DE1909110C3 - In 1-Stellung substituierte 4-Phenyl-2 (IH) -chinazolinone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
In 1-Stellung substituierte 4-Phenyl-2 (IH) -chinazolinone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
a) Verbindungen der allgemeinen Formel III
(Hl)
40
worin R und Rt die in Anspruch I genannte Bedeutung besitzen, mit einem Alkylcarbamai,
worin die Alkylgruppc 1—S Kohlenstoffe tome besitzt, in Gegenwart einer katalytischer! Menge Lewis-Säure umsetzt oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
(IV)
R1X
(V)
den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
R/YNH
VAc=NH
worin R und R1 die obige Bedeutung besitzen,
mit Phosgen umsetzt und gegebenenfalls
d) im Falle R für NO2 steht, die Nitrogrugpe zur
Aminogruppe reduziert und gegebenenfalls
ei) die erhaltene Aminogruppe acetyliert oder gegebenenfalls
e2) die erhaltene Aminogruppe nach Sandmeyer in eine Cyangruppe überführt
3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch I sowie übliche Träger- und Hilfsstoffe.
Die Erfindung betrifft in 1-Stellung substituierte
4-PhenyI-2(I H)-chinazolinonderivatc der allgemeinen
Formel I
in der R einen Alkylrest mit I —5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen, eine
Nitro-, Cyano-, Amino-, Acetamido- oder Trifluor
methylgruppe und Ri einen Alkylrest mit I bis 5
Kohlenstoffatomen, einen Allyl- oder Propargylrest bedeutet, wobei für den Fall, daß Ri einen Isopropylrest
bedeutet, R nur eine Amino-, Cyano- oder Acetamidogruppc bedeuten kann und wobei ferner R keine
w Alkotygruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen bedeuten
kann, wenn Ri einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man jeweils in an sich bekannter
Weise
worin R die obige Bedeutung besitzt und Mc für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen
der allgemeinen Formel V
worin Ri die obige Bedeutung besitzt und X für Chlor. Brom oder |od steht, in einem unter
worin R und R( die obige Bedeutung besitzen, mit
einem Alkylcarbamat, worin die Alkylgruppe 1—5
1909 UO
PCohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart einer kotalytischen
Menge Lewis-Säure umsetzt oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
worin R die obige Bedeutung besitzt und Me für
ein Alkalimetall sieht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V
R1X
(V)
worin Ri die obige Bedeutung besitzt und X für
Chlor, Brom oder Jod steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
worin R und Ri die obige Bedeutung besitzen, mit
!Phosgen umsetzt und gegebenenfalls
d) im Falle R für NO2 steht, die Nitrogruppe zur
Aminogruppe reduziert und gegebenenfalls
ei) die erhaltene Aminogruppe acelyliert oder gegebenenfalls
Cj) die erhaltene Aminogruppe nach Sandmeyer
in eine Cyangruppe überführt.
Verbindungen, in denen R) für eine tert. Alkylgruppe
steht, werden am besten gemäß Verfahren c) hergestellt, da die beiden anderen nicht befriedigend verlaufen.
Irr» einzelnen werden die verschiedenen Verfahren
zweckmäßig wie folgt durchgeführt:
a) Verbindungen der allgemeinen Formel III werden mit Alkykrarbamaien, vorzugsweise Äthylcarbamat, in
Gegenwart von katalytischer! Mengen einer Lewis-Säure, beispielsweise Zinkchlorid, bei Temperaturen
zwischen 140 und 230° C während 30 Minuten bis 20 Std. miteinander umgesetzt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines unter den Keaktiön.sbediHgUflgöH inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise (»Dichlorbenzol, oder ohne Lösungsmittel durchgeführi werden,
wobei um letzteren Fall ein (Jberschuß an Carlbamal die
Funktion des Lösungsmittels übernimmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Gemisch, bestehend aus einem tinter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid und Wesser, behandelt. Nach Abtrennen,
Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man nach Umkristallisation die reinen Verbindungen
der allgemeinen Formel I.
b) Verbindungen der allg, Formel IV, vorzugsweise deren Kalium- oder Natriumverbindungen, werden mit
Verbindungen der allgemeinen Formel V, vorzugsweise deren Jodiden, in einem unter den Reaktionsbedic.
gungen inerten organischen Lösungsmittel, beispiels weise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethyl
formamid, Dimethyl.sulfoxid oder Dioxan, umgesetzt Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 20
und 100°C durchgeführt, wobei vorzugsweise die Reaktion bei Zimmertemperatur während 1—4 Std.
is begonnen und bei Siedetemperatur beendet wird. Nach
beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der hierbei erhaltene Rückstand auf Fis
geschüttet. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert
und dann in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in
Methylenchlorid, gelöst Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren werden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allg.
Formel I rein erhalten.
Falls man beabsichtigt Verbindungen der allg. Formel I herzustellen, worin das Ringstickstoffatom in
Stellung I des Chinazolinon-Ringes durch eine verzweigte Alkylgruppe substituiert ist, und die Verzweigung an dem an das Stickstoffatom gebundenen
jo Kohlenstoffatom beginnt, z. B. Isopropyl oder see.
Butyl, ist es vorteilhaft das unter a) beschriebene Verfahren zu benützen, da dieses zu besseren Ausbeuten
führt
Das im Abschnitt d) beschriebene Verfahren wird
zweckmäßig wie folgt durchgeführt:
Die entsprechenden Nitroverbindungen werden zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, ζ. Β.
Äthanol, gelöst und die erhaltene Lösung zum Sieden
■to erhitzt. Nach Zugabe von elementarem Metall, beispielsweise Eisen (Eisenspäne), wird bei Siedetemperatur eine Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, zutropfen gelassen. Die hierbei gebildeten Aminoverbindungen werden anschließend auf an sich bekannte
Vi Weise durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, Auflösen des .Rückstandes in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
Äthylacelat, saure Extraktion. Alkalischstellen des Extraktes etc. isoliert und auf an sich bekannte Weise.
v> beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt. Die so
erhaltenen Aminoverbindungen können anschließend gegebenenfalls entsprechend et), zweckmäßigerweise
gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Pyridin, durch Behandlung mit geeigneten Acety-
Yt lierungsmitteln, z. B. Essigsäureanhydrid, in die entsprechenden Acelamido-Derivate übergeführt werden.
Diese können dann beispielsweise durch Eindampfen des Reiiktionsgemisches isoliert und durch Umkristallisation, z. B. aus Äthylacetat, gereinigt werden.
bö Das im Abschnitt e2) beschriebene Verfahren zur
Herstellung der eyansubstituierten Verbindungen kann
wie folgt durchgeführt werden: Die Aminoverbindungen werden in einem sauren Medium, beispielsweise
wäßriger Salzsäure, gelöst bzw. aufgeschlämmt und die
b5 so erhaltene Lösung bzw. Aufschlämmung mit einer
wäßrigen Alkalimetallnitrit-Lösung, vorzugsweise Natriumnitrit-Lösung, versetzt. Die erhaltene Lösung des
entsprechenden Diazoniumsalzes wird anschließend
mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallcyanids,
vorzugsweise Natriumoyanid sowie mit Kupfercyanid, versetzt und anschließend auf eine Temperatur von
90-1000C erhitzt. Die erhaltenen Cyanverbindungen
werden anschließend aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion
mit einem unter dan Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform etc,
isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Chromatographie und Umkristallisation, z. B. aus in
Äthanol/Diäthyläther, gereinigt.
Das im Abschnitt c) beschriebene Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden: Verbindungen der allg.
Formel Vl werden zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise
jedoch Benzol, gelöst und in die so erhaltene Lösung, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden
Agens wie Triethylamin, bei Temperaturen zwischen 0 und 50° C, vorzugsweise jedoch zwischen IO
und 300C, mit einer Lösung von Phosgen im gleichen oder in einem anderen, unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel versetzt Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allg.
Formel VI und Phosgen ist nicht kritisch, doch ist es günstig, einen Überschuß an Phosgen zu verwenden, da
man hierdurch höhere Ausbeuten an Endprodukt erhält. Die erhaltenen Verbindungen werden anschließend aus
dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, jo beispielsweise durch Eindampfen des Reaktionsgemisches,
Verteilen des Rückstandes zwischen einer wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung und einem unter
den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid und Eindampfen
dieses organischen Lösungsmittel, isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation,
z. B. aus Äthylacetat, gereinigt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel III sind entweder bekannt oder
können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Falls Verbindungen der allg. Formel III hergestellt
werden sollen, die in Stellung 5 durch eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert sind, empfiehlt es
sich, ein entsprechendes 5-(Nitro- oder Trifluormethyl)-2-chlor-benzophenon
mit einem geeigneten Amin (R1NH2, worin Ri obige Bedeutung besitzt) in Gegenwart
eines geeigneten Katalysators, z. B. einem Gemisch von Kupfer und Kupferchlorid, umzusetzen. Falls
Verbindungen der allg. Formel III hergestellt werden sollen, worin die Aminogruppe durch einen verzweigten
Alkylrest, wobei die Verzweigung von dem am Stickstoff gebundenen Kohlenstoff om ausgeht, insbesondere
jedoch durch den Isopropyi est substituiert ist, ist es günstig, die in der Patentanmeldung P 18 05 501
(Case 60-6178) beschriebene Umsetzung von entsprechendem o-Aminobenzophenon mit einem see.
Alkylbromid oder -jodid zu verwenden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV können erhalten
werden, indem man entsprechende in Stellung 1 unsubslituierte Chinazolinone mit Alkalimetallverbindungen,
beispielsweise Natriumhydrid, oder mit einem Alkalimetalloxid wie beispielsweise Nairiummethoxid,
Natriumäthcxid, Kaliummethoxid oder Kaliumäthoxid, b5
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid.
Diäthylacetatnid, Diemethylformamid, Diitiethylsulfoxjd
oder Dioxan, bei Raumtemperatur umsetzt. Vor'eilhafterweise wird für diese Umsetzung ein unter
den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel verwendet, das anschließend auch für die
Herstellung der neuen Chinazolinone benützt werden kann.
Die für das obige Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten, in Stellung I unsubstiluierten
Chinazolinone sind entweder bekannt p'ap- Patentschrift
20 865/65) oder können auf an sich bekannte Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt
v/erden. Beispielsweise können hierfür entsprechend substituierte 2-Amino-benzophenone nach dem
Verfahren a) einer Ringschlußreaktion unterworfen werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte
Weise hergestellt werden. Im allgemeinen kann man ru diesen Verbindungen gelangen, indem man entsprechende
Verbindungen d·..·: allg. Formel III mit Ammoniak, zweckmäßigerweise in einem Autoklav
unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise zwischen
110—1500C, und erhöhtem Druck, umsetzt. Vorzugsweise
wird die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer Lewis-Säure wie Zinkchlorid,
in Ammoniak als Lösungsmittel durchgeführt, wobei noch zusätzliche Lösungsmittel wie Dioxan verwendet
werden können. Andere bekannte Verfahren bestehen darin, daß man ein entsprechend substituiertes
o-Aminobenzonitril tosyliert, die tosylierte Aminogruppe alkyliert. anschließend die Tosylgruppe abspaltet
und das so erhaltene o-AIkylaminobenzonitril mit
einem entsprechenden Phcnylmagnesiumhalogenid oder Phenyllithium reagieren läßt. Letztere Methode
soll jedoch nicht verwendet werden, wenn R die Nitro-, die Cyano- oder die Acetamidogruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen dt,x allgemeinen
Formel I besitzen außerordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften und können als Heilmittel
verwendet werden. Im besonderen besitzen diese Verbindungen, wie den Resultaten beim Carrageen-induzierten
Ödem-Test bei Ratten zu entnehmen ist, eine günstige entzündungshemmende Wirkung. Die täglich
zu verabreichende Menge soll zwischen 10 «ind 100 mg
betragen, die vorzugsweise in mehreren (2—4) täglichen Dosen von 3—500 mg oder in Retardform verabreicht
werden. Die Verbindungen der allg. Formel I besitzen überdies analgetische, antipyretische und AnIibradykinin-Wirkung.
Die für die analgetische oder antipyretische Verv/endung benötigten Dosen entsprechen
denen, die für die entzündungshemmende Verwendung benötigt werden,
Für die Verwendung als entzündungshemmende Mittel haben sich aufgrund des o. e. Tests diejenigen
Verbindungen der allg. Formel I ah besonders geeignet erwiesen, worin Ri Methyl, Äthyl, Isopropyi, tert. Butyl,
Allyl oder Propargyl, vorzugsweise jedoch Äthyl, Isopropyi ui.J tert. Butyl, insbesondere jedoch Isopropyi,
bedeutet. Falls R für eine Alkylgruppe sieht, soll diese vorzugsweise I —3 Kohlenstoffatom«: und, falls R
für eine Alkoxygruppe steht, soll diese vorzugsweise I
oder 2 Kohlenstoffatome besitzen.
Die crfindungsgemäß hergestellten Verbindungen und deren Salze können als Arzneimittel allein oder in
entsprechenden Arzneiformen für orale oder parentcrale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung
geeigneter Arzneiformen werden diese mit an-
organischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten
Hilfsstoffcn verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden /.. H. verwendet:
Für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke.
Talk, Stearinsäure:
für Sirupe: Rohrzucker-, Invert
zucker-, Glucoselösungen;
für Injektionspriiparaie: Wasser, Alkohole. Gly
cerin, pflanzliche öle.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservicrungs-, Slabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler,
Süß- und farbstoffe. Aromanlicn usw. enthalten.
|edc der oben erwähnten pharmakologisch wirksa-
fi'r ^r
in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:
1-3% Bindemittel (z.B. Tragacanth). J-10%
Stärke, 2- 10% Talk. 0.21J- 1% Magnesiumstcarat. entsprechende
Menge an Wirksubstanzen und ad. 100% Rillsubstanz, z. B. Lactose.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern, erfolgen alle Temperalurangaben in Celsiusgraden
und sind korrigiert.
I -Äthyl-4-phcnyl-b-triflii(>rmcthyl-2( 1 H)-chinazolinon
a) S-Trifluorrnclhyl^-äthylaininobenzophcnon
a) S-Trifluorrnclhyl^-äthylaininobenzophcnon
Lin Gemisch von 10 g 5-Trifluormethyl-2-chlorbenzophcnon,
500 mg Kiipferpulver. 500 mg Kupferchlorid und lOO ml flüssigem Äthylamin wird während 2
Stunden in einem Autoklav auf 130—140"C erhitzt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Äthylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser extrahiert.
Die organische Phase wird abgetrennt, über v/asserfrciem Natriumsulfat getrocknet. Mltriert und im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in i0 ml Dioxan und 30 ml 6 N-Salzsäure erhitzt, die erhaltene
Lösung mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man das 5-TrifIuormethyl-2-äthylaminobcnzophcnon
als gelbe Prismen vom Smp. 78-80" C.
b) I -Äthyl^-phenyl-ö-trifluormethyl-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch von 6.5 g S-Trifluormethyl^-äthylaminobenzophenon,
2 g Urethan und 20 mg Zinkchlorid wird während 20 Stunden bei 140— 1500C (Ölbadtemperatur)
gehalten, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml eines Gemisches von
Methylenchlorid/Wasser (1 :1) versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft.
Nach Umkristallisatiercn des Rückstandes aus
Diethylether erhält man das l-Äthyi-4-phenyl-6-trifluormethyl-2(lH)-ch!nazolinon
als gelbe Prismen, welche bei 1800C sublimieren.
[3 c i s ρ i e I 2
I -Äthyl-6-nitro-4-phcnyl-2( I H)-chinazolinon
a) 5-Nitro-2-athylaniinobenzophenon
a) 5-Nitro-2-athylaniinobenzophenon
ί Fin Gemisch von 15 g 5-Nitro-2-chlorbenzophenon,
700mg Kupferpulver, 700 mg Kupferchlorid, 15 ml
Äthanol und 15 ml flüssigem Äthylamin wird während 7
Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das hierbei erhaltene kristalline Material wird abfiltriert, in 200 ml
in Methylenchlorid gelöst, mit Holzkohle behandelt und
filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert,
wobei das 5-Nitro-2-äthyl-aminobenzophenon als gelbe Prismen vom Smp. 132—133 C erhalten wird.
b) I -Äthyl-6-nitro-4-phcnyl-2(t H)chinazolinoii
Fin Gemisch von 37 g 5-Nitro-2-äthylaminobcnzophrnnn,
40 g llrrthiin und 1.5 g Zinkchlorid wird während
4 Stunden bei 18O-2OO°C (Ölbadtemperatur) ge-
;ii halten, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt
und mit 200 ml Mcthylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Filtrat zweimal mit je
100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im
2-, Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des
Rückstandes aus Methanol erhält man das l-Äthyl-6-nitro-4-pb~nyl-2(1
HJ-chinazolinon in Form gelber Prismen vom Smp. 214 —21 5" C:
in Beispiel 3
6-Amino-l-isopropyl-4-phcnyl-2y1h)-chinazolinon
a) S-Nitro^-isopropylaminobenzophenon
a) S-Nitro^-isopropylaminobenzophenon
Ein Gemisch von 15 g S-Nitro^-chlorbcnzophenon.
)-> 700 mg Kupferpulver. 700 mg Kupferchlorid. 15 ml
Äthanol und 15 ml flüssigem Isopropylamin wird während 20 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Das hierbei erhaltene kristalline Material wird abfiltriert, in 200 ml Methylenchlorid gelöst, mit Holzkohle
.»II behandelt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur
Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristaiiisiert. wobei das 5-Niiro-2-ibL>pri»}>yiaininobenzophenon
in Form gelber Prismen vom Smp. 155°C erhalten wird.
b) 6-Nitro-1-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch von 37 g 5-Nitro-2-isopropylaminobenzophcnon,
40 g Urethan und 1,5 g Zinkchlorid wird während 4 Stunden bei 180-2000C (Ölbadtemperatur)
gehalten, anschließend auf Raumtemperatur abgekehlt und mit 200 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene
Gemisch wird filtriert und das Filtrat zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes
aus Äthylacetat erhält man das 6-Nitro-l-isopropyI-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
in Form gelber Prismen vom Smp. 190-1920C.
c) 6-Amino-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
Eine Lösung von 12 g ö-Nitro-l-isopropyl^-phenyl-2(lH)-chinazolinon.
gelöst in 240 ml heißem Äthanol, wird zum Sieden erhitzt und unter Rühren zuerst mit
80 ml Wasser und dann mit 16 g Eisenspänen versetzt. Anschließend wird tropfenweise unter Rühren eine
Lösung, hergestellt aus 80 ml Äthanol, 20 ml Wasser und 4 ml 2 N-Salzsäure, während 40 Minuten zugegeben.
Das erhaltene Gemisch wird während 3 Stunden
am Rückfluß erhitzt, der heißen Lösung 4 ml einer wäßrigen 2 N-Natriumhydroxidlösung zugesetzt, filtriert
und zur weitgehenden Entfernung des Äthanols im Vakuum eingedampft. Nach Zugabe von 100 ml
Äthylacetat wird die organische Phase dreimal mit je 50 ml verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten
wäßrigen Phasen werden mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und zweimal mit je
100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes
aus Äthylacetat erhält man das 6-Amino-1-isopropyl-4-phenyl-2(l H)-chinazolmon in Form gelber Prismen vom
Smp. 210—215 C.
ö-ÄCciäiiiiüö- i -iSOpropyi-^-pncnyi-i ,; njcrr.r.szo-.-.r.vr.
Eine Lösung von 2,65 g 6-Amino-l-isopropyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon(hergestellt
nachdem in Beispiel J beschriebenen Verfahren) in 25 ml Pyridin und 25 ml
Essigsäureanhydrid, wird während V/2 Stunden auf 70"C erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird im
Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei das 6-Acetamido-1
-isopropyl-4-phenyl-2( 1 H)-chinazolinon in Form gelber Prismen vom Smp. 278 — 2800C erhallen wird.
Beispiel 5
6-Cyano-l-isopropyl-4-phenyl-2{IH)-chinazolinon
6-Cyano-l-isopropyl-4-phenyl-2{IH)-chinazolinon
Ein Gemisch von 4,2 g 6-Amino-l-isopropyl-4-pheny 1-2(1 H)-chinazolinon (hergestellt nach dem in
Beispiel 3 beschriebenen Verfahren) und verdünnter Salzsäure wird bei einer Temperatur von 0—5"C mit
15 ml einer wäßrigen 1 N-Natriumnitritlösung diazotiert.
Die erhaltene Lösung wird unverzüglich (innerhalb von 5 Min.) zu einer Lösung von 12 g Natriumcyanid
und 22 g Kupfercyanid in 500 ml Wasser bei Raumtemperatur gegeben und danach während 45
thyl-4-phenyl-2(lH)-ehinazolinon als kristalline beigefarbene
Kristalle vom Smp. 280—28I°C erhalten wird.
b) l-Äthyl-6-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
■> I g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Mineralöl)
wird bei Raumtemperatur einer Lösung von 4,5 g 6-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
in 100 ml Diäthylacetamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch, das die
Natriumverbindung des 6-Methyl-4-phenyl-2(1 H)-
in chinazolinons enthält, wird während 15 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt und anschließend 10 ml Äthyljodid hinzugefügt. Danach wird während 30 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt und zur Vervollständigung der Reaktion während 30 Minuten auf 60"C
i> erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft,
wobei das Lösungsmittel weitgehend entfernt wird, und der Rückstand auf 100 g Eis geschüttet. Anschließend
wird abfiltriert, der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des öligen Rückstandes aus Diäthyläther erhält
man das 6-Methyl-l-äthyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. 180"C in Form gelber Nadeln.
Analog dein in Beispiel 6b) beschriebenen Verfahren gelangt man durch Umsetzung äquivalenter Mengen
der Natriumverbindungen der nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen mit Äthyljodid zu den
folgenden Endverbindungen:
bad) erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf Raum temperatur gekühlt. 200 ml Chloroform hinzugefügt
und das unlösliche Material abfiltriert. Die organische Phase wird abgetrennt und einmal ,r;it 100 ml I N-SaIzsäure
und einmal mit 50 ml verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase
wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das
rohe Reaktionsprodukt wird in Methylenchlorid gelöst und durch Filtration über eine kurze Säule (Aluminiumoxid)
gereinigt. Das Filtrat wird nach Entfernung des Lösungsmittels aus Äthanol/Diäthyläther (1:1) umkristallisiert.
Hierbei erhält man das 6-C'yano-1-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
in Form kristalliner Prismen vom Smp. 125-128° C.
1 -Äthyl-6-methyl-4-pheny!-2( 1 H)-chinazolinon
a) 6-Methyl-4-phenyl-2( 11 l)-chinazoiinon
Ein Gemisch von 5 g 5-Methyl-2-aminobenzophenon und 4 g Harnstoff wird während 2 Stunden auf eine
Temperatur von 180—2000C erhitzt. Der feste
Rückstand wird mit 100 ml einer 50%igen wäßrigen Äthanollösung behandelt und filtriert, wobei das 6-Me-
Ausgangsverbindungen
Natriumverbindungen
von
von
a) 7-Methyl-4-phenyl-2(1
ll)-ehinazolinon
b) 7-Nitro-4-phenyl-2(1 llj-chinazolinon
Knilverbindungcn
I Älhyl-7-methyl-4-phenyl-2(1 ll)-china/.olinon vom
Smp. 160-l62°C(Umkri- <.l:illk:ition :iu« Äthyl:irrl:il)
I -Äihyl^-niiro^-phenyl-2(1
(l)-chinazolinon vom Smp. 2OO-2O3"C(Umkristallisation
aus Allylacetat)
Durch Umsetzung mit Methyljodid gelangt man von der Natriumverbindung von
c) 7-Melhyl-4-phenyl-2(1 H)-chinazolinon
l.7-Dimelhyl-4-phcnyl-2( 11 l)-chinazolinon vom
Smp. 171-172°C(Umkrishtllisation aus Äthylacctal)
l-tert.-Butyl-6-nitro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) 5-Nitro-2-tert.-butylaminobenzophcnon
Zu einer Lösung von 20 g 2-Chlor-5-niirobenzophenon,
20 ml Äthanol und 30 ml tert.-Butylamin werden 1,5 g Kupferpulver und 1,5 g Kupferchlorid gegeben.
Das erhaltene Gemisch wird während 5 Tagen unter Rühren am Rückfluß erhitzt, das ausgefallene kristallio
sierte Produkt nitriert und mit Äthanol gewaschen, wobei das 5-Nitro-2-tert.-butylaminobenzophenon in
Form gelber Kristalle vom Smp. 157—158°C erhalten
wird.
Il
b) 5-Nitro-2-leri.-buiylarninobcnzophenonirnin
Ein Gemisch von 2 g S-Nilro^-tert.-butylaminobenzophenon,
15 ml wasserfreiem Ammoniak (mit einem geringen Gehalt an Feuchtigkeit) und 20 mg
Zinkchlorid wird in einem Autoklav während 3 Tagen bei einer Temperatur von 110—1200C erhitzt. Der
überschüssige Ammoniak wird abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei das
S-Nitro^-tcrt.-butylaminobenzophenonimin in Form
gelber Kristalle vom Smp. 146°C erhalten wird.
c) l-tert.-Butyl-6-nilro-4-phenyl-2(l HJ-ehinazolidon
Zu einer Lösung von 1,Jg S-Nitro^-tert.-butylaminobenzophenonimin
und 5 ml Triethylamin in 30 ml Benzol werden 25 ml einer I2%igen Phosgenlösung in
Benzol bei einer Temperatur zwischen 5°C und 20"C gegeben. Die erhaltene Lösung wird während 15 Minuten
bei Raumtemperatur stehen gelassen iirai uiifiin.li im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen einem aus 50 ml einer wäßrigen 0,5 N-Natriumcarbonatlösung
und 50 ml Methylenchlorid zusammengesetztem flüssigem System verteilt, gefolgt von einer weiteren Extraktion der wäßrigen Phase mit
30 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat iimkristallisiert.
wobei das l-tert.-ßutyl-6-nitro-4-phenyl-2(lH)-ehinazolinon
in Form leuchtend-gelber Nadeln vom Smp. 2060C erhalten wird.
Analog dem im Beispiel 8c) beschriebenen Verfahren erhält man durch Umsetzung äquivalenter Mengen von
5-Trifluormcthyl-2-äthylaminobenzophenonimin mit
Phosgen I -Äthyl-b-trifluormelhyl-4-phenyl-2( Ul)-
ehinazolinon vom Snip. 180 C (Sublimation).
Beispiel IO Beschreibung einer Tiiblcttenzusammcnsetzung
6-Methyl-l-äthyl-4-phenyl- 50 Teile
2(IH)-chinazolinon
Tragacanth 2 Teile
Lactose 39,5 Teile Maisstärke 5 Teile
Talk 3 Teile
Magnesiumstearat 0,5 Teile
Alkohol SD-30 | . . .,
Dest Wasser ' m notwendigen Mengen
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff üb.
Vergleichs versuche
| Bei | Ki | R | HV,, | l.|v„, |
| spiel | ||||
| milku | mg/kg | |||
| t-Butyl | 7-CH, | 3b | ||
| 8 | t-Butyl | b-NO. | IO | |
| Allyl | 7-CH, | 55 | ||
| 2 | C.rU | b-NO. | 50 | >1000 |
| b | CII-, | b CII, | 25 | |
| 7 a | C.M, | 7 CII, | 40 | |
| I | CII, | b CT, | 1U | >400 |
| 3 | Isopropyl | b-NII: | 50 | >>300 < H)(K) |
| 5 | Isopropyl | b-CN | b0 | |
| 4 | Isopropyl | b-NIIAc | 55 | |
| Phenylbut | a/on | 35-55 | 523±113 |
Die 11Di1)-Weile wurden mittels üblichen carageeniniluzierten
Odem-Testen hei Ratten erhalten.
Die I.Dm-Werte wurden 72 Stunden nach oraler Verabreichuna
bei Ratten bestimmt.
Claims (2)
1. In 1-Stellung-substituierte 4-Phenyl-2(lH)-chinazolinonderivate der allgemeinen Formel I ·>
(D
15
in der R einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Cyano-, Amino-, Acetamido-
oder Trifluormethylgruppe und Ri einen Alkylrest
mit t bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Allyl- oder Propargylrest bedeutet, wobei für den Fall, daß Ri
einen Isopropylrest bedeutet, R nur eine Amino-, Cyano- oder Acetamidogruppe bedeuten kann und
wobei ferner R keine Alkoxygruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, wenn Ri einen
Methyl- oder Äthylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch t, dadurch gekennzeichnet daß in
man jeweils in an sich bekannter Weise
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| DE3009415A1 (de) * | 1980-03-12 | 1981-09-17 | Hermann 7407 Rottenburg Maurer | Autoplanenbox zur abdeckung von autos die im freien stehen |
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1978
- 1978-09-19 IT IT7827864A patent/IT7827864A0/it unknown
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