DE2344059A1 - 9-oxo-11 alpha-hydroxymethyl-15 xihydroxyprost-13(trans)-en-saeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Priorität: 1. September 1972, ITr. 88172/1972, Japan

Die Erfindung betrifft neue Prostaglandinderivate und ein neues Verfahren zur ihrer Herstellung.

Die Erfindung bezieht sich spezieller auf Prostaglandinderivate der Formel

-A-COOR²

R³OH₂C

in der A eine Alkylengruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, R

eine Alkylgruppe mit 4 bi3 10 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatom—

•7.

men und R ein Y/asserstoffatom oder eine Alkoxycarbonylgruppe nit einem bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest bedeuten, und deren pharmazeutisch geeignete Sa?>_ze sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

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In der vorstehenden Formel I kann A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Pentamethylen-, 1-Methylpentamethylen-, 2-Methylpentamethylen-, Hexamethylen-, 1-Methylhexamethylen-, 2-Methylhexamethylen-, Heptamethylen-, 1-Methylheptamethylen- und n-Octamethylengruppe bedeuten. R kann eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, 1-MethyIpenty1-, 2-Methylpentyl-, 1,1-DimethyIpenty1-, 1,2-Di-methylpentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylhexyl-, 1,1-Dimethylhexyl-, 1,2-Dimethylhexyl-, n-Heptyl- oder n-Octyl-Gruppe sein. R^ kann für ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl- oder n-Butoxycarbony!gruppe, stehen.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate sind Verbindungen der Formel I, in der A eine Hexamethylengruppe bedeutet, d.h. Verbindungen der Formel

₆COOR²

Ia

R³OH₂C

Vs/

12 3

in der R , R und Br die vorstehend gegebenen Definition haben, sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze.

In den Formeln I und Ia sowie an jeder anderen Stelle dieser Beschreibung und der Patentansprüche ist eine mit dem Cyclopentankern verknüpfte Bindung, die sich in ^-Konfiguration befindet, d.h., die sich unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings erstreckt,

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durch eine gestrichelte Linie dargestellt, und eine Bindung, die sich in ß-Konfiguration befindet, d.h., sich oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings erstreckt, durch eine ausgezogene linie dargestellt. Eine Wellenlinie deutet an, daß beide sterische Konfigurationen möglich sind.

Zu pharmazeutisch geeigneten Salzen der Säuren der Formeln I und Ia, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, gehören Alkali- und Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, quaternäre Ammoniumsalze, z.B. Ammonium-, Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium- und Phenyltriäthy!ammoniumsalze, Salze aliphatischer, alicyclischer oder aromatischer Amine, beispielsweise Salze von Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylhexylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, V-Phenyläthylamin und Äthylendiamin, Salze heterocyclischer Amine, beispielsweise Salze von Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Pyridin, ¹-Methylpiperazin und 4-Äthylmorpholin, Salze von wasserlöslichen Aminen-oder von Aminen, die eine hydrophile Gruppe aufweisen, beispielsweise Salze von Monoäthanolamin, Äthyldiäthanolamin und 2-Amino-1-butanol. Diese Salze können aus den Säuren der Formell I und Ia, in denen R ein Wasserstoff atom bedeutet, durch übliche Methoden hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate zeigen starke uteruskontrahierende Aktivität und haben nur geringe oder keine blutdrucksenkende Wirksamkeit oder kontrahierende Wirksamkeit auf den Intestinaltrakt. So wird beispielsweise der Uterus einer trächtigen Ratte am Ende der Schwangerschaftsperiode während 15 Minuten intermittierend kontrahiert, wenn eine intravenöse Injektion der folgenden Prostaglandinderivate in Form einer.lösung in isotoni-

scher Hatriumchloridlösung verabreicht wird, die eine geringe Menge Natriumbicarbonat enthält:

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\23U059

razemisches Gemisch von 9-Oxo-11£X -hydroxymethyl-15 ö(-hydroxyprost-13(trans)-en-säuren 60 - 70 ug/kg

razemisches Gemisch von 9-0xo-110(-hydroxymethyl-15 D(-hydroxy-16,16-dimethylprost-

13(trans)-en-säuren 5 ug/kg

PGE₁ 35 ug/kg

Die uteruskontrahierende Aktivität wurde durch Aufzeichnen der Veränderungen des Druckes im Inneren des Amnions mit Hilfe eines Ballons gemessen, der durch die Cervix in die Amnionhöhle eingeführt wurde.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher wertvoll als Mittel mit Oxytocinwirkung und durch die Erfindung werden pharmazeutische Zubereitungen zugänglich, die eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch geeignetes Salz sowie einen pharmazeutischen Träger oder ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel aufweisen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden im allgemeinen als Mittel zur parenteralen Verabreichung formuliert. So können beispielsweise die Verbindungen der Formel I durch kontinuierliche intravenöse Infusion in Form einer Lösung in einer sterilen pyrogenfreien isotonischen Natriumchloridlösung verabreicht werden.

Die optimale Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen schwankt in Abhängigkeit von dem Körpergewicht und dem Alter des Patienten; die parenterale Gesamttagesdosis bei einer schwangeren Frau am Ende der Schwangerschaftsperiode liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von etwa 1 mg bis 150 mg.

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem eine* Verbindung der Formel

098 10/1 100

.A-COOR²

II

12 "5

in der A, R , R und R^ die vorstehend gegebene Definition haben und Z eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet, mit einem Metallhydridkomplex .in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels unter Bildung einer Verbindung der Formel

.A-COOR²

III

1 2 ^

umgesetzt wird, in der A, R , R , R-' und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und die Carbonyl-Schutzgruppe von der Verbindung III entfernt wird.

Zu bevorzugten Beispielen für die geschützte Carbonylgruppe (Carbonyl-Schutzgruppe) gehören eine Oximgruppe, eine Dialkoxygruppe, beispielsweise Dimethoxy- und Diäthoxygruppe, eine Alkylendioxygruppe, beispielsweise Kethylendioxy- und 1thylendioxygruppe und eine Alkylendithiogruppe, beispielsweise eine Äthylendithio- oder Trimethylendithiogruppe.

Die Reduktion kann vorzugsweise durch Behandeln der Verbindung II mit dem Metallhydridkomplex in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu bevorzugten Beispielen für den Metallhydridkomplex gehören Alkalimetallborhydride, wie Na-

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triumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium-cyanο-borhydrid, Lithium-Sib-boroperhydrophenalen-hydrid, Alkalimetallaluminiumhydride,, wie Aluminium-tri-tert.-butoxylithiumhydrid, Aluminiumtrimethoxylithiumhydrid, sowie Zinkborhydrid. Zu bevorzugten Beispielen für das inerte organische Lösungsmittel gehören Alkohole, beispielsweise Methanol und Äthanol, Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme sowie Dialkylformamide, wie Dimethylformamid, Die Reduktion wird vorzugsweise bei relativ niederen Temperaturen, gewöhnlich bei einer Temperatur von -10⁰C bis Raumtemperatur vorgenommen. Die Reaktionsdauer ist hauptsächlich von der Reaktionstemperatur und der Art des Reduktionsmittels abhängig. Sie beträgt gewöhnlich etwa 30 Minuten bis 3 Stunden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. So werden beispielsweise organische Säuren, wie Ameisensäure und Essigsäure, dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um das überschüssige Reduktionsmittel zu zersetzen und das Gemisch"wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Das so erhaltene Produkt kann erforderlichenfalls mit Hilfe üblicher Methoden weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie.

Die Reaktion zum Entfernen der Carbonyl-Schutzgruppe kann in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Schutzgruppe variieren. Wenn die Schutzgruppe beispielsweise eine Oximgruppe ist, so kann sie durch Behandeln mit einer Säure entfernt werden. Als Säure werden vorzugsweise Mineralsäuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure und salpetrige Säure und organische Säuren, beispielsweise Brenztraubensäure, verwendet. Wenn als Schutzgruppe beispielsweise eine Dialkoxygruppe vorliegt, wie beispielsweise eine Dimethoxy- oder Diäthoxygruppe, eine Alkylendioxygruppe,

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wie beispielsweise eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, so können diese durch Behandeln mit einer Säure entfernt werden. Die verwendete Säure ist vorzugsweise eine organische Säure, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Picrinsäure, oder eine Mineralsäure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. In Fällen, in denen als Schutzgruppe beispielsweise eine Alkylendithiogruppe, wie eine Äthylendithio- oder Trimethylendithiogruppe vorliegt, kann diese durch Behandeln mit Mercuriehlorid entfernt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das verwendete lösungsmittel unterliegt keinen Beschränkungen, soweit dieses Lösungsmittel inert gegenüber der durchgeführten Reaktion ist und vorzugsweise werden Wasser, Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone, wie Aceton oder Mischlösungsmittel dieser organischen Lösungsmittel mit V/asser, eingesetzt. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner Begrenzung, liegt jedoch vorteilhaft bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 6O^cu. Die Reaktionsdauer kann hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der zu entfernenden Schutzgruppe und den angewendeten Bedingungen der Spaltungsreaktion schwanken.

Nach Vervollständigung der Reaktion kann die herzustellende Verbindung aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe einer üblichen Methode gewonnen werden. So wird sie beispielsweise erhalten, indem nach der Reaktion das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer Base, wie Hatriumacetat, neutralisiert wird, das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch verdampft wird, der resultierende Rückstand durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels extrahiert wird, der Extrakt mit Wasser gewaschen und danach getrocknet wird und das Lösungsmittel aus dem Extrakt verdampft wird. Die so hergestellte erfindungsgemäße Verbindung kann erforderlichenfalls mit Hilfe einer üblichen Methode weiter gereinigt werden, wie beispielsweise durch Säulenchromatographie oder Dünhschichtchromatographi'e.

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Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in Form von vier unterschiedlichen op.tischen Isomeren existieren, in Abhängigkeit von der Konfiguration der Hydroxylgruppen, die mit dem Cyclopentankern und der Seitenkette verbunden sind. Die razemischen Gemische dieser Isomeren können durch übliche Methoden gespalten werden, um die gewünschten Produkte in Form von optisch reinen Diastereoisomeren zu erhalten. Die Formeln I und Ia werden angewendet, um beide diastereoisomerenIbrmen sowie auch die razemischen Gemische darzustellen und von der Erfindung umfaßt werden sowohl

2 die reinen Isomeren als auch ihre Gemische. Die Gruppen R .und R können durch übliche Methoden entfernt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Säure, wie Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, oder mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat.

Die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II sind ebenfalls neu und können mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, das durch die nachstehenden Reaktionsschemata gezeigt wird.

Herstellung der Verbindungen II

ι—ι

R⁴OOC COOR^{5 r4}°^oc COOR⁵ R⁴OOC COOR⁵

IV V VI

J. Org. Chem., 3_6_, *

I -

1277 (1971)

COPY

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HOH₂C CH₂OH

CH₀OCOOR⁶ R⁵OOCOH₂C

OCOOR

VII

VIII IX

R 00COH₂C

0 .

R⁶OOCOH₂C

R-OOCOH₂C

.-A-COOR

XI XII

4098 10/1 1 9 Ü INSPECTED

23U059

-A-COOR⁷

⁰OOCOH₂C CH₂OH

XIII

R⁰OOCOH₂C

A-COOR

XIV

HOH₀C

.-A-COOH

CHO

,XV

,11

.· A-CCOR

HOH₂C

,-A-COOR

CHO

XVI

Λ09810/Ί

OMOiNAL INSPECTED

12 3 In dem vorstehenden Schema hatten A, R , R , R . und Z die "bereits gegebene Definition und R⁴, R^, R₁ R' und R können gleich oder verschieden sein und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen stehen.

Die vorstehend angegebenen Verfahrensstufen können in folgender Weise erläutert werden: .

Verbindung V kann durch Umsetzen der Verbindung IV mit Äthylenglykol in Gegenwart einer Lewissäure, beispielsweise Bortrifluo-· rid, hergestellt werden. ' ^/

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie'Dichlormethan, Chloroform oder Benzol bei Temperaturen von O⁰C bis Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Verbindung VI kann durch Umsetzung der Verbindung V mit einer Alkalimetallverbindung, beispielsweise Natriummethoxid, Kaliumäthoxid oder Natriumhydroxid, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten-organischen lösungsmittel, wie· Tetrahydrofuran, Dioxan oder Methanol bei Temperaturen von O⁰C bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Verbindung VII kann durch Reduktion der Verbindung VI mit einem Metallhydrid,.wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Trimethoxylithiumaluminiumhydrid oder Aluininiumlithiumhydrid hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Tetrahydrofuran oder. Äther, bei Temperaturen von O⁰C bis zi tür des Reaktionsgemisches, durchführt.

oder. Äther, bei Temperaturen von O⁰C bis zu der Rückflußtempera-

Die Verbindung VIII kann durch Umsetzen der Verbindung VII mit einer Verbindung der Formel . .

X¹ -COOR⁶

in der R die vorstehend gegebene Definition hat und X¹ ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom-, oder Jodatom, bedeuten,

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in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triäthylamin, Pyridin oder N-Methylpiperazin, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unterhalb von Raumtemperatur vorgenommen.

Die Verbindung IX kann durch Umsetzung der Verbindung VIII mit einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äther oder Aceton bei Temperaturen von O⁰C bis 60⁰G vorgenommen.

Die Verbindung X kann durch Umsetzung der Verbindung IX mit einer Base, wie Alkalimetallalkoxiden, beispielsweise Natriummethoxid, Kaliumäthoxid, Kalium-tert.-butoxid, Alkalimetallhydriden, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, oder Alkalimetallhydroxiden, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther und Benzol bei Temperaturen von -50⁰C bis 80⁰C in einer Inertgasatmosphäre, wie Argon oder Helium, vorgenommen.

Die Verbindung XI kann durch Umsetzung der Verbindung X mit einer Verbindung der Formel

X²-A-COOR⁷

7 2

in der A und R¹ die vorstehend gegebene Definition haben und X ein Halogenatom, beispielsweise ein Jod-, Brom- oder Chloratom , bedeutet, in Gegenwart einer Base, wie von Alkalimetallen, beispielsweise metallischem Natrium, Alkalimetallhydroxiden, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallalkoxiden, wie Natriummethoxid, Kaliumäthoxid, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Äther, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphorsäureamid, Dimethylsulfoxid, unterhalb von Raumtemperatur in einer

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Inertgasatmosphäre, wie Argon oder Helium, vorgenommen.

Die Verbindung der Formel XII kann durch Umsetzung der Verbindung XI mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Ammoniumacetat, Dinatriumphosphat, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorteilhaft in einem lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äther, Dioxan, einem Gemisch aus Wasser und einem solchen organischen Lösungsmittel, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches in. einem Inertgas, beispielsweise Argon oder Helium, durchgeführt.

Die Verbindung der Formel XIII kann hergestellt werden, indem die Verbindung XII mit einer" Verbindung in Berührung gebracht wird, die zur Bildung einer Carbonylschutzgruppe befähigt ist. Zu bevorzugten Beispielen für Verbindungen, die Carbonylschutzgruppen bilden können, gehören Hydroxylamine, wie Hydroxylamin oder Methylhydroxylamin, Natriumhydroxylaminsulfonat, die eine Oximgruppe bilden, Orthoameisensäureester, wie Methyl-orthoformiat, Äthyl-orthoformiat, die eine Ketalgruppe bilden, Alkylenglykole, wie Methylenglykol oder Ithylenglykol, die eine Ringketalgruppe bilden und Alkylen-dithioglykole, wie Athylendithioglykol oder Trimethylendithioglykol, die einen Thioketalring bilden.

Die Umsetzung der Verbindung XII mit den Hydro^ylaminen wird in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid _% durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindung XII mit Orthoameisensäureestern, Alkylenglykolen oder Alkylendithioglykolen wird in Gegenwart einer geringen Menge einer Säure, beispielsweise von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Sulfonsäure, organischen Säuren, wie Benzolsulfonsäurenp-Soluolsulfongäure, Picrinsäure oder Trifluoressigsäure, und lewissäuren, wie Bortrifluorid, Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid, durchgeführt. Wenn Orthoaiiieiseiiaäureester als

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Reagenz verwendet werden, kann vorzugsweise konzentrierte Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure eingesetzt werden. Wenn als Reagenz Alkylenglykole verwendet werden, kann vorteilhaft p-Toluolsulfonsäure eingesetzt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Chloroform, durchgeführt werden. Gewöhnlich wird die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches vorgenommen. Wenn Mineralsäuren oder Lewissäuren verwendet werden, wird die Reaktion vorzugsweise bei -2O⁰C bis Raumtemperatur durchgeführt. Werden organische Säuren eingesetzt, wird die Reaktion vorzugsweise etwa bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen.

Die Verbindung XIV kann hergestellt werden, indem die Verbindung

XIII mit einem Oxidationsmittel in Berührung gebracht wird, wie Chromsäure, Chromsäureanhydrid, Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex, Natriumbichromat , Dimetbylsulfoxid-Chlor-Komplex oder Methylsulfid-N-Chlorsuccinimid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem lösungsmittel, wie Essigsäure, Dichlormethan, Chloroform, bei Temperaturen von O⁰C bis Raumtemperatur, vorgenommen.

Die Verbindung XV kann hergestellt werden, indem die Verbindung

XIV mit einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Chlorwasserstoff säure oder Schwefelsäure, oder mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder Natriumcarbonat, in Berührung gebracht wird. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äther, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgeaisches, vorgenommen.

Die Verbindung der Formeln XVI kann hergestellt werden, indem die Verbindung XV mit einem Alkohol, beispielsweise Methanol und Äthanol, oder einem Diazoalkan, beispielsweise Diazomethan oder Diazoäthan, verestert wird»

L υ 9 ν' : ■' ι ^[ ί',

Die Verbindung der· Formel II kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel XIV, XV oder XVI mit einem Wittig-Reagenz der Formel

(R⁸)₃P-CH-C-R¹
O

hergestellt werden, in der R die vorstehend gegebene Definition hat und R eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet. Mindestens 1 Mol des Wittig-Reagenz wird pro Mol der Verbindung XIV, XV oder XVI verwendet und vorzugsweise werden 2 bis 10 Mol des Wittig-Reagenz pro Mol dieser Verbindung eingesetzt.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lör sungsmittel, wie Äther, Benzol, Toluol, Hexan, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, bei Temperaturen von O⁰C bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter und in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise Argon oder Helium, durchgeführt. Die Reaktion wird während einer Dauer von 5 Stunden Mb 30 Stunden, in Abhängigkeit von der Temperatur und der Konzentration des Reaktionsgemisches und dem verwendeten spezifischen Wittig-Reagenz, vorgenommen.

Das in jeder Stufe des vorstehend erläuterten Verfahrens erhaltene Produkt kann in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch oder durch Zusatz von Wasser und Extraktion mit einem wasserunmischbaren Lösungsmittel. Das Rohprodukt kann durch übliche Methoden, wie Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt* werden.

Zur Erläuterung der Erfindung werden die nachstehenden Beispiele aufgeführt.

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■ 2 3 A 4 O 5 9

Beispiel 1

Herstellung 9-Äthylendioxy-11 tK-hydroxymethyl-15-oxoprost-13(trans)-en-säure II

(1) i-Äth.ylendioxy^^-dimethoxycarbonylcyclopentan V

In 250 ml Dichlormethan wurden 124 g 3,4-Dimethoxycarbonylcyclopentanon und 155 g Äthylenglykol gelöst und zu der Lösung wurden tropfenweise 94 g Bortrifluorid-Athylätherat bei 0 bis 5⁰C zugegeben. Nach Beendgigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 10 bis 16⁰C und danach 1,5 Stunden bei 16 bis 23°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise zu 1,5 1 einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, die Eisstücke enthielt, zugesetzt, um den Überschuß des Bortrifluorid-Ätherats zu zersetzen. Has Gemisch wurde dreimal mit 1 1 Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über weeserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde von dem Extrakt abdestilliert, wobei 155,7 g des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V*⁷ , cm"¹ :

ms. jc

1741, 1438, 1329, 1200, IO3O NMR. (CDCl₃) g : ppm

3,63, 3,69 (6H, jeweils Singulett, eis- und trans- -COOCH₃)

3,90 (4H, Singulett, H₉C CH₉ )

O O

(2) i-Äthylendioxy-trans-5,4-dimethoxycarbonylcyclopentan VI

In 3200 ml trockenem Benzol wurden 178 g 1-Äihylendioxy-3,4-dimethoxycarbonylcyclopentan gelöst und zu der Lösung wirde in einer

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Argonatmosphäre "bei O bis 5⁰C tropfenweise eine Natriummethoxidlösung gegeben, die aus 16,8 g metallischen Natrium und 730 ml absolutem Methanol hergestellt worden war. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 2 Stunden bei 5°C und danach 3 Stunden bei 20 bis 22⁰C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf O⁰O abgekühlt und unter Rühren in etwa 2,2 1 Eiswasser, das 80 ml Essigsäure enthielt, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und die Benzolschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 1 Äther und 2 Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck von dem Extrakt abdestilliert, wobei 173 g eines blaßgelben Öls erhalten wurden. Das Öl wurde der Vakuumdestillation unterworfen, wobei 155»8 g des reinen gewünschten Produkts in Form eines bei 120 bis 123⁰C unter einem Druck von 0,05 mm Quecksilber siedenden Öls erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V^ _Λ -1 .

max^{f cm}

1741, 1438, 1329, 1200, 1030 NMR. (CCl,) · S ! Ppm

3,63 (6H, Singulett, trans-COOCK^) 3,83 (4H, Singulett, )

? 1-Äthylendioxy-tran8-3|4-dihydroxymethylcyclopentan VII

In 400 ml trockenem Äther wurden 78 g 1-Äthylendioxy-trans-3,4-dimethoxycarbonylcyclopentan gelöst und die resultierende Lösung wurde tropfenweise zu einer Suspension von 30,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml trockenem Äther eirer Temperatur von 5 C gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch Ho< oi^er TT^erntur unter 10^0 500 ml vrassergeeäctigter Äther

OR|Q/n_al

und 130 ml einer gesättigten.wässrigen Natriumchloridlösung zugesetzt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der Äther wurde durch Dekantieren von dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und danach unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wurde mit absolutem Äthanol extrahiert. Sämtliche Anteile des Extrakts wurden kombiniert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 68,4 g des gewünschten Produkts als blaßgelbes öl erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) ^max» ^{cm :} 3400, 2900, 1433, 1141, 1013, 950

NMR. (CCl.) % : ppm

3,15 - 3,78 (4H, Multiplett, -CH₂OH ) 3,80 (4H, Singulett,

4,50 (2H, Singulett, -OH )

(4) 1-Äthylendiox.t^r -trans-3t4-diäthox.ycarbonyloxymethylcyclopentan YIII

In 11 trockenem Pyridin wurden 113 g 1-Äthylendioxy-i-trans-3,4-dihydroxymethylcyclopentan gelöst und zu der Lösung wurden tropfenweise 250 g Äthylchlorformiat (ClCOOCpHr) bei einer Temperatur unter 5 C gegeben.

Nach beendigter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei dieser Temperatur und danach 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktiorisgeniisch zu 2 1 Eiswasser gegeben und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt'wurde mit gesättigter v,ässr.i.ge;- Natriu.-nshloridlosung ge-

BAD ORDINAL

23U059

waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdstilliert, wobei 188,2 g des gewünschten Produkts als blaßgelbes Öl erhalten wurden.

I R; (flüssiger Film) ^_max' ^cm"~^{1 :}

1750, 1469, 1403, 1372, 1260, 1010, 949, 875, 791

NMR. (CDCl₅)

1,15-1,50 (6H, Triplett, -

3,88 (4H, Singulett .H₂C

.0

4.00 - 4,35 (8H, Multiplett, -CH₂OCOOCH₂CH₃ ) (5) Trans-3,4-Diäthoxycarbonyloxymethylcyclopentan-1-on IX

In einem Gemisch aus 800 ml Aceton, 20 ml Wasser und 2,5 10 56-iger Chlorwasserstoff säure wurden 56,5 g 1-Äthylendioxytrans-3,4-diäthoxycarbonyloxymethylcyclopentan gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und ferner 2 Stunden bei 50° C nach der Zugabe von 2,0 g p-Toluolsulfonsäure gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zu 2 Eiswasser gegeben und mit Natriumchlorid gesättigt. Das Gemisch wurde mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 51,0 g des gewünschten Produkts als blaßgelbes Öl erhalten wurden. Das Öl wurde unter Verwendung von 250 g mit Chlorwasserstoffcäure gewaschenem Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit gewissen Mengen an η-Hexan und dann nacheinander mitn-Kexan/Benzol (1:1) -Benzol/lthylacetat (95:5) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde aus dem Eluat abdestilliert, wobei 47,3 g des gewünschten Produkts als Öl erhalten wurden.

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I R. (flüssiger Film) ^_majit cm""¹

1748, 1469, 1408, 1376, 1260, 1009, 877, 792 NMR. (CIXJl₅) £ : ppm

1,18 - 1,50 (6H, Triplett, -OCH₂CH₃ ) 4,30 (4H, Singulett -CH₂OCOOCH₂CH₅ )

4,02 - 4,41 (4H, Quadruplets -CH₂OCOOCH₂CH₃ )

(6) 2-Carboxy-3-hydroxymethyl-4 (X -äthoxycarbonyloxymethylcyclopentan-1-on-2, 3(<O-lacton X

In 700 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 28,83 g trans-3,4-Diäthoxycarbonyloxymethylcyclopentan-i-on gelöst und zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 16,9 g Kalium-tert.-butoxid in 900 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -45⁰C in einer Argonatmosphäre gegeben. Nach beendigter Zugabe wurde die Reaktionstemperatür langsam auf 10⁰C erhöht. Die Vervollständigung der Reaktion wurde durch Chromatographie bestätigt. Bas Reaktionsgemisch wurde erneut auf -20⁰C abgekühlt und unter kräftigem Rühren zu etwa 2 1 Eiswasser gegeben, das 50 ml Essigsäure enthielt. Zu dem Gemisch wurde Natriumchlorid gegeben und das Gemisch wurde mit Äther und Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 27,Og eines blaßgelben Öls erhalten wurden. Zu dem Öl wurde ein Äther/n-Hexan-Gemisch gegeben und das Gemisch wurde abkühlen gelassen, wobei 10,5 g des gewünschten Produkts in Kristallform erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit Benzol eluiert, wobei 4,1 g der Kristalle erhalten wurden. Die Gefeamtausbeute betrug 14,6 g. Der Schmelzpunkt betrug 65 bis 66⁰C.

4098 10/1190

Analyse:

23U059

"¹

I R. (HuJoI) ^_21x. cm

1772, 1747, 1290, 1283, 1258, 1168, 1150, 1029, 880, 790

NMR. (CI)Cl₃) h ϊ Ppm

1,20 - 1,46 (3H, Triplett,.-OGH₂CH₅ ) 3,00 - 3,45 (1H, Multiplett _n

3V46 - 3,58 (.1H, Dublett,

S-K-

4,10 - 4,73 (6H, Multiplett

berechnet für C₁₁H₁₄Og : C, 54_?54i 5»33 gefunden C, 54,88j E, 6,07

(7) 2~(6~Methoxycarbonylhexyl)-2-carboxy-3-hydroxymetliyl- 4tX -äthoxycarbonyloxymethylcyclopentan--1-on-2,3(y)-lacton XI *

In 60 ml Dimethylsulfoxid vrurden 6,54 g 2-Carboxy-3-bydroxymethyl-4-äthoxycarbonyloxymethylcyclopentan-1-On-2,3(tT)--lacton gelöst und zu der Lösung wurden 4,85 g Kalium-tert.-butoxid in einer Argon-

4098 10/1190

atmosphäre unter Kühlen gegeben und das Gemisch wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 10,9 g Methyl-7-jodönanthat zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtempera tür gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zu 500 ml Eiswasser gegeben, das 27 ml Essigsäure enthielt, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat und Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 15g eines blaßgelben Öls erhalten wurden. Das öl wurde unter Verwendung von 120 g Silicagel der Saulenchromatographje unterworfen und mit gewissen Mengen an η-Hexan und anschließend mit n-Hexan/Benzol (1:4) eluiert. Die mit n-Hexan/Benzol erhaltenen Eluate wurden aufgefangen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 6,2 g des gewünschten Produkts als Öl erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V" . cm"¹ :

2940,1785, 1744, 1462, 1438m 1408, 1372, 1260,1169, 1094, 1030, 1009, 872, 791

NMR. (CDCl₅) S> : ppm

1,20-1,45 (3H, Triplett, -OCH₂CH₅ )

2,60 - 3,10 (1H, Multiple«,

Jj 3,63 (3H, Singulett, -COOCH₃ ) ~

4,05-4,6 (6H, Multiplett,

H₅CH₂COOCOH₂C

409810/1190

(8) 2 DC--C6~Methoxycarbonylhexyl)-3ß-hydrox.ymeth.yl-4c>C-äthoxycarbonyloxymethylcyclopentan-i-on XII

In einer Lösung von 90 ml Dioxan, 24 ml Wasser und 2,43 g Kaliumcarbonat wurden 6,12 g 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-2-earboxy-3-hydroxymethyl-4-äthoxycarbonyloxymethylcyclopentan-1-on-2,3()T)-lacton gelöst und die resultierende Lösung wurde in einer Argonatmosphäre 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zu 500 ml Eiswasser, das 10 ml Essigsäure enthielt, gegeben.

Das Gemisch wurde mit Ä'thylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 6,1 g eines blaßgelben Öls erhalten wurden. Das öl wurde unter Verwendung von 48 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit gewissen Anteilen an η-Hexan und dann nacheinander mit n-Hexan/Benzol (2:1) -Benzol/Äthylacetat (99:1) eluiert. Die mit n-Hexan/Benzol (1:2) und Benzol/Äthylacetat (99:1) erhaltenen Eluate wurden aufgefangen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 4,50 g des gewünschten Produkte als Öl erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V~L_ÖV, cm"¹ :

IQcLJL

3540, 2940, 1742, 1440, 1370, 1258, 1172, 1008, 873, 792

. NMR. (CDCl₃) S : ppm

0,90 - 1,34 (3H, Triplett, -OCHpCH₅ )

3,44 (3H, Singulett, -COOCH₅ )~ 3,50 - 4,20 (6H, Multiplett, -CH₂OH und -CH₂OCOOCH₂CH₅ 5,30 *(1H, Singulett, -CH₉OH )

(9) 1-Äthylendioxy-2K-(6-möthoxycar'boriylhexyl)-3ß-hydroxymethyl-4X-äthox.ycarbonyloxyEeth.7lcycloprntan XIII

Zu einem Gemisch aus 2,02 g 2 b<-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3ßhydrcxymethylMCX-äthoxycarbonyloxymethyleyclopentan-i-on , 3,5 g

409810/1190

Äthylenglykol und 6 ml Dichlormethan wurden tropfenweise 3,0 g Bortrifluorid-diäthylätherat unter Eiskühlung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei -10⁰C bis -15⁰C und dann 3 Stunden bei O⁰C gerührt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in eine Eisstücke enthaltende gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 2,3 g eines blaßgelben Öls erhalten wurden. Das Öl wurde der Säulenchromatographie an 12,5 g Silicagel unterworfen und mit bestimmten Mengen an η-Hexan und dann nacheinander mit n-Hexan/Benzol (2:1 - 1:1) extrahiert. Die mit n-Hexan/Benzol (2:1 - 1:1) erhaltenen Eluate wurden gewonnen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 1,25 g des gewünschten Produkts als Öl erhalten wurden.

I R. (flüssiger PiIm) ^cnf¹

3520, 2930, 1788, 1740, 1440, 1370, 1255, 1100, 1010, 951, 874, 791

NMR. (CDCl₅) £ : ppm

3,70 (3H, Singulett, 3,91 (3H, Singulett, H₂C

4,00-4,50 (6H, Multiplett, -CH₂OH und

-C^₂OCOOCH₂CH )

(10) 1-Äthylendioxy-2 &-(6-carboxyhexyl)-3ß-formyl-4 -hydroxymethylcyclopentan IX

In 60 ml Dichlormethan wurden 1,04 g 1-Äthylendioxy-2^-(6-methoxycarbonyloxymethylcyclopentan gelöst und zu der lösung wurden 6,7 g eines Chromsäureanhydrids-Pyridin-Komplexes (Collins-Reagenz)

409810/1190

gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendigter Umsetzung wurden dem Reaktionsgemisch 100 ml Äther zugesetzt und das Gemisch wurde eine zeitlang gerührt und mit Hilfe eines. Filterhilfsmittels (HyfIo Super CeI der Johns Manville Sales Corp.) filtriert. Der Niederschlag wurde mit Äther gewaschen und die Waschflüssigkeiten wurden mit dem Filtrat kombiniert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gekühlten 2 56-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung, einer gekühlten 2 56-igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, einer gekühlten 5 #-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der organischen Schicht abdestilliert, wobei 935 mg des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben Öls erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) ^TL₀,,., cm"¹ :

2940, 1784, 1740, 1440, 1370, 1255, 1165, 1100, 1015, 951, 875, 791

NMR. (CDCl₃) S : ppm

3,68 (3H, Singulett, -COOCH₅ ) 3,92 (4H, Singulett, Jg₂C CH₂)

4,00 - 4,50 (4H, Multiplett, -CH₂OCOOCH₂CH₃ ) 9,60 - 9,90 (1H, Multiplett, -CHO )

(.11) 1-Äthylendioxy-2(y-(6-carboxyhexyl)-3ß-formyl-4⁽yhydroxymethylcyclopentan XV

In einem Gemisch aus 70 ml Methanol, 13 ml Wasser und 7 ml einer 10 #-igen wässrige^ Kaliumhydroxidlösung wurden 1,60 g 1-Äthylen dioxy-2(y-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-formyl-4iK-äthoxycarbonyloxymethylcyclopentan gelöst und die Lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren zu Eiswasser gegeben, das 4 ml Essigsäure enthielt. Das Gemisch

409810/1190

wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer geringen Menge einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde von dein Extrakt abdestilliert, wobei 860 mg des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben Öls erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) ¹

3450, 2710, 1718

(12) 9-Äthylendioxy-H y-hydroxymethyl-15-oxoprost-13(trans)-en-säure II

In 30 ml Äther wurden 620 mg 1-Äthylendioxy-2o6-(6-carboxyhexyl)-3ß-formyl-4(X-hydroxymethylcyclopentan gelöst und zu der lösung wurden 760 mg 2-Oxoheptylidenphosphoran gegeben. Das Gemisch wurde 13 Stunden bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, wobei 1,49 g eines gelblich-orangen Öls erhalten wurden. Das öl wurde an 12 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit gewissen Anteilen an Benzol und dann nacheinander mit Benzol/Äthylacetat (99:1 - 98:2) eluiert. Die mit Benzol/Äthylacetat (99:1 und 98:2) erhaltenen Eluate wurden gewonnen und das lösungsmittel wurde abdestilliert, so daß 705 mg des gewünschten Produkts in Form eines Öls erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) ^ _max» ^cm~^{1 !}

3450, 1710, 1678, 1631 NMR. (CDCl₃) S : ppm

6,07-6,33 (1H, Quadruplett

6,56 - 6,93 (1H, Quadruplett

409810/1190

Beispiel 2

Herstellung von Methyl-g-äthylendioxy-Hoi-äthoxycarbonyloxymethyl-15-oxopro5t-13(trans)-en-at II

In 40 ml Äther wurden 910 mg 1-Ä'thylendioxy-2 t<-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-formyl-4 (X-äthoxycarbonyloxy-methylcyclopentan gelöst und zu der Lösung wurden 932 mg 2-Oxoheptyliden-tri-n ~butylphosphoran gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck von dem Reaktionsgemisch abdestilliert, wobei 1,9 g eines gelblich-orangen Öls erhalten wurden. Das öl wurde mit Hilfe von 18,5 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit gewissen Anteilen an η-Hexan und danach mit n-Hexan/Benzol (2:1) eluiert. Die mit dem zuletzt genannten Lösungsmittelgemisch erhaltenen Eluate wurden gewonnen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 1,07 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V^V \ cm"¹ :"

IUcI .X

2940, 1746, 1677, 1630, 1460, 1370, 1257, 1170, 1100, 1010, 950, 872, 791

NMR. (CDCl₃) h : ppm

0,70 - 1,05 (3H, Triplett, -CH 3,68 (3H, Singulett, -COOCH,) 3,91 (4H, Singulett, JJ₂O CH₂

3,78-4,40 (4H, Multiplett, -CH₂OCOOCH₂CH₃ ) 5,96 - 6,22 (1H, Dublett *~

6,52-6,95 (1H, Quadruplett

409810/1*190

Beispiel 3

Herstellung von Methyl-9-äthylendioxy-iI^-äthoxycarbonyloxymethyl-15-oxo~16.16-dlmethylprost-13(trans)-en-at II

In 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,5 g 1-Äthylendioxy-2 ö(-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-formyl-4CK-äthoxycarbonyloxymethylcyelopentan gelöst und zu der lösung wurden 2,8 g 2-Oxo 3,3-dimethylheptyliden-tri-n-butylphosphoran gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 70 Stunden in einer Argonatmosphäre erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde unter Verwendung von.60 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Lö sung von 5 bis 10 # Äthylacetat in Benzol eluiert, wobei 2,0 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V _χ, cm""¹ :

1740, 1695, 1625
N M R. (CDCl,,) $ : ppm ,

1,05 (3H, Singulett,-^ ) 1,10 (3H, Singulett.-C^ ) 3,70 (3H, Singulett, -CH₃ )

Beispiel 4

9-0x0-11 bC-hydroxymethyl-15o<-(und ß)-hydroxyprost-13(trans)-en-säure

Ca] .- ·

(1) 9-A'thylendioxy-H (X-hydroxymethyl-15 § -hydroxyprost-13(trans)-en-säure

Zu einer Lösung von 615 mg 9-Ä"thylendioxy-11 (X-hydroxymethyl-15-oxoprost-13(trans)-en-säure in 25 ml Äthanol wurde eine Lösung von 230 mg Natriumborhydrid in 13 ml Äthanol unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0 bis 5⁰C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zu etwa 100 ml

409810/1 190

Eiswasser gegeben und der pH-Wert des Gemisches wurde durch Zusatz von Essigsäure auf 4,0 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und. der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt abdestilliert, wobei 603 mg des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben Öls erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) ^max» ^{cm :}

ff M R.

3450,	2940,	- 1,10	1717, 1460, 1260,	1154
1030,	972,	(4H,	951
(CDCl3)	d : ppm
Q, 60	(3H, Triplett,	^l TT
3,94
Singulett, ^HpC

3,30 - 4,30 (3H, Multiplett 5,40-5,74 (2H, Multiplett

5,90 (3Η, Singulett, -OH und -COOH )

(2) 9-0X0-11 DC-hydroxymethyl-15 tx. (und ß)-hydroxyprost-13(trans)-en-säure

In einer Lösung von 12 ml Aceton, 2,5 ml Wasser und 10 mg p-Toluol-Bulfonsäure wurden 596 mg 9-Äthylendioxy-11t>C-hydroxymethyl-15 \ ~ hydroxyprost-13(trans)-en-säure gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden etwa 25 ail Eiswasser gegeben und das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Das Gemisch wurde dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet» Das Lö-

409810/1190

Bungsmittel wurde abdestilliert, wobei 563 mg eines blaßgelben Öls. erhalten wurden. Das öl wurde mit Hilfe von 5,6 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit gewissen Mengen an Benzol und danach mit Benzol/Äthylacetat (5:1) eluiert. Die mit dem zuletzt genannten lösungsmittelgemisch erhaltenen Eluate wurden gewonnen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 163 mg 9-Oxo-i 1£X -hydro xymethyl-15ß-hy dr oxy pros t-13 (trans)-en-säure erhalten wurden. Aus den Eluaten mit Benzol/Äthylacetat (3*2) wurden 150 mg einea Gemisches von 9-0xo-11CX -hydroxymethyl-ISßhydroxyprost-13(trans)-en-säure und 9-0xo-11# -hydroxymethyl-15b(-bydroxyprost-13(trans)-en-säure erhalten. Danach wurde aus den Eluaten mit Benzol/Äthylacetat (1:1) 108 mg 9-0xo-1 ΐχ-hydroxymethyl-15X-hydroxyprost-13(trans)-en-säure, die bei 65 bis 67(57)⁰C schmolz, erhalten. Die Infrarotabsorptionsspektren und kernmagnetische Resonanzspektren der so hergestellten Produkte sind sämtlich identisch.

I R. (flüssiger Film)

3400, 2940, 1730, 1460, 1405, 1260, 1163, IO52, 1018, 972, 726

NMR. (CD₅COCD₅) § : ppm

0,70 - 1,10 (3H, Triplett, -CH₂CH₅ ) 3,20 - 4,30 (6H, Multiplett, -COOII,

X3H0&, -CH₂OH ) 5,54 - 5,75 (2H, Multiplett, SL >

9-Oxo-H öC-hydroxymethyl-15 (X-hydroxyprost-13(trans)-en-säure wurde durch Abkühlen in Form von Semikristallen erhalten.

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(1) Methyl-'g-äthylendioxy-iifr-äthoxycarbonyloxymethyl-15% -hydroxyprost-13(trans)-en-at

Zu einer lösung von 920 mg Methyl-9-äthylendioxy_r1i5(-äthoxycarbonyloxymethyl-15-oxoprost-13(tranß)-en-at in 40 ml Äthanol wurde eine Lösung von 280 mg Natriumborhydrid in 10 ml Äthanol unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0 bis 5⁰C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zu etwa 100 ml einer gekühlten gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegeben. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert.

Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 940 mg eines blaßgelben Öls erhalten wurden. Das Cl wurde unter Verwendung von 6 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit gewissen Anteilen an η-Hexan und danach mit n-Hexan/Benzol (9:1) eluiert. Die mit dem zuletzt genannten Lösungsmittelgemisch erhaltenen EIuate wurden gewonnen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 720 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) ^_mBLXt' cm""¹ :

3500, 2940, 1746, 1462, 1440, 1371

1260, 1011, 972, 949, 872, 792

NMR. (CDCl₅) S : ppm

0,68 - 1,10 (3H, Triplett, -

3,68 (3H, Singulett, -COOCH^ ) 3,90 (4H, Singulett, H₉C CH₉ )

V⁰

3,80 - 4,40 (5H, Multiplett ) 5,40 - 5,74 (2H, Multiplett

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(2) 9-0x0-11K-hydroxymethyl-150<(undß)-hydroxyprost-13(trans)-en-säure

In. einer Mischlösung aus 20 ml Methanol, 4 ml Wasser und 2 ml einer 10 $-igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung wurden 602 mg Methy1-9-äthylendioxy-11OC-äthoxycarbonyloxymethyl-15& -hydroxyprost-13(trans)-en-at gelöst und die Lösung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in etwa 100 ml Eiswasser, das 1 ml Essigsäure enthielt, gegossen und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 540 mg 9-Äthylendioxy-11^-hydroxymethyl-15-hydroxyprost-13(trans)-en-säure in Form eines gelben Öls erhalten wurden. Das Infrarotabsorptionsspektrum und kernmagnetische Resonanzspektrum der so erhaltenen Produkte waren die gleichen wie die entsprechenden Spektren der vorstehend unter [~a~l -(1) erhaltenen Produkte.

(3) 9-Oxo-i 1 tX. -h.ydroxymethyl-.15iX (und ß)-hydroyprost-13(trans)-en-säure

In einer Mischlösung aus 10 ml Aceton, 0,2 ml Wasser und 10 mg p-Toluolsulfonsäure wurden 540 mg 9-Äthylendioxy-11 D»(-hydroxy methyl-15u -hydroyprost-13(trans)-en-säure gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Durchführung der Reaktion wurden 5 mg wasserfreies Natriumacetat dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde von dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden etwa 20 ml Eiswasser gegeben und das erhaltene Gemisch wurde dann mit Natriumchlorid gesättigt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über'wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 520 mg eines blaßgelben Öls erhalten wurden. Das Öl wurde unter Verwendung von 5,0 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit gev/issen Mengen an Benzol und danach mit Benzol/Äthylacetat (5:1) eluiert.

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Die mit dem zuletzt genannten Lösungsmittelgemisch erhaltenen Eluate wurden aufgefangen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei. 127 mg 9-0xo-1i^-hydroxymethyl-ISß-hydroxyprost-13(trans)-en-säure erhalten wurden. Aus den Eluaten mit Benzol/ Äthylacetat (3:2) wurden 133 mg eines Gemisches von 9-Οχο-11,\- hydroxymethyl-15ß-hydroxyprost-13(trans)-en-säure und 9-0xo-11i>;-hydroxymethyl-15 ö(-hydroxyprost-13(trans)-en-säure erhalten. Danach wurde aus den Eluaten mit Benzol/Äthylacetat (1:1) 71 mg 9-Oxo-i 1 i)( -hydroxymethyl-15 i\ -hy droxyprost-13( trans) -en-säure erhalten.

Die Infrarotabsorptionsspektren, kernmagnetischen Resonanzspektren und Schmelzpunkte der so hergestellten Produkte waren die gleichen wie die entsprechenden Daten der vorstehend unter [_ a ~] erhalrfcenen Produkte.

Beispiel 5

■v

Kalium-9-oxo-11^-hydroxymethyl-i^y -hydroxyprost-13(trans)-en-at

In einem Gemisch aus 3 ml Methanol und 3 ml Wasser wurden 124 mg 9-0x0-11 (X-hydroxymethyl-15 lX-hydroxyprost-13(trans)-en-säure gelöst und zu der Lösung wurden 23,3 mg Kaliumcarbonat gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 137 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden.

I R. (flüssiger PiIm) V^_ffiax, cm"¹ : 3400, 1730, 1580 - 1560

Beispiel 6

9-Oxo-i IV-hydroxyroeth.yl-15 ^ (und ß)-hydroxy-16,16-diiaethyl prost-i3(trans)-en-säure

(1) Kethyl-^-äthylendio::y~11 X -äthosycarbonyloxyiseth.yl-15i -hydroxy-16,16-d.iriethyIprost-13(trans)-en-at

409810/1190

Zu einer Lösung von 1,91 g Methyl-9-äthylendioxy-11 ΐχ -äthoxycarbonyloxymethyl-15-0X0-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-at in 60 ml Äthanol wurden 240 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Essigsäure angesäuert. Das Gemisch wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel wurde abdestilliert. .Der Rückstand wurde mit Hilfe von 20 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit einer 15 Ms 20^ Äthylacetat-lösung in Benzol eluiert, wobei 1,8 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V^ .cm""¹ :

HIcIA

3500, 1740, 1260

NMR (CDCl₃) S : ppm

0,90 (3H, Singulett, -CH, )

0,82 (3H, Singulett, -^

(2) 9-Äthylendioxy-11 tX -hydroxyinethyl-15% -hydroxy-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-säure

Zu einer lösung aus 40 ml einer 5 #-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 60 ml Methanol wurden 1,68 g Methyl-9-äthylendioxy-11 b^-äthoxycarbonyloxymethyl-15 1 -hydroxy-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-at gegeben. Die lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Das lösungsmittel wurde abdestil liert, wobei 1,4 g des gewünschten Produkts erhalten wurde.

(3) 9-0x0-1 W -hydrox,ymethyl-15"A (und ß)-h.ydroxY-16,16-dlmethylprost-13 (trans) -en-r.äure

In einem Gemisch aus 15 ml Essigsäure und 15 ml Wasser wurden 1»33 g 9-Äthylendioxy-11C<-hydroxymethy1-15^-hydroxy-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-säure gelöst und die Lösung wurde 2 Stun

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den bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rück-Btand wurde mit Hilfe von 20 g Silicagel der Säulenchromatographie unterv/orfen und mit einer lösung von 40 bis 60 # Äthylacetat im Benzol eluiert, wobei zuerst 500 mg 9-0xo-11# -hydroxymethyl-15 (>( -hydroxy-16,16-dimethylprost-13 (trans) -en-säure und danach 600 mg 9-0xo-11^-hydroxymethyl-15ß-hydroxy-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-säure erhalten wurden.

15 JX-Hydroxyverbindung :

m) V*' .

ΙΠαΧ

I R. (flüssiger Film) V*' . cm"¹

ΙΠαΧ

3450, 1740
NMR. (CD₃COCD₃) S

5,7 (2H, breit)

0,91 (3H₁ Singulett, -CII₃ )

0,88 (3H, Singulett, -CH_x ),

•Ό -.

15ß-Hydroxyverbindung :

I R. (flüssiger Film) V~ _max, cm"¹

3450, 1740
NMR. (CD₃COCD₃) £ : ppm

5,7 (2H, breit)

0,91 ■ (3H, Singulett, -CH₃ )

0,88 (3H, Singulett, -CH-, )

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Claims (9)

PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der Formel

XA-COOR

ITOH₂C'

in der A eine Alkylengruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, R

eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6,Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest bedeutet, sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze.

2. Verbindungen der Formel

in der R , R und R⁵ die vorstehend gegebene Definition haben, Bowie deren pharmazeutisch geeignete Salze.

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23UQ59 -

3. 9-0x0-11 (>(-hydroxymethyl-15 (K (oder ß)-hydroxyprost-13(trans)· en-säure und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.

4. Methyl—9-oxo-11f>(-hydroxyniethyl-15ß( (oder ß)-hydroxyprost-13(trans)-en-at.

5. Ka3Lum-9-oxo-11 ö<-hydroxymethyl-15^(oder ß)-hydroxyprost-13(trans)-en-at.

6. 9-Oxo-i ·1ί< -hy droxyme thy 1-15 K( oder ß ) -hydroxy-16,16r dime thy 1-

prost-13(trans)-en-säure und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

,'' A-COOR²

in der A eine Alkylengruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, R

eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, R ein Wasser-

<
Stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

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.,· A-COOR²

R³OH₂C'

1 2 3
in der A, R , R und R die vorstehend gegebene Definition haben und Z eine Carbonylsehutzgruppe bedeutet, mit einem Metallhydridkomplex in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel

1 2 "5
reduziert, in der A, R ,R , R und Z die vorstehend gegebene Definition haben, und von der erhaltenen Verbindung die Carbonylsehutzgruppe abspaltet.

8. Verfahren nach_#Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallhydridkoiaplex ein Alkalimetallborhydrid vorzugsweise Natriumborhydrid, verwendet.

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9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als lösungsmittel einen Alkohol, insbesondere Äthanol, verwendet.

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