valmistamiseksi, joissa B on -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR14R15, -0-CH2-S-CH(-C2H5)NH2 tai -S-CH (-CH3)-CH (CH3) OH; (2) yhdiste, jolla on kaava II, jossa D, R4, Rs, R6 ja Rg ovat kuten edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan sopivan syanidin, kuten kaliumsyanidin kanssa vastaa- 20 vien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jois-sa B on -CN; • · ··· (3) yhdiste, jolla on kaava VI \.V o o25 Y—\ /4 v·! ^γΓνΝ. VI r: 30 0 A, • · · » I t a 1 * t a » ’!* jossa Y on -CHR1R2 ja R4, R5 ja Rö ovat kuten edellä on • · määritelty, saatetaan reagoimaan CH3CONH2:n ja ammonium- • t 35 kloridin kanssa muodostamaan yhdisteet, joilla on kaava I, jossa B on -CHR1R2; 59 109799 (4) yhdiste, jolla on kaava I, jossa B on CN, saatetaan reagoimaan Grignard reagenssin kanssa, joka sisältää ryhmän Ri5, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa B on -C(0)Ris; 5 (5) yhdiste, jolla on kaava I, jossa B on -COH(-Ris)2/ saatetaan reagoimaan hapon kanssa antamaan vastaavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B on -C (=CHRis) R15; (6) yhdiste, jolla on kaava I, jossa B on -C(0)Ris, saatetaan reagoimaan Grignard reagenssin kanssa, joka si- 10 sältää ryhmän R15, muodostamaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B on -COH(-Ri5)2; (7) yhdiste, jolla on kaava I, jossa B on -C (=CHRi5) R15, hydrataan Pd/C- tai platinaoksidikatalyytil-lä muodostamaan vastaavat kaavan I mukaiset yhdisteet, 15 joissa B on -CHR1R2; (8) yhdiste, jolla on kaava I, jossa B on -CHR15-OH, saatetaan reagoimaan sopivan fluoridin, kuten dialkyy-liaminorikkitrifluoridin kanssa vastaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on -CF(-Ris)2; 20 (9) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R5 on (2,6 — . *.* tai 2,4-dialkyyli) - (4- tai 6-halogeeni) fenyyli, saatetaan reagoimaan sopivan elektrofiilisen yhdisteen sekä lähtöai-«"*: neen ja n-butyylilitiumin välisen halogeenin ja metallin vaihdosta syntyneen karbanionin kanssa vastaavien kaavan I * « * 25 mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R5 on trisubsti- ,···, tuoitu (2,6- tai 2,4-dialkyyli) fenyyli, jossa on asemassa 4 tai 6 substituentti, joka on karboksi, -CHO, hydrok- , , si-Ci-C4-alkyyli, hydroksi, -CONH (Ci-C-j-alkyyli) tai C1-C4- • * · l'· alkyyli; 1 · '*·' 30 (10) yhdiste, jolla on kaava I, jossa R5 on (2,6- * tai 2,4-dialkyyli) - (4- tai 6-karboksi) fenyyli, saatetaan a 1 « reagoimaan sopivan alemman alkoholin, kuten metanolin kanssa vastaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden saamisek- 1 > * si, joissa R5 on trisubstituoitu (2,6- tai 2,4-dialkyy- > » » *. 35 li) fenyyli, jossa on asemassa 4 tai 6 substituentti, joka on -COO(Ci—C4—alkyyli) ; 60 109799 (11) yhdiste, jolla on kaava I, jossa Rs on (2,6-tai 2,4-dialkyyli)-(4- tai 6-CHO)fenyyli, saatetaan reagoimaan sopivan hydridin, kuten natriumboorihydridin kanssa vastaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, 5 joissa Rs on trisubstituoitu (2,6- tai 2,4-dialkyyli)-fenyyli, jossa on asemassa 4 tai 6 substituentti, joka on hydroksi-Ci-C4~alkyyli; (12) yhdiste, jolla on kaava I, jossa Rs on (2,6-tai 2,4-dialkyyli)-[4- tai 6-(hydroksi-Ci-C4-alkyyli)]- 10 fenyyli, saatetaan reagoimaan sopivan hydridin, kuten nat-riumhydridin, ja sopivan alkyylijodidin, kuten metyylijo-didin, kanssa vastaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa Rs on trisubstituoitu (2,6- tai 2,4-dialkyyli)fenyyli, jossa on asemassa 4 tai 6 substituent-15 ti, joka on Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyli; tai (13) yhdiste, jolla on kaava I, jossa Rs on (2,6— tai 2,4-dialkyyli)-(4- tai 6-CHO)fenyyli, saatetaan reagoimaan sopivan hydridin, kuten natriumsyaaniboorihydri-din, ammoniumasetaatin ja natriumsulfaatin kanssa vastaa- 20 vien kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa Rs V. on trisubstituoitu (2,6- tai 2,4-dialkyyli)fenyyli, jossa on asemassa 4 tai 6 substituentti, joka on amino-Ci-C4- • alkyyli.

..! 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan n-butyylietyyli-*··’ [2,5-dimetyyli-7- (2,4,6-trimetyylifenyyli) -7H-pyrro- lo [2,3-d] pyrimidin-4-yyli] amiini .

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t tunnettu siitä, että valmistetaan di-n-propyyli-[2,5- ·*": 30 dimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]py- · · rimidin-4-yyli]amiini. • 1 · (K

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ’·;·* tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-n-propyyli-: [2,5-dimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrro- 35 lo [2,3-d] pyrimidin-4-yyli] amiini . ! 61 109799

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan dietyyli-[2,5-dimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yyli]amiini.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan n-butyylietyyli- [2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]amiini.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-{N-n-butyyli-N- [2,5-dimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli]amino}etanoli.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-(l-etyyli- 15 propyyli)-2,5,6-trimetyyli-7-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan n-butyylietyyli- [2,5-dimetyyli-7-(2,4-dimetyylifenyyli)-7H-pyrrolo[2,3-d]- 20 pyrimidin-4-yyli]amiini.

*·'. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · tunnettu siitä, että valmistetaan 2,5-dimetyyli-7- (2,4,6-trimetyylifenyyli) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yy-li] - (1-etyylipropyyli) amiini . ···* 25

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, · · · *···’ tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[7-(4-bromi-2,6-• · · dimetyylifenyyli) -2,5-dimetyyli-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimi-din-4-yyliamino]butan-l-oli. • « t t * · • * · » j 62 109799