DE1805501B2 - l-Isopropyl-4-phenyl-2 [IH) -chinazolinone und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
l-Isopropyl-4-phenyl-2 [IH) -chinazolinone und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
CH,
CH
/VNH
(in
in der entweder π die Zahl 1 und R einen Alkyl- oder
Alkoxyrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro,
Trifluormethyl- oder Methylmercaptogruppe oder π
die Zahl 2 und einer der Reste R einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen und der andere einen
Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder ein Chloratom bedeutet und Y ein Wasserstoffatom,
eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluoroder Chloratom bedeutet.
worin n, R und Y die Bedeutungen gemäß Patentanspruch 1 besitzen, in ?n sich bekannter
Weise mit einem Aikyicarbamat, worin die Alkyi
gruppe 1—5 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegen
wart einer katalytischen Menge einer Lewissäure cyclisiert.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch I und übliche Hilfs- und Träger-
K) stoffe.
Die Erfindung betrifft l-lsopropyl-4-phenyl-2[IH]- ίο Formel I gelangen, indem man Verbindungen der
chinazolinone der Formel I Formel Il
(I)
in der entweder π die Zahl 1 und R einen Alkyl- oder
Alkoxyrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Trifluormethyl- oder Methylmercaptogruppe oder η die
Zahl 2 und einer der Rest R einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen und der andere einen Alkylrest mit
1—4 Kohlenstoffatomen oder ein Chloratom bedeutet und Y ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder
Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom bedeutet.
Erfindungsgemäß kann man zu den Verbindungen der
(II)
worin n, R und Y die obigen Bedeutungen besitzen, in an
sich bekannter Weise mit einem Aikyicarbamat, worin die Alkylgruppe 1 —5 Kohlenstoffatome besitzt, in
Gegenwart einer katalyiischen Menge einer Lewissäure
cyclisiert. Diese Umsetzung mit Aikyicarbamat wird
zweckmäßigerweise unter Verwendung von Zinkchlorid als Lewis-Säure bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 160 und 210°C, durchgeführt. Ein unter
den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lo
sungsmittel, beispielsweise o-Dichlorbenzol, oder ein
Überschuß von Aikyicarbamat sollen zweckmäßigerweise bei der erfindungsgemäßen Umsetzung anwesend
sein. Nach Beendigung der Umsetzung wird das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Gemisch, bestehend aus einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid und Wasser,
behandelt Nach Abtrennen, Trocknen und Eindampfen der organischen Phasen erhält man nach Umkristallisation die reinen Verbindungen der Formel I.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind mit guten Ausbeuten erhältlich, indem man Verbindungen der
allgemeinen Formel III in
/V
NH2
"V^C=H
(III)
worin n, R und R2 obige Bedeutung besitzen, mit
Verbindungen der allgemeinen Formel IV
20
(CHj2CHX
(IV)
worin X für Brom oder Jod steht, umsetzt
Diese Umsetzung wird in der DE-OS 16 95 769 beschrieben.
Die o-Aminobenzophenone der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können auf an sich jo
bekannte Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch p>
armakologische Wirkung aus und können als Heilmittel verwendet r>
werden. Im besonderen besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Eigenschaften, die sich am
carrageenin-induzierten Ödem der Ratte nachweisen lassen. Überdies besitzen diese Verbindungen analgetische, antipyretische und Anti-bradykinin-Aktivität
Die täglich zu verabreichende Menge der Verbindungen der Formel I beträgt zwischen 5 und 20 mg pro kg
Körpergewicht, gegeben in mehreren (2—4) täglichen Dosen oder in Retardform. Für die meisten Säugetiere
ist eine Verabreichung zwischen 300 und 600 mg täglich 4-, genügend. Die Applikationsformen für interne Verabreichung enthalten zwischen 75 und 300 mg, vermischt
mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen % können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden
Arzneiformen für orale oder parenteral Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter
Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen γ,
verarbeitet.
für Tabletten und Dragees:
Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure,
für Sirupe:
Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen,
für Injektionspräparate:
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs*, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süß- und Farbstoffe, Aromatien usw. enthalten.
60
b5
Jede der oben erwähnten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z. B. für orale Verabreichung in
Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:
1—3% Bindemittel (z. B. Traganth), 3-10% Stärke,
2—10% Talk, 0,25—1% Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100%
Füllsubstanz, z. B. Lactose.
In den nachfolgenden Beispielen, weiche die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern,
erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert
Beispiel 1
6,7-Dimetbyl-l-isopropyl-4-pheny]-2(lH)-chinazolinon
Ein Gemisch von 23,4 g rohem 4,5-DimethyI-2-iropropylaminobenzophenon, hergestellt nach Beispiel 4 der
Anmeldung DE-OS 16 95 769,40 g Urethan und 1,5 g Zinkchiorid wird während 4 Stunden bei 180—2000C im
ölbad erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 200 ml Methylenchlorid hinzugefügt Anschließend wird filtriert und das
Filtrat zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und im Vakaum eingedampft Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther erhält
man 6,7-Dimethyl-l-isopropyl-4-pheny!-2(l H)-chinazolinon vomSmp. 135—137°C(gelbe Prismen).
Beispiel 2
6-Nitro-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazoIinon
Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des darin verwendeten
4,5-Dimethyl-2-isopropylaminobenzophenons durch eine äquivalente Menge 5-Nitro-2-isopropylaminobenzophenon, hergestellt nach Beispie.1 6 der DE-OS
16 95 769 und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat, gelangt man zum 6-Nitro-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon in Form von gelben Prismen
vomSmp. 190-1920C.
Beispiel 3
l-lsopropyl-6-methyl-4-phenyi-2(lH)-chinazolinon
Ein Gemisch von 1,1 g S-Methyl^-isopropylaminobenzophenon, hergestellt nach Beispiel 7 der DE-OS
16 95 769, 2 g Urethan und 20 mg Zinkchlorid wird während 11A Stunden im ölbad auf 180-190°C erhitzt.
Das hierbei erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das gebildete feste Material mit
100 ml eines Gemisches von Methylenchlorid und Wasser (1:1) behandelt. Die organische Phase wird
abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der
Rückstand wird aus Äthanol/Diäthyläther (1 :2) umkristallisiert, wobei das l-lsopropyl-e-methyl^-phenyl-2(lH)-chinazolinon in Form von weißen Prismen vom
Smp. l70-l71aCerhaltenwird.
Beispiel 4
1-lsopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch von 5,9 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon, hergestellt nach Beispiel 10 der DE-OS
16 95 769, 13,9 g Urethan und 500 mg Zinkchlorid wird während IV2 Stunden auf 190° erhitzt. Anschließend
werden 7 g Urethan und 250 mg Zinkchlorid hinzugefügt und weiterhin während ΙΊι Stunden auf 190°C
erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt (1000C) und mit Chloroform verdünnt. Danach wird filtriert und
das Filtrat zuerst mit Wasser und dann mit Salzwasser ί gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über
wasserfreiem Natriumsu'fat getrocknet und zwecks Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingedampft,
wobei ein öliger Rückstand erhalten, der in ungefähr 20 ml Methylenchlorid gelöst wird. Nach Verdünnen mit
40 ml Äthylacetat und Eindampfen im Vakuum erhält man 1 -lsopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1 H)-chinazolinon
vom Smp. 137-138° C
Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens und entsprechender in Beispiel 15 der DE-OS
16 95 769 beschriebener Ausgangsverbindungen, die in äquivalenter Menge eingesetzt werden, gelangt man
zum
a) 7-Äthyl-1-isopropyl-4-pheny!-2(lH)-chinazolinon ,0
vom Smp. 112—113°C (nach Umkristallisieren aus
Äthylacetat);
b) 6-Äthyl-1 -isopropyl-4-phenyl-2( 1 H)-chinazolinon
vom Smp. 116—117°C (nach Umkristallisieren aus
Äthylacetat/Diäthyläther(l :5); 2ϊ
c) l-lsopropyl-7-methyI-4-(p-tolyl)-2(lH)-chinazolinon
vom Smp. 156—157°C (nach Umkristallisieren
aus Äthylacetat);
d) il-lsopropyl-7-methyl-4-(p-methoxyphenyl)-2(lH)-chinazolinon
vom Smp. 163—165°C (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat);
e) 1 -Isopropyl-7-methylthio-4-phenyl-2( 1 H)-chinazolinon
vom Smp. 135—137°C (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Pentan(1 :1). r,
Beispiel 5
1-lsopropyl-7-methoxy-4-phenyi-2(lH)-chinazolinon
1-lsopropyl-7-methoxy-4-phenyi-2(lH)-chinazolinon
Ein Gemisch von 5,9 g 4-Methoxy-2-isopropylamino- 4η
benzophenon, hergestellt nach Beispiel 11 der DE-OS 16 95 769, 20 g Urethan und 1,2 g Zinkchlorid wird
während 40 Minuten auf 200-215°C erhitzt. Anschließend werden 10 g Urethan und 600 mg Zinkchlorid
hinzugefügt und weiterhin wehrend 1 Stunde auf 4-, 200—215°C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird ajf
100uC abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. Danach wird filtriert und das Filtrat zuert mit Wasser und dann
mit Salzwasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zwecks Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand
erhalten wird, der in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst wird. Na;h Verdünnen mit ca. 40 ml Äthylenacetat
und Eindampfen im Vakuum erhält man 1-Isopropyl-7-methoxy-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. 133-137°C.
6,8-Dimethyl-1-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch von I g3,5-Dimethyl-2-isopropylaminobenzophenon,
hergestellt nach Beispiel 12 der DE-OS 16 95 769, 4 g Urethan und 50 mg Zinkchlorid wird
während 45 Minuten auf 190-2000C erhitzt. Anschließend werden 2 g Urethan und 25 mg Zinkchlorid
hinzugefügt und weiterhin während 1 Stunde auf 190—2000C erhitzt. Uas erhaltene Gemisch wird auf
1000C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. Danach
60 wird nitriert und das Filtrat zuerst mit Wasser und dann
mit Salzwasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zwecks Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand
erhalten wird, der in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst wird. Nach Verdünnen mit ca. 40 ml Äthylacetai
und Eindampfen im Vakuum erhält man 6,8-Dimethyl-1-isopropyl-4-phenyl-2(1
H)-chinazolinon vom Smp. 168-i69°C
B e i s ρ i e I 7
5,7-Dimethyl-1-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch von 6,1 g 4,6-Dimethyl-2-isopropylaminobenzophenon, hergestellt nach Beispiel 13 der DE-OS
16 95 769, 15 g Urethan und '. g Zinkchlorid wird während 1 Stunde auf 200—2100C erhitzt Anschließend
werden 8 h Urethan und 500 mg Zinkchlorid hinzugefügt und weiterhin während 1 Stande auf 200—2100C
erhitzt- Das erhaltene Gemisch wird auf 100°C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. Danach wird
nitriert und das Ritrat zuerst mit Wasser und dann mit Salzwasser gewaschen. Die organische Phuse wird
abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Chloroforms im
Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der in ungefähr 10 ml Methylenchlorid
gelöst wird. Nach Verdünnen mii ca. 40 ml Äthylacetat
und Eindampfen im Vakuum erhält man 5,7-Dimethyl-lisopropyi-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. 145-147°C.
1-lsopropyl-5-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch von 1 g 2-IsopΓopylamiπo-6-methylbenzophenon,
hergestellt nach Beispiel 14 der DE-OS 16 95 769, 4 g Urethan und 200 mg Zinkchlorid wird
während 30 Minuten auf 200—2100C erhitzt. Anschlie
Bend werden 2 g Urethan und 100 mg Zinkchlorid hinzugefügt und weiterhin während 1 Stunde auf
200-2100C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf 100°C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. Danach
wird filtriert und das Filtrat zuerst mit Wasser und dann
mit Salzwasser gewaschen. Die orgattische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zwecks Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand
erhalten wird. Dieser wird in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von ca. 30 g
Aluminiumoxid und Methylenchlorid als Eluiermittel einer Kolonnenchromatographie unterworfen. Die
erste Fraktion wird mit ca. 40 ml Äthylacetat verdünnt und im Vakuum eingedampft, wobei i-lsopropyl-5-methyl-4-phenyl-2-(lH)-chinazolinon
vom Smp. 153— 154°C erhalten wird.
Beispiel 9
1-lsopropyl-6-t.iethyithiu-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
1-lsopropyl-6-t.iethyithiu-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
Unter Verwendung des in Beispiel I beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des darin verwendeten
4,5- Dimethyl-2-isopropylaminobenzophenons durch
eine äquivalente Menge 5-Methylthio-2-isopropylaminobenzophenon, hergestellt nach Beispiel 17 der DE-OS
16 95 769, und Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther/Petroläther (1:1) gelangt man zum
I -lsopropyl-6-methylthio-4-phenyl-2(1 H)-chinazolinon in Form von Kristallen vom Smo.93—95°C.
8 05
Beispiel 10
7-Chlor-1 -isopropyl-e-methyl-'i-phenyl-2(1H)-chinazolinon
Unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des darin verwendeten
4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon durch eine äquivalente Menge 4-Chlor-2-isopropylamino-5-me-({vylbenzophenon.
hergestellt nach Beispiel 16 der Df-C)S 16 95 769. und Umkristallisieren des Rückstandes
aus Methylenchlorid/Diäthyläther (I : 10) gelangt man zum 7-Chlor-l-isopropyl-6-methyl-4-phenyl-2(1 H)-chinazolinon
in l'onn von Kristallen vom Sm p. 190- 19! C.
Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung
l-lsopropyl-4-phenyl-2(l ll)-chinazolinon 50
Tragacanth 2
Tragacanth 2
Lactose 39.5
Maisstärkepulver 5
Maisstärkepulver 5
Talk 3
Magnesiumslcarat 0.5
Alkohol SD 30 I in notwendigcn Mcngen
Dest. Wasser I
Dest. Wasser I
Das Gewicht der hergestellten Tabletun hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.
Pharmakologische Vcrgleichsversuche
Die Untersuchung auf entzündungshemmende Wirkung wurde so durchgeführt, daß man die Testsubstanz
an Ratten verabfolgte, nach einer Stunde den Versuchs tieren durch Verabreichung von C'arragecnin Ödeme
induzierte und drei Stunden nach Verabreichung von Carrageenin das Volumen der Ödeme feststellte
(Methode von Winter, Proc. Soc. hxp. Biol. Mcd. Ill
544.1962).
In der Tabelle I werden die Verstichsrestiltatc mit den
Tcstsiibstanzen angegeben. In der linken Spalte sind die Resultate mit erfindungsgemäßen, in der rcrhlrn Snnlip
die mit den Vergleichssubstanzcn aufgeführt. Letztere Substanzen befinden sich im Schutzumfang der NL-C)S
67 16 429 bzw. der japanischen Patentschrift 30 97/67.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten die l-lsopropylgruppe. die das Wesentliche der Erfindung
ausmacht. Die Vcrglcichssubstanzen sind an der Stelle 1 unsubslituiert oder haben dort eine Methyl- oder
Äthylgrüppe.
Vergleicht man die Verbindungen in der linken und rechten Spalte mit gleichem (R)n und Y, dann fällt der
günstige Einfluß der Isopropylgruppc auf.
μ helle I
11. C
11. C
CIh
CTI,
II)
IRl.,
C (> N
Beispiel (R),
ED50 LD5,
ED5,
| 1 | 6,7-di-CH., | H | 20 mg R, |
| 2 | 6-NO2 | H | 22 |
| 4 | 7-CH3 | H | 5 930 mg/kg |
| 4a | 7-C2H5 | H | 10 |
| 4b | 6-C2H5 | H | 8,6 |
| 4d | 7-CH3 | P-CH3O | 25 |
| 4c | 7-SCH., | H | 85 |
| 5 | 7-OCH, | H | 14 |
| 7 | 5,7-di-CH, | H | 4,5 |
| 2H5 | 6,7-di-CH3 | H | >IOO*) |
| C2H5 | 7-CHj | H | 40*) |
| CH3 | 7-CH3 | H | >100*) |
| H | 7-CH3 | H | >250**) |
C2H5
6.7-di-Cl
100*)
10
Fortsetzung
Beispiel (R),
LD,,
Y ED50
5-ClI.,
6-SCH,
6-CH., —7-CI
6-SCH,
6-CH., —7-CI
Il H H
10 90 25
C2H5
6-CH., · 7-CI H 100*)
*) Fällt unter die NL-OS 67 16 429. ··) Fällt unter die Jap. Patentschrift 3097/67.
In der folgenden Tabelle Il werden drei repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen mit
dem bekannten Wirkstoff Phenylbutazon verglichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen einen günstigeren
therapeutischen Index auf.
| Tabelle II | Y | KI)50 mg/kg |
LI)51, mg/kg |
| Bei- (R),, spiel |
H H H |
22 60 25 35-55 |
> 400 > 1000 > 1000 323±I13 |
| 2 6-NO., 9 6-SCH, 10 6-CH·,, 7-CI Phenylbutazon |
|||
Die ED<U-Werte wurden mittels üblichen carageen-induzierten Ödem-Tests bei Ratten erhalten.
Die LD5()-Werle wurden 72 Stunden nach oraler Verabreichung bei Ratten bestimmt.
Claims (2)
1. l-IsopropyI-4-phenyl-2(lH)-chinazoIinone der
allgemeinen Formel I
(D
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein o-Isopropylaminobenzophenon der allgemeinen
Formel II
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|---|---|---|---|
| US67920167A | 1967-10-30 | 1967-10-30 | |
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| US74180468A | 1968-07-01 | 1968-07-01 |
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