AT334361B - Verfahren zur herstellung neuer 4- oder 5-nitroimidazole und ihrer salze - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer 4- oder 5-nitroimidazole und ihrer salze

Info

Publication number
AT334361B
AT334361B AT376174A AT376174A AT334361B AT 334361 B AT334361 B AT 334361B AT 376174 A AT376174 A AT 376174A AT 376174 A AT376174 A AT 376174A AT 334361 B AT334361 B AT 334361B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
lower alkyl
hydrogen
nitro
optionally substituted
methyl
Prior art date
Application number
AT376174A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA376174A (de
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH181072A external-priority patent/CH570399A5/de
Priority claimed from AT103973A external-priority patent/AT320639B/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to AT376174A priority Critical patent/AT334361B/de
Application granted granted Critical
Publication of AT334361B publication Critical patent/AT334361B/de
Publication of ATA376174A publication Critical patent/ATA376174A/de

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  GegenstandderErfindungisteinVerfahren zur Herstellung neuer   4- oder 5-Nitroimidazole   der Formel 
 EMI1.1 
 worin einer der Reste    Ri   und    R   Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe ist,
R3 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist, 
 EMI1.2 
    S)clicher   Rest ist und   RundR unabhängig   voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl oder gemeinsam denfehlenden Teil eines gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolkernes bedeuten, sowie ihrer Salze. 



   Vorstehend und nachstehend ist unter einem niederen Rest, wie   z. B.   einem Niederalkylrest, ein Rest, z. B. ein Alkylrest zu verstehen, welcher nicht mehr als 8 und insbesondere nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält. 



   Niederalkyl ist somit geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Octyl, Heptyl, Hexyl, Pentyl oder insbesondere Butyl, Propyl oder speziell Äthyl oder Methyl. Substituiertes Niederalkyl ist insbesondere Niederalkyl, welches einen oder mehrere Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, trägt.

   Als solche Substituentenkommen in Frage : Aryl, vor allem gegebenenfalls substituiertes Phenyl, die Hydroxyl- und Mercaptogruppe, Halogen, vor allem Fluor, Chlor oder Brom, Niederalkoxy, vor 
 EMI1.3 
 opropoxyNiederalkyl substituierte Mercaptogruppe, vor allem Butylmercapto, Propylmercapto,   Isopropylmereapto   oder speziell   Äthyl- oder Methylmercapto,   die freie Aminogruppe, sekundäre Aminogruppen, vor allem gegebenenfalls substituierte Anilinogruppen oder Niederalkylaminogruppen, wie Butyl-, Propyl-, Isopropyl-   oderspeziellÄthyl-oderMethylamino,   oder tertiäre Aminogruppen, wie gegebenenfalls substituierte N-Nie- 
 EMI1.4 
    N-Butyl-, -Propyl-, -Isopropyl- oder speziell -Äthyl- oder -Methylanili-Äthylmethyl-oderspeziell Diäthyl- oder   Dimethylamino sowie insbesondere Alkylenamino- und Oxa-,

   Azaoder Thiaalkylenaminogruppen, wie die gegebenenfalls C-methylierte Pyrrolidino-, Piperidino-,   Morpholin-   no-, Thiomorpholino-, 2, 6-Dimethylthiomorpholino-, Piperazino-,   N'-Methylpiperazino-oder N'-ss- (Hy-     droxyäthyl)-piperazinogruppe oder Sulfonylgruppen, wie Arylsulfonylgruppen, z. B.   gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonylgruppen oder Alkan-, vor allem Niederalkansulfonylgruppen,   z. B.   die Methan- oder Äthansulfonylgruppe. 



   Acyl ist insbesondere der Rest einer von einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest abgeleiteten Carbonsäure, vor allem eine Aroylgruppe, wie z. B. eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe oder eine Alkanoylgruppe, speziell eine Niederalkanoylgruppe, wie z. B. Valeroyl, Isovaleroyl, Pivaloyl, Butyryl, Isobutyryl, Propionyl, Formyl und speziell Acetyl oder der Rest einer organischen Sulfonsäure, vor allem einer aromatischen Sulfonsäure, wie z. B. der Benzol-,   Toluol- oder Brombenzolsulfon-   säure, oder einer aliphatischen Sulfonsäure,   z. B.   der Methan- oder Äthansulfonsäure. 



   Unter gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Benzoyl oder einem gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolring sind sowohl diese Gruppen selbst als auch durch einen, zwei oder mehr als zwei   gleiche oder verschiedene Substituente'n, nämlich Niederalkyl,   Niederalkoxy, Halogen, vor allem Chlor oder Brom, Nitround/oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppen, Benzoylgruppen und ankondensierte Benzolringe zu verstehen. 



   Als Halogenatome kommen insbesondere Fluor- oder Bromatome und vor allem Chloratome in Betracht.
Ein heterocyclischer Rest ist insbesondere ein heteroaromatischer oder heteroaliphatischer Rest. He-   Brocyclische   Reste sind über ein Atom gebunden, das Glied eines heterocyclischen Ringes ist. 



     EinHeteroarylrestR ist   beispielsweise ein ein-oder mehrkerniger Rest aromatischen Charakters, der nindestens einen ein Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Ring aromatischen Charakters als Bestandsil enthält. Geeignete Heteroatome sind z. B. Sauerstoff-,   Schwefel- und/oder Stickstoffatome.   



   Geeignete derartige Reste sind beispielsweise mindestens einen fünfgliedrigen Ring aufweisende Reste, lermindestenseinHeteroatom, insbesondere eines der oben genannten, enthält, wie Furyl-,   Benzo[b]furyl-,   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 mindestens ein Heteroatom, insbesondere eines der oben genannten, enthält, wie Pyridyl-, Chinolyl-, Iso- chinolyl-, Acridinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinoxalinyl-, Phenazinyl-,   1, 3, 5-   und   1, 2, 4-Triazinylreste.    



   Die heterocyclischen Reste aromatischen Charakters können ein-, zwei-oder auch mehrfach substituiert sein, sind jedoch vorzugsweise unsubstituiert. 



   Als Substituenten an Kohlenstoffatomen der genannten Heteroarylreste kommen insbesondere Niederalk- oxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen, Trifluormethylgruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Nitrogruppen, insbesondere Hydroxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlorund Bromatome, und vor allem niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-,   Propyl-undlsopropylreste,   gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste, sowie gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylreste, und Mercaptogruppen in Betracht. 



   Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind z.   B. Mono- und Diniederalkylaminogruppen   sowie Acylaminogruppen und N-Acyl-N-niederalkylaminogruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Niederalkanoyl-, z. B. Acetyl-, N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-, z. B.   N-Acetyl-N-methyl-, Benzoyl- und   N-Benzoyl-N-methyl-aminogruppen. 



   In heterocyclischen Resten, die an einem Ringstickstoffatom ein Wasserstoffatom tragen, kann dieses   auch durch niedere A lkylreste oder Acylreste,   insbesondere gegebenenfalls substituierte,   z. B.   wie vorne für die Arylreste angegeben substituierte Benzoylrest und vor allem niedere Alkanoylreste, z. B. Propionyl-, Butyryl- und insbesondere Acetylreste, ersetzt sein. 



   In heterocyclischen Resten können oxydierbare Heteroatome auch in Form ihrer Oxyde vorliegen. So können insbesondere Schwefelatome S-oxydiert oder S-dioxydiert und vor allem Stickstoffatome N-oxydiert sein. 



   Die freie Valenz der heterocyclischen Reste aromatischen Charakters geht insbesondere von einem dem aromatischen System angehörige C-Atom aus. 



    EinheteroaliphatischerRest R5 ist beispielsweise ein ein- oder mehrcyclischer Rest aliphatischen Cha-   rakters, der mindestens einen mindestens ein Heteroatom, wie eines der oben genannten, aufweisenden heterocyclischen Ring aliphatischen Charakters als Bestandteil enthält. 



   Geeignete derartige Reste sind beispielsweise mindestens einen fünfgliedrigen Ring aufweisende Reste, 
 EMI2.2 
 hydrothiazolyl-, Tetrahydrothiazolyl-, Imidazolinyl-und Imidazolidinylreste, sowie mindestens einen sechsgliedrigen Ring aufweisende Reste, der mindestens ein Heteroatom, insbesondere eines der oben genannten, enthält, wie Pyranyl-, z. B.   2H-und4H-Pyranyl-,   Tetrahydropyranyl-,   Thiopyrany1-,   z. B.   2H- und 4H-Thio-   pyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydropyridyl-,   z.     B. 1, 2, 3, 4-Tetrahydropyridyl-,   Piperidyl-, 1, 2, 3, 4-Tetrahydrochinolyl-, Oxazinyl-,   wie2H-1, 2-, 4H-1, 2-, 6H-1, 2-, 2H-1, 3-, 4H-1, 3-und4H-1, 4-Oxa-   
 EMI2.3 
 zugsweise unsubstituiert. 



   Als Substituenten an Kohlenstoffatomen der genannten heteroaliphatischen Reste kommen Insbesondere Alkoxyreste, Halogenatome, Hydroxylgruppen und gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, wie die oben genannten, und vor allem niedere Alkylreste, wie die oben genannten, in Betracht. 



   Wasserstoffatom tragende Ringstickstoffatome können, insbesondere wie oben angegeben, substituiert sein und oxydierbare Heteroatome können, insbesondere wie obenangegeben, in Form ihrer Oxyde vorliegen. 



   Die freie Valenz der heteroaliphatischen Reste geht insbesondere von einem dem Heterocyclus angehörenden C-Atome aus. 



     Die neuenimidazole besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.   So zeigen sie insbesondere Wirkungen gegen Bakterien, speziell gramnegative Keime, Protozoen und Wärmer,   wie Trichomonaden,   Schistosomen, Coccidien, Filarien und vor allem Amoeben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z. B. an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytioa infiziert ist, bei Gabe von Dosen von etwa 30 bis etwa 300mg/kg/p. o. Die neuen Imidazole können daher als Mittel gegen Schistosomen, Filarien, rrichomonaden, Bakterien und insbesondere gegen Amoeben verwendet werden. Ferner können die neuen Imidazole als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 nes bedeuten. 



   Hervorzuheben ist die Gruppe Ib derjenigen Verbindungen der Formel (I),   worinR Wasserstoff   oder    NiederalkylundR2   die Nitrogruppe oder    R   die Nitrogruppe und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist,   R3   Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl,   Mono-oder Diniederalkylamino-niederalkyl,   Alkylenaminoniederalkyl, gegebenenfalls C-methylierte Morpholino-,   Thiomorpholino- oder N'-Methylpi-     perazino-niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkylmercaptoniederalkyl ist, R Oxo oder Thioxo ist, R eine der für R angegebenen Bedeutungen hat, Niederalkanoyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen,

   Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Benzoyl ist oder   einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituier-   ten Phenyl- oder 2-Imidazolylrest bedeutet und R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Nieder-   alkylbedeutenodergemeinsamdenfehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden. 



   Ebenso hervorzuheben ist die Gruppe Ic derjenigen Verbindungen der Formel (I), worin    R   Wasserstoff   oderNiederalkylund R die Nitrogruppe oder R1 die Nitrogruppe und R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R   Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkylenaminoniederalkyl, Niederoxaalkylenaminoniederalkyl, Niederthiaalkylenami- 
 EMI3.2 
    Rs- thiazolyl- (2)-,   Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl- (5)-, Imidazolyl- (4)-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-,   1, 3, 5- oder 1, 2, 4-Triazinyl-,   Pyrrolidinyl-, Pyrazolinyl-, Indolinyl-,   Pyrazolidinyl-,   Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-,

   Thiomorpholinyl- oder Piperazinyl- 
 EMI3.3 
 kondensierten Benzolkernes bilden, sowie deren S-Oxyde, Sulfone und N-Oxyde. 



   Insbesondere geeignet ist die Gruppe Id derjenigen Verbindungen der Formel (I), worin    R   Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 die Nitrogruppe oder    Ri   die Nitrogruppe und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, vor allem 2-Hydroxypropyl,   l-oder   2-Hydroxyäthyl oder Hydroxymethyl, Amino-, Mono- oder Dintederalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-oder N'-Methylpiperazinoniederalkyl, vor   allem-methyl oder-äthyl, Chlor-oder   Bromniederalkyl, vor   allem-äthyl, Niederalkoxy-,   vor allem Methoxy- oder Äthoxyniederalkyl ist,   ROxooder Thioxo   
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 eine RI2 Wasserstoff oder die Nitrogruppe ist,

   und    R   und   R unabhängig   voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden. 



     Von den vorstehend genannten Verbindungen der   Gruppe Id ist wieder die Gruppe Ie hervorzuheben, worin R ein Rest der Formel 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 ist, die Symbole
R,   R,R   und R die für die Gruppe Id angegebenen Bedeutungen haben und
R6 und R7 Wasserstoff oder gemeinsam den fehlenden Teil eines ankondensierten Benzolkernes bedeuten. 
 EMI4.2 
 lino-,   z.

   B. 2, 6-Dimethyl-thlomorpholino-,   Piperazino-,   N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-ss-Hydroxyäthyl-   -piperazino- oder Pyridiniumrestist und R6 und    R   unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden, sowie deren S-Oxyde, Sulfone und   N-Oxyde.   



   Vor allem geeignet ist jedoch die Gruppe Ig derjenigen Verbindungen der Formel (I), worin    R1   Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 die Nitrogruppe oder    R1   die Nitrogruppe und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R4 Oxo oder Thioxo ist, R3 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl,   2-Hydroxyäthyl oder   - propyl, Hydroxymethyl, 2-Diniederalkylaminoäthyl oder-propyl oder Diniederalkylaminomethyl ist und R5 auch Niederalkanoyl sein kann, und R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines ankondensierten Benzolkernes bilden. 



   Von den vorstehend genannten Verbindungen der Gruppe Ig ist wieder die Gruppe Ih hervorzuheben, worin
R Wasserstoff oder Methyl und R2 die Nitrogruppe oder    R   die Nitrogruppe und    R   Wasserstoff oder Methyl ist,   R   Oxo oder Thioxo ist,   RundR   unabhängig voneinander Niederalkyl, Hydroxymethyl oder Hydroxyäthyl bedeuten und R5 auch Niederalkanoyl sein kann und    R   und R7 wasserstoff sind. 



   Vor allem geeignet ist jedoch ebenfalls die Gruppe Ii derjenigen Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff oder Methyl und R2 die Nitrogruppe oder    R1   die Nitrogruppe und R2 Wasserstoff oder Methyl ist,
R   2-Hydroxyäthyl oder Methyl   ist, R4 Oxo oder Thioxo ist, R5 Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Propionyl, Acetyl, Formyl, Phenyl, p-Fluorphenyl, Thiazolyl-(2), 4,5-Dimethyl-thiazolyl-(2), 5,6-Dihydro- 
 EMI4.3 
 vor allem Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,   R4   Oxo oder vor allem Thioxo ist,   R5   Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vor allem Methyl oder gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor, Brom, Trifluormethyl substituiertes, vor allem aber unsubstituiertes Phenyl ist und R und R Wasserstoff bedeuten,

   namentlich 
 EMI4.4 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-benzimidazol-2- (3H)-onwelches an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert wurde, bei Gaben von Dosen zwischen 30 und 100 mg/kg/p. o. eine deutliche Abzessfreiheit bewirkt. 



   Die neuen   4- oder 5-Nitroimidazole   der Formel (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel 
 EMI5.2 
 worin
R,   R,R,R,RundR die angegebenen Bedeutungen haben und   
 EMI5.3 
 tet man dabei bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 2500C und in Gegenwart eines Katalysators, wiekatalytischer Mengen eines Halogens, insbesondere von Jod, oder eines basischen Kondensationsmittels, 
 EMI5.4 
 oder Trimethylamin, oder einer aromatischen Stickstoffbase, z. B. von Pyridin oder Chinolin, insbesondere eines Alkalimetallhydrids oder-amids. Vorteilhaft führt man die Isomerisierung in einem inerten Lösungsmittel durch, vorzugsweise in einem inerten polaren Lösungsmittel, z.

   B. in Acetonitril, Dimethylsulfoxyd, Tetramethylharnstoff, einem höher siedenden Äther, wie Dioxan, Diphenyläther,   Diisopropyläther,   einem Äther des Äthylenglykols oder Tetrahydrofuran, in Wasser, einem höheren Alkohol, einer organischen tertiären Stickstoffbase, wie einem Trialkylamin, z. B.   in Triäthyl- oder   Trimethylamin, oder einer aromatischen Stickstofibase z. B. in Pyridin oder Chinolin. 



   In erhaltene Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten. 



   So kann man erhaltene Verbindungen, die mindestens ein substituierbares, an ein aromatisches Kohlenstoffatomgebundenes Wasserstoffatomenthalten, in an sich bekannter Weise substituieren, beispielsweise in der üblichen Weise nitrieren,   z.   B. mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure, mit Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, wie Acetanhydrid, mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure, durch thermisches und/oder saures Behandeln eines   Salpetersäureadditionssalzes   der zu nitrierenden Verbindung, mit Distickstofftetroxyd oder einem geeigneten Derivat davon, z. B. mit Distickstofftetroxyd-Bortrifluorid, insbesondere in einem geeig-   netenLösungsmittel, z. B. ineinemNitrokohlenwasserstoff wieeinemNitroalkan, z.

   B. inNitromethan,   oder   mitDistickstofftetroxyd,   z. B. inAcetonitril, oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen. Geeignete N-NitroVerbindungen sind z. B. Nitramide, wie Nitrourethane, Nitro-guanidine, Nitro-biuretundNitro-Harnstoffe,   z. B. Äthylendinitroharnstoff (vgl. J. org. Chem.   1952,1886-1894). 



     Bei denNitrierungen   können saure Mittel anwesend sein, wie Essigsäure, in erster Linie Mineralsäure, vor allem Schwefelsäure, vorzugsweise in konzentrierter Form. Die saure Behandlung eines Salpetersäureadditionssalzes wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen 40 und 100, z. B. bei 60   bis 80OC,   vorgenommen. Das gewünschte Produkt kann nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, z. B.   durchAusgiessen des   Reaktionsgemisches auf Eis oder in Eiswasser. 



   Weiterhin kann man erhaltene Verbindungen, die mindestens ein substituierbares, an ein aromatisches Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom besitzen, in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit   seinem   elementaren Halogen, : z. B. mit Chlor oder Brom, halogenieren. Dabei arbeitet man unter den   Will-     chenBedingungen, vorzugsweiseineineminertenLösungsmittel,   wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Tetrachlormethan, oder einem Äther, vorteilhaft bei Anwesenheit eines Katalysators, wie einer Lewis-   Säure,     z. B.   eines Halogenids   des Bors oder Aluminiums oder eines Übergangsmetalles, z. B. des Eisens,   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
Kupfers, Zinks, oder bei Anwesenheit von fein verteilten katalytisch wirkenden Metallen, z.

   B. eines der ge- nannten Metalle, speziell von Eisen. Weiterhin kann man die genannten Verbindungen in an sich bekannter
Weise alkylieren, z. B. indem man sie mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Kohlenwasserstoffes,   z.   B. eines reaktionsfähig veresterten Alkohols, vor allem eines Alkanols, umsetzt. Dabei arbeitet man vorteil-   i haft   in einem inerten Lösungsmittel, wie einem   halogenierten Kohlenwasserstoff, z.

   B.   Tetrachlormethan oder Trichloräthan, einem geeigneten Kohlenwasserstoff, wie einem Alkan, oder einem geeigneten Äther, wieDiisopropyläther, bei erhöhter Temperatur und vorteilhaft bei Anwesenheit einer hiefür üblichen Lewis-
Säure, wieeinerdergenannten Lewis-Säuren, eines Halogenids, insbesondere des Chlorids des Aluminiums, des Zinns oder des Zinks. 
 EMI6.1 
 trennt sind, durch Reaktion mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formeln   R-OH   und/oder   R-OH   alkylieren. Reaktionsfähige Ester sind dabei solche mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder Aryl- oder Alkansulfonsäuren, vor allem Phenyl-, wie Toluolsulfonsäuren. Dabei arbeitet man in an sich bekannter Weise, z.

   B. indem man die zu alkylierende Verbindung in Form eines Metall-, wie Alkalimetallsalzes, umsetzt, oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, besonders eines Metallsalze bildenden Kondensationsmittels, wie eines Amids, des Hydrids, einer Kohlenwasserstoffverbindung, des Hydroxyds, eines Alkoholates oder Carbonates eines Alkalimetalles. 
 EMI6.2 
 erfolgen, worin   R'bis   auf die Doppelbindung zum Stickstoff hin dem Alkoholrest    R     oderR entspricht.   



   Verbindungen, in denen der Rest   Rund/oderR   ein eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder substitu- ierte Aminogruppe tragender Methylrest, besonders ein   Hydroxymethyl- oder sek. - oder   tert. Aminomethyl- rest ist, werden durch Reaktion mit Formaldehyd gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak oder Aminen erhalten. 



   Die Einführung der Hydroxymethylgruppe geschieht durch einfache Reaktion mit Formaldehyd, gegebenenfalls in Form eines Formaldehyd-Donators, wie 1, 3, 5-Trioxan oder Paraformaldehyd, vorteilhaft In Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalihydroxyds oder-carbonats, oder tertiärer Amine oder quaternärer Ammoniumhydroxyde, wie Triäthylamin oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd. 



   Die Einführung der Aminomethylgruppe erfolgt zweckmässig nach Art einer Mannich-Reaktion, z. B. mit Formaldehyd, unter Verwendung eines Salzes des Ammoniaks oder Amins. Der Formaldehyd kann auch hier in Form eines Donators, wie 1, 3, 5-Trioxan oder Paraformaldehyd, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, verwendet werden. 



     SolleinZ-Hydroxyniederalkylrest, z. B. derZ-Hydroxyäthyl-oder   2-Hydroxypropylrest, eingeführt werden, so kann man die erhaltene Verbindung mit einem   1, 2-Epoxyalkan,   z. B. mit Äthylenoxyd oder Propylenoxyd, umsetzen. 



   Bei der N-Substitution von Verbindungen der Formel (1),   worin R Wasserstoffist, ist Indes   zu beachten, dass auf Grund der bekannten Tautomerie von 4 (5)-substituierten Imidazolen je nach den angewendeten   Mitteln und Reaktionsbedingungen wahlweise 4-Nitro- oder 5-Nitro-2-imidazolyl- Verbindungen   der Formel (I) oderGemischebeiderIsomerenerhaltenwerden können. So kann man beispielsweise bei der Umsetzung eines   1- unsubstituierten 4 (5) -Nitroimidazols   der Formel (I) mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols   R-OH,   z.

   B. mit einem Alkylhalogenid, Alkylsulfat oder Sulfonsäurealkylester, in Gegenwart eines basi-   schenKondensationsmittels,   wie eines Amids, des Hydrids, des Hydroxyds, eines Alkoholats oder einer Koh-   lenwasserstoffverbindung eines Alkalimetalles, überwiegend   das 4-Nitroisomere erhalten. Anderseits erhält man beispielsweise bei Durchführung der Alkylierung unter neutralen oder sauren Bedingungen, wie bei der Umsetzung eines in 1-Stellung unsubstituierten 4   (5) -Nitroimidazols   mit einem   1, 2-Epoxyalkan   bei Anwesen- 
 EMI6.3 
 terhin in üblicher Weise acylleren, z.

   B. durch Umsetzung mit einem üblichen Acylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, insbesondere einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure   odereiner Niederalkancarbonsäure,   z. B. der Essigsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, Insbesondere 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

   substituierte Stickstoffatom des Imidazolringes quaternisiert. Anschliessend wird das quaternäre Salz pyrolysiert. Diese Umlagerung erfolgt ebenfalls z. B. in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise den oben beschriebenen. 



  Ferne, rkannmanerhaltene Endstoffe durch Abspaltung von Substituenten in andere Endstoffe Uberführen. 



  So kann man in erhaltenen Verbindungen, die mindestens eine an ein Stickstoffatom gebundene Acylgruppe tragen, diese in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, wie einem der genannten, bei Anwesenheit einer starken Säure, insbesondere einer starken anorganischen Säure, wie einer der genannten, oder einer starken Base, wie einer der genannten, und zweckmässig bei erhöhter Temperatur, die Acylgruppe durch Wasserstoff ersetzen. 



  Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommenwerden. Beideneinzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden. 



  Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in   
 EMI8.1 
    Form ihrerz.   B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

   Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroeyelisehe Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, 
 EMI8.2 
 sulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthylinsulfonsäure oder   Sulfanilsäure ; Methionin,   Trypthophan, Lysin oder Arginin. 



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze   überführt,   diese abtrennt und aus den Salzenwiederdie Basenfreimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen,   sinn- und zweckmässig,   gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. 



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemats bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches verwendet. 



   Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl   der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen kön-   nen die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen. 



   Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. 



   Die Auftrennung von erhaltenen Racematen in die optischen Antipoden kann in an sich bekannter Weise 
 EMI8.3 
 



   Die erhaltenen Gemische von diastereoisomeren Salzen werden auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden,   z. B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit usw., in die einzelnen Salze aufgetrennt   und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt. Ferner kann man ein erhaltenes Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall-Komplexsalz oder ein erhaltenes Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und lie optisch reine Verbindung freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind   z. B.   optisch aktive   obaltnitrat-Komplexverbindungen.   



   MankannfernererhalteneRacemate auch durch fraktioniertes Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere   Dünnschichtchromatographie,   an 
 EMI8.4 
    optisch aktiven Antipodenauftrennen.   Gemische von diastereoisomeren Verbindungen werden in üblicher Weise auf Grund ihrer physi-   kalisch-chemischen   Unterschiede, wie solchen der Löslichkeit, der Siedepunkte usw., z. B. durch fraktioviertes Kristallisieren oder Destillieren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt. Dabei sioliert nanvorteilhafterweisedaspharmakologischwirksamere reine Isomere, insbesondere den wirksameren bzw. veniger toxischen Antipoden. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   1Erfindungsgemässkannman aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipodenerhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen und hervorgehobenen Endstoffen führen. 



   So kann man die als Ausgangsstoffe genannten 4-oder 5-Nitroimidazole der Formel (II) beispielsweise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel 
 EMI9.1 
 mit einer Verbindung der Formel 
 EMI9.2 
 bzw. 
 EMI9.3 
 kondensiert, wobei 
 EMI9.4 
 eine reaktionsfähige verätherte Hydroxylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe oder eine Alkoxygruppe, vor allem eine Niederalkoxygruppe, speziell Methoxy oder Äthoxy, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, wie die   Äthyl- oder Methylmercaptogruppe,   eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, wie eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie   Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure   oder Jodwasserstoffsäure, oder eine organische Sulfonsäure, insbesondere eine aromatische 
 EMI9.5 
 



   Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder eine olefinische Sulfonsäure,   z. B. Äthensulfonsäure,   veresterte Hydroxylgruppe, oder vor allem eine von einer organischen Sulfonsäure, insbesondere von einer aromatischen
Sulfonsäure, z. B. Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-To- luolsulfonsäure, einer Alkan-, vor allem Niederalkansulfonsäure, z. B. 



   Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, oder einer olefinischen Sul- fonsäure,   z. B.   Äthensulfonsäure, abgeleitete Sulfonylgruppe, und der an- dere ein Metallatom,   z., B. ein Alkalimetall-oder Erdalkalimetallatom,   oder insbesondere ein Wasserstoffatom ist. 



   Die Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. 



   So arbeitet man z. B., wenn man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin X einer der genannten Reste X und   r     Wasserstoff Ist,   vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man setzt die Ver-   bindung der Formel (nia)   bzw.   (HE)   in Form eines N-Metallderivats um, wie z. B. eines Alkalimetallderivats, velches   z. B.   aus   einer Verbindung der Formel (m) bzw. (IIIa) und einer starken Base, z.

   B. einem Amid,   einer Kohlenwasserstoffverbindung, einem alkoholat, dem Hydroxyd oder insbesondere dem Hydrid eines Al-   allmetalles,   wie des Lithiums, des Kaliums oder vor allem des Natriums, oder diesem selbst erhältlich ist   lnd   ohne Isolierung verwendet werden kann.   BasischeKondensationsmittel   sind z. B. Alkali- oder Erdalkali- 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 hydroxyde, wie Natrium-,   Kalium- und Calciumhydroxyd,   organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, z. B.   Triäthyl- oder Trimethylamin,   oder aromatische Stickstoffbasen, z. B. Pyridin oder Chinolin. Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, insbesondere eines inerten Lösungsmittels mit polaren Gruppen,   z.   B.

   Acetonitril, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Tetramethylharnstoff, eines höher siedenden Äthers, wie Diphenyläther, Diisopropyläther und   ÄtherdesÄthylenglykols, von Wasser,   eines höheren Alkohols, einer der genannten Stickstoffbasen oder insbesondere von Tetrahydrofuran oder Dioxan. 



   Je nach den verwendeten Ausgangsstoffen und den Verfahrensbedingungen erhält man neben den als Ausgangsstoffe genannten 4-oder 5-Nitroimidazolen der Formel (H) auch die   4-oder 5-Nitrolmidazole   der Formel 
 EMI10.1 
 
Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen kann die Ausbeute an diesen Endstoffen der Formel erhöht oder erniedrigt werden. Zudem ist es im allgemeinen nicht erforderlich, diese vor der Durchführung der beschriebenen Isomerisierungsreaktion abzutrennen. 



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sieinfreier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oderandere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können   z. B.   als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.

   B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthal-   ten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,   Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze   zur Veränderung des osmotischen   Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und der individuellen Bedürfnisse des Patienten 
 EMI10.2 
 
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet. 



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



    Beispiel l : Eine Losung vonl2, 0 g l-Methyl-2- [ (l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-mercapto]-imidazol    der Formel 
 EMI10.3 
 in 80 ml Dimethylformamid wird mit   0,     3g 50% igem Natriumhydrid   versetzt und unter Rühren 5 h auf 90 bis 1000 erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Äthylenchlorid aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird fünfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfrei-   em   Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und an einer mit 300 g Kieselgel gefüllten Säule von 40 mm Durchmesser chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid und fängt Fraktionen von 600 ml auf. Die 9. bis 12. Fraktion werden vereinigt und aus 200 ml Äthanol kristallisiert.

   Man erhält so 5, 2 g   (43, 5%   der Theorie reines   l-Methyl-3- (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion der   Formel 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 vom Schmp. 180 bis 1810. 



    Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methyl-2-[ (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -mercapto] -imidazol    wurde wie folgt hergestellt :
In eine Suspension von 4, 8 g   50% igem Natriumhydrid   in 100 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb   von15minunter Rühren   bei 20 bis 300 eine Lösung von 11, 4 g   2-Mercapto-1-methylimidazol   in 60   ml   Dimethylformamid. Die erhaltene Lösung wird dann innerhalb von 30 min unter Rühren bei 20 bis 300 in eine Lö-   sung von 20, 5 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol in 80 ml Dimethylformamid eingetropft.   Anschlie- ssend lässt man noch 1 h bei 1000 rühren und dampft das Reaktionsgemisch ein.

   Der Eindampfrückstand wird mit 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser ausgeschüttelt, der Methylenchloridextrakt abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand ergibt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigester 13, 2 g   (55%   der Theorie) reines   1-Me-   thyl-2-[(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-mercaptol]-imidazol vom Schmp. 123 bis 1240. 



   Beispiel2 :EineLösungvon7,5g1-Phenyl-2-[(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-mercapto]-imidazol in 75 ml Dimethylformamid wird mit 0,   2g 50% igem Natriumhydrid   versetzt und unter Rühren 20 h auf 90 bis 1000 erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Äthylenchlorid aufgenommen und fünfmal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Der Äthylenchloridauszug wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Eindampfrückstand an einer mit 300 g Kieselgel gefülltenSäule von   40 mm   Durchmesser chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid und fängt Fraktionen von zirka 500 ml auf. Die Fraktionen Nr. 12 bis 15 werden vereinigt und aus 400 ml Alkohol umkristallisiert.

   Man erhält so 1, 5 g   (20%   der Theorie) 1-Phenyl-3-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion vom Schmp. 204 bis 2050. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Phenyl-2-[(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-mercapto]-imidazol 
 EMI11.2 
 durchKondensationvonl-MethyI-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol1610 (aus   2-Äthoxyäthanol).   



   Beispiel3 :11,5g1-Methyl-3-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion,30gKaliumjodid und 160 ml Dimethylformamid werden 15   h unter Rückfluss   erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 1000 ml Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgenutscht und zuerst mit Wasser und   dannmitlsopropanol gewaschen.   Das so erhaltene, bei 236 bis 2380 schmelzende Rohprodukt wird aus 225 ml 
 EMI11.3 
    umkristallisiert. Man erhält- 2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion   vom Schmp. 241 bis 2430. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 4-oder 5-Nitroimidazole der Formel EMI11.4 worin einer der Reste R1 und R Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe ist, Ra Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist, R Oxo (= 0) oder Thioxo (= S) ist, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder Phenyl, Acyl oder ein heterocy- clischer Rest ist und RundR unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolkernes bedeuten, <Desc/Clms Page number 12> und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,
    dass maneine Verbindung der Formel EMI12.1 worin EMI12.2 R,wandelt oder abspaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate und/oder gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer 4-oder 5-Nitroimidazole der Formel EMI12.3 worin einer der Reste EMI12.4 EMI12.5 EMI12.6 Rwandelt oder abspaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate und/oder gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt.
    3. VerfahrennachAnspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung von Verbindungen der Formel (il) in einem polaren Lösungsmittel bei Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittel vornimmt. EMI12.7 <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 dass man in einem N, N-Diniederalkyl-zoyl ist oder einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten Phenyl-oderZ-Imidazolylrestbedeutet und RundR unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkylbedeutenoder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethy1 und/oder Nitro substituiertenankondensiertenBenzolkernes bilden, herstellt.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete EMI13.2 Razolinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thiomorpholinyl- oder Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-ss-Hydroxyäthyl-iperazino- oder Pyridiniumrest ist und R undR unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden, sowie deren S-Oxyde, Sulfone und N-Oxyde herstellt.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man durch ge- EMI13.3 oder Hydroxymethyl, Amino-, Mono- oder Diniederalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-oder N'-Methylpiperazinoniederalkyl, vor allem-methyl oder-äthyl, Chlor-oder Brom- niederalkyl, vor allem-äthyl, Niederalkoxy-, vor allem Methoxy- oder Äthoxyniederalkyl ist, R4 Oxo oder Thioxo ist, R eine der für R angegebenen Bedeutungen hat, oder ein Rest der Formel EMI13.4 ist, worin wasserstoff oder Niederalkyl ist, R'eine für R angegebenen Bedeutungen hat, Niederalkanoyl oder Aroyl, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Benzoyl ist,
    EMI13.5 <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 eignete Wahl der Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen Verbindungen der Formel EMI14.2 worin Ri Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 die Nitrogruppe oder Ri die Nitrogruppe und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, vor allem 2-Hydroxypropyl, l-oder 2-Hy- droxyäthyl oder Hydroxymethyl, Amino-, Mono-oder Diniederalkylamino-, Pyrrolidino-, Pi- peridino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, oder N'-Methylpiperazinoniederalkyl, vor allem - methyl oder-äthyl, Chlor-oder Bromniederalkyl, vor allem-äthyl, Niederalkoxy-, vor al- lem Methoxy- oder Äthoxyniederalkyl ist, und EMI14.3 EMI14.4 R4diazolyl-(2), ein gegebenenfalls c-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,
    Thiomorpholino, z. B. 2, 6-Dimethyl-thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-ss-Hydroxyäthyl-piperazino-oder Pyridiniumrest ist und R und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden, sowie deren S-Oxyde, Sulfone und N-Oxyde herstellt.
    EMI14.5 eignete Wahl der Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff oder Niederalkyl und R die Nitrogruppe oder R die Nitrogruppe und R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R4 Oxo oder thioxoist, R3 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, 2-Hydroxyäthyl oder - propyl, Hydroxymethyl, 2-Diniederalkylaminoäthyl oder-propyl oder Diniederalkylaminomethyl ist und R5 auch Niederalkanoyl sein kann, und RundR unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines ankondensierten Benzolkernes bilden, herstellt.
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch geke nnzeichnet, dass man durch ge- EMI14.6 <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 morpholino-, 2, 6-Dimethyl-thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Methyl-piperazino-, N'-ss-Hydroxyäthyl-pi- perazino-oderPyridiniumrestistundR und R Wasserstoff sind, sowie derenS-Oxyde, SulfoneundN-Oxyde herstellt.
    15. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dassmandurchge- eignete Wahl der Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen Verbindungen der Formel (I), worin R Wasser- stoff und R2 die Nitrogruppe oder R die Nitrogruppe und R Wasserstoff ist, R Wasserstoff oder vor allem Niederalkylmitlbis4Kohlenstoffatomen, R Oxo oder vor allem Thioxo ist, R Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vor allem Methyl, oder gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor, Brom, Trifluorme- thyl substituiertes, vor allem aber unsubstituiertes PhenylistundR undR Wasserstoffbedeuten, herstellt.
    16. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dassmandurchge- eignete Wahl der Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen das 1-Methyl-3- (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) - - 4-imidazolin-2-on herstellt. EMI15.2
AT376174A 1972-02-08 1974-05-07 Verfahren zur herstellung neuer 4- oder 5-nitroimidazole und ihrer salze AT334361B (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT376174A AT334361B (de) 1972-02-08 1974-05-07 Verfahren zur herstellung neuer 4- oder 5-nitroimidazole und ihrer salze

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH181072A CH570399A5 (en) 1972-02-08 1972-02-08 4-or-5-nitro-imidazole derivs - with antibacterial, antiprotozoal and anthelmintic activity
CH1886772 1972-12-27
AT103973A AT320639B (de) 1972-02-08 1973-02-06 Verfahren zur Herstellung neuer 4- oder 5-Nitroimidazole und ihrer Salze
AT376174A AT334361B (de) 1972-02-08 1974-05-07 Verfahren zur herstellung neuer 4- oder 5-nitroimidazole und ihrer salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
AT334361B true AT334361B (de) 1976-01-10
ATA376174A ATA376174A (de) 1976-05-15

Family

ID=27421417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT376174A AT334361B (de) 1972-02-08 1974-05-07 Verfahren zur herstellung neuer 4- oder 5-nitroimidazole und ihrer salze

Country Status (1)

Country Link
AT (1) AT334361B (de)

Also Published As

Publication number Publication date
ATA376174A (de) 1976-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2458965B2 (de) 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE2205815A1 (de) Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT262274B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
DD145101A5 (de) Verfahren zur herstellung von inda yl-derivaten
DE3230209C2 (de) Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende kardiotonische Mittel
CH530412A (de) Verfahren zur Herstellung von (1)Benzothieno-(2,3-d)pyrimidinen
DE2118315C3 (de) 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1909110B2 (de)
AT334361B (de) Verfahren zur herstellung neuer 4- oder 5-nitroimidazole und ihrer salze
DE3330403A1 (de) Benzamidderivate
DE2348284A1 (de) Neue imidazole und verfahren zu ihrer herstellung
DE3804346A1 (de) Tert.-butylphenyl-pyridyl-amide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2304508A1 (de) Neue 4- oder 5-nitroimidazole und verfahren zu ihrer herstellung
EP0008073A1 (de) Thiosubstituierte Diazacycloalkene, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate
DE69303798T2 (de) Benz[e]inden Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
EP0013408A1 (de) 4-Aminopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DD150604A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-amino-6,7-dihydro-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivaten
AT337694B (de) Verfahren zur herstellung neuer imidazolderivate und ihrer salze
DE1695092B2 (de) N-(4-Sulfonamidophenyl)-a-alkylsuccinimide und deren Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
CH570998A5 (en) 4-or-5-nitro-imidazole derivs - with antibacterial, antiprotozoal and anthelmintic activity
AT240373B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
AT227700B (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(2-nied.Alkyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-pyridiniumhalogenigen
DE3710254A1 (de) Antiulcusmittel
AT205968B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole
DE2444070A1 (de) Neue imidazole und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee