DE1770898A1 - Neue Ausgangsstoffe zur Herstellung von Acronycin und verwandten Verbindungen und ihre Herstellung und Verfahren zur Herstellung von Acronycin und verwandten Verbindungen - Google Patents

Description

OK. !, M. M A A S ■ ' ' "

DR. W. GPFEIFFER 1770QQQ

fATINX MOMCHEM 23 T«ASSE 25

77 897

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A

Neue Ausgangsstoffe zur Herstellung von Acronycin und verwandten Verbindungen und ihre Herstellung und Verfahren zur

Herstellung von Acronycin und verwandten Verbindungen

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Acronycin und verwandte Verbindungen aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen, sowie verschiedene Klassen von Zwischenprodukten „ die für diesen Zweck vorteilhaft sind.

Acronycin wurde zum ersten Mal aus Acronychia baueri von Lahey und Mitarbeitern fNature 162, 223 (1948) und Aust.J. Sei. Res. 2A₉ 423 (1949)] isoliert". Die Chemie von Acronycin wurde in weiteren Veröffentlichungen von Lahey und Mitarbeitern /Aust. J.Sci.Res. 2A_P 622, 630 (1949)]diskutiert. Von MaoDonald und Robertson, Aust. J. Chem. 19* 275 (1966) und von Govindachari, Fai und Subramaniam, Tetrahedron 22, 3245 (1966) wurde festgestellt, daß Acronycin folgende Struktur aufweist;

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, 109883/1896

OCH,

Ferner Isolierten Gcrrindachari et al die verwandten Verbindungen Noracronycine, Des-N-methylacronyein und Des~N-mQthyl-noracronycin aus der Wurzelrinde von Glycoemis pentaphylla.Schließlich wurde die Herstellung von Acrinyein aus Noracronycin in Aust»J »Sei »Res» 2A₅,622 (1949) beschrieben.

Kürzlich, wurde von Svobqda und Mitarbeitern/"J₀Pharm=, Sei. 55₉ 7581(1966) und Lloydia Lloydia 29₉ 206 (1966) gefunden₃ daß Acronycin eine außerordentlich starke Antitumorwirkung gegen Überpflanzte Tumore in Mäusen, insbesondere gegenüber Shionogi-Carcinom, C=H98 myelogene Iieukämie, Mecca-Lymphosaieom und X-5563 Plasmazellmyelom aufweist_β

Die Erfindung bezweckt ein neues Verfahren zur Herstellung von Acronycin, neue Ausgangsstoffe für dieses Verfahren und ein Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe.

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Die erfindungsgemäße Gesamtsynthese von Acronycin besteht darin β daß man zuerst ein N~(B~Halogenpropionyl)-3,5^03.·=· niederalkoxyanilin zu einem 5i7-Di-niederalkoxy=3e4-di=" hydroearbostyril cyclisisrfc und dieses mit einer o=Halogenben^' zoesäure unter den Bedingungen der Ullman-Keaktion zu einem 1-(2-Carboxyphenyl)-5,7-di=niederalkoxy™3s4°dihydrocarbostyril umsetzte Duron Behandlung dieser Verbindung mit einem Kondensationsmittel wie einer Polyphosphorsäure erhält man eine Mischung aus einer 3~(1s3~Dialkoxy~9~oxo~4<=>aeridanyl) = propionsäure und dem entsprechenden inneren Lactam. Die Ver·=» esterung dieser Mischung mit einem Alkanol liefert ein Niederalkyl=3~(19 3~^>dialkoxy-9~oxo-4~aeridanyl.) propionate Diese Verbindung wird hierauf selektiv zu einem Niederaikyl~ ■3-(1 ~hydroxy-3-=-niederalkoxy-^oxo^-acridanyl)propionat dealkyliert, dessen .Alkylierung mit einem Lithiumalkyl oder Niederalkyl-Grignard-Reagens ein t-Iiydroxy^-nieaeralkoxy-

di-

4-(3~hydroxy-3,3=4iederalkylpropyl)-9^oxoauridan ergibt_o Durch Behandlung dieser Verbindung mit Säure erhält man ein 6-Hydroxy-3s3-di-niederalky1=2,3=dihydro-7(12H)lH-pyrano-/ 2,3~ceJacridanon.

Wenn in der o-Halogenbenzoesäure kein Substituent vorhanden ist und wenn das Alkylierungsmittel Methyllithium oder Methylmagnesiumbromid ist, erhält man bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung als Endprodukt N-Desmethylnordihydro*-<.

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acronycin» N-Methylierung von N-Desmethylnordihydroacrony ein und anschließende selektive Dehydrierung mit Dichiordicyanchinon (DDQ) liefert direkt Noracronycin. O-Alkylierung von Noracronycin ergibt Acronycin. Die vorstehend beschriebene Synthese läßt sich durch das nachstehende Reaktionschema I graphisch wie folgt darstellen«

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Reaktionsschema Σ τ f

OaIk

Salz«

schmelze OaIk

OaIk HGl '."0H

OaIk

OaIk

OaIk

O OaIk

OH₂-CH₂-OOOR"

CH₂-CH₂-COOH

Poly« phosphor säure

VII

ι a

BAD

Dealkylierung

i/ H

O ο ..Li~alkyl~

Atherlösung

H CH₂-CH₂-COOR"

4*10 g 98

VIII

III
XIII

* H R' = CH,

A.jL±ju α· = υη,ο CpHe oder C/-H₍ XIV R³ * CHi (NöräeronyciH)

alk= CH^

Χ^Ξ H

Alkylierung

OaIk

XV R
R' und alk = CH,,

H (Aeronyoin) \i

IX

Säure gegebenenfalls Alkylierung

X R⁵ = H

XI R' = C

oder.

/ J* 9$

In dem Torstehenden Reaktionsschema bedeuten X und X' Chlor₉ Brom oder JOa₀ alk einen geradkettlgen oder rerzweigten niederen Alkylrest mit 1 /bis 4 Kohlenstoffatomen^ zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propylp Isopropyl, η-Butyl oder Isobutyl, S ein Waaserstoffatom, ein Halogenatom, eine Mtrogruppe, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe alk oder OaIk; R" ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-₉ Äthyl·= oder Benzylrest und R" einen Methyl- oder Äthylresto .

Zur Vereinfachung wird im folgenden auf die Strukturformeln durch Angebe der in dem vorstellenden Reaktionssohema angegebenen Zahlen Bezug genommen»

Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf neue für die Herstellung von Acronycin vorteilhafte Verbindungen» die den Strukturformeln H₉ IV₉ VII, VIII₉ IX oder X entsprechen, worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom₉ eine Hitrogruppe_p einen Trifluormethylrest oder die Gruppe alk oder OaIk eine O₁- bis C^-Alkylgruppe und R« H_P CH,, C₂H₅ oder G₆H₅CH₂ bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung Ton Acronycin und verwandten Verbindungen, nach dem durch Erwärmen einer Verbindung der Formel IX₃ worin R ein Wasserstoffatom ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen fluormethylrest oder die Gruppe alk oder OaIk; und alk eine

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-e-

Cp bis (L· --»A Iky !gruppe bedeutet, in Gegenwart ron Satire eine Verbindung der Formel X hergestellt wird, in der R und aik wie oben definiert sind«

Di,® Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung von Aeronyein und verwandten Verbindungen, nach dem durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X oder XI₅ worin R ein Yfasaerstoffatora₉ ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen TE¹Ifluorraethylrest oder die Gruppe aIk oder OaIk5alk eine C₁= bis G₄»Alkylgruppe und R' H_s CH₃₉ C₂H₅ oder C₆H₅CH₂ bedeutetg mit einem Chinon mit hohem Oxydationspotential eine Verbindung der Formel XII oder XIII₉ worin R₉ R' und alk wie oben definiert sind, hergestellt wirdo

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren aur Herstellung von Aeronycin und verwandten Verbindungen, das darin besteht, daß man

(1) durch Erwärmen eines N(ß~Haiogenpropionyl)di~nieder- «Ikoxyanilins der Formel I, worin X ein Halogenatom und alk eine Cp bis 0,-Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 25O⁰C ein Dihydrocarboetyril der Formel II* worin alk wie oben definiert ist« herstellt.

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,(2) das Dihydroearbostyril mit einer o-Halogenbenzoesäure der "Formel-.IH₉ worin R ein Wassserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Trif-luormethylrest oder die Gruppe alk oder OaIk und X' ein Halogenatoin bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel In Gegenwart eines Kupferkatalysators z\x einem N-(Carboxyphenylldihydrosarbostyril der Formel -IV₉ worin alk wad R wie oben definiert sind, umsetzt,

(5) das Dihydroöarbostyrol durch Erwärmen in Gegenwart von Polyphosphorsäure in eine Mischung überführt, die eine Dtalkojiyoxoacridanylpropionsäurs' der Formel VI_s worin-E und alk wie oben definiert sind, soei das entsprechende innere 'Laοtarn enthält, ■

(A) die Mischung mit methanolischer oder äthanoler Säure zu einem Methyl- oder Äthyldialkoxyoxoacriäanylpropionat der Formel VII verestert, worin R und alk wie oben definiert sind und R" einen Methyl-- oder Äthylrest bedeutet?

(5) das Dialko^ypropionat durcsh selektive Dealkylierung in ein Konohydroxymonoalköxypropionat der Formel VIII überführt_s worin R und R" und alk wie oben definiert aind₉

(6) das Monoalkoxypropionat zu einem 3-Hydroxy-3,3- ' < diniederalkylpropyloxoaoriäan der Formel IX alkyliert, worin R ind alk wie oben definiert sind,

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(7) das 3~Hydroxy~3»3-diniederalkylpropyloxoaeridan durch Erwärmen in Gegenwart von Säure zu einem Oihydrodesmethylnor~ acronycin der Formel X uinsetst, worin R und alk wie oben defi« niert sind_c

(8) das Dihydrodesmethylsioraoronycsin gegebenenfalls durch !^-Alkylierung in ein Bihydroftoraeronycin der Formel XI überfuhrt ρ worin R und alk wie oben definiert sind und R' CH₅₉ CgHc oder OgHeCHg bedeutet,

(9) das Dihydrodesmethylnoracronyein oder Dihydronorasronycin mit einem Chinon mit hohem Oxydationspotential selektiv zu einem Noracronycisa der Formel XII oder XIII dehydriert, worin R und alk wie oben definiert sind und R* Ho GH,« G_nUr- oder C_eH_eCHo bedeutet und

5 ^UUCi 6 5

(10) durch O-Alkylierung des Noracronycins ein Acronycin der W Formel XV herstellt, worin R, R' und alk wie oben definiert sind?

Wie oben angegeben wurde, besteht die erete Stufe des erfindungagemäßen Mehrstufenverfahrens zur Herstellung von Aeronyein in der Cyclisierung eines N~(ß~Halogenpropionyl)-3i5-diniederalkoxyanilins (I) zu einem 5i7-Diniederalkoxy~394' dihydroearboetyril (H)_n Die Cyclisierung wird durch Schmelzen von (I) mit einem milden praktisch wasserfreien Priedel-Crafts-Katalysator, wie Zinkchlorid, Zinkbromid, Stannochlorid, Antimontrichlorid oder dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart

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■ . BAD

sines AlkalimetallhalogenidSs durchgeführte Das Verschmelzen von (I) in Gegenwart eines der oben genannten Sehwermetallkata·= lysatoren erfolgt bei eisaer Temperatur von etwa 50 bis 250 C = Ein Lösungsmittel ist dabei nicht erforderlich. Bei der Cycli= sierung von (I) wird vorzugsweise Zinkchlorid in Yerh'ältnis-mäßig wasserfreiem Zustand in Verbindung mit einem Alkalimetallhalogenid, zum Beispiel Natriumchlorid,, bei einer Temperatur von etwa 150⁰C angewandt, jedoch sind auch höhere oder tie-rfere Temperaturen Toll wirksam. Der Zusatz von 2 Teilen llatriumchlorid je Teil des Zinksalses wirkt sich auf die Ausbeute an ('1I) .vorteilhaft aus.

In der aweiten Stufe wird üas 3_s4-=-Dihydroüarbostyril (II) mit eines? o-Haiogenbenzoesäure (III) in Gegenwart von Cuprojodid oder einem anderen Cuprosalz zu dem 1~(2-Carboxyphenyl)-3s4~dihydrocarboatyril (IV) umgesetzt. JSs werden die typischen Reaktionsbedingungen der Ullraann=Reaktion ange~ vranclte Di© Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittels, zum Beispiel liitrobenzol, in 'Gegenwart; eines Halogenwasserstoff akzeptors, zum Beispiel Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 100 bis 25O⁰C durchgeführt» Vorzugsweise führt man die Reaktion von (II) mit (III), worin X· ein Jodatom bedeutet * in Gegenwart von Guprojodid in Nitrobenzol bei einer Temperatur von etwa 150⁰C während einer Zeit von 24 Stunden durch»

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Das bei dieser Umsetzung erhaltene 1-(2~Carboxypheayl)--3s4=· dihydroearbostyril (IV) wird dann durch Behandlung mit PoIyphosphorsäure oder -einem anderen" äquivalenten Kondensationsmittel bei einer Temperatur von etwa 50 bis 15O⁰C zu einer Mischung cyclisiert, die eine 1,3-Diniederalkoxy-9"Oxo~4-acridanylpropionsäure (Yl) und das entsprechende innere Lactam, 2_?3~DihyärQ~4₉6=diniederalkoxy"lHp7H~pyrido~r 3r-2₃ i-dej" aeridin-1_S7=dion (Y) _? worin alk und R wie oben definiert sind, enthält* Diese Cyclisierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 90⁰C vorgenommen, jedoch sind auch höhere oder tiefere Reaktionstemperaturen voll wirksam.

Die Mischung^ die (Y) und (YI) enthält, wird hierauf mit 1n methanolischer oder äthanolischer Chlorwasserstofflösung bei Rückflußtemperatur behandelt, wodurch man das gegebenenfalls substituierte Methyl- oder Äthyl~9~oxO"4~aarida'nylpropionat (YII ) erhält ₉ worin R, R" und alk wie oben definiert sind« Während dieser Umsetzung wird das in der oben, beschriebenen Mischung enthaltene 2,3~Dihydro»4₉6-diniederalkoxy-lH,7H-pyrido-f3*2,1~de]acrid±n-1,7~dion (V) durch Alkoholy.se ih (VII) und gleichseitig Sie in der Mischung enthaltene -Acridanylpropionsäure (VI) durch Veresterung in (VIl) übergeführt. Durch diese einstufige Methanolyse- Veresterungsreaktion wird also die Trennung der Mischung aus (V) und (Vl) vermieden.

10 9 8 8 3 / 1S 9 6 Ϊ: ""' ^BAD

Das 9<=>Oxo~4~acridanylpropionat (VII) wird dann selektiv zu einem i-Hydroxy^-methoxy^-oxo^-acridanylprapionat (VIII) nach der Arbeitsweise von ■ F. M. Dean et al«,Tetrahydron Letters, 4153 -.4.159 (1966 )dealkyliert_o Bei dieser Arbeitsweise wird Borfcrichlorid in einem inerten Lösungsmittel als Dealkylierungsmittelverwendet« Alternativ wird diese selektive Dealkylierung der 1-Alkoxygruppe von (VII) zur Herstellung von (VIII) mit einem Grignard-Reagens in einem Äth«r~Pyridin-Lösungsraittelsystem bei einer Temperatur von ^ etwa 60 C durchgeführt. Bei dieser alternativen Arbeitsweise wird das bevorzugte Grignard-Reagens, nämlich ein niederes Alkyl-" magnesiumbromid oder -jodid, zum Beispiel ^ethylmagnesiumjodid in Ither, zunächst mit Pyridin vermischt.. Hierauf wird eine Pyridinlösung von (VII) augesetzt. Die Eeaktionsmischung wird dann etwa 4 Stunden auf eine Temperatur von etwa 60⁰C erwärmt, wo» durch sich (VIII) bildet* Vorzugsweise wird jedoch die selektive Oenefchylierung von (VII) nach der oben erwähnten Arbeitsweise von Ρ» M» öaan et al_ei il&c, cit, durchgeführt* Nach dieser Ar-; M beitsweise wird (VII) in Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird bei einer Temperatur von etwa O⁰C mit einem Überschuß an gasförmigem Bortrichlorid behandelt. Die Reaktion wird vollständig durchgeführt, indem man die Mischung bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang stehen läßt« Auf diese Weise werden ausgezeichnete Ausbeuten an 1-Hydroxy~3-alkoxy-9~Qxo~4-aoridanyipropionat (VIII) erhalten.

Die Monohydroxyverbindung (VIII) wird hierauf mit einem niederen Lithlumalkyl» deesen Niederalkylrest dem oben definierten Rest entspricht, in einem ätherischen Lösungsmittel* zum Beispiel Di-

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äthyläther, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglycoldiaethyläther, %a einem tertiären Carbinol (IX) umgesetzt. Bei dieser Umsetzung wandelt das Alkyllithium die Fropionsäureestergruppe in einen tertiären Alkohol um. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von -70 bis O⁰C in einer Inertgasatmosphäre, zum Beispiel Stickstoff, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Herstellung von (IX) in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -20⁰C und einer Reaktionszeit von etwa 30 Minuten vorgenommen, um maximale Ausbeuten des tertiären Carbinols zu erzielen*

Bei Behandlung des tertiären Carbinols (IX) mit 48 #-igem Bromwasserstoff in Eisessig bei oder nahezu bei Rückflußtemperatur erfolgt Cyclisierung unter Beteilung des 3-Alkoxysubetituenten und der tert.-Hydroxylgruppe von (IX) unter Bildung des 3,3-Diniederalkyl-2,3-dihydro-7(12H)-lH-pyrano/*2,3-cJ-acridinons (X) . Vorzugsweise wird diese Cyclisierung jedoch durch Verschmelzen von (IX) mit Pyridinhydrochlorid bei einer Temperatur von etwa 200⁰C vorgenommen. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach etwa 4 Stunden beendet. (X) wird in gereinigter Form durch Säulenchromatographie an Kieselsäuregel oder einem ähnlichen Stoff mit einer Kombination von Benzol-Äthylacetat erhalten. Es ist vorteilhaft, nach einer alternativen Ausführungsform des erfindungsigemäSen Verfahrens die Verbindung (X) in rohrr Form durch N-Alkylierung von (X) mit einem Methylhalogenid , einem Äthylhalögenid oder einem Benzylhalogenid unter RUckfluöeieden in Aoetoß in Gegenwart von Kaliumcarbonat in das leichter isolierbare Produkt (XI) ttberuufUhre. Die oben beschrieben· Cyclisierung«-

109883/1896 original inspected

reaktion, bei der Spaltung einer Alkoxygruppe und anschließend Intramolekulare Cyclisierung mit einem tertiären Carbonal erfolgt, ist einzigartig und stellt eine Schlüsselstufe für die Gesamt= synthese von Acronycin und Terwandten Verbindungen dar« Das Alkylierung sprodukt (X)₉ worin R^s H bedeutet? wird als Ii=Be s me thy I-nordihydroaeronyein bezeichnet, wenn jedoch R⁵ einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet, wird die Verbindung als ein Bihydronoracronycin bezeichnete Die Behandlung des normalen oder des N-Desmethylderivats mit einem Chi&on mit hohem Standardoxydationspotential (E⁰) , vorzugsweise in der Gegend von 1_s0 Volt_P in einem inerten Lösungsmittel liefert ein 6~Hydroxy-=3,3-dinie&er·= alkyl-1₉2-dihydro-pyrano~£2,3~eeJacridinon (XIIl)₀ Vorzugsweise wird diese Dehydrierung mit 2,3-=Di~Chlor-5₉6'=äicyanobenzo·= ehinon (DDQ) unter Rückfluß in Toluol während einer Zeit von 1 bis 3 Stunden durchgeführt/ Diese einzigartige Methode zur Einführung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in den Dihydropyranylrlng von (X) oder (XI) liefert überraschend hohe Ausbeuten.

Wenn man die in dem Reaktionsschema I angegebene Reihe von Reaktionen mit Verbindungen durchführt, in denen R ein Wasserstoffstom und R^T und alk Methyl bedeuten, erhält man Dihydronoracronyein (XI)₀ Die Oxydation von Dihydronoraeronyeiii mit DDQ in der vorstehend beschriebenen Weise ergibt Noraeronycin_s das in den physikalischen und chemischen Eigenschaften mit dem natürlichen Nora©ronyein, das von RoD„Brown, I»J,DrummondV und W»C.Thomas, Australian J_n Sei- Research A2_? 423

(1949) beschrieben wurde, identisch-ist« Die Methylierung

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▼on Noracronycin nach der Methode von RoB. Brown et al., loc. oit, liefert Acronycin.

Wenn man das Herstellungeverfahren mit Verbindungen durchfuhrt, in denen alk und R^f Methylreste und R Wasserstoff bedeuten, erhält man Acronycin, das sich, wie bereits angegeben, als außerordentlich vorteilhaft zur Behandlung von experimentell er- »eugten Tumoren bei Hausen erwiesen hat und die Reihe der antineoplastischen Wirkstoffe erweitert. Das erfindungsgemäöe Verfahren eignet sich ferner aur Herstellung von Verbindungen ähnlicher Art wie Acronycin, in denen alk _p R und R' andere Bedeutung haben als in Acronycin. Diese Verbindungen sowie mit Noracronycin verwandte Verbindungen (XIII) ₉ worin R¹ kein Wasserstoff atom bedeutet und alk ein Methylrest ist, wirken auf das Zentralnervensystem ein, und zwar im allgemeinen stimulierend, tinlge dieser Verbindungen haben jedoch sedative Wirkung. Die Verbindungen der Formel II, IV, V, VI, VII, VIII, IX und X sind sämtlich neue Verbindungen, und als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Aoronycin und verwandten Verbindungen der Formel XV vorteilhaft.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert«

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B · i a P i β 1 1

5«7-J)imethox.v-3,4--dihydrocarbO8tyril

130 g 3»S-Dimethoxy-N-Cß-brompropionyl)anilin und 75 g Zinkchlorid, das vorher 2 Stunden bei 150°C getrocknet wurde, werden bei 150⁰C 30 Minuten lang geschmolzen. Man läSt die Reaktionemiaehung auf Zimmertemperatur abkühlen und extrahiert das bei der Umsetzung entstandene 5*7-Dimethoxy-3,4-dfihydrocarbostyrol daraus oit 400 ml Äthylacetat» Der Extrakt wird nacheinander mit 400 ml 3n Salzsäure, einer gesättigten Natriumbicarbonatläsung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Abtrennung und Trocknen des Extrakts und Verdampfung des Lösungsmittels erhält ■»an;17 g 5p7-Dioethoxy-3»4-dihydrocarbostyril das nach Umkristallisieren aus Äthylalkohl bei etwa 192 - 194⁰C schmilzt.

Analyse-Berechnet: C 63»75» H6,32; N 6,76 Gefunden: C 63,83; H 6₉64ϊ N 6,76

Beispiel 2

5o7-Dimethoxy-3 _y4--clihydrocarboatyril (Zinkchlorid-Natriumchlorid-Methode)

140 g 3t5-Dlmethoxy-N-(ß-brompropionyl)anilin werden rasch au einer Torher 2,5 Stunden bei 135⁰C getrockneten Mischung aus 70 g Sinkchlorid und 140 g Natriumchlorid mit einer Temperatur von etwa

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moisi

155⁰C gegeben. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten bei einer Temperatur von ttwa 155⁰C gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das bei der Umsetzung gebildete 5,7-Dimethoxy-3j4-dihydrocarbostyril wird daraus mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 400 ml 3n Salzsäure, Wasser« einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wird abgetrennt und getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft« Der erhaltene Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Methanol 16,9 g 5,7-Dimethoxy-3,4-dihydrocarbostyril» das bei etwa 192 - 194⁰C schmilzt. Durch Eindampfen der Mutterlauge im Vakuum werden 100 g eines Öls erhalten« das aus partiell demethyliertem Produkt besteht. Das öl wird mit einer Mischung von 300 ml Methyljodid und 240 g Kaliumcarbonat 72 Stunden in 1 1 Aceton bei Rückflußtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Umkristallisieren aus Methanol werden aus dem Rückstand weitere 11,7 g 5»7-Dimethoxy-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von etwa 195 bis 196⁰C erhalten.

Analyse—Berechnet: C 63;75; H 6,32; N 6_P76 Gefunden: C 63*83; H 6,64; N 6,76

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spiel

1-(2-Carboxyphenyl)~5_T7-äimetb.oxy^3_f4-dihyarooarbostyril

8 g S^-Dimethoxy-JjA-ciihydrocarboatyril.und 19j>8 g 2-Jodbenzoe«.-säure werden in Gegenwart von 0,5 g Ouprojodido 0,2 g Cupri- ; acetatmonohydrat, 16 g Kaliumcarbonat und 175 ml Mtrobe.nzol ^ miteinander umgesetzt. Die .Reaktionsmischung wird 24 Stunden unter ständigem RUhren bei einer Temperatur von etwa 15O⁰G gehalten und dann zur Entfernung des Nitrobensols einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Die wässrige Mischung wird filtriert und angesäuert, Bei der vorstehenden Umsetzung entstandenes 1-(2-Carboxyphenyl)«5,7-dimethoxy-3,^dihydrocarbostyril wird daraus mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen,, die anschließend verworfen wird. Das Carbostyril wird aus der organischen Schicht mit einer geeättigten wässrigen Lösung ti von Natriumbicarhnnat extrahiert. Man säuert den Notriumbicarbonatextrakt an und extrahiert das ^rrodukt erneut mit Äthylacetat. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und von dem Äthylacetat durch Eindampfen im Vakuum befreit« Aus dem erhaltenen Rückstand werden nach Umkristallisieren aus Methylalkohol 3g 1-(2-Carboxyphenyl)-597-dimethoxy-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Sehmeispunkt von etwa 223 - 225⁰C erhalten-

Analyse—Berechnet: C 66_PO5i H 5_S24; N 4,28 * Gefunden* C 65₉83; H 5₉37; N 4,22 BADORiQfNAL

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ZO - 177Ö8S8

Beispiel 4

Methyl-3~(1«3"diinethoxy~9-oxO"4°»acridanyl)-propionat

4 g 1-(2-Carboxyphenyl)-5»7-dimethoxy-3,4-dihydrocarbostyril, das wie in Beispiel 3 hergestellt wurde, und 160 ml Polyphoapnoreäure werden miteinander vermischt und 1,5 Stunden auf. etwa 100⁰C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf etwa 400 g gestoßenes Eis gegossen, wodurch sich ein fester Niederschlag bildet, der abfiltriert und durch azeotrope Destillation getrocknet wird» Der getrocknete Niederschlag wird in 100 ml 1n methanolischeia Chlorwasserstoff gelöst, und die Lösung wird 2,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum werden 3,7 g eines Rückstands erhalten« der im wesentlichen aus Methy 1-3-0 5 3-dimethoxy-9-oxo-4-acridanyl)-propionat besteht. Nach Suspendieren des Rückstands in 400 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, Abtrennen und Umkristallisieren des eo erhaltenen Produkts wird gereinigtes Methy1-3-0 o3-dimethoxy~9-oxo~4~ acridanyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von etwa 244 245⁰C erhalten.

Analyse —Berechnet: C 66,85; H 5,61; N 4,10 Gefunden: C 66,81; H 5_S64; N 4,17

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Beispiel 5 Methyl-3-(1-hydroxy--3-methoxy~^~oxo-4-acridanyl)~propionat

4g wie in Beispiel 4 hergestelltes Methyl~3~0,3~dimethoxy-9-oxo-4-acridanyl)~propionat were η in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit einem Überschuß von gasförmigem Eo rtrichlorid bei einer Temperatur von 5°C behandelt. Dann läßt man die Reaktionsmischung 3.P Minuten bei Zimmertemperatur stehen und gibt hierauf 300 ml Wasser zu*

Pie Methylenchloridschicht, die in der vorstehenden Umsetzung gebildetes Methyl-3-(1-b^droxy-3-methoxy-9-oxo-4-"acridanyl)-propionat enthält, ,wird abgetrennt und nacheinander mit 300 ml. Wasser und 300 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, ^ach Trocknen der gewaschenen Methylenchloridsahicht und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man als Rückstand 3 g Methyl-3-(i-hydroxy-3-methoxy-9-oxo-'4'=-acridanyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von etwa 194 - 195°C nach Umkristallisieren a,us einer Mischung von Chloroform und Äthylalkohol..

Analyse—Berechnet: C 66_?O5; H,5_S24; N 4*28 Gefunden: C 65,91; H 5,67; N 3,94

BAD

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• Beispiel 6

Meth.vl~3-(1»hydroxy-3-methox_TY~9°-oxo~4-acridanyl)-propiQnat (Grignard-Methode)

Eine in üblicher Weise aus 200 mg Magnesium und 0,3 ml Methyljodid hergestelle Itherlösung von Methylmagnesiumjodid_# wird vorsichtig mit 10 ml trockne.m Pyridin und anschließend mit einer Lösung von 170 mg Methyl-3-(1,3~dimethoxy-9-oxo-4-acridanyl)propionat in 15 ml Pyridin rersetzt. Die: Reaktionsmischung wird 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 50 bis 60 C erwärmt und dann auf eine Eie-Wasse-Mischung gegossen. Man extrahiert das bei der vorstehenden Umsetzung gebildete Methyl»3-(1-hydroxy-3-methoxy~9-oxo-4-acridanyl)-propionat mit dem Chloroform_? trennt den Extrakt ab und wäscht ihn mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Dann trocknet man die organische Schicht und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 144,2 mg Methy1-3-(1-hydroxy~3-methoxy-9-oxo-4-acridanyl)-propionat mit einem Schmalzpunkt von etwa 194 - 195⁰C nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol.

Beispiel 7

650 mg wie in Beispiel 5 hergestelltes Methyl-3-(1-hydroxy-3-methoxy-9-oxo-4-acridanyl)-propionat werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 10 ml einer 1,?m Lösung vo*n Methyllithium in Diäthyläther bei einer Tisperatur von

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15-

-19⁰C umgesetzt/Die Umsetzung wird in Stickstoffatmosphäre unter ständigem Rühren durchgeführt. Nach etwa 30 Minuten wird die.Reaktionsmischung mit 100 ml 3n Salzsäure zersetzt^ und das bei der Umsetzung entstandene 1»Hydroxy-4-(3~hydroxy-3»methylbutyl)~3-methoxy-9-acridanon wird mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 200 ml einer, gesättigten Natriumchloridlösung, 200 ml einer gesättigten Natriumcarbonstlösung und nochmals mit eimer gesättigten Natrium-Chloridlösung gewaschen. Nach Trocknen des Extrakts und Verdampfen des Lösungsmittels werden 683 mg 1-Hydroxy-4-(3»hyäroxy-3-=methyl-butyl)~3-methoxy-9-oxoacridanon mit einem Schmelzpunkt von etwa 213 - 214⁰C nach Umkristaliiseren aus Äthylacetat erhalten.

Analyse—Berechnet! C 69_P70; .H'6,47; N 4,28 Gefunden·. C 69?41; H 6,44; N 4,27

Beispiel 8

6-Hydroxy-3,3-dimethyl~2,3~dihydro--7(

acridinon

985 mg wie in Beispiel 7 hergestelltes 1-=-Hydroxy-4-"(3-hydroxy-3-methylbutyl)~3-methoxy-9-acridanon werden mit 25 g Pyridinhydro^ Chlorid 3 Stunden auf eine Temperatur von 190 bis 195°C erwärmt» Das Umsetjsungsprodukt 6~Hydroxy-3₉3-dimethy 1-2,3-dihydro-7(i2H)-lH-pyranof2,3-o]acridinon kristallisiert nach

BAD 0RK2SNAL

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Zusatz von 200 ml Wasser aus der Reaktionsmischung aus und wird abfiltrierto Die Verbindung wird durch Chromatographieren an einer mit 60 g Kieselsäuregel gefüllten Säule mit ©inor Mischung τοη Benzol und Äthylaeetat im Verhältnis 5 s i als Eluiermittel gereinigt. Bei einem Durchfluß von 88 ml pro Stunde werden 35 Fraktionen von jeweils 22 ml aufgefangen» Die Fraktionen 15 bis 29 werden vereinigt und im Vakuum eingedampft» Der feste 'Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus einer Miachung von Chloroform und Äthanol 84 mg gereinigtes 6-Hydroxy-39 3~dimethyl-2,3-dihydro~ 7(12H)-lH~pyranof2,3-clacridinon mit einem Schmelzpunkt von etwa 273 ~ 274⁰C.

Analyse—Berechnets C 73*20; H 5»80; N 4«74 Gefunden; C 73i>38; H 5,65; N 4,56

Beispiel 9

47 mg wie in Beispiel 8 hergestelltes 6-Hydroxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-7(i2H)-lH->pyrano/*2,3-c]aeridinon werden in 50 ml Aceton gelöst und mit 5 ml Methyljodid bei Rückflußtemperatur 5 Stunden in Gegenwart von 4 g Kaliumcarbonat umgesetzt*Die Reaktionsmischung wird filtriert und dann mit 100 ml Wasser ver dünnt Nach Abdampfen des Acetone wird das entstandene Nordihy~ dvoacronyc.in aus der wässrigen Schicht mit 100 ml Äthylaeetat

109883/1896 ^BAD

extrahiert. Der Extrakt wird mit 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann durch Eindampfen im Vakuum vom Äthylacetat "befreit* Es werden Ί9«7 mg Nofcdihydroacronycin mit einem Schmelzpunkt von etwa 205 bis 212⁰G nach Umkristallisieren aus Chloroform-Äthanol erhalten,,

Analyse—Berechnet: C 73₉77; H 6,19; N 4_P53 Gefunden: C 73₉61; H 6,11; N 4,53

Beispiel 10 Noracronycin

309_?4 mg wie in Beispiel 9 hergestelltes Nordihydroacronycin und 249>7 mg 2,3-Dichlor~5,5~dicyanchinon werden in 125 ml Toluol bei Rückflußtemperatür 1₉5 Stunden lang umgesetzt« Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 125 ml Äthylacetat verdünnt. Die verdünnte Reaktionsmischung wird nacheinander mit 250 ml einer 5 $-igen Nutriumhydroxydlösung und 250 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum werden 300 mg eines festen Rückstands erhalten, der Noracronycin enthält* Das Noracronycin wird durcl* Chromatographieren an einer mit 200 g Kieselsäuregel gefüllten Säule unter Ver~

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Wendung von 30 : 1 Benzol/Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt. Es werden 140 Fraktionen von jeweils 15 öl aufgefangen. Die Fraktionen 84 bis 103 werden vereinigt und im Vakuum eingedampft/ Man erhält 144 mg Noraeronycin mit einem Schmelzpunkt von etwa 200 bis 200,5⁰C nach Umkristallisieren ^auB Athylacetato

Beispie 111

6~Hydroxy~3.3~dläthyl~10H^tro-2,3-dihydro-7(i2H)-lH-pyrano~

* 2«3-c J-»acrid inon

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 kann 3.5-Di-n-propoxy-n-ßohlorpropionylanilin in Gegenwart von Stannochlorid und Natriumchlorid unter Bildung von 5₉7-Di-n-propoxy~3₉4-dihydrocarbostyril . verschmolzen werden. Die Umsetzung dieser Verbindung mit 4~Nitro-2-iodbenzoeaäure unter den Bedingungen der Ullmann-Reaktion liefert 1-(2-Carboxy-5-nitrophenyl)-5»7-di-n-propoxy~3,4-dihydrocarbostyril. Die Behandlung dieser Verbindung mit PoIyphosphorsäure und die anschließende Veresterung des exhaltenen Produkts mit äthanolischem Chlorwasserstoff ergibt Xthyl-3-(1,3-di"-n-propoxy-6-nitro-9-oxo-4-acridanyl)-propionat_e dessen selektive Ätherspaltung zu dem entsprechende« 1-Hydroxyderivat führt. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Äthyllithium wird 1-Hydroxy-4-(3-nydroxy-3-äthylpentyl)-3-n-propoxy-6-nitro-9-acridanon erhalten, dessen Behandlung mit Pyridinhydrochlorid 6-Hy droxy-3,3-diäthyl-10~nitro-2,3-dihyaro-7 (12H)-lH-pyrano-/*2,3~cJaoridinon ergibt«

1 09 8J 3 / 1 8 θ 6 ; BAD ORfGtNAL

Nach der gleichen Arbeitsweise ₉ jedoch unter Verwendung einer geeigneten substituierten o-Halögenbenzoesäure und eines geeigneten Lithiumalkyls oder Grignard-Reagens als Alkylierungsaittel können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

6-Hydroxy-3, 3-di~n~propyl~10~chloro~2,3-dihydro» 7(12H)~lH-pyrano/"2,3"c3acridinon

6-Hydroxy-3,3"di-isobutyl-8-methyl-2,3-dihydro-7(12H)-lH-pyranof2,3~c3acridinon

6»Hydroxy-3,3-di-n-buty l=»8»trif luorme thy 1»2,3-di~ hydro-7(12H)-lH-pyrano £2,3-c]acridinon

6-Hydroxy-3,3-di~äthyl-9-äthoxy-2»3-dihydro~ 7(12H)-lH-pyrano[2,3-clacridinon

Beispiel N-8ubstituierte Pyranoacridinone

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 können die 6-Hydroxy-3_e3~dialkyl~2,3-dihydro~7(12H):~lH-pyranof2,3-c7-acridinone von Beispiel 11 in Nordihydroacronyoinderivate durch N-Alkylierung unter Verwendung von Methyljodid wie in Beispiel 9 oder von Äthyljodid oder BeriKylbromid Übergeführt werden. Auf diese Weise können bei6pielswv/eise folgende

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Verbindungen hergestellt werden:

6-Hydroxy~3,3~diäthyl"12~methyl~dihydro~7(12H)-IH-pyranor2,3-clacridinon

6-Hydröxy-3,3-di~n-propyl~12-äthyl-2*3~dihydro~ 7(12H)»lH-pyranof2,3»c]acridinon

6-Hydroxy~3,3-di-isobutyl~12-benzyl-2,3-"dihydro-7(12H)-lH~pyrano [2,3°o]a oridinon

6~Hydroxy~3,3-di-n-butyl-12-benzyl-2,3-dihydro-7(12H)~lH<-pyrano^2,3-c7aoridinon <,

109883/1896 , . .. BAD ORDINAL

Claims (1)

1. Patentanspr ü__c..._h_e

   i, Neue Verbindungen zur Herstellung von Acronycin₉ gekennzeichnet durch die Strukturformel H₉ IV₉ VII₉ VIII* IX oder X, worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppef einen Trifluorraethylrest oder die Gruppe alk oder OaIk; alk einen C₁- bis C,-Alkylrest und R* H₉ CH,₉ CgHc oder bedeutet.

   Zp Verfahren zur Herstellung von Aoronycin und verwandten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der wie in Anspruch 1 definierten Formel IX durch Erwärmen in Gegenwart von Säure in eine Verbindung der wie in Anspruch 1 definierten Formel X überführt.

   3η Verfahren zur Herstellung von Acronycin und verwandten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der wie in Anspruch 1 definierten Formel X oder XI₉ worin S ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitro gruppe, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe alk oder OaIk; alk eine C₁- bis C^-Alkylgruppe und R' H, CH*_r C₂H^ oder CgHgCH₂ bedeutet, mit einem Chinon mit hohem Oxydationspotential zu einer Verbindung der wie oben definierten Formel XII oder XIII umsetzt, worin R, R' und alk wie oben definiert sind«

   BAD

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   4» Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Chinon Dichlordicyanchinon verwendet.

   3c Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Noracronycin durch O-Alkylierung in ein Acronycin der Formel XV Überführt, worin R, R' und alk wie oben definiert sind»

   6. Verfahren zur Herstellung von Acr nycin und verwandten Verbindungen aus Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man '

   (1) ein N-(ß-Halogenpropionyl)diniederalkoxyanilin der Formel Ip worin X ein Halogenatom und alk eine C₁- bis C.-Alkylgruppe bedeutet, durch Erwärmen in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 25O⁰C in ein Dihydrocarbostyril der Formel II Überfuhrt, worin alk wie oben definiert ist,

   (2) das Dihydrocarbostyril mit einer o-Halogenbenzoesäure der Formel III, worin R ein Waeserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe alk oder OaIk; und X' ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kupferkatalysatore zu einem N-(Carboxyphenyl)dihydroearbostyril der Formel IV umsetzt, worin alk und R wie oben definiert aind.

   109883/1896 ^BAD

   (3) das Dihydrocarbostyril durch Erwärmen in Gegenwart τοπ Polyphosphorsäure zu einer Mischung umsetzt, die eine Dialkoxyoxoaoridanylpropionsäure der Formel VI_f in der R und alk wie oben definiert sind, und das entsprechende innere Lactam enthält, umsetzt_p

   (4·) diese Mischung mit methanolischer oder äthanolischer Säure zu einem Methyl-oder Äthyldialkoxyoxoacridanylpropionat der Formel VII verestert, worin R und alk wie oben definiert sind und R" einen ^1<Aethyl~ oder Äthylrest bedeutet,

   (5) das Dialkoxypropionat selektiv zu einem Monohydroxymonoalkoxypropionat der Formel Vllldealkyliert, worin R, R" und alk wie oben definiert sind,

   (6) das Monoalkoxypropionat zu einem J-alkylpropyloxoacridan der Formel IX alkyliertp worin R und alk wie oben definiert sind,

   (7) das 3-Hydroxy-3,3-diniederalkylpropyloxoacridan durch Erwärmen in Gegenwart von Säure zu einem Bihydrodesmethyl^ noracronycin der Formel X umsetzt, worin R und alk wie oben definiert sind?

   (8) gegebenenfalls das Dihydrodesmethylnoracronycin durch N-Alkylierung in ein Dihydronoracronycin der Formel XI Überführt, worin R und alk wie oben definiert sind und R»

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   C₂H₅ oder C₆II₅CH₂ bedeutet und

   (9) das JHhydrodeamethylnoracronycin oder Dihydronoracronycin mit einen Chlnon mit hohem Oxydationspotential selektiv zu einem Nomcronycin der Formel XII oder XIII dehydriert * worin R und alk wie oben definiert sind und R* H, CII₅, C₃II₅ oder CgH₅CH₂ bedeutet, und

   (10) durch 0-Alkylierung des Noracronycins ein Acronycin :er Formel XV herste lit_t worin R_$ R' und alk wie oben definiert eind.

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