KR20060036396A - 2-치환페닐-5,7-디알킬-3,7-디하이드로피롤[2,3-ｄ]피리미딘-4-온유도체, 그의 제법 및 약학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 1의 화합물, 그들의 제법 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 인간(남성 및 여성)을 포함한 동물의 성 기능장애, 특히 남성의 발기 기능장애 및 포스포리파제 5(cGMP PDE5)의 기능이 내포된 질병을 치료할 수 있는 약물의 제조에 있어서의 일반식 I의 용도에 관한 것이다:

Description

2-치환 페닐-5,7-디알킬-3,7-디하이드로피롤[2,3-ｄ]피리미딘-4-온 유도체, 그의 제법 및 약학적 용도{2-SUBSTITUTED PHENYL-5,7-DIALKYL-3,7-DIHYDROPYRROLE[2,3-d]PYRIMIDIN-4-ONE DERIVATIVES, THE PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 발명은, 2-치환 페닐-5,7-디하이드로카빌(dihydrocarbyl)-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체, 그들의 제조방법, 이들을 함유하는 조성물, 및 포스포리파제 5와 관련된 성 기능장애 및 기타 질병의 치료 및/또는 예방의 용도에 관한 것이다.
국제 특허 공개 제 WO 94/28902호 공보에 개시된 실데나필(Sildenafil)은, 남성의 발기 기능장애의 치료에 있어서의 경구투여가능한 강력한 포스포리파제 5의 억제제의 첫 번째 종류이다. 음경 해면체에 있어서 포스포리파제 5를 억제함으로써, 인간의 음경 해면체의 평활육을 이완시키고, 음경 충혈을 개선하여 발기되도록 하는 목적을 달성할 수 있다. 남성 성기의 발기 기능장애를 치료하는 데 있어 실데나필의 유효율은 80%에 달한다.
또, 화이자 사(Pfizer Ltd.)는, 1,6-디하이드로피롤[4,3-d]피리미딘-7-온 유도체의 시리즈를 개발하였고, 그들의 치료범위를, 이러한 처방이 포스포리파제 5를 억제함으로써 치료될 것으로 여겨지는 범위까지 확대시키고 있다. 이들 화합물은 모두, 유럽 특허 공개 제 EP 0951098호, 국제 특허 공개 제 WO 98/49116호, 미국특허 제 6,251,904호 및 국제 특허 공개 제 WO 00/24745호 공보에 개시되어 있고, 후자의 두 특허공보는, C-5상의 치환 페닐이 치환 피리딘-2-일로 대체되어 있는 화합물을 포함한다. 실데나필의 구조에 기초하여, 한국의 동아제약에서는, 국제 특허 공개 제 WO 00/27848호 공보 및 국제 특허 공개 제 WO 01/98304호 공보에 개시된 바와 같이, 설포닐아미노기의 질소원자에 모노치환 유도체의 시리즈를 개발하였다. 현재, 국제 특허 공개 제 WO 02/16364호 공보에 개시된 바와 같이, 수용해성을 더욱 향상시키기 위해, 한국의 LG화학투자주식회사(LG Chem Invest. Ltd.)에서는, 폴리에틸렌 글리콜을 지닌 1,6-디하이드로피롤로[4,3-d]-피리미딘-7-온 유도체를 개시하고 있다. 또한, 1,5-디하이드로피롤로[3,4-d]피리미딘-4-온류 및 1,9-디하이드로퓨린-6-온류들은, 성 기능장애의 치료를 위해 화이자사에서 개발되었다(미국 특허 제 6,100,270호 공보). 또, 국제 특허 공개 제 WO 01/60825호 공보에는, 3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온류가 발기부전의 치료에 유용하다는 것이 개시되어 있다. 최근, 3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온류가, 독일 특허출원 제 DE 1988 1732호에 있어서 바이엘사(Bayer Co. Ltd.)에 의해 개시되어 있다.
본 발명의 목적은, 포스포리파제 5와 관련된 성 기능장애 및 기타 질병의 치료용의 화합물을 제공하는 데 있다.
따라서, 일측면에 의하면, 본 발명은, 신규한 아릴 치환 3,7-디하이드로피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-온류 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염(욘케나필(Yonkenafil)이라 칭함)을 제공하는 것이며, 상기 화합물은 하기 일반식 I의 구조를 지닌다:
Figure 112005071263794-PCT00001
[식 중,
R1은 H; C1 내지 C4의 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C4의 할로겐화 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C6의 알케닐기; C2 내지 C4의 알키닐기; 피리딜기, 피리미디닐기 또는 이미다졸릴기이며; H를 제외한 상기 치환기들은, 선택적으로 할로겐, 시아노기, 니트로기, 하이드록실기, 카복실기, 구아니디노기, C1 내지 C4의 알킬기, C1 내지 C4의 알콕시기, C1 내지 C4의 알카노일기, C3 내지 C5의 사이클로알킬기, 치환 페닐기, 치환 복소환기(heterocyclic group), CONR5R6, NR5R6, CO2R7, NHSO2R8 또는 SO2NR9R10으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어 있어도 되며;
R2는 H; C1 내지 C3의 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3의 할로겐화 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C6의 알케닐기; C2 내지 C4의 알키닐기; 또는 치환 페닐기이고; H를 제외한 상기 치환기들은, 선택적으로 할로겐, 시아노기, 니트로기, 하이드록실기, 카복실기, 구아니디노기, C1 내지 C4의 알킬기, C1 내지 C4의 알콕시기, C1 내지 C4의 알카노일기, C3 내지 C5의 사이클로알킬기, 치환 복소환기, CONR6R7, NR6R7, CO2R8, NHSO2R9 또는 SO2NR10R11로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어 있어도 되며;
R3은 H; 선택적으로 C3 내지 C6 사이클로알킬기 또는 C1 내지 C4 알콕실기로 치환되어 있어도 되는 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C4 알케닐기; 또는 C2 내지 C4 알키닐기이고;
R4는 H; 선택적으로 C3 내지 C6 사이클로알킬기 또는 C1 내지 C4 알콕실기로 치환되어 있어도 되는 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C4 알케닐기; 또는 C2 내지 C4 알키닐기이고;
R5는 H; 선택적으로 OH, NR6R7, CN, CONR6R7 또는 CO2R8로 치환되어 있어도 되는 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; CN, CONR6R7 또는 CO2R8로 치환되어 있어도 되는 C2 내지 C4 알케닐기; 선택적으로 NR6R7로 치환되어 있어도 되는 C2 내지 C4 알콕실기; 선택적으로 OH 또는 NR6R7로 치환되어 있어도 되는 (C2 내지 C3 알콕실기) C1 내지 C2 분지 또는 직쇄의 알킬기; CONR6R7; CO2R8; 할로겐; NR6R7; NHSO2NR6R7; NHSO2R9; SO2NR10R11; 또는 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 티에닐기 또는 트리아졸릴기(이들 중 어느 하나는 선택적으로 메틸기로 치환되어 있음);
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; 또는, R6 및 R7은 그들에 부착된 질소원자와 함께 피롤리닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, 4-N(R12)-피페라지닐기 또는 이미다졸릴기(이들은 각각 선택적으로 메틸기 또는 하이드록실기로 치환되어 있음)를 형성하며;
R8은 H; 선택적으로 C1 내지 C4 알콕실기, C1 내지 C4 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기로 치환된 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; 치환 페닐기 및 치환 복소환기 중의 고리 상의 치환기(들)이 상기 정의한 바와 같은 치환 페닐기 또는 치환 복소환기이며;
R9는 선택적으로 NR6R7로 치환된 C1 내지 C3 알킬기이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C12 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 할로겐화 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C6 알케닐기; C2 내지 C6 알키닐기 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬기; 또는 R10 및 R11은 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기, 모르폴리닐기 또는 4-N(R13)-피페라지닐기를 형성하고; 또는 R10 및 R11은 그들에 부착된 질소 원자와 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기, 모르폴리닐기 또는 4-N(R13)-피페라지닐기(이들 기는 선택적으로 OH, CN, CO2R8, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기, C1 내지 C3 알콕실기, NR14R15 또는 CONR14R15로 치환되어 있음)를 형성하며; 치환 페닐기, 치환 복소환기 또는 치환 페닐기 혹은 치환 복소환기로 치환된 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기(이들 기는 선택적으로 OH, CO2R8, NR14R15, CONR14R15, 또는 카보닐기에 의해 다른 치환 페닐기 또는 치환 복소환기와 서로 결합되어 있음)이며;
R12는 H; 선택적으로 페닐기, 하이드록실기에 의해 치환된 C2 내지 C3 알킬기 또는 C1 내지 C4 알콕실기로 치환되어 있어도 되는 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 플루오로알킬기; C2 내지 C6 알케닐기; C2 내지 C6 알키닐기; 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬기이고;
R13은 H; C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 알콕실기로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; 하이드록실기로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; NR14R15로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; 페닐기로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; CONR14R15로 치환된 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; CO2R8로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 하이드로카빌기; 치환체로서 치환 페닐기 또는 치환 복소환기를 지닌 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 하이드로카빌기; CO2R8, CONR14R15, CSNR14R15 또는 C(NH)NR14R15; C1 내지 C3 할로겐화 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C6 알케닐기; C2 내지 C6 알키닐기 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬기; 또는 그의 말단에 선택적으로 C1 내지 C6 알킬기로 치환]된 폴리에틸렌 글리콜기(n=2 내지 20임)이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H; C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 알콕실기로 치환된 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; 또는 하이드록실기로 치환된 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; 또는 R14 및 R15는 그들에 부착된 질소원자와 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기 또는 모르폴리닐기를 형성하며;
상기 치환 페닐기는, 페닐고리 상에 C1 내지 C4 알콕실기, 할로겐, 시아노, CF3, OCF3, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐기를 의미하며;
상기 치환 복소환기는 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6원 고리 또는 그의 산화물; 또는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 고리를 의미하며;
상기 복소환고리 상의 치환기는, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기, C1 내지 C4 알콕실기, 아미노기뿐만 아니라 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬아미노기, C1 내지 C4 알콕시아미노기임].
본 발명은, 다른 측면에 있어서, 상기 일반식 I의 화합물의 제조방법 및 그의 제조에 이용되는 중간체를 제공한다.
상기 일반식 I의 화합물의 제조방법은, 다음을 포함한다:
하기 일반식 IE의 화합물과 하기 일반식 IF의 화합물:
Figure 112005071263794-PCT00002
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 것과 마찬가지임)을 디클로로메탄, 톨루엔 등의 불활성 용매 중에서 반응시켜 하기 일반식 ID의 화합물을 생성한다:
Figure 112005071263794-PCT00003
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 것과 마찬가지임).
이 반응은, 촉매로서의 피리딘, 3차 아민 등의 유기 염기 및 산 중화제의 존재하에 -20 내지 80℃에서 수행된다.
이어서, 산성 수용액, 일반적으로 인산수용액 중에서 상기 일반식 ID의 화합물을 가열함으로써 하기 일반식 IA의 화합물을 얻을 수도 있다:
Figure 112005071263794-PCT00004
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 것과 마찬가지임).
다음에, 상기 일반식 IA의 화합물의 고리화 반응에 의해 하기 일반식 I의 화합물을 얻는다:
Figure 112005071263794-PCT00005
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 것과 마찬가지임).
상기 고리화 반응은, 피리미돈의 합성을 위해 공지된 종래의 방법과 마찬가지이다. 상기 반응은, 산성, 염기성 또는 중성 조건하에 적절한 용액중에서 환류에 의해 수행해도 된다. 바람직하게는, 용매로서 에탄올 등의 알코올 또는 아민의 알칼리 금속염, 혹은 유기 염기를 이용한다. 이와 같이 해서, 예를 들면, 고리화 반응은, 에탄올 중에서, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드의 존재하에 환류에 의해 수행된다.
또한, 상기 일반식 I의 화합물은 대응하는 일반식 ID의 화합물의 고리화 반응에 의해 직접 얻을 수도 있다.
일반적으로, 이 반응은 P2O5, 물 및 3차 아민, 특히 디메틸사이클로헥실아민의 혼합물 중에서 100 내지 300℃에서 가열함으로써 수행된다.
또 다른 절차에 있어서는, 상기 반응은, 알칼리성 과산화수소수용액, 예를 들면, 과산화수소와 요소의 혼합물 중에서 실온에서 행하거나 가열함으로써 행해도 된다.
상기 반응은, 또한, 일반적으로 염산을 이용한 무수 또는 함수 산성 조건하에서 실온에서 행하거나 가열함으로써 행해도 된다.
R5가 SO2NR11R12인 일반식 I의 화합물의 특정 예는 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
R5가 H인 일반식 IF의 화합물 및 일반식 IE의 화합물로부터 하기 일반식 IC의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다:
Figure 112005071263794-PCT00006
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 것과 마찬가지임).
다음에, 상기 일반식 IC의 화합물과 클로로설폰산과의 반응에 의해 하기 일반식 IB의 화합물을 제조한다:
Figure 112005071263794-PCT00007
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 것과 마찬가지임).
상기 반응은, 일반적으로 과잉의 클로로설폰산의 존재하에 상기 일반식 IC의 화합물을 가열함으로써 수행된다. 또, 상기 반응은, 디클로로메탄, 클로로포름 용매 및 기타 불활성 또는 극성의 비프로톤성 용매 중에서 수행해도 된다. 특히, 상기 반응물질이 클로로설폰산 중에서 용해도가 낮을 경우, 상기 용매를 사용하는 것은 더욱 중요한 것으로 여겨진다. 상기 반응은, 100℃ 정도의 고온에서 어떠한 부산물도 생성하는 일없이 수행될 수 있으나, 일반적으로는 빙욕 중에서 수행될 수 있다.
상기 일반식 IB의 화합물을 적절한 아민과 반응시킴으로써 아실화 반응을 수행하여, 일반식 I 중 R5가 SO2NR11R12(여기서, R11 및 R12는 앞서 정의한 바와 마찬가지임)인 화합물을 얻는다.
상기 아실화 반응은, 동일량 또는 과잉량의 아민을 이용해서 -78 내지 100℃에서 디클로로메탄, 클로로포름, 3차 아민 및 기타 불활성 또는 극성의 비프로톤성 용매 중에서 행하면 된다. 과잉량의 아민은 반응물로서 뿐만 아니라, 용매로서도 사용된다.
또는, 상기 일반식 I의 화합물은, 하기 일반식 IG의 화합물과 하기 일반식 IH의 화합물을 반응시킴으로써 제조되고, 화합물 IG는 R3이 H인 화합물 I이다:
Figure 112005071263794-PCT00008
(식 중, R1, R2, R4 및 R5는 앞서 정의한 것과 마찬가지임)
R 3 -X IH
(식 중, X는 Cl, Br 또는 I이고; R3은 앞서 정의한 것과 마찬가지임).
상기 반응은, 촉매로서 유기 또는 비유기 염기와 비극성의 프로톤성 용매 중에서, 일반적으로 아세톤 등의 케톤계 용매 중에서 탄산 칼륨 등의 알칼리 탄산염 중에 가열환류시킴으로써 수행된다.
선택적으로, 상기 일반식 I의 화합물은, 약학적으로 허용가능한 산과 반응시킴으로써 대응하는 염으로 변환될 수 있다.
일반식 IE의 중간체는, 종래의 아실 클로라이드의 합성법에 의해, 시판되는 대응하는 방향족 카복실산과, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드로부터 제조된다.
옥살릴 클로라이드를 이용할 경우, 상기 반응은, 촉매로서의 디메틸포름아마이드 0.05 내지 1당량의 존재하에 동일 또는 과잉량(4배 이하)의 옥살릴 클로라이드를 이용해서 -10 내지 60℃의 온도에서 2 내지 10시간 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 등의 비프로톤성 용매 중에서 행할 필요가 있다. 상기 반응용액은, 직접 상기 일반식 ID의 제조에 이용하거나, 감압하에 증류해서 정제 화합물을 제조해도 된다.
티오닐 클로라이드를 이용할 경우, 상기 반응은, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 등의 비프로톤성 용매 중에서 행할 필요가 있고, 용매로서 티오닐 클로라이드 자체를 이용하고, 0.5 내지 3시간 동안 환류조건하에서 행하는 것이 바람직하다. 얻어진 용액은, 일반식 ID의 화합물의 제조에 직접 이용하거나, 감압하에 증류해서 정제된 화합물을 제조해도 된다.
사용된 일반식 IF의 화합물의 중간체는, 말로노니트릴 및 이에 대응해서 치환된 2-아미노케톤류로부터 이하의 문헌에 기재된 종래의 합성절차에 의해 용이하게 합성해도 된다:
윌리 알. 에이치. 외, "저널 오브 케미컬 소사이어티, 1948. 70. 2005"(
Wiley R.H., et al, J. Am. Chem. Soc, 1948. 70, 2005);
존슨 알. 더블유. 외 "저널 오브 헤테로사이클릭 켐. 1997, 14, 383"(Johnson R.W. et al, J. Heterocyclic Chem. 1997, 14, 383); 및
왐호프 에이치. 외 "센세시스 1976, 51"(Wamhoff H.et al, Synthesis 1976, 51).
상기 반응은, 촉매로서 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨 등의 알칼리금속 수산화물의 존재하 수중에서 4 내지 60℃의 온도에서 행하면 된다. 이 반응용액은, 희석, 여과 및 건조해서 생성물을 얻는다. 저수용성 치환 2-아미노케톤류를 이용할 경우, 상기 반응은, 물과 유기 시약의 두 상 중에서 상전이촉매의 존재하에 행하거나, 또는 촉매로서 피리딘, 트리에틸아민 등의 질소계 유기염기의 존재하에 유기용매 중에서 수행해도 된다. 얻어지는 화합물은, 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 상기 일반식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 남성을 포함한 수컷 동물에 있어서의 발기 기능장애 치료용의 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 상기 일반식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제형화하는 단계를 포함하는, 남성을 포함한 수컷 동물에 있어서의 발기 기능장애의 치료 또는 예방용의 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 우선적으로 발기 기능장애 또는 남성의 성 기능장애의 치료를 위해 착상된 것이지만, 이들은 음핵 장애와 관련된 극치기 기능 장애를 포함하는 여성의 성 기능장애의 처리에도 이용가능하다.
따라서, 본 발명의 상기 측면은, 상기 일반식 I의 화합물을, 남성을 포함한 수컷 동물에 있어서의 발기 기능장애 및 PDE5 관련 질병을 치료 또는 예방하는 데 이용하는 그의 용도를 제공한다.
상기 PDE5-관련 질병으로서는, 남성의 성(발기) 기능장애, 여성의 성 기능장애, 미숙아 분만, 월경통, 양성 전립선 비대증, 방광 폐쇄, 실금, 안정 또는 불안정형 협심증, 고혈압, 폐 고혈압, 울혈성 심부전, 죽상동맥경화증, 뇌졸중, 말초순환질병, 저혈관개방증(low vascular patency), 만성 천식, 알레르기 천식, 기관지염, 알레르기 비염, 녹내장, 위장 운동 장애, 발작 전조, 카와사키병, 질산에스테르 내성, 다발성 경화증, 당뇨병에 기인한 말초신경 증후군, 알츠하이머병(AD), 급성 호흡기관 기능상실, 건선, 피부괴저, 암세포의 전이, 탈모, 넛크랙커 식도간막(nutcracker oesophagus), 항문 열창 및 저산소증에 기인한 혈관수축 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 호변체 형태로 존재할 수 있다. 일반식 I의 모든 호변체 및 기타 이성질체뿐만 아니라 그들의 혼합물도 본 발명의 청구범위의 범주에 속하는 것으로 이해할 필요가 있다.
본 발명의 화합물은, 1개 이상의 비대칭 중심을 포함해도 되므로, 에피머(epimers) 또는 광학적 이성질체로서 존재할 수 있다. 또, 이들은, 다이나믹 결정화(dynamic crystallization) 또는 크로마토그래피 등의 종래의 방법에 의해 에난시오머(enantiomers)로 분리된다. 그 밖에, 이들은, 비대칭 합성에 의해 키랄 출발물질 또는 시약으로부터 합성된다. 모든 에피머류 또는 광학적 이성질체뿐만 아니라 그들의 혼합물도 본 발명의 청구범위의 범주내에 들어가는 것으로 이해할 필요가 있다.
본 발명의 화합물은, 유기 또는 무기산뿐만 아니라 유기 또는 무기 알칼리에 의해 약학적으로 허용가능한 염을 형성해도 된다.
또, 본 발명은, 본 발명의 화합물을, 유기 또는 무기 알칼리뿐만 아니라, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 아세트산, 구연산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 메탄-설폰산, 하이드록시아세트산, 숙신산, 4-톨루엔 설폰산, 갈락투론산, 글루탐산, 아스파르트산 등의 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 형성되는 혼합물 또는 개별의 약학적으로 허용가능한 염도 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은, 이하의 일반식 I의 화합물뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005071263794-PCT00009
[식 중, R1은, C1 내지 C4 알킬기, C1 내지 C4 알콕시기, C1 내지 C4 알카노일기, 치환 페닐기, 치환 복소환기, CONR6R7 및 NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 C1 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기이고;
R2는 H; 또는, 치환 페닐기, 치환 복소환기, CONR6R7 및 NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 C1 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기이고;
R3은 H; C3 내지 C4 사이클로알킬기 혹은 C1 내지 C3 알콕실기로 선택적으로 치환되어 있어도 되는 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C4 알케닐기 또는 C2 내지 C4 알키닐기이고;
R4는 H; C3 내지 C5 사이클로알킬기 또는 C1 내지 C3 알콕실기로 치환되어 있어도 되는 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C4 알케닐기; 또는 C2 내지 C4 알키닐기이고;
R5는 H; OH, NR6R7, CN, CONR6R7 또는 CO2R8로 선택적으로 치환되어 있어도 되는 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; NR6R7로 선택적으로 치환된 C2 내지 C4 알콕실기; NR6R7; NHSO2NR6R7; NHSO2R9; SO2NR10R11; 또는 각각 선택적으로 메틸기로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 티에닐기 또는 트리아졸릴기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H; C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기, 또는 R6 및 R7은 그들에 부착된 질소원자와 함께 피롤리닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, 4-N(R12)-피페라지닐기 또는 이미다졸릴기(이들은 선택적으로 메틸기 또는 하이드록실기로 치환되어 있음)를 형성하며;
R8은 H 또는 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기이고;
R9는 선택적으로 NR6R7로 치환된 C1 내지 C3 알킬기이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C12 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 할로겐화 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C6 알케닐기; C2 내지 C6 알키닐기 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬기이고; 또는 R10과 R11은 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기, 모르폴리닐기 또는 4-N(R13)-피페라지닐기를 형성하고; 또는 R10과 R11은 그들에 부착된 질소 원자와 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기, 모르폴리닐기 또는 4-N(R13)-피페라지닐기를 형성하고; 상기 기들은 선택적으로 OH, CN, CO2R8, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기, C1 내지 C3 알콕시기, NR14R15 또는 CONR14R15로 치환되어 있고; 치환 페닐기, 치환 복소환기, 또는 치환 페닐기 또는 치환 복소환기로 치환된 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기로서, 이들은 더욱 OH, CO2R8, NR14R15 또는 CONR14R15로 치환되어 있거나, 또는 다른 치환 페닐기 또는 치환 복소환기와 함께 카보닐기에 의해 함께 연결되어 있고;
R12는 H; C2 내지 C3 알킬기 또는 C1 내지 C4 알콕시기(상기 알킬기 및 알콕실기는 페닐기 또는 하이드록실기로 치환되어 있음)로 선택적으로 치환되어 있어도 되는 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C6 알케닐기; 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬기이고;
R13은 H; C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 알콕실기로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; 하이드록실기로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; NR14R15로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; 페닐기로 치환된 C2 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기; CONR14R15로 치환된 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; CO2R8, CONR14R15, CSNR14R15 또는 C(NH)NR14R15; C1 내지 C3 할로겐화 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C6 알케닐기; C2 내지 C6 알키닐기; 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬기이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H; C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 알콕실기로 치환된 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; 또는 하이드록실기로 치환된 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; 또는 R14와 R15는 그들에 부착된 질소 원자와 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기 또는 모르폴리닐기를 형성하며;
상기 치환 페닐기는, C1 내지 C4 알콕실기, 할로겐, CN, CF3, OCF3 및 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐기를 의미하며;
상기 치환 복소환기는 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6원 고리, 또는 그의 산화물; 또는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 고리를 의미하며;
상기 복소환 고리 상의 치환기는, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기, C1 내지 C4 알콕실기, 아미노기뿐만 아니라 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬아미노기, C1 내지 C4 알콕시아미노기임].
더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 다음과 같다:
Figure 112005071263794-PCT00010
[식 중,
R1은 치환 복소환기 및 NR6R7로부터 선택된 1종 이상의 기로 선택적으로 치환되어 있어도 되는 C2 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기이고;
R2는 H이고;
R3은 H; C3 내지 C4 사이클로알킬기로 선택적으로 치환되어 있어도 되는 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C4 알케닐기; 또는 C2 내지 C4 알키닐기이고;
R4는 C1 내지 C3 알콕실기로 선택적으로 치환되어 있어도 되는 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C4 알케닐기; 또는 C2 내지 C4 알키닐기이고;
R5는 SO2NR10R11이고;
R6 및 R7은 그들에 부착된 질소 원자와 함께 피롤리닐기, 피페리딜기 또는 모르폴리닐기를 형성하며;
R8은 H 또는 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H; C1 내지 C12 분지 또는 직쇄의 알킬기; 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬기이고; 또는 R10과 R11은 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기, 모르폴리닐기 또는 4-N(R13)-피페라지닐기를 형성하고; 또는 R10과 R11은 그들에 부착된 질소 원자와 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기, 모르폴리닐기 또는 4-N(R13)-피페라지닐기를 형성하고; 상기 기들은, 선택적으로 OH, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기, C1 내지 C3 알콕시기, NR14R15 또는 CONR14R15로 치환되어 있고; 치환 페닐기, 치환 복소환기, 또는 치환 페닐기 혹은 치환 복소환기로 선택적으로 치환된 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기로서, 이들은 OH, CO2R8, NR14R15 또는 CONR13R14로 더욱 치환되어 있거나, 또는 다른 치환 페닐기 또는 치환 복소환기와 함께 카보닐기에 의해 연결되어 있으며;
R13은 H; C1 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 알콕실기로 치환된 C2 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기; OH로 치환된 C2 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기; NR14R15로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; 페닐기로 치환된 C2 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기; CONR14R15로 치환된 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; CO2R8; 또는 CONR14R15이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H; C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 알콕실기로 치환된 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; 또는 OH로 치환된 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기이고; 또는 R14와 R15는 그들에 부착된 질소 원자와 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기 또는 모르폴리닐기를 형성하고;
상기 치환 페닐기는, C1 내지 C4 알콕실기, 할로겐, CN, CF3, OCF3 및 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐기를 의미하며;
상기 치환 복소환기는 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6원 고리 또는 그의 산화물; 또는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 고리를 의미하며;
상기 복소환 고리 상의 치환기는, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기, C1 내지 C4 알콕실기, 아미노기뿐만 아니라 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬아미노기, C1 내지 C4 알콕시아미노기임].
본 발명의 특히 바람직한 화합물은, 이하의 것을 포함한다:
2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염(monohydrochloride), 디염산염(dihydrochloride) 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-메톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-n-프로폭시-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-알릴옥시-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-n-프로폭시-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-에틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(4-메틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(4-메틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-에틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(4-에톡시카보닐피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(피롤리디닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-{2-에톡실-5-[3-(2-옥시-피롤리딘-1-일)-n-프로필아미노-N-설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-{2-에톡실-5-[2-(피롤리딘-1-일)-에틸아미노-N-설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(모르폴리노-4-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(3-(모르폴린-4-일)-n-프로필아미노-N-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(2-(모르폴린-4-일)-에틸아미노-N-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(2,6-디메틸모르폴리노-N-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(1-벤질피페리딜-4-아미노설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(4-벤질피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(4-페닐피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-{2-에톡실-5-[4-(3-페닐-n-프로판-1-일)피페리딜-1-설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(n-프로필아미노-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(N,N-디(2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-{2-에톡실-5-[N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸]아미노설포닐}페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-{2-에톡실-5-[N-(2-하이드록시에틸)-N-에틸]아미노설포닐}페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-{2-에톡실-5-[N-(2-하이드록시에틸)-N-n-부틸]아미노설포닐}페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(p-에톡실카복실페닐아미노)-N-설포닐]페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(o-벤조일페닐아미노)-N-설포닐]페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(N2-아세트하이드라지도)-N1-설포닐]페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(2-디메틸아미노에틸아미노)-N-설포닐]페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-에틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-모르폴리노메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-(피리미디닐-2)-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
및
2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-알릴-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염.
일반식 I의 화합물은, 정제, 환제, 캡슐제 및 산제 등의 경구투여 고체 제형뿐만 아니라, 현탁액, 용액, 에멀젼 및 시럽 등의 액체 제형으로 제조될 수 있다. 이들 제형은 모두 습윤제, 감미제, 방향제 및 방부제 등의 종래의 각종 부형제를 포함해도 되고, 이들은, 또한, 충전제(전분 및 탄수화물), 결합제(카복시메틸셀룰로스 등), 분산제(탄산 칼슘, 탄산 나트륨 등), 희석제(글리세롤), 흡수성 증강제(4차 암모늄 화합물), 윤활제(스테아르산염) 및 흡수제(카올린) 등의 기타 종래의 기능성 부형제를 일부 함유해도 된다.
일반식 I의 화합물은, 외용 연고로 제조될 수 있다. 마찬가지로, 이들은, 정맥내 주사제로 제조될 수도 있다.
일반적으로, 사람을 위해서는, 본 발명의 화합물의 경구투여가 바람직한 경로인 동시에 가장 편리한 경로이며, 해면체에의 투여와 관련된 단점을 피할 수 있다. 환자가 경구 투여 후 삼키기 장애 또는 약물흡수 장애를 앓고 있는 상황에서는, 약물을 예를 들면, 설하(혀밑), 볼쪽, 경피 또는 주사 등의 비경구적 방법으로 투여하면 된다.
가축용도에 대해서는, 일반식 I의 화합물 또는 그의 비독성 염은, 통상의 수의학적 관리기준에 따라 적절한 허용가능한 제형으로서 투여하고, 수의사가 특정 수컷 동물에 가장 적합한 투여경로와 투약범위를 결정할 것이다.
또한, 쥐(rat)와 개에 대해서 본 발명의 화합물을 정맥내(i.v.) 및 경구 투여(p.o.)방식으로 3 ㎎/㎏까지 투여해서 시험한 바, 유해한 급성 독성의 명백한 증상은 하등 없었다. 또, 생쥐(mice)의 상황에 대해서는, 100㎎/㎏까지 정맥내 투여한 후에도 사망은 없었다. 또, 생쥐에 있어서의 화합물 I-HCl 단독 투여에 대한 LD50은 2000㎎/㎏이다.
발명을 수행하기 위한 최선의 형태
이하, 본 발명의 화합물의 제조방법을, 일례로서 2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염 및 디염산염의 제조에 의해 더욱 설명한다.
실시예 1
2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 그의 모노염산염 및 디염산염의 제조방법
합성경로
Figure 112005071263794-PCT00011
Figure 112005071263794-PCT00012
(1a) 2-아미노-3-시아노-4-메틸피롤;
(1b) N-프로필-2-아미노-3-시아노-4-메틸피롤;
(2) 2-에톡실벤조일 클로라이드;
(3a) N-(3-시아노-4-메틸-1H-피롤-2-일)-2-에톡실벤즈아마이드;
(3b) N-(3-시아노-4-메틸-1-n-프로필-1H-피롤-2-일)-2-에톡실벤즈아마이드;
(4a) 2-(2-에톡실벤즈아마이도)-4-메틸-1H-피롤로-3-포름아마이드;
(4b) 2-(2-에톡실벤즈아마이도)-4-메틸-1-n-프로필-1H-피롤로-3-포름아마이드;
(5) 2-(2-에톡실페닐)-5-메틸-3,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
(6) 2-(2-에톡실페닐)-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리 미딘-4-온;
(7) 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐 클로라이드;
(8) 2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온.
제조예 1
N-(3-시아노-4-메틸-1H-피롤-2-일)-2-에톡실벤즈아마이드(3a) 및 N-(3-시아노-4-메틸-1-n-프로필-1H-피롤-2-일)-2-에톡실벤즈아마이드(3b):
2-에톡실 벤조산(10.0g, 60.2mmol)을 티오닐 클로라이드(20㎖)에 첨가하고, 이 혼합물을 40분간 교반하에 환류하고, 과잉의 티오닐 클로라이드를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(150㎖)에 용해시켰다.
30분 내에 빙욕 상에서 교반하고, 상기 2-에톡실 벤조일 클로라이드의 용액을, 테트라하이드로퓨란(80㎖) 및 트리에틸아민(8.5㎖, 61.0mmol) 중에 용해된 화합물(1a)(7.0g, 56.8mmol)에 적하하였다. 적하 종료 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 물로 세정하고, 규조토에 의해 여과한 후, 반응액을 실리카겔 20g과 혼합하고 증발시켜 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔(80g) 컬럼을 이용해서 디클로로메탄으로 용출시켜, 고형 생성물(3a)을 48%의 수율로 7.5g 얻었다. 또한, 분석용 시료는 컬럼크로마토그래피(전개제: 디클로로메탄:n-헥산=1:2) 및 재결정 (디클로로메탄:n-헥산=1:5)에 의해 제조하였다.
mp(융점): 183 내지 184℃ (승화 162℃);
IR (㎝-1): 3326, 3309, 2981, 2938, 2915, 2854, 2208, 1647, 1593, 1471, 1309, 1302, 1232, 1039, 923, 727, 655, 648;
1H NMR (CDCl3): δ 1.70 (t, J=7.0㎐, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.32 (q, J=7.0㎐, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.20 (dd, J=7.9 및 1.8㎐, 1H), 10.69 (brs, 1H), 10.80 (s, 1H);
13C NMR (CDCl3): δ (CH3) 10.6, 15.0; (CH2) 65.7; (CH) 110.3, 112.3, 121.4, 132.1, 134.2; (C) 78.7, 115.6, 119.2, 119.4, 136.7, 157.0, 163.2;
MS (ES+): m/z 287 (M+NH4).
원소분석(C15H15N3O2): C 66.90%; H 5.61%; N 15.60%; O 11.88%.
상기 화합물(3b)는, 상기 방법에 따라 화합물(1b)로부터 수율 41%로 제조되었다.
mp: 58 내지 61℃;
IR (㎝-1): 3596, 3336, 2969, 2937, 2877, 2216, 1676, 1658, 1603, 1571, 1537, 1475, 1431, 1292, 1232, 1122, 1037, 927, 789, 752, 577;
1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (t, J=7.4㎐, 3H), 1.58 (t, J=7.0㎐, 3H), 1.75(m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.73 (t, J=7.4㎐, 2H), 4.30 (q, J=7.0㎐, 2H), 6.36(s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.23 (dd, J=7.9 및 1.8㎐, 1H), 9.62 (brs, 1H);
13C NMR (CDCl3): δ(CH3) 11.1, 14.8; (CH2) 23.6, 48.3, 65.2; (CH) 112.5, 117.0, 121.3, 132.5, 134.1; (C) 89.2, 115.6, 119.8, 120.5, 131.2, 157.1, 165.0;
MS (ES+): m/z 329 (M+NH4).
제조예 2
2-(2-에톡실벤즈아마이도)-4-메틸-1H-피롤로-3-포름아마이드(4a) 및 2-(2-에톡실벤즈아마이도)-4-메틸-1-n-프로필-1H-피롤로-3-포름아마이드(4b);
제조예 1의 N-(3-시아노-4-메틸-1H-피롤-2-일)-2-에톡실벤즈아마이드(3a)(2.00g, 7.44mmol) 또는 N-(3-시아노-4-메틸-1-n-프로필-1H-피롤-2-일)-2-에톡실벤즈아마이드(3b)(2.30g, 7.44mmol)과 85% 인산(14.8㎖)의 혼합물을 130℃에서 20분간 교반하고, 냉각해서, 분쇄된 얼음(80g)에 부었다. 얻어진 석출물을 여과하고 건조해서, 화합물(4a) 또는 (4b)의 암적색 고형물을 80%의 수율로 얻었다. 이 단계의 생성물(4a) 및 (4b)를 더 이상의 정제 없이 직접 다음 공정에 사용해도 된다.
제조예 3
2-(2-에톡실페닐)-5-메틸-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(5) 및 2-(2-에톡실페닐)-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(6)
제조예 2의 2-(2-에톡실벤즈아마이도)-4-메틸-1H-피롤로-3-포름아마이드(4a)(7.0g, 25.5mmol)와 디메틸 사이클로 헥실아민(20㎖)의 혼합물을 N,N-디메틸 포름아마이드(100㎖) 중에서 11시간 교반하면서 환류시켰다. 감압하 증류에 의해 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고, 이 디클로로메탄 추출물을 수세하고, 얻어진 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이 잔류물에 n-헥산(80㎖)을 가하고, 가루로 만들어 여과에 의해 생성물(5)(6.0g)를 91%의 수율로 얻었다.
mp: 219 내지 221℃
IR (㎝-1): 3187, 3114, 3062, 2978, 2923, 1658, 1587, 1460, 1321, 1292, 1250, 1044, 771, 763;
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (t, J=6.9㎐, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.13 (q, J=7.0㎐, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 11.35 (brs, 1H), 11.54 (brs, 1H);
13C NMR (DMSO-d6): δ (CH3) 11.2, 14.5; (CH2) 64.2; (CH) 113.0, 118.0, 120.6, 130.1, 131.9, (C) 105.0, 113.6, 121.9, 148.5, 149.8, 156.5, 159.2;
MS(ES+): m/z 287 (M+NH4).
화합물(6)은 화합물(4b)로부터 상기 방법에 따라 수율 85%로 제조하였다.
mp: 124 내지 127℃
IR (㎝-1): 3234, 3184, 3141, 3103, 3056, 2956, 2943, 2869, 1654, 1595, 1567, 1468, 1311, 1267, 1243, 1191, 1118, 1047, 758
1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (t, J=7.5㎐, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.80 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 4.08 (t, J=7.2㎐, 2H), 4.22 (q, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.3㎐, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.35 (dd, J=8.0 및 1.9 ㎐, 1H), 11.02 (brs, 1H).
제조예 4
2-(2-에톡실페닐)-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(6):
제조예 3의 화합물(5)(1.5g, 5.57mmol), n-프로필브로마이드(2.0g, 16.3mmol) 및 탄산 칼륨(5g, 36.2mmol)의 혼합물을 아세톤(15㎖)에 용해시키고, 15 시간 동안 가열함으로써, 교반하에 환류하고, 고형물을 여과제거하고, 그 여과액을 감압하에 건조하였다. 그 결과물을 이동상으로서 디클로로메탄을 이용해서 컬럼 크로마토그래피에 의해 전개시켜, 생성물 (6)을 35%의 수율로 0.6g 얻었다. 물리/화학적 데이터는 상기의 것과 동일하였다.
제조예 5
4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐 클로라이드(7):
제조예 4의 2-(2-에톡실페닐)-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-온(6)(1.25g, 4.01mmol)을, 아세틱 에테르(즉, 아세트산 에틸)(20㎖)에 용해되어 있는 클로로설폰산 (4㎖)에 가하고, 0℃에서 2 배취분 교반하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 실온에서 3시간 교반하 반응시켰다. 얻어진 용액을 빙수(50㎖) 및 아세트산 에틸(50㎖)의 혼합물에 주입하였다. 유기층을 분리하고, 냉수(5㎖)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 탈수하고, 농축 건조하여 황색형태로서 생성물을 1.33g 얻었다. 이때의 수율은 81%였다. 상기 생성물은 다음의 반응에 직접 사용하였다.
화합물 1:
2-[2-에톡실-5-(4-에틸-피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(8):
제조예 5의 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐 클로라이드(7)(1.00g, 2.44mmol)를 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 0℃에서 교반하고, 여기에 서서히 1-에틸 피페라진(0.78㎖, 6.10mmol)을 첨가하였다. 이 반응용액을 0℃에서 5분간 교반하고, 이어서, 순차 실온에서 5시간 교반하였다. 조제의 생성물을 수세하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 황색 형태로서 생성물을 1.2g 얻었다. 계속해서, 상기 생성물을 컬럼크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=20:1)로 정제하여 황색 고형분으로서 생성물을 75%의 수율로 0.89g 얻었다.
mp: 174 내지 176℃ (EtOAc);
IR (㎝-1): 3324, 2960, 2923, 2869, 2862, 2767, 1682, 1560, 1458, 1355, 1282, 1247, 1172, 1149, 739, 615, 588, 555;
1H NMR(CDCl3): δ0.89(t, J=7.4㎐, 3H), 0.99(t, J=7.2㎐, 3H), 1.61(t, J=7.0㎐, 3H), 1.77-1.86(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.50(brs, 4H), 3.05(brs, 4H), 4.08(t, J=7.0㎐, 2H), 4.29-4.37(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.11(dJ=8.8㎐, 1H), 7.77(dd, J=8.7 및 2.2㎐, 1H), 8.74(d, J=2.2㎐, 1H), 10.63(brs, 1H);
13C NMR(CDCl3): δ(CH3)11.0, 11.3, 11.8, 14.3; (CH2)23.8, 45.9, 46.1, 51.6, 51.7, 65.8; (CH)112.9, 121.1, 130.6, 131.3; (C)105.7, 114.6, 121.4, 127.8, 146.8, 147.3, 159.3, 159.6;
MS(ES+): m/z 505(M+NH4).
원소분석(C24H33N5O4S): 이론치 C 59.12%; H 6.82%; N 14.36%;
실측치 C 59.38%; H 7.10%; N 14.12%.
화합물 1- HCl :
2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 모노염산염(9):
유리 알칼리(화합물 1)(1.00g, 2.05mmol)를 에테르(10㎖) 및 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고, 에틸에테르(10㎖)로 희석한 4M 염산(HCl)-다이옥산(0.51㎖, 2.04mmol)의 용액을 교반하에 적하하였다. 적하 종료후, 얻어진 용액을 실온에서 20분간 계속 교반하고, 여과 및 건조해서 모노염산염을 94%의 수율로 1.01g 얻었다.
mp: 147 내지 150℃;
IR(㎝-1) 2964, 2931, 2675, 2599, 2462, 1668, 1574, 1456, 1348, 1167, 933, 588;
1H NMR(D2O): δ 0.72(m, 3H), 1.24(t, J=7.3㎐, 3H), 1.45(m, 3H), 1.59(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.77-3.81(all brs, 8H), 3.20(q, 2H), 3.75(m, 2H), 4.20(m, 2H), 6.62(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.73(m, 1H), 8.22(s, 1H).
원소분석(C24H33N5O4S· HCl): 이론치 C 55.00%; H 6.54%; N 13.36%;
실측치 C 55.28%; H 6.41%; N 13.07%.
화합물 1-2 HCl :
2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 디하이드로클로라이드
mp: 177 내지 180℃;
IR(㎝-1): 2962, 2929, 2677, 2597, 2456, 1652, 1569, 1458, 1357, 1276, 1162, 1093, 1027, 939, 731, 582;
1H NMR(D2O): δ 0.64(t, J=7.4㎐, 3H), 1.23(t, J=7.3㎐, 3H), 1.40(t, J=6.9㎐, 3H), 1.51(m, 2H), 1.98(s, 3H), 2.74(m, 2H), 3.12(m, 2H), 3.19(t, 2H), 3.56(m, 2H), 3.65(t, 2H), 3.78(d, 2H), 4.12(q, 2H), 6.43(s, 1H), 7.10(d, J=9.1㎐, 1H), 7.68(dd, J=8.8 및 2.3㎐, 1H), 8.16(d, J=2.3㎐, 1H).
마찬가지로, 유사한 프로세스를 이용함으로써, 대응하는 출발물질을 이용해서 이하의 화합물을 합성하였다:
화합물 2:
2-[2-메톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
출발물질로서 2-아미노-3-시아노-4-메틸피롤(IE)과 2-메톡시벤조일 클로라이드(IF)를 이용해서 대응하는 중간체 ID, IA, IG (IH) 및 IC를 거쳐서 4-메톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐클로라이드(IB)의 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물을 1-에틸피페라진과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 0.86(t, 3H), 0.99(t, 3H), 1.73(m, 2H), 2.32(q, 2H), 2.40(s, 3H), 2.48(brs, 4H), 3.04(brs, 4H), 4.08(t, 2H), 4.14(s, 3H), 6.60(s, lH), 7.0(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 8.77(d, 1H).
MS(ES+): m/z 491 (M+NH4).
화합물 3:
2-[2-n-프로필옥시-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
출발물질로서 2-아미노-3-시아노-4-메틸피롤(IE)과 2-n-프로필옥시벤조일 클로라이드(IF)를 이용해서 대응하는 중간체 ID, IA, IG (IH) 및 IC를 거쳐서 4-n-프로필옥시-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2- 일)벤젠설포닐클로라이드(IB)를 제조하였다. 얻어진 화합물을 1-에틸피페라진과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.87(t, 3H), 1.00(t, 3H), 1.16(t, 3H), 1.79(m 2H), 2.01(m, 2H), 2.36(q, 2H), 2.42(s, 3H), 2.50(brs, 4H), 3.04(brs, 4H), 4.08(t, 2H), 4.21(t, 2H), 6.60(s, 1H), 7.09(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 8.77(d, 1H).
MS(ES+): m/z 519 (M+NH4).
화합물 4:
2-[2-알릴옥시-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
출발물질로서 2-아미노-3-시아노-4-메틸피롤(IE) 및 2-알릴옥시벤조일 클로라이드(IF)를 이용해서 대응하는 중간체 ID, IA, IG (IH) 및 IC를 거쳐서 4-알릴옥시-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐클로라이드(IB)를 제조하였다. 얻어진 화합물을 1-에틸피페라진과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.83(t, 3H), 0.97(t, 3H), 1.82(, 2H), 2.37(q, 2H), 2.41(s, 3H), 2.52(brs, 4H), 3.07(brs, 4H), 4.07(t, 2H), 4.62(m, 2H), 5.24(m, 2H), 5.83(m, 1H), 6.62(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 8.69(d, 1H), 9.97(br, 1H).
MS(ES+): m/z 517(M+NH4).
화합물 5:
2-[2-n-프로필옥시-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-에틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
출발물질로서 2-아미노-3-시아노-4-에틸피롤(IE) 및 2-프로필옥시벤조일 클로라이드(IF)를 이용해서 대응하는 중간체 ID, IA, IG (IH) 및 IC를 거쳐서 4-n-프로필옥시-3-(5-에틸-4-옥시-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-벤젠설포닐클로라이드(IB)를 제조하였다. 얻어진 화합물을 1-에틸피페라진과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.88(t, 3H), 0.99(t, 3H), 1.04(t, 3H), 1.52(t, 3H), 1.74-1.84(m, 4H), 2.35(q, 2H), 2.46(brs, 4H), 2.68(q, 2H), 3.05(brs, 4H), 4.09(t, 2H), 4.36(t, 2H), 6.61(s, 1H), 7.09(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 8.71(d, 1H).
MS(ES+): m/z 533(M+NH4).
화합물 6:
2-[2-에톡실-5-(4-메틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디 하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
이전의 제조예 5로부터 얻어진 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-벤젠설포닐클로라이드(IB)와 1-메틸피페라진과의 반응으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR(D2O) δ: 0.90(t, 3H), 1.62(s, 3H), 1.78(m, 2H), 2.15(s, 3H), 241(s, 3H), 2.48(brs, 4H), 3.04(brs, 4H), 4.08(t, 2H), 4.34(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.09(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 8.76(d, 1H).
MS(ES+)m/z 491(M+NH4).
화합물 7:
2-[2-에톡실-5-(4-메틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-에틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
출발물질로서 2-아미노-3-시아노-4-에틸피롤(IE) 및 2-에톡시벤조일 클로라이드(IF)를 이용해서 대응하는 중간체 ID, IA, IG, (IH) 및 IC를 거쳐서 4-에톡실-3-(5-에틸-4-클로로-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-벤젠설포닐 클로라이드(IB)를 얻었다. 얻어진 화합물을 1-메틸피페라진과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.92(t, 3H), 1.54-1.64 (m, 6H), 1.75(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.53(m, 6H), 3.04(brs, 4H), 4.09(t, 2H), 4.37(q, 2H) 6.62(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 8.76(d, 1H).
MS(ES+) m/z 505 (M+NH4).
화합물 8:
2-[2-에톡실-5-(4-에톡실카보닐피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
이전의 제조예 5로부터 얻어진 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-벤젠설포닐클로라이드(IB)와 1-에톡실카보닐피페라진과의 반응으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.90(t, 3H), 1.25(t, 3H), 1.62(t, 3H), 1.83(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.48(brs, 4H), 3.07(brs, 4H), 4.05(q, 2H), 4.32(q, 2H), 4.41(q, 2H), 6.62(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.81(d, 1H), 8.67(s, 1H).
MS(ES+): m/z 549 (M+NH4).
화합물 9:
2-[2-에톡실-5-(4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
제조예 5의 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-벤젠설포닐클로라이드(IB)와 1-(2-하이드록시에틸)피페라진과의 반응으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.89(t, 3H), 1.61(t, 3H), 1.72(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.49-2.58(m, 6H), 3.07(brs, 4H), 3.67(m, 2H), 4.08(t, 2H), 4.33(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.76(dd, lH), 8.69(d, 1H).
MS(ES+): m/z 521 (M+NH4).
화합물 10:
2-[2-에톡실-5-(피롤리디닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
제조예 5의 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-벤젠설포닐클로라이드(IB)와 피롤리딘과의 반응으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.89(t, 3H), 1.61(t, 3H), 1.81(m, 6H), 2.41(s, 3H), 3.25(m, 4H), 4.10(t, 2H), 4.34(q, 2H), 6.62(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.83(t, 1H), 10.76(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 462 (M+NH4).
화합물 11:
2-{2-에톡실-5-[3-(2-옥시-피롤리디닐-1)-n-프로필아미노-N-설포닐]
페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
제조예 5의 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐클로라이드(IB)와 3-(2-옥시-피롤리디닐-1)-n-프로필아민과의 반응으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.90(t, 3H), 1.55(t, 2H), 1.68(m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.94(t, 2H), 2.27(t, 2H), 2.38(s, 3H), 2.87(t, 2H), 3.28(m, 4H), 4.07(t, 2H), 4.30(t, 2H), 6.30(m, 1H), 6.60(s, 1H), 7.08(d, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.79(d, 1H), 10.79(brs, 1H)
MS(ES+): m/z 533 (M+NH4).
화합물 12:
2-{2-에톡실-5-[2-(피롤리디닐-1)에틸아미노-N-설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
제조예 5의 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로 [2,3-d]피리미딘-2-일)-벤젠설포닐클로라이드(IB)와 2-(피롤리디닐-1)에틸아민과의 반응으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.89(t, 3H), 1.59(t, 3H), 1.64(brs, 4H), 1.81(q, 2H), 2.33(brs, 4H), 2.41(s, 3H), 2.52(t, 2H), 3.01(t, 2H), 4.09(t, 2H), 4.33(q, 2H), 6.60(s, 1H), 7.09(d, 1H), 7.89(dd, 1H), 8.84(s, 1H)
MS(ES+): m/z 505 (M+NH4).
화합물 13:
2-[2-에톡실-5-(모르폴리노-4-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
2-아미노-3-시아노-4-메틸피리딘(IE)과 2-에톡실-1-(모르폴리노-4-설포닐)벤조일 클로라이드(IF)와의 반응으로부터 대응하는 중간체(ID)를 거쳐서, 2-[2-에톡실-5-(모르폴리노-4-설포닐)페닐]-5-메틸-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(IG)을 제조하였다. 얻어진 화합물을 n-프로필 브로마이드(IH)와 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.91(t, 3H), 1.64(t, 3H), 1.80(m, 2H), 2.42(s, 3H), 3.03(m, 4H), 3.74(m, 4H), 4.10(t, 2H), 4.39(q, 2H), 6.66(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 8.77(d, 1H), 10.89(brs, 1H)
MS(ES+): m/z 478 (M+NH4).
화합물 14:
2-[2-에톡실-5-(3-(모르폴리노-4)-n-프로필아미노-N-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
제조예 5의 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-벤젠설포닐클로라이드(IB)와 3-(모르폴리노-4)-n-프로필아민과의 반응으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.92(t, 3H), 1.59(t, 3H), 1.72(m, 2H), 1.84(q, 2H), 2.43(s, 3H), 2.40-2.50(m, 6H), 3.11(t, 2H), 3.72(m, 4H), 4.11(t, 2H), 4.32(q, 2H), 6.60(s, 1H), 7.13(t, 1H), 7.88(d, 1H), 8.79(s, 1H), 9.95(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 535 (M+NH4).
화합물 15:
2-[2-에톡실-5-(2-(모르폴리노-4)-에틸아미노-N-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
제조예 5의 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-벤젠설포닐클로라이드(IB)와 2-(모르폴리노-4)에틸아민과의 반응으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.90 (t, 3H), 1.58 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.32(m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.58 (m, 4H), 4.06 (t, 2H), 4.30 (q, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 10.82(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 521 (M+NH4).
화합물 16:
2-[2-에톡실-5-(2,6-디메틸모르폴리노-N-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
2-아미노-3-시아노-4-메틸피롤(IE)과 2-에톡실-5-(2,6-디메틸모르폴리노-4-설포닐)벤조일 클로라이드(IF)와의 반응으로부터 대응하는 중간체 ID를 거쳐서 2-[2-에톡실-5-(2,6-디메틸모르폴리노-4-설포닐)페닐]-5-메틸-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(IG)을 제조하였다. 얻어진 화합물을 n-프로필 브로마이드(IH)와 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.87 (t, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.61 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.96 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.53(s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.33 (q, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H), 10.76 (br, 1H).
MS(ES+): m/z 506 (M+NH4).
화합물 17:
2-[2-에톡실-5-(벤질피페리딜-4-아미노설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
2-에톡실-5-(1-벤질피페리딜-4-아미노설포닐)벤조일 클로라이드(IF)와 1-n-프로필-2-아미노-3-시아노-4-메틸피롤(IE)과의 반응으로부터 표제의 화합물의 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.82 (t, 3H), 1.50-1.80 (m, 9H), 2.01(m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), (s, 2H), 3.99(t, 2H), 4.23 (q, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.21-7.27 (m, 5H), 7.84 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H).
MS(ES+): m/z 581 (M+NH4).
화합물 18:
2-[2-에톡실-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸아민-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
제조예 5의 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로 [2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐클로라이드(IB)와 2-(피페리딘-1-일)에틸아민과의 반응으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.89(t, 3H), 1.40(m, 2H), 1.50-1.70(m, 7H), 1.79(m 2H), 2.38(s, 3H), 2.57(brs,, 4H), 2.65(t, 2H), 3.07(t, 2H), 4.08(t, 2H), 4.29(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.08(d, 1H), 7.87(d, 1H), 8.77(s, 1H).
MS(ES+): m/z 519 (M+NH4).
화합물 19:
2-[2-에톡실-5-(4-벤질피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
2-에톡실-5-(4-벤질피페라지닐-1-설포닐)벤조일 클로라이드(IF)와 1-n-프로필-2-아미노-3-시아노-4-메틸피롤(IE)과의 반응으로부터 중간체 ID를 거쳐서 표제의 화합물의 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.97(t, 3H), 1.62(t, 3H), 1.80(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.60(m, 4H), 2.63(s, 2H), 3.09(m, 4H), 4.07(t, 2H), 4.35(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.21-7.29(m, 5H), 7.78(dd, lH), 8.78(d, 1H), 10.64(brs, 1H)
MS(ES+): m/z 567 (M+NH4).
화합물 20:
2-[2-에톡실-5-(4-페닐피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
1-n-프로필-2-아미노-3-시아노-4-메틸피롤(IE)과 2-에톡실-5-(4-벤질피페리디닐-1-설포닐)벤조일 클로라이드(IF)와의 반응으로부터 중간체 ID를 거쳐서 1-n-프로필-2-(2-에톡실-5-(4-페닐피페라지닐-1-설포닐)벤조일아미노)-4-메틸-1H-피롤로-3-포름아마이드(IA)를 제조하였다. 상기 화합물 IA의 고리화 반응을 효과적으로 행하여 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.91(t, 3H), 1.64(t, 3H), 1.82(m, 2H), 2.41(s, 3H), 3.29(m, 8H), 4.11(t, 2H), 4.36(q, 2H), 6.63(s, 1H), 6.84-7.05(m, 2H), 7.14(d, 1H), 7.20-7.30(m, 3H), 7.84(dd, 1H), 8.82(d, 1H), 10.64(brs, 1H)
MS(ES+): m/z 553 (M+NH4).
화합물 21:
2-[2-에톡실-5-(피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-벤젠설포닐클로라이드(IB)와 과잉량의 피페라진과의 반응으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H(CDCl3) δ: 0.91(t, 3H), 1.60(t, 3H), 1.77-1.86(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.47(brs, 4H), 2.96(brs, 4H), 4.08(t, 2H), 4.29-4.35(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 8.70(d, 1H), 10.68(s, 1H)
MS(ES+): m/z 477 (M+NH4).
화합물 22:
2-[2-에톡실-5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
1-n-프로필-2-아미노-3-시아노-4-메틸피롤(IE)과 2-에톡실-5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸피페라지닐-1-설포닐)벤조일 클로라이드(IF)와의 반응으로부터 중간체 ID를 거쳐서 1-n-프로필-2-(2-에톡실-5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸피페라지닐-1-설포닐)벤조일아미노)-4-메틸-1H-피롤로-3-포름아마이드(IA)를 제조하였다. IA의 고리화 반응을 효과적으로 실시해서 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.87(t, 3H), 1.63(t, 3H), 1.76(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.51(brs, 4H), 3.08 (brs, 4H), 3.38(s, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.34(q, 2H), 5.89(s, 2H), 6.61(s, 1H), 6.62-6.80(m, 3H), 7.11(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 8.76(d, 1H), 10.64(s, 1H)
MS(ES+): m/z 611 (M+NH4).
화합물 23:
2-{2-에톡실-5-[4-(3-페닐-n-프로판-1-일)피페리딜-1-설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
제조예 5의 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-벤젠설포닐클로라이드(IB)와 4-(3-페닐-n-프로판-1-일)피페리딘과의 반응으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.90(t, 3H), 1.23-1.31(m, 5H), 1.50-1.85(m, 9H), 2.25(t, 2H), 2.41(s, 3H), 2.52(m, 2H), 3.77 (d, 2H), 4.09(t, 2H), 4.34(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.08-7.29(m, 6H), 7.80(dd, 1H), 8.78(d, 1H)
MS(ES+): m/z 594 (M+NH4).
화합물 24:
2-[2-에톡실-5-(n-프로필아미노-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
l-n-프로필-2-아미노-3-시아노-4-에틸피롤(IE)과 2-에톡실 벤조일 클로라이드(IF)와의 반응으로부터 대응하는 중간체 ID, IA 및 IC를 거쳐서 4-에톡실-3-(5- 에틸-4-옥시-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐클로라이드(IB)를 제조하였다. 얻어진 화합물을 n-프로필아민과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.94-0.99(m, 6H), 1.52(q, 2H), 1.61(t, 3H), 1.77(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.92(brs, 2H), 4.09(t, 2H), 4.34(q, 2H), 4.82(brs, 1H), 6.64(s, 1H), 7.08(d, 1H), 7.89(dd, 1H), 8.83(d, 1H), 10.90(brs, 1H)
MS(ES+): m/z 450 (M+NH4).
화합물 25:
2-[2-에톡실-5-(N,N-디(2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
l-n-프로필-2-아미노-3-시아노-4-에틸피롤(IE)과 2-에톡실 벤조일 클로라이드(IF)와의 반응으로부터 대응하는 중간체 ID, IA 및 IC를 거쳐서 4-에톡실-3-(5-에틸-4-옥시-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐클로라이드(IB)를 제조하였다. 얻어진 화합물을 N,N-디(2-하이드록시에틸)아민과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.90(t, 3H), 1.58(t, 3H), 1.78(m, 2H), 2.39(s, 3H), 3.32 (t, 4H), 3.85(t, 4H), 4.10(t, 2H), 4.35(q, 2H), 6.64(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.79(d, 1H), 10.84(brs, 1H)
MS(ES+): m/z 496 (M+NH4).
화합물 26:
2-{2-에톡실-5-[N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸]아미노설포닐}페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
l-n-프로필-2-아미노-3-시아노-4-에틸피롤(IE)과 2-에톡실 벤조일 클로라이드(IF)와의 반응으로부터 대응하는 중간체 ID, IA 및 IC를 거쳐서 4-에톡실-3-(5-에틸-4-옥시-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐클로라이드(IB)를 제조하였다. 얻어진 화합물을 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아민과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.90(t, 3H), 1.62(t, 3H), 1.78(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.87(s, 3H), 3.20(t, 2H), 3.77(t, 2H), 4.10(t, 2H), 4.35(q, 2H), 6.65(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.79(d, 1H), 10.89(brs, 1H)
MS(ES+): m/z 466 (M+NH4).
화합물 27:
2-{2-에톡실-5-[N-(2-하이드록시에틸-N-에틸)아미노설포닐]페닐}-5-메틸-7- n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
l-n-프로필-2-아미노-3-시아노-4-에틸피롤(IE)과 2-에톡실 벤조일 클로라이드(IF)와의 반응으로부터 대응하는 중간체 ID, IA 및 IC를 거쳐 4-에톡실-3-(5-에틸-4-옥시-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐클로라이드(IB)를 제조하였다. 얻어진 화합물을 N-(2-하이드록시에틸)-N-에틸아민과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.90(t, 3H), 1.18(t, 3H), 1.62(t, 3H), 1.79(m, 2H), 2.41(s, 3H), 3.30(m, 4H), 3, 75 (t, 2H), 4.08(t, 2H), 4.32(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.81(d, 1H), 10.69(brs, 1H)
MS(ES+): m/z 480 (M+NH4).
화합물 28:
2-{2-에톡실-5-[N-(2-하이드록시에틸)-N-n-부틸]아미노설포닐}페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
제조예 5의 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐클로라이드(IB)와 N-(2-하이드록시에틸)-N-n-부틸아민과의 반응으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.85-0.93(m, 6H), 1.29-1.40(t, 2H), 1.49-1.65(m, 3H), 1.82, 2H), 2.40(s, 3H), 3.15-3.30(m, 4H), 3.78(t, 2H), 4.11(t, 2H), 4.38(q, 2H), 6.66(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.82(d, 1H), 10.96(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 508 (M+NH4).
화합물 29:
2-{2-에톡실-5-(p-에톡실카복실페닐아미노)-N-설포닐}페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
2-아미노-3-시아노-4-메틸피롤(IE)과 2-에톡실-5-(p-에톡실카복실페닐아미노)-N-설포닐)벤조일 클로라이드(IF)와의 반응으로부터 대응하는 중간체 ID 및 IA를 거쳐서 2-[2-에톡실-5-(p-에톡실카복실페닐아미노-N-설포닐)페닐]-5-메틸-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(IG)을 제조하였다. 얻어진 화합물을 n-프로필 브로민(IH)과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.82(t, 3H), 1.31(t, 3H), 1.49(t, 3H), 1.74(m, 2H), 2.40(s, 3H), 3.95(t, 2H), 4.16-4.32(m, 4H), 6.60(m, 3H), 6.90(d, 1H), 7.25(d, 2H), 7.79-7.90(m, 3H), 8.70(d, 1H), 8.97(s, 1H), 10.83(s, 1H)
MS(ES+): m/z 566 (M+NH4).
화합물 30:
2-[2-에톡실-5-(o-벤조일페닐아미노)-N-설포닐]페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
제조예 5의 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-벤젠설포닐클로라이드(IB)와 o-벤조일 페닐아민과의 반응으로부터 표제의 화합물의 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.91(t, 3H), 1.52(t, 3H), 1.78(m, 2H), 2.41(s, 3H), 4.02(t, 2H), 4.13(m, 2H), 6.63(s, 1H), 6.80(d, 1H), 7.0-7.55(m, 7H), 7.72(dd, 1H), 7.80(d, 2H), 8.54(d, 1H), 9.79(s, 1H), 10.62(brs, 1H)
MS(ES+): m/z 588 (M+NH4).
화합물 31:
2-[2-에톡실-5-(N2-아세트하이드라지도)-N1-설포닐]페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
제조예 5의 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-벤젠설포닐클로라이드(IB)와 아세트하이드라자이드와의 반응으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.90(t, 3H), 1.56(t, 3H), 1.79(m, 2H), 1.90(s, 3H), 2.39(s, 3H), 4.09(t, 2H), 4.27(q, 2H), 6.67(s, 1H), 7.01(d, 1H), 7.52(brs, 1H), 7.9(dd, 1H), 8.74(m, 2H)
MS(ES+): m/z 465 (M+NH4).
화합물 32:
2-[2-에톡실-5-(2-디메틸아미노에틸아미노)-N-설포닐]페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
이전의 제조예 5로부터 얻어진 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-n-프로필-4,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-벤젠설포닐클로라이드(IB)와 2-디메틸아미노에틸아민과의 반응으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.90(t, 3H), 1.61(t, 3H), 1.80(m, 2H), 2.09(m, 6H), 2.36(t, 2H), 2.40(s, 3H), 3.02(t, 2H), 4.10(t, 2H), 4.34(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 8.83(d, 1H).
MS(ES+): m/z 479 (M+NH4).
화합물 33:
2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-에틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
2-아미노-3-시아노-4-에틸피롤(IE)과 2-에톡실 벤조일 클로라이드(IF)와의 반응으로부터 대응하는 중간체 ID, IA, IG (IH) 및 IC를 거쳐서 4-에톡실-3-(5-에틸-4-옥시-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐클로라이드(IB)를 제조하였다. 얻어진 화합물을 1-에틸피페라진과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.90-0.95(m, 6H), 1.56-1.60(m, 6H), 1.75(m, 2H), 2.49(brs, 4H), 2.53(q, 2H), 3.06(m, 4H), 4.05(q, 2H), 4.34(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 8.79(d, 1H), 9.90(br, 1H).
MS(ES+): m/z 519 (M+NH4).
화합물 34:
2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-모르폴리노메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
2-아미노-3-시아노-4-모르폴리노메틸피롤(IE)과 2-에톡실 벤조일 클로라이드(IF)와의 반응으로부터 대응하는 중간체 ID, IA, IG (IH) 및 IC를 거쳐서 4-에톡실-3-(5-모르폴리노메틸-4-옥시-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐클로라이드(IB)를 제조하였다. 얻어진 화합물을 1-에틸피페라진과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.90-1.00(m, 6H), 1.61(t, 3H), 1.74(m, 2H), 2.32- 2.56(m, 8H), 3.06(m, 4H), 3.67(m, 4H), 3.94(s, 2H), 4.07(t, 2H), 4.34(q, 2H), 6.55(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 8.75(d, 1H).
MS(ES+): m/z 576 (M+NH4).
화합물 35:
2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-(피리미디닐-2)메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
2-아미노-3-시아노-4-(피리미디닐-2)메틸피롤(IE)과 2-에톡실 벤조일 클로라이드(IF)와의 반응에 의해 대응하는 중간체 ID, IA, IG (IH) 및 IC를 거쳐서 4-에톡실-3-(5-모르폴리노메틸-4-옥시-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐클로라이드(IB)를 제조하였다. 얻어진 화합물을 1-에틸피페라진과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.90-1.00(m, 6H), 1.60(m, 6H), 1.75(m, 2H), 2.37(q, 2H), 2.53(m, 4H), 3.06(m, 4H), 4.01(s, 2H), 4.07(t, 2H), 4.35(q, 2H), 6.69(s, 1H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.77(dd, 1H), 8.68-8.71(m, 3H).
MS(ES+): m/z 569 (M+NH4).
화합물 36:
2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-알릴-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온:
2-아미노-3-시아노-4-메틸피롤(IE)과 2-에톡실 벤조일 클로라이드(IF)와의 반응으로부터 대응하는 중간체 ID, IA, IG (IH) 및 IC를 거쳐서 4-에톡실-3-(5-메틸-4-옥시-7-알릴-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠설포닐클로라이드(IB)를 제조하였다. 얻어진 화합물을 1-에틸피페라진과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.00(t, 3H), 1.65(t, 3H), 2.37(q, 2H), 2.41(s, 3H), 2.50(m, 4H), 3.09(br, 4H), 4.31(q, 2H), 4.95(m, 2H), 4.96(dd, 1H), 5.01(dd, 1H), 5.68(m, 1H), 6.61(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 8.71(d, 1H), 9.77(br, 1H).
MS(ES+): m/z 503 (M+NH4).
실시예 2
페니스의 발기 실험
기능성 발기부전의 치료에 있어서 일반식 I의 화합물의 효능을 증명하기 위해, 비스코프법(Bischoff's method)(Bischoff E.; Schneider K, International Journal of Impotence Research, 2001, 13, 230 - 235)을 상호 참조한 실험모델로 서 수컷 토끼를 이용해서 음경 발기실험을 확립하였다.
물속에 3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체의 염산염을 용해시키고, 의식있는 토끼에게 정맥내 주입(i.v.)(0.1mg-3㎎/㎏)하였다. 상기 제제의 정맥내 투여전 및 투여후 0분, 30분, 60분, 90분 및 120분에 있어서의 음경의 길이를 비교함으로써 발기를 측정하였다. 이 발기실험에 있어서의 대표적인 화합물의 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체의 음경 발기효능
화합물 토끼의 음경 길이(㎜)
0분 30분 60분 90분 120분
화합물 1-1HCl 8.3 5.7 5.3 2.0 1.3
화합물 1-2HCl 1.3 3.0 2.0 1.0 1.0
화합물 6-2HCl 0.0 5.3 2.7 1.7 0.0
화합물 8-2HCl 2.7 1.7 1.3 0.7 0.0
화합물 19-2HCl 1.7 4.0 4.3 4.0 0.0
* 상기 데이터는, 3마리의 토끼에 대해 반복실험해서 측정한 결과의 평균치였다.
상기 결과, 상기 3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체, 특히 화합물 1-1HCl은, 신속한 발현 및 지속 효과의 특징에 의해 기능성 발기 기능장애의 치료에 양호한 잠재력을 지니는 것을 알 수 있었다.
실시예 3
수컷 쥐의 성 기능에 대한 단일 투여 효과의 실험
구입 후, 수컷 쥐와 발정난(estrogenized) 암컷 쥐를 2일간 동일한 우리에 넣고, 수컷 쥐가 성경험을 할 수 있도록 하였다. 이어서, 암컷 쥐를 우리에서 꺼내고, 수컷 쥐를 5일간 홀로 우리 속에 머물게 한 후 실험을 시작하였다.
각 시험 화합물은 24㎎/㎏의 투여량으로 경구 투여하였고, 양성 군에는, 구연산 실데나필(sildenafil citrate)(비아그라(Viagra))을 24㎎/㎏ 투여하고, 대조군에는, 식염수를 등몰 체적(0.1㎖/10g) 투여하였다. 투여 후 50분 경과 후, 피검 수컷 쥐를 관찰용기(용기의 직경 및 높이는 모두 24㎝임)에 놓은 바, 해당 수컷 쥐는, 5분 동안 새로운 환경에 적응하였다. 그 후, 2마리의 발정난 암컷 쥐를 상기 용기 속에 넣었다. 스트래들(straddle) 잠재 기간, 스트래들 횟수, 그리고 성교의 잠재 기간과 성교 횟수에 대해 파나소닉 WVCP410/G 모니터를 이용한 비간섭 조건하에서 20분에 수컷 쥐의 성행위가 관찰되었다. 실험은 모두 21 내지 24℃에서 행하였고, 오전 11시 전에 종료하였다. 본 발명의 화합물, 블랭크 및 양성 대조 약물인 구연산 실데나필 간의 비교 결과를 하기 표 2에 기재하였다.
실험 결과, 쥐의 성기능의 지수가, 화합물 1-HCl의 투여 후 명확히 증가하였는 바, 즉, 스트래들 잠재기간과 성교의 잠재 기간이 현저하게 단축되고, 성교 횟수가 명확히 증가하였다. 그리고, 화합물 1-HCl의 효과는, 구연산 실데나필 군보다도 강하였고, 특히, 성교 횟수가 양성 대조군(p<0.05)보다 훨씬 많았다. 쥐의 성기능 지수는 모두 화합물 6-HCl을 경구투여한 후 명백히 증가되었고, 특히 성교의 잠재기간이 양성 대조군보다도 현저하게 짧았다. 따라서, 본 발명의 일반식 I의 화합물이, 쥐의 성기능을 명백히 향상시킬 수 있고, 그 효과는 구연산 실데나필보다 강력하였다.
수컷 쥐의 성 기능지수에 대한 3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체의 효과(평균치±표준편차)
군 쥐의 수 스트래들의 잠재기간(분) 스트래들 횟수 성교의 잠재기간(분) 성교 횟수
식염수 17 8.9±3.69* 7.1±3.62 16.2±4.02 3.4±4.64
화합물 1-HCl 9 2.6±1.13** 7.6±2.70 7.1±5.62* 13.1±8.77**#
화합물 6-HCl 8 6.4±3.07 8.0±3.93 8.8±5.85* 9.0±8.50
구연산 실데나필 19 5.0±4.74* 12.7±7.18 8.2±4.02** 8.2±5.25*
식염수 군과의 비교, *P<0.05, **P<0.01;
구연산 실데나필 군과의 비교, #P<0.05.
실시예 4
일반식 I의 화합물의 포스포디에스테라제 억제 작용(bioactivity inhibiting phosphodiesterase)
일반식 I의 화합물의 포스포디에스테라제 5(PDE5) 억제 작용은, 방법(Hidaka H, et al Biochim. Biochim. Biophys. Acta, 1976, 429, 485; Kim D-K, et al., Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 3013)을 교차 참조하여 측정하였다. PDE5의 억제활성은 SPA 수법과 화학적 형광법을 이용해서 구하였다. 그 방법은 다음과 같았다: 먼저, PDE5 반응계의 반응시간과 효소농도곡선을 마이크로플레이트 섬광 및 발광 계수기(Microplate Scintillation & Luminescence Counter)(TopCount Counter사 제품)에 의해 구함으로써, 최적 반응 조건을 결정하였다. 최적화된 조건하에, PDE5에 대한 억제실험을 행하였다. 그 결과, 화합물 I은 실데나필보다도 포스포디에스테라제 5에 대한 억제율이 강한 것을 알 수 있었다. 예를 들면, 화합물 1-HCl의 농도가 10-8mol/ℓ인 경우, 화합물 1-HCl의 PDE5에 대한 억제율은 65.62%였지만, 실데나필의 PDE5에 대한 억제율은 31.67%였다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112005071263794-PCT00013
    [식 중,
    R1은 H; C1 내지 C4의 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C4의 할로겐화 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C6의 알케닐기; C2 내지 C4의 알키닐기; 피리딜기, 피리미디닐기 또는 이미다졸릴기이며; H를 제외한 상기 치환기들은, 선택적으로 할로겐, 시아노기, 니트로기, 하이드록실기, 카복실기, 구아니디노기, C1 내지 C4의 알킬기, C1 내지 C4의 알콕시기, C1 내지 C4의 알카노일기, C3 내지 C5의 사이클로알킬기, 치환 페닐기, 치환 복소환기(heterocyclic group), CONR5R6, NR5R6, CO2R7, NHSO2R8 또는 SO2NR9R10으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어 있어도 되며;
    R2는 H; C1 내지 C3의 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3의 할로겐화 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C6의 알케닐기; C2 내지 C4의 알키닐기; 또는 치환 페닐기이고; H를 제외한 상기 치환기들은, 선택적으로 할로겐, 시아노기, 니트로기, 하이드록실기, 카복실기, 구아니디노기, C1 내지 C4의 알킬기, C1 내지 C4의 알콕시기, C1 내지 C4의 알카노일기, C3 내지 C5의 사이클로알킬기, 치환 복소환기, CONR6R7, NR6R7, CO2R8, NHSO2R9 또는 SO2NR10R11로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어 있어도 되며;
    R3은 H; 선택적으로 C3 내지 C6 사이클로알킬기 또는 C1 내지 C4 알콕실기로 치환되어 있어도 되는 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C4 알케닐기; 또는 C2 내지 C4 알키닐기이고;
    R4는 H; 선택적으로 C3 내지 C6 사이클로알킬기 또는 C1 내지 C4 알콕실기로 치환되어 있어도 되는 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C4 알케닐기; 또는 C2 내지 C4 알키닐기이고;
    R5는 H; 선택적으로 OH, NR6R7, CN, CONR6R7 또는 CO2R8로 치환되어 있어도 되 는 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; CN, CONR6R7 또는 CO2R8로 치환되어 있어도 되는 C2 내지 C4 알케닐기; 선택적으로 NR6R7로 치환되어 있어도 되는 C2 내지 C4 알콕실기; 선택적으로 OH 또는 NR6R7로 치환되어 있어도 되는 (C2 내지 C3 알콕실기) C1 내지 C2 분지 또는 직쇄의 알킬기; CONR6R7; CO2R8; 할로겐; NR6R7; NHSO2NR6R7; NHSO2R9; SO2NR10R11; 또는 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 티에닐기 또는 트리아졸릴기(이들 중 어느 것은 선택적으로 메틸기로 치환되어 있음)이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; 또는, R6 및 R7은 그들에 부착된 질소원자와 함께 피롤리닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, 4-N(R12)-피페라지닐기 또는 이미다졸릴기(이들 중 어느 것은 선택적으로 메틸기 또는 하이드록실기로 치환되어 있음)를 형성하며;
    R8은 H; 선택적으로 C1 내지 C4 알콕실기, C1 내지 C4 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기로 치환된 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; 치환 페닐기 및 치환 복소환기 중의 고리상의 치환기(들)이 상기 정의한 바와 같은 치환 페닐기 또는 치환 복소환기이며;
    R9는 선택적으로 NR6R7로 치환된 C1 내지 C3 알킬기이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C12 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 할로겐화 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C6 알케닐기; C2 내지 C6 알키닐기 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬기; 또는 R10 및 R11은 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기, 모르폴리닐기 또는 4-N(R13)-피페라지닐기를 형성하고; 또는 R10 및 R11은 그들에 부착된 질소 원자와 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기, 모르폴리닐기 또는 4-N(R13)-피페라지닐기(이들은 각각 선택적으로 OH, CN, CO2R8, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기, C1 내지 C3 알콕실기, NR14R15 또는 CONR14R15로 치환되어 있음)를 형성하며; 치환 페닐기, 치환 복소환기 또는 치환 페닐기 혹은 치환 복소환기로 치환된 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기(이들 기는 선택적으로 OH, CO2R8, NR14R15, CONR14R15, 또는 카보닐기에 의해 다른 치환 페닐기 또는 치환 복소환기와 서로 결합되어 있으며;
    R12는 H; 선택적으로 페닐기, 하이드록실기에 의해 치환된 C2 내지 C3 알킬기 또는 C1 내지 C4 알콕실기로 치환되어 있어도 되는 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 플루오로알킬기; C2 내지 C6 알케닐기; C2 내지 C6 알키닐기; 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬기이고;
    R13은 H; C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 알콕실기로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; 하이드록실기로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; NR14R15로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; 페닐기로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; CONR14R15로 치환된 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; CO2R8로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 하이드로카빌기; 치환체로서 치환 페닐기 또는 치환 복소환기를 지닌 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 하이드로카빌기; CO2R8, CONR14R15, CSNR14R15 또는 C(NH)NR14R15; C1 내지 C3 할로겐화 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C6 알케닐기; C2 내지 C6 알키닐기 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬기; 또는 그의 말단에 선택적으로 C1 내지 C6 알킬기로 치환된 폴리에틸렌 글리콜기(n=2 내지 20)이고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 H; C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내 지 C3 알콕실기로 치환된 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; 또는 하이드록실기로 치환된 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; 또는 R14 및 R15는 그들에 부착된 질소원자와 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기 또는 모르폴리닐기를 형성하며;
    상기 치환 페닐기는, 페닐고리상에 C1 내지 C4 알콕실기, 할로겐, 시아노기, CF3, OCF3, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐기를 의미하며;
    상기 치환 복소환기는 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6원 고리, 또는 그의 산화물; 또는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 고리를 의미하며;
    상기 복소환 고리 상의 치환기는, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기, C1 내지 C4 알콕실기, 아미노기뿐만 아니라 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬아미노기, C1 내지 C4 알콕시아미노기임].
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은, C1 내지 C4 알킬기, C1 내지 C4 알콕시기, C1 내지 C4 알카노일기, 치환 페닐기, 치환 복소환기, CONR6R7 및 NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 C1 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기이고;
    R2는 H; 또는, 치환 페닐기, 치환 복소환기, CONR6R7 및 NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 C1 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기이고;
    R3은 H; C3 내지 C4 사이클로알킬기 혹은 C1 내지 C3 알콕실기로 선택적으로 치환되어 있어도 되는 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C4 알케닐기; 또는 C2 내지 C4 알키닐기이고;
    R4는 H; C3 내지 C5 사이클로알킬기 또는 C1 내지 C3 알콕실기로 치환되어 있어도 되는 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C4 알케닐기; 또는 C2 내지 C4 알키닐기이고;
    R5는 H; OH, NR6R7, CN, CONR6R7 또는 CO2R8로 선택적으로 치환되어 있어도 되는 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; NR6R7로 선택적으로 치환된 C2 내지 C4 알콕실기; NR6R7; NHSO2NR6R7; NHSO2R9; SO2NR10R11; 또는 각각 선택적으로 메틸기로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 티에닐기 또는 트리아졸릴기이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H; C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기, 또는 R6 및 R7은 그들에 부착된 질소원자와 함께 피롤리닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, 4-N(R12)-피페라지닐기 또는 이미다졸릴기(이들 중 어느 것은 선택적으로 메틸기 또는 하이드록실기로 치환되어 있음)를 형성하며;
    R8은 H 또는 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기이고;
    R9는 선택적으로 NR6R7로 치환된 C1 내지 C3 알킬기이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C12 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 할로겐화 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C6 알케닐 기; C2 내지 C6 알키닐기 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬기이고; 또는 R10과 R11은 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기, 모르폴리닐기 또는 4-N(R13)-피페라지닐기를 형성하고; 또는 R10과 R11은 그들에 부착된 질소 원자와 함께 피롤리닐기, 피롤리돈기, 피페리딜기, 모르폴리닐기 또는 4-N(R13)-피페라지닐기를 형성하고; 상기 기들은 선택적으로 OH, CN, CO2R8, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기, C1 내지 C3 알콕시기, NR14R15 또는 CONR14R15로 치환되어 있고; 치환 페닐기, 치환 복소환기, 또는 치환 페닐기 또는 치환 복소환기로 치환된 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기로서, 이들은 더욱 OH, CO2R8, NR14R15 또는 CONR14R15로 치환되어 있거나, 또는 다른 치환 페닐기 또는 치환 복소환기와 함께 카보닐기에 의해 함께 연결되어 있고;
    R12는 H; C2 내지 C3 알킬기 또는 C1 내지 C4 알콕시기(상기 알킬기 및 알콕실기는 페닐기 또는 하이드록실기로 치환되어 있음)로 선택적으로 치환되어 있어도 되는 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C6 알케닐기; 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬기이고;
    R13은 H; C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 알콕실기로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; 하이드록실기로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; NR14R15로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; 페닐기로 치환된 C2 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기; CONR14R15로 치환된 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; CO2R8, CONR14R15, CSNR14R15 또는 C(NH)NR14R15; C1 내지 C3 할로겐화 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C6 알케닐기; C2 내지 C6 알키닐기 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬기이고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 H; C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 알콕실기로 치환된 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; 또는 하이드록실기로 치환된 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; 또는 R14와 R15는 그들에 부착된 질소 원자와 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기 또는 모르폴리닐기를 형성하며;
    상기 치환 페닐기는, C1 내지 C4 알콕실기, 할로겐, CN, CF3, OCF3 및 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐기를 의미하며;
    상기 치환 복소환기는 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6원 고리, 또는 그의 산화물; 또는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 고리를 의미하며;
    상기 복소환 고리 상의 치환기는, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기, C1 내지 C4 알콕실기, 아미노기, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬아미노기 또는 C1 내지 C4 알콕시아미노기인 일반식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R1은 치환 복소환기 및 NR6R7로부터 선택된 1종 이상의 기로 선택적으로 치환되어 있어도 되는 C2 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기이고;
    R2는 H이고;
    R3은 H; C3 내지 C4 사이클로알킬기로 선택적으로 치환되어 있어도 되는 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C4 알케닐기; 또는 C2 내지 C4 알키닐기이고;
    R4는 C1 내지 C3 알콕실기로 선택적으로 치환되어 있어도 되는 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; C2 내지 C4 알케닐기; 또는 C2 내지 C4 알키닐기이고;
    R5는 SO2NR10R11이고;
    R6 및 R7은 그들에 부착된 질소 원자와 함께 피롤리닐기, 피페리딜기 또는 모르폴리닐기를 형성하며;
    R8은 H 또는 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H; C1 내지 C12 분지 또는 직쇄의 알킬기; 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬기이고; 또는 R10과 R11은 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기, 모르폴리닐기 또는 4-N(R13)-피페라지닐기를 형성하고; 또는 R10과 R11은 그들에 부착된 질소 원자와 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기, 모르폴리닐기 또는 4-N(R13)-피페라지닐기를 형성하고; 상기 기들은, 선택적으로 OH, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기, C1 내지 C3 알콕시기, NR14R15 또는 CONR14R15로 치환되어 있고; 치환 페닐기, 치환 복소환기, 또는 치환 페닐기 혹은 치환 복소환기로 선택적으로 치환된 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기로서, 이들은 OH, CO2R8, NR14R15 또는 CONR13R14로 더욱 치환되어 있거나, 또는 다른 치환 페닐기 또는 치환 복소환기와 함께 카보닐기에 의해 연결되어 있으며;
    R13은 H; C1 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 알콕실기로 치환된 C2 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기; OH로 치환된 C2 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기; NR14R15로 치환된 C2 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알킬기; 페닐기로 치환된 C2 내지 C3 분지 또는 직쇄의 알킬기; CONR14R15로 치환된 C1 내지 C6 분지 또는 직쇄의 알 킬기; CO2R8; 또는 CONR14R15이고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 H; C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; C1 내지 C3 알콕실기로 치환된 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기; 또는 OH로 치환된 C2 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기이고; 또는 R14와 R15는 그들에 부착된 질소 원자와 함께 피롤리닐기, 피롤리논기, 피페리딜기 또는 모르폴리닐기를 형성하고;
    상기 치환 페닐기는, C1 내지 C4 알콕실기, 할로겐, CN, CF3, OCF3 및 C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐기를 의미하며;
    상기 치환 복소환기는 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6원 고리, 또는 그의 산화물; 또는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 고리를 의미하며;
    상기 복소환 고리 상의 치환기는, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬기, C1 내지 C4 알콕실기, 아미노기, C1 내지 C4 분지 또는 직쇄의 알킬아미노기 또는 C1 내지 C4 알콕시아미노기인 일반식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은, 이하의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 일반식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염:
    2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-메톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 및 그의 염산염;
    2-[2-n-프로폭시-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 및 그의 염산염;
    2-[2-알릴옥시-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 및 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-n-프로폭시-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-에틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(4-메틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(4-메틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-에틸-7-n-프로필-3,7-디 하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(4-에톡시카보닐피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(피롤리디닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-{2-에톡실-5-[3-(2-옥시-피롤리딘-1-일)-n-프로필아미노-N설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-{2-에톡실-5-[2-(피롤리딘-1-일)-에틸아미노-N-설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(모르폴리노-4-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(3-(모르폴린-4-일)-n-프로필아미노-N-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(2-(모르폴린-4-일)-에틸아미노-N-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(2,6-디메틸모르폴리노-N-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(1-벤질피페리딜-4-아미노설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(4-벤질피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(4-페닐피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능 한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-{2-에톡실-5-[4-(3-페닐-n-프로판-1-일)피페리딜-1-설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(n-프로필아미노-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-{2-에톡실-5-[N,N-디(2-하이드록시에틸)아미노설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-{2-에톡실-5-[N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸]아미노설포닐}페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-{2-에톡실-5-[N-(2-하이드록시에틸)-N-에틸]아미노설포닐}페닐-5-메틸-7- n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-{2-에톡실-5-[N-(2-하이드록시에틸)-N-n-부틸]아미노설포닐}페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(p-에톡실카복실페닐아미노)-N-설포닐]페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(o-벤조일페닐아미노)-N-설포닐]페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(N2-아세트하이드라지도)-N1-설포닐]페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(2-디메틸아미노에틸아미노)-N-설포닐]페닐-5-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-에틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-모르폴리노메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염;
    2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-(피리미디닐-2)-메틸-7-n-프로필-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염; 및
    2-[2-에톡실-5-(4-에틸피페라지닐-1-설포닐)페닐]-5-메틸-7-알릴-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 이들의 모노염산염, 디염산염 및 기타 가능한 염산염.
  5. 하기 화합물 IE와 하기 화합물 IF를
    Figure 112005071263794-PCT00014
    (식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1항에서 정의한 것과 마찬가지임), 촉매로서의 유기 염기 및 산 중화제의 존재하에 불활성 용매 중에서 -20 내지 80℃에서 반응시켜, 하기 화합물 ID를 얻고
    Figure 112005071263794-PCT00015
    (식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1항에서 정의한 것과 마찬가지임),
    이어서, 상기 화합물 ID를 산성 수용액 중에서 가열시켜 하기 화합물 IA를 얻고
    Figure 112005071263794-PCT00016
    (식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1항에서 정의한 것과 마찬가지임),
    이어서, 산성, 염기성 혹은 중성 조건하에서 적절한 용액 중에서 가열환류시킴으로써 상기 화합물 IA의 고리화 반응을 행하여 하기 일반식 I의 화합물을 얻는 방법
    Figure 112005071263794-PCT00017
    (식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1항에서 정의한 것과 마찬가지임);
    또는
    이하의 조건
    a) 5산화 인, 물 및 3차 아민의 혼합물 중 100 내지 300℃까지 가열하거나, 또는
    b) 염기성 과산화 수소수용액 중 실온에서 반응시키거나 또는 가열에 의해 반응시키거나, 또는
    c) 산성 함수 또는 무수 조건하에서 실온에서 반응시키거나 또는 가열에 의해 반응시켜,
    대응하는 화합물 ID의 고리화에 의해 직접 상기 일반식 I의 화합물을 얻는 방법;
    또는,
    R5가 H인 상기 화합물 IF와 상기 화합물 IE 간의 반응에 의해 하기 화합물 IC를 얻고
    Figure 112005071263794-PCT00018
    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 것과 마찬가지임),
    이어서, 상기 화합물 IC를 클로로설폰산 단독 또는 디클로로메탄, 클로로포름 및 기타 불활성 또는 극성의 비프로톤성 용매 중에서 반응시켜 하기 화합물 IB를 얻고
    Figure 112005071263794-PCT00019
    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 것과 마찬가지임),
    다음에, 디클로로메탄, 클로로포름, 3차 아민 또는 기타 불활성 혹은 극성의 비프로톤성 용매 중, -78 내지 100℃에서 상기 화합물 IB와 적절한 아민 간에 아실 화 반응시켜, R5가 SO2NR11R12(여기서, R11 및 R12는 제 1항에서 정의한 것과 마찬가지임)인 일반식 I의 화합물의 특정 예를 얻는 방법;
    또는,
    하기 화합물 IG와 하기 화합물 IH를
    Figure 112005071263794-PCT00020
    (식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1항에서 정의한 것과 마찬가지임)
    R 3 -X IH
    (식 중, X는 Cl, Br 또는 I를 나타내고, R3은 제 1항에서 정의한 것과 마찬가지임),
    촉매로서 염기의 존재하에 극성의 비프로톤성 용매 중에서 반응시켜, 일반식 I의 화합물을 얻는 방법을 포함하며,
    선택적으로, 상기 일반식 I의 화합물은, 약학적으로 허용가능한 산과 반응시킴으로써 대응하는 염으로 변환시키는 것이 가능한 제 1항에 의한 일반식 I의 화합물의 제조방법.
  6. 활성 성분으로서의 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 의한 화합물과, 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
  7. 활성 성분으로서의 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 의한 화합물과, 수의학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 수의학적 약물 조성물.
  8. 포스포리파제 및 그의 기능과 관련된 질병의 치료 또는 예방용의 약제의 제조에 이용하는 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 용도.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 질병은 남성의 성(발기) 기능장애, 여성의 성 기능장애, 미숙아 분만, 월경통, 양성 전립선 비대증, 방광 폐쇄, 실금, 안정 또는 불안정형 협심증, 고혈압, 폐 고혈압, 울혈성 심부전, 죽상동맥경화증, 뇌졸중, 말초순환질병, 저혈관 개방증(low vascular patency), 만성 천식, 알레르기 천식, 기관지염, 알레르기 비염, 녹내장, 위장 운동 장애, 발작 전조, 카와사키병, 질산에스테르 내성, 다발성 경화증, 당뇨병에 기인한 말초신경 증후군, 알츠하이머병(AD), 급 성 호흡기관 기능상실, 건선, 피부괴저, 암세포의 전이, 탈모, 넛크랙커 식도간막(nutcracker oesophagus), 항문 열창 또는 저산소증에 기인한 혈관수축을 포함하는 용도.
  10. 제 1항에 의한 일반식 I의 화합물의 제조용의 중간체 IA 내지 IG:
    Figure 112005071263794-PCT00021
    .
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