DE2304508A1 - Neue 4- oder 5-nitroimidazole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

CIBA-GEIGYAG, CH-4002 Basel V-*KL^/^A ' **^JlSi

4-8005/1+2

Deutschland 2304508

DR. ERLEND DINNE
PATENTANWALT
28 BREMEN

UHLANDSTRASSE 25

Neue 4- oder 5-Nitroimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue 4- oder 5-Nitro-imidazole der Formel I

(D

worin einer der Reste R- und R_ Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe ist, R, Wasserstoff, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, R_ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder Phenyl, Acyl oder ein heterocyclischer Rest ist und R,, und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolkerns bedeuten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung,

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Vorstehend und nachstehend ist unter einem niederen Rest, wie z.B. einem NiederalkyIrest, ein Rest, z.B. ein Alkylrest zu verstehen, welcher nicht mehr als 8 und insbesondere nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome' enthalt.

Niederalkyl ist somit geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Octyl, Heptyl, Hexyl, Pentyl oder insbesondere Butyl, Propyl oder speziell Aethyl oder Methyl Substituiertes Niederalkyl ist insbesondere Niederalkyl, welches einen oder mehrere Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, trägt. Als solche Substituenten sind insbesondere zu nennen: Aryl, vor allem gegebenenfalls substituiertes Phenyl, die Hydroxyl- und Mercaptogruppe, Halogen, vor allem Fluor, Chlor oder Brom, Niederalkoxy, vor allem Butoxy, Propoxy, Isopropoxy oder speziell Aethoxy oder Methoxy, Alkylmercapto, wie z.B. die durch Niederalkyl substituierte Mercaptogruppe, vor allem Butylmercapto, Propylmercapto, Isopropylmercapto oder speziell Aethyl- oder Methylmercapto, die freie Aminogruppe, sekundäre Aminogruppen, vor allem gegebenenfalls substituierte Anilinogruppen oder Niederalkylaminogruppen, wie Butyl-, Propyl-, Isopropyl- oder speziell Aethyl- oder Methylamino, die freie Aminogruppe, oder-tertiäre Aminogruppen, wie gegebenenfalls substituierte N-Niederalkylanilino-

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gruppen ,z.B. die N-Butyl-, -Propyl-, -Isopropyl- oder speziell -Aethyl- oder -Methyl-anilinogruppe oder vor allem Diniederalkylaminogruppen, z.B. Dibutyl-, Diisobutyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Aethylmethyl- oder speziell Diethyl- oder Dimethylamino, sowie insbesondere Alkylenamino- und Oxa-, Aza- oder Thiaalkylenaminogruppen, wie die gegebenenfalls C-methylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, 2,6-Dimethylthiomorpholine-, Piperazino-, N'-Methylpiperazino- oder N'-ß-(Hydroxyä"thyl)-piperazinogruppe, oder SuIfonylgruppen, wie Arylsulfonylgruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonylgruppen, oder Alkan-, vor allem Niederalkansulfonylgruppen, z.B. die Methan- oder Aethansulfonylgruppe.

Acyl ist insbesondere der Rest einer von einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest abgeleiteten Carbonsäure, vor allem eine Aroylgruppe, wie z.B. e£ne gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe, oder eine Alkanoylgruppe, speziell eine Niederalkanoylgruppe, wie z.B. Valeroyl, Isovaleroyl, Pivaloyl, Butyryl, Isobutyryl, Propionyl, Formyl und speziell Acetyl, oder der Rest einer organischen SulfonsMure, vor allem einer aromatischen SuI-fonsSure, wie z.B. der Benzol-, Toluol- oder Brombenzolsulfonsäure, oder einer aliphatischen SulfonsSure, z.B. der Methanoder AethansulfonsMure.

Unter gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Benzoyl oder einem gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolring sind sowohl diese Gruppen selbst als auch durch einen, zwei oder mehr

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als zwei gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, vor allem Chlor oder Brom, Nitro und/oder Trifluormethyl substituierte Pheny!gruppen, Benzoylgruppen und ankondensierte Benzolringe zu verstehen.

Als Halogenatome kommen insbesondere Fluor- oder Bromatome und vor allem Chloratome in Betracht.

Ein heterocyclischer Rest ist insbesondere ein heteroaromatischer oder heteroaliphatischer Rest. Heterocyclische Reste sind über ein Atom gebunden, das Glied eines heterocyclischen Ringes ist.

Ein Heteroarylrest R,- ist beispielsweise ein ein- oder mehrkerniger Rest aromatischen Charakters, der mindestens einen ein Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Ring aromatischen Charakters als Bestandteil enthält. Geeignete Heteroatome sind z.B. Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome.

Geeignete derartige Reste sind beispielsweise mindestens einen flinfgliedrigen Ring aiifweisen.de Reste, der mindestens ein Heteroatom, insbesondere eines der oben genannten, -enthalt,, wie Furyl-, Benzo[bjfuryl-, Thienyl-, Benzo-[b] thienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-·, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, 3H-Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolylreste, vor allem 2-Imidazolylreste, die auch in 1-Stellung insbesondere durch Acyl, Niederalkyl oder substituiertes Niederalkyl, in einer der Stellungen 4 oder 5 durch Niederalkyl und in der anderen der genannten Stellungen

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durch Niederalkyl oder die Nitrogruppe substituiert sein können, sowie Furazanyl- und Triazolyl-, wie beispielsweise IH- oder 2H-1,2,4-Triazolylreste, Thiadiazolylreste und Tetrazolylreste, ebenso mindestens einen sechsgliedrigen Hing aufweisende Reste, der mindestens ein Heteroatom, insbesondere eines der oben genannten, enthält, wie Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Acridinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinoxalinyl-, Phenazinyl-, 1,3,5- und 1,2,4-Triazinylreste.

Die heterocyclischen Reste aromatischen Charakters können ein-; zwei- oder auch mehrfach substituiert sei/i, sind jedoch vorzugsweise unsubstituiert.

Als Substituenten an Kohlenstoffatomen der genannten Heteroarylreste kommen insbesondere Niederalkoxygruppen, wie Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen, Trifluörmethylgruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Nitrogruppen, insbesondere Hydroxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- und Bromatome, und vor allem niedere Alkylreste, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl- und Isopropylreste, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste, sowie gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylreste, und Mercaptogruppen in Betracht.

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-C-

Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind z.B. Mono- und Diniederalkylaminogruppen sowie Acylaminogruppen und N-Acyl-N-niederalky!aminogruppen, wie Methyl-, Aethyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Niederalkanoyl-, z.B/ Acetyl-, N-Niederalkanoyl-R-niederalkyl-, z.B. N-Acetyl-N-rnethyl-·, Benzoyl- und N-Benzo}⁷l-N-me thy !-aminogruppen.

In heterocyclischen Resten, die an einem Ringstickstoffatom ein'Wasserstoffatom tragen, kann dieses auch durch niedere Alkylreste oder Acylreste, insbesondere gegebenen-.falls substituierte, z.B. wie vorne für die Arylreste angegeben substituierte Benzoylreste und vor allem niedere AIkanoylreste, z.B. Propionyl-, Butyryl- und insbesondere Acetylreste, ersetzt sein.

In heterocyclischen Resten können oxydierbare Heteroatome auch in Form ihrer Oxyde vorliegen. So können insbesondere Schwefelatome S-oxydiert oder S~dioxydiert und vor allem Stickstoffatome N-oxydiert sein.

Die freie Valenz der heterocyclischen Reste aromatischen Charakters geht insbesondere von einem dem aromatischen System angehörigen C-Atom aus.

Ein heteroaliphatischer Rest R₁- ist

beispielsweise ein ein- oder mehrcyclischer Rest aliphatischen Charakters, der mindestens einen mindestens ein Heteroatom, wie eines der oben genannten, aufweisenden heterocyclischen Ring aliphatischen Charakters als Bestandteil enthält.

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Geeignete derartige Reste sind beispielsweise mindestens einen fünfgliedrigen Ring aufweisende Reste, der mindestens ein Heteroatom, insbesondere eines der oben genannten, enthält, wie Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrothienyl-, Pyrrolidinyl-, Indolinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, 4,5--Alkylenthiazolyl-(2), 4,5-Dihydro-thiazolyl-, Tetrahydrothiazolyl-, Imidazolinyl- und Imidazolidinylreste, sowie mindestens einen sechsgliedrigen Ring aufweisende Reste, der mindestens ein Heteroatom, insbesondere eines der oben genannten, enthält, wie Pyranyl-, z.B. 2H- und 4H-Pyranyl-, Tetrahydropyranyl-, Thiopyranyl-,ζ.Β. 2H- und 4H-Thiopyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydropyridyl-, z.B. 1,2,3,4-Tetrahydropyridyl-, Piperidyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-, Oxazinyl-, wie 2H-1,2-, 411-1,2-, 6H-1,2-, 2H-1,3-, 4H~1,3-, und 4H-l,4-0xazinyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, z.B. 2H-1,3-Thiazinyl-, Thiomorpholinyl- und Piperazinylreste.

Die heteroaliphatischen Reste können ein-, zwei- oder auch mehrfach substituiert sein, sind jedoch vorzugsweise unsubstituiert.

Als Substituenten an Kohlenstoffatomen der genannten heteroaliphatischen Reste kommen insbesondere Alkoxyreste, Halogenatome, Hydroxylgruppen und gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, wie die oben genannten, und vor allem niedere Alkylreste, wie die oben genannten, in Betracht.

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Wasserstoffatom tragende Ringstickstoffatome können, insbesondere wie oben angegeben, substituiert sein und oxydierbare Heteroatome können, insbesondere wie oben angegeben, in Form ihrer Oxyde vorliegen.

Die freie Valenz der heteroaliphatischen Reste geht insbesondere von einem dem Heterocyclus angehörenden C-Atom-aus. Die neuen Imidazole besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie insbesondere Wirkungen gegen Bak-' terien, speziell grammnegative.: Keime, Protozoen und Würmer, wie Trichomonaden, Schistosomen, Coccidien, Filarien und vor allem Amoeben, wie sich im Tierversuch zeigen la'sst, z.B. an der Leber von gesunden Hamstern _y die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg/p.o.. Die neuen Imidazole können daher als Mittel gegen Schistosomen, Filarien, Trichomonaden, Bakterien und i.nsbesondere gegen Amoeben verwendet werden. Ferner können die neuen Imidazole als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch v/irksamer Verbindungen dienen«

Bevorzugt ist die Gruppe Ia derjenigen Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R-. und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe ist, R, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder Acyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, R₁- Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder Phenyl, Acyl oder ein Heteroaryl ist und R, und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolkenies bedeuten.

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Hervorzuheben ist die Gruppe Ib derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R-, Wasserstoff oder Niederalkyl und Rp die Nitrogruppe oder R, die Nitrogruppe und R₉ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R₃ Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Di-niederalkylamino-niederalkyl, Alkylenaminoniederalkyl, gegebenenfalls C-methyliertes Morpholino-, Thiomorpholino- oder N¹-Methylpiperazino-niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkylmercaptoniederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, R^ eine der für R„ angegebenen Bedeutungen hat, Niederalkanoyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Benzoyl ist oder einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten Phenyl- oder 2-Imidazolylrest bedeutet und R, und R₇ unabhängig

voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl,. Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden.

Ebenso hervorzuheben ist die Gruppe Ic derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R-. Wasserstoff oder Niederalkyl und R„ die Nitrogruppe öder R, die Nitrogruppe und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R^ Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Dinfederalkylaminoniederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylen-

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aminoniederalkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl, Niederazaalkylenamino-niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, und R₁- ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder mehrfach substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2)-, Tetrah}''dro-thiazolyl-(2) -, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(4) ··, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, 1,3,5- oder 1,2,4-Triazinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrazolinyl-, Indolinyl-, Pyrazolidinyl-, Iiiiidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thiömorpholinyl-, oder Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- ,' Thiomorpholine)-, Piperazino-, N¹-Niederalkyl-piperazino-, N' -ß-Hydroxyäthyl-piperazino- , oder Pyridinium-rest ist und- R, und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden, sowie deren S-Oxyde, Sulfone und N-Oxyde.

Insbesondere geeignet ist die Gruppe Id derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl und R^ die Nitrogruppe oder R-, die Nitrogruppe und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R., Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, vor allem 2-Hydroxypropyl, 1- oder 2-Hydroxytthyl

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oder Hydroxymethyl, Amino-, Mono- oder Diniederalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine- oder N¹-Methylpiperazinoniederalkyl, vor allem -methyl oder -äthyl, Chlor- oder Bromniederalkyl, vor allem -äthyl, Niederalkoxy-, vor allem Methoxy- oder Aethoxyniederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, R,- eine der für R„ angegebenen Bedeutungen hat oder ein Rest der Formel

ist, worin R,¹ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, Ri eine der für R angegebenen Bedeutungen hat, Niederalkanoyl oder Aroyl, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Benzoyl ist, R^ Wasserstoff oder die Nitrogruppe ist und R_fi und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden.

Von den vorstehend genannten Verbindungen der Gruppe Id ist wiederum die Gruppe Ie hervorzuheben, worin R,- ein Rest der Formel

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ist, die Symbole R₁, R₂, R₃ und R₄ die für die Gruppe Id angegebenen Bedeutungen haben und R_& und R₇ Wasserstoff oder gemeinsam den fehlenden Teil eines ankondensierten Benzolkernes bedeuten.

Insbesondere geeignet ist ebenfalls die Gruppe If derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R.. Wasserstoff oder Niederalkyl und R_? die Nitrogruppe oder R.. die Nitrogruppe und Rp Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R„ Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R_y Oxo oder Thioxo ist, und R₁- Wasserstoff,■ Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Propionyl, Butyryl, Acetyl, Förmyl, Phenyl, ο-, m-, oder ρ-Fluorphenyl, 4-Thiazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-thiazolyl-(2), 5,o-Dihydro-^H-cyclopenta-tViazolyl-(2), 5-Amino-l,3,4-thiadia-2olyl-(2), 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2), Tetrahydro-thiazolyl-(2), 4-Acetyl-thiazolyl-(2)_> 5-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2), Pyridyl-(2), Pyridyl-(3), Pyridyl-(4), 4,6-Dimethyl-pyridyl-(2), 3,5-Dimethyl-pyridyl-(2), Pyrimidinyl-(2), Pyrimidinyl-(5), 2,6-Dihydroxy-pyrimidinyl-(4) , 2 ,4-Dimcthyl-pyriraidinyl-(5) , 4 ,6-üimethyl-pyrimidinyl-(2) , Pyrrolidinyl-(2), Pipcridyl-(3), Imidazolyl-(2), Imidazolyl-(4), Imidazolyl-(5), 1,3,4-Thiadiazolyl-(2), 5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl-(2), 5-Aethyl-1.3,4-thiadiazolyl-(2),ein gegebenenfalls C-

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niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, z.B. 2,6-Dimethyl-thiomorpholiho-, Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N¹-ß-Hydroxyäthyl-piperazino- oder Pyridinium-rest ist und R,- und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden, sowie deren S-Oxyde, Sulfone und N-Oxyde.

Vor allem geeignet ist jedoch die Gruppe Ig derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R-, Wasserstoff oder Niederalkyl und R~ die Nitrogruppe oder R, die Nitrogruppe und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, R~ und R₁- unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, 2-HydroxyMthyl oder -propyl, Hydroxymethyl, 2-Diniederalkylamino2thyl oder -propyl oder Diniederalkylaminomethyl ist und R₁- auch Niederalkanoyl sein kann, und R_fi und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines ankondensierten Benzolkernes bilden.

Von den vorstehend genannten Verbindungen der Gruppe Ig ist wiederum die Gruppe Ih hervorzuheben, worin R, Wasserstoff oder Methyl und R„ die Nitrogruppe oder R₁ die Nitrogruppe und R„ Wasserstoff oder Methyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, R₃ und Rc unabhängig voneinander Niederalkyl, Hydroxymethyl oder

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Hydroxyrthyl bedeuten und R_ auch Niederalkanoyl sein kann und R_r und R-, Wasserstoff sind.

Vor allem geeignet ist jedoch ebenfalls die Gruppe Ii derjenigen Verbindungen der Formel· I, worin R₁ Wasserstoff oder Methyl und R„ die Nitrogruppe oder R^ die Nitrogruppe und R„ Wasserstoff oder Methyl ist, R^ 2-HydroxySthyl oder Methyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, R₁- Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Propionyl, Acetyl, Formyl, Phenyl, p-Fluorphenyl, Thiazolyl-(2), 4,5-Dimethyl-thiazolyl-(2), 5,6-Dihydro-4H-cyclopenta-thiazol-(2), 5-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2) , Pyridyl-(2) ,4,6-Diniethyl-pyridyl-(2) , Pyrimidinyl-(2) , Pyrimidinyl-(5) , 4,6-Dircethyl-pyriraidinyl-(2) , 2 ,4-Dimethyl-pyriniidinyl--(5) , Pyrrolidin3'l-(2), Piperidyl-(3), Imidazolyl-(2), Imidazolyl-(4), Imidazolyl-(5),1,3 ^-Thiadiazo^'l-(2), 5- Aethyl-1,3,4-thiadiazolyl-(2 ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino™, 2,6-DiiT-ethyl-thionorpholino-, Piperazino-, N¹ --rnethyl-piper-· azino-, K'-ß-Hydroxyathyl-piparazino- oder Pyridinium-rest ist, und Rr und R-, Wasserstoff sind, sowie deren S-Oxyde, Sulfone und N-Oxyde.

Ganz besondere Erv7ähnung verdient jedoch die Gruppe Ij derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff und R_? die Nitrogruppe oder R die Nitrogruppe und R Wasserstoff ist, R-Λ Wasserstoff oder vor allem Nicderalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R, Oxo oder vor allem Thioxo ist, R_r Miedcralkyl

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mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vor allem Methyl oder gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor, Brom, Tr i fluorine thy 1 substituiertes vor allem aber unsubstituxertes Phenyl ist und R,- und R₇ Wasserstoff bedeuten, namentlich
das l-Methyl-3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-benzimidazo!-

2-(3H)-on,
das l-Methyl-3- (l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-benzimidazol-2-(3H)-thion,

das l-Methyl-3- (l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -4-imidazolin-2-on und ganz besonders
das l-Phenyl-3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-

2-thion,
das l-Methyl-3-(l-methyl-4-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin- · 2-thion, sowie

das l-Methyl-3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion,

welches an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica Infiziert wurde, bei Gaben von Dosen
zwischen 30 und lOO mg/Kg/p.o. eine deutliche Abzessfreiheit bewirkt,

Die neuen 4- oder 5-Nitroimidazole der Formel I werden nach
an sich bekannten Verfahren erhalten.

So kann man die neuen 4- oder 5-Nitro-imidazole beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II

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^RiV

-N

Il

^R3

mit einer Verbindung der Formel III oder einer tautomeren Verbindung der Formel IHa,

4—^Y

wobei R., , R^, R™ , R, , R₁-J R«- und R₇ die angegebenen Bedeutungen haben, R¹, ein Sauerstoff- oder vor allem ein Schwefelatom ist und X und Y unter Hinterlassung einer direkten Bindung abspaltbare Reste sind, kondensiert, d.h. X und Y unter Hinterlassung einer direkten Bindung abspaltet.

So kann einer- der Reste X und Y, vor allem Y ein kationisch abspaltbarer Rest, z.B. ein Metallatom, z.B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom, oder insbesondere ein Wasserstoffatom und der andere, insbesondere X, ein austauschbarer Rest sein.

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Ein austauschbarer Rest ist z.B. eine reaktionsfähige verätherte Hydroxylgruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe eine Ammoniumgruppe oder insbesondere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe oder eine Sülfonylgruppe.

Eine reaktionsfähige verätherte Hydroxylgruppe ist z.B. eine mit einem aromatischen oder aliphatischen, vor allem einem niederen aliphatischen Alkohol verätherte Hydroxylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe oder eine Alkoxygruppe, vor allem eine Niederalkoxygruppe, speziell Methoxy oder Aethoxy.

Eine verätherte Mercaptogruppe ist z.B. eine gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Benzylmercaptogruppe oder insbesondere eine Niederalkylinercaptogruppe, wie die Aethyl- oder Methylmercaptogruppe.

Eine Ammoniumgruppe ist insbesondere eine quaternäre Ammoniumgruppe, vor allem eine Tri-niederalkylammoniumgruppe, z.B. die Triinethyl- oder Triäthyl-ammoniumgruppe oder das Kation einer aromatischen Stickstoffbase, z.B. die Pyridinium- oder Chinoliniumgruppe.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff saure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure,

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oder eine organische Sulfonsäure, insbesondere eine aromatische Sulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine Alkan-, vor allem Niederalkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure oder eine olefinische Sulfonsäure, z.B. Aethensulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe.

Eine Sulfonylgruppe ist insbesondere eine von einer organischen Sulfonsäure, insbesondere von einer aromatischen Sulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, einer Alkan-, vor allem Niederalkanr sulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure oder Aethansulfonsäure, oder einer olefinischen Sulfonsäure_s z.B. Aethensulfonsäure abgeleitete Sulfonylgruppe.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. So arbeitet man bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin X ein austauschbarer Rest , z.B. einer der genannten · ■ austauschbaren Reste ist, mit einer Verbindung der Formel III, bzw. IHa, worin Y Wasserstoff ist, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man setzt die Verbindung der Formel III bzw. IHa in Form eines Salzes, z.B. eines Metallsalzes um, wie eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, welches z.B. aus einer Verbindung der Formel III bzw. IHa und einer starken Base, z.B. einem Amid, einer Kohlenwasserstoffverbindung, einem Alkoholat, dem Hydroxid oder insbesondere dem Hydrid eines Metalles, z.B. eines Alkalimetalles, wie des

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Lithiums, des Kaliums oder vor allem des Natriums, oder eines Erdalkalimetalles, wie des Magnesiums oder Calciums, oder diesem selbst erhältlich ist und ohne Isolierung verwendet V7erden kann. Basische Kondensationsmittel sind z.B.

Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid oder organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Trialky!amine, z.B. Triäthyl- oder Trimethylamine oder aromatische Stickstoffbasen, z.B. Pyridin oder Chinolin. Man kann ferner auch einen Ueberschuss der Verbindung der Formel III bzw. IHa verwenden, insbesondere, wenn R~ nicht Wasserstoff ist. Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, insbesondere eines inerten polaren Lösungsmittels, z.B. von Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Tetramethylharnstoff, eines höhersiedenden Aethers, z.B. des Dioxans, Diphenyläthers, Düsopropyläthers, eines Aethers des Aethylenglykols oder von Tetrahydrofuran, von Wasser, eines höheren Alkohols, einer der genannten Stickstoffbasen oder insbesondere von Dimethylformamid,

Geht man von Verbindungen der Formel III bzw. IHa aus , worin Y und R₁- Wasserstoff bedeuten, können bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen und Verwendung doppelt molarer Mengen einer Verbindung der Formel II sowohl 1-Mono-(4-oder 5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-one oder -thione als auch 1,3-Bis-(4- oder 5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-one oder -thione der Formel I erhalten werden.

Ferner kann man die neuen 4- oder 5-Nitro-imidazole beispielsweise herstellen, indem ngn oine Verbindung der Formel IV

■Ν

■ ^XJN"

3 4

worin R. , R, , R₁-, R^ und R₇ die angegebenen Bedeutungen haben und mindestens einer der Reste R^ und R'₂ Wasserstoff ist und der andere auch Niederalkyl sein kann, nitriert.

Die Nitrierung kann in für die Imidazol-Chemie bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure, mit Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, wie Acetanhydrid, mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure," durch thermisches und/oder saures Behandeln eines Salpetersäureadditionssalzes der zu nitrierenden Verbindung, mit Distickstofftetroxid oder einem geeigneten Derivat davon, z.B. mit Distickstofftetroxid-Bortrifluorid, insbesondere in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem Nitrokohlenwasserstoff, wie einem Nitroalkan, z.B. in Nitromethan, oder mit Distickstofftetroxid z.B. in Acetonitril, oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen.

Geeignete N-Nitroverbindungen sind.z.B. Nitraroide, wie Nitrourethane, Nitro-guanidine, Nitro-biuret und Nitro-harnstoffe z.B. Aethylendinitroharnstoff (vgl. J. org. Chem. 1952, 1886-1894). Geht man von einem in 1-Stellung unsubstituierten 3-(2-Imidazolyl) ■ 4-imidazolin-2-on oder -thion aus, so können gegebenenfalls intermediär gebildete l-Nitro-3-(2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-one oder -thione in die erwünschten 1- (4-oder 5-Nitro-2~imidazolyl)-4-imidazolin-2-one oder thione intramolekular umgelagert werden, z.B.

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durch Behandlung mit einer starken Säure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorsulfonsäure (vgl. Deutsche Offenlegungsschrift 1963749).

Bei den Nitrierungen können saure Mittel anwesend sein,
wie Essigsäure, in erster Linie Mineralsäure, vor allem Schwefelsäure, vorzugsweise in konzentrierter Form.

Die saure Behandlung eines Salpetersäureadditionssalzes
wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen
40 und 100°, z.B. bei 60-80°, vorgenommen. Das gewünschte Produkt kann nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, z.B. durch Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis oder in Eiswasser.

Weiterhin kann man die neuen 4- oder 5-Nitro-imidazole beispielsweise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel V

worin R₁ , R„ , R~ , R,-, R,- und R₇ die angegebenen Bedeutungen haben und R¹, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, isomerisiert,

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- XZ - ■

Die Isomerisierung kann in üblicher Weise, z.B. thermisch durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man dabei bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 50 und 25O⁰C und in Gegenwart eines Katalysators, wie katalytischer Mengen eines Halogens, insbesondere von Jod, oder eines basischen Kondensationsmittels, wie z.B. eines Alkali- oder ,Erdalkalihydroxides, z.B. von Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid, oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer Verbindung der Formel III bzw. IHa oder einer organischen tertiären Stickstoffbase, wie eines Trialkylamines, z.B. von Triäthyl- oder Trimethylamin, oder einer aromatischen Stickstoffbase, z.B. von Pyridin oder Chinolin, insbesondere eines Alkalimetallhydrides oder -amides. Vorteilhaft führt man die Isomerisierung in einem inerten Lösungsmittel durch, vorzugsweise in einem inerten polaren Lösungsmittel, z.B. in Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Tetramethylharnstoff, einem höher siedenden Aether, wie Dioxan, Diphenylether, Diisoprdpylä"ther, einem Aether des Aethylenglykols oder Tetrahydrofuran , in Wasser, einem höheren Alkohol, einer organischen tertiären Stickstoffbase, wie einem Trialkylamin, z.B. in TriMthyl- oder Trimethylamin, oder einer aromatischen Stickstoffbase, z.B. in Pyridin oder Chinolin.

Die neuen 4- oder 5-Nitroimidazole der Formel I, worin R. Oxo und R₁- Xiasserstoff ist, kann man weiterhin beispielsweise herstellen, indem man in einer Verbindung der Formel VI

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(VI),

worin R₁ > R? > Ro j Rg ^un^ R₇ die angegebenen Bedeutungen haben und R Niederalkyl ist, die Gruppe -SR zur Oxogruppe hydrolysiert.

Bei der Hydrolyse der genannten Gruppen arbeitet man in üblicher Weise, z.B. unter sauren Bedingungen in wSssriger Lösung oder in einem wasserhaltigen, vorzugsweise polaren Lösungsmittel, wie einem der genannten Lösungsmittel mit polaren funktioneilen Gruppen und vorteilhaft bei erhöhter Temperatur. Als Säuren verwendet man vorzugsweise eine anorganische oder organische ProtonensMure oder einen sauren Ionenaustauscher.

Vorteilhaft ist insbesondere die Hydrolyse in Gegenwart von Schwermetallsalzen oder -oxiden, die mit Merca.ptanen schwerlösliche Mercaptide bilden, oder insbesondere in Gegenwart eines Oxydationsmittels. Geeignete Oxydationsmittel sind z.B. Wasserstoffperoxid, Kaiiumpermanganat oder Persäuren, z.B. aliphatisehe oder aromatische Persäuren, wie Peressigsäure oder Perbenzoesäure. Vorzugsweise arbeitet man in einem polaren, wasserhaltigfun Lösungsmittel, z.B. Essigsäure-Wasser, und zweck-XTJcissiß bei Temperaturen voir etwa 20 - 120⁰C.

In erhaltene Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man erhaltene Verbindungen, die mindestens ein substituierbares an ein aromatisches Kohlenstoffatom gebundenes V7asserstoffatom enthalten, in an sich bekannter Weise substituieren, beispielsweise in der beschriebenen Weise nitrieren.

Bei der Nitrierung von Imidaz-olen der Formel IV kann je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen neben der Nitrogruppe in 4- oder 5-Stellung des Imidazolringes auch eine oder mehr als eine Nitrogruppe in den 2-ständigen Rest eingeführt werden. So kann z.B. die Nitrierung eines 1,3-Bis- (2-imidazolyl)-4-iinidazolin-2-ons oder -thions selektiv erfolgen. Je nach den Reaktionsbedingungen und der Stärke des Nitrierungsmittels können beide Imidazolringe oder nur ein Imidazolring in 4- und/oder 5-Stellung nitriert werden.

Weiterhin kann man erhaltene Verbindungen, die mindestens ein substituierbares an ein aromatisches Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom besitzen, in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem elementaren Halogen, z.B. mit Chlor oder Brom, halöge-

ta

nieren. Dabei arbeitet man unter den üblichen Bedingungen, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten

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Kohlenv7asserstoff, z.B. Tetrachlormethan, oder eines .Aethers vorteilhaft bei Anwesenheit eines Katalysators, wie einer Lewis-Sä'ure, z.B. eines Halogenides des Bors oder Aluminiums oder eines Uebergangsmetalles, z.B. des Eisens, Kupfers, Zinks oder bei Anwesenheit von fein verteilten katalytisch wirkenden Metallen, z.B. eines der genannten Metalle, speziell von Eisen. Weiterhin kann man die genannteri Verbindungen in an sich bekannter Weise alkyliereii . zum Beispiel indem man sie mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Kohlenwasserstoffes, z.B. eines in genannter Weise reaktionsfähig veresterte!! Alkohols, vor allem eines Alkanols, umsetzt. Dabei arbeit*et. man vorteilhaft in einem Inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Tetrachlormethan oder Trichloräthan, einem geeigneten Kohlenwasserstoff, wie einem Alkan. oder einem geeigneten Aether, wie Diisopropyläther, bei erho'hter Temperatur und vorteilhaft bei Anwesenheit einer hierfür üblichen Lewissäure,wie einer der genannten Lewissäuren, eines Haiogenides, insbesondere des Chlorides des Aluminiums, des Zinns oder dos Zinks.

Erhaltene Verbindungen, worin mindestens einer der Substituenten R^ und R_r Wasserstoff ist, kann man in an sich bekannter Weise durch einen Substituenten R„ und/oder R^ substituieren, beispielsweise zur Herstellung von Verbindungen in denen der Substituent R, und/oder R₁- eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist , worin gegebenenfalls vorhandene Heteroatome durch

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mindestens 2 Kohlenstoffatome von Rings tickstoffatom getrennt sind, durch Reaktion mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formeln R„-OH und/oder Rr-OH alkylieren. Reaktionsfähige Ester sind dabei solche mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, vor allem

mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff säure, cder Schwefelsäure, oder Aryl- oder Alkansulfonsäuren, vor allem Phenyl-, wie Toluolsulfonsäuren. Dabei arbeitet man in an: sich bekannter Weise, z.B. indem man die zu alkylierende Verbindung in Form eines Metall-, wie Alkalimetallsalzes umsetzt, oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, besonders eines Metallsalze bildenden Kondensationsmittels, wie eines Amides,des Hydrides,einer Kohlenwasserstoffverbindung, des Hydroxides, eines Alkoholates oder Carbonates eines Alkaliroetalles

Die Einführung eines Restes R₃ und/oder Rr der genannten Art kann aber auch gegebenenfalls durch Behandlung mit einer Diazöverbindung der Formel R¹ <=—ΝΞΞΕΝ erfolgen, worin R¹ bis auf die Doppelbindung zum Stickstoff hin dem Alkoholrest R„ oder R, entspricht.

Verbindungen, in denen der Rest R-, und/oder Rr ein eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe tragender Methylrest, besonders ein Hydroxymethyl- oder selc- oder tert .Aminomethy.lrest ist, werden durch Reaktion mit Formaldehyd gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak oder Aminen erhalten. 309833/1125

- Tl·-

Die Einführung der Hydroxymethylgruppe geschieht durch einfache Reaktion mit Formaldehyd, gegebenenfalls in Form eines Formaldehyd-Donators, wie 1,3,5-Trioxan oder Paraformaldehyd, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalihydroxyds oder -carbonate, oder tertiärer Amine oder quaternärer Ammoniumhydroxyde, wie Triäthylamin oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd.

Die Einführung der Aminomethylgruppe erfolgt zweckmässig nach Art einer Mannich-Reaktion, z.B. mit Formaldehyd, unter Verwendung eines Salzes des Ammoniaks oder Amins. Der Formaldehyd kann auch hier in Form eines Donators, wie 1,3,5-Trioxan oder Paraformaldehyd, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, verwendet werden.

Soll ein 2-Hydroxyniederalkylrest, z.B. der 2-Hydroxycithyl oder 2-Hydroxypropylrest, eingeführt werden, so kann man die erhaltene Verbindung mit einem 1,2-Expoxyalkan, z.B. mit Aethylenoxid oder Propylenoxid, umsetzen.

Bei der N-Substitution von Verbindungen der Formel I, worin R-3 Wasserstoff ist, ist indes zu beachten, dass aufgrund der bekannten Tautornerie von 4 (5)-substituierten Imidazolen je nach den angewandten Mitteln und Reaktionsbedingungen wahlweise 4-Kitro- oder 5-Nitro-2-imidazolyl-verbindungen der Formel I oder Gemische beider Isomeren erhalten werden können. So kann man beispielsweise bei der Umsetzung eines I- unsubstituierten 4(5)-Hitroiiiiidazols der Formel I mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols (I-,-OH, z. Ii. mit einein Alkylhalogenid, Alkylsulfat oder Sulfon-

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säurealkylester, in Gegenwart eines basischen Kondensationsini tt eis , wie eines Amides, des Hydrides, des Hydroxides, eines Alkoholates oder einer Kohlenwasserstoffverbindung eines Alkalimetalles, überwiegend das 4-Nitro-isomere erhalten. Andererseits erhält man beispielsweise bei Durchführung der Alkylierung unter neutralen oder sauren Bedingungen, wie bei der Umsetzung eines in 1-Stellung unsubstituierten 4(5)-Nitro-imidazole mit einem 1,2-Epoxyalkan bei Anwesenheit einer starken Säure, z.B. einer niederen aliphatischen Carbonsäure, überwiegend das 5-Nitroisomere.

Die genannten Verbindungen, die mindestens ein substituierbares Stickstoffatom enthalten, kann man weiterhin in üblicher Weise acylieren, z.B. durch Umsetzung mit einem üblichen Acylierungsmittelj wie einen reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, insbesondere einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure oder einer Niederalkancarbonsäure, z.B. der Essigsäure, oder einer organischen SuIfonsäure, insbesondere einer der genannten Sulfonsäuren. Zur Acylierung geeignet ist insbesondere das Anhydrid oder das Keten einer der genannten Säuren oder das gemische Anhydrid derselben mit einer starken anorganischen Säure, wie einer Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, oder ein aktiviertes Amid oder ein aktivierter Ester einer der genannten Sauren.

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Aktivierte Ester sind z.B. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie Ester von Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol, Cyanmethylalkohol und ähnlichen. Aktivierte Amide sind z.B. die N-Acylderivate von Pyrazolen, wie 3,5-Dimethylpyrazol oder Imidazolen, wie Imidazol selbst. Je nach der Natur der Acylierungskomponente kann die Verwendung eines Kondensationsmittels zweckmässig sein. So begünstigen disubstituierte Carbodiimide die Reaktion der Säuren, Basen, wie tertiäre Amine, z.B. Trinieder· alkylamino, N,N--Diniederalkylaniline oder aromatische tertiäre Stickstoffbasen wie Pyridin oder Chinolin, oder anorganische Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder Natrium-, Kalium- oder Calcium-(bi)carbonat, oder Acylationen die Reaktion von Säureanhydriden und Säurehalogeniden.

Weiterhin kann man eine Verbindung der Formel I,

'S.

worin R₁- Wasserstoff ist, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel II in ein symmetrisches oder, sofern erwünscht, unsymmetrisches 1,3-(4- oder 5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-on oder -thion überführen.

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Weiterhin kann man in erhaltenen Verbindungen Substituenten abwandeln. So kann man erhaltene Hydroxylverbindungen durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Kohlenwasserstoffes, wie einem in genannter Weise reaktionsfähig veresterten

Alkohol, vor allem Alkanol, in Azoxyverbindungen überführen. Dabei arbeitet man in üblicher Weise, z.B. wie für die Alkylierung von Verbindungen mit substituierbaren Stickstoffatomen angegeben. FUr die O-Alkylierung von erhaltenen Verbindungen mit enolisierbaren Oxogruppen sind insbesondere auch Ketale, wie 2,2-Dimethoxypröpan oder Orthoester, z.B. Orthoameisensäureester geeignet. Ferner kann man die genannten Verbindungen auch durch Umsetzung mit ^inem Üblichen Halogenierungsmittel, wie einem der genannten, z.B. ciner Halogenwasserstoffsäure, vor allem Chlor- oder Brornwasserstoffsöure, oder einem Halogenid, vor allem einem Chlorid oder Bromid der Schwefelsäure, schwefligen Säure, der Phosphorsäure oder der phosphorigen Säure, in Halogen-, insbesondere in Chlor- oder Bromverbindungen umwandeln.

In erhaltenen Verbindungen, die mindestens eine Ilalogenalkyl-, insbesondere Halogenniederalkylgruppe enthalten, lnnn man diese ferner in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem

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Ainin, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Lösungsmittel mit polaren funktioneilen Gruppen, z.B. einem Aether, vor allem einem Diniederalkyläther oder einem cyclischen Aether, einem Alkohol, vor allem einem Niederalkanol, einem Ν,Ν-Dialkyl- vor allem Ν,Ν-Dimethyl-carbonsäureamid, vor allem Dimethylformamid oder Dime thy !acetamid, einem Tetraälky !harnstoff, vor allem Tetra-, methylharnstoff, Hexamethylphosphosäuretriamid oder Dimethylsulfoxid, vorteilhaft bei Anwesenheit eines basischen Kondensationsmitteis, wie eines der genannten, oder mit einem Metallsalz, insbesondere einem Alkalimetallsalz, wie dem Natriumsalz oder Kaliimsalz, eines Amins in eine Aminoalkylgruppe umwandeln. Ferner kann man Halogenalkylgruppen in Üblicher Weise in eine Mercaptoalkylgruppe überführen, z.B. durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff oder insbesondere mit einem geeigneten Derivat davon, wie Thioharnstoff,, oder speziell einem Salz · einer Thiocarbonsäure, wie einem Alkali-Thiolacetat , und. gegebenenfalls Freisetzung der Mercaptogruppe nach übli.chen Methoden , z.B. durch Hydrolyse eines primär erhaltenen Isothiuroniumsalzes oder durch Umesterung eines primär erhaltenen Thiolesters, insbesondere mit einem Niederalkanol bei Anwesenheit eines Alkalimetall-niederalkanolates. In ähnlicher, an sich bekannter Weise kann man eine Halogenalkylverbindung, z.B. durch Umsetzung mit einem Metallmercaptid, vor allem einem Alkalimercaptid, das auch unter den Reaktionsbedingungon aus einem Mercaptan, insbesondere einem Niederalky!mercaptan und einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxid oder- alkoholat

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in situ erhalten und ohne Isolierung eingesetzt werden kann, in eine Alkylraercaptoalkylverbindung umwandeln.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R, Thioxo ist, kann man R/ in üblicher Weise in die Oxogruppe umwandeln, insbesondere nach an sich bekannten Hydrolysemethoden, z.B. durch Behandeln der erhaltenen Thioxo-Verbindung mit einem alkalischen Mittel,.wie einem Alkalihydroxyd, in Gegenwart eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R^ Oxo ist, kann man in Üblicher Weise in die Thioxogruppe umwandeln, insbesondere durch Behandeln der erhaltenen ΌχΌ-Verbindung-mit. geeigneten : Sulfiden, wie Phosphorpentasulfid, Aluminiumsulfid, Siliciumdisulfid oder Borsulfid.

Verbindungen der Formel I, die als Rest R₉ eine Nitrogruppe enthalten, können in überraschender Weise in die entsprechenden 4-Nitroimidazole, d.h. solche Verbindungen der Formel I, die als Rest R-, eine Nitrogruppe enthalten, umgelagert werden. Diese Umlagerung erfolgt neuartigerweise durch Einwirkung eines Alkalijodides, besonders von Kaliumjodid, vorzugsweise im molaren Ueberschuss sowie in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vor allem eines Lösungsmittels mit polaren funktioneilen Gruppen, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsä'uretriamid.

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Die Umlagerung von R^-Nitro in R-,= Nitro-Verbindungen der Formel I kann ebenfalls erfolgen durch Einwirkung eines Jodides, das dem Rest R~ entspricht, RoJ> wie z.B. Einwirkung von Methyljodid auf Verbindungen der Formel I, die als Ro-Rest eine Methylgruppe enthalten. Bei dieser Umlagerung wird das unsubstituierte Stickstoffatom des Imidazolringes quaternisiert. Anschliessend wird das quaternäre Salz pyrolysiert. Diese Umlagerung erfolgt ebenfalls z.B. in Gegenwart eines inerten Lösungsmittel, vorzugsweise den oben beschriebenen.

Ferner kann man erhaltene Endstoffe durch Abspaltung von Substituenten in andere Endstoffe überführen. So kann man in erhaltenen Verbindungen die mindestens eine an ein Stickstoffatom gebundene Acylgruppe tragen,diese in Üblicher Weise. z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, wie einem der^genannten, bei" Anwesenheit einer starken Säure, insbesondere einer starken anorganischen Saure, wie einer der genannten, oder einer starken Base, wie einer der genannten, und zweckmässig bei erhöhter Temperatur, die Acylgruppe durch Wasserstoff ersetzen.

Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.

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Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische,'neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch'Herni-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien .oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminöbenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe·- Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Einbonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Ilydroxyäthansulf on-, Aethylensul-fonsäure; llalogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-·, Naphthalinsulfonsäurc oder Sulfanilsäure; Methionin, Trypthophan, Lysin oder Arginin.

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Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze Überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man ein Verfahren, auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlende Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den ReakUlonsbedingungen bildet.

Je nach der Zahl der asymmetrischen CvAtome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter V7ei;>e in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

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Die Auftrennung von erhaltenen Racematen in die optischen Antipoden kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Erhaltene Racemate können z.B. in Ester von optisch aktiven Sauren oder vorzugsweise in Salze mit optisch aktiven Säuren überführt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinssure, Diacetyl-Weinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersäure, Camphersulfonsäure, Bromcamphersulfonsciure und Chinasäure.

Die erhaltenen Gemische von diastereoisomeren Salzen werden aufgrund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z.B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit etc., in die einzelnen Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt. Ferner kann man ein erhaltenes Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall-Komplexsalz' oder ein erhaltenes Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzten und das geringer lösliche Produkt abtrennen und die optisch reine Verbindung freisetzen. Geeignete optisch aktive" Metallkomplexe sind z.B. optisch.aktive Kobaltnitrat-Komplexverbindungen. .

Man kann ferner erhaltene Racemate auch durch fraktioniertes Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dunnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial oder tnit Hilfe von Mikroorganismen in die optisch aktiven Antipoden auftrennen.

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Gemische von diastereoisomeren Verbindungen werden in üblicher Weise aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede, wie solchen der Löslichkeit, der Siedepunkte etc., z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere reine Isomere, insbesondere den wirksameren bzw. weniger toxischen Antipoden.

Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt. ■

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Zweckmä'ssig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders** erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen und hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die als Ausgangsstoffe genannten in 4- oder 5-Stellung unsubstituierten Imidazole der Formel IV vrerden z.B. erhalten,

indem man eine Verbindung der Formel

-X (VII) ,

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mit einer Verbindung der Formel III bzw. IHa,

i'₄—γ

wobei R^, R^, R^, R^, R₁., R^ und R^ die angegebenen Bedeutungen haben, R^ ein Sauerstoff- oder-vor allem ein Schwefelatom ist und X und Y unter Hinterlassung einer direkten Bindung absr~tltbare Reste sind, kondensiert-

Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen. So arbeitet man z.B. , wenn man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin X ein austauschbarer Rest, insbesondere einer der genannten Reste X, und Y Wasserstoff ist, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man setzt die Verbindung der Formel III bzw. IHa in Form eines N-Metallderivates um, wie z.B. eines Alkalimetallderivates, welches z.B. aus einer Verbindung der FormelIII bzw. IHa und einer starken Base, z.B. einem Amid, einer Kohlenwasserstoffvcr.-bindung, einem Alkoholat, dem Hydroxid oder insbesondere dem Hydrid eines Alkalimetalles, wie des Lithiums, des Kaliums oder vor allem des Natriums, oder diesem selbst: erhältlich ist und ohne Isolierung verwendet werden kann. Basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkali-

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oder Erdalkal!hydroxide, wie Natrium-, Ka].ium- und Calciumhydroxid oder organische tertiäre StickstoffbasenV wie Trialkylamine, z.B. Triathyl- oder Trirnethylamin, oder aromatische Stickstoffbasen, z.B. Pyridin oder Chinolin. Man kann ferner auch einen Ueberschuss der Verbindung der Formellll bzw. IHaverwenden, insbesondere, wenn R₁- nicht Wasserstoff ist. Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, insbesondere eines inerten Lösungsmittels mit polaren Gruppen, z.B. Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Tetramethylharnstoff, eines höhersiedenden Aethers, wie Dioxan, Diphenylether, Diisopropyläther, Aether des Aethylenglykols und Tetrahydrofuran, von Wasser, eines höheren Alkohols, einer der genannten Stickstoffbasen oder insbesondere von Dimethylformamid.

Weiterhin kann man die als Ausgangsstoffe genannten 4- oder 5-Nitroimidazole der Formel V beispielsweise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II

R.

mit einer Verbindung der Formel III bzw. IHa

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(III) ,

N. N—R_c

(HIa),

kondensiert, wobei IL, R₂, R-,, R, > R₁-, Rg und R-, die angegebenen Bedeutungen haben, R¹, ein Sauerstoff- oder vor allem ein Schwefelatom ist und X und Ύ unter Hinterlassung einer direkten Bindung abspaltbare Reste sind.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. So arbeitet man z.B., wenn man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin X ein austauschbarer Rest, insbesondere einer der genannten Reste X,und Y Wasserstoff ist, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man setzt die Verbindung der Formel UIa bzw.III in Form eines N-Metallderivates um, wie z.B. eines Alkalimetallderivates, welches z.B. aus einer Verbindung der FormelHI bzw.IHa und einer starken Base, z.B. einem Amid, einer Kohlenwasserstoffverbindung, einem Alkoholat, dem Hydroxid oder insbesondere dem Hydrid eines Alkalimetalles , wie des Lithiums, des Kaliums oder vor allem des Natriums, oder diesem selbst erhältlich ist und ohne Isolierung verwendet werden kann. Basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid oder

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organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, z.B. Triäthyl- oder Trimethylamin, oder aromatische Stickstoffbasen, z.B. Pyridin oder Qhinolin. Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, insbesondere eines inerten Lösungsmittels mit polaren Gruppen, z.B. Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetramethylharnstoff, eines höher siedenden Aethers, wie DiphenylMther, Diisopropyla'ther und Aether des Aethylenglykols, von Wasser, eines höheren Alkohols, einer der getiannten Stickstoffbasen oder insbesondere von Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Je nach den verwendeten Ausgangsstoffen und den Verfahrensbedingungen erhält man neben den als Ausgangsstoffe genannten 4- oder 5-Nitroimidazolen der Formel V auch die erfindungsgemessen 4- oder 5-Nitroimidazole der Formel I

(D,

Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen kann die Ausbeute an diesen erfindungsgemessen Endstoffen erhöht oder erniedrigt werden. Zudem ist es im allgemeinen nicht erforderlich, diese vor der Durchführung der beschriebenen Isomerisierungsreaktion abzutrennen.

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Die neuen Verbindungen können z.B. in Form phar- <azeutischer Präparate Verwendung finden, v.^Telche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung nit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen odex* flüssigen Trägermaterial enthalten. FUr die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, .Propylonglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositiorien oder in flüssiger Form als · Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischaiPräparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und der individuellen. Bedürfnisse des Patienten variieren. Die übliche Tagesdosis für einen ca. 75 kg schweren Warmblüter liegt zwischen etwa o,25 und 1,0 g. 309833/1125

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzrnitteln für Tierfutter verwendet vjerden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und
Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

In eine Suspension von 4,8 g 50% ig em Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 15 Minuten unter Rühren bei 20 bis 30° eine Lösung von 11,4 g 2-Mercapto-1-methyl-imidazol in 60 ml Dimethylformamid. Die erhaltene Lösung wird dann innerhalb von 30 Minuten unter Ruhren bei 20 bis 30° in eine· Lösung von 20,5 g l~Methyl~2-methylsulfonyl-5-nitro-imidazol in 80 ml Dimethylformamid eingetropft. Anschliessend lässt man noch eine Stunde bei 100° rühren und dampft das Reaktionsgemisch ein. Der Eindampfrückstand wird · ' mit 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser ausgeschüttelt, der Methylenchloridextrakt abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindarnpfrückstand ergibt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigester reines 1-Methyl-2-[(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)~mercapto]-imidazol vom Smp. 123-124°.

■ ■ " Die vereinigten Mutterlaugen der Kristallisation werden eingedampft und an einer mit 550 g Kieselgel gefüllten Chromatographiesaule von 50 mm Durchmesser getrennt. Dabei eluiert man mit Methylenchlorid und fängt Fraktionen von je 600 ml auf. Die 17. bis 24. Fraktion werden vereinigt, eingedampft und aus 85 ml abs. Aethanol umkristallisiert. Man erhalt so reines l-Methyl-3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -

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4-imidazoline2-thion der Formel

vom Smp. 180-181°.

Die noch auf der SSuIe befindlichen Anteile von 1-Methy 1-2- [ (1 -methyl-5-nitro-:2-irnidazolyl) -mercapto ]-imidazol können mit Chloroform eluiert und, nach Eindampfen, mit der Hauptmenge vereinigt .vzerden.

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Beispiel 2

Eine Lösung von 12,0 g l-Methyl-2-[(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-mercapto]-imidazol in-80 ml Dimethylformamid wird mit

0,3 g 50%igem Natriurnhydrid versetzt und unter Rühren 5 Stunden auf 90-100° erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Aethylenchlorid aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird fünfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen,- über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknete, eingedampft und an einer mit 300 g Kieselgel gefüllten Säule von 40 nun Durchmesser chromätograpbiert. Man eluiert rnit Methylenchlorid und fängt Fraktionen von 600 ml auf. Die 9. bis 12. Fraktion werden vereinigt und aus 200 ml Aethanol kristallisiert. Man erhält so reines !--Methyl-3- (l-methyl-5-nitro-2~ imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion vom Smp. 180-181°, welches mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

309833/1125

Beispiel 3

Eine Lösung von 7,5 g l-Phenyl-2- [ (l-methyl-5-riitro-2-imidazolyl) -mercapto ]-imidazol in 75 ml Dimethylformamid wird mit 0,2 g 507_oigem Natriumhydrid versetzt und unter Rühren 20 Stunden auf 90-100° erhitzt. Darauf vzird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Aethylenchlorid aufgenommen und fünf Mal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Der Aethylenchloridauszug wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Eindampfrückstand an einer mit 300 g Kieselgel gefüllten Säule von 40 mm Durchmesser chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid und fängt Fraktionen von ca. 500 ml auf. Die Fraktionen Nr. 12-15 werden vereinigt und aus 400 ml Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das l-Phenyl-3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) 4-imidazolin-2-thion der Formel

-N

T V

vom Smp. 204-205°.

309833/1125

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Phenyl-2-[(1-methyl-5-nitro-2~imidazolyl)-mercapto]-imidazol kann beispielsweise durch Kondensation von l-Methyl^-methylsulfonyl-S-nitrpimidazol mit l-Phenyl-2-mercapto-imidazol in Dioxan unter Verwendung von Natriumhydrid hergestellt werden.' Es schmilzt bei 160-161° (aus 2-Aethoxy-ethanol).

309833/1125

Beispiel 4

11,5 g l-Methyl-3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazQlyl)~4-imidazolin· 2-thion, 30 g Kaliumjodid und 160 ml Dimethylformamid werden 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 1000 ml Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgenutscht und zuerst mit Wasser und dann mit Isopropanol gewaschen. Das so erhaltene, bei 236-238° schmelzende Rohprodukt wird aus 225 ml 2-AethoxyMthanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-Methyl-3-(1-methyl-4-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion der Formel

K If-CH₃

vom Smp. 241-243°.

309833/1125

Beispiel 5

Tabletten enthaltend 250 mg aktiver Substanz werden .-auf
übliche Weise, z.B. in folgender Zusammensetzung pro
"Tablette, hergestellt:

Zusammens etzung

-l-Methyl-3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-

imidazolin-2-thion 250 mg

Milchzucker ^{3δ m}S

Weizenstärke ¹⁰° ^rnS

Kolloidale Kieselsäure 16 mg

Talk . ^{16 nl}§

Magnesiumstearat 2 mg

420 mg Herstellung

l-Methyl-3- (l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion wird mit dem Milchzucker, einem Teil der WeizenstMrke und mit
kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein
Sieb gerieben, wobei eine PuIvermischung erhalten wird. Ein
weiterer Teil der Weizenstarke wird mit der fünf-fachen Menge
Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung
mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische
Masse entstanden ist.

309833/1125

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 420 mg Gewicht (mit Bruchrille) verpresst.

309833/ 1126

Claims (1)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung neuer 4- oder 5-Nitroimidazole der Formel I

   worin einer der Reste R₁ und R„ Wasserstoff oder Kiederalkyl und der andere die Nitrogruppe ist, R„ Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist, R^ Oxo oder Thioxo ist, R, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder Phenyl, Acyl oder ein heterocyclischer Rest ist und R, und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolkerns bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

   309833/1126

   mit einer Verbindung der Formel III oder einer tautoteren Verbindung der Formel IHa,

   Y _N

   (III).,

   (HIa),

   V7obei R, , R„, R~ , R, , R_r , R. und R₇ die angegebenen Bedeutungen haben, R', ein Sauerstoff- oder vor allem ein Schwefelatom ist und X und Y unter Hinterlassung einer direkten Bindung abspaltbare Reste sind, kondensiert oder eine Verbindung der Formel IV

   (IV) ,

   worin R~, R, , R₁-, R^ und R₇ die angegebenen Bedeutungen haben und mindestens einer der Reste R' und R'₂ Wasserstoff ist und der andere auch Niederalkyl sein kann, nitriert oder eine Verbindung der Formel V

   309833/1125

   worin R,_} R__y R , R- R, und R₇ die angegebenen Bedeutungen haben und R^!, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, isomer islcr oder in einer Verbindung der Formel VI

   (VI) ,

   worin R-jj R2 > &o > Rg ^und R^ die angegebenen Bedeutungen haben und R Miederalk}'1 ist, die Gruppe »SR zur Oxogruppe hydrolysiert: und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Racematgernisch in die reinen Racemate und/oder gegebenenfalls erhaltene Racernate in ciie optischen Antipoden aufspaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Salze in die fre5.en Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt.

   309833/1126

   2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung neuer 4- oder 5-Kitro-imiclaz.ole der Formel I

   (D

   worin einer der Reste R, und R„ Wasserstoff oder Kiederalkyl und der andere die Nitrogruppe ist, R~ Wasserstoff, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, R₁- Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederaikyl oder Phenyl, Acyl oder ein Heteroaryl ist und R, und R-, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Nieder-. alkyl oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls substituierten ankond:^j.nsierten Renzolkernes bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

   309833/112S

   mit einer Verbindung der Formel III oder einer tautomeren Verbindung der .Formel IHa,

   Y J.7

   -R,

   (III).,

   (Ilia)

   wobei R^, R^, R^₅ R^> Rr> R^ und R₇ die angegebenen Bedeutungen haben, R^!, ein Sauerstoff- oder vor allem ein Schwefels.torn-ist und X und Y unter Hinterlassung einer direkten Bindung abspaltbare Reste sind, kondensiert oder eine Verbindung der Formel IV .

   (IV) ,

   Y7orin R„, R,, R₁-, R, und R., die angegebenen Bedeutungen ha-

   JHJO /

   ben und mindestens einer der Reste R' und R' Wasserstoff ist und der andere auch Kiederalkyl sein kann, nitriert oder eine Verbindung der Formel V

   309833/1 1 25

   v/orin R,, R^, R-, R- R^ und R₇ die angegebenen Bedeutungen haben und R¹, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, isoncrisiert oder in einer Verbindung der Formel VI

   -ΪΓ

   -η η

   ^K6

   (VI) ,

   worin R^ > Ro' "3» ^5 ^unc^ ^7 ^c^^e 2.nS^eo^CUGnen Bedeutungen haben und R Niederalkyl ist, die Gruppe -SR zur Oxogruppc hydrolysiert und, v;enn en-;ünscht, in erhaltenen Verbindungen i.m Ralinien der Definition der EIndstoffe Substituenten einführt, abwandelt odei: abspaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Raceniatgemisch in die reinen Racemate und/oder gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze Überführt.

   309833/1128

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Wasserstoffatom und X ein austauschbarer Rest ist.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der austauschbare Rest X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe oder eine Sulfonylgruppe ist.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe eine durch eine Halögenwasserstoffsäure oder eine organische Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe" ist.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen d.er Formeln (II) und (III) bzw. (Ha) oder die Isomerisierung von Verbindungen der Formel (V) in einem polaren Lösungsmittel bei Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittel· vornimmt.

   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Ν,Ν-Diniederalkylforinamid bei Anwesenheit eines Alkalimetallhydrides arbeitet.

   309833/1 12 6

   8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, mit Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, durch thermisches und/oder saures Behandeln eines Salpetersäureadditionssalzes der zu nitrierenden Verbindung, mit Distickstofftetroxid oder mit einer geeigneten N-Nitro-Verbindung nitriert.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlende Schritte durchfuhrt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racernatgemisches oder reinen Racemates oder reinen Antipoden verwendet oder unter den Reaktionsbedingungen bildet.

   10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Ansprüchen 3-9 angegebenen Ausgangsstoffe, Reagenzien und Ver fahren smas's nahmen einsetzt.

   309833/ 112

   11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl und R„ die Nitrogruppe oder R, die Nitrogruppe und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R₃ Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Di-niederalkylamino-niederalkyl, Alkylenaminoniederalkyl, gegebenenfalls C-methyliertes Morpholino-, Thiomorpholino- oder N¹-Methylpiperazino-niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkylmercaptoniederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, R- eine der für R„ angegebenen Bedeutungen hat, Niederalkanoyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Benzoyl ist oder einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten Phenyl- oder 2-Imidazolylrest bedeutet und R. und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den ^fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden^ herstellt.

   12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I,

   309833/1125

   worin R-, Wasserstoff oder Nieder alkyl und R₂ die Nitrogruppe oder JL die Nitrogruppe und R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R.. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Dinideralkylaminoniederalkyl, Niederalkylenaroino-niederalkyl, Niederoxaalkyle: arr.inoniederaXkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl, Niederazaalkylenarnino-niederalkyl ist, R_/ Oxo oder Thioxo ist, und Rr ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder mehrfach substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(4)-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, 1,3,5- oder 1,2,4-Triazin)'l~, Pyrrolidinyl-, Pyrazolinyl-, Indolinyl-, Pyrazolidinyl-, Iniidazolin}'^rl-, Iraidazolidinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-j^Thiazinyl-j Thiociorpholinyl-, oder Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkyliertcr Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-/i-Hydroxya"thyl-piperazino-, oder Pyridiniurn-rest ist und R und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder-

   309833/1125

   alkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden, sovie deren S-Oxyde, Sulfone und M-Oxyde herstellt.

   13. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I,-worin R Wasserstoff oder Niederalkyl und R~ die Nitrogruppe oder R, die Nitrogruppe und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R-. Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, vor allem 2-Hydroxypropyl, 1- oder 2-llydroxy'athyl oder Hydroxymethyl, Amino-, Mono- oder Diniederalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder N¹-Methylpiperazinoniederalkyl, vor allem -methyl oder -äthyl, Chlor- oder Brotnniederalkyl, vor allem -äthyl, Niederalkoxy-, vor allem Methoxy- oder Aethoxyniederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, Rr eine der für R« angegebenen Bedeutungen hat, oder ein Rest der Formel

   ist, worin RJ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R' eine für R^ angegebenen Bedeutungen hat, Niederalkanoyl oder Aroyl, vrie gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Benzoyl ist, R_? Wasser-

   309833/1 125

   stoff oder die Nitrogruppe ist und R, und R-, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensie: ten Benzolkernes bilden^ herstellt.

   14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

   V7orin R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl und R» die Nitrogruppe oder R-j die Nitrogruppe und R~ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, Ro Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, vor allem 2-Hydroxypropyl, 1- oder 2-Hydroxyäthyl oder Hydroxymethyl, Amino-, Mono- oder Diniederalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder N'-Methylpiperazinoniederalkyl, vor allem -methyl der -äthyl, Chlor- oder Bromniederalkyl, vor allem -äthyl, Niederalkoxy-, vor allem Methoxy- oder Aethoxyniederalkyl ist,

   309833/1 125

   230A508

   und R^ Oxo oder Thioxo ist, und R^ und R die in Anspruch angegebene Bedeutung habenj herstellt;

   15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff oder

   Niederalkyl und R„ die Nitrogruppe oder R- die Nitrogruppe und R^ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R~ Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, und R₅ Wasserstoff,· Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Propionyl₃ Butyryl, Acetyl, Formyl, Phenyl, ο-, m-, oder p-Fluorphenyl, 4-Thiazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4,5-Dimethyl~thiazolyl-(2), 5 ,o-Dihydro^H-cyclopenta-thiazolyl- (2) , 5-Amino-l ,'3 ,-4-thiadiazolyl-(2), 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2),· Tetrahydro-thiazolyl-(2), 4-Acetyl-thiazolyl-(2),¹ 5-Acetyl-thiazolyl-(2) , 5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2), Pyridyl-(2), Pyridyl-(3), Pyridyl-(4) , "4,6-Din-ethyl-pyridyl-(2) , 3,5-Dimethyl-pyridyl-(2), Pyrimidinyl-(2) , Pyrirnidinyl-(5) , 2,6-Dihydroxy-pyrimit.linyl-(4) , 2 ,4-Dimothyl-pyrirnidinyl-(5) , 4, 6-Diniethyl-pyrimiciinyl-(2) , Pyrrolidinyl-(2), Pipcridyl-(3), Imidazolyl~(2), Imidazolyl-(4), Imidazolyl-(5>, 1,3 ,4-Thiadiazolyl-(2), 5-Methyl-l,3,4-thiadii zolyl-(2), 5-Aethyl~l,3,4-thiadiazolyl-(2),ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholirio-, z.B. 2, G-Dimethyl-thioraorpholinO", Piperazino-, N¹ -Micderalkyl-pipcrazino-, K'¹ -/3-HydroxyHthyl-piperazinoodcr Pyridinium- rc st ist und R,- und R-, unabhängig vonciuandcr

   309833/1125

   Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam-den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden, sowie deren S-Oxyde, Sulfone und N-Oxyde herstellt.

   16. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, vzorin R, Wasserstoff oder Niederalkyl und R₂ die Nitrogruppe oder R^ die Nitrogruppe und R_? Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, R- und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl 2-Hydroxyäthyl oder -propyl, Hydroxymeth}⁷!, 2-Diniederalkylaminoäthyl oder propyl oder Diniederalkylaminomethyl ist und Rj. auch Niederalkanoyl sein kann, und R_fi und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines ankondensierten Benzolkernes bilden, herstellt.

   17. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R. Wasserstoff oder Methyl und R_? die Nitrogruppe oder R- die Nitrogruppe und R^ Wasserstoff oder Methyl ist, R^ Oxo oder Thioxo ist, R₃ und R unabhängig voneinander Niederalkyl, Hydroxymethyl oder Hydroxyäthyl bedeuten und R₅ auch Niederalkanoyl sein kann und R₆ und R₇ Wasserstoff sind, herstellt.

   309833/1125

   18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R-, Wasserstoff oder Methyl, und R^ die Nitrogruppe eder R-, die iviLrogruppe

   und R₂ Wasserstoff oder Methyl ist, R- 2-Hydroxyi;thyl oder Methyl ist, R^ Gxo oder. Thioxo ist, R₁. Wasserstoff, Methyl, Hydroxyniathyl, Propicnyl, Acetyl, Foriv.yi, Phenyl, p-Fluorphcayi, Thiazolyl-^) , 4, 5-Din'.ethyl-tliiaj:olyl-(2)·, 5,o-bihydro-AH-cyclopenta-thiazol-(2), 5-Acetyl-thiazolyl- (2), 5-Kcthylr>ulfonyl-thiazolyl-(2) , Pyridyl-(2) , 4, 6-Diir.athyl-pyridyl-(2) , Fyritnidinyl-(2) , Pyriaudinyl-(5) , 4,6~Di~_;ethyl-pyriiv.idinyl-(2) , 2,4-Di~:ethyl-pyriT.idinyl-(5) , Pyrrvolidinyl-(2), Piperidyl-(3) , Imidazolyl-(2) , Imidazolyl-(4) , In:idazolyl-(5),1,3,4-Thiadiazolyl-(2), 5-Aethyl-1,3,4-thiadiazolyl-(2 ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Horpholino-, Thio:r.orpholino-, 2 , 6-Diir.cthyl-thio;r.orpholi:io-, Piperazivio-, N' -r.cthyl-piperazino-, lV -ß-Hydroxyätl\yi-piporazino·- oder P'yridiniurr.-rcst ist und R^ und R₇ Wasserstoff sind, sowie deren S-Oxyde, Sulfone und N-Oxyde herstellt.

   19. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff und R₀ die Nitrogruppe oder R, die Nitrogruppe und R^ Wasserstoff ist, R., Wasserstoff oder vor allem Niederalkyl mit 1-4 Kohlen Stoffatomen, R, Oxo oder vor allem Thioxo ist, R₅ Niederalkyl

   309833/1125

   mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vor allem Methyl oder gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor, Brom j Tri fluorine thy 1 substituiertes vor allem aber unsubstituiertes Phenyl ist und R, und R, Wasser stoff bedeuten, herstellt.

   20. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Methyl-3-(l-methyl-5-nitro-2~imidazolyl)-benzimidazol-2-(3H)-on herstellt.

   21. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Methyl-3-(l-methyl-5~nitro-2-imidazolyl)-benzimidazol-2-(3H)-thion herstellt.

   22. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Methyl-3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4~ imidazolin-2-on herstellt.

   23. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Methyl-3-(l-methyl-5-nitro~2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion herstellt.

   24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Methyl-3-(l-methyl-4-nitro~2-imidazolyl) -4-iiiiidazolin-2-thion herstellt.

   309833/1126

   - err-6?

   25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Phenyl-3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion herstellt.

   4- oder 5-Nitro-imidazole der Formel I

   (I)

   worin einer der Reste R- und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe ist, R,, Wasserstoff,
   oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist,
   R, Oxo oder Thioxo ist, R₁. Wasserstoff, gegebenenfalls
   substituiertes Niederalkyl oder Phenyl, Acyl oder ein heterocyclischer Rest ist und R, und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolkerns bedeuten.

   4- oder 5-Nitro-imidazole der Formel I

   309833/112 5

   (I)

   worin einer der Reste R, und R₉ Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe ist, R~ Wasserstoff, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl· ist, R, Oxo oder Thioxo ist, R₁- Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder Phenyl, Acyl oder ein Heteroaryl ist und R, und R-₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolkernes bedeuten.

   28. Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl und R„ die Nitrogruppe oder R_ die Nitrogruppe und R₀ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R~ Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Di-niederalkylamino-niederalkyl, Alkylenaminoniederalkyl, gegebenenfalls C-methyliertes Morpholino-, Thiomorpholi.no- oder N'-Methylpiperazino-niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkylmercaptoniederalkyl ist, R, Oxo oder. Thioxo ist, R₅ eine der für R^

   309833/1125

   angegebenen Bedeutungen hat,Niederalkanoyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Benzoyl ist oder einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluorinethyl und/oder Nitro substituierten Phenyl- oder 2-Imidazolylrest bedeutet und R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluorrnethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden.

   29. Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl und R^ die Nitrogruppe oder R₁ die Nitrogruppe und R₉ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R₃ Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, NiederalkylsulfonyIniederalkyl, Dinxrfcralkylaminoniederalkyl, Niederalkylenamino-niedcralkyl, Niederoxaalkyler. aminoniederalkyl, Nie der thiaalkylenaniino-niederalkyl, Ni edera^aalkylenamino-niederalkyl ist, R^ Oxo oder Thioxo ist, und Rc ein gegebenenfalls einfach, zv7eifach oder mehrfach substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Thieiiyl-, Pyrrolyl-, Inclolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-

   309833/1125

   (2)-, Tetrahydro-thi£2olyl-(2)-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Iniidazolyl-(5)-, Irr.idazolyl-(4) -, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, 1,3,5- oder 1,2,4-Triazinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrazolinyl-, Indolinyl-, Pyrnzolidinyl-, Imidazolinyl-, Itnidazolidinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thioncrpholirryl-, oder Piperazinyirest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazine-·, N^!~ Niederalkyl-piperazino-, N'-ß-Hydroxyäthyl-piperazino-, oder Pyridiniura-rest ist und R, und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder I-Iiederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden, sowie deren S-Oxyde, Sulfone und K-Oxyde.

   30. Verbindungen der Formel I, worin R, Viasserstoff oder Niederalkyl und R^ die Nitrogruppe oder R- die Nitrogruppe und R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R„ Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, vor allem 2-Hydroxypropyl, 1- oder 2-Hydroxyäthyl oder Hydroxymethyl, Amino-, Mono- oder . Diniederalkylainino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiornorpholino- oder

   309833/1125

   N'-Methylpiperazinoniederη Iky1, vor allem -methyl oder -othyl, Chlor- oder Bromniederalkyl, vor allem -äthyl, N-iederalkoxy- , vor allem Methoxy- oder Aethoxyniederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, Rr eine der fur R, angegebenen Bedeutungen hat oder ein Rest der Formel

   ist, worin R,¹ Viasserstoff oder Niederalkyl ist, Ri eine der für R angegebenen Bedeutungen hat, Niederalkanoyl oder Aroyl, v/ie gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Benzoyl ist, RA Wasserstoff oder, die Nitrogruppe ist und R,- und R-, unabhängig voneinander VJasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Ben^olkernes bilden.

   31. Verbindungen der Formel

   3098337112 5

   230Λ508

   ¹S ^R7 T T / V
   I!
   ^E4 R_r H —if L P Ii-^
   R₃ ) T Ij Mi'
   I \
   170

   worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl und R„ die Nitrogruppe oder R, die Nitrogruppe und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, Ro Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, vor allem 2-Hydroxypropyl, 1- oder 2-Hydroxyäthyl oder Hydroxymethyl, Amino-, Mono- oder Diniederalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder N'-Methylpiperazinoniederalkyl, vor allem -methyl der -äthyl, Chlor- oder Brcmniederalkyl, vor allem -äthyl, Niederalkoxy-, vor allem Methoxy- oder Aethoxyniederalkyl ist, und R^ Oxo oder Thioxo ist,und R₆ und R₇ die in Anspruch 30 angegebene Bedeutung haben.
   32. Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff oder

   Niederalkyl und R_ die Nitrogruppe oder R- die Nitrogruppe und R~ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R_ Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, und R₁. Viasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Propionyl, Butyryl, Acetyl, Forrnyl, Phenyl, o~, m-, oder p-Fluorphenyl,

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   4-Thiazolyl-, 2-Thi£2olyl-, 4,5-Bir.cthyl-thiazolyl-(2) , 5 ,6-Dihydro-4ii-cyclopenta-t¹:.?.azolyl- (2) , 5-A:nino-l ,3 ,4-thiadiazolyl-(2), 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2) , Tetrahvdro~thia;;olyl-(2), 4-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Acetyi-thiazolyl-(2), 5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2), Pyridyl-(2), Pyridyl-(3), Pyridyl-(4) ,· 4,6-Oiraethy 1-pyridyl-(2) , 3,5-Di:nethyl-pyridyl- (2) , Pyrimidinyl-(2) , Pyri:;ddinyl-(5) , 2,6-Dihydroxy-pyri::üdiny] -■ (4) , 2,4-Di:ncthyl-pyriraidinyl-(5) , 4 ,6-Dir.'.ethy 1 -pyriir.idinyl-(2) , Pyrrolidinyl-(2) , Piperidyl-(3) , Imidazolyl--(2) , Inddazolyl-(4)., Imidazolyl- (5) , 1,3 ,4-Thiadiazolyl- (2) , 5-Kethyl-l ,3 ,A- thiadiazolyl-(2) , 5-Aethyl-l,3₅A~thiadia:-:olyl-(2) ,ein gnjrcbencnEnlls C-niederalkylierter Pyrrolidino- , Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, z.B. 2,6-Ditnethyl-thicrf.orpholinb-, Piperazino-, N' -Niederall^l-pipcrazino-, N¹ -,O-Hydroxyäthyl-piperazino- oder Pyridinium-rest ist und R, und R-, unabhängig voneinander Wasserstoff oder l-iiederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Kiederalkyl, Xiederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensier ten Bo.nzolkernes bilden, sovrie deren S-Oxyde, Sulfone und N-Oxyde.

   33, Verbindungen der Formel I, worin R,

   Wasserstoff oder Niederalkyl und R₂ die Nitrogruppe oder R, Nitrogrvippe und R„ Viasserstoff

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   oder Kiederalkyl ist, R^ Oxo oder Thioxo ist, R, v.nd R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Nicderalkyl, 2-lIydroxyKthyl oder -propyl, Hydroxynethyl, 2-Diniederalkylaraino?thyl oder -propyl oder Diniederalkylaminorr.ethyl ist und R- auch Niederalkanoyl sein kann, und R_r und R₇ unabhängig voneinander Kasser stoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden -Teil eines ankondensierten Benzolkernes bilden.

   34. Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff oder Methyl und R₂ die Nitrogruppe oder R. die Nitrogruppe und Rp V7asserstoff oder Methyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, R_ und R₁- unabhängig voneinander Niederalkyl, Hydroxymethyl oder Hydroxyäthyl bedeuten und R₅ auch Niederalkanoyl sein kann und R^ und R₇ Wasserstoff sind.

   35. Verbindungen der Formel I, worin R, Viasserstoff oder Methyl und R„ die Nitrogruppe oder R, die Nitrogruppe und R„ Viasserstoff oder Methyl ist, R₃ 2-Hydroxyathyl oder Methyl ist, R, Cxo oder Thioxo ist, R^ Viasserstoff, Methyl, Hydroxyxet'nyl, Propionyl, Acetyl, Fornv/1, Phenyl,

   p-Fluorphenyl, Thiazolyl-(2) , 4,5-Din3ethyl-thiazol3'l-(2) , 5 ,6-DihycU-o~4ll-cyclopenta~thiazol- (2) , 5-Acetyl-thiazolyl- (2) ,

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   5-Mothylf:ulfonyl-thia;iolyl-(2), Pyridyl-(2),/j,6-Dircethyl-pyridyl-(2), Pyrin-idinyl-(2) , Pyri::iidinyl-(5) , 4,6-Di::<ethyl-pyri~ midinyl-(2) , 2₁4-Diir.ethyl-pyrimicinyl-(5) , Pyrrolidinyl-(2), Pipcridyl-(3), Imidazolyl~(2), Imidazolyl-(4), Imidazolyl-(5) ,!',3 ,4-Thiadiazolyl- (2) , 5- Aethyl-1,3 ,4-thiadiazolyl-(2 ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine)-, Thioiiiorpholino-, 2, 6-Diir-ethyl-thioinorpholino-, Piperazino-, K' -methyl-piperaziuo-, lV -ß-llydroxyathyl-piperazino- oder Pyriclinium-rest ist, und R^ und R-, Wasserstoffe sind, sowie deren S-Oxydi, Sulfone und N-Oxyde.

   36. Verbindungen der Formel 1, worin R^ Wasserstoff und R₇ die Nitrogruppe oder R, die Nitrogruppe und R„ Wasserstoff ist, R« Wasserstoff oder vor allem Niederalkyl mit 1-4 Kohlen-.stoffatomen, R, Oxo oder vor allem Thioxo.ist, R₅ Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vor alles Methyl oder gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor, Brom, Trifluormethyl substituiertes vor allem aber unsubstituiertes Phenyl ist und R^ und R₇ Wasserstoff bedeuten,

   37 . l-Methyl-3-(l-methyl-5-nitro~2-imidazolyl)-benziniidazol-2-(3H)-on.

   38. l-Meühyl-3-(l-mcthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

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   benzimidazol-2-(3H)-thion.

   39. l-Methyl-3-(l~methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-on.

   40. l-Phenyl-3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion.

   41. l-Methyl-3-(l-methyl-4-nitro~2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion.

   42. l-Methyl-3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion.

   43. Die in einem der Ansprüche 27, 28, 30, 31, 33, und 36-40 genannten Verbindungen in Form von Rccematgemischen

   44. Die in einem der Ansprüche 26, 29, 32, 35₃41 ' und 42 genannten Verbindungen in Form von Racematgeraischen.

   45. Die in einem der Ansprüche 27, 28, 30, 31, 33, und 36-40 genannten Verbindungen in Form der reinen Racemate.

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   46. Die in einem der Ansprüche 26, 29, 32, 35,Al und 42 genannten Verbindungen in Form der reinen Racemate.

   47« Die in einem der Ansprüche 27, 28, 30, 31-., 33, 34, und 35-40 genannten Verbindungen in Form der reinen optischen Antipoden.

   48. Die in einem der Ansprüche 26, 29, 32, 35, 41 und 42 genannten Verbindungen in Form der reinen optischen Antipoden.

   49. Die in einem der Ansprüche 27., 28, 30, 31, 33, 34 und 36-40 genannten Verbindungen in freier Form.

   50. Die in einem der Ansprüche 26, 29, 32, 35, 41 und 42 genannten Verbindungen in freier Form.

   51. Die in einem der Ansprüche 27, 28, 30, 31, 33, 34 und 36-40 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

   52. Die in einem der Ansprüche 26, 29, 32, 35,41 42 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

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   53. Die in einem der Ansprüche 27, 28, 30, 31, 33, und 36-40 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

   54. Die in einem der Ansprüche 26, 29, 32, 35, 41 und 42 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch ververwendbaren Salze.

   55. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 27', 28, 30, 31, 33, 34 und 36-40 genannten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

   56. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 26, 29, 32, 35, 41 und 42 genannten Verbindungen zusammen mit einem phairmazeutischen Trägermaterial .

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