DE1805501A1

DE1805501A1 - Organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1805501A1
Application number: DE19681805501
Authority: DE
Inventors: Ott Dr Hans; Denzer Dr Max
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1967-10-30
Filing date: 1968-10-26
Publication date: 1969-05-14
Also published as: FR8248M; IE32475L; BE728869A; CH503744A; IE32475B1; GB1259813A; OA03388A; NL6814559A; FR8249M; FI54300C; AT303741B; DE1805501C3; DE1909110A1; FR1591655A; CY766A; AT303743B; DE1909110B2; NL6902968A; DE1909110C3; ES374924A1

Description

Organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung-;

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von o-Isopropylaminobenzophenonen der allgemeinen Formel I, worin η O, 1 oder 2 bedeutet, wobei - falls η für 1 steht - R Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl thlogr.uppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, bzw. - falls η für 2 steht - R gleich oder verschieden ist und Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, eine. Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1^4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rp für Phenyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel A steht, worin Y Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor öder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe und Y₁ Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Es war bereits bekannt, o-Alkylaminobenzophenone herzustellen, jedoch handelt es sich"dabei insbesondere um Verbindungen, worin die Alkylgruppe eine gerade Kette bildet. Entsprechend dem bekannten Verfahren werden o-Aminobenzophenone mit p-Toluolsulfonsäure bzw. einem ihrer Derivate zu o-Aminobenzophenon-tosylestern umgesetzt, diese alkyliert und aus den 00 erhaltenen o-Alkylaminobenzophenon-tosylaten die Tosylgruppe abgespaltet. Isopropylaminobenzophenone der allgemeinen Formel Γ können nach dem bekannten Verfahren nur mit ic-ir geringen Ausbeuten hergestellt werden, da die durch die i.-'opropylgruppe bewirkte sterische Hinderung einen zufrieden-

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•Λ1 AJ ,SV.-A

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stellenden Verlauf des Verfahrens verhindert.

Es wurde nunmehr gefunden, dass man mit guten Ausbeuten zu Verbindungen der allgemeinen Formel I gelangen kann, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n, R und R₂ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin X für Brom oder Jod steht, umsetzt.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird,vorzugsweise unter Verwendung von Isopropyljodid als Verbindung der allge-

^P meinen Formel III, zweckmässlgerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Anwesenheit eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Dioxan, Benzol oder Toluol, ist zwar von Vorteil, es ist jedoch möglich, an Stelle eines Lösungsmittels einen Ueberschuss von Verbindungen der allgemeinen Formel III zu verwenden. Die erfindungsgemässe Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 60 und 10O⁰C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches, durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, höhere oder niedrigere Temperaturen zu

W verwenden und die Umsetzung gegebenenfalls auch bei höheren Drucken durchzuführen, falls dies in bestimmten Fällen von Vorteil ist.

Die erfindungsgemässe Umsetzung verläuft unabhänging von der Bedeutung des bzw. der Substituenten R des o-Aminobenzo- _(o phenons der allgemeinen Formel II,· Obwohl in den Beispielen jj? die Herstellung von nur einigen o-Isopropylaminobenzophenonen ^a> der allgemeinen Formel I beschrieben"ist, kann das erfindungsgemässe Verfahren für alle o-Isopropylaminobenzophenone der -α allgemeinen Formel I verwendet werden.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten o-Aminobenzophenone der allgemeinen Formel II sind entweder bekannt oder können

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auf an sich bekannte Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden.

Die erfindungsgeraäss hergestellten Verbindμngen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenverbindungen, die insbesondere zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin n, R und PL· obige Bedeutung besitzen, verwendet werden können.

In unserer älteren Patentanmeldung Nr. (Case 60-6111) wird die Herstellung einiger Verbindungen der allgemeinen M Formel IV unter Verwendung entsprechender Verbindungen der allgemeinen Formel I als Zwischenverbindungen bereits beschrieben. Die in dieser älteren Patentanmeldung nicht genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I können unter der allgemeinen Formel Ia, worin n' für 1 oder 2 steht, wobei - falls n¹ für 1 steht - R' eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitrögruppe oder die Trifiuormethylgruppe und - falls n' für 2 steht - R¹ gleich oder verschieden ist und Halogen,"¹" eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ obige Be- M deutung besitzt, zusammengefasst werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formal Ia sind neu und bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung. Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia kann analog ^ dem für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen ° Formel I beschriebenen Verfahren aus entsprechenden Ausgangsverbindungen durchgeführt werden.

-α Die in der ober erwähnten älteren Patentanmeldung nicht ge-4^ nannten Verbindungen der allgemeinen Formel IV können unter cn

+ -, orzugswel as Fluor, Chlor oder Brom,

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'der allgemeinen Formel V, worin η¹, R^f und Rg obige Bedeutung hesitzen, zusammengefasst werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind neu und bilden ebenso wie das Verfahren zu ihrer Herstellung einen Teil der vorliegenden Erfindung,

Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der"allgemeinen Formel V gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit einem Alkylearbamafc» worin die Älkylgruppe 1-5 Kohlenstoff atome besitzt, in Gegenwart einer kajbalytischen·Menge Lewis-Säure umsetzt.

Die erfindungsgemässe Umsetzung von Verbindungen der. allgemeinen Formel Ia mit Alkylcarbamat wird zweckmässigerweise ., unter Verwendung von Zinkchlorid als Lewis-Säure bei er- Λ höhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 160 und 210⁰C, durchgeführt,. Ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisohes Lösungsmittel beispielsweise ©^Dichlorbenzol, oder ein Üeberschuss von Alkylcarbamat sollen zweckmässigerweise bei der«erfIndungsgemässen Umsetzung anwesend sein. Nach - Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Gemisch, bestehend aus einem unter den Reaktiönsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, und .Wasser, behandelt. Nach Abtrennen, Trocknen und Eindampfen der organischen Phasen erhält man nach Umkristallisatioh die reinen Verbindungen der allgemeinen Formel V»

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen"

^ikitllHer^n^ Wirkung aus und

können als/ Im besonderen besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Eigenschaften, die sich am carrageen-induzierten Oedent der Ratte nachweisen lassen« Ueberdies be-

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sitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel V analgetische, antipyretische und Anti-bradykinin-Aktivität.

Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel V beträgt zwischen 5 ^{und 20 m}S pro kg Körpergewicht, gegeben in mehreren (2-4) täglichen Dosen oder in Retardform. Für die meisten Säugetiere ist eine Verabreichung zwischen 300 und 600 mg täglich genügend. Die Applikationsformen für interne Verabreichung enthalten zwischen 75 und 3⁰⁰ ^S der Verbindungen der allgemeinen Formel V, vermischt mit einem festen oder flüssi- ^) gen pharmazeutischen Träger.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorgenischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.

Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.:

für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, *

Stearinsäure usw. für Sirupe« . Rohrzucker-, Invertzucker-,

Glucoselösungen u,a. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin,

pflanzliche OeIe und dergl.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabllisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

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Jede der oben erwähnten, pharmakologisch wirksamen Verbin dungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Ta blette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:

1-3Ji Bindemittel (z.B.Tragacanth), 3-10$ Stärke, 2~ Talk, 0,25-1$ Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100$ Füllsubstanz, z.B. Lactose.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiumgraden und sind korrigiert.

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— T ··

CH

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(H)

C=O IU II

(CHj₂CHX III

IV

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909820/134B

ÖFÜGSMAL INSPECTED

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Beispiel It o-Isopropylaroinobenzophenon 18055U1

Ein Gemisch von 20 g o-Aminobenzophenon, 10 g Natriumcarbonat und 50 ml Isopropyljodid wird während 5 Tagen unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Danach wird das überschüssige Isopropyljodid im,Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 200 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei o-Isopropylaminobenzophenon als OeI erhalten wird.

Beispiel 2; 5-Chlor-2-isopropylaminobenzophenon

Ein Gemisch von 10 g 5--Chlor-2-arainobenzophenon, 5 g Natriumcarbonat und 30 ml Isopropyljodid wird während 2 1/2 Tagen unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Danach wird das überschüssige Isopropyljodid im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 200 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 5-Chlor-2-isopropylaminobenzophenon als OeI erhalten wird.

Beispiel 3: 2-Isopropylamino-4' -methylbenzophenon

Ein Gemisch von 5 g 2-Amino-4' -methylbenzophenon, 5 g Natriumcarbonat und 20 ml Isopropyljodid wird während 5 Tagen unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Danach wird das überschüssige Isopropyljodid im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 200 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 2-IsOPrOPyIaInInO-V -methylbenzophenon als OeI erhalten wird.

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Zweites Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropylaroino-4^f -methylbenzophenon;

Ein Gemisch von 9,5 g 2-Amino-4'-methyl-benzophencn, 10 g Natriumcarbonat und 30 ml Isopropyljodid wird während 5 . Tagen am Rückfluss erhitzt, anschllessend in 200 ml Eiswasser geschüttet und dreimal mit 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 10 g Reaktionsgemisch als rohes OeI erhalten werden. Nach Reinigung durch Kolonnenchromatographie, unter Verwendung von Silicagel mit Benzol als Eluiermittel, erhält man 2-lsopropylamino-4'-methylbenzophenon als. reines gelbes OeI.

Beispiel 4; 4,5"Dimethyl-2-isOpropylaminobenzöphenon

Ein Gemisch von 9*5 g 2-Amino-4,5-dimethylbenzophenon, 5 g Natriumcarbonat und 30 ml Isopropyljodid wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Danach wird das überschüssige Isopropyljodid im.Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 200 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 4,5-Dimethyl-2-isopropylaminobenzophenon als OeI, welches auf einer Aluminiumoxidsäule chromatographisch gereinigt wird.

Zweites Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dimethyl-2-isopropylaminobenzophenon:

Ein Gemisch von 9.· 5 g 4,5-Dimethyl-2-aminobenzophenon, 10 g Natriumcarbonat und 30 ml Isopropyljodid wird während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt, anschliessend in 200 ml Eiswasser geschüttet und dreimal mit je 100 ml Aethylacetat

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extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 10 g Reaktionsgemisch als rohes OeI erhalten werden. Nach Reinigung durch Kolonnenchromatographie, unter Verwendung von Silicagel mit Benzol als Eluiermlttel, erhält man ^*5-Dimethyl-2-isopropylaminobenzophenon als reines gelbes

Beispiel 5t 2-Isopropylarnino-5-trifluormethylbenzophenon

Ein Gemisch von 25 g 2-Amino-5-trifluormethyΓbenzophenon, 15 g Natriumcarbonat und 100 ml Isopropyljodid wird während gi

4 Tagen unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Danach wird das überschüssige Isopropyljodid im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 200 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein OeI erhalten wird. Nach Umkristallisieren des Oeles aus kaltem Aethanol erhält man das reine 2-Isopropylamino-5-trifluormethylbenzophenon vom Smp. 68-7O°C.

Beispiel 6: 5-Nitro-2-isopropylaminobenzophenon

Analog dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren gelangt man durch Ersatz des darin verwendeten 2-Amino-5-trifluormethylbenzophenon durch eine äquivalente Menge 2-Amino-5-nitrobenzophenon zum S-Nitro-^-isopropylaminobenzophenon, das nach Umkristallisieren aus Aethanol in Form von gelben Prismen bei 155°C schmilzt. .

Beispiel 7: 5-Methyl.-'2-isopropylaminobenzophenon

Analog dem im Beispiel 4 beschriebenen (zweiten) Verfahren,

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jedoch unter Ersatz des darin verwendeten 2-Amino-4,5-dimethylbenzophenons durch eine äquivalente Menge 5-Methyl-2-aminobenzophenon, gelangt man bei Verwendung der entsprechenden Mengen Natriumcarbonat und Isopropylj.odid und Erhitzen während 4 Tagen am Rückfluss sowie nach Aufarbeitung entsprechend dem (zweiten) Verfahren des Beispiels 4 zum 5-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon (gelbes OeI).

Beispiel 8: 4-Chlor-2-isopropylaminobenzQphenon

Analog dem im Beispiel 4 beschriebenen (zweiten) Verfahren, jedoch unter Ersatz des darin verwendeten 2-Amino-4,5-dimethylbenzophenons durch eine äquivalente Menge 4-Chlor-2-aminobenzophenon, gelangt man bei Verwendung der entsprechenden Mengen Natriumcarbonat und Isopropyljodid und Erhitzen am Rückfluss während 4 Tagen zum 4-Chlor~2-isopropylaminobenzophenon, das man nach Chromatographie als gelbes OeI erhält.

Beispiel 9t 4,5-Dimetho:xy-2-isopropylaminobenzophenon

Analog dem im Beispiel 4 beschriebenen (zweiten) Verfahren, jedoch unter Ersatz des darin verwendeten 2-Amino-4,5-dimethylbenzophenons durch eine äquivalente Menge 4,5-Dimethoxy-2-aminobenzophenon, gelangt man bei Verwendung der entsprechenden Mengen Natriumcarbonat und Isopropyljodid und Erhitzen am Rückflusskühler während 2 1/2 Tagen zum 4,5-Dimethoxy-2-isopropylaminoberizophenon, das man nach Chromatographie als gelbes OeI erhält.

Beispiel 10: 4-Methyl-2-lsopropylaminobenzophenon Ein Gemisch von 7 g 4-Methyl-2-aminobenzophenon, 6,55 g Natriumcarbonat und 18,8 ml Isopropyljodid wird während 5 Tagen unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Anschliessend wird das gekühlte Reaktionsgemisch mit 200 ml Benzol verdünnt

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und je zweimal mit Wasser und Salzwasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft. Das erhaltene gelbe OeI wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von 400 g Aluminiumoxid und Methylenchlorid als Eluiermittel einer Kolonnenchromatographie unterworfen. Die hierbei erhaltene erste Fraktion wird zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum eingedampft und 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon als geibes OeI erhalten.

Beispiel 11: 4-Metho:?cy~2-lsopropylaminobenzophenon

Ein Gemisch von 9 ß 2-Amino-4-methoxybenzophenon, 15 g ~

-—...__» Kaliumcarbonat und 40 ml Isopropyljodid wird

während 4 Tagen am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das gekühlte Reaktionsgemisch mit 200 ml Benzol verdünnt und zweimal mit Wasser und Salzwasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft. Das erhaltene OeI wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von 400 g Aluminiumoxid und Methylenchlorid als Eluiermittel einer Kolonnenchromatographie unterworfen. Die hierbei erhaltene erste Fraktion wird zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum einge- a dampft und 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzophenon als OeI erhalten.

Beispiel 12· 3_t5-Dimcthyl-2-isopropylaminobenzophenon

Ein Gemisch von 14,6 g 2-Amino-5,5-dimethylbenzophenon,

15 g Kaliumcarbonat und 56 ml Isopropyljodid

wird zuerst während 4 Tagen am Rückfluss und anschliessend während 24 Stunden in einem Autoklaven auf eine Temperatur von l6o°C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit

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200 ml Benzol verdünnt und je zweimal mit Wasser und Salz- wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft. Das erhaltene OeI wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von 400 g Aluminiumoxid und Methylenchlorid als Elulermittel einer Kolonnenchromatographie unterworfen. Die hierbei erhaltene erste Fraktion wird zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum eingedampft und 3,5-Dimethyl-2-isopropylaminobenzophenon als OeI erhalten.

Beispiel 13: 4,6-Dimethyl-2-isopropylaiTiinobenzophenon

Ein Gemisch von 5 g 2-Amino-4,6-dimethylbenzophenon, 5 g

—. _„» Kaliumcarbonat und 20 ml Isopropyljodid wird

während 30 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das gekühlte Reaktionsgemisch mit 200 ml'" Benzol verdünnt und je zweimal mit Wasser und Salzwasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft. Das ausfallende OeI wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Pentan verdünnt und im Vakuum eingedampft, wobei 4,6-Dimethyl-2-isopropylamlnobenzophenon vom Smp. 87-88⁰C kristallisiert.

Beispiel 14; 2-Isopropylamino-6-rnethylbenzophenon

Ein Gemisch von 1,4 g 2-Amino-6-methylbenzophenon, 2 g ---—- Kaliumcarbonat und 20 ml Isopropyljodid wird während 130 Stunden am Rüokflu** erhitzt. Ansohlteisend wird das gekühlt· Reaktlonsgenisch mit 200 ml Benzol verdünnt und je zweimal mit Wasser und Salzwasser gewasohen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet und zwecks Entfernung dta Benzol» im Vakuum einge dampft. Das erhaltene. OeI wird in 10 ml «athylenehlorid ge-

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löst und unter "Verwendung von 50 g Aluminiumoxid und Methylenchlorid als Eluiermittel einer Kolonnenchromatographie unterworfen. Die hierbei erhaltene erste Fraktion wird zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum eingedampft und 2-Isopropylamino-6-methylbenzophenon als OeI erhalten.

Beispiel 15; 6,7-Dimethyl-l~isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon

Ein Gemisch von 2^,4 g rohem 4,5-Dlmethyl-2-isopropylaminobenzophenon, 40 g Urethan und 1,5 g Zinkehlorid wird während 4 Stunden bei l80-200°C im Oelbad erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 200 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Anschliessend wird filtriert und das ™ Filtrat zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man 6,7-Dimethyl-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 155-157⁰C (gelbe Prismen).

Beispiel 16; 6-Nitro-l-isopropyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon

Unter Verwendung des in Beispiel I5 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des darin verwendeten 4,5-Dimethyl-2-isopropylaminobenzophenons durch eine äquivalente Menge 5-Nitro-2-isopropylaminobenzophenon und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethylacetat, gelangt man zum 6-Nitro-lisopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon in Form von gelben Prismen vom Smp. 190-192⁰C.

Beispiel 17: l-Isopropyl-6-ι'nGth7/^l-4-phenyl-2{lH)-chinazol·inon

Ein Gemisch von 1,1 g 5-^Ίeth.yl-2-isopropylaπ;inobenzophenon, 2 g Urethan und 20 mg Zinkehiorid wird während I i/4 Stunden im Oelbad auf l8O-.19O°C erhitzt. Das hierbei erhaltene Ge-

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misah wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das gebildete feste Material mit 100 nil eines Gemisches von Methylenchlorid und Wasser (1:1) behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus Aethanol/Diäthyläther (1:2) umkristallisiert, wobei das l-Isopropyl-6-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon in Form von weissen Prismen vorn Smp. 17O~171°C erhalten wird.

Beispiel 18; 6,7-Dimethoxy-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon

Unter Verwendung des in Eeispiel 15 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des darin verwendeten 4_>5-Dimethyl-2-isopropylaminobenzophenons durch eine äquivalente Menge 4,5-Dimethoxy-2-lsopropylaminobenzophenon, Reinigung der getrockneten organischen Phase mit Hilfe der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Aluminiumoxid und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton/Petroläther (1:1), erhält man das 6,7-Dimethoxy-l-isopropyl-4-phenyl-2(iH)~chinazolinon in Form von weissen Prismen vom Smp. 148-15O⁰C.

Beispiel 19; l-Isopropyl-7-methyl-4-phen.yl-2( IH) -chinazolinon

Ein Gemisch von 5*9 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon, 15*9 g Urethan und 500 mg Zinkchlorid wird während 1 1/2 Stunden auf 190⁰C erhitzt. Anschliessend werden 7 g'Urethan und 250 mg Zinkchlorid hinzugefügt und weiterhin während 2 1/2 Stunden auf 190⁰C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt (100⁰C) und mit Chloroform verdünnt. Danach wird filtriert und das Filtrat zuerst mit Wasser und dann mit Salzwasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der in ungefähr 20 ml Methylen-

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chlorid gelöst wird. Nach Verdünnen mit 40 ml Aethylacetat und Eindampfen Im Vakuum erhält man 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon vom Smp'. I37-I38⁰·

Unter Verwendung des in Beispiel 19 beschriebenen Ver- . fahrens und entsprechender in Beispiel 24 beschriebener Ausgangsverbindungen, die in äquivalenter Menge eingesetzt werden, gelangt man zum

a) 7-Aethyl-l-isopropyl-4-phenyl-ci(lH)-chinazolinon vom Smp. 112-113^OC(nach Umkristallisation aus Aethylacetat);

b) 6-Aethyl-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 116-117°C [nach Umkristallisation aus Aethylacetat/Diäthyläther (1:5)];

c) l-Isopropyl-7-methyl-4~(p-tolyl)-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 156-157⁰C (nach Umkristallisation aus Aethylacetat)

d) l-Isopropyl-7-methyl-4-(p-methoxyphenyl)-2(lH)-chinazolinon

. vom Smp. 163-165⁰C (nach Umkristallisation aus Aethylacetat)

e) 6,7-Dichlor-l-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 167-168° (nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Diäthyläther) und

f.) l-Isopropyl-7-methylthio-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon vom Smp. 135-137⁰C [nach Umkristallisation aus Aethylacetat/ Pentan (1:1)].

Beispiel 20: l-Isopropyl-7-methoxy-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon

Ein Gemisch von 5,9 g 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzophenon, g Urethan und 1,2 g Zinkchlorid wird während 40 Minuten auf 200-215⁰C erhitzt. Anschliessend werden 10 g Urethan und mg Zinkchlorid hinzugefügt und weiterhin während 1 Stunde auf 200-215⁰C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf 100°C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. Danach wird filtriert und das Piltrat zuerst mit Wasser und dann mit Salzwasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Chloroforms im Vakuum.eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der in ungefähr 10 ml Methylen-

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Chlorid gelöst wird. Nach Verdünnen mit ca. 40ml Aethyl acetat und Eindampfen im Vakuum erhält man 1-Isopropyl-7-methoxy-4-phenyl-2(lH)rchinazolinon vom Snip.

Beispiel 21: 6,8-Dimethyl-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon

Ein Gemisch von 1 g ^,S-Dimethyl^-isopropylaminobenzophenon, 4 g Urethan und 50 mg Zinkchlorid wird während 4-5 Minuten auf 19Q-200°C erhitzt. Anschliessend werden 2 g Urethan und 25 mg Zinkchlorid hinzugefügt und weiterhin während 1 Stunde auf 190-200⁰C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf 100°C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. Danach wird filtriert und das Piltrat zuerst mit Wasser und dann mit Salzwasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird* der in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst wird. Nach Verdünnen mit ca. 40 ml Aethylacetat und Eindampfen im Vakuum erhält man 6i8-Dimethyl-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 168-169^OC.

Beispiel 22; 5,7-Dimethyl-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon

Ein Gemisch von 6,1 g 4,6-Dimethyl-2-isopropylaminobenzophenon, I5 g Urethan und 1 g Zinkchlorid wird während 1 Stunde auf 200-210° erhitzt. Anschliessend werden 8 g Urethan und 500 mg Zinkchlorid hinzugefügt und weiterhin während 1 Stunde auf 200-210°C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf 100⁰C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. Danach wird filtriert und das Piltrat zuerst mit Wasser und dann mit Salzwasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und

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BAD ORfQINAL

60-6178

- 19 -

zwecks Entfernung des Chloroforms Im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst wird. Nach Verdünnen mit ca. 40 ml Aethylacetat und Eindampfen im Vakuum erhält man 5,7-Dimethyl-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 145-147⁰C.

Beispiel 25: l-Isopropyl-5-methyl-4-phenyl-2(lH)chinazolinon

Ein Gemisch von 1 g 2-Isopropylamino-6-methylbenzophenon,

4 g Urethan und 200 mg Zinkehlorld wird während gä

30 Minuten auf 200-210⁰C erhitzt. Anschliessend werden 2 g Urethan und 100 mg Zinkchlorid hinzugefügt und weiterhin während 1 Stunde auf 200-210⁰C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf 10O⁰C abgekühlt und mit-Chloroform verdünnt. Danach wird filtriert und das Piltrat zuerst mit Wasser und dann mit Salzwasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei ein·öliger Rückstand erhalten wird. Diesjer wird In ungefähr 10 ml Methylenehlorid gelöst und ' unter Verwendung von ca. 30 g Aluminiumoxyd und Methylenchlorid als Eluiermittel einer Kolonnenchromatographie A unterworfen. Die erste Fraktion wird mit ca. 40 ml Aethylacetat verdünnt und im Vakuum eingedampft, wobei 1-Isopropyl-5-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 153-154⁰C erhalten wird.

co ·

S Beispiel 24:

ο Unter Verwendung des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens ^ sowie entsprechender Ausganisverbindungen gelangt man zu

^ a) 4-Aethyl-2-isopropylaminobensophenon

b) 5-Aethyl-2"l'sopropylarriinobenzophenOn

c) ^l\ -Kathyl-^-isopropylarn.uio-^·' -methoxybenzophenon

■-Γ-'
BAD ORIGINAL

■ - 20 -

ft

d) 4-Methyl-2-isopropylamino-4^t-methylbenzophenon

e) 4,5~Dichlor-2-isopropylaminobenzophenon und

f) 4-Methylthio-2~isopropylaminobenzophenon

Beispiel 25? 4-Chlor^-isopropylamino^-methylbenzophenon a) ^

;Zu 142 g Benzoylohlorid werden 57 g 3-Chlor-4-methylanilin bei 110° in kleinen Anteilen während einer l/2 Stunde zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird auf l80° erwärmt, während 1 Sturide mit 140 g Zinkchlorid in kleinen Anteilen versetzt und.schliesslich noch während 1 1/2 Stunden auf 225-230° erhitzt. Anschllessend wird auf 120-130° abgekühlt und mit einem Gemisch, bestehend aus I50 ml Essigsäure, 100 ml Wasser und 150 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Das dabei erhaltene Gemisch wird während 3 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt, danach in 2 1 Eis-Wasser-Gemisch geschüttet und dieses 3mal mit jeweils 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der dabei erhaltene .ölige Rückstand wird zwischen" einem 2-Phasen-System,bestehend aus 5OO ml 2 N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung und 300 ^l Methylenchlorid, verteilt. Die organische Phase wird abgeschieden, mit Wasser und Salzwasser gewaschen, danach getrocknet und im Vakuum verdampft. Das dabei erhaltene rohe 2-Amino-4-chlor-5-methylbenzophenon wird aus Diäthyläther/Pentan (1:2) umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 95-96°.

Ein Gemisch bestehend aus 22 g 2-Amino-4-chlor-5-methyl-" 909820/1345

BAD ORIGINAL

benzophenon, 20 g Natriumcarbonat und βθ ml Isopropyljodid wird während 120 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt, mit 3OO ml Methylenchlorid versetzt und 2mal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene OeI wird in einem kleinen Anteil Methylenchlorid gelöst und auf einer Aluminiumoxyd-Kolonne unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert. Die erste Fraktion wird im Vakuum eingedampft, wobei als Rückstand das ■^-Chlor^-isopropylamino-S-methylbenzophenon als orangenes OeI zurückbleibt.

Beispiel 26; 5-Methylthlo-2~isopropylaminObenzophenon

Analog dem im Beispiel 4 beschriebenen (zweiten) Verfahren, jedoch unter Ersatz des darin verwendeten 2-Amino-4,5-dimethylbenzophenon durch eine äquivalente Menge 5-Methylthio-2-aminobenzophenon, gelangt man nach Reinigung zum 5-Methylthio-2-lsopropylaminobenzophenon in Form eines gelben OeIs.

Beispiel 27: l-Isopropyl-6-methylthio-4-phenyl-2(lH) _i -chinazolinon

Unter Verwendung des in Beispiel I5 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des darin verwendeten 4,5-Dimethyl-2-isopropylaminobenzophenons durch eine äquivalente Menge 5-Methylthio-2-isopropylaminobenzophenon und Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther/Petroläther (1:1) gelangt man zum l-Isopropyl-6-methylthio-4~phenyl-2(lH)-chinazollnon in Form von Kristallen vom Smp. 93-95°C.

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Belspiel__28:. 7-Chlor-l~isppropyl-6-methyl-4-phenyl-2(lH)- · chinazolinon

Unter Verwendung des in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des darin verwendeten 4-Methyl-2-isopropyl· aminobenzophenon durch eine äquivalente Menge 4-Chlor-2-isopropylamino-5-methylbenzophenon und Umkristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Diäthyläther (Is10) gelangt man zum 7-Chlor-l-lsopropyl-6-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon in Form von Kristallen vom Snip«

Beispiel 29; Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung

l-Isopropyl~4-phenyl~2(lH)-ohina»

zolinon 50 g

Tragacanth ²S

Lactose . 39*5 S

Maisstärkepulver 5g

Talk 3g

Magnesiumstearat °»5 g

Alkohol SD-50 ?

^ . ,, T in notwendigen Mengen Dest. Wasser J

Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.

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Claims

Patentansprüche . .

1) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei - falls η für 1 steht - R Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitro- oder die Trifluormethy!gruppe bedeutet, bzw. - falls η für 2 steht - R gleich oder verschieden ist und Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet gt

und R^ für Phenyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel A steht, worin Y Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe .und Y, Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der. allgemeinen Formel II, worin n, R und R^ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IH, worin X für Brom oder Jod steht, umsetzt. . Ά

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.

3) Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, dass man ■ die Umsetzung in Gegenwart eines Ueberschusses an Verbindungen der allgemeinen Formel III durchführt.

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4) Verfahren nach Anspruch 1 - 3* dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung'von o-Aminobenzophenon mit Isopropyljodid zu o-Isopropylaminobenzophenon gelangt.

5) Verfahren nach Anspruch 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man durch Urnsetzung von 5-Chlor-2-aminobenzophe~ non mit Isopropyljodid zu 5-^Chl°r-2-isopropylaminobenzophenon gelangt.

6) Verfahren nach Anspruch 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2-Amino-4' -rnethylbenzophenon

ι mit Isopropyljodid zu 2-Isopropylamino-4'-methylbenzophe-

non gelangt.

7) Verfahren nach Anspruch 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2-Ämino-4,5-dimethylbenzophenon mit Isopropyljodid zu 4,5-E>imethyl-2-isopropylaminobenzophenon gelangt.

8) Verfahren nach Anspruch 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2-Amino-5-trifluormethylbenzophenon mit Isopropyljodid zu 2-Isopropylamino-5-trifluormethylbenzophenon gelangt.

9) Verfahren nach Anspruch 1 - 3 * dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2-Amino-5-nitrobenzophenon mit Isopropyljodid zum 5-Nitro-2-isopropylaminobenzophenon gelangt.

cd 10; Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, ,V₀ dass man durch Umsetzung von 5-Methyl-2-&minobenzophenon ^ mit Isopropyljodid zum 5-Möthyl-2-isopropylaminobenzophenon gelangt.

11) Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet,' dass man durch Umsetzung von ¹^ -Chlor-2-aminobenzophenon

mit Isopropyljodid zum ^Chlor^-isopropylaminobenzophenon gelangt.

12) Verfahren nach Anspruch 1· - J₁ dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 4,5-Birne thoxy-2-aminobenzophenon mit Isopropyljodid zum 4,5-Dimethoxy-2-Isopropylaminobenzophenon gelangt.

13) Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 4-Methyl-2-aminobenzophenon mit Isopropyljodid zum 4-Methyl-2-isopropyl~ aminobenzophenon gelangt.

14) Verfahren nach Anspruch 1 -.3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2-Amino-4-methoxybenzophenon mit■Isopropyljodid zum 4-Methoxy-2-isopropyl- . aminobenzophenon gelangt.

15) Verfahren'..nach Anspruch .1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2-Amino-3,5-^dimet'l^:iy^lbenzophenon mit Isopropyljodid zum 3*5-D:L^met'hyl.-2-isopropylaminobenzophenon gelangt.

16) Verfahren nach Anspruch .1 -_3,, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2-Amino-4,6-dimethylbenzophenon mit Isopropyljodid zum 4,6-Dimethyl-2-isopropylaminobenzophenon gelangt.

17) Verfahren nach Anspruch 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2-Amlno-6-methylbenzophenon mit Isopropyljodid zum 2-Isopropylamino-6-methylbenzophenon gelangt.

18) Verfahren nach Anspruch 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Aethyl-2-isopropylaminobenzophenon herstellt.

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■ - 26 - 60-.6178

19) Verfahren nach Anspruch 1 - 3,dadurch gekennzeichnet, dass man 5-^Aethyl-2-isopropylaminobenzophenon herstellt.

20) Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methyl-2-isopropylamino-4^t-methylbenzophenon herstellt.

21) Verfahren nach Anspruch 1 - 3/ctadurch gekennzeichnet, dass man 4,5-Dichlor-2-isopropylaminobenzophenon herstellt.

22) Verfahren nach Anspruch 1 - 3*dadurch gekennzeichnet, dass man ty-Methylthio^-isopropylaminobenzophenon her-

v stellt.

23) Verfahren nach Anspruch 1 - 3, dadurch" gekennzeichnet, dass man 4-Methyl-2-isopropylamino-4^r-methoxybenzophenon herstellt.

24) Verfahren nach Anspruch 1 - 3>dadurch.gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2-Amino-4-chlor-5-methylbenzophenon mit Isopropyljodid zum 4-ChIOr^-IsOPrOPyI-amino-5-methylbenzophenon gelangt.

25) Verfahren nach Anspruch 1 - 3,dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 5-Methylthio-2-aminobenzophenon mit Isopropyljodid zum 5-Mβthylthio-2-isopropylaminobenzophenon gelangt.

26) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin n¹ für 1 oder 2 steht, wobei - falls n¹ für 1 steht - R¹ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die ·

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Nitrogruppe oder die Trifluormethylgruppe und - falls η¹ für 2 steht - R¹ gleich oder verschieden ist und Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rp für Phenyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel A steht, worin Y Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe und Y, Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, ^ dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin ^ n', R¹ und R_p obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkylcarbamat, worin die Alkylgruppe 1-5 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart einerkatalytischen Menge Lewissäure umsetzt.

27)' Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,, dass man Zinkchlorid als Lewis-Säure verwendet.

28) Verfahren nach Anspruch 26 und 27_t dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 4,5-Dimethyl~2-isopropylaminobenzophenon mit Urethan zum 6,7-Dimethyl-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt. J

29) Verfahren nach Anspruch 26 und 27* dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 5-Nitro-2-isopropylaminobenzophenon mit Urethan zum ö-Nitro-l-isopropyl^-phenyl-2(lH)-chinazoiinon gelangt.

30) Verfahren nach Anspruch 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 5-Methyl-2-isoprop'ylaminooenzopnenon mit Urethan zum l-Isopropyl-o-methyl^-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.

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^6p-^6l?805501

31) Verfahren nach Anspruch 2β und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 4,5-Dlmethoxy-2~isopropylaminobenzophenon mit Urethan zu 6,7-Dimethoxy-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.

32) Verfahren nach Anspruch 26 und 2J, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon mit Urethan zu l-Isopropyl-T-methyl-^-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.

33) Verfahren nach Anspruch 26 und 27*dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von ^-Aethyl-^-isopropylaminobenzo phenon mit Urethan zu 7-Aethyl-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.

3^) Verfahren nach Anspruch 26 und 27» dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 5~Aethyl~2~isopropylaminobenzophenon mit Urethan zu ö-Aethyl-l-isopropyl-^-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.

35) Verfahren nach Anspruch 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von ^-Methyl-^-isopropylamlno-4^!-methylbenzophenon mit Urethan zum l-Isopropyl-7-methyl-4-(p-tolyl)-2(lH)-chinazolinon gelangt.

36) Verfahren nach Anspruch 26 und 27* dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 4-Methyl-2-isopropylamino-4'-methoxybenzophenon mit Urethan zum l^Isopropyl-7-methyl-4-(p-methoxyphenyl)-2(lH)-chinazolinon gelangt.

37) Verfahren nach Anspruch 26 und 27* dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 4,5-Dichlor-2:-isopropylaminobenzophenon mit Urethan zum 6,
phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt .

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■ -29- 60

38) Verfahren nach Anspruch 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man durch. Umsetzung von 4-Methylthio-2-isopropylaininobenzophenon mit Urethan zu l-Isopropyl-7-methylthio-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.

39) Verfahren nach Anspruch 26 und 27* dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 4-Methoxy-2-isopropylamino~ benzophenon mit Urethan zu l-Isopropyl-T-methoxy-^-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.

40) Verfahren nach Anspruch 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 3,5-E^>i^rnekhyl-2-isopropylaminobenzophenon mit Urethan zu 6,8-Dimethyl-l-isopropyl- Λ 4~phenyl-2(lH)-chinazolinon gelängt.

41) Verfahren nach Anspruch 2β und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 4,6-Dimethyl-2-isopropylaminobenzoph'enon mit Urethan zu 5,7-Dimethyl-l-isopropyl«4-phenyl~2(lH)-chinazolinon gelangt.

42) Verfahren nach Anspruch 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von . 2-!.Isopropylamino-6-methylbenzophenon mit Urethan zu 1-Isopropy1-5-roethy1-4-phenyl-^ IH) -chinazolinon gelangt.

■ ■ ι

43) Verfahren nach Anspruch 26 und 27»dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung 5-Methylthio-2-isopropylaminobenzozophenon mit Urethan _Zum l-Isopropyl-o-methylthlo^-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.

44) Verfahren nach Anspruch 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 4-Chlor-2-isopropylamino-5-methyl« bensophenon mit Urethan zum 7-Chlor-l-isopropyl-6-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.

37/ST/Efi 909 8-2 0/1345 sandoz ag.

60-6178

45) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin n¹ für 1 oder 2 steht, wobei - falls n^f für 1 steht R¹ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe oder die Tr i fluorine thy lgruppe und - falls n^r für

2 steht - R¹ gleich oder verschieden ist und Halogen, vorzugsweise.Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rp für Phenyl oder

•eine Gruppe der allgemeinen Formel Ä steht, worin Y Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe und Y, Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

46) 4,5-Dimethyl-2-isopropylaminobenzophenon .

47) 2-Isopropylamino-5-trifluormethylbenzophenon.

48) 5-Nitro-2-isopropylaminobenzophenon „

49) 5-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon .

50) 4,5-Dimethoxy-2-isopropylaminobenzophenon.

51) 4-Methyl-2-isopropylaminobensophenon .

52) 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzophenon.

3) S^-Dimethylii-SsfojSApV:

909620/

.·- 60-6178

54) ^,o-Dimethyl-a-isopropylaminobenzophenon.

55) 2-Isopropylaπlino-6-methylbenzophenon.

56) 4-Aethyl-2-isopropylaminobenzophenon.

57) 5-Aethyl-2-isopropylarninobenzophenon.

58) 4-Methyl-2-isopropylamino-4^t-methylbenzophenon.

59) ^,S-Dichlor^-isopropylaminobenzophenon. ^

60) 4-Methylthip-2-isopropylaminobenzophenon.

61) 4-Methyl-2-isopropylamino-4^t-methoxybenzophenon.

62) 4-Chlor-2-isopropylamino-5-methylbenzöphenon.

65) 5-Methylthio-2-isopropylaminobenzophenon.

64) Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin η' für 1 oder 2 steht, wobei - falls n^! für .1 steht R¹ eine Alkylgruppe mit 1 - "4 Kohlenstoffatomen, eine -\, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl- ^ thiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe

oder die Trif-luormethylgruppe" und - falls n¹ für steht - R¹ gleich oder verschieden ist und Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit

ο 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₀ für Phenyl oder co <£

eine Gruppe der allgemeinen Formel A steht, worin Y HaIo-

ο gen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl-

_^ gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe

^ mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethyl-

gruppe und Y^ Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor,

Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 · Kohlenstoffatomen bedeuten.

65) 6,7~Diiinethyl-l-isopropyl~4-phenyl-2(lH)-chinazolinon.

66) 6-Nitro-l-isopropyl~4-phenyl-2(lH)—chinazolinon .

φ 67) l-Isopropyl-6-methyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinone

68) 6,7-Dimethoxy-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinoh.

69) l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl~2(lH)-chinazolinon.

70) 7-Aethyl-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon. 71) 6-Aethyl-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon_<)

72) l-Isopropyl-7-methyl-4-(p-tolyl)-2(IH)-chinazolinone

φ . 73) l-Isopropyl-7-methyl-4-(p-methoxyphenyl)-2(lH)-chinazolinon.

74) 6,7-Dichlor-l-isopropyl-4-pheny^vl-2(lH)-chinazolinon.

75) l-Isopropyl-7-methylthio-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon. 76) l-Isopropyl-7-methoxy-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon„

77) 6,8 Dimethyl-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon. co

m 78) 5,7-Dimethyl-l-isopropyl-4-phenyl-2(iH.)-chinazolinon. _^ 79) l-Isopropyl-5-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon .

⁰^- 80) i-iSopropyl-6-methylthio-4-phenyl-2(lH)-chinazolir-on .

BAD ORIGINAL

βθ-6178

7-Chlor-l-isopropyl-6-niethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon

82) Pharmazeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der' allgemeinen Formel V.

37/ST/EE

Der Patentanwalt

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