JPH06507615A - ２−フェニルベンゾ［ｂ］フランおよび−チオフェン、それらの製造法および該化合物を含有する、抗エストロゲン作用を有する製薬学的調製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−フェニルベンゾ［ｂｌフランおよび−チオフェン、それらの製造法および該 化合物を含有する製薬学的調製剤 新規のフランおよびチオフェンは、一般式■：〔式中、Ｒ１およびＲ２は、互い に独立に水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、ベンジル基、Ｃ （０）Ｒ’基（但Ｌ、Ｒ４は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基もしくは アルコキシ基またはフェニル基である）またはカルバモイル基−Ｃ（０）ＮＲ’ Ｒ６（但し、Ｒ５およびＲ６は互いに独立に水素原子であるかもしくは１〜１０ 個の炭素原子を有するアルキル基である）を表わし、ｎはＲ３が水素原子である 場合には０〜１２の整数であるかまたはｎはＲ３がアミノ基−ＮＲ？Ｒ”（但し 、Ｒ７およびＲｓは互いに独立に水素原子を表わすかもしくは１〜１０個の炭素 原子を有するアルキル基を表わすか、またはＲ？ＲＩは一緒になってアルキレン 基−（ＣＨｚ）ｍ−もしくは基−（ＣＨ＊）　ｔｏ　（ＣＨ２）　２−を表わす ）を表わすが、またはＲｓがアミド基−Ｃ（０）ＮＲ’Ｒ”（但し、Ｒ７および Ｒ１は上記の意味を有する）を表わすか、またはＲｓがスルフィニル基−８（０ ）Ｒｏ（但し、Ｒｏは−（ＣＨｔ）　ｍ　（ＣＦ　ｓ）　。ＣＦ　ｓ基である） を表わす場合には４〜１２の整数であり、ｍおよび０は２．３．４゜５または６ であり、ならびにＸは酸素原子または硫黄原子を表わす〕によって特徴付けられ る。

アルカノイル基−Ｃ（０）Ｒ’基としては、１〜１０個の炭素原子を有する有機 カルボン酸の残基がこれに該当し、この基は、飽和であっても不飽和であっても よい。この基は脂肪族モノカルボン酸、脂環式モノカルボン酸、脂肪族−脂環式 モノカルボン酸、脂環式−脂肪族モノカルボン酸および芳香族モノカルボン酸か ら誘導される。環内の炭素原子の数は、３ないし７で変動する。基Ｒ１およびＲ ２としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、カプロン酸、 アクリル酸、クロトン酸、ヘプチル酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、デカン酸、 ３−シクロペンチルプロピオン酸および安息香酸のアルカノイルオキシ基が有利 である。

基Ｒ１は、二環式基の４位、５位、６位および７位に存在することができ、特に ５−および６位が適当である。

基Ｒ５およびＲ・としては、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基および３ 〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基がこれに該当する。

アルキル基Ｒ８，Ｒ・、Ｒ７および／またはＲ８としては、メチル基、エチル基 、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、 ノニル基およびデカニル基が適当である。シクロアルキル基としては、特にシク ロペンチル基およびシクロヘキシル基を挙げることができる。

基Ｒ４，Ｒ８および／またはＲ＠についてのアラルキル基の例としては、殊にベ ンジル基を挙げることができる。

基Ｒ丁およびＲ８は、同一でも異なっていてもよいか、または共通の環の成分で あることができる。環が存在する場合には、この環は、窒素原子とともに付加的 に酸素原子を有することができる。このような基としては、殊に組合せ物の水素 原子／メチル基（メチルアミノ基から誘導された）、水素原子／水素原子（アミ ノ基から誘導された）、メチル基／メチル基（ジメチルアミノ基から誘導された ）、ならびに−（ＣＨＩ）４−基（ピロリジノ基から誘導された）、（ＣＨｚ） ｓ−基（ピペリジノ基から誘導された）および−（ＣＨｔ）　＊　Ｏ（ＣＨｚ） 　を−基（モルホリノ基から誘導された）が適当である。

本発明は、特に次の化合物に関する： ５−ヒドロキシー２−　（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］ｌフラン ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］ｌフラン ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルベンゾ［ｂ］ｌ フラン ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルベンゾ［ｂｌフ ラン、 ３−エチル−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］ｌ フラン ３−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂｌフ ラン、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピルベンゾ［ｂ］ ｌフラン ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピルベンゾ［ｂ］ ｌフラン ３−ブチル−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］ｌ フラン ３−ブチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂｌフ ラン、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−Ｎ−ピペリジル ヘキシル）−ベンゾ［ｂ］ｌフラン ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）＝３−　（６−Ｎ−ピペリジ ルへキシル）−ベンゾ［ｂｌフラン、 ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂｌチオフェン、 ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チ オフェン、 ３−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂｌチ オフェン、 ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピルベンゾ［ｂ］ チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−Ｎ −ピペリジニルヘキシル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン。

更に、本発明は、一般式Ｉの２−フェニルベンゾ−［ｂ］ｌフランよび−チオフ ェンの製造法に関する。

この場合、 ａ）Ｘが最終的に酸素原子である場合には、一般式■Ｒ３’ Ｒ１’　およびＲ”　は、互いに独立にそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するア ルキル基を表わし、Ｒ３’は−（ＣＨ２）！　Ｒ，（ＣＨｚ）ｔ　Ｈａ　Ｉ　（ 但し、Ｈａｌはハロゲン原子、殊に臭素原子である）・ビニル基−ＣＨ＝ＣＨ２ または基−ＣＨ＊　Ｃ（０）ＮＲｔ　Ｒａを表わす〕で示される化合物をルイス 酸でエーテル基の分解下に一般式ＩＣ： で示される化合物に環化し、Ｒ３’が−（ＣＨ，）、−Ｈａｌを表わす場合には 、Ｈａｌは式Ｉａの化合物と式ＨＮＲ？Ｒ”の第１級、第２級または環式アミン との反応によって相応するアミン基−Ｎ　Ｒ’Ｒ８と交換されるかまたは式Ｈ− Ｓ−Ｒ’のフルオルアルキルチオールとの反応によって相応するチオフルオルア ルキル基−３−Ｒ’と交換され、過酸化水素または別の酸化剤でスルホキシド− ３（０）−Ｒ’に酸化されるか、或いはＲ３’　がビニル基を表わす場合には、 ビニル系二重結合は末端位でヒドロキシル化され、生成されたヒドロキシル基は 良好に脱離基に変換され、この脱離基はＲ３′　がハロゲン原子を表わす場合と 同様にアミン基−Ｎ　Ｒ’Ｒ＠と交換されるかもしくはチオフルオルアルキル基 −５−Ｒ’と交換され、かつスルホキシド−８（０）　Ｒ９に酸化されるか、或 いはＲ３＋　が基−ＣＨ宜−Ｃ（０）ＮＲ７Ｒａを表わす場合には、この基はＲ ３として維持されたままであるかまたはカルボニル基は水素化アルミニウムリチ ウムで完全に還元され、遊離ヒドロキシ基は場合によってはエーテル化されるか またはエステル化されるか、または ｂ）Ｘが最終的に硫黄原子である場合には、一般式■ｂ： ＲμおよびＲ”　は式１１ａの場合と同じ意味を有し、Ｒ３＋　ｔは−（ＣＨｔ ）ｔ　Ｒ，（ＣＨｚ）＊　Ｈａ　ｌ。

ハロゲン原子、殊に臭素原子を表わすかまたはビニル基−ＣＨ＝ＣＨ２を表わす 〕で示される化合物は、塩化スルフリルとピリジンとの混合物で一般式Ｉｂ：で 示される相応するベンゾ［ｂｌチオフェン誘導体に環化され、次にＲ３″が−（ ＣＨｚ）　Ｉ　Ｈａ　Ｉまたはビニル基−ＣＨ＝　ＣＨ２を表わす場合には、ａ ）でこれら双方の場合について記載したのと同様に一般式Ｉｂの化合物はさらに 反応され、引続きルイス酸を用いてエーテル基は、場合によっては分解され、遊 離ヒドロキシ基は、場合によってはエーテル化されるかまたはエステル化され、 ｃ）Ｘが最終的に硫黄原子を表わす場合には、一般式： 〔式中、Ｒ”およびＲ１’　は式１１ａの場合と同じ意味を有する〕で示される 化合物は、一般式Ｒ３’−（ＣＨり　−−３Ｃ（０）　Ｘ　Ｃ式中、Ｒ３７およ びｎは式■ａの場合と同じ意味を有し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表わす） で示される酸ハロゲン化物でアシル化され、次にＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４／　Ａ　 Ｉ　Ｃｌ　ｇで一般式ＩＣ：で示される化合物に還元され、かつａ）の記載と同 様にさらに反応される。

１〜４個の炭素原子を有するアルキル基Ｒ１’およヒＲ２′　には、エチル基、 プロピル基、イソプロピル基、第三ブチル基、殊にメチル基がこれに該当する。

ルイス酸を用いての一般式１ａの化合物への一般式ＩＣ：の化合物の環化は、エ ーテル基Ｒ１’−０−およびＲ１’−０−の（同時の）分解下および相応する遊 離ヒドロキシ化合物の形成下に進行する。

環化およびエーテル分解のための試薬としては、三臭化硼素、三弗化硼素、三塩 化アルミニウム、四塩化珪素、三臭化アルミニウム、ナトリウムメチルチオラー トおよびトリメチルシリルヨーシトが適当である。

反応は、−７０℃〜２００℃の温度で実施される。この環化およびエーテル分解 のための溶剤としては、不活性溶剤が当てはまる。記載することができるのは、 脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、芳香族炭化水素、例えばクロ ルベンゾール、ジクロルペンゾールおよびジメチルホルムアミドならびにアセト ニトリルである。しかし、また、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を有す る脂肪族エーテルも適当である。

フェノール系ヒドロキシル基の場合によっては実施すべきエステル化には、通常 化学においてエステル化に使用される方法が当てはまる。例えば、カルボン酸ま たはカルボン酸無水物を用いて、例えば、トリフルオル酢酸、過塩素酸またはｐ −ｈルオールスルホン酸のような強酸の存在下に室温または若干高められた温度 での反応を挙げることができるまたはカルボン酸無水物を用いて第三アミンの存 在下に約２０〜８０℃での反応を挙げることができる。

ピリジンおよび４−ジメチルアミノ−ピリジンを第三アミンとして共通に使用す る場合には、エステル化は、特に室温で実施することができる。一般式１　（Ｘ ＝０原子）の本発明によるベンゾ［ｂｌフランを製造するための残りの反応工程 は、有機化学の標準法により実施される。一般式１ａ［この場合、Ｒ１１は−（ ＣＨｓ）＊　Ｈａ　１を表わす）の化合物への塩基性断片−ＮＲ’Ｒ＠のカップ リングは、相応するアミン中でのω−ハロゲン化合物の煮沸によって行なわれる 。

ビニル系二重結合の選択的な末端位でのヒドロキシル化は、即ちＲ３Ｆ　がＣＨ ＝　ＣＨ＊である場合に、例えば、９−硼素ビシクロ［３，３，１］ノナンを用 いてのヒドロ硼素化によって達成される。次に、形成されたω−ヒドロキシ化合 物は、例えば、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンを用いての処 理によって相応するメシレートに変換される。勿論、ヒドロキシ基は、別の良好 な脱離基、例えば臭素原子、トシル基、トリフルオルメタンスルホネート基また は類似の脱離基と交換することもできる。塩基性断片のカップリングは、上記の 記載のように行なわれ、この場合温度は、脱離基の反応性に応じて適合させるこ とができる。

一般式１　（Ｘ＝Ｓ原子）のベンゾ［ｂｌチオフェンを製造するために、一般式 ｎｂのオルトチオメチルスチロールは、塩化スルフリルとピリジンとの混合物で 環化される。この場合、オルトチオメチルスチロールは、相応する塩化スルホニ ウムに反応され、この塩化スルホニウムは、ピリジンを用いて塩化メチルの脱離 下に相応するクロルスルフィドに変換され、引続きＨＣｌの損失下に相応するベ ンゾ［ｂｌチオフェンに環化される。場合によっては引続きさらに反応は、ベン ゾ［ｂｌフランの記載の場合と同様に実施される。

また、３位で未置換の複素環式基から出発することができ、側鎖は、フリーデル −クラフッ（Ｆｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）−アシル化および次のＬｉＡＩＨ ａ／ＡＩＣＩｇでの還元によって導入される。

一般式Ｉの本発明による化合物は、強力な抗エストロゲン作用を有することが見 い出された。抗エストロゲン作用を有する化合物、即ちエストロゲンに対して抑 制効果を有する物質は、既に刊行物に記載されている。抗エストロゲンとしては 、例えばタモキシフェンを挙げることができる（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ １１ｎ、　０ｎｃｏｌ。

１９８５．２１．９８５およびＪ、　Ｓ、　Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ、　Ｈｏｒｓｏ ｎａｌ　Ｍａｎｆｐｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、 Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒｓ　ａｎｄ　Ｎｅｗ（＾ｎｔｉ）ｓｔｅｒｏｉｄａ ｌ　＾ｇｅｎｔｓ中の　”１０　Ｙｅａｒｓ　ｏｆＴａｍｏｘｉｆｅｎ　ｉｎ　 Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ”　、Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ （１９８７））。

ステロイドの抗エストロゲンは、欧州特許出願第０１３８５０４号明細書に記載 されている。抗エストロゲンのインドール誘導体は、既にドイツ連邦共和国特許 第３２３２９６８号明細書、Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｔ　１９８３　。

２６、　１１３　；Ｊ、ＩＩｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９８４．　２７．　１４３９ 　、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ、Ｃ１１ｎ、０ｎｃｏ１．１９８５　、　２１　 、　５３１およびＣａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　１９８ ４　、　１１．１４７の記載から明らかであり、ならびに顕著な抗エストロゲン 作用とともになお僅かなエストロゲン作用を有するＮ−アミノアルキルインドー ルは、欧州特許第０３４８３４１号明細書の記載から明らかである。

ジアミン−白金（ｎ）錯化合物の形で存在するヒドロキシル化２−フェニルイン ドールは、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３７３０７４６号明細書に記載され ている。

一般式■の本発明による化合物は、エストラジオール受容体に対して顕著な親和 力を有し、かつ受容体から競合”Ｈ−１７β−エストラジオールを排除する・こ の本発明による化合物は、生体内でマウスの子宮で強力な抗エストロゲン作用を 有し、かつエストロゲンを刺激する子宮成長を１００％まで抑制する。エストロ ゲン作用は、この試験の場合には、検出することができないかまたは著しく僅か な程度でのみ検出することができる。この化合物は、ホルモンに依存する腫瘍細 胞の成長に対して抑制作用を有し、殊にこの化合物は、エストロゲンに依存する ヒトの乳房腫瘍細胞（ＭＣＦ−７）の成長を抑制する。

本発明による化合物は、エストロゲンに依存する疾病、例えば前立腺増殖、乳癌 、子宮内膜癌、無排卵の不妊症および黒色腫の治療に適当である。

次の薬理試験は、本発明による化合物の作用を示す。

第１表は、一般式Ｉの試験した化合物の概要１７β−エストラジオール＝１００ に対する子牛め子宮からのエストロゲン受容体への相対的結合親和力（ＲＢＡＩ ）を示す。

試験装置は、Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｖｉｅｗｓｌ　９８４　 。

１１．１４７に記載されている。

第１表から、化合物１０４ａ、１０４ｂ、１０２ａ。

１０６ｂ、１０６ａ、６３ａおよび６２ａがエストラジオールと比較して最大の 親和力を示すことは明らかなことである。

第２表は、化合物６２ａ、６２ｂ、６８ａ、６８ｂ。

１０２ａ、１０２ｂ、１０４ａ、１０４ｂ、１０６ａおよび１０６ｂのエストロ ゲン作用および抗エストロゲン作用を示す。これらの作用は、幼年のマウスでの 生体内試験で見い出された。この試験は、Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　 Ｒｅｖｉｅｖｓｌ　９８４．　１１．　１４７およびＪ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、１９８４．２７．１４３９に詳細に記載されている。

第３表は、タモキシフェンと比較した化合物６１ａ。

６２ａ、６３ａ、６８ａおよび６８ｂならびに１０２ａ、１０４ａ、１０６ａお よび１０２ｂ、１０４ｂ。

１０６ｂ、１１９ｂの細胞平衡活性に対する試験結果を示す。

ホルモン感受性のヒトのＭＣＦ−７乳癌細胞については、細胞成長の著しい抑制 が見い出された。

第１表 式Ｉの試験した化合物およびエストロゲン受容体に対する該化合物の相対的結合 親和力 化合物　Ｘ　ｎ　Ｒ３５−＊た＋ｔ６−ＯＨＲＢＡ”６１ａ　ＯＩ　Ｈ５２，０ ６１ｂ　ＯＩ　Ｈ６０，２ ６２ａ　Ｏ２Ｈ５１５，７ ６２ｂ　Ｏ２）（６０，６ ６３ａ　Ｏ３Ｈ５２０，０ ６３ｂ　Ｏ３Ｈ６１，７ ６４ａ　Ｏ４Ｈ５１，６ ６４ｂ　Ｏ４）１　６　０，６ ６８ａ　Ｏ６Ｎ−ピペリジル−５４１３６８ｂ　Ｏ６Ｎ−ピペリジル　６５，４ １０２ａ　Ｓ　Ｉ　Ｈ５２６，０ １０２ｂ　Ｓ　Ｉ　Ｈ６，９，７ １Ｑ４ａ　Ｓ　２　Ｈ５５９，６ １０４ｂ　Ｓ　２　Ｈ６２７，６ １０６ａ　Ｓ　３　Ｈ５２１，９ １０６ｂ　Ｓ　３　Ｈ６２５，１ １１９ｂ　Ｓ　６　Ｎピペリシル６フ＋ｌ＊１フβ−エストラジオール＝１００ に対する子牛の子宮からのエストロゲン受容体への相対的結合親和力第２表；幼 年のマウスでの子宮栄養作用および抗子宮栄養作用 子宮栄養試験　抗子宮栄養試験 ｂ　Ｖｑ＆・（ｋ＋ ゛９ａ　作用　投与量′　作用　抑制率゛ゝ化合物投与量 対照　１５．５±２．９　−　１３．１±２．１エストロン０．４　５３．４± ３．６　０．４　４２．０±６，２虫　１１０．５±１９　１　４４．２±１． ８５　１４．６±２．４　５　３９．１±４．２　１０２５　１９．０土４．４ 　２５　３５．６±２．６　２２対照　−１４，７±３．４　−　１４．７±３ ．４エストロン　０．４　５４．６±６．Ｉ　Ｑ、４　５４．６±６．１≦！ｂ 　１　１２．９±２．５ ５　１４．５±３．７　５　６０．３±５．８−２５　１７．０±３．３２５　 ５６．９土７．１−１２５　ＬＢ、３±６．３　１２５　４９．８±７，９　１ ２対照　１４．６±３．７　−　１４．６±３．７エストロン　０．４　６７− ０±９．０　０．４　６７．０±９．０恒１ａ　Ｉ　Ｌ６．ｌ立２１ ５　１７．３±２．９　５　３８．１±７．５　５５２５　１５．８±Ｌ９　２ ５　３７，６±６．２　５６１２５　１７３　±　３．２　１２５　４１．８　 ±　５，４　４８対照　−１４，１±１．６　−　１４．１土１．６エストロン 　０．４　６３．５±５．７０゜４　６３．５比５．７配置ｂ　１　１８．３± １．９ ５　１８．８土３．０　５　５Ｂ、６±７１１０２５　２４．４±３．８　２５ 　５９．９±６．６７１２５　２１．４±３．７　１２５　６８．７±９，９第 ２表の続き 子宮栄養試験　抗子宮栄養試験 対照　−１２，４±１６　−　１２．４±１．６エストロン　０．４　４６．３ ±１４　０．４　４６．３±１．４肋　１　１５．８±２．１ ５　２０．８±２．７　５　４２．４±４．０　１２２５　１５．７±２．３　 ２５　２３．１±３．８　６８１２５　１８．５±３．０　１２５　３２．２± ３Ｊ　４２臼　０．２　２７．６±３．８　０．２　４８．Ｂ±１．４１　３０ ．３±７．７　１　３５．３±１．３　３２５　３Ｂ、５±５．４　５　３７． ０±３．４　２７２５　４４．２±５．５　２５　４４．１±６．７−１２５　 ３９．６±５．２　１２５　３６．３±４．０　３０対照　１６．５±３．３　 −　１６．５士３．３エストロン　０．４　４１．０±６Ｊ　Ｏ，４ｔｌ、ｏ± ６．６胆蝕　１　２５４±６．２ ５　３２．７±５．０　５　３４．４±７．１　２７２５　３５．３±７．５　 ’　２５　４８．０±４．２−１２５　５１２±９．９　１２５　４８．８±４ ．１−胆跋　１　１０９±２．１ １２１　±　１．９　５　４７．０　±　７８　７２５　１６．９±２．９　２ ５　３８．５±３．１　３０１２５　２１．９土４．６　１２５　３８．１±５ ．８　３１卸　１　１８０±４．０ ５　２２７±５゜９　５　３７．９±６．９　３２２５　２９　、３±４．５　 ２５　３７．３±４．２　３３１２５　３９．９　＝　６．１　１２５　３８． ０＝５．４　３１第２表の続き 子宮栄養試験　抗子宮栄養試験 ５　２２．４　±　３．１　５　３７．０　±　６．５　３４２５　２４．５± ４．８　２５　３５．３±６．７　３９１２５　３５．１±４．９　１２５　３ ４．８±６．２　４０、対照　１７．７±３．０　−　１７．７±３．０エスト ロン０．４　４９．０±６．４　０，４　４９．０±６．４皿　１　１９．８± ３．１ ５　２０．７±５．０　５　２６．１±５．４　７３２５　１９．４±２．１　 ２５　２８．８±２．６　６５１２５　３４．２±９．５　１２５　３０．０± ５．６　６１８オリーブ油中に溶解して３日間連続して皮下投与０毎日動物１匹 当りエストロン０．４μｇを投与した同時の投与量 第３表：ＭＣＦ−７細胞系列の細胞成長に対する２−フェニルベンゾ〔ｂ〕フラ ンおよび一チオフェンの作用。記載された補正Ｔ／Ｃ値（％）化合物Ｌ　ｘ　１ ０−７Ｍｂｌ　：＜　１０−６Ｍｂ５　ｘ　１０−６ＭｂＬ　ｘ　１１０−５） １ｂＴａ　５６．５　ｔ　１６．３ｃ５９．１±１４．１ｃ３３．６　＋　１０ ．３Ｃ−５，７”　１．４ＣＴｉｍ　５６．５ｔｈ１６．３Ｃ５９，１＝１４． １ｃ３３．６±１０．３ｃｍ５．７二３．４ｃ胆ハ　７１３±１８．８　８１． ４±２０．０’　４８．５±１４．７ｃ１４．７±６．４ｃ凹　５１２±２２． １ｃ５９．１±１５．９ｃ２．４±３．９ｃ３．２±３．２ａ銭且　７７１士２ １，４　３５．０±１０．４°　２．３±４．１’　０．３±３．５゜胆ｚｂ　 ＝２４．６±３７．２１３３．３±４３．４　５４．９±１７．９°１０．９± ６．７６１０４ｉｐ　９４．０±２１，２　９１．９±２１．２　５．７±５． ８ｃ４．２＋：　６．０ｃ１０６ｂ　８１．７＋１７．５　６９．０±１５．１ Ｃ３，６：：　３．Ｏｃｌ、８±３．１ｃ１１９ｂ　１ａ、Ｂ　±７．２ｃ４８ ．１　＝　１２．４°　２．０　±３．６０−１３．５　：：　３．２Ｃ”　Ｍ ＣＦ−７細胞に対する抑制作用、試験−（Ｔ）と対照基（Ｃ）とからの光学密度 、１６の個々の測定からの平均値ニガウス（ＧＡＵＳＳ）による誤差計算による 標準偏差。

゛　恒温媒体中での物質濃度［モル／Ｉ］。

“　対照基（Ｃ）と比較した有効数字ｐ＜０１Ｏ１゜また、本発明は、一般式Ｉ の少なくとも１つの化合物を含有する製薬学的調製剤ならびにエストロゲンに依 存する疾病および腫瘍を治療するための該化合物の使用に関する。

本発明による化合物は、製薬学的組成物および調剤を製造するために適当である 。製薬学的組成物もしくは医薬品は、作用物質として本発明による化合物を１つ またはそれ以上、場合によっては別の薬理作用もしくは製薬学的作用を有する物 質との混合物で含有する。

医薬品の製造は、公知方法で行なわれ、この場合には、公知の常用の製薬学的助 剤ならびに他の常用の担持剤および希釈剤を使用することができる。

この種の担持剤および助剤としては、例えば次の刊行物中に製薬学、化粧術およ び近い分野に対して助剤として推奨されているかもしくは記載されているものが これに該当する：　Ｕｌｌｍａｎｓ　Ｅｎｃｙｋｌｏｐａｄｉｅ　ｄｅｒ　ｔｅ ｃｈｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、第４巻（１９５３）、第１〜３９頁；Ｊｏ ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、第５２巻 （１９６３）、第９１８頁以降、Ｈ９ｖ、　Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａ ｌｄ。

Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　ｆＬｌｒ　ＰｈａｒＩＩｌａｚｉｅ　ｕｎｄ　ａｎｇ ｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇｅｂｉｅｔｅ：Ｐｈａｒｍ、　Ｉｎｄ、、第２号、１９６ １．第７２頁以降、Ｄｒ、Ｈ，Ｐ、Ｆｉｅｄｌｅｒ、　Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ 　Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　ｆｏｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、　Ｋｏｓｍｅｔｉｋ 　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇｅｂｉｅｔｅ　Ｃａｎｔｏｒ　ＫＧ。

＾ｕｌｅｎｄｏｒｆ　Ｗｌｌｒｔｔｅｍｂｅｒｇ在１９７１゜化合物は、在日９ ７１は腸管外的、例えば腹腔内、筋肉内、皮下または経皮的に投与することがで きる。

また、化合物は、組織内に移植することもできる。イし合物の投与すべき量は、 広い範囲内で変動し、かつ全ての作用量に亘ることができる。処置すべき状態お よび投与の種類に依存して、投与される化合物の量は、１日当り体重１ｋｇにつ き０．０１〜１００ｍｇ、特に体重１ｋｇにつき０．１〜２０ｍｇであることが できる。

経口投与のために、カプセル剤、火剤、錠剤、施糖衣剤等が当てはまる。単位用 量は、作用物質ととも（こ製薬学的に認容性の担持剤、例えば澱粉、糖、ソルビ ット、ゼラチン、滑剤、珪酸、タルク等を含有することができる。経口投与のた めの個々の単位用量は、例えば作用物質１０〜１００ｍｇを含有すること力（で きる。

腸管外的投与のために、作用物質は、生理的に認容性の希釈剤中に溶解すること ができるかまたは懸濁させることができる。希釈剤としては、溶解助剤、界面活 性剤、懸濁剤または乳化剤と一緒にかまた（まなし番二油がしばしば使用される 。使用される油の例は、オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油およ びゴマ油である。

また、化合物は、１回量の注射液または移植調製剤の形であることができ、この 化合物は、作用物質の放出を遅らせることができるように調製されて（１てもよ い。

移植物は、不活性の物質として、例えば生理的に５解可能な重合体を含有するこ とができるか、または合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含有することが できる。更に、作用物質は、経皮投与のために、伊えば軟膏中に混入することも できる。

次の作業方法および例は、本発明を詳説するために今　使用される。本発明によ る化合物を製造するためならき　びにこのために必要とされる中間生成物の反応 式は、と　第１図〜第４図から認めることができる。

列 第１図・２−フェニルベンゾ［ｂ］フランを製出するための合成反応式 ％式％ チオフェンを製出するための合成反応式第３図：塩基性構造断片を有する６−ヒ ドロキシベンゾ［ｂｌチオフェンを製出するための合成反応式 第４図、５−ヒドロキソ−２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェンを製出するため の合成反応式％式％（１（）） ２．４−ジメトキシフェニル酢酸（４８）還流冷却器を備えた２５０ｍ１の丸底 フラスコ中で２．４−ジメトキシアセトフェノン２０．０ｇ　（０゜１１モル） 、モルホリン１９．３２ｇ　（０，２２モル）（１９，３ｍ１）および硫黄７． １２ｇ　（０，２２モル）を約２０時間１３５℃に加熱する。引続き、過剰のモ ルホリンを真空中で除去する。残存するチオモルホリドを後精製なしに鹸化する 。

鹸化：褐色の油にエタノール１６０．０ｍｌ中の５０％のＫＯＨ９０，Ｏｇを添 加し、かつ６時間還流下に加熱する。引続き、アルコールを十分に留去し、水で 希釈し、固体成分を濾別する。氷冷却下に濃塩酸で酸性にし、３回ジクロルメタ ンで抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥し、濾過し、かつ水流ポンプによる真空 中で濃縮する。粗製生成物を水から再結晶させる。

黄灰色の結晶：融点　１０６〜１０８℃：収率：５１％ 酸クロリドの製出 カルボン酸０５モルおよび五塩化燐０．５モルからなる混合物を水冷却下に１／ ２時間撹拌する。引続き、１時間６０℃に加熱し、生成された塩化ホスホリルを 真空中で抽出する。残留物に無水ペンゾールを添加し、かつ残留する塩化ホスホ リルを除去するために再び濃縮する。残留物を後精製なしに反応させる。

２．５−ジメトキシフェニル酢酸クロリド（５０ａ）無色の油；収率：９７％ ＩＲ（フィルム）＋　１８０５ｃｍ−’（ｓ　；Ｃ＝Ｏ）２．４−ジメトキシフ ェニル酢酸クロリド（５０ｂ）ＩＲ（フィルム）：１８１０ｃｍ−’（ｓ；Ｃ＝ Ｏ）フリーデル−クラフッ−アシル化 １．２−ジクロルエタン１５０ｍ１中の酸クロリド０．０５モルの溶液にアニソ ール１０．８ｇ　（０，１モル）を添加する。撹拌下および水冷却下に少量ずっ 三塩化アルミニウム１３．３ｇ　（０，１モル）を添加する。室温で１晩中撹拌 させ、次に氷水約２００ｍＪ上に流し込む。有機相の分離後、水相を３回ジクロ ルメタンで抽出する。合わせた有機相を２回１０％の苛性ソーダ液で洗浄し、３ 回水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、濾過し、かつ真空中で濃縮する。

残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ニジクロルメタン）により 精製し、かつエタノールから再結晶エダクト　２，５−ノメトキシフェニル酢酸 クロリド無色の結晶、融点：１０５〜１０７℃　収率、７６％２−　（２，４− ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（５ｌ　ｂ）エ ダクト：２．４−ジメトキシフェニル酢酸クロリド２−アルキル−１，２−ジア リールエタノンの製出氷冷却下に水素化ナトリウム０．５ｇ　（２１，０モル） （パラフィン中８０％）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８０ｍ　ｌ中に 懸濁させ、かつ０℃で１５分間撹拌する。引続き、無水ＤＭＦ４０ｍｌ中の１゜ ２−ジアリールエタノン４．０ｇ　（１４，０ミリモル）の溶液を滴加し、ガス の発生が鎮まるまで撹拌する（約３０分間）。冷却した混合物を無水ＤＭＦ２０ ｍＩ中のアルキルハロゲン化物２１．０ミリモルの溶液を滴加する。０℃で１／ ２時間撹拌し、冷却浴を除去し、かつ室温で１／２時間撹拌する。過剰の水素化 ナトリウムを氷水中に注入することによって無くす。加水分解物を３回エーテル で抽出し、２回水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、かつ水流ポンプに よる真空中で濃縮する。残留物をジクロルメタンを用いてシリカゲル６０により クロマトグラフィー処理する。

結晶性生成物をエタノールから再結晶させる。

２−（２，５−ジメトキシフェニル）　−１−（４−メトキシフェニル）プロパ ノン（５３ａ）エダクト：２−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メ トキシフェニル）エタノン（５１ａ） 沃化メチル 無色の結晶：融点＝９７〜９８℃；収率ニア１％２−（２，４〜ジメトキシフエ ニル）−１−（４−メトキシフェニル）プロパノン（５３ｂ）エダクト：２−（ ２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（５１ ｂ） 沃化メチル 無色の結晶、融点−５９〜６０℃：収率：３８％エダクト　２−　（２，５−ジ メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（５黄色の油、収 率；６７％ ＩＲ（フィルム）：　１６８０ｃｍ−’（ｓ　；Ｃ＝Ｏ）−（４−メトキシフェ ニル）エタノン（５１ｂ） 沃化エチル 黄色の油；収率：６９％ ＩＲ（フィルム）：　１６８０ｃｍ−’（ｓ　；Ｃ＝Ｏ）エダクト：２−（２， ５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（５１ａ） 沃化プロピル 黄色の油；収率：８１％ ＩＲ（フィルム）：　１６８０ｃｍ−’（ｓ　；Ｃ＝Ｏ）エダクト：２−（２， ４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（５１ｂ） 沃化プロピル 黄色の油、収率　７２％ ＩＲ（フィルム）＋　１６８０ｃｍ−’（ｓ　；Ｃ＝Ｏ）エダクト　２−　（２ ，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキンフェニル）エタノン（５１ａ ） 沃化ブチル 無色の結晶；融点、６２〜６３℃；収率：８３％２−（２，４−ジメトキシフェ ニル）−１−（４−メトキシフェニル）ヘキサノン（５６ｂ）エダクト：２−（ ２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（５１ ｂ） 沃化ブチル 黄色の油：収率ニア７％ ＩＲ（フィルム）：　１６８０ｃｍ−’（ｓ　；Ｃ＝Ｏ）８−ブロム−２−（２ ，５−ジメトキシフェニル）＝１−（４−メトキシフェニル）オクタノン（５９ ａ）この場合には、１．２−ジアリールエタノンと水素化ナトリウムとの冷却さ れた混合物を１，６−ジブロムヘキサン溶液に滴加する。エダクトとして、２− （２，５−９メトキシフエニル）　−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（ ５１ａ）および１．６−ジブロムヘキサンを使用した。

無色の油、収率：６１％ ＩＲ（フィルム）：　１６７５ｃｍ−’（ｓ　：Ｃ＝Ｏ）８〜ブロム−２−（２ ，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキンフェニル）オクタノン（５９ ｂ）この場合には、１．２−ジアリールエタノンと水素化ナトリウムとの冷却さ れた混合物を１．６−ジブロムヘキサン溶液に滴加する。エダクトとして、２− （２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（５ １ｂ）および１，６−ジブロムヘキサンを使用した。

黄色の油；収率：４８％ ＩＲ（フィルム）＋　１６７５ｃｍ−’（ｓ　；Ｃ＝Ｏ）チオフェノールのメチ ル化 無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ｍ　Ｉ中に水素化ナトリウム５．３ ｇ　（０，２２モル）を懸濁させ、かつ３０分間水浴中で撹拌する。０℃で徐々 に無水ＤＭＦ５０ｍｌ中のチオフェノール０．１５モルを滴加する。混合物を著 しいガス発生が確認できなくなるなるまで撹拌する。引続き、水冷却下に無水Ｄ ＭＦ５０ｍｌ中の沃化メチル２２．７ｇ　（０，１６モル：２．４４ｍ１）を滴 加する。３０分間０℃で撹拌し、室温に加熱し、かつさらに６０分間撹拌する。

過剰の水素化ナトリウムを氷水中に注入することによって無くす。加水分解物を ３回エーテルで抽出する。合わせた有機相を徹底的に水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　 Ｏ４上で乾燥し、濾過し、かつ真空中で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラ フィー（シリカゲル６０．ジクロルメタン）または真空中での蒸留によって精製 する。

３−メトキシフェニル−メチル−スルフィド（６９）エダクト・３−メルカプト アニソール；沃化メチル無色の油、沸点・５７〜５８℃（０，１ｍｍ）；収率＝ 　９５％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）　：　ｄ＝２．　４７　（ｓ　；　３Ｈ。

−３ＣＨｓ）；　３．７８　（ｓ　；　３Ｈ１０ＣＨｓ）；６゜５８〜６．９７ 　（ｍ；　３Ｈ，ＡｒＨ）；　７．２２　（ｔ；”Ｊ＝８Ｈｚ　：　ＩＨ，Ａｒ Ｈ）　。

４−メトキシフェニル酢酸クロリド（７０）製出は、前記方法“酸クロリドの製 出”により行なう。

無色の油：沸点ニア９〜８１℃（０，１ｍｍ）；収率９６％ ＩＲ（フィルム）：　１８００ｃｍ−’（ｓ　；Ｃ＝Ｏ）１−（４−メトキシ− ２−メチルチオフェニル）−２−（４−メトキンフェニル）エタノン（７１）合 成は、フリーデル−クラフッ−アシル化に関する前記の一般的な作業方法と同様 に行なう。

エダクト、３−メトキソフェニルーメチルースルフイド　（６９） ４−メトキシフェニル酢酸クロリド（７０ＳＣ・ノリカゲル６０．ジクロルメタ ン無色の結晶（Ｅ　ｔ　ＯＨ）　；融点：８８〜８９°Ｃ；収率・　４８％ １−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−２−（４−メトキシフェニル ）エタノール（７２）無水エーテル５０．０ｍｌ中に水素化アルミニウムリチウ ム０．３ｇ　（７，９ミリモル）を装入し、かつ水浴中で０〜５℃に冷却する。

１−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−２−（４−メトキシフェニル ）エタノン（７１）　（６、８ｍ　ｍ　ｌ　）を無水エーテル中に溶解し、かつ 徐々に水素化アルミニウムリチウム懸濁液に滴加する。引続き、１時間沸騰加熱 する。

冷却後、注意深く水で加水分解し、かつ全部の水酸化アルミニウムが溶解するま で希塩酸で酸性にする。３回エーテルで抽出し、２回水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　 ＯＪ上で乾燥し、濾過し、かつ水流による真空中で濃縮する。

生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル６０で精製する（希釈剤ジ クロルメタン／エーテル（１−アルキル−］、］２−ジアリールエタノーの製出 窒素洗浄下にマグネシウム屑１．２ｇ　（４９，５ミリモル）を微少量の沃素と 一緒に加熱することによって活性化する。引続き、窒素下に無水エーテル２０ｍ Ｉ中のアルキルハロゲン化物４９．５ミリモルを活性化されたマグネシウム屑に 滴加する。反応をエーテルの沸騰下に開始する。アルキルハロゲン化物の添加の 終結後に、この混合物を１時間還流させる。冷却後、徐々に無水エーテル４０ｍ １中の１−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−２−（４−メトキシフ ェニル）エタノン（７１）５．０ｇ　（１６，５ミリモル）を添加し、かつ還流 下に２時間加熱する。冷却された反応混合物を水で加水分解し、希塩酸で酸性に し、かつ３回エーテルで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、濾過し、かつ 水流による真空中で濃縮する８残留物をジクロルメタンを用いてシリカゲル６０ でクロマトグラフィー処理する。

２−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキシフェニル ）プロパン−２−オール（エダクト・１−（４−メトキシ−２−メチルチオフェ ニル）　−２−（４−メトキシフェニル）工賃色の油、収率　８２％ ＩＲ（フィルム）：３４２０ｃｍ−’（ｍ＋ｂｒ；　−０Ｈ） ２−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキシフェニル ）−ブタン−２−オール（エダクト：１−（４−メトキン−２−メチルチオフェ ニル）−２−（４−メトキシフェニル）工賃色の油、収率・７８％ ＩＲ（フィルム）：３５６０ｃｍ−’（ｍ；ｂｒ；　−ＯＨ） ２−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキシフェニル ）−ペンタン−２−オールエダクト＋１−（４−メトキシ−２−メチルチオフェ ニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン（７１） 沃化プロピル 黄色の油；収率：９４％ ＩＲ（フィルム）＋３５６０ｃｍ−’（ｍ；ｂｒ；　−０Ｈ） ２−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１＝（４−メトキシフェニル ）−３−フェニルプロパン−２−オール（７６） エダクト＋１−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−２−（４−メトキ シフェニル）エタノン（７１） 塩化ベンジル 黄色の油、収率、４４％ ＩＲ（フィルム）：３５６０ｃｍ−’（ｍ；ｂｒ；　−０Ｈ） ２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４− メトキシフェニル）−オクこの場合には、グリニヤール試薬を製出するために無 水テトラヒドロフランを溶剤として使用する。エダクトとして６−ブロム−１− ヘキサンおよび１−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−２−（４−メ トキシフェニル）エタノン（７１）使用した。

無色の油；収率：８５％ ＩＲ（フィルム）：　３５６０ｃｍ−Ｉ（ｍ；ｂｒ　；　−０Ｈ） １−アルキル−１，２−ジアリールエタノールの脱水アルコール（約５．０ｇ） をドルオール１００ｍ１に溶解し、蓚酸１０．０ｇを添加し、かつ２４時間水分 離器を用いて還流下に加熱する。冷却後、蓚酸を濾別し、かつ徹底的にドルオー ルでさらに洗浄する。有機相を水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、引続き濾過 する。真空中での溶剤の除去後、ジクロルメタン／石油エーテル４０〜６０℃（ １：１、容量部）を用いてシリカゲル６０によりクロマトグラフィー処理する。

脱水の場合には、水分離のために２つの方法（７２の場合を除いて）が存在する ので、４つまでの異性体を生成することができる。しかし、それぞれ２つの異性 体のみが見出されたが、しかし分離することはできない。生成された異性体の形 成挙動は、５０％を上廻るものが形成された１−アルケンの側に存在する。

１−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−２−（４−メトキシフェニル ）エデン（７８）エダクト：　１−　（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル ”）−２−（４−メトキシフェニル）工無色の結晶；融点＝６９〜７０℃；収率 ニア９％２−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキシ フェニル）プロペン（７９）エダクト：　２−　（４−メトキシ−２−メチルチ オフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（７３） 無色の結晶：融点・５５〜５８℃；収率：８５％２−（４−メトキシ−２−メチ ルチオフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ブドー１−エン（８１）エダ クト＋　２−　（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）　−１−（４−メト キシフェニル）ブタン−２−オール（７４） 無色の油：収率ニア６％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩり：　ｄ＝０．９６　（ｔ　；”Ｊ＝７Ｈｚ　：　３Ｈ ，ＣＨｚＣＨｓ）；　２．４０　（Ｓ　；３Ｈ，５ＣＨ３）；２．６６（Ｑ；３ Ｊ＝７Ｈ７：２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ３）；　３．７５　（ｓ　；　３Ｈ，−０ＣＨ ｓ）：　３．８３　（Ｓ　；３Ｈ，０ＣＨｓ）；　６．３６−７．１６　（ｍ＋ 　７Ｈ，ＡｒＨ）；　７．３１　（ｄ　；’Ｊ＝　９　Ｈｚ　；　］、　Ｈ、Ａ 　ｒ　Ｈ）。

２−（４−メトキン−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキシフェニル ）ベント−１−エン（８３エダクト＋２−（４−メトキシ−２−メチルチオフェ ニル）−１−（４−メトキシフェニル）ペンタン−２−オール（７５） 無色の油；収率：８８％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　ｄ＝０．８６　（ｔ　；”Ｊ　＝７Ｈｚ　；　 ３Ｈ，ＣＨｚＣＨｔＣＨｓ）；　１．２９−１．７５　（ｍ；　２Ｈ，ＣＨ，Ｃ Ｈ，ＣＨｎ）；　２．４１　（ｓ　：　３Ｈ，５ＣＨｓ）；　２．３４−２．７ ４　（ｍ　；　２Ｈ，ＣＨｚＣＨｔＣＨｓ）；　３．７５　（Ｓ　：　３Ｈ，− ＣＨ５）；　３．８３　（ｓ　；　３Ｈ，−０ＣＨｓ）；６．３７−７．３８　 （ｍ；８Ｈ，ＡｒＨ）。

２−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキシフェニル ）−３−フェニル−プロブ−１−エン（８５） エダクト：２−Ｃ４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキ シフェニル）−３−フェニルプロパン−２−オール（７６黄色の結晶（ＥｔＯＨ ）；融点：９８〜１０１℃：収率：８２％ ２−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキシフェニル ）オクタ−１，７−エン（エダクト：２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−２ −メチルチオフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）オクト−７−エン（７ ７）無色の油、収率：９５％ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：ｄ＝１．２２−２．８４（ｍ；　８Ｈ，−（ＣＨり ａ　；　２．　４０　Ｃ８；　３Ｈ。

５ＣＨｓ）　；３．　７２　（ｓ　；　ＯＣＨｍ）　：３．　８０（ｓ　；　３ Ｈ，−０ＣＨｓ）　；　４．　７０　５．　０５　（ｍ、２Ｈ，−ＣＨ，Ｃ）（ ＝ＣＨり　；５．　２８−６．　０２（ｍ；ＩＨ，ＣＨｓｃ−Ｈ−ＣＨ宜）　； ６．　２６　７゜２４　（ｍ；８Ｈ，ＡｒＨ）　。

無水ジクロルメタン１００　ｍ　ｌ中の３−ブロムアニソール２０．０ｇ　（１ ０６，９ミリモル）の溶液を水浴中で０℃に冷却する。引続き、クロルスルホン 酸２５．０ｇ　（２１４，０ミリモル、１４．２ｍ１）を徐々に（約４５分間） 滴加する。場合によりでは沈殿するスルホン酸誘導体は、後に再び溶解する。Ｈ ＣＩの発生が終結した場合に、澄明で均質な溶液が生成しかつＨＣＩの発生の増 大が確認できな（なるまで少量ずつ五塩化燐を添加する。更に、３０分間水浴中 で撹拌し、氷水上に注入し、相を分離漏斗中で分離し、水相を２回ジクロルメタ ンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、 かつ真空中で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ニ ジクロルメタン）により精製する。

合成の場合に２つの異性体が生成され、これらは、この段階では分離されない。

化合物１３３　：　２−ブロム−４−メトキシフェニルスルホニルクロリド 化合物１３４：４−ブロム−２−メトキシフェニルスルホニルクロリド 結合挙動は、反応条件に著しく依存し、この場合には、化合物１３３の形成が支 配的である。次の記載は、異性体混合物に関するものである。

無色の結晶（ＥｔＯＨ）；融点＝７９〜８０℃：収率：９７％ ＣｖＨｓＯｓＳ　Ｂ　ｒ　Ｃ１（２８５，５）計算値：Ｃ２９，４４Ｈ２，１２ 実測値：Ｃ２９，４３Ｈｌ、９２ ２−ブロム−４−メトキシフェニルメルカプタン（１赤燐１．１２ｇ　（３６， ２ミリモル）と、氷酢酸４゜５ミリと、沃素５３．０ｍｇ　（０，２ミリモル） との混合物を還流冷却器を備えた三日フラスコ中で軽く沸騰するまで加熱する。

温度を一定に維持した場合に、形成する沃素蒸気の逃出が回避されるまで、（１ ３３）と（１３４）との混合物１３．３ミリモルを少量ずつ添加する。引続き、 この混合物を還流下に２時間加熱する。僅かに冷却し、水Ｑ　８ミリを添加し、 かつ再び１時間還流させる。冷却後、水５０ｍ１で希釈し、かつ３回ジクロルメ タンで抽出する。合わせた有機相を水で酸がなくなるまで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　 Ｏａ上で乾燥し、濾過し、かつ真空中で濃縮する。残留物を石油エーテル４０〜 ｂ ）を用いてシリカゲル６０によりクロマトグラフィー処理する。この化合物１３ ５および１３６は、分離することができる。

無色の油；沸点ニア３〜７６℃（０，１ｍｍ）；収率ニア１％ ＩＲ（フィルム）　：　２５６０　ｃｍ−’　（ｗ　；−３Ｈ）２−ブロム−４ −メトキシフェニルチオアセテート（１３５および１３６を合成した際の副生成 物。収率は、０〜４０％の間で変動する。

黄色の油； ＩＲ（フィルム）：　１７１０ｃｍ−’（ｓ　；Ｃ＝Ｏ）２−ブロム−４−メト キシフェニル−メチル−スルフィド（１３８）および４−ブロム−２−メトキシ フェニルをチオフェノールのメチル化のための作業方法と同様にして行なう。出 発物質として、化合物１３５と１３６との混合物を使用する。生成されたチオエ ーテル混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０）により石油エーテ ル４０〜ｂ ル（９・１．容量部）で分離する。収率は、化合物１３３および１３４ａｂの結 合挙動に依存する。

第１の画分：４−ブロム−２−メトキシフェニル−メチル−スルフィド（１３９ ） 無色の結晶（ＥｔＯＨ）、融点５４〜５５℃；収率：２０〜５４％ 第２の画分：２−ブロム−４−メトキシフェニル−メチル−スルフィド（１３８ ） 無色の油；沸点：８１〜８６℃；収率：４０〜７０％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｍ）δ＝２．４４　（ｓ　：３Ｈ。

−３ＣＨｓ）：　３．７９　（ｓ　：　３Ｈ；　０ＣＨＩ）；　６゜８６　（ｄ ｄ　：”Ｊ＝９Ｈｚ　；’Ｊ＝３Ｈｚ　；　ＩＨ，ＡｒＨ）；７．１６　（ｄ、 ’Ｊ＝３Ｈｚ、ＩＨ，ＡｒＨ）；　７．２０　（ｄ　；”Ｊ＝９Ｈｚ　；　ＩＨ ，ＡｒＨ）。

アルキル−４−メトキシベンジル−ケトンの製出装置は、絶えず窒素雰囲気下に 維持する。

無水エーテル２００ｍ１中のマグネシウム屑０，３モル（７，３ｇ）とアルキル ハロゲン化物０．３モルとからなるアルキルマグネシウムハロゲン化物０．３モ ルの溶液に、強力に撹拌しながら（ＫＰＧ撹拌装置）少量ずつ無水塩化カドミウ ム０．１５モル（３２゜８ｇ）を添加する。３０分間沸騰加熱し、還流冷却器を 蒸留ブリッジに代替し、エーテル約１５０ｍ１を留出する。残留物に無水ペンゾ ール２５０ｍ１を添加する。強力に撹拌しながら、室温で無水ペンゾール７０ｍ ｌ中の４−メトキシフェニル酢酸クロリド（７０）０．２モル（３６，９ｇ）の 溶液を徐々に滴加する。

引続き、この混合物を還流下に１時間加熱する。冷却後、注意深＜２Ｎ塩酸で加 水分解する。有機相を分離漏斗を用いて分離し、２回飽和炭酸水素ナトリウムお よび水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する。乾燥剤を濾過によって除去し、溶剤 を真空中で抽出し、かつ残留物を油ポンプによる真空中で蒸留する。

１−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−オン（１エダクト：４−メトキシフ ェニル酢酸クロリド（７０）、沃化エチル 無色の油；沸点ニア２〜７６℃（０，１ｍｍ）；収率：５９％ ＩＲ（フィルム）：１７２０ｃｍ−夏（ｓ　；　Ｃ＝Ｏ）１−（４−メトキシフ ェニル）ペンタン−２−オン（エダクト：４−メトキシフェニル酢酸クロリド（ ７０）；沃化プロピル 明黄色の油；沸点＝８４〜８８℃（０，１ｍｍ）：収率、５１％ ＩＲ（フィルム）：　１７２０ｃｍ−’（ｓ　；Ｃ＝Ｏ）１−アルキル−１，２ −ジアリールエタノールの製ｄ窒素洗浄下にマグネシウム属０．５ｇ　（２１， ４ミリモル）を微少量の沃素と一緒に加熱することによって活性化する（沃素蒸 気の形成）。引続き、無水テトラヒドロフラン３０ｍ１　（ＴＨＦ）中の２−ブ ロム−４−メトキシフェニル−メチル−スルフィド（１３８）５．０ｇ　（２１ ，４ミリモル）を活性化されたマグネシウム屑に徐々に滴加する。反応を溶剤の 沸騰下に反応溶液の同時の脱色下に開始する。グリニヤール試薬を還流下に１時 間加熱する。冷却後、無水ＴＨＦ　２０ｍ１中の相応するケトン２４．０ミリモ ルの溶液を滴加し、還流下に再び２時間加熱し、冷却された溶液を２Ｎ塩酸で加 水分解する。加水分解物を３回エーテルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムおよ び水で洗浄し、かつＭｇ５ＯＪ上で乾燥する。乾燥剤を濾過によって除去し、溶 剤を真空中で取出し、残留物を石油エーテル４０〜ｂ ）を用いてシリカゲル６０によりクロマトグラフィー処理する。序でに既に脱水 によって形成されたスチルベンを後続生成物として単離し、この後続生成物をエ タノールから結晶させる。

２−（５−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキシフェニル ）プロパン−２−オール（エダクト：２−ブロムー４−メトキシフェニル−メチ ル−スルフィド（１３８） ４−メトキシフェニルアセトン 沃化メチル 黄色の油；収率：２７％ ＩＲ（フィルム）＋３４４０ｃｍ−’（ｓ　；ｂｒ；　−０Ｈ） ２−（５−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキシフェニル ）−プロペン（１４５）１４２の製出の際の副生成物 〜　無色の結晶（ＥｔＯＨ）、融点：１１２〜１１３℃；収率：１３％ ２−（５−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキシフェニル ）−ブタン−２−オール（エダクト＝２−ブロムー４−メトキシフェニル−メチ ル−スルフィド（１３８） １−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−オン（１４０） 黄色の油；収率、２５％ 旧 ２−（５−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキンフェニル ）ブドー１−エン（１４７１４３の製出の際の副生成物 無色の結晶（ＭｅＯＨ）；融点＋１０８〜１０９℃。

収率　１５％ ２−（５−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキシフェニル ）−ペンタン−２−オールエダクト：２−ブロムー４−メトキシフェニル−メチ ル−スルフィド（１３８） １−（４−メトキシフェニル）ペンタン−２−オン（１４１） 黄色の油；収率：４６％ ＩＲ（フィルム）：３５４０ｃｍ−’（ｍ；ｂｒ；　−０Ｈ） １−アルキル−１，２−ジアリールエタノールの脱水合成は、アルコールを脱水 するための作業方法と同様に行なう（化合物（７８）に対して）。形成された異 性体は、分離することができない。

２−（５−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキシフェニル ）プロペン（１４５）エダクト：２−Ｃ５−メトキシ−２−メチルチオフェニル ）−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（１４２） 分析によるデータは、前記“１−アルキル−１，２−ジアリールエタノールの製 出”を参照のこと。

２−（５−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１エダクト：　２−　（５− メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−ブタン −２−オール（１４３） 分析によるデータは、前記を参照のこと。

エダクト：　２−（５−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メト キシフェニル）−ペンタン−２−オール（１４４） 黄色の油：収率：８３％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　ｄ＝０．　８７　（ｔ　；　”Ｊ＝７Ｈｚ　 ；　３Ｈ，ＣＨｔＣＨｔＣＨｓ）；　１．３８〜１．８２　（ｍ；２Ｈ，−ＣＨ ｔＣＨｘＣＨｓ）；２．３９　（ｓ　：　３Ｈ，５ＣＨｓ）；　２．５２〜２． ８３　（ｍ　；　２Ｈ，−ＣＨＩＣＨＩＣＨ３）；　３．７７　（ｓ　；　３Ｈ ；−０ＣＨｓ）；３．８０　（ｓ　；３Ｈ，−ＣＮ３）；６．３５〜７．４０　 （ｍ；　８Ｈ，ＡｒＨ）。

エーテル分解および環化 無水ジクロルヌク２８０．ｍｌ中の１．２−アリールエタノン４．０ミリモルの 溶液を窒素で洗浄した装置中で水浴中で０℃に冷却し、緩徐に（約１０分間）無 水ジクロルメタン５．０ｍｌ中のトリ臭化硼素４゜Ｏｇ（１６，０ミリモル：１ ．５ｍ１）の溶液を添加する。５〜ｌＯ℃で１／２時間撹拌し、水浴を取り除き 、かつ−晩中室温で撹拌する。引続き、氷冷却下に、激しい反応が鎮まるまで１ ０にの炭酸水素ナトリウム溶液を滴加し、氷酢酸２０ｍ１を添加し、かつ室温で １５分間撹拌する。相を分離漏斗中で分離する。水相を３回水で抽出し、合わせ た有機相を水で洗浄し、かつＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥する。乾燥剤の濾別後、 溶剤を真空中で抽出する。残留物をジクロルメタン／酢酸エステル（９：　１） を用いてシリカゲル６０でクロマトグラフィー処理する。生成物を一般に熱いジ クロルメタンから結晶させる。

１、）５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂｌフラン（ ６０ａ） エダクト＋２−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル ）エタノン（５′ｌａ） 無色の結晶：融点：２４３〜２４５℃；収率：３４％２、）６−ヒドロキシ−２ −（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂｌフラン（６０ｂ） エダクト：２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル ）エタノン（５１ｂ） 黄灰色の結晶；融点：２３９〜２４１℃、収率：２３％ ３、）５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルベンゾ［ ｂコツラン（６１ａ）エダクト：２−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（ ４−メトキシフェニル）プロパノン（５３ａ） 黄色の結晶；融点＝１５４〜１５５℃；収率：５３％４、）６−ヒドロキシ−２ −（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルベンゾ［ｂ］ブタノン６１ｂ）エダ クト：２−Ｃ２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）プ ロパノン（５３ｂ） 無色の結晶；融点：１９１−１９２℃；収率：２１％５、）３−エチル−５−ヒ ドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］ブタノン６２　ａ）エ ダクト：２−Ｃ２，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル） ブタノン（５４ａ） 無色の結晶：融点＝１６３〜１６４℃；収率：３０％６、）３−エチル−６−ヒ ドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］ブタノン６２ｂ）エダ クト：２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ブ タノン（５４ｂ） 黄灰色の結晶；融点：１２５〜１２７℃；収率：１９％ ７、）５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピルベンゾ ［ｂｌフラン（６３ａ）エダクト：２−（２，５−ジメトキシフェニル）−１− （４−メトキシフェニル）ペンタノン（５５ａ） 無色の結晶；融点：１２７〜１２８℃；収率：４４％８、）６−ヒドロキシ−２ −（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピルベンゾ［ｂ］ブタノン６３　ｂ） エダクト：２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル ）ペンタノン（５５ｂ） 無色の結晶；融点：１５１〜１５２℃；収率：２３％９、）３−ブチル−５−ヒ ドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂｌフラン（６４ａ）エダ クト：２−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ヘ キサノン（５６ａ） 無色の結晶；融点＝１２４〜１２５℃；収率：４０％１０、）３−ブチル−６− ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂｌフラン（６４ｂ）エ ダクト：２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル） ヘキサノン（５６ｂ） 無色の針状結晶：融点　１６９〜１７０°Ｃ１収率：２９％ １１、）３−　（６−ブロムヘキシル）−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ シフェニル）ベンゾ［ｂ］ｌフラン６７ａ） エタクト＝８−ブロム−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メト キシフェニル）オクタノン（５９ａ） 無色の結晶；融点：１４６〜１４８℃；分解下；収率：４０％ １２、）３−（６−ブロムヘキシル）−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ フェニル）ベンゾ［ｂ］ｌフラン６７　ｂ） エダクト＝８−ブロム−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メト キシフェニル）オクタノン（５９ａ） 無色の結晶：融点：８９〜９１℃；収率：４３％ピペリジン置換のための作業方 法 還流冷却器を備えた１００ｍ１の丸底フラスコ中で、３−（６−ブロムヘキシル ）ベンゾしｂ］ｌフラン６フａよび６７ｂＯ，２ミリモルをピペリジン５０ｍ１ 宛に溶解し、かつ還流下に４時間加熱する。冷却後、過剰のピペリジンを真空中 で除去する。残留物をジクロルメタン／エタノール（１９：１）を用いて活性段 階２の中性の酸化アルミニウムによりクロマトグラフィー処理する。

１３、）５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−ピペリ ジルヘキシル）ベンゾ［ｂ］ｌフラン６８　ａ） エダクト：　３−　（６−ブロムヘキシル）−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒド ロキシフェニル）ベンゾ［ｂｌフラン（６７ａ） 明るい黄灰色の結晶；融点＝１９０〜１９１℃；収率：３６％ ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−Ｎ−ピペリジル ヘキシル）ベンゾ［ｂ］ｌフラン６８　ｂ） エダクト：３−（６−ブロムヘキシル）−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ シフェニル）ベンゾ［ｂｌフラン（６７ｂ） 明るい黄灰色の結晶；融点：１１５分解下；収率：３６％ ベンゾ［ｂ］チオフェンへの環化＊ ）　、　Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｂｅ１ｇ、　、　１９７０．７９ ．５９３−５９９１．２−ジアリールアルケン１４．０ミリモルを無水クロロホ ルム２０ｍ１に溶解し、かつ水浴中で０℃に冷却する。引続き、無水クロロホル ム１０ｍ１中の塩化スルフリル１４．５ミリモル（１，９６ｇ；１゜１７ｍ１） を緩徐に滴加する。水浴中での１時間の撹拌後、溶剤を真空中で抽出し、この場 合水浴の温度は、４０℃を超えてはならない。油状の残留物に無水ピリジン２０ ｍ１を添加し、かつ還流下に１時！間加熱する。

混合物の冷却後、氷水上に注入し、濃塩酸で酸性にし、かつ３回ジクロルメタン で抽出する。合わせた有機相を２回水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し 、かつ真空中で濃縮する。残留物をジクロルメタン／石油エーテル４０〜６０６ Ｃ（１＋　１、容量部）をクロマトグラフィー処理する。生成物を一般にエタノ ールから結晶させる。２つの異性体を単離した。それというのも、使用された１ 、２−ジアリールアルケンは異性体混合物として使用されたからである。

１４、）６−メドキシー２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン （８９ｂ） エダクト：１−Ｃ４−メトキシ−２−メチルチオフェニル’Ｉ　−２−（４−メ トキシフェニル）−二テン（７８） 無色の結晶（Ｅ　ｔ　ＯＨ）　；融点：１９１〜１９３℃；収率：８２％：文献 、１９３〜１９４℃エダクト＋　２−　（４−メトキシ−２−メチルチオフェニ ル）−１−（４−メトキシフェニル）−プロペン（７９） 無色の針状結晶（ＥｔＯＨ）；融点：・９８〜９９℃；収率：４１％ １６、）３−エチル−６−メドキシー２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ ］チオフェン（９２ｂ）エダクト：　２−　（４−メトキシ−２−メチルチオフ ェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ブドー１−エン（８１） 無色の結晶；融点＝９０〜９１℃：収率：３８％１７、）６−メドキシー２−（ ４−メトキシフェニル）−３−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン（９４ｂ）エダ クト：　２−　（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−１−（４−メトキ シフェニル）ベント−１−エン（８３） 無色の針状結晶（Ｅ　ｔ　ＯＨ）　；融点：９６〜９７℃；収率：４１％ １８、）３−　（ヘキセ−５−エン−１−イル）−６−メドキシー２−（４−メ トキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（９８ｂ） エダクト：２−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル’）−１−（４−メト キシフェニル）オクタ−１，７−ジエン（８７） 明るい黄色の油；収率：５３％ エーテル分解 装置を窒素で洗浄する。

分解すべきアルコキシ化合物４．０ミリモルを無水ジクロルメタン６．５モルに 溶解し、かつ水浴中で冷却する。アルコキシ基１個当り、三臭化硼素１．０５ｇ 　（４，２ミリモル）もしくは０．４ｍｌを無水ジクロルメタン２ｍｌに溶解し 、かつ窒素雰囲気下で緩徐に（約１０分間）滴加する。３〜５℃で約３０分間撹 拌し、水浴を除去し、かつ室温で２時間撹拌する。再び氷冷却下に、激しい加水 分解反応が鎮まるまで炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。酢酸エステルを添加 し、室温で約３０分間撹拌し、相を分離漏斗中で分離する。水相をなお２回酢酸 エステルで抽出する。合わせた有機相を２回水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し 、濾過し、溶剤を真空中で抽出する（浴温３０〜４０℃）。粗製生成物をカラム クロマトグラフィー（シリカゲル６０）を用いて精製する。移動相として、ジク ロルメタン／酢酸エステル混合物（９：　１．容量部）を使用する。合わせた生 成物を一般に微少量の酢酸エステルの分解下にジクロルメタンから結晶させる。

エダクト：６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェ ン（８９ｂ）無色の結晶、融点・２５２〜２５４℃；収率：６３％２０、）６− ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ ェン（１０２ｂ） エダクト：６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチルベンゾ［ ｂｌチオフェン（９０ｂ） 黄灰色の結晶；融点＝２２３〜２２５℃；収率：３６％ エダクト：３−エチル−６−メドキシー２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ ｂ］チオフェン（９２ｂ） 無色の結晶；融点＝１６０〜１６１℃：収率：３１％エダクト：６−メトキシ− ２−（４−メトキシフェニル）−３−プロピルベンゾ［ｂ］チオフエ９−硼素ビ シクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）を用いての疎水化＊ ＊ザブロキー（Ｊ、＾、　Ｚａｂｌｏｃｋｉ）他、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、 　、　１９８７゜３０、８２９−８３８ 無水テトラヒドロフラン５．Ｏｍｌ　（ＴＨＦ）中のアルケン１．４ミリモルの 溶液に０℃および窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ中の０．５Ｍ９−ＢＢＮ溶液１７゜ Ｏｍｌ　（８，４ミリモル）を滴加する。６０℃で４０分間の撹拌後、水浴中で ０℃に冷却し、水３．９ｍｌを添加し、かつさらに５分間撹拌する。引続き、３ Ｎ−苛性ソーダ液３．Ｏｍｌを添加し、再び冷却下に５分間撹拌し、緩徐に３０ ％の過酸化水素溶液３．Ｏｍｌを滴加する。反応混合物を３０分間撹拌し、引続 き飽和炭酸水素ナトリウム１０ｍ１を添加する。混合物を３回酢酸エステルで抽 出し、水で徹底的に洗浄し、かつＭｇ５Ｏ，上で乾燥する。乾燥剤を濾過によっ て除去し、溶剤を真空中で取り出し、残留物をジクロルメタン／酢酸エステル（ ４：　１．容量部）を用いてシリカゲル６０によりクロマトグラフィー処理する 。

２３、　）３−　（６−ヒドロキシヘキシル）−６−メドキンー２−（４−メト キシフェニル）ベンゾ［ｂｌチオフェン（１１０ｂ） エダクト・３−（ヘキセ−５−エン）−６−メドキシー２−　（４−メトキシフ ェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（９８ｂ） 無色の油、収率ニア３％ ＩＲ（フィルム）：３３６０ｃｍ−’（ｓ、ｂｒ；　−ＯＨ） アルコールのメタンスルホニル化” 窒素雰囲気下に第１級アルコール２０ミリモルを無水ＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、 かつトリエチルアミン２０．０ミリモル（２，０ｇ、２．８ｍ１）を添加する。

引続き、室温で無水ＴＨＦ５．Ｏｍｌ中のメタンスルホニルクロリド１０．０ミ リモル（１，４ｇ、１゜Ｑｍｌ）の溶液を緩徐に滴加する。直ちに白色の沈殿物 が形成する。３０分間の撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍ１を添加し 、かつ３回酢酸エステルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液 および水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥し、濾過し、かつ真空中で濃縮す る。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０）を用いて移動相とし てのジクロルメタンで精製する。結晶性の生成物をエタノールから再結晶させる 。

２４、　）３−　（６−メタンスルホニルオキシヘキシル）−６−メドキシー２ −（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１１３ｂ） エダクト：３−（６−ヒドロキシフェニル）−６−メドキシー２−（４−メトキ シフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１１０ｂ） 無色の油、収率ニア６％ ＩＲ（フィルム）：１３４０ｃｍ−Ｉ；１１７０ｃｍ−’（ｓ、５ＯｚＯ） ピペリジンを用いての置換 アセトニトリル／トリエチルアミン４ｍｌ　（１：　１゜容量部）中のメタンス ルホネート１．０ミリモルの溶液にピペリジン５．０ミリモル（０，４３ｇ、０ ．５ｍ１）を添加し、かつ−晩生撹拌する。過剰のピペリジンを溶剤と一緒にし て真空中で抽出する。残留物を酢酸エステル中に入れ、２回水で洗浄し、かつＭ ｇＳＯ４上で乾燥する。乾燥剤を濾過によって除去し、溶剤を真空中で取り出し 、残留物を酢酸エステル／トリエチルアミン（３０：１、容量部）を用いてシリ カゲル６０によりクロマトグラフィー処理する。

２５、）６−メドキシー２−（４−メトキシフェニル’Ｉ　−３−（６−Ｎ−ピ ペリジニルヘキシル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１１６ｂ） エダクト：３−（６−メタンスルホニルオキシヘキシル）−６−メドキシー２− （４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂｌチオフェン（１１３ｂ）；ピペリジン 黄色の油；収率：６０％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　ｄ＝１．１０〜１．８０（ｍ＋　１４Ｈ，−（ ＣＨ２）？−）；２．１０〜２．４５　（ｍ；　６Ｈ，−Ｎ　（ＣＨ２）ｓ）； ２．８０　（ｔ　；”Ｊ＝ＩＨｚ　；　２Ｈ，＝ＣＣＨ２ＣＨ２）；　３．８４ 　（Ｓ。

３Ｈ，０ＣＲ３）＋　３．８６　（ｓ　；　３Ｈ１−０ＣＨ。

）＋　７．０１　（ｄｄ　；３Ｊ＝９Ｈｚ　；’Ｊ＝２Ｈｚ　；　ＩＨ，ＡｒＨ ）；　７．３１　（ｄ　；’Ｊ＝２Ｈｚ　；　ＩＨ。

ＡｒＨ）；　７．６１　（ｄ　；’Ｊ−９Ｈｚ　；　ＩＨ，ＡｒＨ）　；６．　 ９７．　７．　４４　（ＡＡ’　ＢＢ’　；”Ｊ＝９Ｈｚ　：　４Ｈ，ＡｒＨ） 　。

エーテル分解 エーテル分解は、化合物１０１ｂに対する一般的方法と同様に行なう。溶剤とし て２０倍量の無水ジクロルメタンを使用する。粗製生成物を酢酸エステル／トリ エチルアミン／エタノール混合物を用いてシリカゲル６０によりクロマトグラフ ィー処理する。生成物は、ジクロルメタン／酢酸エステルからヘキサンの分解下 に結晶する。

２６、）６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル’）−３−（６−Ｎ− ピペリジニルヘキシル）ベンゾ［ｂｌチオフェン（１１９ｂ） エダクト二６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）　−３−（６−Ｎ−ピ ペリジニルヘキシル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１１６ｂ）；カラムクロマトグ ラフィーのための流展剤；酢酸エステル／ＮＥｔ３／ＥｔＯＨ（１０／１０／１ ．Ｖ／１．２−ジアリールアルケンの環化＊ ＊ルウエツト（＾、　Ｒｕｗｅｔ）およびレンソン（Ｍ、　Ｒｅｎ５ｏｎ）　、 　Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｂｅ１ｇ、　、　１９７０．７９．５９ ３−５９９合成を一般的方法“ベンゾ［ｂｌ−チオフェンへの環化”により実施 する。２つの異性体を単離する。それというのも、使用される１、２−ジアリー ルアルケンは、異性体混合物として使用されるからである。副生成物として他の ベンゾ［ｂｌチオフェン誘導体が゛生じ、この誘導体は、０４原子で付加的に塩 素化されている。

２７、）５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチルベンゾ［ｂ ｌチオフェン（９０ａ）エダクト・２−（５−メトキシ−２−メチルチオフェニ ル）−１−（４−メトキシフェニル）プロペン（１４５） 無色の針状結晶（ＥｔＯＨ）；融点：１０６〜１０７℃、収率４１％ ２８、）３−エチル−５−メトキシ−２−（４−メトキンフェニル）ベンゾ［ｂ ｌチオフェン（９２ａ）エダクト＋　２−　（５−メトキシ−２−メチルチオフ ェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ブ黄色の結晶（ＥｔＯＨ）；融点・１ １６〜１１７℃；収率４８％ ２９、＞５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−プロピルベンゾ［ ｂ］チオフェン（９４ａ）エダクト　２−（５−メトキン−２−メチルチオフェ ニル）−１−（４−メトキシフェニル）ペント−１−エン（１４９） 無色の結晶（Ｅ　ｔ　ＯＨ）　；融点ニア６〜７７℃；収率４７％ エーテル分解 エーテル分解は、一般的方法と同様に行なう。粗製生成物をカラムクロマトグラ フィー（シリカゲル６０）を用いて移動相としてのジクロルメタン／酢酸エステ ル（９：　１．容量部）で精製する。生成物は熱いジクロルメタンから結晶する 。

３０、）５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルベンゾ ［ｂ］チオフェン（１０２ｂ） エダクト：５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチルベンゾ［ ｂｌチオフェン（９０ａ） 無色の結晶；融点２０４〜２０５℃；収率７１％３１、）３−エチル−５−ヒド ロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１０４ａ） エダクト：３−エチルー５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ ｂ］チオフェン（９２ａ）無色の結晶、融点１７３〜１７４℃；収率７８％３２ 、）５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピルベンゾ［ ｂ］チオフェン（１０６ｂ） エダクト＝５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−プロピルベンゾ ［ｂｌチオフェ２−フェニルベンゾ［ｂｌチオフェン中への側鎖の導入 ａ）３−（６−ブロムヘキサノイル）−６−メドキシー２−　（４−メトキシフ ェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン １．２−ジクロルエタン５０ｍ１中の６−ブロクヘキサン酸りロリド１．０９ｇ 　（５，１３ミリモル）の溶液に６−メドキシー２−（４−メトキシフェニル） ベンゾ［ｂ］チオフェン１．４０ｇ　（５，１３ミリモル）　（Ｊｏｎｅｓ　Ｃ Ｄ、Ｊｅｖｍｉｋｏｖ　ＭＧ、Ｐｉｋｅ　ＡＪ、Ｐｅｔｅｒ　ＭＫ。

Ｂｌａｃｋ　ＬＪ、　Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　ＡＲ，Ｆａｌｃｏｎｅ　ＪＦ、　Ｃ１ ｅｉ＋ｅｎｓ　ＪＡ；　Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１９８４，２７．１０５７−１０６６）を添加し、引続 き、ＡｌＣ１５０，８０ｇ　（６，１５ミリモル）を３つに分けて撹拌しながら 室温で添加する。なお１時間撹拌した後に、氷水中に注入し、かつエーテルで抽 出する。

飽和ＮａＣｌ溶液での洗浄および乾燥（ＭｇＳＯ４）の後、溶媒を抽出し、残留 物をカラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉＯｔ　；　ＣＨ宜Ｃ１，／石油エーテル ３：１）によって精製する。黄色の油を５５％の収率で得る。

ｂ”）３−　（６−ブロムヘキシル）−６−メドキシー２−（４−メトキシフェ ニル）ベンゾ［ｂｌチオフェン窒素雰囲気下に無水エーテル１ｍｌ中のＬｉＡｌ Ｈ４４６、Ｏｍｇ　（１，２１ミリモル）を装入する。水浴中での冷却後、無水 エーテル１ｍｌ中のＡ１０１ｇ１６１．６ｍｇ　（１，２１ミリモル）を滴加す る。１分後、水浴を取り除き、無水エーテル２ｍｌ中の３−（６−ブロムヘキサ ノイル）−６−メドキシー２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェ ン５４２．０ｍｇ　（１，２１ミリモル）を弱い沸騰下に滴加する。３０分後、 氷冷却下に順次に水２ｍｌおよび６Ｎ　ＨｔＳ０４２ｍｌを滴加する。この混合 物をエーテルで抽出する。水での洗浄および乾燥の後、エーテルを取出し、生成 物をｎ−ヘキサンから再結晶させる。

無色の結晶、融点＝９３〜９５℃、収率：８０％国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　３３３１５６　 ９１６５−４Ｃ３３３１５８９１６５−４Ｃ Ｉ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独 立に水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、ベンジル基、Ｃ（Ｏ ）Ｒ４基（但し、Ｒ４は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基もしくはアル コキシ基またはフェニル基である）またはカルバモイル基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６ （但し、Ｒ５およびＲ６は互いに独立に水素原子であるかもしくは１〜１０個の 炭素原子を有するアルキル基である）を表わし、ｎはＲ３が水素原子である場合 には０〜１２の整数であるかまたはｎはＲ３がアミノ基−ＮＲ７Ｒ８（但し、Ｒ ７およびＲ８は互いに独立に水素原子を表わすかもしくは１〜１０個の炭素原子 を有するアルキル基を表わすか、またはＲ７−Ｒ８は一緒になってアルキレン基 −（ＣＨ２）ｍ−もしくは基−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−を表わす）を表わ すか、またはＲ３がアミド基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８（但し、Ｒ７およびＲ８は上 記の意味を有する）を表わすか、またはＲ３がスルフィニル基−Ｓ（Ｏ）Ｒ９（ 但し、Ｒ９は−（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＣＦ３基である）を表わす場合には４ 〜１２の整数であり、ｍおよびｏは２，３，４，５または６であり、ならびにＸ は酸素原子または硫黄原子を表わす〕で示される２−フェニルベンゾ［ｂ］フラ ンおよびーチオフェン。
2. ２．５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］フラン、 ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］フラン、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルベンゾ［ｂ］フ ラン、 ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルベンゾ［ｂ］フ ラン、 ３−エチル−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］フ ラン、 ３−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］フ ラン、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピルベンゾ［ｂ］ フラン、 ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピルベンゾ［ｂ］ フラン、 ３−ブチル−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］フ ラン、 ３−ブチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］フ ラン、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−Ｎ−ピペリジル ヘキシル）−ベンゾ［ｂ］フラン、 ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−Ｎ−ピペリジル ヘキシル）−ベンゾ［ｂ］フラン、 ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、 ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チ オフェン、３−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベン ゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３− プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェ ニル）−３−（６−Ｎ−ピペリジニルヘキシル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン。
3. ３．一般式Ｉの２−フェニルベンゾ［ｂ］フランおよび−チオフェンを製造する 方法において、ａ）ａ）Ｘが最終的に酸素原子である場合には、一般式ＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）〔式中、 Ｒ１′およびＲ２′は、互いに独立にそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアル キル基を表わし、Ｒ３′は−（ＣＨ２）２−Ｒ、−（ＣＨ２）２−Ｈａｌ（但し 、Ｈａｌはハロゲン原子、殊に臭素原子である）、ビニル基−ＣＨ＝ＣＨ２また は基−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８を表わす〕で示される化合物をルイス酸でエ ーテル基の分解下に一般式Ｉａ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）で 示される化合物に環化し、Ｒ３′が−（ＣＨ２）２−Ｈａｌを表わす場合には、 Ｈａｌは式Ｉａの化合物と式ＨＮＲ７Ｒ８の第１級、第２級または環式アミンと の反応によって相応するアミン基−ＮＲ７Ｒ８と交換されるかまたは式Ｈ−Ｓ− Ｒ９のフルオルアルキルチオールとの反応によって相応するチオフルオルアルキ ル基−Ｓ−Ｒ９と交換され、過酸化水素または別の酸化剤でスルホキシド−Ｓ（ Ｏ）−Ｒ９に酸化されるか、或いはＲ３′がビニル基を表わす場合には、ビニル 系二重結合は末端位でヒドロキシル化され、生成されたヒドロキシル基は良好に 脱離基に変換され、この脱離基はＲ３′がハロゲン原子を表わす場合と同様にア ミン基−ＮＲ７Ｒ８と交換されるかもしくはチオフルオルアルキル基−Ｓ−Ｒ９ と交換され、かつスルホキシド−Ｓ（Ｏ）Ｒ９に酸化されるか、或いはＲ３′が 基−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８を表わす場合には、この基はＲ３として維持さ れたままであるかまたはカルボニル基は水素化アルミニウムリチウムで完全に還 元され、遊離ヒドロキシ基は場合によってはエーテル化されるかまたはエステル 化されるか、または ｂ）Ｘが最終的に硫黄原子である場合には、一般式ＩＩｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ）〔式中、 Ｒ１′およびＲ２′は式ＩＩａの場合と同じ意味を有し、Ｒ３′′は−（ＣＨ２ ）２−Ｒ、−（ＣＨ２）２−Ｈａｌ、ハロゲン原子、殊に臭素原子を表わすかま たはビニル基−ＣＨ＝ＣＨ２を表わす〕で示される化合物は、塩化スルフリルと ピリジンとの混合物で一般式Ｉｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）で示される相応するベンゾ［ｂ］チ オフェン誘導体に環化され、次にＲ３′′が−（ＣＨ２）２−Ｈａｌまたはビニ ル基−ＣＨ＝ＣＨ２を表わす場合には、ａ）でこれら双方の場合について記載し たのと同様に一般式Ｉｂの化合物はさらに反応され、引続きルイス酸を用いてエ ーテル基は、場合によっては分解され、遊離ヒドロキシ基は、場合によってはエ ーテル化されるかまたはエステル化され、 ｃ）Ｘが最終的に硫黄原子を表わす場合には、一般式ＩＩｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｃ）〔式中、Ｒ１′およびＲ２′は式 ＩＩａの場合と同じ意味を有する〕で示される化合物は、一般式Ｒ３′−（ＣＨ ２）ｎ−３−Ｃ（Ｏ）Ｘ〔式中、Ｒ３′およびｎは式ＩＩａの場合と同じ意味を 有し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表わす〕で示される酸ハロゲン化物でアシ ル化され、次にＬｉＡＩＨ４／ＡＩＣｌ３で一般式Ｉｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）で示される化合物に還元され、かつ ａ）の記載と同様にさらに反応されることを特徴とする、一般式Ｉの２−フェニ ルベンゾ［ｂ］フランおよびーチオフェンの製造法。
4. ４．製薬学的調製剤において、請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合 物ならびに製薬学的に認容性の不活性の担持剤を含有することを特徴とする、製 薬学的調製剤。
5. ５．医薬品を製造するための請求項１または２に記載の化合物の使用。