Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 4- oder 5-Nitro-imidazole der Formel I
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worin einer der Reste Rl und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe ist, R3 Wasserstoff, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist, R4 Oxo oder Thioxo ist. Rs Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder Phenyl. Acyl oder ein Heteroarylrest ist und R6 und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolkerns bedeuten, und ihrer Salze.
Vorstehend und nachstehend ist unter einem niederen Rest, wie z. B. einem Niederalkylrest, ein Rest, z. B. ein Alkylrest zu verstehen, welcher nicht mehr als 8 und insbesondere nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält.
Niederalkyl ist somit geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Octyl, Heptyl, Hexyl, Pentyl oder insbesondere Butyl, Propyl oder speziell Äthyl oder Methyl. Substituiertes Niederalkyl ist insbesondere Niederal kyl. welches einen oder mehrere Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, trägt. Als solche Substituenten sind insbesondere zu nennen: Aryl, vor allem gegebenenfalls substituiertes Phenyl, die Hydroxyl- und Mercaptogruppe, Halogen, vor allem Fluor, Chlor oder Brom, Niederalkoxy, vor allem Butoxy, Propoxy, Isopropoxy oder speziell Äthoxy oder Methoxy, Alkylmercapto, wie z. B. die durch Niederalkyl substituierte Mercaptogruppe, vor allem Butylmercapto, Propylmercapto.
Isopropylmercapto oder speziell Äthyl- oder Methylmercapto, die freie Aminogruppe, sekundäre Aminogruppen, vor allem gegebenenfalls substituierte Anilinogruppen oder Niederalkylaminogruppen, wie Butyl-, Propyl-, Isopropyloder speziell Äthyl- oder Methylamino oder tertiäre Aminogruppen, wie gegebenenfalls substituierte N-Niederalkylanilinogruppen, z. B. die N-Butyl-, -Propyl- oder speziell -Äthyl- oder -Methyl-anilinogruppen oder vor allem Diniederalkylaminogruppen, z. B.
Dibutyl-, Diisobutyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Athylmethyl- oder speziell Diäthyl- oder Dimethylamino, sowie insbesondere Alkylenamino- und Oxa-, Azaoder Thiaalkylenaminogruppen, wie die gegebenenfalls Cmethylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 2,6-Dimethylthiomorpholino-, Piperazino-, N- Methylpiperazino- oder N -(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino- gruppe, oder Sulfonylgruppen, wie Arylsulfonylgruppen, z. B.
gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonylgruppen, oder Alkan-, vor allem Niederalkansulfonylgruppen, z. B. die Methan- oder Äthansulfonylgruppe.
Acyl ist insbesondere der Rest einer von einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest abgeleiteten Carbonsäure, vor allem eine Aroylgruppe, wie z. B. eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe, oder eine Alkanoylgruppe, speziell eine Niederalkanoylgruppe, wie z. B. Valeroyl, Isovaleroyl, Pivaloyl, Butyryl, Isobutyryl, Propionyl, Formyl und speziell Acetyl, oder der Rest einer organischen Sulfonsäure vor allem einer aromatischen Sulfonsäure, wie z. B. der Benzol-, Toluol- oder Brombenzolsulfonsäure, oder einer aliphatischen Sulfonsäure, z. B. der Methan- oder Äthansulfonsäure.
Unter gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Benzoyl oder einem gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolring sind sowohl diese Gruppen selbst als auch durch einen, zwei oder mehr als zwei gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, vor allem Chlor oder Brom, Nitro und/oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppen, Benzoylgruppen und ankondensierte Benzolringe zu verstehen.
Als Halogenatome kommen insbesondere Fluor- oder Bromatome und vor allem Chloratome in Betracht.
Ein Heteroarylrest Rs ist beispielsweise ein in 2-Stellung gebundener Imidazolylrest, vor allem 2-Imidazolylrest der auch in 1-Stellung insbesondere durch Acyl, Niederalkyl oder substituiertes Niederalkyl, in einer der Stellungen 4 oder 5 durch Niederalkyl und in der anderen der genannten Stellungen durch Niederalkyl oder die Nitrogruppe substituiert sein kann.
Die neuen Imidazole besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie insbesondere Wirkungen gegen Bakterien, speziell gramnegative Keime, Protozoen, und Würmer, wie Trichomonaden, Schistosomen. Coccidien, Filarien und vor allem Amöben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z. B. an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba hystolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg/p. o. Die neuen Imidazole können daher als Mittel gegen Schistosomen, Filarien, Trichomonaden, Bakterien und insbesondere gegen Amöben verwendet werden. Ferner können die neuen Imidazole als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer. insbesondere therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen.
Bevorzugt ist die Gruppe Ia derjenigen Verbindungen der Formel I, worin der Rest Rl Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 die Nitrogruppe ist, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Di-niederalkylamino-niederalkyl, Alkylenaminoniederalkyl, gegebenenfalls C-methyliertes Morpholino-, Thiomorpholino- oder N Methylpiperazino-niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkylmercaptoniederalkyl ist, R4 Oxo oder Thioxo ist, Rs eine der für R3 angegebenen Bedeutungen hat, Niederalkanoyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Benzoyl bedeutet und R6 und Ri unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen,
Trifluormethyl undfoder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden.
Insbesondere geeignet ist die Gruppe Ib derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Rl Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 die Nitrogruppe ist, R3 Wasserstoff. Niederalkyl.
Hydroxyniederalkyl, vor allem 2-Hydroxypropyl, 1- oder 2 Hydroxyäthyl oder Hydroxymethyl, Amino-, Mono- oder Diniederalkylamino-, Pyrrolidino, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder N -Methylpiperazinoniederalkyl, vor allem -methyl oder -äthyl, Chlor- oder Bromniederalkyl, vor allem -äthyl, Niederalkoxy-, vor allem Methoxy- oder Athoxyniederalkyl ist, R4 Oxo oder Thioxo ist, Rs eine der für R3 angegebenen Bedeutungen hat oder ein Rest der Formel
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ist, worin R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R 3 eine der für R3 angegebenen Bedeutungen hat, Niederalkanoyl oder Aroyl.
wie gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Benzoyl ist, R 2 Wasserstoff oder die Nitrogruppe ist und R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten ankondensierten Benzolkernes bilden.
Von den vorstehend genannten Verbindungen der Gruppe Ib ist wiederum die Gruppe Ic hervorzuheben, worin Rs ein Rest der Formel
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ist, die Symbole R1, R2, R3 und R4 die für die Gruppe Ib angegebenen Bedeutungen haben und R6 und R7 Wasserstoff oder gemeinsam den fehlenden Teil eines ankondensierten Benzolkernes bedeuten.
Vor allem geeignet ist jedoch die Gruppe Id derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 die Nitrogruppe ist, R4 Oxo oder Thioxo ist,
R3 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, 2-Hydroxyäthyl oder -propyl, Hydroxymethyl, 2-Diniederalkylaminoäthyl oder -propyl oder Diniederalkylaminomethyl ist und Rs auch Niederalkanoyl sein kann, und R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder gemeinsam den fehlenden Teil eines ankondensierten Benzolkernes bilden.
Von den vorstehend genannten Verbindungen der Gruppe Id ist wiederum die Gruppe Ic hervorzuheben, worin Rl Wasserstoff oder Methyl und R2 die Nitrogruppe ist, R4 Oxo oder Thioxo ist, R3 und Rs unabhängig voneinander Niederalkyl, Hydroxymethyl oder Hydroxyäthyl bedeuten und Rs auch Niederalkanoyl sein kann und R6 und R7 Wasserstoff sind
Ganz besondere Erwähnung verdient jedoch die Gruppe If derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Rl Wasserstoff und R2 die Nitrogruppe ist, R3 Wasserstoff oder vor allem Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R4 Oxo oder vor allem Thioxo ist, Rs Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vor allem Methyl oder gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor, Brom, Trifluormethyl substituiertes, vor allem aber unsubstituiertes Phenyl ist und R6 und R7 Wasserstoff bedeuten,
namentlich das 1 -Methyi-3 -(1 -methyl-5-nitro-imidazolyl) - benzimidazol-2-(3H)-on, das 1 -Methyl-2-(1 -methyl-5 -nitro-2-imidazolyl)- benzimidazol-2-(3H)-thion, das 1 -Methyl-3-(1 -methyl-5 -nitro-1 -imidazolyl)- A-imidazolin-2-on und ganz besonders das 1 -Methyl-3 -(1 -methyl-5-nitro-2-imidazolyl)- 4-imidazolin-2-thion, welches an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert wurde, bei Gaben von Dosen zwischen 30 und 100 mg/kg/p.o. eine deutliche Abzessfreiheit bewirkt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 4- oder 5-Nitroimidazole ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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worin Rl, R2, R3, Rs, R6 und R7 die angegebenen Bedeutungen haben und R 4 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, isomerisiert.
Die Isomerisierung kann in üblicher Weise z. B. thermisch durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man dabei bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 2500C und in Gegenwart eines Katalysators, wie katalytischer Mengen eines Halogens, insbesondere von Jod, oder eines basischen Kondensationsmittels, wie z. B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxides, z. B. Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid, oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer Verbindung der Formel IV bzw. IVa oder einer organischen tertiären Stickstoffbase, wie eines Trialkylamins, z. B. von Triäthyl- oder Trimethylamin, oder einer aromatischen Stickstoffbase, z. B.
von Pyridin oder Chinolin, insbesondere eines Alkalimetallhydrides oder -amides. Vorteilhaft führt man die Isomerisierung in einem inerten Lösungsmittel durch, vorzugsweise in einem inerten polaren Lösungsmittel, z. B. in Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Tetramethylharnstoff, einem höhersiedenden Äther, wie Dioxan, Diphenyläther, Diisopropyläther, einem Äther des Äthylenglykols oder Tetrahydrofuran, in Wasser, einem höheren Alkohol, einer organischen tertiären Stickstoffbase, wie einem Trialkylamin, z. B. in Triäthyl- oder Trimethylamin, oder einer aromatischen Stickstoffbase, z. B. Pyridin oder Chinolin.
In erhaltene Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man erhaltene Verbindungen, die mindestens ein substituierbares, an ein aromatisches Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthalten, in an sich bekannter Weise substituierten beispielsweise nitrieren.
Bei der Nitrierung von Imidazolen der Formel V
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worin R3, R4, Rs, R6 und R7 die angegebenen Bedeutungen haben und mindestens einer der Reste RXl und R > 2 Wasserstoff ist und der andere auch Niederalkyl sein kann, kann je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen neben der Nitrogruppe in 4- oder 5-Stellung des Imidazolringes auch eine oder mehr als eine Nitrogruppe in den 2-ständigen Rest eingeführt werden. So kann z. B. die Nitrierung eines 1,3-Bis-(2imidazolyl)-4-imidazolin-2-ons oder -thions selektiv erfolgen.
Je nach den Reaktionsbedingungen und der Stärke des Nitrierungsmittels können beide Imidazolringe oder nur ein Imidazolring in 4- und/oder 5-Stellung nitriert werden.
Weiterhin kann man erhaltene Verbindungen, die mindestens ein substituierbares, an ein aromatisches Kohlenstoff atom gebundenes Wasserstoffatom besitzen, in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem elementaren Halogen, z. B. mit Chlor oder Brom, halogenieren. Dabei arbeitet man unter den üblichen Bedingungen, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Tetrachlormethan, oder eines Äthers vorteilhaft bei Anwesenheit eines Katalysators, wie einer Lewis-Säure, z. B.
eines Halogenids des Bors oder Aluminiums oder eines Übergangsmetalles, z. B. des Eisens, Kupfers, Zinks oder bei Anwesenheit von fein verteilten katalytisch wirkenden Metallen, z. B. eines der genannten Metalle, speziell von Eisen. Weiterhin kann man die genannten Verbindungen in an sich bekannter Weise alkylieren, zum Beispiel in dem man sie mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Kohlenwasserstoffes, z. B. eines in genannter Weise reaktionsfähig veresterten Alkohols, vor allem eines Alkanols, umsetzt.
Dabei arbeitet man vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Tetrachlormethan oder Trichloräthan, einem geeigneten Kohlenwasserstoff, wie einem Alkan- oder einem geeigneten Äther, wie Diisopropyläther, bei erhöhter Temperatur und vorteilhaft bei Anwesenheit einer hierfür üblichen Lewissäure, wie einer der genannten Lewissäuren, eines Halogenides, insbesondere des Chlorides des Aluminiums, des Zinns oder des Zinks.
Erhaltene Verbindungen, worin mindestens einer der Substituenten R3 und Rs Wasserstoff ist, kann man in an sich bekannter Weise durch einen Substituenten R3 und/oder Rs substituierten, beispielsweise zur Herstellung von Verbindungen, in denen der Substituent R3 und/oder Rs eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist, worin gegebenenfalls vorhandene Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von
Ringstoffatomen getrennt sind, durch Reaktion mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formeln R3-OH und/oder
Rs-OH alkylieren. Reaktionsfähige Ester sind dabei solche mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor-, Brom oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder Aryl- oder Alkansulfonsäuren, vor allem Phenyl-, wie Toluolsulfonsäuren.
Dabei arbeitet man in an sich bekannter Weise, z. B. indem man die zu alkylierende Verbindung in Form eines Metall-, wie Alkalimetallsalzes umsetzt, oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, besonders eines Metallsalze bildenden Kondensationsmittels, wie eines Amides, des Hydri des, einer Kohlenwasserstoffverbindung, des Hydroxides, eines
Alkoholats oder Carbonates eines Alkalimetalles.
Die Einführung eines Restes R3 und/oder Rs der genannten
Art kann aber auch gegebenenfalls durch Behandlung mit einer Diazoverbindung der Formel R N=-N erfolgen, worin R bis auf die Doppelbindung zum Stickstoff hin dem Alkoholrest R3 oder R4 entspricht.
Verbindungen, in denen der Rest R3 und/oder Rs ein eine
Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Amino gruppe tragender Methylrest, besonders ein Hydroxymethyl oder sek.- oder tert.-Aminomethylrest ist, werden durch Reak tion mit Formaldehyd gegebenenfalls in Gegenwart von
Ammoniak oder Aminen erhalten.
Die Einführung der Hydroxymethylgruppe geschieht durch einfache Reaktion mit Formaldehyd, gegebenenfalls in Form eines Formaldehyd-Donators, wie 1,3,5-Trioxan oder Para formaldehyd, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kon densationsmittels, wie eines Alkalihydroxyds oder -carbonats, oder teriärer Amine oder quaternärer Ammoniumhydroxyde, wie Triäthylamin oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd.
Die Einführung der Aminomethylgruppe erfolgt zweckmäs sig nach Art einer Mannich-Reaktion, z. B. mit Formaldehyd, unter Verwendung eines Salzes des Ammoniaks oder Amins,
Der Formaldehyd kann auch hier in Form eines Donators, wie
1,3,5-Trioxan oder Paraformaldehyd, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, verwendet werden.
Soll ein 2-Hydroxyniederalkylrest, z. B. der ^-Hydroxyäthyl- oder 2-Hydroxypropylrest, eingeführt werden, so kann man die erhaltene Verbindung mit einem 1,2-Epoxyalkan, z. B. mit Äthylenoxid oder Propylenoxid, umsetzen.
Bei der N-Substitution von Verbindungen der Formel I, worin R3 Wasserstoff ist, ist indes zu beachten, dass aufgrund der bekannten Tautomerie von 4(5)-substituierten Imidazolen je nach den angewandten Mitteln und Reaktionsbedingungen wahlweise 4-Nitro- oder 5-Nitro-2-imidazolyl-verbindungen der Formel I oder Gemische beider Isomeren erhalten werden können. So kann man beispielsweise bei der Umsetzung eines
1-unsubstituierten 4(5)-Nitroimidazols der Formel I mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols R3-OH, z. B. mit einem Alkylhalogenid, Alkylsulfonat oder Sulfonsäurealkylester, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Amides, des Hydrides, des Hydroxides, eines Alkoholates oder einer Kohlenwasserstoffverbindung eines Alkalimetalles, überwiegend das 4-Nitro-isomere erhalten.
Andererseits erhält man beispielsweise bei Durchführung der Alkylierung unter neutralen oder sauren Bedingungen, wie bei der Umsetzung eines in 1-Stellung unsubstituierten 4(5)-Nitro-imidazols mit einem 1,2-Epoxyalkan bei Anwesenheit einer starken Säure, z. B. einer niederen, aliphatischen Carbonsäure, überwiegend das 5-Nitroisomere.
Die genannten Verbindungen, die mindestens ein substituierbares Stickstoffatom enthalten, kann man weiterhin in üblicher Weise acylieren, z. B. durch Umsetzung mit einem üblichen Acylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, insbesondere einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure oder einer Niederalkancarbonsäure, z. B.
der Essigsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, insbesondere einer der genannten Sulfonsäuren. Zur Acylierung geeignet ist insbesondere das Anhydrid oder das Keten einer der genannten Säuren oder das gemischte Anhydrid derselben mit einer starken anorganischen Säure, wie einer Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, oder ein aktiviertes Amid oder ein aktivierter Ester einer der genannten Säuren.
Aktivierte Ester sind z. B. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie Ester von Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol.
p-Nitrophenol, Cyanmethylalkohol und ähnlichen. Aktivierte Amide sind z. B. die N-Acylderivate von Pyrazolon, wie 3,5 Dimethylpyrazol oder Imidazolen, wie Imidazol selbst. Je nach der Natur der Acylierungskomponente kann die Verwendung eines Kondensationsmittels zweckmässig sein. So begünstigen disubstituierte Carbodiimide die Reaktion der Säuren, Basen, wie tertiäre Amine, z. B. Triniederalkylamino, N,N-Diniederalkylaniline oder aromatische tertiäre Stickstoffbasen wie Pyridin oder Chinolin, oder anorganische Basen, wie Alkalioder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, z. B.
Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder Natrium-, Kalium- oder Calcium-(bi)carbonat, oder Acylationen die Reaktion von Säureanhydriden und Säurehalogeniden.
Weiterhin kann man eine Verbindung der Formel I, worin Rs Wasserstoff ist, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III in ein symmetrisches oder, sofern erwünscht, unsymmetrisches 1,3-Bis-(4- oder 5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-on oder -thion überführen.
Weiterhin kann man in erhaltenen Verbindungen Substituenten abwandeln. So kann man erhaltene Hydroxylverbindungen durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Kohlenwasserstoffes, wie einem in genannter Weise reaktionsfähig veresterten Alkohol, vor allem Alkanol, in Alkoxyverbindungen überführen. Dabei arbeitet man in üblicher Weise, z. B. wie für die Alkylierung von Verbindun gen mit substituierbaren Stickstoffatomen angegeben. Für die O-Alkylierung von erhaltenen Verbindungen mit enolisierbaren Oxogruppen sind insbesondere auch Ketale, wie 2,2 Dimethoxypropan oder Orthoester, z. B. Orthoameisensäureester geeignet. Ferner kann man die genannten Verbindungen auch durch Umsetzung mit einem üblichen Halogenierungsmittel, wie einem der genannten, z.
B. einer Halogenwasserstoffsäure, vor allem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einem Halogenid, vor allem einem Chlorid oder Bromid der Schwefelsäure, schwefligen Säuren, der Phosphorsäure oder der phosphorigen Säure, in Halogen-, insbesondere in Chloroder Bromverbindungen umwandeln.
In erhaltenen Verbindungen, die mindestens eine Halogenalkyl-, insbesondere Halogenniederalkylgruppe enthalten, kann man diese ferner in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Amin, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Lösungsmittel mit polaren funktionellen Gruppen, z. B. einem Äther, vor allem einem Diniederalkyl äther oder einem cyclischen Äther, einem Alkohol, vor allem einem Niederalkanol, einem N,N-Dialkyl- vor allem N,N Dimethyl-carbonsäureamid, vor allem Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, einem Tetraalkylharnstoff, vor allem Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylsulfoxid, vorteilhaft bei Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie eines der genannten, oder mit einem Metallsalz, insbesondere einem Alkalimetallsalz, wie dem Natriumsalz oder Kaliumsalz, eines Amins in eine Aminoalkylgruppe umwandeln.
Ferner kann man Halogenalkylgruppen in üblicher Weise in eine Mercaptoalkylgruppe überführen, z. B. durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff oder insbesondere mit einem geeigneten Derivat davon, wie Thioharnstoff, oder speziell einem Salz einer Thiocarbonsäure, wie einem Alkali-Thiolacetat, und gegebenenfalls Freisetzung der Mercaptogruppe nach üblichen Methoden, z. B. durch Hydrolyse eines primär erhaltenen Isothiuroniumsalzes oder durch Umesterung eines primär erhaltenen Thiolesters, insbesondere mit einem Niederalkanol bei Anwesenheit eines Alkalimetallniederalkanolates.
In ähnlicher, an sich bekannter Weise kann man eine Halogenalkylverbindung, z. B. durch Umsetzung mit einem Metallmercaptid, vor allem einem Alkalimercaptid, das auch unter den Reaktionsbedingungen aus einem Mercaptan, insbesondere einem Niederalkylmercaptan und einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoholat in situ erhalten und ohne Isolierung eingesetzt werden kann, in eine Alkylmercaptoalkylverbindung umwandeln.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R4 Thioxo ist, kann man R4 in üblicher Weise in die Oxogruppe umwandeln, insbesondere nach an sich bekannten Hydrolysemethoden, z. B.
durch Behandeln der erhaltenen Thioxo-Verbindung mit einem alkalischen Mittel, wie einem Alkalihydroxyd, in Gegenwart eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R4 Oxo ist, kann man R4 in üblicher Weise in die Thioxogruppe umwandeln, insbesondere durch Behandeln der erhaltenen Oxo-Verbindung mit geeigneten Sulfiden, wie Phosphorpentasulfid, Aluminiumsulfid, Siliciumdisulfid oder Borsulfid.
Ferner kann man erhaltene Endstoffe durch Abspaltung von Substituenten in andere Endstoffe überführen. So kann man in erhaltenen Verbindungen, die mindestens eine an ein Stickstoffatom gebundene Acylgruppe tragen, diese in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, wie einem der genannten, bei Abwesenheit einer starken Säure, insbesondere einer starken anorganischen Säure, wie einer der genannten oder einer starken Base, wie einer der genannten, und zweckmässig bei erhöhter Temperatur, durch Wasserstoff ersetzen.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze.
So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäuren, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfonilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B.
Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind Im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden oder insbesondere eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.
Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Die Auftrennung von erhaltenen Racematen in die optischen Antipoden kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Erhaltene Racemate können z. B. in Ester von optisch aktiven Säuren oder vorzugsweise in Salze mit optisch aktiven Säuren überführt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Diacetyl-Weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersäure, Camphersulfonsäure, Bromcamphersulfonsäure und Chinasäure.
Die erhaltenen Gemische von diastereoisomeren Salzen werden aufgrund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z. B. der Löslichkeit, die Kristallisationsfähigkeit etc., in die einzelnen Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt. Ferner kann man ein erhaltenes Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall-Komplexsalz oder ein erhaltenes Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen, und das geringer lösliche Produkt abtrennen und die optisch reine Verbindung freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z. B. optisch aktive Kobaltnitrat-Komplexverbindungen.
Man kann ferner erhaltene Racemate auch durch fraktioniertes Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch akti ven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial oder mit Hilfe von Mikroorganismen in die optisch aktiven Antipoden auftrennen. Gemische von diastereoisomeren Verbindungen werden in üblicher Weise aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede, wie solchen der Löslichkeit, der Siedepunkte etc., z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere reine Isomere, insbesondere den wirksameren bzw. weniger toxischen Antipoden.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw.
optischen Antipoden einsetzt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen und hervorgehobenen Endstoffen führen.
So kann man die als Ausgangsstoffe genannten 4- oder 5 Nitroimidazole der Formel II beispielsweise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel III
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mit einer Verbindung der Formel IV bzw. IVa
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kondensiert, wobei R1, R2, R3, R4, Rs, R6 und R7 die angegebenen Bedeutungen haben, R'4 ein Sauerstoff- oder vor allem ein Schwefelatom ist und X unter Hinterlassung einer direkten Bindung abspaltbare Reste sind.
So kann einer der Reste X und Y, vor allem Y ein kationisch abspaltbarer Rest, z. B. ein Metallatom, z. B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall, oder insbesondere ein Wasserstoffatom und der andere, insbesondere X, ein Sulfonylrest sein.
Eine Sulfonylgruppe ist insbesondere eine von einer organischen Sulfonsäure, insbesondere von einer aromatischen Sulfonsäure, z. B. Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, einer Alkan-, vor allem Niederalkansulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure oder einer olefinischen Sulfonsäure, z. B. Äthansulfonsäure abgeleitete Sulfonylgruppe.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. So arbeitet man z. B., wenn man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin X ein austauschbarer Rest, insbesondere einer der genannten Reste X und Y ein Wasserstoff ist, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man setzt die Verbindung der Formel IVa bzw. IV in Form eines N-Metallderivates um, wie z. B. eines Alkalimetallderivates, welches z. B. aus einer Verbindung der Formel IV bzw.
IVa und einer starken Base, z. B. einem Amid, einer Kohlenwasserstoffverbindung, einem Alkoholat, dem Hydroxyd oder insbesondere dem Hydrid eines Alkalimetalls, wie des Lithiums, des Kaliums oder vor allem des Natriums, oder diesem selbst erhältlich ist und ohne Isolierung verwendet werden kann. Basische Kondensationsmittel sind z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid oder organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, z. B. Triäthyl- oder Trimethylamin, oder aromatische Stickstoffbasen, z. B. Pyridin oder Chinolin. Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, insbesondere eines inerten Lösungsmittels mit polaren Gruppen, z. B.
Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetramethylharnstoff, eines höher siedenden ethers, wie Diphenyläther, Diisopropyläther und Äther des Äthylenglykols, von Wasser, eines höheren Alkohols, einer der genannten Stickstoffbasen oder insbesondere von Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Je nach den verwendeten Ausgangsstoffen und den Verfahrensbedingungen erhält man neben den als Ausgangsstoffe genannten 4- oder 5-Nitroimidazolen der Formel II auch die erfindungsgemässen 4- oder 5-Nitroimidazole der Formel I
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Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen kann die Ausbeute an diesen erfindungsgemässen Endstoffen erhöht oder erniedrigt werden. Zudem ist es im allgemeinen nicht erforderlich, diese vor der Durchführung der beschriebenen Isomerisierungsreaktion abzutrennen.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterials enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die phar mazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind die sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und den individuellen Bedürfnissen des Patienten variieren. Die übliche Tagesdosis für einen ca. 75 kg schweren Warmblüter liegt zwischen etwa 0,25 und 1,0 g.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 12,0 g 1-Methyl-2-[(1-methyl-5nitro-2-imidazolyl)-mercapto]-imidazol in 80 ml Dimethylformamid wird mit 0,3 g 50%igem Natriumhydrid versetzt und unter Rühren 5 Stunden auf 901000 erhitzt.
Darauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Eindampfungsrückstand in 150 ml Äthylenchlorid aufgenommen.
Die erhaltene Lösung wird fünfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und an einer mit 300 g Kieselgel gefüllten Säule von 40 mm Durchmesser chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid und fängt Fraktionen von 600 ml auf. Die 9.
bis 12. Fraktion werden vereinigt und aus 200 ml Äthanol kristallisiert. Man hält so reines 1 -Methyl-3-(1 -methyl-5-nitro- 2- imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion vom Smp. 180-181 C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 7,5 g 1-Phenyl-2-[(1-methyl-5nitro-2-imidazolyl)-mercapto] -imidazol in 75 ml Dimethylformamid wird mit 0,2 g 50 %igem Natriumhydrid versetzt unc unter Rühren 20 Stunden auf 901000 erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Äthylenchlorid aufgenommen und fünfmal mit je 50 m Wasser ausgeschüttelt. Der Äthylenchloridauszug wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Eindampfrückstand an einer mit 300 g Kieselgel gefüllten Säule von 40 mm Durchmesser chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid und fängt Fraktionen von ca. 500 ml auf. Die Fraktionen Nr. 12-15 werden vereinigt und aus 400 ml Alkohol umkristallisiert.
Man erhält so das 1Phenyl3 (1 -methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-imidazolin-2-thion der Formel
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vom Smp. 204-2050.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Phenyl-2 [(1 -methyl-5 -nitro -2 -imidazolyl) -mercapto] -imidazol kann beispielsweise durch Kondensation von 1-Methyl 2-methylsulfonyl-5-nitro-imidazol mit 1 Phenyl 2-mercapto-imidazol in Dioxan unter Verwendung von Natriumhydrid hergestellt werden. Es schmilzt bei 160-1610 (aus 2 Äthoxyäthanol).
The invention relates to a process for the preparation of new 4- or 5-nitro-imidazoles of the formula I.
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wherein one of the radicals Rl and R2 is hydrogen or lower alkyl and the other is the nitro group, R3 is hydrogen or optionally substituted lower alkyl, R4 is oxo or thioxo. Rs hydrogen, optionally substituted lower alkyl or phenyl. Is acyl or a heteroaryl radical and R6 and R independently of one another denote hydrogen or lower alkyl or together denote the missing part of an optionally substituted fused benzene nucleus, and their salts.
Above and below is a lower radical, such as. B. a lower alkyl radical, a radical, e.g. B. to be understood as an alkyl radical which contains no more than 8 and in particular no more than 4 carbon atoms.
Lower alkyl is thus straight-chain or branched octyl, heptyl, hexyl, pentyl or, in particular, butyl, propyl or especially ethyl or methyl, bonded in any position. Substituted lower alkyl is, in particular, lower alkyl. which one or more substituents, which can be the same or different, carries. The following are to be mentioned in particular as such substituents: aryl, especially optionally substituted phenyl, the hydroxyl and mercapto groups, halogen, especially fluorine, chlorine or bromine, lower alkoxy, especially butoxy, propoxy, isopropoxy or especially ethoxy or methoxy, alkyl mercapto, such as z. B. the lower alkyl substituted mercapto group, especially butyl mercapto, propyl mercapto.
Isopropyl mercapto or especially ethyl or methyl mercapto, the free amino group, secondary amino groups, especially optionally substituted anilino groups or lower alkylamino groups, such as butyl, propyl, isopropyl or especially ethyl or methylamino or tertiary amino groups, such as optionally substituted N-lower alkylanilino groups, e.g. B. the N-butyl, -propyl or especially -äthyl- or -Methyl-anilinogruppen or especially di-lower alkylamino groups, z. B.
Dibutyl, diisobutyl, dipropyl, diisopropyl, ethylmethyl or especially diethyl or dimethylamino, and in particular alkylenamino and oxa, aza or thiaalkylenamino groups, such as the optionally C methylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 2, 6-dimethylthiomorpholino, piperazino, N-methylpiperazino or N - (ss-hydroxyethyl) piperazino group, or sulfonyl groups such as arylsulfonyl groups, e.g. B.
optionally substituted benzenesulfonyl groups, or alkane, especially lower alkanesulfonyl groups, e.g. B. the methane or ethanesulfonyl group.
Acyl is in particular the radical of a carboxylic acid derived from an aromatic or aliphatic hydrocarbon radical, especially an aroyl group, such as. B. an optionally substituted benzoyl group, or an alkanoyl group, especially a lower alkanoyl group, such as. B. valeroyl, isovaleroyl, pivaloyl, butyryl, isobutyryl, propionyl, formyl and especially acetyl, or the remainder of an organic sulfonic acid, especially an aromatic sulfonic acid, such as. B. benzene, toluene or bromobenzene sulfonic acid, or an aliphatic sulfonic acid, e.g. B. methane or ethane sulfonic acid.
Optionally substituted phenyl or benzoyl or an optionally substituted fused-on benzene ring are both these groups themselves and by one, two or more than two identical or different substituents, such as lower alkyl, lower alkoxy, halogen, especially chlorine or bromine, nitro and / or trifluoromethyl substituted phenyl groups, benzoyl groups and fused-on benzene rings.
Particularly suitable halogen atoms are fluorine or bromine atoms and especially chlorine atoms.
A heteroaryl radical Rs is, for example, an imidazolyl radical bonded in the 2-position, especially a 2-imidazolyl radical which is also in the 1-position, in particular by acyl, lower alkyl or substituted lower alkyl, in one of the positions 4 or 5 by lower alkyl and in the other of the positions mentioned by Lower alkyl or the nitro group may be substituted.
The new imidazoles have valuable pharmacological properties. In particular, they show effects against bacteria, especially gram-negative germs, protozoa, and worms such as trichomonads and schistosomes. Coccidia, filariae and above all amoeba, as can be shown in animal experiments, e.g. B. on the liver of healthy hamsters that are artificially infected with Entamoeba hystolytica, given doses of about 30 to about 300 mg / kg / p. o. The new imidazoles can therefore be used as agents against schistosomes, filariae, trichomonads, bacteria and especially against amoeba. The new imidazoles can also be used as starting materials or intermediates for the production of others. serve in particular therapeutically active compounds.
Group Ia of those compounds of the formula I in which the radical R1 is hydrogen or lower alkyl, R2 is the nitro group, R3 hydrogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, amino-lower alkyl, mono- or di-lower alkylamino-lower alkyl, alkylenamino-lower alkyl, optionally C-methylated morpholino is preferred -, Thiomorpholino- or N-methylpiperazino-lower-alkyl, lower-alkoxy-lower-alkyl, halo-lower-alkyl, lower-alkyl-mercapto-lower-alkyl, R4 is oxo or thioxo, Rs has one of the meanings given for R3, lower alkanoyl or benzoyl optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro and R6 and Ri, independently of one another, denote hydrogen or lower alkyl or together the missing part of an optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen,
Trifluoromethyl and / or nitro-substituted fused benzene nucleus form.
The group Ib of those compounds of the formula I in which R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 is the nitro group and R3 is hydrogen is particularly suitable. Lower alkyl.
Hydroxy-lower alkyl, especially 2-hydroxypropyl, 1- or 2-hydroxyethyl or hydroxymethyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or N -methylpiperazinone-lower alkyl, especially -methyl or -ethyl, chlorine- or bromo-lower alkyl, especially -ethyl, lower alkoxy-, especially methoxy- or ethoxy-lower alkyl, R4 is oxo or thioxo, Rs has one of the meanings given for R3 or a radical of the formula
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is, wherein R is hydrogen or lower alkyl, R 3 has one of the meanings given for R3, lower alkanoyl or aroyl.
such as benzoyl which is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro, R 2 is hydrogen or the nitro group and R6 and R7 are independently hydrogen or lower alkyl or together are the missing part of an optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro-substituted fused-on benzene nucleus.
Of the above-mentioned compounds of group Ib, group Ic should again be emphasized, in which Rs is a radical of the formula
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is, the symbols R1, R2, R3 and R4 have the meanings given for group Ib and R6 and R7 are hydrogen or together are the missing part of a fused-on benzene nucleus.
Particularly suitable, however, is the group Id of those compounds of the formula I in which R is hydrogen or lower alkyl and R2 is the nitro group, R4 is oxo or thioxo,
R3 and Rs are independently hydrogen, lower alkyl, 2-hydroxyethyl or -propyl, hydroxymethyl, 2-di-lower alkylaminoethyl or -propyl or di-lower alkylaminomethyl and Rs can also be lower alkanoyl, and R6 and R7 are independently hydrogen or lower alkyl or together are the missing part of one Form condensed benzene nucleus.
Of the above-mentioned compounds of group Id, group Ic should again be emphasized, in which R1 is hydrogen or methyl and R2 is the nitro group, R4 is oxo or thioxo, R3 and Rs are independently lower alkyl, hydroxymethyl or hydroxyethyl and Rs can also be lower alkanoyl and R6 and R7 are hydrogen
However, the group If deserves special mention of those compounds of the formula I in which R1 is hydrogen and R2 is the nitro group, R3 is hydrogen or especially lower alkyl with 1-4 carbon atoms, R4 is oxo or especially thioxo, Rs is lower alkyl with 1-4 carbon atoms , especially methyl or optionally substituted by methyl, methoxy, chlorine, bromine, trifluoromethyl, but especially unsubstituted phenyl and R6 and R7 are hydrogen,
namely 1 -Methyl-3 - (1 -methyl-5-nitro-imidazolyl) -benzimidazol-2- (3H) -one, 1 -Methyl-2- (1 -methyl-5-nitro-2-imidazolyl) - benzimidazol-2- (3H) -thione, 1-methyl-3- (1 -methyl-5 -nitro-1-imidazolyl) - A-imidazolin-2-one and especially 1-methyl-3 - ( 1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -4-imidazolin-2-thione, which is found on the liver of healthy hamsters that have been artificially infected with Entamoeba histolytica at doses between 30 and 100 mg / kg / po causes a clear absence of abscesses.
The process according to the invention for the preparation of the new 4- or 5-nitroimidazoles is characterized in that a compound of the formula II
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wherein Rl, R2, R3, Rs, R6 and R7 have the meanings given and R 4 is an oxygen atom or a sulfur atom, isomerized.
The isomerization can be carried out in a conventional manner, for. B. be carried out thermally. It is preferable to work at an elevated temperature, e.g. B. between 50 and 2500C and in the presence of a catalyst, such as catalytic amounts of a halogen, especially iodine, or a basic condensing agent, such as. B. an alkali or alkaline earth metal, e.g. B. sodium, potassium and calcium hydroxide, or an alkali or alkaline earth metal salt of a compound of formula IV or IVa or an organic tertiary nitrogen base, such as a trialkylamine, z. B. of triethyl or trimethylamine, or an aromatic nitrogen base, e.g. B.
of pyridine or quinoline, especially an alkali metal hydride or amide. The isomerization is advantageously carried out in an inert solvent, preferably in an inert polar solvent, e.g. B. in acetonitrile, dimethyl sulfoxide, tetramethylurea, a higher-boiling ether such as dioxane, diphenyl ether, diisopropyl ether, an ether of ethylene glycol or tetrahydrofuran, in water, a higher alcohol, an organic tertiary nitrogen base such as a trialkylamine, z. B. in triethyl or trimethylamine, or an aromatic nitrogen base, e.g. B. pyridine or quinoline.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the definition of the end products.
Compounds obtained which contain at least one substitutable hydrogen atom bonded to an aromatic carbon atom can be nitrated in a manner known per se, for example substituted ones.
In the nitration of imidazoles of the formula V
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where R3, R4, Rs, R6 and R7 have the meanings given and at least one of the radicals RXl and R> 2 is hydrogen and the other can also be lower alkyl, depending on the process conditions and starting materials, in addition to the nitro group in 4- or 5- Position of the imidazole ring, one or more than one nitro group can also be introduced into the 2-position radical. So z. B. the nitration of a 1,3-bis (2imidazolyl) -4-imidazolin-2-one or thione can be carried out selectively.
Depending on the reaction conditions and the strength of the nitrating agent, both imidazole rings or only one imidazole ring can be nitrated in the 4- and / or 5-position.
Furthermore, compounds obtained which have at least one substitutable hydrogen atom bonded to an aromatic carbon atom can be obtained in a manner known per se by reacting with an elemental halogen, eg. B. with chlorine or bromine, halogenate. It works under the usual conditions, preferably in an inert solvent such as a halogenated hydrocarbon, for. B. carbon tetrachloride, or an ether advantageous in the presence of a catalyst such as a Lewis acid, z. B.
a halide of boron or aluminum or a transition metal, e.g. B. iron, copper, zinc or in the presence of finely divided catalytically active metals, z. B. one of the metals mentioned, especially iron. Furthermore, the compounds mentioned can be alkylated in a manner known per se, for example by treating them with a reactive derivative of a hydrocarbon, e.g. B. a reactive esterified alcohol in the manner mentioned, especially an alkanol, is implemented.
It is advantageous to work in an inert solvent such as a halogenated hydrocarbon, for example carbon tetrachloride or trichloroethane, a suitable hydrocarbon such as an alkane or a suitable ether such as diisopropyl ether, at elevated temperature and advantageously in the presence of a Lewis acid customary for this purpose, such as a of the Lewis acids mentioned, a halide, in particular the chloride of aluminum, tin or zinc.
Compounds obtained in which at least one of the substituents R3 and Rs is hydrogen can be substituted in a manner known per se by a substituent R3 and / or Rs, for example for the preparation of compounds in which the substituent R3 and / or Rs is an alkyl, Aralkyl or aryl group, wherein optionally present heteroatoms through at least 2 carbon atoms of
Ring material atoms are separated by reaction with reactive esters of alcohols of the formulas R3-OH and / or
Alkylate Rs-OH. Reactive esters are those with strong inorganic acids or organic sulfonic acids, especially with hydrohalic acids, e.g. B. chloric, bromine or hydroiodic acid, or sulfuric acid, or aryl or alkanesulfonic acids, especially phenyl, such as toluenesulfonic acids.
It works in a manner known per se, for. B. by reacting the compound to be alkylated in the form of a metal, such as alkali metal salt, or in the presence of a basic condensing agent, especially a metal salt-forming condensing agent, such as an amide, the hydride, a hydrocarbon compound, the hydroxide, a
Alcoholate or carbonate of an alkali metal.
The introduction of a radical R3 and / or Rs of the above
Art can, however, optionally also take place by treatment with a diazo compound of the formula R N = -N, where R corresponds to the alcohol radical R3 or R4 except for the double bond to the nitrogen.
Compounds in which the radical R3 and / or Rs is a
Hydroxyl group or a free or substituted amino group-bearing methyl radical, especially a hydroxymethyl or sec.- or tert-aminomethyl radical, are reactivated with formaldehyde, if appropriate in the presence of
Get ammonia or amines.
The hydroxymethyl group is introduced by a simple reaction with formaldehyde, optionally in the form of a formaldehyde donor, such as 1,3,5-trioxane or para formaldehyde, advantageously in the presence of a basic condensation agent such as an alkali hydroxide or carbonate, or tertiary amines or quaternary ammonium hydroxides, such as triethylamine or benzyltrimethylammonium hydroxide.
The aminomethyl group is introduced expediently in the manner of a Mannich reaction, for. B. with formaldehyde, using a salt of ammonia or amine,
The formaldehyde can also be in the form of a donor, such as
1,3,5-trioxane or paraformaldehyde, optionally in the presence of an acid, can be used.
If a 2-hydroxy lower alkyl radical, e.g. B. the ^ -Hydroxyäthyl- or 2-hydroxypropyl are introduced, so you can the compound obtained with a 1,2-epoxyalkane, for. B. with ethylene oxide or propylene oxide, implement.
In the N-substitution of compounds of the formula I in which R3 is hydrogen, however, it should be noted that, due to the known tautomerism of 4 (5) -substituted imidazoles, depending on the agents and reaction conditions used, either 4-nitro or 5-nitro -2-imidazolyl compounds of the formula I or mixtures of both isomers can be obtained. For example, when implementing a
1-unsubstituted 4 (5) -nitroimidazole of the formula I with a reactive ester of an alcohol R3-OH, e.g. B. with an alkyl halide, alkyl sulfonate or sulfonic acid alkyl ester, in the presence of a basic condensing agent such as an amide, the hydride, the hydroxide, an alcoholate or a hydrocarbon compound of an alkali metal, predominantly the 4-nitro isomer.
On the other hand, for example, when carrying out the alkylation under neutral or acidic conditions, such as the reaction of a 4 (5) -nitro-imidazole unsubstituted in the 1-position with a 1,2-epoxyalkane in the presence of a strong acid, e.g. B. a lower, aliphatic carboxylic acid, predominantly the 5-nitro isomer.
The compounds mentioned, which contain at least one substitutable nitrogen atom, can also be acylated in the usual way, for. B. by reaction with a conventional acylating agent, such as a reactive derivative of a carboxylic acid, in particular an optionally substituted benzoic acid or a lower alkanecarboxylic acid, e.g. B.
acetic acid, or an organic sulfonic acid, in particular one of the sulfonic acids mentioned. Particularly suitable for acylation is the anhydride or the ketene of one of the acids mentioned or the mixed anhydride thereof with a strong inorganic acid, such as a halogen, in particular hydrochloric or hydrobromic acid, or an organic acid, or an activated amide or an activated ester of the acids mentioned.
Activated esters are e.g. B. esters with electron-withdrawing structures such as esters of phenol, thiophenol, p-nitrophenol.
p-nitrophenol, cyanomethyl alcohol and the like. Activated amides are e.g. B. the N-acyl derivatives of pyrazolone, such as 3,5 dimethylpyrazole or imidazoles, such as imidazole itself. Depending on the nature of the acylation component, the use of a condensing agent may be appropriate. For example, disubstituted carbodiimides favor the reaction of acids, bases, such as tertiary amines, e.g. B. tri-lower alkylamino, N, N-di-lower alkylanilines or aromatic tertiary nitrogen bases such as pyridine or quinoline, or inorganic bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, e.g. B.
Sodium, potassium or calcium hydroxide or sodium, potassium or calcium (bi) carbonate, or acylate ions the reaction of acid anhydrides and acid halides.
Furthermore, a compound of the formula I in which Rs is hydrogen can be converted into a symmetrical or, if desired, unsymmetrical 1,3-bis- (4- or 5-nitro-2-imidazolyl) - by reaction with a compound of the formula III Convert 4-imidazolin-2-one or thione.
In addition, substituents can be modified in the compounds obtained. Thus, the hydroxyl compounds obtained can be converted into alkoxy compounds by reaction with a reactive derivative of a hydrocarbon, such as an alcohol which has been esterified in the manner mentioned, especially alkanol. It works in the usual way, for. B. as indicated for the alkylation of compounds with substitutable nitrogen atoms. For the O-alkylation of compounds obtained with enolizable oxo groups, ketals such as 2,2 dimethoxypropane or orthoesters, e.g. B. orthoformic acid ester suitable. Furthermore, the compounds mentioned can also be reacted with a customary halogenating agent, such as one of those mentioned, e.g.
B. a hydrohalic acid, especially hydrochloric or hydrobromic acid, or a halide, especially a chloride or bromide of sulfuric acid, sulfurous acids, phosphoric acid or phosphorous acid, to convert into halogen, especially chlorine or bromine compounds.
In compounds obtained which contain at least one haloalkyl, in particular halo-lower alkyl group, these can also be used in a conventional manner, for. B. by reaction with an amine, preferably in an inert solvent such as a solvent with polar functional groups, e.g. B. an ether, especially a di-lower alkyl ether or a cyclic ether, an alcohol, especially a lower alkanol, an N, N-dialkyl, especially N, N-dimethyl-carboxamide, especially dimethylformamide or dimethylacetamide, a tetraalkylurea, especially Tetramethylurea, hexamethylphosphoric triamide or dimethyl sulfoxide, advantageously in the presence of a basic condensation agent such as one of the above, or with a metal salt, in particular an alkali metal salt, such as the sodium salt or potassium salt, of an amine to convert into an aminoalkyl group.
Furthermore, haloalkyl groups can be converted into a mercaptoalkyl group in a conventional manner, e.g. B. by reaction with hydrogen sulfide or especially with a suitable derivative thereof, such as thiourea, or especially a salt of a thiocarboxylic acid, such as an alkali thiol acetate, and optionally release of the mercapto group by conventional methods, e.g. B. by hydrolysis of a primarily obtained isothiuronium salt or by transesterification of a primarily obtained thiolester, in particular with a lower alkanol in the presence of an alkali metal lower alkanolate.
In a similar manner known per se, a haloalkyl compound, e.g. B. by reaction with a metal mercaptide, especially an alkali mercaptide, which can also be obtained in situ under the reaction conditions from a mercaptan, especially a lower alkyl mercaptan and a strong base, such as an alkali metal hydroxide or alcoholate and used without isolation, convert into an alkyl mercaptoalkyl compound .
In compounds obtained in which R4 is thioxo, R4 can be converted into the oxo group in a customary manner, in particular by hydrolysis methods known per se, eg. B.
by treating the obtained thioxo compound with an alkaline agent such as an alkali hydroxide in the presence of an oxidizing agent such as hydrogen peroxide.
In compounds obtained in which R4 is oxo, R4 can be converted into the thioxo group in a customary manner, in particular by treating the oxo compound obtained with suitable sulfides, such as phosphorus pentasulfide, aluminum sulfide, silicon disulfide or boron sulfide.
Furthermore, end products obtained can be converted into other end products by splitting off substituents. Thus, in compounds obtained which carry at least one acyl group bonded to a nitrogen atom, this can be carried out in a conventional manner, e.g. B. by hydrolysis, preferably in a water-containing solvent, such as one of the above, in the absence of a strong acid, especially a strong inorganic acid, such as one of the above or a strong base, such as one of the above, and advantageously at an elevated temperature, by hydrogen replace.
The subsequent conversions can be carried out individually or in combination and in any order. During the individual operations, care must be taken that other functional groups are not attacked.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention.
For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acids, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfonilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B.
Picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them off and in turn freeing the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of a process in which a starting material is used in the form of a salt and / or racemate or antipode or, in particular, a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions.
Depending on the number of asymmetric carbon atoms and the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as mixtures of racemates, as racemates or as optical antipodes.
Mixtures of racemates can be separated into the pure racemates in a known manner due to the physico-chemical differences between the components, e.g. B. by chromatography and / or fractional crystallization.
The resolution of the resulting racemates into the optical antipodes can be carried out in a manner known per se. Racemates obtained can e.g. B. be converted into esters of optically active acids or preferably into salts with optically active acids. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, diacetyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphoric acid, camphorsulfonic acid, bromocamphorsulfonic acid and quinic acid.
The mixtures of diastereoisomeric salts obtained are due to physico-chemical differences, e.g. B. the solubility, the ability to crystallize, etc., separated into the individual salts and the optically active antipodes released from the salts. Furthermore, a racemate obtained in salt form can be reacted with an optically active metal complex salt or a racemate obtained in free form with an optically active metal complex hydroxide, and the less soluble product can be separated off and the optically pure compound can be released. Suitable optically active metal complexes are, for. B. optically active cobalt nitrate complex compounds.
Racemates obtained can also be separated into the optically active antipodes by fractional crystallization, if appropriate from an optically active solvent, or by chromatography, in particular thin layer chromatography, on an optically active carrier material or with the aid of microorganisms. Mixtures of diastereoisomeric compounds are used in the usual way because of their physico-chemical differences, such as solubility, boiling points, etc., z. B. by fractional crystallization or distillation, separated into the pure isomeric compounds. It is advantageous to isolate the pharmacologically more effective pure isomer, in particular the more effective or less toxic antipode.
According to the invention, however, the end products can also be obtained in the form of the pure racemates or optical antipodes by adding one or more starting materials containing asymmetric carbon atoms in the form of the pure racemates or optical antipodes.
optical antipodes used.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products mentioned above and especially to the end products specifically described and emphasized.
For example, the 4- or 5 nitroimidazoles of the formula II mentioned as starting materials can be obtained by adding a compound of the formula III
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with a compound of the formula IV or IVa
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condensed, where R1, R2, R3, R4, Rs, R6 and R7 have the meanings given, R'4 is an oxygen or, above all, a sulfur atom and X are radicals which can be split off leaving a direct bond.
Thus, one of the radicals X and Y, especially Y, can be a cationically cleavable radical, e.g. B. a metal atom, e.g. B. an alkali metal or alkaline earth metal, or in particular a hydrogen atom and the other, in particular X, be a sulfonyl radical.
A sulfonyl group is in particular one of an organic sulfonic acid, especially of an aromatic sulfonic acid, e.g. B. benzenesulfonic acid, p-bromobenzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, an alkane, especially lower alkanesulfonic acid, e.g. B. methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid or an olefinic sulfonic acid, e.g. B. ethanesulfonic acid derived sulfonyl group.
The reaction can be carried out in a customary manner. This is how you work B. when starting from starting materials in which X is an exchangeable radical, in particular one of the radicals X and Y mentioned is hydrogen, preferably in the presence of a basic condensing agent, or the compound of formula IVa or IV is used in the form of an N-metal derivative around, such as B. an alkali metal derivative, which z. B. from a compound of formula IV or
IVa and a strong base, e.g. B. an amide, a hydrocarbon compound, an alcoholate, the hydroxide or, in particular, the hydride of an alkali metal such as lithium, potassium or especially sodium, or this itself is obtainable and can be used without isolation. Basic condensing agents are e.g. B. alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, potassium and calcium hydroxide or organic tertiary nitrogen bases such as trialkylamines, e.g. B. triethyl or trimethylamine, or aromatic nitrogen bases, e.g. B. pyridine or quinoline. It is advantageous to work at elevated temperature and / or in the presence of an inert solvent, in particular an inert solvent with polar groups, e.g. B.
Acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetramethylurea, a higher-boiling ether such as diphenyl ether, diisopropyl ether and ethers of ethylene glycol, water, a higher alcohol, one of the nitrogen bases mentioned or, in particular, tetrahydrofuran or dioxane.
Depending on the starting materials used and the process conditions, in addition to the 4- or 5-nitroimidazoles of the formula II mentioned as starting materials, the 4- or 5-nitroimidazoles of the formula I according to the invention are also obtained
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The yield of these end products according to the invention can be increased or decreased by a suitable choice of the reaction conditions. In addition, it is generally not necessary to separate them off before carrying out the isomerization reaction described.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations can, for. B. as tablets, dragees, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (z. B. elixir or syrup), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods. The dosage of the new compounds can vary depending on the compound and the individual needs of the patient. The usual daily dose for a warm-blooded animal weighing approx. 75 kg is between approx. 0.25 and 1.0 g.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 12.0 g of 1-methyl-2 - [(1-methyl-5nitro-2-imidazolyl) -mercapto] -imidazole in 80 ml of dimethylformamide is mixed with 0.3 g of 50% sodium hydride and stirred for 5 hours heated to 901000.
The reaction mixture is then evaporated and the evaporation residue is taken up in 150 ml of ethylene chloride.
The solution obtained is washed five times with 50 ml of water each time, dried over anhydrous magnesium sulfate, evaporated and chromatographed on a column 40 mm in diameter filled with 300 g of silica gel. It is eluted with methylene chloride and fractions of 600 ml are collected. The 9th
to 12th fractions are combined and crystallized from 200 ml of ethanol. Pure 1-methyl-3- (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -4-imidazolin-2-thione of melting point 180-181 ° C. is kept in this way.
Example 2
A solution of 7.5 g of 1-phenyl-2 - [(1-methyl-5nitro-2-imidazolyl) -mercapto] -imidazole in 75 ml of dimethylformamide is mixed with 0.2 g of 50% sodium hydride, while stirring, for 20 hours heated to 901000. The reaction mixture is then evaporated and the evaporation residue is taken up in 150 ml of ethylene chloride and extracted five times with 50 ml of water each time. The ethylene chloride extract is dried with anhydrous magnesium sulfate and evaporated, and the evaporation residue is chromatographed on a column 40 mm in diameter filled with 300 g of silica gel. It is eluted with methylene chloride and fractions of approx. 500 ml are collected. Fractions No. 12-15 are combined and recrystallized from 400 ml of alcohol.
1-phenyl-3 (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -4-imidazoline-2-thione of the formula is obtained in this way
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from m.p. 204-2050.
The 1-phenyl-2 [(1 -methyl-5 -nitro -2 -imidazolyl) -mercapto] -imidazole used as starting material can be obtained, for example, by condensation of 1-methyl 2-methylsulfonyl-5-nitro-imidazole with 1 phenyl 2- mercapto-imidazole can be made in dioxane using sodium hydride. It melts at 160-1610 (from 2 ethoxyethanol).