LU88383A1 - Dérivés de la N-(phényléthyl- 01) amine, un procédé pour leur preparation et des compositions thérapeutiques les contenant - Google Patents
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- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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Description
L'invention concerne des dérivés de la N-(phényléthyl-ß-ol) amine, leur procédé de préparation et les compositions thérapeutiques à base de ces derniers. Ces produits sont des agonistes de récepteurs ß-adrénergiques.
L'invention concerne un dérivé, sous forme racémique ou d'énantiomères, de la N-(tétrahydrofurylalkyle)-N-(phényléthyl-ß-ol) amine, le radical fiiryl étant disubstitué en position 2,4- ou 2,5-, de formule générale I
dans laquelle - R représente un radical alkyl, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; un radical hétéroaryle, un radical phényl ou un radical phényl substitué de formule
dans laquelle les radicaux Ri, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkoxy comprenant de 1 à 5 atomes de i carbone ou un radical alkylsulfonyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ; - n varie de 1 à 10 ; et des sels pharmaceutiquement acceptables de ce dernier. Ces sels sont formés à partir d'acides organiques ou minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, fumarique ou maléique.
L'état de l’art peut être illustré par les demandes GB 2 230 775, GB 2 140 800 et EP 422 889 : ces demandes font référence à des composés de type éther, avec une liaison éther à la place de la chaîne -(CH2)n- des composés de l’invention.
Cette invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule I, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
- condensation d'une benzylamine substituée de formule générale II
avec du 5-bromoacétyle salicylate de méthyle III, dans un solvant protique ou de l'acétonitrile, en présence de triéthylamine, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, pendant 2 à 18 heures ; - ensuite, réduction, sous atmosphère inerte, avec un hydrure comme agent réducteur, dans un solvant éthéré, pendant 2 à 8 heures, à une température comprise entre 0° C et la température ambiante, du composé IV ainsi obtenu de formule
IV
- et, enfin, débenzylation du composé V de formule
V
par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié, sous une pression de 2 à 5,5 bar, à une température comprise entre la température ambiante et 40° C, pendant 10 minutes à 5 heures.
Selon l'invention, la réaction de condensation peut être conduite dans l'acétonitrile ou un solvant protique tel que, par exemple, le diméthyl sulfoxyde. Lors de la réaction de réduction, les agents réducteurs utilisés sont, de préférence, des hydrures tel que L1AIH4 ; la réaction peut être conduite dans un solvant éthéré tel que, par exemple, le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther. Lors de la réaction de débenzylation, le catalyseur approprié peut être choisi parmi Pd/C et Pt02- Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, lorsque R représente un radical phényl substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hétéroaryle, la débenzylation peut être conduite avec PtÜ2 comme catalyseur, à température ambiante, pendant 10 à 30 minutes, et sous une pression de 4 à 5,5 bar. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, lorsque R représente un radical alkyl ou un radical phényl optionellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkoxy ou alkylsulphonyl, la débenzylation peut être conduite avec Pd/C (10 %) sous 2 à 3,5 bar.
Le procédé de préparation ci-dessus peut être illustré par le schéma réactionnel 1. Les isomères cis et trans des composés de formule I peuvent être obtenus soit par chromatographie préparative des composés racémiques, soit en partant des isomères cis/trans de composés intermédiaires. Ces composés peuvent être séparés à différents stades de la synthèse, en particulier lorsque R représente un radical aryle. Chacun des composés cis et trans est un mélange de deux énantiomères qui peuvent être obtenus par synthèse asymétrique.
La bromocétone III peut être obtenue par un réarrangement de Fries de l'ester phénolique du salicylate de méthyle, suivi d'une bromation de la méthyle cétone.
Les composés de départ II sont de nouveaux composés et peuvent être obtenus de différentes façons selon les positions des substituants et le nombre d'atomes de carbone n de la chaîne alkyle. La benzylamine peut être condensée avec un cyclopentyl-hétérocycle substitué avec un haloalkyle ou un mésylate de l'alcool correspondant.
Les différents procédés de préparation du composé de départ II sont illustrés par les schémas réactionnels 2 à 6 inclus : les schémas réactionnels 2, 3, 4 et 5 illustrent la synthèse du composé de départ II avec une disubstitution en position 2,5 et dans lequel n = l, 2, 3 etn>3 respectivement ; par ailleurs, le schéma réactionnel 6 décrit la synthèse du composé de départ II avec une disubstitution en position^,4 et dans lequel R représente un radical phényl optionellement substitué et n = 1. Bien entendu, lorsque R représente un hétéroaryle ou un radical alkyl, les schémas réactionnels sont similaires aux schémas réactionnels 2 à 6 ci-dessus.
Enfin, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de la (phényléthy 1- ß-ol) amine de formule I tel que défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel dérivé, en mélange avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable.
Dans la description du procédé de préparation d'un quelconque des composés de départ II, tel qu'illustré ci-dessous et, plus spécifiquement, lorsque R représente un radical phényl substitué, une lettre est ajoutée en indice, au numéro du composé pour simplifier et distinguer les différents substituants pour une valeur donnée de n. Cette convention, suivie tout au long de ce texte, est la suivante :
A) Procédé de préparation du composé de départ II disuhstitué en position 2.5 avec n = 1 A-Is) Procédé, selon le schéma réactionnel 2. pour la préparation du composé de départ II dans lequel R = arvle 5-arvl-5-hvdroxv-pentène - groupe des composés 1
Les aldéhydes utilisés sont en général commerciaux. Pour la préparation du composé lg, l'aldéhyde est obtenu à partir de l'iodovaniline selon la méthode de A.S. Thomson (Tetrahedrom Letters, vol. 31, p. 6953, 1990).
La réaction s'effectue sous argon. L'organomagnésien est réalisé dans le tétrahydrofuranne (THF), à partir de 11 g (80 mmol) de 4-bromobutène et de 2 g (80 mmol) de magnésium. On additionne ensuite, à température ambiante, 50 mmol de l'aldéhyde approprié dans 100 ml de THF et on laisse agiter 1 heure. On ajoute alors une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et on extrait au chloroforme. Après les traitements habituels, le résidu est purifié par une flash chromatographie (éther de pétrole/acétate d'éthyle 80:20 puis 70:30), ce qui donne l'alcool 1 sous forme de produit visqueux.
Composé la : Rf = 0,37 (EP/AcOEt 80:20)
Composé lb : Rf = 0,43 (EP/AcOEt 50:50)
Composé lc : Rf = 0,39 (EP/AcOEt 50:50)
Composé ld : Rf = 0,55 (EP/AcOEt 95:5)
Composé le : Rf = 0,35 (EP/AcOEt 90:10)
Composé lf : Rf = 0,23 (EP/AcOEt 90:10)
Composé lg : Rf = 0,27 (EP/AcOEt 70:30)
Les alcools présentent tous, en RMbMH (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), les signaux suivants : 5,8 (m, 1H, CH=C) ; 5,0 (t, 2H, C=CH2) ; 4,6 (t, 1H, CHOH) ; 2,1 (2m, 4H, CH2-CH2).
f 2-arvl-5-iodométhvl-tétrahydrofuranne - groupe des composés 2
On refroidit à 0° C, sous agitation, une solution d'alcool 1. (71 mmol) dans 250 ml d'éther et 70 ml d'eau. On ajoute, par portions, 8,9 g (1,5 équivalents) de bicarbonate de sodium (NaHC03) puis, peu à peu, 27 g (1,5 équivalents) d'iode. On laisse remonter la température jusqu'à la température ambiante et on poursuit l'agitation une nuit. On ajoute, ensuite, une solution de thiosulfate de sodium à 10 %. Après décantation et lavage, la phase organique est séchée et concentrée. Le résidu ainsi obtenu est purifié par une flash chromatographie (éther de pétroie/acétate d'éthyle 80:20 puis 30:70), ce qui donne le composé 2 sous forme d'un mélange (environ 80-85 %). Dans certains cas, les isomères cis et trans peuvent être isolés.
Composé 2a: Rf (cis) = 0,25 Rf (trans) = 0,31 (EP/AcOEt 95:5)
Composé 2b : Rf (cis) = 0,29 Rf (trans) = 0,35 (EP/AcOEt 70:30)
Composé 2C : Rf (rac) = 0,39 (EP/AcOEt 80:20)
Composé 2d : Rf (rac) = 0,70 (EP/AcOEt 95:5)
Composé 2e : Rf (cis) = 0,36 Rf (trans) = 0,45 (EP/AcOEt 90:10)
Composé 2f : Rf (rac) = 0,48 (EP/AcOEt 95:5) IR (cm'1) : Vc-O-C = 1600 ; VocH3 = 1120 RMN-1!! (100 MHz, CDCI3 TMS, ô), signaux caractéristiques :
Composé trans : 5,0 (m, 1H, H2) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 3,3 (m, 2H CH2I) ; 2,5-1,7 (m, 4H, CH2-CH2)
Composé cis : 4,9 (m, 1H, H2) ; 4,1 (m, 1H, H5).
Lorsque le radical phényl est substitué par un alkylsulfonyle, la synthèse du composé II s'effectue en passant par les intermédiaires 3. et 4, comme le montre le schéma réactionnel 2.
2-('3l-méthoxv-4'-propvloxv-5l-méthvlsulfonyl-phénylV5-hvdroxvméthvl tétrahvdrofuranne 3
Une solution d'acide m-chloroperbenzoïque anhydre (m-CPBA) (14,7 g, 85,2 mmol), dans 100 ml de dichlorométhane anhydre, est ajoutée lentement, à 0° C, à une solution de 6,3 g (21,3 mmol) d'alcool 1g. dans 200 ml de dichlorométhane anhydre. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant une nuit, puis on rajoute une solution saturée de thiosulfate de sodium. Après décantation, la phase organique est lavée à la soude IN puis à l'eau. On sèche et on élimine le solvant. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant CH2Cl2/MeOH 98:2) et'donne un produit visqueux (5,12 g, rendement 70 %).
CCM : Rf = 0,43 (CHCl3/MeOH 95:5) IR (cm'1) : Vqh = 3500 ; VCH3S02 = 1310 RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), signaux caractéristiques : 5 (m, 1H, H2) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 3,8 (m, 2H, CH2OH) ; 3,2 (s, 3H, CH3S02).
Mésvïate de 2-(,3l-méthoxv-4'-propyloxv-5'-méthvlsulfonvl-phénvlV5-hvdroxyméthvl tétrahydrofuranne 4
Le mésylate 4 est obtenu par action du chlorure de mésyle (MeS02Cl) sur le composé 3 et utilisé sans purification dans l'étape suivante.
CCM : Rf = 0,54 (CHCl3/MeOH 95:5) RMN-lH (100 MHz, CDCl3, TMS, ô) : 4,3 (m, 3H, H5 and CttjOMes).
2-arvl-5-benzvlaminométhvl-tétrahvdrofuranne - groupe des composés Π
On chauffe à reflux, pendant 5 heures, une solution de benzylamine (4 équivalents) et soit d'iodure 2 (42 mmol) soit de mésylate 4 dans 200 ml d'acétonitrile anhydre. On évapore à sec et on reprend dans 250 ml de chloroforme. Après lavage à l'eau et séchage, le solvant est éliminé. Le résidu ainsi obtenu est purifié par une flash chromatographie (éluant CHC13 puis CHCl3/MeOH 95:5). L'amine est obtenue avec un rendement d'environ 70-75 %.
Composé IIa : Rf (cis) = 0,16 Rf (trans) = 0,22 (AcOEt)
Composé IIb : Rf (cis) = 0,15 Rf (trans) = 0,24 (CHCl3/MeOH 95:5)
Composé IIC : Rf (rac) = 0,28 (CHCl3/MeOH 95:5)
Composé IId : Rf (rac) = 0,42 (CHCl3/MeOH 90:10)
Composé IIe : Rf (cis) - 0,26 Rf (trans) = 0,25 (CHCI3/MeOH 96:4)
Composé Ilf : Rf (rac)= 0,25 (AcOEt)
Composé Ilg : Rf (rac) = 0,25 (CHCl3/MeOH 95:5) IR (cm*·*·) : vnh = 3300 RMN-*-H (100 MHz, CDC13, TMS, δ), signaux caractéristiques :
Composé trans : 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 3,8 (d, 2H, NCH20) ; 2,7 (d, 2H, CH2N).
Composé cis : 4,1 (m, 1H, H5) ; 2,8 (d, 2H, CH2N).
Les énantiomères du composé Il(cis) et du composé Il(trans) peuvent être obtenus séparément à partir des énantiomères correspondants 2(cis) et 2(trans) respectivement, selon le procédé décrit ci-dessus (cf. A-l : Préparation du composé II).
Lesdits énantiomères du composé 2 ou 3 peuvent être obtenus par oxydation de l'alcool 1 correspondant, suivie d'une réduction asymétrique et d'une cyclisation. La synthèse de ces énantiomères est illustrée ci-dessous pour le composé 1¾ selon les étapes 1' et 2' successives, suivantes.
Etape 1' : 4-(3', 4', 5'-triméthoxybenzoyl)-butène
On ajoute, goutte à goutte, une solution de l'alcool lb (4 mmole) dans CH2CI2 (3 ml), à un mélange de chlorochromate de pyridinium (1,5 éq.), d'acétate de sodium (0,04 éq.) et de célite (1,5 éq.) dans CH2CI2 anhydre (8 ml), à 0° C sous atmosphère d'azote. On laisse remonter le mélange réactionnel à température ambiante et on agite pendant environ 4 heures (réaction suivie par CCM). Les matières insolubles sont filtrées. Le filtrat est évaporé et le résidu ainsi obtenu est purifié par une flash chromatographie (EP/AcOEt 70:30), ce qui donne la cétone sous forme d'un solide blanc (rendement 81 %).
Point de fusion : pf = 64° C ; CCM : Rf = 0,60 (EP/AcOEt 1:1) IR (cm-1) vco = 1680 ; V0 = 1590 RMN-!H (100 MHz, CDCI3, TMS, ô) : 7,3 (s, 2H, 0) ; 5,9 (m, 1H, HC=C) ; 5,1 (m, 2H, =CH2) ; 3,9 (s, 9H, OCH3) ; 3,1 (m, 2H, -C(0)-CH2) ; 2,5 (q, 2H, CH2-C=)
Etape 2' : 5-(3'4'5'-triméthoxyphényl)-5-(-)-hydroxypentène
Cette étape s'effectue selon Brown H.C., J. Org. Chem. 50, 5446 (1985).
On ajoute, goutte à goutte, une solution de chlorure de DIP (-) (ß-chlorodiisopinocamphocyl borane) (1,4 éq.), à une solution de cétone (31,8 mM) dans du THF anhydre (45 ml), à 0° C sous agitation. On laisse remonter le mélange à température ambiante, puis on agite pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu ainsi obtenu repris dans du diéthyléther. Puis, on ajoute de la diéthyléthanolamine (2,2 éq.). Au bout de 30 minutes, les matières insolubles sont filtrées et lavées avec du pentane. L'élimination du filtrat donne un produit visqueux qui est purifié par une flash chromatographie (EP/AcOEt 3:1), ce qui donne l'alcool (-) (rendement 65 %).
CCM : Rf = 0,34 (EP/AcOEt 2:1) [a]D23= -32,6 (CHCI3, 0.82 g/100 ml) L'alcool (+) peut être obtenu selon le procédé décrit ci-dessus mais en utilisant du DIPC1 (+) au lieu de DIPC1 (-).
[a]D23= +30.49 (CHCI3, 0.9 g/100 ml)
Les composés 2b(+) trans et 2b(-) trans peuvent être obtenus selon le procédé tel que décrit ci-dessus (A-l : Préparation du composé II), à partir des alcools appropriés lb(+) trans et lb(-) trans respectivement.
Composé 2b(+) trans : [a]D23= + 47,05 (CHCI3, 1,27 g/100 ml)
Composé 2b(-) trans : [ct]D23- . 46 (CHCI3, 1,8 g/100 ml)
Les composés IIb(+) trans et Ilb(-) trans peuvent être obtenus selon le procédé tel que décrit ci-dessus (A-l : Préparation du composé II), à partir des composés appropriés 2b(+) trans et 2b(-) trans respectivement.
Composé IIb(+) trans : [α]ο23= + 34,545 (CHCI3, 2,2 g/100 ml)
Compound IIb(-) trans : [a]D23= . 35,1 (CHCI3, 2 g/100 mi) A-2) Procédé de préparation du composé II dans lequel R = hétéroarvle 2- /4'-pvridvlV5-hvdroxv-pentène 1
Ce composé 1 est obtenu comme décrit ci-dessus et purifié par une flash chromatographie (éluant : AcOEt), ce qui donne une huile marron (60 %).
CCM : Rf = 0,19 (AcOEt) IR (cm*1) : vpyridine = 1620 et 1590.
RMN-XH (100 MHz, CDCI3, TMS, δ): 8,5 (m, 2H, HaN) ; 7,3 (m, 2H, H aromatique) ; 5,8 (m, 1H, HC=) ; 5 (m, 2H, C=CH2) ; 4,7 (t, 1H, CHOH) ; 1,9-2,2 (m, 5H, OH et 2CH2).
2-f4'-pvridvlV5-iodométhvl-tétrahvdrofuranne 2
Ce composé est obtenu à partir de l'alcool 1 correspondant, tel que décrit ci-dessus, et purifié par une flash chromatographie (éluant EP/AcOEt 30:70 puis 20:80 ) (70 %).
CCM : Rf = 0,22 (EP/AcOEt 30:70) IR (cm ^ : Vpyrjdîne = 1600 et 1560 ; Vc-O-C = 1050 RMN-Ή (100 MHz, CDCi3, TMS, δ): 8,5 (m, 2H, HaN) ; 7,3 (m, 2H, 2H aromatique) ; 5 (m, 1H, H2) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 3,4 (m, 2H, CH2I) ; 2,5-1,7 (m, 4H, CH2-CH2).
2-f4'pvridvlV5-benzvlaminométhvl-tétrahvdrofuranne II
Cette amine est obtenue à partir du composé 2 correspondant, tel que décrit ci-dessus, et purifiée par une flash chromatographie (éluant CHCb/MeOH 90:10 puis 80:20 et 70:30). CCM : Rf = 0,40 (CHCl3/MeOH 70:30).
A-3) Procédé de préparation du composé de départ II avec R = alkvle
Les étapes successives pour l'obtention des composés 1^.2 et IL respectivement, sont effectuées dans les conditions telles que décrites ci-dessus (cf. A-l).
B) Procédé pour la préparation du composé de départ II disubstitué en position 2.5 avec n = 2 B-ll Procédé selon le schéma réactionnel 3. pour la préparation du composé II dans lequel R = arvl 2-aryl-5-cyanométhvl-tétrahvdrofuranne - groupe des composés 5
On chauffe à 80° C, pendant 3 heures, un mélange de 2-aryl-5-iodométhyI-tétrahydrofuranne 2 et de cyanure de potassium (1,5 équivalents) dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. Après refroidissement, on ajoute 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait à l'éther. L'élimination du solvant laisse un résidu qui cristallise ou qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant/AcOEt 50:50 puis 40:60). Les composés 5 sont obtenus avec un rendement de l'ordre de 70-75 %.
Composé 5h : Rf (cis) = 0,32 Rf (trans) = 0,38 (EP/AcOEt 70:30)
Composé 5i : Rf (cis) = 0,34 Rf (trans) = 0,41 (EP/AcOEt 40:60)
Les composés 5^ cis et 5j cis sont des composés visqueux. Composé 5| trans : mp : 98-100° C.
IR (cm"1) : vCeN = 2240 RMN-1!! (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux caractéristiques :
Composé trans : 5,1 (m, 1H, H2) ; 4,5 (m, 1H, H5) ; 2,7 (m, 2H, CH2CN). Composé cis : 4,9 (m, 1H, H2) ; 4,3 (m, 1H, H5).
2-arvl-5-(ß-amino-éthvlVtétrahvdrofuranne - groupe des composés 6
La réduction du nitrile 5 s'effectue par L1AIH4 (3 équivalents) dans le THF, à température ambiante. Après hydrolyse en milieu basique, on extrait au chloroforme, on sèche et on élimine le solvant. L'huile visqueuse 6 ainsi obtenue est utilisée sans purification. Rendement brut 80 %.
Composé 6h : Rf (cis) = 0,28 Rf (trans) = 0,35 (CHCl3/MeOH/NH3 80:19:1)
Composé 6i : Rf (cis) = 0,25 Rf (trans) = 0,31 (CHCl3/MeOH/NH3 80:19:1) IR (cm'1) VNH2 = 3350 - 3300 RMN-iH (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux principaux :
Composé trans : 4,8 (m, 1H, H2) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 2,9 (m, 2H, CH2N).
Composé cis : 4,7 (m, 1H, H2) ; 4,2 (m, 1H, H5).
2-arvl-5-f,ß-benzovlamino-éthvlVtétrahvdrofuranne - groupe des composés 7
On additionne lentement, à 0° C, une solution de chlorure de benzoyle (1 équivalent) dans du dichlorométhane à un mélange d'amine 6 et de triéthylamine (1,1 équivalents), dans du dichlorométhane. L'agitation est maintenue pendant 1 heure. Après filtration, le solvant est éliminé et le produit purifié sur colonne de gel de silice (éluant CHCl3/MeOH 98:2 puis 97:3) (rendement 90 %).
Composé 7h : Rf (cis) = 0,52 Rf (trans) = 0,60 (CHCl3/MeOH 97:3)
Composé 7i : Rf (cis) = 0,50 Rf (trans) = 0,57 (CHCl3/MeOH 97:3) IR (cm'1) : Vnh = 3300 ; Vco = 1710 RMN^H (100 MHz, CDC13, TMS, ô), signaux principaux :
Composé trans : 7,7 (m, 2H, H en a à CO) ; 4,9 (m, 1H, H2) ; 4,4 (m, 1H, H5) ; 3,4 (m, 2H, CH2NCO).
Composé cis : 4,8 (m, 1H, H2) ; 4,2 (m, 1H, H5).
2-arvl-5-fß-benzvlamino-éthvlVtétrahvdrofuranne - groupe des composés Π
Les composés II sont obtenus par réduction de l'amide 7 avec L1AIH4 à reflux dans du THF. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHC13 puis CHCl3/MeOH 95:5) (rendement d'environ 70 %).
Composé IIh : Rf (cis) = 0,28 Rf (trans) = 0,30 (CHCl3/MeOH 90:10)
Composé Ili : Rf (cis) = 0,24 Rf (trans) = 0,29 (CHCl3/MeOH 90:10) IR (cm-1) : Vnh = 3300 RMN-1!! (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), signaux principaux :
Composé trans : 4,9 (m, 1H, H2) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 3,7 (s, 2H, NCH20) ; 2,8 (m, 2H, CH2N)
Composé cis : 4,8 (m, 1H, H2) ; 4,1 (m, 1H, H5).
B-2) Procédé pour la préparation du composé II dans lequel R = alkvl ou hétéroarvle
Les étapes successives pour la préparation des composés 5* 6, 7 et IL respectivement, peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf. B-l).
CI Procédé pour la préparation du composé de départ II disubstitué en position 2.5 avec n = 3 C-ΙΊ Procédé selon le schéma réactionnel 4. pour la préparation du composé II dans lequel R = arvle 2-arvl-5-fß-dicarboxvéthvl-éthvl)-tétrahydrofuranne - groupe des composés 8
On ajoute, goutte à goutte, à une suspension d'hydrure de sodium (1,1 équivalents) dans 50 ml de THF anhydre, une solution de malonate d'éthyle (1 équivalent). L'agitation est poursuivie 1 heure à température ambiante. On ajoute ensuite, à 0° C, du 2-aryl-5-iodométhyl-tétrahydrofuranne 2 (1 équivalent) dissous dans du THF, puis on chauffe à reflux pendant 30 heures. Après refroidissement, on filtre l'iodure de sodium formé. On évapore le solvant ; le résidu est repris à l'éther et lavé. Après les traitements habituels, le résidu est purifié par une flash chromatographie (éluant EP/AcOEt 90:10 puis 80:20 ). On obtient une huile visqueuse, incolore, avec un rendement d'environ 60 %.
Composé 8j : Rf (cis) = 0,28 Rf (trans) = 0,31 (EP/AcOEt 70:30)
Composé 8k : Rf (rac) = 0,51 (EP/AcOEt 70:30) IR(cm-!) : vCo = 1740 et 1730.
RMbPH (100 MHz, CDCI3, TMS, δ) signaux principaux :
Composé trans : 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,2 (m, 5 H, H5 et 2 OCH2CH3) ; 3,65 [t, 1H, CH(C02Et)2] ; 1,2 (m, 6H, 2 CH3)
Composé cis : 4,8 (t, 1H, H2).
2-arvl-5-iß-carboxv-éthvlVtétrahvdrofuranne - groupe des composés 9
On ajoute lentement une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium (2,05 équivalents) à une solution du diester 8 dans l'éthanol. Au bout de 1,5 heures (monosaponification suivie par CCM), on chauffe le mélange à reflux une nuit. On évapore à sec puis on reprend par de l'eau. La phase aqueuse est d'abord extraite au chloroforme, puis acidifiée et à nouveau extraite au chloroforme. L'élimination du solvant donne le diacide (rendement 98 %). La décarboxylation est obtenue en chauffant le diacide au bain d'huile à 120° C, jusqu'à ce que le dégagement de dioxyde de carbone ait cessé (environ 1 heure). Après refroidissement, l'acide 9 est obtenu avec un rendement quantitatif.
IR (cm*1) : Voh chelate = 3400-3300 ; Vco = 1230 RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux principaux :
Composé trans : 5,7 (1H, OH) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,2 (q, 1H, H5) ; 2,6 (m, 2H, CH2CO)
Composé cis : 7,3 (1H, OH) ; 4,8 (t, 1H, H2) ; 4,1 (m, 1H, H5).
2-arvl-5-fy hvdroxvl-propyl-tétrahvdrofuranne - groupe des composés 10
La réduction de l'acide 9 par LiAlH4 (2,5 équivalents), à température ambiante, conduit à l'alcool 10. La purification se fait sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/EP 90:10 puis AcOEt pur). Rendement : 79 %.
Composé lOj : Rf (cis) = 0,28 Rf (trans) = 0,32 (AcOEt/EP 90:10)
Composé 10k : Rf (rac) = 0,40 (AcOEt) IR (cm*1) : voh = 3400 RMbMH (100 MHz, CDCI3, TMS, ô) signaux principaux :
Composé trans : 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,2 (m, 1H, H5) ; 4,1 (m, 2H, CH2OH) ; 2,8 (1H, OH).
Composé cis : 4,8 (t, 1H, H2) ; 4,1 (m, 3H, H5 et CH2OH) ; 2,6 (1H, OH).
Mésvlate de 2-arvl-5-ÎY-hvdroxvVpropvlVtétrahvdrofuranne - groupe des composés 11
Le mésylate est obtenu par l'action du chlorure de mésyle dans le diclilorométhane, en présence de triéthylamine, à température ambiante. Le produit est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
Composé llj : Rf (cis) = 0,52 Rf (trans) = 0,49 (AcOEt)
Composé Ilk : Rf (rac) = 0,60 (AcOEt) IR (cm-1) : vS02 = 1360 et 1180 RMN-1!! (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux principaux :
Composé trans : 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,2 (m, 3H, H5 et CH2OMS) ; 2,9 (s, 3H, SCbMe). Composé cis : 4,8 (t, 1H, H2) ; 4,2 (t, 2H, CH2OMes) ; 4 (m, 1H, H5O-Signaux spécifiques pour le composé 11k : 5,3 (m, 1H, H2)
2-arvl-5-[N-benzvl ô-amino propvl] tétrahvdrofuranne - groupe des composés II
La condensation du mésylate H et de la benzylamine s'effectue dans de l'acétonitrile à ébullition, selon le procédé déjà décrit (cf. A-l : Procédé selon le schéma 2, étape 3). Une purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHCl3/MeOH 95:5 puis 90:10) donne le composé II (rendement approximatif 60 %).
Composé Ilj : Rf (cis) = 0,48 Rf (trans) = 0,55 (CHCl3/MeOH 80:20)
Composé IIk : Rf (rac) = 0,51 (CHCl3/MeOH 80:20) C-2) Procédé pour la préparation du composé II dans lequel R = alkvle ou hétéroarvle
Les étapes successives pour la préparation des composés fL 9, ΙΟ, 11 et IL respectivement, peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf. C-l).
D) Procédé pour la préparation du composé de départ II disubstitué en position 2.5 avec n = 7 D-ll Procédé selon le schéma réactionnel 5. pour la préparation du composé II dans lequel R = arvle 2-(bromohexvl-oxvltetrahydropvranne 13
Ce composé est obtenu par la bromation du 2-(hydroxyhexyl-oxy)tetrahydropyranne, qui peut être préparé à partir du 1-6 hexanediol et du dihydropyranne.
RMN-iH (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux principaux : 4,6 (m, 1H, O-CH-O) ; 3,7 (m, 2H, 2HaO) ; 3,3 (t, 4H, OCH2 ét CH2Br) ; 1,9- 1,3 (m, 14H, 7CH2).
2-(31. 4'. 5'-trimethoxyphénylV5-rtétrahvdropyranne-2-oxvhéxyn tétrahydrofuranne 14
On refroidit à -40° C un mélange de Cu(l)I (0,7 mmoles) et de composé 2b (trans) dans 20 ml de THF anhydre, sous atmosphère d'azote. On ajoute, goutte à goutte, le réactif de Grignard préparé à partir du l-bromo-6-0-tétrahydropyranyl hexane dans le THF. On agite le mélange à cette température pendant 30 minutes, puis on laisse remonter la température jusqu'à la température ambiante et on porte au reflux pendant 6 heures. Après les traitements habituels, le produit est chromatographié (éluant AcOEt). On obtient le composé 14j trans (60 %). Rf (trans) = 0,51 (AcOEt) RMN-iH (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), signaux principaux : 6,8 (s, 2H, 0) ; 5 (m, 2H, H2) ; 4,6 (m, 1H, O-CH-O) ; 4,2 (m, 1H, H5) ; 3,9 (d, 9H, 3CH3O) ; 3,3 (t, 2H, CH20) ; 2,6-1,7 (m, 16H, 2H3, 2H4, 6CH2).
Les étapes suivantes successives pour la préparation des composés Jj) et Π peuvent être réalisées tel que cela a été décrit ci-dessus (cf. schéma réactionnel 4).
D-2) Procédé pour la préparation du composé Π dans lequel R = alkvle ou hétéroarvle
Les étapes suivantes successives pour la préparation des composés 12, il, 14. 15 et II peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf. D-l).
E) Procédé pour la préparation du composé de départ II disubstitué en position 2.4 avec π = 1 E-l) Procédé selon le schéma réactionnel 6. pour la préparation du composé II dans lequel R - arvle 4-aryl-4-oxo-2-cvano-butyrate d'éthvl - groupe des composés 16
On ajoute, goutte à goutte, à une suspension d'hydrure de sodium (1,1 équivalents) dans du THF anhydre, 5,8 g (52 mmol) de cyanoacétate d'éthyle dissous dans 100 ml de THF. Après 30 minutes d'agitation, on refroidit à 0° C et on ajoute lentement une solution de 52 mmol de bromoacétyl-aryle dans 150 ml de THF. On laisse remonter le mélange jusqu'à la température ambiante, puis on chauffe 1 heure à reflux. Une hydrolyse suivie d'une extraction au chloroforme conduit, après les traitements habituels, à un produit qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant EP/AcOEt 60:40). -
Composé 16m : Rf = 0,5 (EP/AcOEt 50:50)
Composé 16n : Rf = 0,62 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm*1) : vcn = 2240 ; vccteEt = 1730 ; vco = 1680.
RMN-1!! (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux principaux : 4,3 (q, 2H, OCH2CH3) ; 4,1 (t, 1H, CH) ; 3,6 (m, 2H, COCH2) ; 1,3 (t, 3H, CH3).
4-arvl-2-cvano-1.4-dihvdroxv-butane - groupe des composés 17
Le composé 17 est obtenu en réduisant les fonctions cétone et ester du composé 16 avec L1BH4 (2,2 équivalents) dans le THF à température ambiante. Après les traitements habituels, une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/EP 80:20 puis 90:10 puis AcOEt) fournit le diol 17 (rendement 75 %).
Composé 17m : Rf (rac) = 0,31 (AcOEt)
Composé 17n : Rf (rac) = 0,39 (AcOEt) IR (cm*1) : voh = 3400 ; Vcn = 2240 RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux principaux : 5,35 (t, 2H, CHOH) ; 3,8 (m, 2H, CH2OH) ; 3,15 (m, 1H, CHCN) ; 2,7 (2H, 20H échangeables avec D20) ; 1,9 (m, 2H, CI^CHCN) 4-arvl-2-cvano-tétrahydrofiiranne - groupe des composés 18
On chauffe à reflux un mélange de diol 17. (28 mmol) et de 0,2 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 100 ml de benzène anhydre, dans un appareil équipé d'un Dean Stark, pendant 5 heures. Après élimination du solvant, le résidu est purifié par une flash chromatographie (éluant EP/AcOEt 60:0), ce qui permet d'obtenir le composé 18 sous forme d'isomères cis, trans (rendement 75-78 %).
Composé 18m : Rf (cis) = 0,36 Rf (trans )= 0,41 (EP/AcOEt 50:50)
Composé 18n : Rf (cis) = 0,46 Rf (trans )= 0,58 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm-1) vcn = 2240 ; Vc-O-C - 1010 RMN-Ή (100 MHz, CDCI3, TMS, ô)
Composé trans : 5 (t, 1H, H2) ; 4,4 et 4,1 (2m, 2H, 2H5) ; 3,3 (m, 1H, H4) ; 2,6 et 2,2 (2m, 2H, H3)
Composé cis : 4,8 (t, 1H, H2) ; 4,3 et 4,1 (2m, 2H, 2H5) ; 2,7 et 2,1 (2m, 2H, H3).
4-arvl-2-aminométhvl-tétrahvdrofuranne - groupe des composés 19 La réduction du nitrile 18 avec LÎA1H4 conduibà l'amine 19 (rendement 89 %).
Composé 19m : Rf (rac) = 0,49 (CHCl3/MeOH/NH3, 80:19:1)
Composé 19n : Rf (rac) = 0,51 (CHCl3/MeOH/NH3, 80:19:1) IR (cm-1) vnh2 = 3400 et 3350 RMN-lH (100 MHz, CDC13, TMS, δ) (mélange) : 4,85 (m, 1H, H2) ; 4,3-3,6 (m, 4H, 2H5, CH2N) ; 2,7 (m, 1H, H4) ; 2,4 et 2 (2m, 2H, H3) ; 1,5 (2H, NH2 échangeables avec D20).
4-arvl-2-('N-benzvl-aminométhylVtétrahydrofüranne - groupe des composés Π L'amine 19 est condensée avec le chlorure de benzoyle et l'amide ainsi obtenue est réduite par L1AIH4. Le produit II ainsi obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant CHCl3/MeOH 98:2 puis 95:5).
Composé IIm : Rf (rac) = 0,38 (CHCl3/MeOH 98:2)
Composé IIn : Rf (rac) = 0,40 (CHCl3/MeOH 98:2) IR (cm-1) : vnh = 3300 RMN-!H (100 MHz, CDC13, TMS, δ) : 7,3 (m, 5H, 0) ; 4,8 (m, 1H, H2) ; 4,3-3,5 (m, 6H, 2H5, CH2NCH2) ; 2,6 (1H, NH) ; 2,5-2 (2m, 2H, H3).
E-2^ Procédé pour la préparation du composé II dans lequel R = alkvle ou hétéroarvle
Les étapes successives pour la préparation des composés 16, 17, iü, 19 et II. respectivement, peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf. E-l).
Les exemples ci-après illustrent l'invention.
Exemple î 2-phénvl-5-[N-[ß-i3'-hydroxyméthyl-4l-hvdroxv-phenvlVß-hvdroxv-éthvl]- aminométhvl]-tétrahvdrofuranne
Composé I avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = phényl.
Etape 1 :
2-phénvl-5-[N-benzvl-N-('3l-méthoxvcarbonvl-4l-hvdroxv-phénacvD]-aminométhvl-tétrahvdrofuranne IV
On ajoute, goutte à goutte, une solution de 5-bromoacétyle salicylate de méthyle IÏÏ (1,05 équivalents) dans 100 ml d'acétonitrile anhydre, à une solution de l'amine appropriée H (28 mmol) et de triéthylamine (1,1 équivalents) dans 120 ml d'acétonitrile. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant encore 2 heures et demie. On concentre à sec et on reprend au chloroforme. Après les traitements habituels, le résidu est purifié par une flash chromatographie (EP/AcOEt 90:10 à 70:30), ce qui donne le composé IV (71 %). M = 473 g.
CCM : Rf (rac) = 0,47 (EP/AcOEt 60:40) IR (cm'1) : Voh = 3100 ; Vco2Me = 1690 ; Vco = 1670 RMN-tH (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux caractéristiques :
Composé trans : 11,2 (1H, OH) ; 8,5 (d, 1H, H2·) ; 8,1 (2d, 1H, H6) ; 7,3 (m, 5H, 0) ; 6,9 (d, 1H, H5O ; 4,8 (t, 1H, H2) ; 4,4 (m, 1H, H5) ; 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20) ; 2,8 (d, 2H, CH2N).
Composé cis : 4,2 (m, 1H, H5) ; 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etape 2 :
2-phénvl-5-[[N-benzvl-N-[ß-hvdroxv-ß-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvlVéthvl]-aminométhvlj-tétrahvdrofuranne Y
On ajoute, goutte à goutte, à une suspension de LiAiH4 (3 équivalents) dans 50 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre et refroidie à 0° C sous atmosphère d’azote, une solution du composé IV obtenu ci-dessus (16 mmol) dans 100 ml de THF. On laisse remonter le mélange jusqu'à température ambiante et on agite pendant encore 1 heure et demie. On hydrolyse en milieu basique. Après extraction au chloroforme et les traitements habituels, le résidu est purifié par chromatographie (AcOEt/EP 80:20 puis AcOEt), ce qui permet d'obtenir V (77 %). M = 447 g.
CCM : Rf (rac) = 0,24 (OHCla/MeOH 95:5) RMN-1 H (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux caractéristiques :
Composé trans : 11,1 (1H, OH) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,5 (m, 3H,"h5 et CH2OH) ; 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2).
Composé cis : 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 et CH2OH).
Etape 3 :
2-phénvl-5-fN-fß-('3l-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvlVß-hvdroxv-éthvl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne I
Le composé I est obtenu par hydrogénolyse du composé V, obtenu ci-dessus, dans le méthanol en présence de Pd/C 10 % sous une pression de 2,7 bar, pendant 2-4 heures. Après filtration du catalyseur et élimination du solvant, le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHCl3/MeOH 95:5 puis 90:10), ce qui donne le composé I (73 %). La pureté est contrôlée par chromatographie en couche mince CCM et CLHP. M = 343 g.
CCM : Rf (rac) = 0,16 (CHCl3/MeOH 80:20).
CLHP : colonne en phase inversée Cis-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 X 4,6 mm : TRmin = 12,5 (éluant MeOH/H20/TFA 25:75:0.5 %o - Débit 1 ml/min) IR (cm'1), bandes d'absorption générales :
Vqh et = 3400-3300 ; v& = 1590 ; Vc oh = 1220 ; Vc-o-c = 1040 RMN-iH : Ô (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en chauffant à reflux pendant 5 minutes un mélange équimolaire du composé I obtenu ci-dessus et de l'acide fumarique dans de l’éthanol absolu. Point de fusion (°C) : pf (rac) = 98.
Exemple 2
2-f3l.4l.5'-triméthoxyphényl')-5-[N-[ß-f3,-hvdroxvméthvl-4'-hydroxy-phénylV
ß-hydroxy-éthvl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 3,4,5-triméthoxyphényl.
Etape 1 :
2-('3l.4l.5l-triméthoxyphénylV5-[N-benzvl-N-f3'-méthoxvcarbonvl-4l-hydroxv-phénacvl)]-aminométhvl tétrahvdrofuranne IV
Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II (71 %). M = 549 g CCM : Rf (cis) = 0,42 Rf (trans) = 0,38 (EP/AcOEt 60:40) IR (cm'1) : Voh = 3100 ; Vco2Me = 1690 ; Vco = 1670 "f RMN^H (100 MHz, CDCI3, TMS, Ô), signaux caractéristiques :
Composé trans : 11,2 (1H, OH) ; 8,5 (d, 1H, Hr) ; 8,1 (2d, 1H, H6) ; 7,3 (m, 5H, 0) ; 6,9 (d, 1H, H5·) ; 4,8 (t, 1H, H2) ; 4,4 (m, 1H, H5) ; 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20) ; 2,8 (d, 2H, CH2N).
Composé cis : 4,2 (m, 1H, H5) ; 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etape 2 :
2-i3l.4,.5l-triméthoxvphénvlV5-[[N-benzyl-N-[ß-hvdroxv-ß-f3,-hvdroxvméthvl-^-hvdroxv-phénylVéthvlj-aminométhylj-tétrahydrofuranne V
Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IY obtenu ci-dessus (77 %). M = 523 g.
CCM : Rf (cis) = 0,41 Rf (trans) = 0,43 (AcOEt) RMbMH (100 MHz, CDCI3, TMS, Ô), signaux caractéristiques :
Composé trans : 11,1 (1H, OH) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,5 (m, 3H, Hs et CH2OH) ; 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2).
Composé cis : 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 et CH2OH).
Etape 3 :
2-f3l.4l.5l-triméthoxvphénvD-5-[N-[ß-f3l-hvdroxvméthvl-4'-hydroxv-phénvn-ß-hydroxy-éthyl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne I
Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3) en partant du composé V obtenu ci-dessus (71 %). M = 433 g.
CCM : Rf (cis)=0,25 Rf (trans)=0,21 (CHCI3/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée Cf8-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 X 4,6 mm : TRtnin (cis) = 12,4 ; TRmin (trans) = 7,2 (éluant MeOH/H20/TFA 50:50:0.5 %o - Débit 0,5 ml/min) IR (cm-1), bandes d'absorption générales :
Voh et vNH = 3400-3300 ; v0 = 1590 ; vc oh = 1220 ; vC-o-c = 1040 ; v0CH3 = 1130 RMN-!H : δ (ppm) (cf. tableau 1)
Composé I trans(+) [cc]D23 = +32,147 (CHCI3, 0,871 g/'lOO ml)
Composé I trans(-) [cc]D23 = .34,2 (CHCI3, 0,92 g/100 ml)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (cis) = 111-113 pf (trans) = 124
Exemple 3 2-(,2,,3'.4'-triméthoxyphénvlV5-[N-[ß-f3l-hvdToxvméthvl-4,-hvdroxv-phénvl)- ß-hvdroxy-éthvl]-aminométhyl]-tétrahydrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 2,3,4-triméthoxyphényl.
Etape 1 :
2-('2l.3l.4,-triméthoxvphénvlV5-[N-benzyl-N-(3l-méthoxvcarbonvl-4t-hvdroxv-phénacvll]-aminométhvl-tétrahvdrofuranne IV
Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II (76 %). M = 549 g.
CCM : Rf (rac) = 0,25 (EP/AcOEt 70:30) IR (cm-1) : Voh = 3100 ; Vco2Me = 1690 ; Vco = 1670 RMN-1!! (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux caractéristiques :
Composé trans : 11,2 (1H, OH) ; 8,5 (d, 1H, H2·) ; 8,1 (2d, 1H, H6) ; 7,3 (m, 5H, 0) ; 6,9 (d, 1H, HsO ; 4,8 (t, 1H, H2) ; 4,4 (m, 1H, H5) ; 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20) ; 2,8 (d, 2H, CH2N).
Composé cis : 4,2 (m, 1H, H5) ; 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etape 2 :
2-(f2l.3l,4l-triméthoxyphénvlV5-|'N-benzvl-N-[ß-hvdroxv-ß-('3,-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvlVéthvl]-aminométhyl]-tétrahvdrofuranne V
Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (80 %). M = 523 g.
CCM : Rf (rac) = 0,40 (CH2Cl2/MeOH 10:90) RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux caractéristiques :
Composé trans : 11,1 (1H, OH) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,5 (m, 3H,,H5 et CH2OH) ; 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2).
Composé cis : 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 et CH2OH).
Etape 3 :
2-('2l.3l.4'-triméthoxvphénvlV5-[N-[ß-i3l-hvdroxvméthvl-4l-hvdroxv-phénvD-ß-hvdroxv-éthvl]-aminométhvl]-tétrahvdrofaranne I
Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus. Les isomères cis et trans sont séparés par CLHP préparative (70 %). M = 433 g.
CCM : Rf (cis) = 0,37 Rf (trans) = 0,32 (CHCl3/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée Cis-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 X 4,6 mm : TRmin (cis)= 47 ; TRmin (trans) = 45 (éluant MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 %o - Débit 1 ml/min).
IR (cm-1), bandes d'absorption générales :
Voh etvNH = 3400-3300; V0 = 1590; Vcoh = 1220; Vc_o-c = 1040 ; V0CH3 = 1130 RMN-!H : Ö (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (trans) = 145
Exemple 4 2-f2,-chlorophénvlV5-[N-fß-f3l-hvdroxyméthvl-4l-hydroxy-phénylVß-hvdroxv-éthvl]- aminométhvlj-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 2-chlorophényl.
Etape 1 :
2-f2l-chlorophénvlV5-[N-benzvl-N-f3,-méthoxycarbonvl-4l-hydroxv-phénacyn]-aminométhvl-tétrahvdrofuranne IV
Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II (69 %). M = 493,5 g.
CCM :Rf (cis) = 0,26 Rf (trans) = 0,21 (EP/AcOEt 80:20) IR (cm'1) : Vqh = 3100 ; VcchMe = 1690 ; Vco = 1670 RMN-^H (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), signaux caractéristiques :
Composé trans : 11,2 (1H, OH) ; 8,5 (d, 1H, H2·) ; 8,1 (2d, 1H, H6) ; 7,3 (m, 5H, 0) ; 6,9 (d, 1H, HsO ; 4,8 (t, 1H, H2) ; 4,4 (m, 1H, H5) ; 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20) ; 2,8 (d, 2H, CH2N).
Composé cis : 4,2 (m, 1H, H5) ; 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etape 2 :
2-f2l-chlorophénvlV5-[[N-benzvl-N-[ß-hydroxv-ß-f3l-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phényl)-éthvl]-aminométhyl]-tétrahvdroftiranne V
Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (75 %). M = 467,5 g.
CCM : Rf (cis) = 0,41 Rf (trans) = 0,44 (EP/AcOEt 10:90) RMl^H (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), signaux caractéristiques :
Composé trans : 11,1 (1H, OH) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,5 (m, 3H, H5 et CH2OH) ; 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2).
Composé cis : 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 et CH2OH).
Etape 3 :
2-i2l-chIorophénvfi-5-[N-[ß-i3,-hvdroxvméthvl-4l-hvdroxv-phénvP-ß-hvdroxv-éthvl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne I
Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de Pt02 au lieu de Pt/C (73 %). M = 377,5 g.
CCM : Rf (cis) = 0,18 Rf (trans) = 0,15 (CHCl3/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée Οχ8-5μ, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 X 4,6 mm : TRmin (cis) = 38 ; TRmin (trans) = 35 (éluant MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 %o - Débit 1 ml/min).
IR (cm-1), bandes d'absorption générales:
Vqh et Vnh = 3400-3300 ; = 1590 ; Vc oh = 1220 ; Vc-o-c = 1040 RMbPH : δ (ppm) (cf. tableau 1) i
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (cis) = 90 pf (trans) = 80
Exemple 5 2-f3l-chlorophénylV5-[N-f,ß-f3'-hvdroxvméthyl-4,-hvdroxv-phénvlVß-hydrc)xy-éthvl]- aminométhyl]-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 3-chlorophényl.
Etape 1 :
Z-fó'-chlorophénviyg-fN-benzyl-N-B'-méthoxvcarbonvl-d-'-hvdroxv-phénacvn]-aminométhvl-tétrahvdrofuranne IV
Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II (79 %). M = 493,5 g CCM : Rf (cis) = 0,23 Rf (trans) = 0,29 (EP/AcOEt 80:20) IR (cm"1) : Voh = 3100 ; Vco2Me = 1690 ; Vco = 1670 RMN-^H (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux caractéristiques :
Composé trans : 11,2 (1H, OH) ; 8,5 (d, 1H, H2·) ; 8,1 (2d, 1H, H6) ; 7,3 (m, 5H, 0) ; 6,9 (d, 1H, HsO ; 4,8 (t, 1H, H2) ; 4,4 (m, 1H, H5) ; 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20) ; 2,8 (d, 2H, CH2N).
Composé cis : 4,2 (m, 1H, H5) ; 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etape 2 :
2-f3'-chloroDhénviy5-[[N-benzvl-N-[ß-hvdroxv-ß-('3l-hvdroxvméthvl-4,-hvdroxv-phénvlTéthvl]-aminométhyl]-tétrahvdrofuranne V
Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus. M = 467,5 g CCM : Rf (cis) = 0,35 Rf (trans) = 0,33 (EP/AcOEt 20:80) RMN-iH (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux caractéristiques :
Composé trans : 11,1 (1H, OH) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,5 (m, 3H, H5 et CH2OH) ; 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2).
Composé cis : 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 et CH2OH).
Etape 3 :
2-('3l-chlorophénvlV5-[N-|'ß-('3l-hvdroxvméthvl-4l-hvdroxv-phénvlVß-hvdroxv-éthvl]-aminométhvlj-tétrahvdrofuranne I
Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de Pt02 au lieu de Pd/C (73 %). M = 377,5 g CCM : Rf (cis) = 0,17 Rf (trans) = 0,14 (CHCl3/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée 0^-5μ, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 X 4,6 mm : TRmin (cis) = 35 ; TRinin (trans) = 32.5 (éluant MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 %o - Débit 1 ml/min).
IR (cm-1), bandes d'absorption générales :
Vqh et Vnh = 3400-3300 ; V0 = 1590 ; Vç oh = 1220 ; Vc-o-c = 1040 RMN-1!! : Ô (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (cis) = 72 pf (trans) = 84
Exemple 6 2-(/2f-fluorophénvL-5-[N-(ß-i"3'-hvdroxvméthvi-4'-hvdroxv-phénvi)-ß-hvdroxv-éthvl]- aminométhvlj-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 2-fluorophényl.
Etape 1 :
2-f2'-fluorophénvr)-5-[N-benzvl-N-f3l-méthoxvcarbonvl-4'-hydroxv-phénacvD]-aminométhvl-tétrahvdrofuTanne IV
Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié Π (78 %). M = 477,5 g CCM : Rf (rac) = 0,34 (EP/AcOEt 80:20) IR (cnr1) : Voh = 3100 ; Vco2Me = 1690 ; Vco - 1670 RMN-iH (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux caractéristiques :
Composé trans : 11,2 (1H, OH) ; 8,5 (d, 1H, H2·) ; 8,1 (2d, 1H, H6) ; 7,3 (m, 5H, 0) ; 6,9 (d, 1H, H5·) ; 4,8 (t, 1H, H2) ; 4,4 (m, 1H, H5) ; 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20) ; 2,8 (d, 2H, CH2N). "
Composé cis : 4,2 (m, 1H, H5) ; 2,9 (d, 2H, CEbN).
Etape 2 :
2-/,2,-fluorophénvlV5-[|'N-benzvl-N-[ß-hvdroxV“ß-f3l-hvdroxyméthvl-4l-hvdroxv-phénylVéthyl]-aminométhvl]-tétrahydrofuranne V
Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (78 %). M = 451 g CCM : Rf (rac) = 0,46 (EP/AcOEt 10:90) RMbMH (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux caractéristiques :
Composé trans : 11,1 (1H, OH) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,5 (m, 3H, H5 et CH2OH) ; 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2).
Composé cis : 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 et CH2OH).
Etape 3 :
2-('2,-fluorophénvlV5-[N-{ß-('3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvlVß-hvdroxv-éthvn-aminométhvlj-tétrahvdrofuranne I
Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de Pt02 au Heu de Pd/C (75 %). M = 361 g CCM : Rf (rac) = 0,16 (CHCh/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée Cis-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 X 4,6 mm : TRmin (rac) = 16,5 (éluant MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 Ψ00 - Débit 1 ml/min).
IR (cm-1), bandes d'absorption générales :
Voh et Vnh = 3400-3300 ; V0 = 1590 ; Vc oh = 1220 ; vc-o-c - 1040 ; Vc-f = 1230 RMN-1H : δ (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (rac) = 170
Exemple 7 2-i3l-méthoxv-4l-propvloxv-5l-méthvlsulfonvl-phénvlV5-[N-|'ß-(,3l-hvdroxvméthvl- 4'-hvdroxv-phénvlVß-hvdroxv-éthvl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 3-méthoxy- 4-propyloxy-5-méthylsulfonyl phényl.
Etape 1 :
2-f3'-méthoxv-4'-propvloxy-5'-méthvlsulfonyl-phénvlV5-[N-benzyl-N-fô'-méthoxycarbonvl-^-hvdroxv-phénacvDj-aminométhvl-tétrahydrofuranne IV
Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II (74 %). M = 625 g CCM : Rf (rac) = 0,33 (CH2C12) IR (cm*1) : Vqh = 3100 ; Vco2Me = 1690 ; Vco = 1670 RMNMH (100 MHz, CDC13, TMS, ô), signaux caractéristiques :
Composé trans : 11,2 (1H, OH) ; 8,5 (d, 1H, H2') ; 8,1 (2d, 1H, H6) ; 7,3 (m, 5H, 0) ; 6,9 (d, 1H, H5·) ; 4,8 (t, 1H, H2) ; 4,4 (m, 1H, H5) ; 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20) ; 2,8 (d, 2H, CH2N).
Composé cis : 4,2 (m, 1H, H5) ; 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etape 2 :
2-f3l-méthoxy-4l-propvloxv-5,-méthvlsulfonyl-phénvlV5-[[N-benzvl-N-[ß-hvdroxv-ß-Q'-hvdroxvméthvM'-hvdroxv-phénvlVéthvlJ-aminométhvß-tétrahydrofuTanne V
Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (76 %). M = 599 g CCM : Rf (rac) = 0,37 (CH2Cl2/MeOH 95:5) RMbMH (100 MHz, CDCI3, TMS, ô), signaux caractéristiques :
Composé trans : 11,1 (1H, OH) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,5 (m, 3H, H5 et CH2OH) ; 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2).
Composé cis : 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 et CH2OH).
Etape 3 :
2-f3,-méthoxv-4'-propvloxv-5l-méthvlsulfonvl-phénvlV5-fN-fß-(3l-hvdroxvméthvl-^-hvdroxv-phénvlVß-hvdroxv-éthvl ]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne I
Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus (75 %). Les isomères cis et trans sont séparés par CLHP préparative. M = 509 g CCM:Rf (cis) = 0,23 Rf (trans) = 0,19 (CHCl3/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée Cis-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4,6 mm : TRmin(cis )= 23 ; TRmin (trans) = 19 (éluant H20/MeOH/TFA 60:40:0,5 %o - Débit 0,6 ml/min).
IR (cm"1), bandes d'absorption générales :
Voh el ^nh = 3400-3300 ; V0 = 1590 ; Vc oh = 1220; Vc-o-c = 1040 ; Vso2Me = 1305 ; VocH3 = 1140 RMbPH : ô (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (cis) = 156 pf (trans) = 126
Exemple 8 2-('3'.4'-diméthoxyphénvlV5-[N-[ß-t3,-hvdroxvméthvl-4l-hvdroxv-phénvn-ß-hvdroxv- éthyl]-aminométhyl]-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 3,4-diméthoxyphényl.
Les étapes 1 à 3 s'effectuent comme décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M = 403 g CCM : Rf (cis) = 0,27 ; Rf (trans) = 0,22 (CHCl3/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée Cis-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4,6 mm : TRmin (cis) = 13,6 ; TRmin (trans) = 6,5 (éluant MeOH/H20/TFA 50:50:0,5 %o - Débit 0,5 ml/min) RMN-iH : ô (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (cis) = 118 pf (trans) = 129
Exempte Λ 2-i4l-méthoxvphénvD5-[N-[ß-('3,-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvlVß-hvdroxY- éthvl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne
Composé 1 avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 4-méthoxyphényl.
Les étapes 1 à 3 sont réalisées comme décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M = 373 g CCM : Rf (cis) = 0,22 ; Rf (trans) = 0,19 (CHCl3/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée Cis-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 X 4,6 mm : T^min (cis) = 45 ; TRmin (trans) = 41 (éluant MeOH/fi^O/TFA 25:75:0,5 %o - Débit 1 ml/min).
RMN-iH : ô (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (cis) = 101 pf (trans) = 112
Exemple 10 2-i2,.6l-dichlorophénvlV5-[N-[ß-i3l-hvdroxvméthvl-4l-hvdroxv-phénvn-ß-hvdroxv- éthvl]-aminométhyl]-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 2,6-dichlorophényl.
Les étapes 1 à 3 sont effectuées comme décrit ci-dessus (cf. exemple 4, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M = 412 g CCM : Rf (rac) = 0,19 (CHCI3/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée ^8-5μ, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 X 4,6 mm : T^min = 39 (éluant MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 %o - Débit 1 ml/min) RMN-iH : δ (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (rac) = 92
Exemple 11 2-propvl-5-[N-[ß-f3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvl')-ß-hvdroxv-éthvl1- aminométhvlj-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R » propyl.
Les étapes 1 à 3 s'effectuent comme décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M = 309 g CCM : Rf (rac) = 0,12 (CHCI3/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée Cis-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 X 4,6 mm : T^min =s 8,3 (éluant MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 %o - Débit 1 ml/min) RMN-1!! : ö (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (rac) - 127
Exemple 12 2-f4'-pyridylV5-[N-[ß-('3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxy-phénvlVß-hvdroxv-éthvl]- aminométhvlj-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 4'-pyridyl.
Etape 1 :
2-(4'-pvridvlV5-[N-benzvl-N-f3'-méthoxycarbonyl-4'-hvdroxy-phénacvl>l]-aminométhvl-tétrahydrofiiranne IV
Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ II correspondant (69 %), M = 474 g CCM : Rf (rac) = 0,25 (CHCl3/MeOH 90:10).
Etape 2 :
2-f4l-pvridvlV5-[[N-benzvl-N-[ß-hydroxv-ß-f3'-hvdroxvméthvl-4,-hydroxy-phénvlV éthvl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne V
Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV correspondant (78 Ψσ). M = 448 g CCM : Rf (rac) = 0,20 (CHCl3/MeOH 80:20)
Etape 3 :
2-f4l-pvridvlV5-[N-[ß-ßl-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvlVß-hvdroxv-éthvl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne I
Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V correspondant, en présence de Pt02 au lieu de Pd/C (72 %). M = 344 g CCM : Rf (rac) = 0,18 (CHCl3/MeOH 60:40) CLHP : colonne en phase inversée Cis-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150x4,6 mm : TRmin (rac) = 12 (éluant MeOH/H20/TFA 15:85:0,5%«?- Débit 0,6 ml/min) IR (cm-1), bandes d'absorption générales : vOH etvNH = 3400-3300; V0 = 1590; Vc-OH = 1220; Vc-O-C = 1040; "Vpyridine = 1600 et 1560 RMN-1!! : δ (ppm) (cf. tableau 1)
Exemple 13 2-phénvl-5-[N-fß-(3,-hvdroxvméthvl-4l-hvdroxv-phénvIVß-hvdroxv-éthvl]-aminoéthvl]-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 2 et R = phényl Etape 1 :
2-phénvl-5-[[N-benzvl-N-f3,-méthoxvcarbonvl-4l-hvdroxv-phénacvR]-aminoéthvl-tétrahydrofuranne IV
Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé II approprié (73 %).
CCM : Rf (cis) = 0,47 Rf (trans) = 0,43 (EP/AcOEt 60:40) IR (cm"1) : Vco2Me = 1690 ; Vco = 1675 RMN-XH (100 MHz, CDC13, TMS, δ) signaux principaux :
Composé trans : 11,2 (1H, OH) ; 8,5 (d, 1H, Hr) ; 8,1 (2d, 1H, Ü&) ; 7,3 (s, 5H, 0CH2) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,2 (m, 1H, H5) ; 4,1 (s, 5H, NCH2CO et C02Me) ; 3,8 (2H, NCH20) ; 2,7 (t, 2H, CH2N) ; 2,4-1,5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 de la chaîne)
Composé cis : 4,8 (t, 1H, H2).
Etape2 :
2-phénvl-5-[[N-benzvl-N-[ß-hvdroxv-ß-f3f-hvdroxvméthvl-4,-hvdroxv-phénvP éthvl]-aminoéthyl]-tétrahvdrofuranne V
Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (70 %). M = 445 g CCM : Rf (cis) = 0,24 Rf (trans) = 0,28 (CHCl3/MeOH 95:5) IR (cm*1) : Voh = 3400 RMN-1!! (100 MHz, CDCI3, TMS, ô) signaux principaux :
Composé trans : 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,7 (s, 2H, CH2OH) ; 4,6 (m, 1H, H5) ; 4,15 (m, 1H, CHOH) ; 3,9 et 3,5 (2d, 2H, NCH20)
Composé cis : 4,7 (m, 4H, H5, H2 et CH2OH).
Etape 3 :
2-phénvl-5-[N-[ß-f3l-hvdroxvméthvl-4l-hvdroxv-phénvlVß-hvdroxv-éthvl]-aminoéthvl]-tétrahvdrofuranne I
Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus (71 %). M = 355 g CCM : Rf (cis) = 0,48 Rf (trans) = 0,40 (CHCl3/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée Cis-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4,6 mm : TRmin(cis) = 52 ; TRmin(trans) = 48 (éluant : MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 %o - Débit 1 ml/min).
RMN-1!! : ô (ppm) (cf. tableau 2)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (cis) = 145 pf (trans) = 130
Exemple 14
2-r3'.4l,5'-triméthoxvphénvl>)-5-|'N-fß-('3l-hvdroxvméthvl-4l-hvdroxv-phénvlV
ß-hvdroxv-éthvl]-aminoéthvl]-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 2 et R = 3,4,5-triméthoxyphényl.
Etape 1 :
2-i3,.4l.5,-triméthoxvphénvlV5-(TN'-benzvl-N-i3,-méthoxvcarbonvl-4,-hvdroxv-phénacvn]-aminoéthyl-tétrahvdrofuranne IV
Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé II approprié.
CCM : Rf (cis) = 0,40 Rf (trans) = 0,28 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm4) : vco2Me = 1690 ; Vco = 1675 RMN-1!! (100 MHz, CDCI3, TMS, ô) signaux principaux :
Composé trans : 11,2 (1H, OH) ; 8,5 (d, 1H, H2·) ; 8,1 (2d, 1H, H6') ; 7,3 (s, 5H, 0CH2) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,2 (m, 1H, H5) ; 4,1 (s, 5H, NCH2CO et C02Me) ; 3,8 (2H, NCH20) ; 2,7 (t, 2H, CH2N) ; 2,4-1,5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 de la chaîne)
Composé cis : 4,8 (t, 1H, H2).
Etape 2 :
2-i3l.4'.5l-triméthoxvphénvlV5-[[N-benzvl-N-[ß-hvdroxv-ß-f3l-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvn éthvl]-aminoéthvl]-tétrahvdrofuranne V
Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (72 %). M = 535 g CCM : Rf (cis) = 0,60 Rf (trans) = 0,65 (CHCl3/MeOH 80:20) IR (cm*1) : Voh = 3400 RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, ô) signaux principaux :
Composé trans : 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,7 (s, 2H, CH2OH) ; 4,6 (m, 1H, H5) ; 4,15 (m, 1H, CHOH) ; 3,9 et 3,5 (2d, 2H, NCH20)
Composé cis : 4,7 (m, 4H, H5, H2 et CH2OH)
Etape 3 : 2-f3l.4l,5,-triméthoxvphénvn-5-[N-[ß-('3,-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvl')-
ß-hvdroxv-éthvl]-aminoéthvl]-tétrahvdrofuranneI
Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus (74 %). M = 455 g CCM : Rf (cis) = 0,18 Rf (trans) = 0,13 (CHCb/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée Cis-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 X 4,6 mm : TRmin(cis) = 24 ; TRmin(trans) =19,5 (éluant : MeOH/FbO/TFA 25:75:0,5 %o - Débit 1 ml/min) RMN-XH : δ (ppm) (cf. tableau 2)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l’acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (cis) = 180 pf (trans) = 220
Exemple 15 2-f3'.4l.5t-triniéthoxvphénvD-5-f-N-[ß-f3l-hvdroxvméthvl-4l-hydroxv-phénvD- ß-hydroxv-éthyl]-aminopropvl]-tétrahvdrofiiranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 3 et R = 3,4,5,-triméthoxyphényl.
Etape 1 :
2-(3l.4l.5l-triméthoxyphénvn-5-[N-benzvl-N-('3,-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxv-phénacylVaminopropvl]-tétrahvdrofüranne IV
Le composé IV est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé II approprié (75 %).
CCM: Rf (cis) = 0,38 Rf (trans) = 0,26 (EP/AcOEt50:50) IR (cm-1) : Vc02Me = 1690 ; vco = 1675 RMN-iH (100 MHz, CDC13, TMS, δ) signaux principaux :
Composé trans : 11,2 (1H, OH) ; 8,5 (d, 1H, Hr) ; 8,1 (2d, 1H, H&) ; 7,3 (s, 5H, 0CH2) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,2 (m, 1H, H5) ; 4,1 (s, 5H, NCH2GO et C02Me) ; 3,8 (2H, NCH20) ; 2,7 (t, 2H, CH2N) ; 2,4-1,5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 de la chaîne) Composé cis : 4,8 (t, 1H, H2).
Etape 2 :
2-i3l,4l.5,-triméthoxvphénviy5-[[N-benzvl-N-fß-hvdroxy-ß-(3'-hvdroxvméthvl-4l-hvdroxv-phénvn éthyI]-aminopropyl]-tétrahvdrofuranne V
Le composé V est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (78 %). M = 547 g CCM : Rf (ds) = 0,36 Rf (trans) = 0,38 (CHCl3/MeOH 90:10) IR (cnr1) : Voh = 3400 RMN-1!! (100 MHz, CDCI3, TMS, δ) signaux principaux :
Composé trans : 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,7 (s, 2H, CH2OH) ; 4,6 (m, 1H, H5) ; 4,15 (m, 1H, CHOH) ; 3,9 et 3,5 (2d, 2H, NCH20)
Composé cis : 4,7 (m, 4H, H5, H2 et CH2OH).
Etape 3 :
2-f3'.4,.5,-triméthoxyphénviy5-[-N-[ß-f3l-hvdroxvrnéthvl-4'-hvdroxy-phénvlV ß-hvdroxv-éthvl]-aminopropvl]-tétrahvdrofuranne I
Le composé I est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus (72 %). M = 457 g CCM : Rf (cis) = 0,18 Rf (trans) = 0,15 (CHCI3/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée Cis-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 X 4,6 mm : TRmin(cis) = 38 ; TRmin(trans) = 30 (éluant : MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 %o - Débit 1 ml/min) RMN^H : δ (ppm) (cf. tableau 3)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (cis) = 205 pf (trans) = 162
Exemple 16 2-f2,-chlorophényiy5-[N-[ß-(3l-hvdroxvméthyl-4'-hydroxv-phénviyß-hvdroxv-éthvl'|-aminopropvl] -tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 3 et R = 2-chlorophényl
Etape 1 :
2-i2l-chlorophénvlV5-[N-benzvl-N-f3l-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxv-phénacvlV aminopropyl]-tétrahvdrofuranne IV
Le composé IV est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape I), en partant du composé II approprié (75 %).
CCM : Rf (rac) = 0,40 (EP/AcOEt 70:30) IR (cm-1) : Vco2Me = 1690 ; vco = 1675 RMN-1!! (100 MHZ, CDCI3, TMS, ô) signaux principaux :
Composé trans : 11,2 (1H, OH) ; 8,5 (d, 1H, H2·) ; 8,1 (2d, 1H, H6') ; 7,3 (s, 5H, 0CH2) ; 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,2 (m, 1H, H5) ; 4,1 (s, 5H, NCH2CO et C02Me) ; 3,8 (2H, NCH20) ; 2,7 (t, 2H, CH2N) ; 2,4-1,5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 de la chaîne) Composé cis : 4,8 (t, 1H, H2).
Etape 2 :
2-('2l-chlorophénvlV5-[[N-benzvl-N-[ß-hvdroxv-ß-f3l-hvdroxvméthvl-4l-hvdroxv-phénvl-) éthvl]-aminopropvl]-tétrahvdrofiiranne V
Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (79 %). M = 491,5 g CCM : Rf (rac) = 0,42 (CHCl3/MeOH 95:5) IR (cm’1) : Voh = 3400 RMN^H (100 MHz, CDC13, TMS, ô) signaux principaux :
Composé trans : 4,9 (t, 1H, H2) ; 4,7 (s, 2H, CH2OH) ; 4,6 (m, 1H, H5) ; 4,15 (m, 1H, CHOH) ; 3,9 et 3,5 (2d, 2H, NCH20)
Composé cis : 4,7 (m, 4H, H5, H2 et CH2OH).
Etape 3 :
2-('2l-chlorophénvlV5-fN-fß-('3,-hvdroxvméthvl-4l-hvdroxv-phénvlVß-hvdroxv-éthvl)-aminopropvl]-tétrahvdrofuranne I
Le composé I est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 4, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de Pt02 à la place de Pd/C (73 %). M = 401,5 g CCM : Rf (rac) = 0,14 (CHCl3/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée Cis-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 X 4,6 mm : TRmin(rac) = 19,4 (éluant : MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 %o - Débit 1 ml/min) RMN-iH : δ (ppm) (cf. tableau 3)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (rac) = 210
Exemple 17
2-f3l.4l.5'-triméthoxvphénviy5-[N-[ß-i3l-hvdroxvméthvl-4,-hvdroxv-phénvlV
ß-hvdroxv-éthvl]-aminoheptvl-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 7 et R = 3,4,5-triméthoxyphényl.
Les étapes 1 à 3 s'effectuent comme décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M = 513 g CCM : Rf (trans) = 0,19 (CHCl3/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée Cis-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 x 4,6 mm : TRmin(trans) = 35 (éluant MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 %o - Débit 1 ml/min) RMN-1H : δ (ppm) (cf. tableau 4)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C) : pf (rac) = 156
Exemple 18 2-('3,.4,.5l-triméthoxvphénviy4-[N-ß-('3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénviy ß-hvdroxv-éthvl]-aminométhvl|-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,4-, dans lequel n = 1 et R = 3,4,5-triméthoxyphényl.
Etape 1 :
2-f3,,4l,5'“triméthoxyphényl)-4-[N-benzvl-N-f3'-méthoxvcarbonvl-4l-hvdroxv-phénacvlVaminométhvlj-tétrahydrofuranne IV
Le composé IV est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant de l'amine II appropriée (rendement 69 %).
CCM : Rf (rac) = 0,42 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm'1) : Vço (ester et cétone) = 1690 RMN-1!! (100 MHz, CDCI3, TMS, ô) signaux caractéristiques : 4.7 (m, 1H, H2) ; 4,2-3,5 (m, 16H, 4CH30, NCH2CO, NCH20) ; 2,7-1,7 (m, 5H, 2H3, IH4 et CH2N).
Etape 2 :
2-r3,,4,,5,-triméthoxvphénvlV4-[-N-benzvl-N-[ß-('3l-hvdroxvméthvl-4l-hvdroxv-phénvPl-ß-hvdroxv-éthvl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne V
Le composé V est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (rendement 70 %).
CCM : Rf (rac) = 0,27 (CHCl3/MeOH 85:15) IR (cm'1) : v0h = 3450-3300 RMN-1H (100 MHz, CDC13, IMS, δ), signaux caractéristiques : 11 (OH phénolique) ; 7,3-6,8 (m, 8H, 0 et H9, Ηχο, Ηχχ) ; 6,5 (d, 2H, 0) ; 4.8 (m, 3H, OH, H2 et H12) ; 3,8 (m, 14H, 3CH30, 2H5, NCH20 et H8) ; 2,6- 1.9 (m, 8H, 3 OH, H6, H7 et H4).
Etape 3 : 2-(3l.4l.51-triméthoxvphénvlV4-[N-ß-f3l-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phényl)-
ß-hvdroxv-éthvl]-aminométhvl]-tétrahydrofuranneI
Après hydrogénolyse du composé le composé I ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHCl3/MeOH 95:5, 90:10 puis 70:30) (74 %). M = 433 g CCM : Rf (rac) = 0,23 (CHCl3/MeOH 80:20) RMN^H : δ (ppm) (cf. tableau 5) CLHP : colonne en phase inversée Cl8-5μ, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 X 4,6 mm : Tr min = 7,5 (éluant MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 %c - Débit 1 ml/min).
T*
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fümarique. M = 549 g ; Point de fusion (°C) : 118
Exemple 19 2-('2,-chlorophénvl')-4- [N-f p-fô'-hvdroxyméthvM'-hvdroxv-phényl V ß-hvdroxy-éthvl] -aminométhvl]-tétrahv drofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,4-, dans lequel n = 1 et R = 2-chlorophényl.
Etape 1 :
2-('2,-chlorophénvlV4-[N-benzvl-N-C3'-méthoxvcarbonvl-4’-hvdroxv-phénacvn]-aminométhyl]-tétrahvdrofuranne IV
Le composé IV est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé II approprié (rendement 67 %).
CCM : Rf (rac) = 0,46 (EP/AcOEt 50:50) IR (cm*1) : vco (ester et cétone) = 1690 RMN-1!! (100 MHz, CDCI3, TMS, Ô) signaux caractéristiques : 4,7 (m, 1H, H2) ; 4,2-3,5 (m, 7H, CH3O, NCH2CO, NCH20) ; 2,7-1,7 (m, 5H, 2H3, IH4 et CH2N).
Etape 2 :
2-i2l-chlorophénvlV4-[N-benzvl-N-[ß-i3'-hvdroxvméthvl-4l-hvdroxv-phénvlV ß-hvdroxv-éthvl]-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne V
Le composé V est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (rendement 71 %).
CCM : Rf (rac) = 0,29 (CHCl3/MeOH 85:15) IR (cm-1) : V0h = 3450-3300 RMN-1H (100 MHz, CDC13, TMS, δ) signaux caractéristiques : 11 (OH phénolique) ; 7,3-6,8 (m, 8H, 0 et H9, Ηχο, Hn) ; 4,8 (m, 3H, OH, H2 et Hi2) ; 3,8 (m, 5H, 2H5, NCH20 et H8) ; 2,6-1,9 (m, 8H, 30H, H6,..H7 et H4).
Etape 3 :
2-i2,-chlorophénvD-4-[N-|'ß-(3,-hvdrQxviTiéthvl-4'-hvdroxv-phénvn-ß-hvdroxv-éthvll-aminométhvl]-tétrahvdrofuranne I
Le composé I est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de Pt02 à la place de Pd/C.
CCM : Rf (rac) = 0,19 (CHCl3/MeOH 80:20) CLHP : colonne en phase inversée Ci8-5p, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386 ; 150 X 4,6 mm : Tr min = 38 (éluant MeOH/H20/TFA 25:75:0,5 %o - Débit 1 ml/min). RMN-1!! : Ô (ppm) (cf. tableau 5)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. M = 493,5 g ; Point de fusion (°C) : 79
Tableau 1 RMN-1!! (100 MHz, CD3OD, TMS, ô) : les protons échangeables ne sont pas visibles. ô(ppm) selon la formule suivante :
Exemple 1 : Racémique : 7,3 (s, 5H) ; 7,1-6,6 (m, 3H, H9, H10, Hn) ; 4,9 (m, 1H, H2) ; 4,6 (s, 2H, H12) ; 4,4 (m, 2H, H5 et H8) ; 2,8 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,3-1,7 (m, 4H, H3 et H4)
Exemple 2 : Trans : 7,4-6,9 (m, 3H, H9, H10, Hn) ; 6,8 (s, 2H, 0) ; 5,2 (m, 3H, H2 et H12) ; 4,7 (m, 2H, H5 et Hg) ; 3,9 (d, 9H, 3CH30) ; 3,15 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,5-1,9 (m, 4H, H3 et H4) Çis : 5 (m, 3H, H2 et Ηχ2) ; 4,5 (m, 1H, H5)
Exemple 3 : Trans : 7,2-6,9 (2m, 5H, H9, Ηχο, Ηιχ et 0) ; 5,3 (m, 1H, Eb) ; 5.1 (s, 2H, H12) ; 4,9 (m, 1H, H5) ; 4,7 (m, 1H, H8) ; 3,9 (d, 9H, 3CH30) ; 3,15 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,5-1,9 (m, 4H, H3 et H4) Çis : 4,5 (m, 1H, H5)
Exemple 4 : Trans : 7,6-7,3 (m, 6H, H9, Ηχχ et 0) ; 6,9 (d, 1H, Ηχο) ; 5,5 (t, 1H, H2) ; 4,9 (m, 3H, H12 et Hg) ; 4,7 (m, 1H, H5) ; 3,2 (m, 4H, Hß et H7) ; 2,6-1,9 (m, 4H, H3 et H4) Çis : 5,4 (t, 1H, H2) ; 4,5 (m, 1H, H5) ; 3,3 (m, 4H, H6 et H7)
Exemple 5 : Trans : 7,6-7,3 (m, 6H, H9, Ηχχ et 0) ; 6,9 (d, 1H, Ηχο) ; 5,3 (t, 1H, H2) ; 4,8 (m, 4H, H12, Hg et H5) ; 3,1 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,6-1,7 (m, 4H, H3 et H4) Çis : 4,4 (m, 1H, H5) ; 3,3 (m, 4H, H6 et H7)
Exemple 6 : Racémique : 7,5-7 (m, 6H, H9, Ηχχ et 0) ; 6,9 (d, 1H, Ηχο) ; 5,4 (m, 1H, H2) ; 4,7 (m, 3H, Hg et H12) ; 4,6 (m, 1H, H5) ; 3.1 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,6-1,7 (m, 4H, H3 et H4)
Exemple7 : Trans : 7,6-7 (m, 4H, H9, Ηχχ et 0) ; 6,9 (d, 1H, Ηχο) ; 4,9 (m, 1H, H2) ; 4,7 (m, 3H, H12 et Hg) ; 4,5 (m, 1H, H5) ; 4 (t, 2H, OCH2) ; 3,8 (s, 3H, OCH3) ; 3,2 (I, 3H, S02CH3) ; 3 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,6-1,6 (m, 6H, CH2, H3 et H4) ; 0,9 (t, 3H, CH3) Çis : 4,7 (m, 1H, H2) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 3,2 (m, 7H, S02CH3, Ηβ etH7)
Exemple 8 : Trans : 7,4-7 (m, 3H, H9, Ηχο, Ηχχ) ; 6,8 (m, 3H, 0) ; 5,2 (m, 3H, H2 et H12) ; 4,7 (m, 2H, H5 et Hg) ; 3,8 (s, 6H, 2CH30) ; 3,2 (m, 4H, H6 et Hg) ; 2,5-1,9 (m, 4H, H3 et H4) Çis : 5 (m, 3H, H2 et H12) ; 4,5 (m, 1H, H5)
Exemple 9 : Trans : 7,4-7 (m, 5H, H9, Ηχο, Ηχχ, 0) ; 6,8 (d, 2Η, Η en 6- de OMe) ; 5,2 (m, 3H, H2 et Ηχ2) ; 4,7 (m, 2Η, Η5 et Hg) ; 3,8 (s, 3H, OCH3) ; 3,15 (m, 4H, Hö et H7) ; 2,15-1,9 (m, 4H, H3 et H4) Os : 5 (m, 3H, H2 et Ηχ2) ; 4,5 (m, 1H, H5)
Exemple 10 : Racémique : 7,5-6,9 (m, 6H, H9, Ηχο, Ηχχ, 0) ; 5,5 (t, 1H, H2) ; 4,9 (m, 3H, H12 et H8) ; 4,6 (m, 1H, H5) ; 3,2 (m, 4H, Eet H7) ; 2,6-1,9 (m, 4H, H3 et H4)
Exemple 11 : Racémique : 7-6,6 (m, 3H, H9, Ηχο, Ηχχ) ; 5 (s, 2H, Ηχ2) ; 4,8 (m, 1H, Hg) ; 4,1-3,9 (m, 2H, H2 et H5) ; 3,2 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,3-1,4 (m, 8H, 4CH2) ; 0,9 (t, 3H, CH3)
Exemple 12 : Racémique : 8,5 (m, 2H, 2HaN) ; 7,4-6,9 (m, 5H, 2H pyridine, H9, Ηχο, Ηχχ) ; 5 (m, 1H, H2) ; 4,8-4,5 (m, 4H, H5, Hg et 2H12) ; 3,1 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,6-1,9 (m, 4H, H3 et H4)
Tableau 2 RMN-iH (100 MHz, CD3OD, TMS, 5), signaux caractéristiques : δ (ppm) selon la formule suivante :
Exemple 13 : Trans : 7,3 (s, 5H) ; 7,1-6,6 (m, 3H, Ηχο, Ηχχ, Ηχ2) ; 5,1 (s, 2H, Ηχ3) ; 5 (m, 2H, H2 et H9) ; 4,1 (m, 1H, H5) ; 3,2 (m, 2H, Hg) ; 2,75 (m, 2H, H7) ; 2-1,4 (m, 6H, H3, H4 et H6) £k : 4,9 (m, 2H, H2 et H9) ; 3,9 (m, 1H, H5) '
Exemple 14 : Trans : 7,4-6,9 (m, 3H, Ηιο, Hu, Ηχ2) ; 6,8 (s, 2H, 0) ; 5,2 (s, 2H, His) ; 5 (m, 1H, H2) ; 4,8 (m, 1H, H9) ; 4,6 (m, 1H, Hs) ; 3,9 (d, 9H, 3CH30) ; 3,2 (m, 2H, H8) ; 2,5 (m, 2H, H7) ; 2,2-1,7 (m, 6H, H3, H4, H6) Çis : 4,8 (m, 1H, H8) ; 4,3 (m, 1H, H5)
Tableau 3 RMN-1!! (100 MHz, CD3OD, TMS, ô), signaux caractéristiques : δ (ppm) selon la formule suivante :
Exemple 15 : Trans ; 7,5-6,9 (m, 3H, Ηπ, H12, H13) ; 6,7 (s, 2H, 0) ; 5,1 (m, 2H, H2 et H10) ; 4,9 (s, 2H, Hu) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 3,9 (d, 9H, 3CH30) ; 3,2 (m, 4H, H8 et H9) ; 2,6-1,7 (m, 8H, H6, H7, H3 et H4)
Cis : 5 (m, 4H, H2, H10 et Hi4) ; 4,1 (m, 1H, H5)
Exemple 16 : Racémique : 7,7-6,8 (m, 7H, Hu, Hi2, Hi3 et 0) ; 5,4 (m, 1H, H?) ; 5,1 (s, 2H, Hi4) ; 4,9 (m, 1H, H10) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 3,2 (m, 4H, H8 et H9) ; 2,2-1,3 (m, 8H, H6, H7, H3 et H4)
Tableau 4 RMN-iH (100 MHz, CD3OD, TMS, ô), signaux caractéristiques : δ (ppm) selon la formule suivante :
Exemple 17 : Trans : 7,4-6,9 (m, 3H, Ηχο, Ηχχ, Ηχ2) ; 6,7 (s, 2H, 0) ; 5,1 (m, 2H, H2 et H9) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 3,9 (d, 9H, 3CH30) ; 3,2 (m, 4H, H7 et H8) ; 2,6-1,7 (m, 16H, H3, H4 et 6CH2)
Tableau 5 RMN-1H (100 MHz, CD3OD, TMS, δ) signaux caractéristiques : δ (ppm) selon la formule suivante :
Exemple 18 : 7,5-6,8 (m, 3H, H9, Ηχο, Ηχχ) ; 6,7 (d, 2H, 0) ; 4,8 (m, 3H, H2 et H12) ; 4,3 (m, 1H, H8) ; 3,8 (m, 11H,. 3CH30 et 2H5) ; 2,8 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,3 (m, 3H, H3 et H4)
Exemple 19 : 7,5-6,8 (m, 6H, H9, Ηχχ et 0) ; 6,9 (d, 1H, Ηχο) ; 5 (m, 3H, H2 et
Hi2); 4,4 (m, 1H, HS) ; 3,8 (m, 2H, 2H5) ; 2,8 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,3 (m, 3H, 2H3 et H4)
Toxicologie
Aucune toxicité n'a été relevée pour chacun des composés selon l'invention, lorsqu'ils ont été administrés per se, à des doses jusqu'à 50 mg/kg, sur des rats et des souris. Par voie IP, aucune mort n'a été constatée à 30 mg/kg pour les mêmes animaux.
Pharmacologie
Les composés de l'invention sont des agonistes ß2 adréno-récepteurs puissants, exerçant une action de longue durée sur les muscles lisses des voies respiratoires et jouant le rôle de broncho-dilatateurs in vivo.
Les études in vitro de test de liaison spécifique dans la membrane pulmonaire ont montré que plusieurs d'entre eux présentaient une meilleure affinité pour les ß adréno-récepteurs que le Salbutamol, utilisé comme substance de référence. Les résultats sont résumés dans le Tableau A. En général, l'activité est meilleure pour l'isomère trans que pour l'isomère cis.
In vivo
Les différents composés ont présenté un effet broncho-dilatateur avec une durée d'action meilleure que celle du Salbutamol, dans son aptitude à inhiber la broncho-constriction induite par l'acétylcholine.
Méthode
Des cobayes Hartley mâles (450-500 g) ont été anesthésiés avec du carbamate d'éthyle et préparés pour l'enregistrement de la broncho-constriction selon la méthode de Konzett et Rossler (Naunym Schmiedebergers Arch. Exp. Path. Pharmakol (1940) 195, 71). Pour abolir la respiration spontanée, une injection IV de bromure de vécuronium (2 mg/kg) a été effectuée. La broncho-constriction a été induite par injection IV d'acétylcholine et les animaux ont reçu une dose de composé ß2 agoniste (IV), 5 minutes plus tard. Les résultats sont indiqués avec ceux du Salbutamol comme référence et sont résumés dans le Tableau B.
En outre , l'exemple 2 (cis) a fait apparaître une activité α-antagoniste (liaison a, récepteur Ki = 61 nM) et cette substance a été un inhibiteur de la contraction de l'aorte isolée, induite par la phényléphrine (pA? : 7.75).
En comparaison avec le Salbutamol, les composés de l'invention ne sont pas plus actifs, mais leurs activités font perdre moins de temps, ce qui est un avantage majeur.
Présentation - Posologie
Dans le domaine de la thérapie humaine, une dose quotidienne est de 0,01 à 50 mg ; pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut être, par exemple, sous forme de comprimés ou d'ampoules ; par cette voie, les doses souhaitables se situent entre 0,01 mg et 50 mg. Par voie IP, les doses quotidiennes correspondantes sont de 0,01 mg à 20 mg.
Tableau A
Tableau B
Les légendes des résultats sont les suivantes : Résultat 0 : inhibition < 20 % Résultat + : inhibition = 20-50 % Résultat ++ : inhibition = 50-75 % Résultat +++ : inhibition >75 %
Claims (6)
1. Un dérivé, sous forme racémique ou d'énantiomères, de la N-(tétrahydrofurylalkyle)-N-(phényléthyl-ß-ol) amine, le radical furyl étant disubstitué en position 2,4- ou 2,5-, de formule générale I
dans laquelle - R représente un radical allcyl, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; un radical hétéroaryle, un radical phényl ou un radical phényl substitué de formule
dans laquelle les radicaux Ri, R2, R3 etR4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkoxy comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkylsulfonyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ; - n varie de 1 à 10 ; et des sels pharmaceutiquement acceptables de ce dernier.
2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : - condensation d'une benzylamine substituée de formule générale Π
Π avec du 5-bromoacétyle salicylate de méthyle ΙΠ, dans un solvant protique ou de l'acétonitrile, en présence de triéthylamine, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, pendant 2 à 18 heures ; - ensuite, réduction, sous atmosphère inerte, avec un hydrure comme agent réducteur, dans un solvant éthéré, pendant 2 à 8 heures, à une température comprise entre 0° C et la température ambiante, du composé IV ainsi obtenu de formule
IV - et, enfin, débenzylation du composé V de formule
V par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié, sous une pression de 2 à 5.5 bar, à une température comprise entre la température ambiante et 40° C, pendant 10 minutes à 5 heures.
3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel le catalyseur de l'étape finale est choisi parmi Pd/C et PtCh.
4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel la débenzylation est conduite avec PtC>2, à température ambiante, pendant 10 à 30 minutes, et sous une pression de 4 à 5.5 bar, lorsque R représente un radical hétéroaryle ou un radical phényl substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
5. Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel la débenzylation est conduite avec Pd/C sous une pression de 2 à 3,5 bar, lorsque R représente un radical alkyl ou un radical phényl substitué par un ou plusieurs radicaux alkoxy ou alkylsulphonyl.
6. Composition pharmaceutique comprenant un dérivé selon l'une des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel dérivé, en mélange avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable.
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