DE2435382A1

DE2435382A1 - Pyrimidobenzothiadiazepine und pyrimidothiadiazocine und ihre dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2435382A1
Application number: DE2435382A
Authority: DE
Inventors: Ramesh B Petigara; Harry Louis Yale
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1973-07-26
Filing date: 1974-07-23
Publication date: 1975-02-13
Also published as: FR2238491B1; US3875162A; GB1476684A; JPS5041892A; FR2238491A1; CA1051429A

Description

23. Juli 1974

DIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS 8 M0NCHEN86,

SIEBERTSTRASSE 4 PATENTANWALT _o . _O r O O ** PHONE: 474075

L H \f O J G <C CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29453 VOPAT D

u.Z.: K 896 (Vo/kä)
Case: P-382802-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC.,
Princeton, New Jersey (V.St.A.)

" Pyrimidobenzothiadiazepine.und Pyrimidothiadiazocine und

ihre Dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität: 26. Juli 1973, V.St.A., Nr. 382 802

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Pyrimidiniumverbindungen der allgemeinen Formel IV und die Iminoverbindungen der allgemeinen Formel V werden aus zwei Aminopyrimidinen der allgemeinen Formel II und o-Bromphenyl-Z-alkylenhalogeniden der allgemeinen Formel III hergestellt, in der R" die angegebene Bedeutung hat und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt, in welchem die Reaktionsteilnehmer gelöst werden können und das einen Siedepunkt von mindestens etwa 10O⁰C aufweist. Typische Beispiele für derartige Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther, aliphatische Alkohole und arylsubstituierte aliphatische Alkohole, wie Toluol, Xylol, Diäthylenglykol-

BO 980.7/1 133

monomethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Ä'thylenglykolmonomethyläther, Äthylenglykoldimethyläther, η-Amylalkohol und Benzylalkohol. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und III werden in einem der vorstehend beschriebenen Lösungsmittel oder deren Gemisch einige Stunden, im allgemeinen etwa 3 bis 24 Stunden, auf Temperaturen von etwa 50 bis 140°C erhitzt. Die entstandenen Pyrimidiniumverbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch Umsetzen mit einem Alkalimetallalkoxid mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder mit einem Alkalimetallcarbonat, wie Natrium-, Kalium- oder Rubidiumcarbonat, in einem wassermischbaren Alkohol in die Irainoverbindungen der allgemeinen Formel V überführt. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von 1 bis 4 Stunden oder bei etwa 50 bis 80⁰C innerhalb etwa 1 Stunde. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Erhitzen in einem wassermischbaren Alkohol und in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und in Gegenwart von Kupfer während mehrerer Tage, im allgemeinen während etwa 4 bis 10 Tagen, auf Temperaturen von etwa 60 bis 12O⁰C in die Endprodukte der allgemeinen Formel I überführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV. können auch unmittelbar durch Erhitzen auf Temperaturen von etwa 60 bis 120⁰C während etwa 4 bis 10 Tagen, in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kupfer in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol oder Diäthylbenzol, in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden. Vorzugsweise werden jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel IV unmittelbar in die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Erhitzen auf Temperaturen von etwa 60 bis 120⁰C während etwa 4 bis 10 Tagen, im allgemeinen während etwa _

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2A35382

6 bis 8 Tagen, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, ■ ·■ , ■ -carbonats, -phosphats, -metaborats oder -tetraborats in einem wasserfreiem Alkohol, wie Äthanol, Propanol, Butanol oder Pentanol, in Gegenwart von Kupfer überführt. Spezielle Beispiele für geeignete Kondensationsmittel sind LiOH, NaOH, KOH, ■ *>' RbOH, CsOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, Rb₂CO₃, Cs₂CO₃, Na₃PO₄, K₃PO₄, *

Rb₃PO₄, Cs₃PO₄, Na₂B₂O₄, Na₂B₄O₇, K₂B₂O₄ und K₂B₄O₇.

Wenn m den Wert 1 hat und wenn der Rest R nur in der 5-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II steht, bildet sich lediglich ein Isomer einer Verbindung der allgemeinen Formel 1\ Wenn m den Wert 1 hat und wenn der Rest R nur in der 4-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel Ha steht, bilden sich über die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV oder Va und IVb und Vb zwei Isomere der allgemeinen Formel Ia und Ib. Wenn m den Wert 2 hat und die beiden Reste R in der 4-Stellung und 5-Stellung stehen, bilden sich zwei Isomere der allgemeinen Formel Ic und Id. Diese Isomeren können sämtlich in üblicher Weise voneinander getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Umkristallisation oder Säulenchromatographie. Dieses Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

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2A35382

Pi—U

(D

O?

Pi-

H|

>l

509807/1133

2A35382

fll

Pi-

Pi-

U (M

CJ

= 'η
Pi-O I

•Μ

C-I

(TJ H

Pi

ca

H H

= W
Pi-O

Pi

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XJ H

ΓνΙ

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Zwischenprodukte sind

2-Imino-1-//f(o-bromphenyl)-thio/-methyl}-pyrimidin, · 2-Amino-1- iß,2-brom-4-chlorphenyl)-thiq7-methyl}-pyrimidiniumchlorid,

2-Amino-1-/2'-(o-bromphenylthio-1-pentyl )/-pyrimidiniumchlorid und
1-/2'-(o-Bromphenylthio-1 -pentyl )f-1,2-dihydro-2-iminopyrimidin.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der η den Wert 0 hat und Z ein Schwefelatom bedeutet, können durch Rückflußkochen etwa äquimolarer Mengen eines 1,1-Dibromalkans oder eines 1-Brom-i-chloralkans mit 1 bis k Kohlenstoffatomen der · allgemeinen Formel VI mit einer gesättigten Lösung von Natriumsulfit während eines Zeitraums von etwa 40 bis 120 Stunden hergestellt werden. Das entstandene 1-Bromalkan-i-natriumsulfonat der allgemeinen Formel VII wird hierauf unter Erhitzen mit etwa äquimolaren Mengen eines o-Bromthiophenols der allgemeinen Formel VIII in Gegenwart von wäßrigem Alkali umgesetzt. Eswird das Natriumsalz des o-Bromphenylthioalkylensulfonats der allgemeinen Formel IX erhalten. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid bei Raumtemperatur liefert das entsprechende o-Bromphenylthioalkylchlorid oder -bromid der allgemeinen Formel X. Dieses Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

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" R" Br-CH-X X=Cl or Br

(vi)

^Na2^SO3

R" I

( VII )

HS

NaO₃S-CH

( IX)

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der η den Wert 1 hat und Z ein Schwefelatom darstellt, können durch Umsetzen eines i-Brom-2-chloralkans der allgemeinen Formel XI mit etwa äquimolaren Mengen eines o-Bromthiophenols der allgemeinen Formel VIII in Gegenwart von wäßrigem Alkali hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII können auch durch Umsetzen eines o-Bromphenylthioalkanols der allgemeinen Formel XIII mit Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid hergestellt werden. Dieses Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert;

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R"

Cl-CH-CH₉-Br

(χι)

(viii)

PCl₃ oder

PBr.

X-CHCH₂-S

R"

HO-CHCH₂-S

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Dialkylamidosulfonyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, können durch Umsetzen eines R¹-substituierten Anilins der allgemeinen Formel XXIV mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff nach dem von Arcoria et al. , Ann. .. Chim. (Rom), Bd. 54 (1964), Seiten 139 bis 155 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Es werden die o-Brom-R¹-substituierten Aniline der allgemeinen Formel XXV erhalten. Diese Verbindungen werden mit Natriumnitrit in Salzsäure umgesetzt und anschließend mit Schwefeldioxid nach dem von Meerwein et al., Journal prakt. Chem., Bd. 152 (1939), S. 237 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Es werden die entsprechenden Sulfonylchloride der allgemeinen Formel XXVI erhalten. Diese Verbindungen werden

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mit Zink in Schwefelsäure nach dem in Organic Syntheses, Coll. Vol. I, Seiten 504 bis 506 zu den o-Brom-R¹-substituierten Thiophenolen der allgemeinen Formel VIII umgesetzt. Dieses Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

(xxiv)

N-Br.omsuccin- imid

CCl.

R¹ I)NaNO,- ClSO, HCl \ ■

2) SO.,

(XXV)

HS

Br

( VIII )

Zn

(XXVI )

H₂SO₄

Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Z die SO_?-Gruppe bedeutet, können folgendermaßen hergestellt werden: Verbindungen der allgemeinen Formel XXV werden nach dem vorstehend angegebenen Verfahren von Meerwein et al. in das Diazoniumchlorid der allgemeinen Formel XXVIII überführt. Diese Verbindungen werden nach dem vorstehend angegebenen Verfahren von Meerwein in die Sulfonylchloride der allgemeinen Formel XXIX überführt. Die Sulfonylchloride werden hierauf durch Reduktion mit Zink nach dem in Organic Syntheses, Coll. Vol. Bd. 1 (1941), S. 492 angegebenen Verfahren in die Natriumsulfinate der allgemeinen Formel III überführt. Die Umsetzung dieser Verbindungen mit einem 1,1-Dihalogenalkan nach dem von Michael et al., J..Am. Chem. Soc, Bd. 6 (1884), S. 253 angegebenen Verfahren _j

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liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Z die SOp-Gruppe darstellt und η den Wert 0 hat. Die Umsetzung der Natriumsulfinate der allgemeinen Formel XXX mit einem 1-Brom-2-chloralkan nach dem vorstehend angegebenen Verfahren von Michael et al. liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Z die SOp-Gruppe bedeutet und η den Wert 1 hat. Dieses Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

(xxv )

ClSO

so.

XXIX

R"

X-CH-SO

R"

Cl-CHCH₂SO₂

Br

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten,

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beispielsweise den Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure,-Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Acetamidobenzoesäure und Methansulfonsäure sowie Theophyllin, 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe, die eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem und eine muskelrelaxierende Wirkung besit-* zen. Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise z.B. zu Tabletten, Injektionspräparaten, als Sirup oder Kapselpräparat konfektioniert.

Die Pyrimidiniumverbindungen der allgemeinen Formel IV sind wertvolle Bakterizide. Die minimale Hemmkonzentration einiger Verbindungen der allgemeinen Formel IV wurde an Staphylococcus aureus (1), Streptococcus pyogenes (2), Salmonella schottmuelle.-ri (3), Salmonella gallinarum (4), Pseudomonas aeruginosa (5), Proteus vulgaris (6), Escherichia coli (7), Pasteurella multocida (8) und Mycobacterium tuberculosis (9) bestimmt. Nachstehend sind die Ergebnisse zusammengefaßt:

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Testorga nismus	Beispiel 1	Verbindung Beispiel 27	UZ\\JXX£j\sXX XsX. f-i. UJLUi von Beispiel 29	X % Y / 111 _L. Beispiel 38
1	3,13	12,5	6,25	6,25
2	12,5	50,0	50,0	25,0
3	.12,5	50,0	12,5	12,5
4	6,25	25,0	12,5	12,5
VJl	12,5	25,0	25,0	25,0
6	12,5	25,0	25,0	25,0
7	3,13	25,0	12,5	6,25
8	6,25	12,5.	25,0	12,5
9	0,39	6,25	1,57	0,78

Die Verbindungen der Erfindung können oral, intraperitoneal, * subkutan, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

B e- i s ρ i e 1 1

/X o-Bromphenyl) -thi o_/-methansulf onsäure- Natriumsalz Eine Lösung von 40,0 g o-Bromthiophenol in Natronlauge (10,0 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser) wird mit 60,0 g des Natriumsalzes der Brommethansulfonsäure versetzt und bis zum

Sieden erhitzt. Das Wasser wird abdestilliert. Der trockene Rückstand wird nochmals mit 40 ml Wasser versetzt und erneut zur Trockene eingedampft. Der entstandene trockene Rückstand wird 3 Stunden erhitzt, danach abgekühlt und in 600 ml heißem Wasser aufgenommen. Der pH-Wert der Lösung wird auf 5,0 eingestellt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert. Ausbeute 63,3 g der Titelverbindung vom F. >31O°C.

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Beispiel 2 o-Bromphenylchlormethylsulfid
Ein Geraisch von 60,4 g des Natriumsalzes der /([o-Bromphenyl)-

thiq7-methansulfonsäure und 98,0 g Phosphorpentachlorid wird bis zur

Verflüssigung vermischt, sodann mit 600 ml Diäthyläther verdünnt und auf 1,2 kg zerstoßenes Eis gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 43,7 g der Titelverbindung vom Kp. 86°C/0,6 Torr; F. 28 bis 30⁰C.

Beispiel 3

2-Amino-1 -yZ(o-bromphenyl) -thioy-methyjjf-pyrimidiniumchlorid Eine Lösung von 14,1 g 2-Aminopyrimidin in 180 ml Xylol wird mit einer Lösung von 24,0 g o-Bromphenylchlormethylsulfid. in 40 ml Xylol versetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden auf 90 bis 95⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert. Ausbeute 27,3 g der Titelverbindung.

Beispiel 4

/T2-Brom-4-chlorphenyl)-thio7-methansulfonsäure-Natriumsalz . Eine Lösung von 49,2 g 2-Brom-4-chlorthiophenol in 40 ml 25prozentiger Natronlauge wird mit 60,0 g des Natriumsalzes der Brommethansulfonsäure versetzt und gemäß Beispiel 1 umgesetzt. ■ Es werden 69,2 g der Titelverbindung vom F. 3.1O⁰C erhalten.

"Das 2-Brom-4-chlorthiophenol wird nach dem in Organic Syntheses, Coll. Vol. Ill, Seiten 809 bis 811 beschriebenen Verfahren aus 2-Brom-4-chloranilin hergestellt.

_J 509807/1133

Beispiel 5

β, 2-Brom-4- tolyl) -thio_7-methansulf onsäure-Natriumsalz Gemäß Beispiel 1 werden 44,7 g 2-Brom-4-thiotoluol umgesetzt. Ausbeute 65,7 g der Titelverbindung vom F.> 300⁰C.

Das 2-Brom-4-thiotoluol wird gemäß Organic Syntheses, Coll. Vol. Ill, Seiten 809 bis 811 aus 2-Brom-p-toluidin hergestellt.

Beispiel6

/X 2-Brom-4-(q, a ,α-trifluor-p-tolyl)-thioZ-methansulfonsäure-NatrJumsalz ">

A) Ein Gemisch' von 161,0 g p-Aminobenzotrifluorid und 10,0 g Eisenfeile werden tropfenweise und unter Rühren bei 35 bis 4Ö°C mit 160,0 g Brom versetzt. Gleichzeitig wird in das Gemisch Stickstoff in langsamem Strom eingeleitet, um den entwickelten Bromwasserstoff abzutrennen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden gerührt und sodann unter vermindertem Druck destilliert. Es wird das 3-Brom-4-aminobenzotrifluorid erhalten.

B) Das Produkt von (A) wird nach dem vorstehend in Organic Syntheses beschriebenen Verfahren zum 2-Brom-4-a,α,α-trifluor- ' p-thiotoluol umgesetzt.

C) Gemäß Beispiel 1 werden 56,6 g α,α,α-Trifluor-p-thiotoluol umgesetzt. Ausbeute 70,2 g der Titelverbindung vom F. > 300⁰C.''

509 807/113 3

1fi

Beispiel 7

6H-PvrimidoZi,2-c7Zi.3, ü7benzothiadiazepin

Ein Gemisch von 33,2 g 2-Amino-1- f/"(o-bromphenyl)-thiq/-methylj pyrimidiniumchlorid, 27,7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,8 g Kupferbronze und 750 ml n-Propanol wird 6 Tage unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch heiß filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Diäthyläther gelöst, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und eingedampft. Es werden 23,7 g eines gelben Feststoffs erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Ge- "" misch von Cyclöhexan und Benzol werden 17,4 g der Titelverbindung erhalten.

Beispiele 8 bis 12

Nach dem in Organic Syntheses, Coll. Vol. Ill, Seiten 809 bis 811 beschriebenen Verfahren werden die nachstehend in Spalte 1 aufgeführten Anilinderivate zu den in Spalte 2 aufgeführten Thiophenolen umgesetzt. Diese Verbindungen werden gemäß Beispiel 1 und 2 zu den in Spalte 3 aufgeführten Chlormethylsulfiden umgesetzt:

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Beispiel Anilinderivat

- 17 -

derivat

Chlormethylsulfid

CH

CH₂Cl

Br

NH₂

Br

<^CH3 >3^C

^(CH

CF

3.

Br

NH.

SCH₂Cl

Br

CH₂Cl

Beispiele 13 bis 21

Unter Verwendung äquivalenter Mengen der in Spalte 3 von Beispiel 8 bis 12 aufgeführten Chlormethylsulfide anstelle des in Beispiel 3 eingesetzten o-BromphenylChlormethylsulfide und einer äquivalenten Menge der nachstehend in Spalte 2 aufgeführten substituierten Aminopyrimidine anstelle des in Beispiel 3 verwendeten Aminopyrimidine werden die nachstehend in Spmlt· 3 aufgeführten PyrimidiniUMchloride erhalten.

501807/1133

Beispiel

Chlormethylsulfid

substituiertes
Aminopyrimidin

Pyr imi diniumchlorid

13,

w

NH,

NH.

Cl

19

Cl

N CH₂S.

•Br

H-

Cl

CH₂S

Br

(CH₃).

Beispiel

15.

Chlormethylsulfid

Br

CF

'SCH₂Cl

substituiertes

Aminopyrimidin

Pyrimidiniumchlorid

Br Cl

CH₂S

16.

SCH₂Cl

CH-C
2

NH,

J. ■

CH_nI

Cl

Br

Beispiel

Chlormethylsulfid

substituiertes Aminopyrimidin

Pyrimidiniumchlorid

17,

-» 18,

SCH₂Cl

C₃H₇

F₃C

SCH₂Cl

^C4^H9

Cl

CH₂S

3^H7

Cl CF

XiX)

β U •Η O

ω ·η -ρ xi

Q) β ·Η·Η 3 U

-P M •Η ρ] -P O

ω <■-(

ω S-ti U ·Η O¹HI

(D! PQ

σ\

50980.7/ 1 1 33

Beisniel

Chlormethyl« sulfid

substituiertes

Aroinopyrimi din

Pyriraidiniumchlorid

21.

SCH₂Gl

Cl

NH,

CH₂S ^O^ N(CH₃),

C H

Cl

^Γ - 23 -

Beispiel 22

/T2-Brom-5-chlorphenvl)-thiQ/-methansulfonsäure-Natriumsalz Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 49,2 g 2-Brom-5-chlorthiophenol, werden 68,7 g der Titelverbindung vom F. >300°C erhalten.

Beispiel 23

2-Imino-1 - /Z*(o-bromphehvl)-thioy-methyl)-pvrimidin Eine Suspension von 13»8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml wasserfreiem n-Propanol wird mit 33,1 g 2-Amino-1-#(o-bromphenyl)-thioy-methyl}-pyrimidiniumchlorid anteilsweise unter ^ Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur unter Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, noch heiß filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen'200 ml Wasser und 200 ml Diäthyläther verteilt, die Ätherlösung abgetrennt, getrocknet ,und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Pentan werden 28,7 g der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 24 . .

6H-Pyrimido/T,2-ο7ΖΪ » 3,S/benzthiadiazepin-hydrochlorid.HpO Ein Gemisch von 14,8 g 2-Imino-1-//~(o-bromphenyl)-thio7-methyl}-> pyridin, 13,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,5 g Kupferbronze und 400 ml wasserfreiem n-Propanol wird 80 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt und gerührt, sodann heiß filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 250 ml Y/asser und 250 ml Diäthyläther verteilt, die Ätherlösung abgetrennt, ge-

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trocknet und eingedampft. Es werden 7,2 g der Titelverbindung als freie Base erhalten. Die freie Base wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther in das Hydrochlorid-monohydrat überführt.

Beispiel 25 2-Brom-4-chlorphenvlchlormethylsulfid

Ein Gemisch von 68,2 g des Produkts von Beispiel 4 und 98,O g Phosphorpentachlorid wird vermischt bis Verflüssigung erfolgt, sodann mit 600 ml Diäthyläther verdünnt und hierauf in 1,3 kg zerstoßenes Eis gegossen. Nach dem Aufarbeiten der Ätherlösung ■> werden 47,3 g der Titelverbindung vom Kp. 98°C/0,5 Torr erhalten .

Beispiel 26

2-Amino-1·- //T2-brom-4-chlorphenyl)-thio/-methvlJ· -pyrimidiniumchlorid

Eine Lösung von 18,8 g 2-Aminopyrimidin in 180 ml Benzol wird mit 54,6 g des Produkts von Beispiel 4 versetzt und 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch abfiltriert.. Ausbeute 62,8 g der Titelverbindung vom F. 240 bis 242⁰C.

Beispiel 27 2-Chlor-6H-pyrimido/i,2-c7/J,3,S/benzothiadiazepin-hydrochlorid

. H₂O

Ein Gemisch von 7,4 g des Produkts von Beispiel 26, 2,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,1 g Kupferbronze und 100 ml wasserfreiem Ln-Butanol wird 15 Stunden auf 110⁰C erhitzt. Nach dem Aufarbei- _l

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ten gemäß Beispiel 7 werden 3,6 g der Titelverbindung erhalten.

Beispiele 28 bis 41

Bei Verwendung äquivalenter Mengen der nachstehend in Spalte 2 aufgeführten Pyrimidiniumchloride im Verfahren gemäß Beispiel 7 werden die nachstehend in Spalte 3 aufgeführten substituierten 6H-Pyrimido/i , 2-c//i, 3, !^/benzothiadiazepine erhalten..

L J

509807/1133

Beispiel

Pvrimidiniumchlorid

subst. 6H-Pyrimido/i,2-c/ /i,3 t ü7-benzothiadiazepin

28.

,θ

[oj r> γ _Το

I₂ Ch₃

29.

CH,

NH,

Cl

Br

(CH₃)

V-S

(CH₃)

30.

Vn

Οι Cl

H₂S

Br

31.

CH₃CH

Br

'^H2^S

CH₃CH₂

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Beispiel

Pyridiniumchlorid

J5382

subst. 6H-PyrimidoZi', 2-c/ /ΐ «3. 57-benzothiadiazetnn

32.

C₄H₉

ei

,¹V

N» .

Cl

33.

N'V

'φ Τ NH,

CH₂S

Br

Cl-

Br

35.

CH,

Cl

NH,

N.

ch;

509807/1 133

Beispiel

Pvridiniumchlorid

subst. 6H-Pyrimido/i,2-c/ /Ϊ,3t SZ-benzothiadiazepin

36.

'4 9

Beispiel 37

6H-PyrimidO//i, 2-c7Zi ,3.,5/benzothiadiazepin-hvdrochlorid ' Eine Lösung von 1,0 g 6H-Pyrimido/i,2-c7/i,3,5/benzothiadiazepin in 20 ml wasserfreiem Isopropanol wird mit 5_f0 ml einer 4,2 η Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Die entstandene klare Lösung wird mit wasserfreiem Diäthyläther verdünnt, bis eine bleibende Trübung erhalten wird. Danach wird die Lösung abgekühlt. Die entstandenen hellgelben Kristalle werden abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 1,0 g der Titelverbindung.

Beispiel 38

6,7-Dihydro-7-n-propvlpyrimidoZi,2-d7/i,4,a/benzothiadiazocinhydrochlorid

A. o-Bromphenyl-2-chlor-1-pentvlsulfid Eine Lösung von 23,0 g Natrium in 500 ml wasserfreiem Äthanol wird innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 173,0 g o-Bromthiophenol in 250 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt, sodann auf O⁰C abgekühlt und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit 185,5 g

509807/1133

i-Brom-2-chlorpentan vorsetzt. Nach beendeter Zugabe wird das ' Gemisch 2 Stunden bei O⁰C gerührt, langsam bis zur Rückflußtemperatur erwärmt und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird noch heiß filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei 40°C eingedampft. Ausbeute 255,7 g der Titelyerbindung als hellgelbes Öl.

B) 2-Amino-1 -/2' - (o-bromphenylthio-1 -pentyl)./-pvrimidiniumchlorid

Eine Lösung von 58₇7 g der in (A) erhaltenen Verbindung und 18,4 g 2-Aminopyrimidin in 200 ml wasserfreiem Toluol wird "> 6 Stunden unter* Rückfluß erhitzt und danach abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 67,2 g der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle.

C) 1-/2^t-(o-Bromphenylthio-)-1-pentyl7-1,2-dihydro-2-iminopyrimidin

Eine Lösung von 7,7 g der in (B) erhaltenen Verbindung in 100 ml 95prozentigem Äthanol wird mit 2,8 g Kaliumcarbonat versetzt und 1 Stunde auf 40⁰C erwärmt und gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 6,3 g der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle.

D) 6,7-Dihydro-7-n-propylpyrimidoZi,2-d7Zi.4;67-benzothiadiazocin-hydrochlorid

15,4 g der in (B) erhaltenen Verbindung, 13,8 g wasserfreies feinstpulverisiertes Kaliumcarbonat, 0,5 g Kupferbronze und 100 ml wasserfreies n-Butanol v/erden 6 Tage unter Rückfluß er-

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hitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die freie Base der Titelverbindung wird als tiefgelb gefärbtes viskoses Or erhalten. Eine Lösung von 12,7 g des Öls in 120 ml wasserfreiem Diäthyläther wird auf O⁰C abgekühlt und langsam und unter Rühren mit 10 ml einer 1,5 η Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung in Form von hellgelben Kristallen erhalten.

Beispiele 39 bis 41

Gemäß Beispiel .1 bis 7, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I aufgeführten Natriumsalze der Bromalkylsulfonsäuren, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I

^(I)

erhalten, in der R" die in Spalte II angegebene Bedeutung hat.

I II

39. 1-Bromäthan-i-sulfonsäure-Natriumsalz -CH,

40. 1-Brombutan-i-sulfonsäure-Natriumsalz

41. i-Brom-2-methylpropan-i-sulfonsäure-Natriumsalz

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^Γ - 31 - ■ ^η

Beispiel 42 ·

' 3-Trifluormethvl-6H-pyrimido/i.2-c7/i.3.57benzothiadiazepin- ^.5-dioxid

A) .α, α . g-Trif luor-'m-acetoluidid

Eine Lösung von 161,0. g α,α,α-Trifluor-m-toluidin in 500 ml 2 η Salzsäure wird bei Raumtemperatur und unter kräftigem Rühren rasch mit 102,0 g Essigsäureanhydrid versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion und die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt spontan auf etwa 50⁰C an. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und sodann in Eis abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden ab-"¹ filtriert. Ausbeute 189,3 g der Titelverbindung.

B) α,α.α-Trifluor-m-N,N-diacetotoluidid

102,0 g der in (A) erhaltenen Verbindung und 500 ml Essigsäureanhydrid werden etwa 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der entstandene feste Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert. Ausbeute 136,7 g der Titelverbindung.

C) 2-Brom-a,o:_tq-trifluor-m-N,N-diacetotoluidid

Eine Lösung von 50,6 g der in (B) erhaltenen Verbindung in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 35,6 g N-Bromsuccinimid . versetzt und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem von Arcoria und Scarlata, Ann. Chim. (Rom), Bd. 54 (1964), S. 139 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. Ausbeute 58,7 g der Titelverbindung.

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D) 2-Brom-g.α.α-trifluor-m-toluidin-hvdrochlorid

58,0 g des Produkts von (C) in 250 ml 95prozentigem Äthanol und 10,0 ml konzentrierter Salzsäure werden 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Abkühlen. Ausbeute 45,3 g der Titelverbindung.

E) 2-Brom-q. a . α-trif luor-m-toluol sulfonvlChlorid

Nach dem von Meerwein et al., J. prakt. Chem., Bd. 152 (1939), S. 237 beschriebenen Verfahren werden 27,8 g des Produkts von (D) in -100 ml 25prozentiger Salzsäure bei Q⁰C tropfenweise mit, einer Lösung von 6,9 g Natriumnitrit in 14 ml Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei O⁰C gerührt und sodann mit 0,5 g Kupfer(II)-Chlorid versetzt. Hierauf wird in das Reaktionsgemisch in raschem Strom während 30 Minuten Schwefeldioxid eingeleitet. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter weiterem Einleiten von Schwefeldioxid langsam auf 50⁰C erwärmt. Nach dem Aufarbeiten werden 25,6 g der Titelverbindung erhalten.

F) Natrium-2-brom-q«α.a-trifluor-m-toluolsulfonat

In eine Suspension von 15,6 g Zinkstaub in 115 ml Wasser wird trockener Wasserdampf eingeleitet, bis die Innentemperatur 70⁰C erreicht hat. Danach wird die Dampfzufuhr unterbrochen, und 32,4 g des Produkts von (E) werden in kleinen Anteilen innerhalb etwa 10 Minuten eingetragen. Während der Zugabe und noch 10 Minuten danach wird das Gemisch gerührt. Hierauf wird erneut Dampf in das Gemisch' unter Rühren eingeleitet, bis die Innentemperatur 90⁰C erreicht hat. Sodann wird die Dampfzufuhr _j

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abgebrochen, und es werden 10 ml 12 η Natronlauge und anschließend 2,0 g Anteile festes Natriumcarbonat zugegeben, bis das Gemisch stark alkalisch reagiert. Hierauf wird das Gemisch nach dem in Org. Syntheses, Coll. Vol. I (19Vl), S. 492 beschriebenen Verfahren weiter umgesetzt. Ausbeute 24,7 g der Titelverbindung.

G) 2-Brom-q,α, ct-trifluor-m-tolvlbrommethylsulfon Ein Gemisch von 31,1 g des Produkts von (F), 3^,8 g 1,1-Dibrommethan, 500 ml wasserfreiem Äthanol, 13,8 g wasserfreiem feinstpulverisiertem Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferbronze wird 9 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Die Lösung wird noch heiß filtriert und das Filtrat auf etwa 100 ml eingedampft und danach abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 30,6 g der Titelverbindung.

H) 3-Trifluormethyl-6H-pvrimidoZi , 2-c//i,3,57benzothiadiazepin-

5,5-dioxid

Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge der in (G) erhaltenen Verbindung, wird das 2-Amino-1- {[{. 2-brom- 5-a, cc, a- trif luor-m- tolyl) -sulf onyl/-methyl} -pyrimidiniumbromid erhalten. Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung, des erhaltenen Pyrimidiniumbromids^wird die Titelverbindung hergestellt. '

Beispiele 43 bis 46

Gemäß Beispiel 42, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte 1 aufgeführten Dihalogenalkane in Stufe (G),werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I

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erhalten, in der R" und η die in Spalte II und III angegebene Bedeutung haben.

I II III_

43. 1- Brom-2-chloräthan H 1

44. 1,1-Dibromäthan -CH, O

45. 1,1-Dibrom-2-methylpropan -CH(CH,^. O

46. 1-Brom-2-chlorpentan -CUH₇ 1

Beispiel 47 Herstellung eines Kapselpräparats

Bestandteile mg/Kapsel 6H-Pyrimido/i,2-c/'/i ,3,5/ben2othiadiazepin.HCl 400 Stärke 80

Magnesiumstearat 5

Der Arzneistoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird in einer Menge von 485 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

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Beispiel 48 · Herstellung von Tabletten Bestandteile mg/Tablette

6H-Pyrimido/i ,2-c//i ,3,5_7benzothiadiazepin- ,_ΛΛ 5,5-dioxid . . -300

Lactose 200

Maisstärke (zum Mischen) ' 50 ,

Maisstärke (zur Paste) 50

Magnesiumstearat ' 6

Der Arzneistoff, die Lactose und die Maisstärke zum Mischen werden miteinander vermischt. Die Maisstärke für die Paste wird in Wasser in einer Menge von 10 g Maisstärke pro 80 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt. Die entstandene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet* Das feuchte Granulat wird gesiebt und bei 5O⁰C getrocknet. Das trockene Granulat wird erneut gesiebt und das Gemisch mit Magnesiumstearat versetzt und zu· Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält 300 mg Arzneistoff.

B e i s ρ i e 1 49 Herstellung eines Sirups Bestandteile Menge

6,7-Dihydro-7-n-propylpyriraido-/i,2-d7/i,4,β/-benzothiadiazocin-hydrochlorid ' 500 mg

Sorbitlösung (70 Prozent US-Arzneibuch) - 40 ml

Natriumbenzoat ' 150 mg

Sucaryl 90. mg

Saccharin 10 mg

roter Farbstoff (F.D. & Co. Nr. 2) 10 mg

Kirscharoma 50 mg

destilliertes Wasser auf ' 100 ml. ι

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40 ml destilliertes Wasser werden mit der Sorbitlösung versetzt. Danach wird der Arzneistoff in der Lösung suspendiert. Hierauf werden das Sucaryl, Saccharin, Natriumbenzoat, Kirscharoma und roter Farbstoff zugesetzt und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem V/asser auf 100 ml eingestellt.

Andere Bestandteile können die vorgenannten Bestandteile ersetzen. Beispielsweise kann ein Susp.endiermittel, wie Bentonit magma, Tragacanth, Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose verwendet werden. Als Puffer können Phosphate, Citrate oder Tartrate zugesetzt werden. Als Konservierungsmittel können p-Hydroxybenzoesäureester oder Sorbinsäure, und anstelle des Kirscharomas und des roten Farbstoffs können andere Aromastoffe und Farbstoffe verwendet werden. .

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Claims

Patentansprüche

₂ )._ηΖ^^Ν/- (I)

in der m den Wert 1 oder 2 hat, wenn m den Viert 1 hat, R entweder in der 4- oder 5-Stellung des eingesetzten 2-Aminopyrimidins steht, wenn R ein Halogenato.m bedeutet, dieses nur in der 5-Stel^ lung steht, wenn m den Wert 2 hat, beide Reste R in der 4- und·» 5-Stellung des 'eingesetztem Aminopyrimidine stehen, jedoch nur einer der beiden Reste R ein Halogenatom sein kann, das in der 5-Stellung steht, R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trif luor methylptruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-' oder Broiciatom, einen -lkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

atomen,/Dialkylamidosulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe und R" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen- · stoffatomen und Z ein Schwefelatom oder die SQ₂-Gruppe darstellt und η den Wert 0 oder 1 hat,· und ihre' Salze mit Säuren.

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2. 6H-Pyrimido/i , 2-c//i,3,57benzothiadiazepin.

4. 6,7-Dihydrd-7-n-propylpyrimido/i,2-d//i,4,6/benzothiadia zocin.

5. 3-Trifluormethyl-6H-pyrimido/i , 2-c//~1,3,5/benzothiadiaze pin-5,5-dioxid.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V

in der R, R¹, R", Z, m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in Gegenwart eines Kupferkatalysators und eines AJLkalimetallhydroxids, »carbonats, ~alkoxids_s -phosphats, -metaborats oder -tetraborats erhitzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

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7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Tragerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

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