DE2624344C2 - Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung unsubstituierten 3-(2-Hydroxyäthyl)-indol-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung unsubstituierten 3-(2-Hydroxyäthyl)-indol-DerivatenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung unsubstituierten 3-(2-Hydroxyäthyl)-indol- Derivaten, wie beispielsweise Tryptophol und somit den Gegenstand der Ansprüche.
- In der US-PS 30 76 814 wird die Herstellung von 3-(2-Hydroxyäthyl)- indolen durch Reduktion von 3-Indolglyoxylsäuren mittels Lithiumaluminiumhydrid beschrieben. In dieser Patentschrift wird ferner die partielle Reduktion der 3-Indolglyoxylsäuren mittels Natriumborhydrid zu 3-Indolglykolsäuren beschrieben; diese Verbindungen, so wird festgestellt, können durch Lithiumaluminiumhydrid weiter zu den 3-(2-Hydroxyäthyl)- indolen reduziert werden. Aus der Veröffentlichung von I. I. Grandberg und T. P. Moskvina. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1972 (10). 1366-7 (vgl. Chem. Abstracts, Bd. 78, 1973, 43192s) ist die Herstellung von Tryptopholen durch Umsetzung von Phenylhydrazinen mit Dihydrofuran bekannt, wobei jedoch N-unsubstituierte Tryptophole nur in Ausbeuten von 20 bis 40% erhalten werden und außerdem das Ausgangsprodukt Phenylhydrazin im Verdacht steht, ein Carcinogen zu sein.
- Überraschenderweise wurde gefunden, daß in bestimmten Lösungsmitteln in 1-Stellung unsubstituierte 3-Indolglyoxylsäureester und -säurehalogenide mit Alkalimetallborhydrid als Reduktionsmittel zu in 1-Stellung unsubstituierten 3-(2-Hydroxyäthyl)- indol-Derivaten reduziert werden können.
- Die Möglichkeit, die Reduktion zu Tryptopholen mit Borhydriden durchzuführen, verleiht dem erfindungsgemäßen Verfahren Vorteile gegenüber dem bekannten Verfahren unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid. So sind Alkaliborhydride verhältnismäßig sichere Reagenzien und die Reduktion kann reibungslos durchgeführt werden. Reduktionen mit Lithiumaluminiumhydrid sind dagegen mit Gefahren verbunden. Die Erfindung stellt daher ein Verfahren zur Verfügung, das zur großtechnischen Herstellung geeignet ist. Die Verwendung von Natriumborhydrid ist besonders vorteilhaft, da dieses Reagenz billiger als Lithiumaluminiumhydrid ist.
- Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 3-(2- Hydroxyäthyl)-indole sind im allgemeinen bekannte Verbindungen und wertvolle chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen. Insbesondere stellt das erfindungsgemäße Verfahren ein einfaches und brauchbares Verfahren zur Herstellung von "Tryptophol" d. h. von 3-(2-Hydroxyäthyl)-indol dar.
- Das Verfahren dieser Erfindung zur Herstellung eines in 1- Stellung unsubstituierten 3-(2-Hydroxyäthyl)-ondols besteht darin, daß man einen in 1-Stellung unsubstituierten 3-Indolglyoxylsäureester oder das Säurehalogenid hiervon durch Alkaliborhydrid in Gegenwart eines Alkanols mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ätherderivaten von Glykol oder Dioxan als Lösungsmittel, reduziert.
- In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Tryptophol-Derivats der allgemeinen Formel I °=c:70&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R¹ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkoxyrest oder eine Benzyloxygruppe, und R² ein Wasserstoffatom oder ein Niedrigalkylrest ist, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel II °=c:70&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und X Halogen, z. B. Chlor oder Brom oder die Gruppe OR bedeutet, in welcher R ein Alkyl, Phenyl oder Benzylrest, vorzugsweise Methyl oder Benzyl ist, durch Alkaliborhydrid reduziert wird.
- Die hier verwendeten Begriffe "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" bedeuten, daß der Rest 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
- Beispiele für R¹ sind Wasserstoff, Methoxy, Äthoxy oder Benzyloxy. R¹ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R² kann zum Beispiel Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl sein und vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
- Beispiele für die Gruppe R sind Phenyl; chlorsubstituiertes Phenyl; methylsubstituiertes Phenyl; z. B. Methyl; Äthyl; n-Propyl; Isopropyl, n-Butyl; oder Benzyl, das durch die gleichen Gruppen substituiert ist, die für Phenyl angegeben sind. R ist vorzugsweise Methyl oder Benzyl.
- Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tryptophol, bei dem ein 3-Indolglyoxylsäureester oder -säurehalogenid der allgemeinen Formel III °=c:70&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X¹ ein Chloratom oder OR&sup5; ist, wobei R&sup5; Methyl oder Benzyl bedeutet, durch Alkaliborhydrid reduziert wird.
- Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Reduktionsmittel verwendeten Alkalimetallborhydride sind aus der Literatur bekannt und können beispielsweise Lithium-, Kalium- oder Natriumborhydrid sein. Das bevorzugte Alkalimetallborhydrid ist Natriumborhydrid; die Verwendung dieser Verbindung ist besonders überraschend, da sie normalerweise Estergruppen nicht reduziert und normalerweise auch Carbonylgruppen nicht zu Methylengruppen reduziert.
- In dem erfindungsgemäßen Verfahren können bei Reduktionsverfahren eingesetzte Hilfsreagenzien, z. B. Halogenide, wie Bortrifluorid, zusammen mit dem Alkalimetallborhydrid verwendet werden.
- Die Reduktion kann leicht durchgeführt werden, indem man 3-Indolglyoxylsäureester oder -säurehalogenid mit dem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mischt und das Gemisch, falls erforderlich, zur Initiierung der Reaktion leicht erwärmt. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Alkanole mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen, z. B. mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und n-Butanol; Ätherderivate von Glykol, wie Diglyme und Dimethoxyäthan, sowie Dioxan. Nach Beendigung einer anfänglichen exothermen Reaktion kann die Reduktion durchgeführt werden, indem man das Gemisch eine für die vollständige Umsetzung ausreichende Zeitdauer erhitzt oder unter Rückfluß hält. Zur Vervollständigung der Reaktion kann in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel auf hohe Temperaturen, z. B. zwischen 78°C und etwa 180°C erhitzt werden. Die bevorzugten Umsetzungstemperaturen liegen zwischen etwa 80°C und 120°C.
- Das bevorzugte Lösungsmittel ist Isopropanol. Das Borhydrid wird vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 2 bis 4 Mol Borhydrid pro Mol Ausgangsmaterial verwendet; bevorzugt werden 2 bis 3, z. B. etwa 2,2 Mol Borhydrid pro Mol Ausgangsmaterial.
- Viele der mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Ausgangsmaterial für die Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen, wie sie z. B. in der GB-PS 13 75 836 beschrieben sind, brauchbar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können unter Verwendung von Hydroxyl/Halogen-Austauschreagenzien auch in die 2-(Indol-3-yl)-äthylhalogenide überführt werden z. B. mit PBr&sub3; zum entsprechenden Bromid; diese Verbindungen können dann zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen eingesetzt werden, wie sie in der GB-PS 12 18 570 beschrieben sind. Unter einem "Hydroxyl/Halogen- Austauschreagenz" wird ein Reagenz verstanden, das die Hydroxylgruppe eines Alkohols durch ein Halogenatom ersetzen kann. Typische Beispiele sind PBr&sub3;, PCl&sub3; oder Sulfurylchlorid.
- Die als Ausgangsmaterial verwendeten Derivate der 3-Indolglyoxylsäureester oder -säurehalogenide sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren, wie zum Beisapiel in der US-PS 30 76 814 beschrieben, hergestellt werden. So kann beispielsweise ein Indol mit Oxalylhalogenid zu einem 3-Indolglyoxylylhalogenid umgesetzt werden, das dann seinerseits mit einem Alkohol, z. B. einem Alkohol der Formel ROH, umgesetzt werden kann, wobei R wie oben definiert ist; vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base, so daß der entsprechende 3-Indolglyoxylsäureester erhalten wird. Beispiele für Alkohole der Formel ROH sind Methanol, Äthanol, Butylalkohol, Benzylalkohol und m-Kresol.
- Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
- Ein heftig gerührtes Gemisch aus Isopropanol (3 l), Methyl- 3-indolylglyoxylat (305 g) und Natriumborhydrid (125 g) wurde auf 40° bis 50°C erwärmt und auf dieser Temperatur gehalten, bis die anfängliche exotherme Umsetzung beendet war. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit 5 l Wasser verdünnt und nach Ansäuern mit Salzsäure mit Methylenchlorid extrahiert. Der abgetrennte Extrakt wurde zur Entfernung der 3-Indolylessigsäure mit Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt als braunes Öl erhalten. Dieses wurde bei einem Druck von 0,5 bis 1 mm (Dampftemperatur 160° bis 190°C) destilliert und aus Toluol (1 l) umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form weißer bis blaßbrauner Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 57° bis 59°C. Ausbeute: 170 g (70% d. Th.).
- Zu einer gerührten Suspension von Isopropyl-3-indolylglyoxylat (46,6 g) in Isopropanol (500 ml) wurde Lithiumborhydrid (13,1 g) in kleinen Portionen zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde am Rückfluß erhitzt, 5 Stunden lang gerührt, dann abgekühlt und mit 2 l Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit Salzsäure angesäuert und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Man erhielt ein Öl, das aus 50 ml Toluol umkristallisiert wurde. Das Rohprodukt war ein rotbraunes Pulver; Ausbeute: 25,0 g (78%). Dieses wurde bei einem Druck von 0,5 bis 1 mm destilliert und das Destillat aus Toluol (100 ml) umkristallisiert. Man erhielt 3-(2-Hydroxyäthyl)-indol in Form weißer Kristalle; Schmelzpunkt 57° bis 59°C; Ausbeute: 20,7 g (64,5%).
- Eine Suspension von Benzyl-3-indolylglyoxylat (55,8 g) und Natriumborhydrid (22,7 g) in Isopropanol (560 ml) wurde 40 Minuten lang am Rückfluß erhitzt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit 1,2 l Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Man erhielt ein viskoses Öl, das unter einem Druck von 0,5 bis 1 mm destilliert wurde. Die Fraktion, die bei einer Dampftemperatur von 160° bis 190°C überdestillierte, wurde aus Toluol (100 ml) umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 57° bis 59°C. Ausbeute: 24,3 g (75,5%).
- Eine gerührte Suspension von Isobutyl-3-indolylglyoxylat (48,5 g) und Natriumborhydrid (22,7 g) in Isopropanol (500 ml) wurde langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und 5 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Das abgekühlte Gemisch wurde mit 2 l Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, das beim Abkühlen auskristallisierte. Die Umkristallisation aus 100 ml Toluol ergab 3-(2-Hydroxyäthyl)- indol in Form eines cremefarbenen kristallinen Pulvers. Schmelzpunkt 55° bis 56°C. Ausbeute: 23,3 g (72,4%).
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- (a) 3-Indolylglyoxylylchlorid (104 g) wurde in Diäthyläther (500 ml) gerührt und mit m-Kresol (108 g), sowie anschließend mit Pyridin (79 g) behandelt und 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde das feste Produkt abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Acetonitril gewaschen und getrocknet. Man erhielt m-Kresyl-3-indolylglyoxylat in Form eines gelben Pulvers. Schmelzpunkt: 194° bis 197°C. Ausbeute: 119 g (85,5%).
- (b) Eine gerührte Suspension von m-Kresyl-3-indolylglyoxylat (55,8 g) und Natriumborhydrid (22,7 g) in Isopropanol (300 ml) wurde langsam bis auf Rückflußtemperatur erhitzt und 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Das abgekühlte Gemisch wurde dann mit 2 l Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und man erhielt ein stark nach Kresol riechendes, flüssiges Öl. Dieses wurde bei einem Druck von 0,5 bis 1 mm destilliert und die Fraktion, die bei einer Dampftemperatur von 160° bis 200°C überging, wurde aus 60 ml Toluol umkristallisiert. Man erhielt Tryptophol in Form weißer Kristalle. Schmelzpunkt 57° bis 59°C. Ausbeute: 17,5 g (54,5%).
- Eine Suspension von Methyl-5-benzyloxyindol-3-yl-glyoxylat (10 g) und Natriumborhydrid (3,7 g) in Isopropanol (100 ml) wurde gerührt und 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Verdampfen des Extrakts ergab ein blaßgelbes Öl, das aus einem Gemisch von Toluol und Petroläther zu 5-Benzyloxy-3-(2-hydroxyäthyl)-indol in Form eines weißen kristallinen Pulvers auskristallisierte. Schmelzpunkt 97° bis 98°C. Ausbeute: 6,4 g (74%).
- Eine Suspension von Natriumborhydrid (22,6 g) in Diglyme (800 ml) wurde in einem ummantelten Kolben mit Wasserkühlung gerührt. 3-Indolylglyoxylylchlorid (41,5 g) wurde vorsichtig in kleinen Mengen zugegeben und das Gemisch dann 5 Stunden lang auf 95° bis 100°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 2 l Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhielt rohes Tryptophol als braunes Öl, das bei einem Druck von 0,1 mm destilliert wurde. Das bei 155° bis 160°C aufgefangene Destillat wurde aus Toluol (50 ml) umkristallisiert und man erhielt reines Tryptophol in Form weißer Kristalle. Schmelzpunkt: 57° bis 59°C. Ausbeute: 17,7 g.
- Methyl-3-indolylglyoxylat (30,4 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumborhydrid (17,0 g) in Äthanol (industrieller Brennspiritus, 300 ml) zugegeben, wobei die exotherme Reaktion die Temperatur des Gemisches von 20°C auf 45°C erhöhte. Nach 5stündigem Erhitzen am Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt, mit 2,5 l Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, das aus Tolul (40 ml) zur Titelverbindung in Form eines lederfarbenen Pulvers auskristallisierte; Reinheit 98% (GLC). Ausbeute: 15,2 g.
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- (a) Eine Lösung von 2-Methylindol (32,8 g) in Diäthyläther (300 ml) wurde bei 30°C zu Oxalylchlorid (35 g) zugegeben, das mit 200 ml Diäthyläther verdünnt war. Nach 1stündigem Rühren wurde der Niederschlag von 2-Methylindolyl-glyoxylylchlorid abfiltriert und mit 300 ml Methanol behandelt. Man erhielt den Methylester von 2-Methylindol-3-yl-glyoxylsäure (30,0 g) in Form eines roten Pulvers. Schmelzpunkt: 180° bis 183°C.
- (b) Eine gerührte Suspension von Methyl-2-methylindol-3-yl- glyoxylat (28 g) und Natriumborhydrid (14,5 g) in Isopropanol (300 ml) wurde unter Rückfluß 5 Stunden lang gerührt, dann abgekühlt, mit 1,5 l Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das restliche Öl bei einem Druck von 0,2 mm destilliert und die bei 140°C bis 160°C überdestillierte Fraktion ergab die Titelverbindung in Form eines viskosen, blaßgelben Öls.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung eines in 1-Stellung unsubstituierten 3-(2-Hydroxyäthyl)-indols, dadurch gekennzeichnet, daß man einen in 1-Stellung unsubstituierten 3-Indolglyoxylsäureester oder das Säurehalogenid hiervon durch Alkaliborhydrid in Gegenwart eines Alkanols mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ätherderivaten von Glykol oder Dioxan als Lösungsmittel, reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der in 1-Stellung unsubstituierte 3-Indolglyoxylsäureester bzw. das -säurehalogenid die allgemeine Formel II °=c:70&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;
aufweist, worin X ein Halogenatom oder die Gruppe OR bedeutet, in der R ein Alkyl-, Phenyl- oder Benzylrest ist, wobei die beiden letzteren Gruppen auch durch ein Chloratom oder die Methylgruppe substituiert sein können, R¹ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkoxyrest oder eine Benzyloxygruppe, und R² ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet, und daß das in 1-Stellung unsubstituierte 3-(2-Hydroxyäthyl)-indol die allgemeine Formel I °=c:70&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;aufweist, worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R der Methyl- oder Benzylrest ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom, ein Methoxy-, ein Ethoxy- oder ein Benzyloxyrest ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein R² ein Wasserstoffatom oder der Methylrest ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaliborhydrid Lithium-, Kalium- oder Natriumborhydrid ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Äthanol, Isopropanol, Diglyme oder Dimethoxyäthan ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem Temperaturbereich von etwa 78° bis 180°C durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis des Reduktionsmittels Borhydrid zu dem als Ausgangsmaterial eingesetzten, in 1-Stellung unsubstituierten 3-Indolglyoxylsäureester oder -säurehalogenid im Bereich von 4:1 bis 2:1 liegt.
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