Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolen der Formel I
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worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, NiederaLkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder durch eine primäre, sekundäre oder tertiäre acyclische oder cyclische Aminogruppe substituiertes NiederaLkyl ist, R,; Oxo oder Thioxo ist, alk Niederalkylen ist und R4 eine gegebenenfalls substituierte 2-hnidazolylgruppe,
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worin R1' gleich R1 ist, R2' gleich R2 und R6 Wasserstoff, Niederalkyl oder die Nitrogruppe ist, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Vor- und nachstehend sind niedere Reste solche mit bis zu 7 C-Atomen, insbesondere solche mit bis zu 4 C-Atomen.
Niederalkyl ist z.B. Äthyl, n-Propyl, propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder insbesondere Methyl.
Hydroxyniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das die Hydroxygruppe trägt, wie Hydroxy-methyl, 2-Hydroxy-n-propyl, 3-Hydroxy-n-propyl oder insbesondere 2-Hydroxy-äthyl, wobei auch mehrere, insbesondere 2-Hydro- xygruppen vorhanden sein können, wie z.B. 2,3-Dihydroxy-n- -propyl.
Niederalkoxyniederalkyl ist zB. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Niederalkoxygruppe trägt, worin der Niederalkylteil obige Bedeutungen hat, wie 2-Methoxy-n-propyl, 3-Methoxy-n-propyl oder insbesondere 2-Äthoxy-äthyl, 2 -Methoxy-äthyl oder Methoxymethyl.
Niederalkylsulfonylniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Sulfonylgruppe trägt, worin der Meder- aLkylteil obige Bedeutungen hat, wie Methylsulfonylmethyl, Äthylsulfonylmethyl, Methylsulfonyläthyl, Propylsulfonylmethyl, Propylsulfonyläthyl, Propylsulfonylpropyl oder Äthylsulfonyläthyl, insbesondere 2-Äthylsulfonyläthyl.
Eine tertiäre Aminogruppe ist z.B. Diniederalkylamino, wie Dimethylamino, N-Methyl-N-äthyl-amino, Diäthylamino, Di-n-propylamino oder Di-n-butylamino, oder Mederalkylen- amino, wobei der MederaLtylteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, wie Oxaalkylenamino, Thiaallcylen- amino oder Azaalkylenamino, z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dimethyl-thiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'-(,8-Hydroxyäthyl)- -piperazino. Aminoniederalkyl ist demgemäss z.B.
Dimethylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, 2-Dimethylaminoäthyl, Pyrrolidinomethyl, 2-Pyrrolidino-äthyl, 3-Pyrrolidino-propyl, Piperidino-methyl, Morpholino-methyl, 2-Morpholino-äthyl, Thiomorpholino-methyl, Piperazino-methyl, 2-Piperazino- -äthyl, N'-Methyl-piperazino-methyl, 3-(N'-Methylpiperazino)- -propyl und N'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino-methyl.
Beispielsweise sind sekundäre Aminoniederalkylgruppen Mononiederalkylaminoniederalkylgruppen, wie 2-Methylaminoäthyl, oder 2-Äthylaminoäthyl.
In allen genannten Resten R2 und R2' ist in einer Amino- niederalkylgruppe die Aminogruppe vom Imidazolkern durch mindestens zwei, und ganz besonders durch z vei Kohlenstoffatome getrennt.
Niederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Mederalkylen, z.B. mit 2-4 C-Atomen in der Alkylenkette, wie 1,2-Propylen, 1,2-Butylen, 1,2-Pentylen, 1,2-Hexy- len, 2-Methyl-1,2-propylen, 2,3-Butylen, 1,3-Butylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder insbesondere 1,2-Äthylen.
Die neuen Imidazole besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie insbesondere Wirkungen gegen Bakterien, speziell grammnegative Keime, Protozoen und Würmer, wie Trichomonaden, Schistosomen, Coccidien, Filarien und vor allem Amoeben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z.B. an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von etwa 30 bis 100 mg/kg/p.o. . Die neuen Imidazole können daher insbesondere als Mittel gegen Amoeben, Schistosomen, Filarien, Trichomonaden und Bakterien verwendet werden. Ferner können die neuen Imidazole als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen.
Besonders hervorzuheben sind Imidazolverbindungen der Formel I, worin R1, R , R3 und alk obige Bedeutungen haben und R4 die 2-Imidazolylgruppe
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ist, worin R1' und R2' obige Bedeutung haben, und R6 die Nitrogruppe ist.
Vor allem betrifft die Erfindung von den genannten neuen Imidazolen der Formel I solche, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl Mederalkylsulfonylniederalkyl oder tertiäres Aminonieder salkyl ist, R3 Oxo ist, R die Gruppe
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worin R1' Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2' Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder tertiäres Aminoniederalkyl ist, R,; die Nitrogruppe, und alk 1,2 -Äthylen, 1,2-Propylen, 2,3-Butylen oder 2-Methyl-1,2-pro- pylen ist.
Ein ganz besonderer Gegenstand der Erfindung sind solche der genannten Imidazole der Formel I, worin R1 Wasser- stoff ist, R2 Niederalkyl, Mederalkylsulfonylniederalkyl, Di niederalkylamino mit 2 C-Atomen oder Niederalkylenamino- niederalkyl mit 2 C-Atomen ist, wobei der Mederalkylteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, R8 Oxo ist, R4 die Gruppe
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worin R1, Wasserstoff ist, R2, Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino ist, wobei der Niederalkylteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, R8 die Nitrogruppe ist,
und alk 1,2-Äthyleu ist
Insbesondere zu nennen sind aber Imidazole der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl, Niederalkylsulfo nylniederaikyl, Pyrrolidinoäthyl, Piperidinoäthyl, Morpholino äthyl, Thiomorpholinoäthyl oder Piperazinoäthyl ist, R3 Oxo ist, R4 die Gruppe
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worin R1, Wasserstoff ist, R2, Niederalkyl, Niederalkylsulfo nylniederalkyl, 2-Pyrrolidinoäthyl, 2-Piperidinoäthyl, 2-Morpholinoäthyl, 2-Thiomorpholinoäthyl oder 2-Piperazinoäthyl ist, R6 die Nitrogruppe ist, und alk 1,2-Äthylen ist.
Besonders zu nennen ist von diesen neuen Imidazolen der Formel 1 das 1,3-Di-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo- -tetrahydroimidazol, welches an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von 30 bis 100 mg/kg/p.o. eine deutliche Abszessfreiheit bewirkt.
Die neuen Imidazole werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Imidazol der Formel II
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worin R1 und R2 obige Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe oder eine Sulfonylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel III
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umsetzt, worin Rs, R4 und alk obige Bedeutung haben.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstofft säure, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische Sulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine aliphatische Sulfonsäure, wie eine Alkansulfonsäure, z.B.
Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht X insbesondere für Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl oder Methylsulfonyl.
Diese Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man setzt die Verbindung der Formel III in Form ihres N-Metall-Derivats ein, wie ihres N-Alkalimetall-Derivats, das beispielsweise aus der Verbindung der Formel III und einem Amid, Hydrid, einer Kohlenwasserstoffverbindung, einem Hydroxyd oder Alkoholat eines Alkalimetalls, wie Lithium, Natrium oder Kalium, erhältlich ist und ohne Isolierung verwendet werden kann. Geeignete ba- sische Kondensationsmittel sind z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, oder organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, z.B. Trimethylamin und Triäthylamin, oder Pyridin.
Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Lösungsmittels mit polaren funktionellen Gruppen, z.B.
Dimethylfortnamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, oder cyclische aliphatische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man in erhaltene Verbindungen, in denen R2 und/oder R2, Wasserstoff sind, einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R2 bzw. R2, in an sich bekannter Weise einführen. Die Einführung kann insbesondere durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel I mit einer Verbindung R2X erfolgen, worin R2 obige Bedeutung hat aber verschieden von Wasserstoff ist und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist, wie eine der genannten, insbesondere ein Halogenatom, z.B. Chloratom, oder eine Benzolsulfonylgruppe. Zur Alkylierung geeignet ist insbesondere auch Di niederalkylsulfat, wie Dimethylsulfat. Soll ein l-Hydroxynie- deralkyfrest, z.B. der Hydroxymethylrest, R2 bzw.
R2, eingeführt werden, so kann die erhaltene Verbindung der Formel I auch mit einem Oxo-niederalkan, z.B. zur Einführung von Hydroxymethyl mit Formaldehyd, umgesetzt werden. Soll ein 2 -Hydroxyniederalkylrest, z.B. der 2-Hydroxyäthylrest, R2 eingeführt werden, so kann die erhaltene Verbindung auch mit einem 1,2-Epoxy-niederalkan, z.B. zur Einführung von 2 -Hydroxyäthyl mit Äthylenoxyd, umgesetzt werden Vorteilhaft verwendet man bei diesen Umsetzungen die Verbindung der Formel I in Form eines Metallsalzes, wie eines Alkalime tallsalzes, z.B. Natriumsalzes, oder man arbeitet in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde oder Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R2 bzw. R2, Hydroxyniederalkyl ist, kann man R2 bzw. R2, in üblicher Weise in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandeln. So kann man z.B. eine erhaltene Hydroxyniederalkylverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester, z.B. einem oben genannten, eines Niederalkanols, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einem genannten, z.B. einem Alkalihydroxyd, oder mit einem Diazoniederalkan, wie Diazomethan, umsetzen.
In erhaltenen Verbindungen, in denen Rs Thioxo ist, kann man Rs in üblicher Weise in die Oxogruppe umwandeln, insbesondere nach an sich bekannten Hydrolysemethoden, z.B. durch Behandeln der erhaltenen Oxo-Verbindungen mit einem alkalischen Mittel, wie einem Alkallhydroxyd. in Gegenwart eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R3 Oxo ist, kann man Ra üblicher Weise in die Thioxogruppe umwandeln, insbesondere durch Behandeln der erhaltenen Thioxo-Verbindungen mit geeigneten Sulfiden, wie Phosphorpentasulfid, Aluminiumsulfid, Siliciumdisulfid oder Borsulfid.
In Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R2 und/oder R2, eine Aminoniederalkylgruppe mit mindestens einem an ein Stickstoffatom gebundenen Wasserstoffatom aufweisen, kann man dieses in üblicher Weise substituieren.
So kann man insbesondere so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel 1, in der R2 und/oder R2, eine primäre oder sekundäre Aminogruppe ist, mit einem reaktionsfähigen Ester eines einem Substituenten der Aminogruppe des Aminoniederalkylrestes entsprechenden Alkohols umsetzt. Reaktionsfähige Ester sind dabei insbesondere die oben genannten.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgecommen werden. Bei den einzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon erkalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Trypthophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B.
die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharma- zeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositiorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Dosierung der neuen Verbindungen je nach der Verbindung und der individuellen Bedürfnisse des Patienten variieren.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer Suspension von 13,9 g S0%igem Natriumhydrid in 150 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 15 Minuten unter Rühren bei ca. 500 eine Lösung von 37,0 g l-Acetyl-2-imidazolidinon in 300 ml Dimethylformamid. Anschliessend gibt man 59,3 g 1 -Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-imidazol gelöst in 250 ml Dimethylformamid zu und rührt dann noch 1 Stunde bei 1000. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Diatomeen-Erde klar filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 500 ml Äthylenchlorid gelöst und fünf mal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Der Äthylenchloridextrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird über 1,5 kg Kieselgel chromatographiert.
Man eluiert mit Chloroform und fängt Fraktionen zu 750 bis 1000 ml auf. Die Fraktionen 13 bis 33 werden vereinigt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Produkt wird mit 50 ml Methanol zerrieben, abgenutscht, der Rückstand mit Methanol gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml 2 -Äthoxyäthanol gewinnt man reines l-Acetyl-2-oxo-3-[1-me- thyl-5-nitro-imidazolyl- (2)]4etrahydroimidazol der Formel
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vomF. 157-158 .
Wenn der vor der oben genannten Chromatographie verbleibende Rückstand mit 100 ml Chloroform zerrieben, abgenutscht und aus 80 ml Acetonitril umkristallisiert wird, erhält man reines 1,3-Di-[l -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2- -oxo-tetrahydroimidazol der Formel
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vom F. 211-2120. Die beim Zerreiben mit Chloroform erhaltene Mutterlauge kann dann eingedampft und der erhaltene Rückstand wie oben beschrieben chromatographiert werden.
Dabei enthalten die vereinigten Fraktionen 38-47 nach Umkristallisation aus 125 ml Acetonitril weiteres 1,3-Di-[l-methyl -5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol vom F.
211.1210.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 2,4 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei 20-30 eine Lösung von 8,3 g l-[l-Me- thyl-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol in 75 ml Dimethylformamid. Anschliessend rührt man noch 1 Stunde weiter bei 20-300. Dann gibt man 10,3 g 1-Methyl-2-brom-5-nitro -imidazol gelöst in 50 ml Dimethylformamid zu und rührt noch 1 Stunde bei 70-80 . Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit 100 ml Wasser aufgeschlemmt, abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt ergibt nach zweimaliger Umkristallisation aus n-Butanol reines 1-[1 .Methylimidazolyl-(2)-]-2-oxo- 3- [1 -methyl- 5-nitroimida- zolyl-(2)]-tetrahydroimidazol vom F. 218-2210.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 4,8 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei ca. 500 eine Lösung von 21,1 g 2-Oxo -3 - [1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)tetrahydroimidazol in 200 ml Dimethylformamid. Anschliessend gibt man 20,5 g l-Me- thyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol gelöst in 100 ml Dimethylformamid zu und rührt dann noch eine Stunde bei 1000. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend eingedampft, der Eindampfrückstand in 500 ml Athylenchlorid gelöst und fünf mal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Der Äthylenchloridextrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird über 500 g Kieselgel chromatographiert.
Man eluiert mit Chloroform. Die Fraktionen mit dem R- -Wert = 0,1 (System: Chloroform-Aceton 4:1) werden vereinigt und aus 95 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so reines 1 ,3-Di- [1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)] -2-oxo4etra- hydroimidazol der Formel
EMI4.3
vom F. 211-212".
Beispiel 4
Zu einer Suspension von 2,4 g 50%igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 20 Minuten unter Rühren bei ca. 500 eine Lösung von 4,3 g Äthylenharnstoff in 60 ml Dimethylformamid. Danach gibt man 10,3 g 1-Methyi-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol gelöst in 40 ml Dimethylformamid zu und rührt anschliessend noch eine Stunde bei 1000.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Diatomeen-Erde klarfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in 100 ml Äthylenchlorid gelöst und fünf mal mit je 30 ml Wasser ausgeschüttelt. Der Äthylenchloridextrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird über 300 g Kieselgel chromatographiert. Man elu- iert mit Chloroform. Die Fraktionen mit dem R-Wert = 0,25 (System: Chloroform-Methanol 9:1) werden vereinigt und aus 40 ml Acetonitril umkristallisiert. Man gewinnt reines 1 ,3-Di-[l -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)l-2-oxo4etrahydroimi- dazol der Formel
EMI4.4
vom F. 211-212".
Beispiel S
Zu einer Suspension von 4,8 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei ca. 500 eine Lösung von 21,1 g 2:Oxo.
-3-[1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)1 -tetrahydroimidazol in 200 ml Dimethylformamid. Anschliessend gibt man 20,5 g l-Me- thyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol gelöst in 100 ml Dime- thylformamid zu und rührt dann noch eine Stunde bei 1000.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend eingedampft, der Eindampfrückstand in 500 ml Äthylenchlorid gelöst und fünf mal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Der Äthylenchloridextrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird über 500 g Kieselgel chromatographiert. Man eluiert mit Chloroform. Die Fraktionen mit dem Rf-Wert = 0,1 (System: Chloroform-Aceton 4:1) werden vereinigt und aus 95 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so reines 1,3 -Di-[l -methyl-5-nitro -imidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol der Formel
EMI5.1
vom F. 211-212 .
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole der Formel I
EMI5.2
worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder durch eine primäre, sekundäre oder tertiäre acyclische oder cyclische Aminogruppe substituiertes Niederalkyl ist, R Oxo oder Thioxo ist, alk Niederalkylen ist und R4 eine 2-Imidazolylgruppe der Formel
EMI5.3
ist, worin JR1' gleich R1 ist, R2, gleich R2 und R6 Wasserstoff, Niederalkyl oder die Nitrogruppe ist, oder deren Säureadd tionssalze, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Imidazol der Formel II
EMI5.4
worin R1 und R2 obige Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe oder eine Sulfonylgrup pe ist, mit einer Verbindung der Formel III
EMI5.5
oder einem Metallsalz davon, umsetzt, worin R3, P4 und alk obige Bedeutung haben.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X in einer Verbindung der Formel II eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe ist.
2. Verfahren nach l'atentanspruch I oder dem Unteranspruch 1, dadurch gekemlzeichnet, dass eine starke anorga- nische oder organische Säure Halogenwasserstoffsäure, Ben zolsulfonsäure oder Methansulfonsäure ist.
3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass X für Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl oder Methylsulfonyl steht.
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels arbeitet.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Un @ransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel III in Form ihres N-Metall-Derivates einsetzt.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R2 und R2, Wasserstoff sind, nach den Methoden der N-Alkylierung einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R2 bzw. R2' einführt.
7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Un teransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt, worin R1 Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl, NiederalkxylsulTonylniederalkyl, Pyrrolidinoäthyl, Piperidinoäthyl, Merpholinoäthyl, Thiomorpholinoäthyl oder Piperazinoäthyl Ict, R3 Oxo ist, R4 die Gruppe
EMI5.6
worin R,' Wasserstoff ist, R2' Niederalkyl, Niederalkylsulfo nylniederalkyl, Pyrrolidinoäthyl, Piperidinoäthyl, Morpholino- äthyl, Thiomorpholinoäthyl oder Piperazinoäthyl ist, R6 die Nitrogruppe ist,
und alk 1,2-Äthylen ist
8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Un teransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1,3 -Di[1-methy-5-nitro-imidazolyl(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol herstellt
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The invention relates to a process for the preparation of new imidazoles of the formula I.
EMI1.1
wherein R1 is hydrogen or lower alkyl, R2 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkylsulfonyl-lower alkyl or lower alkyl substituted by a primary, secondary or tertiary acyclic or cyclic amino group, R 1; Is oxo or thioxo, alk is lower alkylene and R4 is an optionally substituted 2-hnidazolyl group,
EMI1.2
where R1 'is R1, R2' is R2 and R6 is hydrogen, lower alkyl or the nitro group, as well as their acid addition salts.
Above and below, lower radicals are those with up to 7 carbon atoms, in particular those with up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl is e.g. Ethyl, n-propyl, propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl, heptyl or especially methyl attached in any position.
Hydroxy lower alkyl is e.g. an above-mentioned lower alkyl which carries the hydroxyl group, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyl-n-propyl, 3-hydroxyl-n-propyl or, in particular, 2-hydroxylethyl, with several, in particular 2-hydroxyl groups also being present can, such as 2,3-dihydroxy-n-propyl.
Lower alkoxy lower alkyl is, for example. an above-mentioned lower alkyl which carries a lower alkoxy group in which the lower alkyl part has the above meanings, such as 2-methoxy-n-propyl, 3-methoxy-n-propyl or, in particular, 2-ethoxy-ethyl, 2-methoxy-ethyl or methoxymethyl.
Lower alkylsulfonyl lower alkyl is e.g. an above-mentioned lower alkyl which carries a sulfonyl group, in which the median aLkylteil has the above meanings, such as methylsulfonylmethyl, ethylsulfonylmethyl, methylsulfonylethyl, propylsulfonylmethyl, propylsulfonylethyl, propylsulfonylpropyl or ethylsulfonylethyl, in particular 2sulfonylethyl.
A tertiary amino group is e.g. Di-lower alkylamino, such as dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, diethylamino, di-n-propylamino or di-n-butylamino, or mederalkyleneamino, where the mederalkyleneamino can also be interrupted by heteroatoms, such as oxaalkylenamino, thiaallcyleneamino or azaalkylenamino, e.g. Pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 2,6-dimethyl-thiomorpholino, piperazino, N'-methylpiperazino or N '- (, 8-hydroxyethyl) - -piperazino. Amino lower alkyl is accordingly e.g.
Dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, pyrrolidinomethyl, 2-pyrrolidino-ethyl, 3-pyrrolidino-propyl, piperidino-methyl, morpholino-methyl, 2-morpholino-ethyl, thiomorpholino-methyl, piperazino-methyl, 2-piperazino-ethyl , N'-methyl-piperazino-methyl, 3- (N'-methylpiperazino) -propyl and N '- (s-hydroxyethyl) -piperazino-methyl.
For example, secondary amino lower alkyl groups are mono-lower alkylamino lower alkyl groups, such as 2-methylaminoethyl or 2-ethylaminoethyl.
In all of the radicals R2 and R2 'mentioned, the amino group in an amino-lower alkyl group is separated from the imidazole nucleus by at least two, and very particularly by two, carbon atoms.
Lower alkylene is branched or especially straight-chain medium alkylene, e.g. with 2-4 carbon atoms in the alkylene chain, such as 1,2-propylene, 1,2-butylene, 1,2-pentylene, 1,2-hexylene, 2-methyl-1,2-propylene, 2, 3-butylene, 1,3-butylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene or especially 1,2-ethylene.
The new imidazoles have valuable pharmacological properties. In particular, they show effects against bacteria, especially gram-negative germs, protozoa and worms such as trichomonads, schistosomes, coccidia, filariae and above all amoeba, as can be shown in animal experiments, e.g. on the liver of healthy hamsters artificially infected with Entamoeba histolytica, given doses of around 30 to 100 mg / kg / p.o. . The new imidazoles can therefore be used in particular as an agent against amoebas, schistosomes, filariae, trichomonads and bacteria. Furthermore, the new imidazoles can serve as starting materials or intermediates for the preparation of other, in particular therapeutically active compounds.
Particularly noteworthy are imidazole compounds of the formula I in which R1, R, R3 and alk have the above meanings and R4 is the 2-imidazolyl group
EMI1.3
is, wherein R1 'and R2' have the above meaning and R6 is the nitro group.
In particular, the invention relates to the new imidazoles of the formula I mentioned in which R 1 is hydrogen or lower alkyl, R 2 is lower alkyl or hydroxy-lower alkyl, medialkylsulfonyl-lower alkyl or tertiary amino-lower alkyl, R 3 is oxo, and R is the group
EMI1.4
where R1 'is hydrogen or lower alkyl, R2' is lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkylsulfonyl lower alkyl or tertiary amino lower alkyl, R 1; the nitro group, and alk is 1,2-ethylene, 1,2-propylene, 2,3-butylene or 2-methyl-1,2-propylene.
A very special subject of the invention are those of the mentioned imidazoles of the formula I, in which R1 is hydrogen, R2 is lower alkyl, mederalkylsulfonyl lower alkyl, di lower alkylamino with 2 carbon atoms or lower alkyleneamino lower alkyl with 2 carbon atoms, the mederalkyl part also being through Heteroatoms can be interrupted, R8 is oxo, R4 is the group
EMI2.1
where R1 is hydrogen, R2 is lower alkyl, lower alkylsulfonyl-lower alkyl, di-lower alkylamino or lower alkylenamino, where the lower alkyl part can also be interrupted by heteroatoms, R8 is the nitro group,
and alk is 1,2-Ethyleu
Particular mention should be made of imidazoles of the formula I in which R1 is hydrogen, R2 is lower alkyl, Niederalkylsulfo nylniederaikyl, pyrrolidinoethyl, piperidinoethyl, morpholinoethyl, thiomorpholinoethyl or piperazinoethyl, R3 is oxo, R4 is the group
EMI2.2
where R1 is hydrogen, R2 is lower alkyl, Niederalkylsulfo nylniederalkyl, 2-pyrrolidinoethyl, 2-piperidinoethyl, 2-morpholinoethyl, 2-thiomorpholinoethyl or 2-piperazinoethyl, R6 is the nitro group, and alk is 1,2-ethylene.
Of these new imidazoles of formula 1, particular mention should be made of 1,3-di- [l-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] - 2-oxo- tetrahydroimidazole, which is found on the liver of healthy hamsters which is artificially infected with Entamoeba histolytica, given doses of 30 to 100 mg / kg / po causes a clear absence of abscesses.
The new imidazoles are prepared according to the invention by adding an imidazole of the formula II
EMI2.3
wherein R1 and R2 have the above meaning and X is a reactive esterified hydroxyl group or a sulfonyl group, with a compound of the formula III
EMI2.4
converts, in which Rs, R4 and alk have the above meaning.
A reactive esterified hydroxyl group X is in particular one formed by a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, furthermore sulfuric acid or an organic sulfonic acid such as an aromatic sulfonic acid, e.g. Benzenesulfonic acid, p-bromobenzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, or an aliphatic sulfonic acid such as an alkanesulfonic acid, e.g.
Methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid, esterified hydroxyl group. In particular, X stands for chlorine, bromine, iodine, benzenesulfonyl, p-bromobenzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or methylsulfonyl.
This reaction can be carried out in a customary manner. It is preferable to work in the presence of a basic condensing agent or to use the compound of the formula III in the form of its N-metal derivative, such as its N-alkali metal derivative, which is composed, for example, of the compound of the formula III and an amide, hydride or a hydrocarbon compound , a hydroxide or alcoholate of an alkali metal such as lithium, sodium or potassium, and can be used without isolation. Suitable basic condensation agents are e.g. Alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, or organic tertiary nitrogen bases such as trialkylamines, e.g. Trimethylamine and triethylamine, or pyridine.
It is advantageous to work at elevated temperature and / or in the presence of an inert solvent, such as a solvent with polar functional groups, e.g.
Dimethylfortnamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or cyclic aliphatic ethers such as dioxane and tetrahydrofuran.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
Thus, in compounds obtained in which R2 and / or R2 are hydrogen, a radical R2 or R2 other than hydrogen can be introduced in a manner known per se. The introduction can in particular take place by reacting the compound of formula I obtained with a compound R2X, in which R2 has the above meaning but is different from hydrogen and X is a reactive esterified hydroxyl group, such as one of the above, in particular a halogen atom, e.g. Chlorine atom, or a benzenesulfonyl group. Di-lower alkyl sulfate, such as dimethyl sulfate, is also particularly suitable for the alkylation. Should an l-hydroxynie-deralkyfrest, e.g. the hydroxymethyl radical, R2 or
R2, are introduced, the compound of formula I obtained can also be treated with an oxo-lower alkane, e.g. for the introduction of hydroxymethyl with formaldehyde. If a 2-hydroxy lower alkyl radical, e.g. the 2-hydroxyethyl radical, R2 are introduced, the compound obtained can also with a 1,2-epoxy-lower alkane, e.g. to introduce 2-hydroxyethyl are reacted with ethylene oxide. It is advantageous to use the compound of formula I in these reactions in the form of a metal salt, such as an alkali metal salt, e.g. Sodium salt, or you work in the presence of basic condensing agents such as amides, hydrides, hydrocarbon compounds, hydroxides or alcoholates of alkali metals such as lithium, sodium or potassium.
In compounds obtained in which R 2 or R 2 is hydroxy-lower alkyl, R 2 or R 2 can be converted into a lower alkoxy-lower alkyl radical in the customary manner. So you can e.g. an obtained hydroxy lower alkyl compound with a reactive ester, e.g. an abovementioned, a lower alkanol, preferably in the presence of a basic condensing agent such as one mentioned, e.g. an alkali hydroxide, or with a diazo lower alkane such as diazomethane.
In compounds obtained in which Rs is thioxo, Rs can be converted into the oxo group in a customary manner, in particular by hydrolysis methods known per se, e.g. by treating the obtained oxo compounds with an alkaline agent such as an alkali hydroxide. in the presence of an oxidizing agent such as hydrogen peroxide.
In compounds obtained in which R3 is oxo, Ra can be converted into the thioxo group in the usual way, in particular by treating the thioxo compounds obtained with suitable sulfides, such as phosphorus pentasulfide, aluminum sulfide, silicon disulfide or boron sulfide.
In compounds of the general formula I which, as R2 and / or R2, have an amino lower alkyl group with at least one hydrogen atom bonded to a nitrogen atom, this can be substituted in the customary manner.
In particular, one can proceed in such a way that a compound of formula 1 in which R2 and / or R2 is a primary or secondary amino group is reacted with a reactive ester of an alcohol corresponding to a substituent of the amino group of the amino lower alkyl radical. Reactive esters are in particular those mentioned above.
The subsequent conversions can be carried out individually or in combination and in any order. During the individual operations, care must be taken that other functional groups are not attacked.
The invention also relates to those embodiments of a process in which a process is terminated at any stage or in which one starts from a compound obtainable as an intermediate product at any stage and carries out the missing steps, or forms a starting material under the reaction conditions or optionally in the form of a Salt and / or Racemates or optical antipodes used.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be cooled. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-amino benzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, e.g.
the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn freing the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
Depending on the number of asymmetric carbon atoms and the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as mixtures of racemates, as racemates or as optical antipodes.
Mixtures of racemates can be separated into the pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, e.g. by chromatography and / or fractional crystallization.
Pure racemates can be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. because of their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
According to the invention, however, the end products can also be obtained in the form of the pure racemates or optical antipodes by employing starting materials containing one or more asymmetric carbon atoms in the form of the pure racemates or optical antipodes.
It is expedient to use those starting materials for carrying out the reactions according to the invention which lead to the end products particularly emphasized at the beginning.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which can be used in free form or, if appropriate, in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a e.g. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, propylene glycol, petroleum jelly, or other known excipients.
The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, dragees, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The dosage of the new compounds will vary depending on the compound and the individual needs of the patient.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed. E.g. the usual extenders and thinners or feed used.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 37.0 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone in 300 ml of dimethylformamide is added dropwise to a suspension of 13.9 g of SO% strength sodium hydride in 150 ml of dimethylformamide over a period of 15 minutes with stirring at approx. Then 59.3 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-imidazole dissolved in 250 ml of dimethylformamide are added and the mixture is then stirred for a further 1 hour at 1000. After cooling, the reaction mixture is filtered clear with the aid of diatomaceous earth and the filtrate evaporated. The evaporation residue is dissolved in 500 ml of ethylene chloride and extracted five times with 100 ml of water each time. The ethylene chloride extract is dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The remaining residue is chromatographed over 1.5 kg of silica gel.
It is eluted with chloroform and fractions of 750 to 1000 ml are collected. Fractions 13 to 33 are combined and evaporated. The product obtained as a residue is triturated with 50 ml of methanol, filtered off with suction, and the residue is washed with methanol and dried. After recrystallization from 30 ml of 2-ethoxyethanol, pure 1-acetyl-2-oxo-3- [1-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] 4-tetrahydroimidazole of the formula is obtained
EMI4.1
vomF. 157-158.
If the residue remaining before the above-mentioned chromatography is triturated with 100 ml of chloroform, suction filtered and recrystallized from 80 ml of acetonitrile, pure 1,3-di- [1-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] -2 is obtained - -oxo-tetrahydroimidazole of the formula
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from F. 211-2120. The mother liquor obtained on trituration with chloroform can then be evaporated and the residue obtained can be chromatographed as described above.
The combined fractions 38-47 contain, after recrystallization from 125 ml of acetonitrile, further 1,3-di- [l-methyl -5-nitro-imidazolyl- (2)] - 2-oxo-tetrahydroimidazole from F.
211.1210.
Example 2
A solution of 8.3 g of l- [l-methyl-imidazolyl- (2)] is added dropwise to a suspension of 2.4 g of 50% strength sodium hydride in 50 ml of dimethylformamide over a period of 30 minutes while stirring at 20-30 -2-oxo-tetrahydroimidazole in 75 ml of dimethylformamide. The mixture is then stirred for a further 1 hour at 20-300. Then 10.3 g of 1-methyl-2-bromo-5-nitroimidazole dissolved in 50 ml of dimethylformamide are added and the mixture is stirred for a further 1 hour at 70-80. The reaction mixture is then evaporated, slurried with 100 ml of water, suction filtered and washed with water. The crude product thus obtained gives, after two recrystallization from n-butanol, pure 1- [1 .Methylimidazolyl- (2) -] - 2-oxo-3- [1 -methyl-5-nitroimidazolyl- (2)] - tetrahydroimidazole vom F. 218-2210.
Example 3
A solution of 21.1 g of 2-oxo -3 - [1 -methyl-5-nitro- is added dropwise to a suspension of 4.8 g of 50% strength sodium hydride in 50 ml of dimethylformamide over a period of 30 minutes with stirring at about 500 imidazolyl- (2) tetrahydroimidazole in 200 ml of dimethylformamide. Then 20.5 g of l-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole dissolved in 100 ml of dimethylformamide are added and the mixture is then stirred for a further hour at 1000. The reaction mixture is then evaporated, the evaporation residue is dissolved in 500 ml of ethylene chloride and five shaken out with 100 ml of water each time. The ethylene chloride extract is dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The residue that remains is chromatographed over 500 g of silica gel.
Elute with chloroform. The fractions with the R- value = 0.1 (system: chloroform-acetone 4: 1) are combined and recrystallized from 95 ml of acetonitrile. This gives pure 1,3-di- [1-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] -2-oxo4etra-hydroimidazole of the formula
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from F. 211-212 ".
Example 4
A solution of 4.3 g of ethylene urea in 60 ml of dimethylformamide is added dropwise to a suspension of 2.4 g of 50% strength sodium hydride in 30 ml of dimethylformamide over the course of 20 minutes while stirring at about 500 ml. 10.3 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole, dissolved in 40 ml of dimethylformamide, are then added and the mixture is then stirred for a further hour at 1000.
After cooling, the reaction mixture is filtered clear with the help of diatomaceous earth and the filtrate is evaporated.
The evaporation residue is dissolved in 100 ml of ethylene chloride and extracted five times with 30 ml of water each time. The ethylene chloride extract is dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue that remains is chromatographed over 300 g of silica gel. Elute with chloroform. The fractions with the R value = 0.25 (system: chloroform-methanol 9: 1) are combined and recrystallized from 40 ml of acetonitrile. Pure 1,3-di- [l -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2) l-2-oxo-tetrahydroimidazole of the formula is obtained
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from F. 211-212 ".
Example p
A solution of 21.1 g of 2: Oxo is added dropwise to a suspension of 4.8 g of 50% strength sodium hydride in 50 ml of dimethylformamide over a period of 30 minutes with stirring at about 500 °.
-3- [1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2) 1 -tetrahydroimidazole in 200 ml of dimethylformamide. Then 20.5 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole, dissolved in 100 ml of dimethylformamide, are added and the mixture is then stirred at 1000 for a further hour.
The reaction mixture is then evaporated, the evaporation residue is dissolved in 500 ml of ethylene chloride and extracted five times with 100 ml of water each time. The ethylene chloride extract is dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The residue that remains is chromatographed over 500 g of silica gel. Elute with chloroform. The fractions with the Rf value = 0.1 (system: chloroform-acetone 4: 1) are combined and recrystallized from 95 ml of acetonitrile. This gives pure 1,3-di [1 -methyl-5-nitroimidazolyl- (2)] -2-oxo-tetrahydroimidazole of the formula
EMI5.1
from F. 211-212.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of new imidazoles of the formula I.
EMI5.2
where R1 is hydrogen or lower alkyl, R2 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkylsulfonyl lower alkyl or lower alkyl substituted by a primary, secondary or tertiary acyclic or cyclic amino group, R is oxo or thioxo, alk is lower alkylene and R4 is a 2-imidazolyl group of the formula
EMI5.3
where JR1 'is R1, R2, R2 and R6 is hydrogen, lower alkyl or the nitro group, or their acid addition salts, characterized in that
that an imidazole of the formula II
EMI5.4
wherein R1 and R2 have the above meaning and X is a reactive esterified hydroxyl group or a sulfonyl group with a compound of the formula III
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or a metal salt thereof, in which R3, P4 and alk have the above meanings.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that a reactive esterified hydroxyl group X in a compound of formula II is a hydroxyl group esterified by a strong inorganic or organic acid.
2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a strong inorganic or organic acid is hydrohalic acid, benzene sulfonic acid or methanesulfonic acid.
3. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 and 2, characterized in that X represents chlorine, bromine, iodine, benzenesulfonyl, p-bromobenzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or methylsulfonyl.
4. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-2, characterized in that one works in the presence of a basic condensing agent.
5. The method according to claim 1 or one of the claims 1-2, characterized in that the compound of formula III is used in the form of its N-metal derivative.
6. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-2, characterized in that in compounds obtained in which R2 and R2 are hydrogen, a radical R2 or R2 'other than hydrogen is introduced by the N-alkylation methods .
7. The method according to claim I or one of the claims 1-2, characterized in that imidazoles of formula I are prepared in which R1 is hydrogen, R2 is lower alkyl, NiederalkxylsulTonylniederalkyl, pyrrolidinoethyl, piperidinoethyl, merpholinoethyl, thiomorpholinoethyl or piperazinoethyl Ict, R3 is oxo , R4 the group
EMI5.6
where R, 'is hydrogen, R2' is lower alkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Pyrrolidinoäthyl, Piperidinoäthyl, Morpholinoethyl, Thiomorpholinoäthyl or Piperazinoäthyl, R6 is the nitro group,
and alk is 1,2-ethylene
8. The method according to claim I or one of the subclaims 1-2, characterized in that the 1,3-di [1-methy-5-nitro-imidazolyl (2)] - 2-oxo-tetrahydroimidazole is produced
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