DE2435384A1

DE2435384A1 - Dihydropyrimidobenzodiazepine und dihydropyrimidobenzodiazocine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2435384A1
Application number: DE2435384A
Authority: DE
Inventors: Ramesh B Petigara; Harry Louis Yale
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1973-07-26
Filing date: 1974-07-23
Publication date: 1975-02-13
Also published as: FR2238490B1; GB1474252A; JPS5041894A; US3868374A; CA1051885A; FR2238490A1

Description

E.R. SQUIBB & SONS, INC.,
Princeton, New Jersey (V.St.A.)

" Dihydropyrimidobenzodiazepine. und Dihydropyrimidobenzodiazocine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität: 26. Juli 1973, V.St.A., Nr. 382 804

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten

Gegenstand.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Pyriraidiniumverbindungen der allgemeinen Formel IV und die Iminoverbindungen der allgemeinen Formel V werden aus 2-Aminopyrimidinen der allgemeinen Formel II- und o-Brömphenylalkylenhalogeniden der allgemeinen Formel III hergestellt. Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt, in welchem die Reaktionsteilnehmer gelöst werden können und das einen Siedepunkt von mindestens etwa 100⁰C aufweist. Typische Beispiele für derartige Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther, aliphatische Alkohole und arylsubstituierte aliphatische Alkohole, wie Toluol, Xylol, Diäthylenglykolmonomethyläther, Di-_L äthylenglykoldimethyläther, Äthylenglykolmonomethyläther, _

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Γ "1

Äthylenglykoldimethyläther, η-Amylalkohol und Benzylalkohol. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und III werden in einem der vorstehend beschriebenen Lösungsmittel oder deren Gemisch einige Stunden, im allgemeinen etwa 3 bis 24 Stunden, auf Temperaturen von etwa 100 bis 140⁰C erhitzt. Die entstandenen Pyrimidiniumverbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch Umsetzen mit einem Alkalimetallalkoxid mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in einem wassermischbaren Alkohol in die Iminoverbindungen der allgemeinen Formel V überführt. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von etwa 1 bis 4 Stunden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Erhifzen in einem wassermischbaren Alkohol und in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und in Gegenwart von Kupfer während mehrerer Tage, im allgemeinen während etwa 4 bis 10 Tagen, auf Temperaturen von etwa 60 bis 120°C in die Endprodukte der allgemeinen Formel I überführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können auch unmittelbar durch Erhitzen auf Temperaturen von etwa 60 bis" 120⁰C während etwa 4 bis 10 Tagen, im allgemeinen während etwa 6 bis 8 Tagen, in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kupfer, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol oder Diäthylbenzol, in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden. Vorzugsweise werden jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel IV unmittelbar in die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Erhitzen auf Temperaturen von etwa 60 bis 120⁰C, während etwa 4 bis 10 Tagen, im allgemeinen während etwa 6 bis 0 Tagen, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxide, -carbonats, -phosphats, -metaborats oder -tetraborats in einem Gemisch aus V/asser und _j

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einem wassermischbaren Alkohol und in Gegenwart von Kupfer überführt. Spezielle Beispiele für geeignete Kondensationsmittel sind LiOH, NaOH, KOH, RbOH, CsOH, Na₂CO₃, K₂CO₅, Rb₂CO₃, Cs₂CO₃, Na₃PO₄, K₃PO₄, Rb₃PO₄, Cs₃PO₄, Na₂B₂O₄, Na₂B₄O₇, KpB₂O₄ und K₂B₄O₇. Wasser und mit Wasser mischbarer Alkohol werden in solchen Mengenverhältnissen verwendet, daß eine homogene, einzige Phase erhalten wird.

•Wenn m den Wert 1 hat und wenn der Rest R nur in der 5-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II steht, und R¹ nur in der 5-Stellung (in der p-Stellung zum Bromatom) in den Verbin- "■ düngen der allgemeinen Formel III, bildet sich lediglich ein Isomer einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Wenn m den Wert 1 hat und der Rest R in der 4-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ha steht und R' in der 5-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III steht, bilden sich über die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IVa bzw. Va und IVb bzw. Vb zwei Isomere der allgemeinen Formel Ia und Ib. Wenn m den Wert 2 hat und die beiden Reste R in der 4- und 5-Stellung stehen und der Rest R¹ in der 5-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III steht, bilden sich die beiden Isomeren der allgemeinen Formel Ia und Ib. Diese Isomeren können sämtlich in üblicher Weise voneinander getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Umkristallisation oder Säulenchromatographie.

Dieses Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

L -I

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(N

θ Sg —(

(N

oV

Η|

(N

ίο

>Ι

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CJ

CM

O 53

.τ

Pi

c UJ U

ΓΜ

Φ S3—<

0 H H

509807/1135

υ|

CM

Θ!ζγ(

•σ

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^Γ -7- ·,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung ist ebenfalls ein Gegenstand der Erfindung.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der η den Wert 2 hat, können durch Umsetzen eines o-Brombenzylalkohols der allgemeinen Formel VI mit Phosphortribromid bei Temperaturen von etwa 0 bis 100⁰C während etwa 1 bis 6 Stunden hergestellt werden. Das entstandene o-Brombenzylbromid der allgemeinen Formel VII wird hierauf mit Natriumcyanid in Gegenwart von Wasser und eines wassermischbaren Alkohols zum o-Bromphenylace-, tonitril der allgemeinen Formel VIII umgesetzt. Diese Verbindung wird mit einem Alkohol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure zum entsprechenden Ester der allgemeinen Formel IX verseift. Die Umsetzung des Esters mit Lithiumaluminiumhydrid liefert das o-Bromphenäthanol der allgemeinen Formel X, das mit Phosphortribromid bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C während eines Zeitraums von etwa 1 bis 6 Stunden zum o-Bromphenäthylbromid der. allgemeinen Formel XI umgesetzt wird. Dieses Verfahren v/ird

20 durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

L _J

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CH₂OH PBr₃

Br

(VI )

^H2^C00R /ROH

(IX)

(VIII )

LiAlH.

IH₂CH₂Br

(X ) (XI )

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der η den Wert 3 hat, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI mit Natriumcyanid in Gegenwart von Wasser und eines wassermischbaren Alkohols zum o-Bromphenylpropionitril der allgemeinen Formel XII umsetzt« Diese Verbindung wird mit einem Alkohol in Gegenv/art von konzentrierter Schwefelsäure zum entsprechenden Ester der allgemeinen Formel XIII verseift. Die Reduktion des Esters mit Lithiumaluminiumhydrid liefert das o-Bromphenpropanol der allgemeinen Formel XIV, das mit Phosphortribromid bei Temperaturen von etwa O bis 100°C während eines Zeitraums von etwa 1 bis 6 Stunden zum o-Bromphenpropylbromid der allgemeinen Formel XV umgesetzt wird. Dieses Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

509807/1135 ^J

CH₂CH₂Br

Br

"β ( XIV )

PBr₃

NaCN

LiAlH

CH₂CH₂CH₃Br

Br

( XV )

CH₂CH₂CN

(XII)

NI/

ROH

(XIII )

Wenn der Rest R' einen Alkylmercaptorest bedeutet, können die Verbindungen der allgemeinen Formel XI oder XV folgendermaßen hergestellt werden:

Ein ο-Brombenzylalkohol der allgemeinen Formel XVI wird bei O⁰C mit einem Gemisch aus Salpetersäure und Schwefelsäure nitriert. Das erhaltene Isomerengemisch der nitrierten 2-Brombenzylalkohole wird in üblicher Weise getrennt. Jedes- Isomer der allgemeinen Formel XVII wird hierauf mit Zink und Salzsäure zum entsprechenden Amin der allgemeinen Formel XVIIl reduziert. Daö Amin wird mit salpetriger Säure diazotiert und anschließend mit dem Natriumsalz eines Alkylmercaptans zum entsprechenden

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.10-

2Α35384 Alkylmercapto-2-brombenzylalkohol der allgemeinen Formel XIX umgesetzt. Dieses Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

CH₂OH

HNO.

CH₂OH

(xvi)

(XVII )

(XVIII)

Älkyl-S

CH₂OH

( XIX )

Die Umse'tzung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIX mit Phosphortribromid, wie sie anhand der Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel X in die Verbindung der allgemeinen FormelXI und der Verbindung der allgemeinen Formel XIV in die Verbindung der allgemeinen Formel XV erläutert wurde, liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel XI oder XV, in denen der Rest R¹ einen Alkylmercaptorest bedeutet.

Wenn der Rest R¹ eine Trifluormethylgruppe bedeutet, können die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII folgendermaßen hergestellt werden:

Ein Trifluormethylphenylmagnesiumbromid der Formel XX wird mit Methyljodid zum Trlfluormethyltoluol der Formel XXI umgesetzt.

Diese Verbindung wird mit Brom in Gegenwart von Eisenpulver L

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-11-

243538«

bei 20⁰C bromiert. Es wird das bromsubstituierte Trifluormethyl toluol der Formel XXII erhalten. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Brom in Gegenwart von Licht und eines Peroxid-Initiators liefert das entsprechende Brom-trifluormethylbenzylbromid der Formel XXIII. Dieses Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

Eisenpulver

Br

2/hV

( xxiii) . ;

Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R' eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, können folgendermaßen hergestellt werden: Eine Amino-o-brombenzoesäure der Formel XXVIII wird mit Essigsäureanhydrid und sodann mit salpetriger Säure umgesetzt. Die erhaltene N-Acetamido-N-nitrono-o-brombenzoesäure der Formel

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XXIX wird sodann mit Benzol oder einem R-substituierten Benzol behandelt, wobei R ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet. Die entstandene arylsubstituierte ö-Brombenzoesäure wird sodann mit Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumwasserstoff in an sich bekannter Weise zum entsprechenden arylsubstituierten o-Brombenzylalkohol der Formel XXXI reduziert. Dieses Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

COOH

( XXVIII )

CH₂OH

( XXXI)

COOH

1) (CH₃CO)₂O γ ^

2) HNO, (U

F^CH3

(xxix) ö

.O.

LiAlH.

AlH

OH

( XXX)

R=Halogen, Alkyl, H, Alkoxy oder CP,

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten.

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2435394 beispielsweise den Halogenwasserstoffsäuren,.wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicyl- säure, Bernsteinsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Acetamidobenzoesäure und Methansulfonsäure sowie Theophyllin, 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe, die eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem und eine muskelrelaxierende Wirkung besit-' zen. Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise z.B. zu Tabletten, Injektionspräparaten, als Sirup oder Kapselpräparat konfektioniert.

Die Pyrimidiniumverbindungen der allgemeinen Formel IV sind wertvolle Bakterizide. Die minimale Hemmkonzentration einiger Verbindungen der allgemeinen Formel IV wurde an Staphylococcus aureus (T)₁ Streptococcus pyogenes (2), Salmonella schottmuelle ri (3), Salmonella gallinarum (4), Pseudomonas aerugunosa (5), Proteus vulgaris(6), Escherichia coli (7), Pasteurella multocida (8) und Mycobacterium tuberculosis (9) bestimmt. Nach stehend sind die Ergebnisse zusammengefaßt:

809-807/1135

1	Testorga	Minimale	Hemmkonzentration, γ/ml	-	■von Beispiel Nr. in Spalte Nr.	Beisp. 12,	Beisp. 16,
	nismus	Verbindung	Beisp. 10,	Sp. 3	Sp. 3
		Beisp. 3,	Sp. 3	6,25	3,13
		Sp. 3	6,25	25,0	12,5
		12,5	50,0	12,5	12,5
ς	1	50,0	12,5	12,5	6,25
J	2	50,0	12,5	25,0	12,5
	3	25,0	25,0	25,0	12,5
	4	25,0	25,0	6,25	3,13
	5	25,0	12,5	12,5	6,25
	6	25,0	25,0	0,78	0,39 ,
	. 7	12,5	1,57
D	8	6,25
	9

Die Verbindungen der Erfindung können oral, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

.Beispiel 1 11 _f'12-Dihvdropvrimido//>, 1-b7/i, 3./benzodiazepin

20 A) o-Brombenzylbromid

187,0 g o-Brombenzylalkohol werden bei Raumtemperatur und unter Rühren tropfenweise mit 271,0 g Phosphortribromid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann 3 Stunden auf 90 bis 100°C erhitzt und hierauf in 6 kg zerstoßenes Eis gegossen. Das wäßrige Gemisch wird dreimal mit jeweils 600 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das o-Brombenzylbromid vom Kp. 130 bis 132°C/15 Torr, erhalten.

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■¹⁵~ 243538*

1 B) o-Bromphenylacetonitril

Eine Suspension von 220,0 g Natriumcyanid in 265 ml Wasser und 380 ml Äthanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 911,0 g o-Brombenzylbromid in 911 ml Äthanol versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, sodann in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Der entstandene Feststoff wird mit Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in 300 ml Wasser suspendiert und dreimal mit jeweils 500 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 730 g der Titelverbin^ dung vom Kp. 141 bis 142°C/12 Torr.

C) o-Bromphenylessigsäureäthylester

Eine gekühlte Lösung von 730,0 g o-Bromphenylacetonitril in 2,9 Liter wasserfreiem Äthanol wird tropfenweise und unter Rühren innerhalb etwa 2 Stunden mit 740 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt, hierauf in Eiswasser gegossen und mit 2,5 Liter Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 780,0 g der .Titelverbindung vom Kp. 115 bis 117°C/4 Torr; n£⁶ 1,5434.

25 D) o-Bromphenäthylalkohol

Eine Suspension von 106,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 3,7 Liter wasserfreiem Diäthyläther wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 780,0 g o-Bromphenylessigsäureäthylester in 3,1 Liter wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Danach wird das

509807/1135·

Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt und hierauf 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch tropfenweise mit 800 ml Wasser und 1,5 Liter lOprozentiger wäßriger Salzsäure versetzt". Die Ätherlösung wird gewaschen, getrocknet

und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 554,0 g der Titelverbindung vom Kp. 130 bis 132°C/8 Torr; n^⁰ 1,5760.

E) o-Bronrphenäthylbroraid

550,0 g o-Bromphenäthylalkohol werden tropfenweise und unter Rühren mit 375,0 g Phosphortribroraid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird das Gemisch in 6 kg zerstoßenes Eis gegossen. Das wäßrige Gemisch wird dreimal mit jeweils 600 ml und zweimal mit jeweils 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 531,0 g der Titelverbindung vom Kp. 86 bis 88°C/0,9 Torr; T^ 1,5922.

F) 2-Amino-1-(o-bromphenäthyl)-pyrimidiniumbromid

Eine Lösung von 212,0 g o-Bromphenäthylbromid in 400 ml wasserfreiem Xylol wird mit einer Lösung von 121,0 g 2-Aminopyrimidin in 400 ml wasserfreiem Xylol versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und die Xylollösung vom kristallinen Feststoff dekantiert. Der Feststoff wird mit 300 ml Isopropanol digeriert, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 138,0 g der Titelverbindung. Die Xylollösung wird erneut 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und

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Γ

^ in gleicher Weise aufgearbeitet. Es werden weitere 43,0 g der Titelverbindung erhalten. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 170,0 g der Titelverbindung vom F.

bis 232°C.
5

G) 11.12-DihvdroT3vrimidoZ2,1 -b//i, 3.7benzodiazepin Eine Lösung von 9»0 g 2-Amino-1-(o-bromphenäthyl)-pyridiniumbromid in 55 ml Dimethylformamid wird mit 10,3 g feinstpulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferbronze versetzt und 7 Tage unter Stickstoff als Schutzgas auf 100⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch heiß filtriert. Das'Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es werden 8,6 g eines Rückstandes erhalten, der zweimal mit jeweils 125 ml siedendem Diisopropyläther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und auf etwa 40 ml eingedampft. Beim Abkühlen erfolgt Kristallisation. Ausbeute 7,2 g der Titelverbindung vom F. 45 bis 46°C.

20 Beispiel 2

12,13-Dihydro-2-methylmercapto-11H-pvrimido/2,1-b_7Zi, 37-

benzodiazocin

A) 2-Brom-5-methvlmercaptobenzylbromid

2-Brom-5-methylmercaptobenzylalkohol wird folgendermaßen hergestellt: 2-Brom-5-nitrobenzoesäure wird mit Eisen und Salzsäure in wäßrigem Äthanol zur 2-Brom-5-aminobenzoesäure reduziert. Diese Verbindung wird mit Natriumnitrit in verdünnter Schwefelsäure diazotiert und die entstandene Diazoniumverbindung mit Natriumrnethylmercaptid umgesetzt. Die entstandene 2-Brom-5-

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methylmercaptobenzoesaure wird mit einem Gemisch aus Methanol und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluß erhitzt, der entstandene Methylester aus dem Veresterungsgemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft und der Rückstand destilliert. Der reine Ester wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum 2-Brom-5-methylmercaptobenzylalkohol reduziert. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Phosphortribromid gemäß Beispiel 1 (A) ergibt die Titelverbindung.

10 B) 3-(2-Brom-5-(methylmercapto)-phenyl)-1-propanol.

Eine Suspension von 25,0 g Magnesiumband in einer Lösung von , 0,5 g Jod in 550 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit 5 ml einer Lösung von 296,0 g 2-Brom-5-(methylmercapto)-benzylbromid in 250 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Die Reaktion wird durch gelindes Erwärmen gestartet, und der Rest der Lösung wird sodann tropfenweise zugesetzt, damit das Gemisch unter Rückfluß siedet. Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt und sodann auf 1O⁰C abgekühlt. Danach wird Stickstoff, der durch ein mit 48,0 g Äthylenoxid gefülltes Gefäß geleitet wurde, in das Reaktionsgemisch eingeleitet. Die Zugabe des Äthylenoxids erfordert 2 Stunden. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in ein Gemisch aus 1 kg Eis und 55,0 g Ammoniumchlorid eingegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und der Ätherextrakt aufgearbeitet. Ausbeute 210,0 g der Titelverbindung vom Kp. 12'5 bis 127°C/0,6 Torr.

-J 509807/1 135

^Γ - - 19 - ^Λ

1 C) 3-(2-Brom-5-methylmercaptophenvl)-propvlbromid

49,0 g des Produkts von (A) werden unter Rühren tropfenweise mit 27,1 g Phosphortribromid versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach 3 Stunden auf 90 bis 100⁰C erhitzt und hierauf in 1 kg zerstoßenes Eis gegossen. Das wäßrige Geraisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt aufgearbeitet. Ausbeute 52,7 g der Titelverbindung vom Kp. 100 bis 102°C/0,8 Torr.

D) 2-Amino-1-/3-(2-brom-5-methvlmercaT3tophenvl)-propvl7-Pvrimidiniumbromid ' ι

Eine. Lösung von 154,0 g 3-(2-Brom-4~methylmercaptophenyl)-pro- . pylbromid in 400 ml wasserfreiem Xylol wird mit einer Lösung von 70,0 g 2-Aminopyrimidin in 300 ml wasserfreiem Xylol versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Xylollösung vom kristallinen Feststoff dekantiert, der Feststoff mit 200 ml Isopropanol digeriert und filtriert.· Ausbeute 117 g Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 98,0 g der Titelverbindung erhalten.

^E) 12,13-Dihydro-2-methylmercapto-11H-pvrimido/_2,1 ->\Jß , 3/-

benzodj azocin

Eine Lösung von 8,1 g 2-Amino-1-/3-(2-Brom-5-methylmercäptophenyl)-propyl7-pyrimidiniumbromid in 50 ml Dimethylformamid wird mit 10,3 g feinstpulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferbronze versetzt, etwa 3 Stunden unter. Stickstoff als Schutzgas auf 100⁰C erhitzt und gerührt und danach noch heiß filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es verbleiben 9,0 g eines Rüek-

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Γ Π

Standes, der zweimal mit jeweils 120 ml siedendem Diisopropyläther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und auf etwa 35 ml eingedampft. Das Konzentrat wird abgekühlt und filtriert. Ausbeute 4,3 g der Titel-

⁵ verbindung.

Beispiele 3 bis 17

Gemäß Beispiel 1 (A), jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der nachstehend in Spalte I aufgeführten o-Brombenzylalkohole, werden die in Spalte II aufgeführten o-Bromphenäthylbromide erhalten. Durch Umsetzung dieser Verbindungen mit-. 2-Aminopyrimidln gemäß Beispiel 1 (F) werden die in Spalte III aufgeführten Pyrimidiniumverbindungen erhalten. Durch Umsetzung dieser Verbindungen mit K^CO, und Kupferbronze gemäß Beispiel 1

(G) werden die in Spalte IV aufgeführten Endprodukte erhalten.

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CvJ

10

Μ H

•15

M M

fl t- O) -H-H

ω ρ pq ω

in

509807/1135

eg

CM

10

H M M

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H H

υ—υ

3 33 CO Ο —$3

oo

σ>

509807/1135

.

B-S

10

M H H

I O

•H -Hi

ω Pj pq ω;

509807/1 135

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2Z.35384-

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CN CN -~Q

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m_u—JJ u

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u—o—ο

Γ0 CN CN

W W H! U-U—U

Hi

ι ω

•Η Ή ω ρ PQ κι

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1 Beispiele 18 bis 30

Gemäße Beispiel 1, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der nachstehend in Spalte I aufgeführten substituierten 2-Amino-.pyrimidine werden die in Spalte II aufgeführten quartären Derivate erhalten. Durch Umsetzung dieser Verbindungen gemäß Beispiel 1 werden die in Spalte III aufgeführten Endprodukte erhalten.

509 8 07/1135

VO CM

M M H

H M

Φ •Η P to •Η α>

σι

509807/1 135

(M
I

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509807/1135

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509807/1135

in

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•Η P ω

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PQ

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509807/113 5

H H

U (Q

•Η P «! •Η

509807/1 135

-3»

NV I

M H H

(D ■H

W ■H

ο η

509807/113

- 32 - 2Α3538Α^Π

Beispiel 31 .1-b7/i,57benzodiazepin

Eine Lösung von 18,0 g 2-Amino-1-(o-bromphenäthyl)-pyrimidiniumbromid und 14,7"g Kaliumcarbonat in 100 ml n-Propanol und 200 ml Wasser wird mit 0,5 g Kupferbronze versetzt und unter Stickstoff als Schutzgas 2 1/2 Stunden auf 90⁰C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch dreimal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert, Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Diisopropyläther werden 10,0 g der Titelverbindung vom F. 45 bis 46°C erhalten. -.

Beispiel 32

A) 1,2-Dihvdro-2-imino-1-(o-bromphenäthvl)-pyrimidin

Eine Lösung von 3,3 g Natriummethoxid in 120 ml wasserfreiem Methanol wird mit 10,8 g 2-Amino-1-(o-bromphenäthyl)-pyrimidiniumbromid (hergestellt gemäß Beispiel 1 (G)) versetzt, 2 Stunden unter Stickstoff gerührt und anschließend 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Die Ätherlösung wird gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 6,8 g eines gelben Feststoffs erhalten. Die Verbindung wird aus Hexan umkristallisiert. Die Titelverbindung schmilzt bei 97 bis

25 98⁰C,

B) 11,12-DihvdrQpyrirnidoZ2, 1-bJß , 37benzodiazepin

Eine Lösung von 5,6 g 1,2-Dihydro-2-imino-1-(o-bromphenäthyl)-pyrimidin in 100 ml Xylol wird mit 2,8 g Kaliumcarbonat und

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0,5 g Kupferbronze versetzt, 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt • und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,3 g der Titelverbindung vom F. 45 bis 46⁰C. 5

Beispiele 33 bis 35

Gemäß Beispiel I (B) bis I (G), jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I aufgeführten o-Brombenzylbromide in Stufe (B) und unter Verwendung der in Spalte II aufgeführten Verbindungen in Stufe (F) werden die in Spalte III aufgeführten Pyrimidiniumverbindungen und aus Stufe (G) die in Spalte IV auf-) geführten Benzodiazocine erhalten.

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is

CM

W

ü

CM

υ

•Η P ω ■Η 0) PQ

CJ

ιη

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Oi Ol

Beispiel

III IV

33.

34.

Cl·

.Br'

Br

CH

.Br

B.

OCH-

.Sr

(CH₂J₃

CH.

CH^CH_n J ι 2

OCH.

^(CH2^} TSt

SO₂N(CH₂CH₃J₂

¹ Beispiele 36 Ms 39

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge der nachstehend in Spalte I aufgeführten substituierten 2-Aminopyrimidine werden die in Spalte II aufgeführten quartären Derivate erhalten, aus denen gemäß Beispiel 1 die in Spalte III aufgeführten Endprodukte hergestellt werden.

L J

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IO

en

S3

Beispiel

II

Οι

III

αϊ O co oo ο

36.

37.

CEL

N HH.

• F^H3

CH₃CH₂

CH

NH₂ Br

CH₃CH₂

CH

.Br

NH₂ Br

CH₂CH₃

CH-

CH₃CH₂

CH

CH₂CH₃

NH₂ Br

CO Cn CO

H H H

10

15

Ο) •Η P

W •Η Ο

οο η

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1 Beispiele ^O bis 51

Gemäß Beispiel 1 (B) bis 1 (G), jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I aufgeführten Verbindungen und der in Spalte II aufgeführten Verbindungen werden in Stufe (F) die in Spalte III aufgeführten Pyrimidiniumverbindungen und in Stufe (G) die in Spalte IV aufgeführten Benzodiazepine erhalten.

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M H H

Ό O

πΓ

M M

(N

ιΗ Φ

•Η ·Η <D P W W

509807/1135

H H H

H H

13

CM

ca

ro

ηΓ υ CN

K O U PQ ·

CM	M
M	m
U
CN

ι ω

φ ρ PQ ω

ID

VO

509807/1135

H
H
H

H
H

ff

η⁹

CJ

f¹

ΓΜ

- 42 -.

m*

CJ

CN

ΓΜ

ΓΟ

CJ O

ΓΜ

W U

ΓΜ

W U M

509807/1 Hi U

U M

σ»

PQ

H H H

U (Q

CM

Ol

W U

CQ

fa J-\

"A

CM

PQ

CM

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W O

CM

W U

CQ

ι ω|

·Η·Η|

ο Pl PQ ω|

ιη

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^Γ .44-

1 Beispiel 52

Herstellung eines Kapselpräparats Bestandteile mg/Kapsel

11,12-Dihydropyrimido/2,1 -b//i, :5/benzodiazepin 400

5 Stärke 80

Magnesiumstearat 5

Der Arzneistoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird in einer Menge von 485 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 53 Herstellung von Tabletten Bestandteile mg/Tablette

15 12,13-Dihydro-2-methylmercapto-11H-pyrimido

Z2,1-b//i,j57benzodiazocin 300

Lactose 200

Maisstärke (zum Mischen) 50

Maisstärke (zur Paste) 50

Magnesiumstearat 6

Der Arzneistoff, die Lactose und die Maisstärke zum Mischen werden miteinander vermischt. Die Maisstärke für die Paste wird in Wasser in einer Menge von 10 g Maisstärke pro 80 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt. Die entstandene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet. Das feuchte Granulat wird gesiebt und bei 50⁰C getrocknet. Das trockene Granulat wird erneut gesiebt und das Gemisch mit Magnesiumstearat versetzt und zu. Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält ,

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¹ 300 mg Arzneistoff.

243538Λ

Beispiel 54

Herstellung eines Sirups ⁵ Bestandteile

11,12-Dihydropyrimido/2,1-b7/i,3/benzodiazepin

Sorbitlösung (70 Prozent US-Arzneibuch) Natriumbenzoat

Sucaryl
10 Saccharin

roter Farbstoff (F.D. & Co. Nr. 2) Kirscharoma

destilliertes Wasser auf

Menge

500 mg 40 ml

150 mg 90 mg 10 mg 10 mg 50 mg

100 ml.

40 ml destilliertes Wasser werden mit der Sorbitlösung versetzt. Danach wird der Arzneistoff in der Lösung suspendiert. Hierauf werden das Sucaryl, Saccharin, Natriumbenzoat, Kirscharoma und roter Farbstoff zugesetzt und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt.

Andere Bestandteile können die vorgenannten Bestandteile ersetzen. Beispielsweise kann ein Suspendiermittel, wie Bentonit magma, Tragacanth, Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose, verwendet werden. Als Puffer können Phosphate, Citrate oder Tartrate zugesetzt werden. Als Konservierungsmittel können p-Hydroxybenzoesäureester oder Sorbinsäure, und anstelle des Kirscharomas und des roten Farbstoffs können andere Aromastoffe und Farbstoffe verwendet werden.

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Claims

- 46 1 Patentansprüche

1 / Dihydropyrimidobenzodiazepine und Dihydropyrimidobenzodiazocine der allgemeinen Formel I
5

in der m den Wert 1 oder 2 hat, wenn m den Wert 1 hat, R entweder in der 4- oder 5-Stellung des eingesetzten 2-Aminopyrimidins steht, wenn R ein Halogenatom bedeutet, dieses nur in der 5-Stellung steht, wenn m den Wert 2 hat, beide Reste R in der 4- und 5-Stellung des eingesetzten 2-Aminopyrimidins stehen, jedoch nur einer der beiden Reste R ein Halogenatom sein kann, das in der 5-Stellung steht, R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet und R¹ ein Wasserstoff-_f Fluor-, ■ Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenyioxy-. gruppe, eine Sulfamoyl- oder Dialkylamidosulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellt und η den Wert 2 oder 3 hat, und ihre Salze mit Säliren. . _j

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- 47 2. 11,12-Dihydropyrimido/2,1-b/^r/i,j57benzodiazepin.

3. 12,13-Dihydro-2-methylmercapto-1IH-pyrimido/2,1 -b_7/i, 37 benzodiazocine.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß -man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V

ίο SYsr n^\-

4ol TT

oder

is ™ rr Ί ToT (ν)

in der R, R¹ m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in Gegenwart eines Kupferkatalysators und eines Alkalimetallhydroxide, -carbonats, -alkoxids, -phosphats, -metaborats oder -tetraborats erhitzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man

eine Verbindung der allgemeinen Formel

Φ (CH₀) _Ri

Br

^L 509807/1135

in der R, R¹, m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung ha ben, in Gegenwart eines Kupferkatalysators und mindestens 2 . Moläquivalenten eines Alkalimetallhydroxids, -carbonats, -phosphats, -metaborats oder -tetraborats in einem Gemisch aus Wasser und einem wassermischbaren Alkohol auf Temperaturen von 60 bis 120⁰C erhitzt.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

iCH )

O J (ν)

in der R, R¹, m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem wassermischbaren Alkohol mit mindestens 1 Moläquivalent eines Alkalimetallhydroxids, -carbonats, -phosphats, -metaborats oder -tetraborats und eines Kupferkatalysators umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(CH₉) δ η

(IV)

O I .._Bre

in der R, R', m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit mindestens 2 Moläquivalenten KpCO^ und einem Kupfer-L J

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- 49 -·

katalysator in Dimethylformamid, Diraethylacetamid, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol oder Diäthylbenzol umsetzt.

8. Arzneimittel-, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

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